ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΡΙΝΟΛΟΓΙΑ-ΡΙΝΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ»

Transcript

1 1 ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΡΙΝΟΛΟΓΙΑ-ΡΙΝΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ» ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΔΑΝΙΗΛΙΔΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ του Δημητρίου Τσαρπαλή με Θέμα: «Χρόνια ρινοκολπίτιδα σε ασθενείς με κυστική ίνωση (CF-related CRS): βιβλιογραφική ανασκόπηση» Ακαδημαϊκό Έτος ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΥΠΟΛΗ ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2015

2 2 ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΡΙΝΟΛΟΓΙΑ-ΡΙΝΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ» ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΔΑΝΙΗΛΙΔΗΣ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Του Δημητρίου Τσαρπαλή με Θέμα: «Χρόνια ρινοκολπίτιδα σε ασθενείς με κυστική ίνωση (CF-related CRS): βιβλιογραφική ανασκόπηση» Ακαδημαϊκό Έτος Επιβλέπων : Κατωτομιχελάκης Μιχαήλ, Επίκουρος Καθηγητής Τριμελής Εξεταστική Επιτροπή : Δανιηλίδης Βασίλειος, Καθηγητής Κατωτομιχελάκης Μιχαήλ, Επίκουρος Καθηγητής Ρήγα Μαρία, Επίκουρη Καθηγήτρια

3 3 ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ i. ΠΡΟΛΟΓΟΣ Κυστική Ίνωση....5 ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΡΙΝΟΚΟΛΠΙΤΙΔΑ 2. Συχνότητα, γονότυπος - φαινότυπος, μεσολαβητές φλεγμονής, ρινικός βλεννογόνος, επιπλοκές Παθοφυσιολογία Μικροβιολογία Ανατομικές ανωμαλίες των παραρρίνιων κόλπων σε ασθενείς με κυστική ίνωση Βλεννογονοκήλες των παραρρίνιων κόλπων σε ασθενείς με κυστική ίνωση Ρινική Πολυποδίαση Συμπτωματολογία Κλινική εξέταση - ενδοσκοπικά ευρήματα Απεικονιστικές μέθοδοι Διαγνωστική Ιατρική αντιμετώπιση ii. ΕΠΙΛΟΓΟΣ iii. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ....75

4 4 Πρόλογος Οι κυριότερες εκδηλώσεις της κυστικής ίνωσης στην κεφαλή και στον τράχηλο είναι η χρόνια ρινοκολπίτιδα και η ρινοπολυποδίαση. Είναι ασθένεια των παρραρρίνιων κόλπων, συχνά υποαναφερόμενη που απαιτεί από τον ιατρό έναν υψηλό βαθμό υποψίας. Η έγκαιρη διάγνωση και η επιθετική αντιμετώπιση της είναι δύσκολη. Ακόμα και για τους ωτορινολαρυγγολόγους αποτελεί πρόκληση. Θεραπευτικά πρωτόκολλα μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν. Στην παρούσα βιβλιογραφική ανασκοπική μελέτη προσπαθήσαμε να προσεγγίσουμε το θέμα από την πλευρά του ωτορινολαρυγγολόγου. Ανατρέξαμε σε διαθέσιμες βιβλιογραφικές πηγές στο SCOPUS και στο PubMed, καθώς και σε ορισμένα άρθρα που εμείς θεωρήσαμε αρκετά σημαντικά. To SCOPUS περιείχε περισσότερες βιβλιογραφικές πηγές και κάλυπτε τις περισσότερες φορές το PubMed. Οι λέξεις κλειδιά που χρησιμοποιήθηκαν ήταν οι ακόλουθες: cystic fibrosis AND chronic rhinosinusitis, pathophysiology, microbiology, symptoms, diagnosis, treatment. Χρησιμοποιήθηκαν 190 άρθρα με βασικό κριτήριο τη σχέση τους με το θέμα. Αποκλείστηκαν άρθρα τα οποία δεν ήταν σχετικά με το θέμα της εργασίας καθώς και όσα δεν ήταν στα αγγλικά. Επίσης χρησιμοποιήθηκαν και 23 άρθρα που ήταν αναρτημένα στο διαδύκτιο για τη συγγραφή των κεφαλαίων κυστική ίνωση, μικροβιολογία και διαγνωστική και πιο συγκεκριμένα στα: μέτρηση εντερικού ρεύματος (intestinal current measurement ICM), βιομεμβράνες, απεικόνιση και ενδοσκόπηση (κλίμακες Lund-Mackay, Nair και Lund-Kennedy), ερωτηματολόγια μέτρησης ποιότητας ζωής (SNOT-22, SN-5, CFQ), μέτρηση οσφρητικής λειτουργίας (UPSIT, Sniffin sticks test, Sniffin kids test), ρινομανομετρία και ακουστική ρινομετρία.

5 5 1. Κυστική Ίνωση Η κυστική ίνωση είναι η πιο θανατηφόρα αυτοσωμική υπολειπόμενη νόσος μεταξύ των Καυκάσιων με συχνότητα περίπου μία στις γεννήσεις ζώντων βρεφών στον κόσμο (1) (1 στις 2000 έως 1 στις 6000, σύμφωνα με τους Chaaban κ.ά.) (2). Προκαλείται από μεταλλάξεις στο διαμεμβρανικό ρυθμιστικό γονίδιο της κυστικής ίνωσης. Ιστορική αναδρομή Η συμπτωματολογία και η θνησιμότητα της κυστικής ίνωσης είναι γνωστές εδώ και αιώνες. Στη μεσαιωνική λαογραφία υπάρχουν αναφορές για πρόωρο θάνατο βρεφών με αλμυρή γεύση. Ο Alonso y de los Ruyzes de Fronteca, ένας Ισπανός καθηγητής ιατρικής έγραψε «τα δάχτυλα είχαν μια αλμυρή γεύση όταν τρίβαμε το μέτωπο ενός δαιμονισμένου παιδιού» (3). Στην ελβετική και γερμανική λογοτεχνία του δέκατου όγδοου αιώνα μπορεί κανείς να διαβάσει «αλίμονο σ' εκείνο το παιδί που όταν το φιλάμε στο μέτωπο έχει αλμυρή γεύση. Είναι δαιμονισμένο και πρόκειται να πεθάνει σύντομα» (4). Το 1938, η Dorothy Andersen, παθολόγος στο Νοσοκομείο Παίδων της Νέας Υόρκης την περιέγραψε για πρώτη φορά ως διακριτή νόσο στο άρθρο της «Κυστική ίνωση του παγκρέατος και η σχέση της με την κοιλιοκάκη» (3). Έτσι αναγνωρίστηκε η ΚΙ ως ξεχωριστή νόσος από την κοιλιοκάκη. Στη δεκαετία του 1940 η χρόνια λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος αναγνωρίστηκε ως ένα από τα κύρια συμπτώματα της ΚΙ και αντιβιοτικά πρωτοχρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία της (4). Έτσι καθιερώθηκε μια φαινοτυπική βάση για τη νόσο της ΚΙ και προτάθηκε ένας υπολειπόμενος χαρακτήρας κληρονομικότητας, δίνοντας μια γενετική βάση στη νόσο. Το 1953, η μελέτη των Di Sant' Agnese κ.ά. ανέφερε ότι η ανώμαλη συγκέντρωση ηλεκτρολυτών του ιδρώτα (υπερβολική απώλεια άλατος) στην κυστική ίνωση του παγκρέατος ήταν η εξήγηση για τη θερμική εξάντληση σε αρκετούς ασθενείς με ΚΙ (3). Έτσι αναπτύχθηκε η διαγνωστική δοκιμασία του χλωρίου στον ιδρώτα το 1959 από τους Gibson και Cooke (η πιο διαδεδομένη και ακριβής δοκιμασία για τη διάγνωση της ΚΙ) (3,5). Τη δεκαετία του 1980 η μη διαπερατότητα των ιδρωτοποιών αδένων στο χλώριο και οι διαταραχές στη μεταφορά χλωρίου και νατρίου στο αναπνευστικό επιθήλιο περιγράφηκαν δίνοντας περισσότερες πληροφορίες για την υποκείμενη παθοφυσιολογία της νόσου της ΚΙ. Το 1989, το γονίδιο που ευθύνεται για την πρωτεΐνη του διαμεμβρανικού ρυθμιστή κυστικής ίνωσης (ΔΡΚΙ) ανακαλύφθηκε από 3 ομάδες ερευνητών ταυτόχρονα (3) (Francis Collins στο Πανεπιστήμιο του Michigan, Lap-Chee Tsui και Jack Riordan στο Νοσοκομείο Παίδων στο Τορόντο ) (5). Από τότε τεράστια πρόοδος έχει επιτελεστεί στη κατανόηση της μοριακής βιολογίας του γονιδίου ΔΡΚΙ καθώς και στην ανάπτυξη νέων διαγνωστικών μεθόδων και

6 6 θεραπειών. Το προσδόκιμο επιβίωσης έχει αυξηθεί από λιγότερο από 1 έτος τη δεκαετία του 1930 όταν πρωτοπεριγράφηκε η ΚΙ σε 28 χρόνια το 1994 και 31 χρόνια το 2003 (6). Το παρόν προσδόκιμο είναι 36,8 χρόνια (2). Με έγκαιρη διάγνωση και επιθετική αντιμετώπιση τα σημερινά βρέφη αναμένεται να φτάνουν την ηλικία των 50 ετών (7). Γονίδιο ΔΡΚΙ, πρωτεΐνη ΔΡΚΙ Το διαμεμβρανικό ρυθμιστικό γονίδιο κυστικής ίνωσης (ΔΡΚΙ) βρίσκεται στο μακρύ βραχίονα του 7 ου χρωμοσώματος εντός της περιοχής q 31 (7q31) (1,4). Αποτελείται από περίπου 250 κιλοβάσεις και περιέχει 27 εξόνια. Το κωδικοποιημένο mrna έχει μήκος περίπου 6,5 κιλοβάσεις και μεταφράζεται σε μια πρωτεΐνη 1480 αμινοξέων (4), την πρωτεΐνη διαμεμβρανικού ρυθμιστή κυστικής ίνωσης (ΔΡΚΙ) (8). Η πρωτεΐνη ΔΡΚΙ λειτουργεί ως δίαυλος χλωρίου και ρυθμίζεται από τη κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη 3',5' (camp), ενός διαύλου ανιόντων της κορυφαίας (ψηλής) μεμβράνης (π.χ. χλωριούχο και διττανθρακικό) που βρίσκεται στο αναπνευστικό και το εξωκρινές αδενικό επιθήλιο (ανώτερες και κατώτερες αεροφόροι οδοί, πάγκρεας, γαστρεντερικό σύστημα, χοληφόρο δέντρο, ιδρωτοποιοί αδένες και σπερματικός πόρος) (1,8). Εκτός αυτού, η λειτουργία του ως διαύλου χλωρίου ασκεί μια ανασταλτική δράση επί του επιθηλιακού διαύλου ιόντων νατρίου (9). Ο ΔΡΚΙ συνήθως ρυθμίζει αρνητικά τον επιθηλιακό δίαυλο νατρίου, ευαίσθητο στην αμιλορίδη και θετικά τον δίαυλο χλωρίου (10). Η πρωτεΐνη ΔΡΚΙ διακινείται μέσα από το κύτταρο μέσω του ενδοπλασμικού δικτύου και του σωματίου Golgi (8). Μεταλλάξεις του ΔΡΚΙ Μεταλλάξεις στο γονίδιο ΔΡΚΙ έχουν ως αποτέλεσμα δυσλειτουργία ή ανεπάρκεια της πρωτεΐνης ΔΡΚΙ (2). Η ανώμαλη μεταφορά ιόντων σε όλη την κορυφαία (ψηλή) επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία εκκρίσεων με μη φυσιολογικές συγκεντρώσεις χλωρίου και νατρίου (8). Ένας φαύλος κύκλος απόφραξης, φλεγμονής, λοίμωξης ξεκινά στους πνεύμονες και έχει ως αποτέλεσμα αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο (4). Η αναπνευστική ανεπάρκεια είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στη νόσο της ΚΙ (ευθύνεται για το 90% των θανάτων των ασθενών με ΚΙ) (11). Η Κυστική Ίνωση έχει σύνθετο φαινότυπο με μεταβλητή βαρύτητα της νόσου και ευρύ κλινικό φάσμα που αντανακλά την υποκείμενη παθολογία των οργάνων και των συστημάτων στόχων (4). Μέχρι σήμερα, έχουν αναφερθεί μεταλλάξεις (12), από τις οποίες θεωρούνται ότι προκαλούν ΚΙ αφού έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με συμπτώματα της νόσου ΚΙ (13). Η πλειονότητα των μεταλλάξεων περιλαμβάνει μεταβολές σε τρία ή λιγότερα νουκλεοτίδια και έχουν ως αποτέλεσμα αντικαταστάσεις/υποκαταστάσεις αμινοξέων, θέση διάσπασης, μετατοπίσεις πλαισίου, μη νοηματικές μεταλλάξεις. Η F508del είναι η πιο συχνή μετάλλαξη και η πρώτη που αναγνωρίστηκε. Αντιστοιχεί σε διαγραφή ζεύγους τριών βάσεων που κωδικοποιεί τη φαινυλαλανίνη στη θέση 508 της πρωτεΐνης ΔΡΚΙ. Η συχνότητα της κυμαίνεται στην ΚΙ από 82% στη Δανία σε λιγότερο από 50% στις χώρες της Μεσογείου (4). Οι μεταλλάξεις ταξινομούνται σε έξι κατηγορίες ανάλογα με το μηχανισμό που πιστεύεται ότι προκαλεί τη διαταραχή της λειτουργίας ΔΡΚΙ.

7 7 Οι διαταραχές της κατηγορίας Ι (π.χ. G542X, W1282X, R553X) επηρεάζουν τη σύνθεση του ΔΡΚΙ. Οι μετατοπίσεις πλαισίου και μη νοηματικές μεταλλάξεις οδηγούν σε πρόωρα κωδικόνια τερματισμού και μη πρωτεϊνική σύνθεση (8). Οι διαταραχές της κατηγορίας II (π.χ. F508del, N1303K) έχουν ως αποτέλεσμα τη σύνθεση ανώριμης μορφής ΔΡΚΙ (κακώς αναδιπλωμένης, μερικώς γλυκοζυλιωμένης, μη απελευθερωμένης από το ενδοπλασματικό δίκτυο). Ως επί το πλείστον υποβαθμίζεται/αλλοιώνεται από την πρωτεασωμική οδό πριν φθάσει στο σημείο δράσης στην κυτταρική επιφάνεια (2,4). Οι διαταραχές της κατηγορίας III (π.χ. G551D) δεν επιδρούν στη σύνθεση και μεταφορά του ΔΡΚΙ στην κορυφαία μεμβράνη, αλλά διαταραγμένη ενεργοποίηση και ρύθμιση από το ΑΤΡ ή το camp το καθιστούν μη λειτουργικό (4,8). Οι διαταραχές της κατηγορίας IV (π.χ. R334W, R347P, R117H, G314E, D1152H) αντιπροσωπεύουν ανωμαλίες αγωγιμότητας χλωρίου του ΔΡΚΙ στην κυτταρική επιφάνεια (2,8). Οι διαταραχές της κατηγορίας V (π.χ kbC>T, A>G) παράγουν μειωμένη ποσότητα του φυσιολογικού ΔΡΚΙ (8). Οι διαταραχές της κατηγορίας VI (π.χ kbA>G, 4236delTC) έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη σταθερότητα της μεμβράνης ή μειωμένη αγωγιμότητα των ιόντων εκτός του χλωρίου ή και τα δύο παραπάνω, παρόλο που ο ΔΡΚΙ συντίθεται (2,4). Οι τρεις πρώτες κατηγορίες (Ι-ΙΙΙ) σχετίζονται γενικά με πιο σοβαρούς φαινότυπους, καθώς δεν υπάρχει λειτουργία του ΔΡΚΙ στην κυτταρική μεμβράνη (2,4,8). Στις κατηγορίες IV, V, VI, η πρωτεΐνη ΔΡΚΙ μπορεί να έχει κάποιο βαθμό λειτουργικότητας, με αποτέλεσμα ένα λιγότερο σοβαρό φαινότυπο (2,4,8). Schematic representation of different classes of CFTR mutations (modified from Moyer et al.) (14).

8 8 Σημειώνεται μεγάλη ετερογένεια στις κλινικές εκδηλώσεις της κυστικής ίνωσης. Μερικοί ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν όλες τις κλασσικές εκδηλώσεις της ΚΙ από την παιδική ηλικία και να έχουν κακή πρόγνωση, ενώ άλλοι έχουν πολύ πιο ήπιες ή ακόμα και άτυπες εκδηλώσεις και εξακολουθούν να έχουν μια εξαιρετική πρόγνωση (15). Table 1: Cystic Fibrosis clinical manifestations (modified from Rosenstein et al.) (16). Table 2: Cystic Fibrosis signs and symptoms according to age of onset (from O Sullivan et al.) (17).

9 9 Έκφραση Φαινότυπου Κλασική ή τυπική ΚΙ Οι ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με κλασική ή τυπική κυστική ίνωση τείνουν να έχουν μεταλλάξεις που να τους κατατάσσουν στις κατηγορίες Ι-ΙΙΙ. Παρουσιάζουν ένα ή περισσότερα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά (χρόνια ρινοκολπίτιδα και συχνές λοιμώξεις του αναπνευστικού, εξωκρινή παγκρεατική ανεπάρκεια, σύνδρομα απώλειας άλατος, ειδικές ή χαρακτηριστικές γαστρεντερικές ή διατροφικές διαταραχές και απουσία των σπερματικών πόρων στους άνδρες (15). Παρουσιάζουν οικογενειακό ιστορικό ΚΙ ή θετική νεογνική δοκιμασία διαλογής και είτε θετικό τεστ χλωρίου με συγκέντρωση χλωρίου ιδρώτα πάνω από 60mmol/l, τεστ DNA ΔΡΚΙ που παρουσιάζει δύο μεταλλάξεις ΚΙ ή τεστ με μη φυσιολογικές τιμές διαφοράς ρινικού δυναμικού ή μέτρησης εντερικού ρεύματος. Η πλειονότητα των ασθενών με ΚΙ πάσχουν από κλασική ή τυπική ΚΙ (2). Μη κλασική ή άτυπη ΚΙ Αυτή η ομάδα των ασθενών παρουσιάζει ένα φαινότυπο ΚΙ σε τουλάχιστον ένα όργανο/σύστημα και μια φυσιολογική (<40mmol/l) ή οριακή (40-60mmol/l) συγκέντρωση χλωρίου ιδρώτα. Η διάγνωση τους είναι δύσκολη διότι η επιβεβαίωση της ασθένειας απαιτεί ανίχνευση της μετάλλαξης σε κάθε γονίδιο ΔΡΚΙ ή δυσλειτουργία ΔΡΚΙ μέσω τεστ διαφοράς ρινικού δυναμικού (15). Η συμμετοχή της ΚΙ μπορεί να αφορά ένα μόνο όργανο ή πολλά όργανα (15). Οι ασθενείς αυτοί συνήθως έχουν εξωκρινή παγκρεατική επάρκεια και ηπιότερη νόσο των πνευμόνων ή της ρινός και των παραρρίνιων κόλπων. Αυτό είναι ένα σημαντικό στοιχείο, δεδομένου ότι οι ασθενείς αυτοί μπορεί να παρουσιάζουν επίμονη ή ανθεκτική χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς να παρουσιάζουν τα κλασικά συμπτώματα από την αναπνευστική ή γαστρεντερική οδό. Σε ασθενείς με μη κλασική ή άτυπη ΚΙ που φέρουν δύο μεταλλάξεις ΔΡΚΙ, τουλάχιστον μια είναι «ήπια» μετάλλαξη (15). Διάγνωση της ΚΙ Η κυστική ίνωση είναι σχεδόν πάντα μια κλινική διάγνωση, αν και σε προγράμματα νεογνικών δοκιμασιών διαλογής ή σε παιδί ενός ασθενή με ΚΙ η διάγνωση μπορεί να προκύψει πριν ακόμη αναπτυχθούν τα συμπτώματα. Οι ασυμπτωματικοί φορείς μεταλλάξεων στο γονίδιο του ΔΡΚΙ αποτελούν το 4% (1 στους 25) (18). Αυτό σημαίνει ότι 1 στα 625 ζευγάρια είναι και οι δύο φορείς και υπάρχει κίνδυνος της τάξης του 25% να αποκτήσουν παιδί με κυστική ίνωση σε κάθε εγκυμοσύνη (19). Η διάγνωση ξαφνιάζει πολλές οικογένειες διότι το 95% αυτών δεν έχουν οικογενειακό ιστορικό με ΚΙ (19). Στις ΗΠΑ το 50% των ασθενών με ΚΙ διαγιγνώσκονται ως την ηλικία των 6 μηνών και το 90% ως την ηλικία των 8 ετών (19). Τα διαγνωστικά τεστ που χρησιμοποιούνται για τη νόσο της ΚΙ είναι τα εξής: 1) Δοκιμασία ανοσοαντιδραστικού τρυψινογόνου (Immunoreactive trypsinogen assay IRT) και μέτρηση πρωτεΐνης που σχετίζεται με την παγκρεατίτιδα (Pancreatitisassociated protein PAP)

10 10 Το αυξημένο IRT (πρόδρομος παγκρεατικού ενζύμου) βρίσκεται στο αίμα νεογνών με ΚΙ, αλλά μπορεί επίσης να βρεθεί σε υγιή άτομα. Το IRT προσδιορίζεται από δείγμα αίματος που λαμβάνεται από τη φτέρνα του νεογνού (20). Οι τιμές του IRT έχουν την τάση να παραμένουν υψηλές για αρκετούς μήνες στα νεογνά με ΚΙ, ενώ σε ψευδώς θετικά βρέφη συνήθως επανέρχονται στις φυσιολογικές τιμές εντός λίγων εβδομάδων. Το τεστ είναι εύκολο και οικονομικό. Χρησιμοποιείται σε προγράμματα νεογνικών δοκιμασιών διαλογής (15). Για περαιτέρω μείωση του αριθμού των ψευδώς θετικών βρεφών, η ΡΑΡ (μια παγκρεατική πρωτεΐνη) χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το IRT. Η PAP αυξάνεται κατόπιν παγκρεατικού οξειδωτικού στρες, καθώς και σε νεογνά με ΚΙ. Επίσης, έχουν αναφερθεί ψευδώς θετικά αποτελέσματα στην PAP (21). 2) Δοκιμασία του χλωρίου ιδρώτα (Sweat chloride test) Εξακολουθεί να είναι η δοκιμασία εκλογής, καθώς διακρίνει καλυτέρα από όλες τις άλλες μεθόδους υγιή άτομα από άτομα προσβεβλημένα από την ΚΙ. Είναι σπάνια μια συγκέντρωση χλωρίου ιδρώτα πάνω από 60 mmol/l χωρίς παρουσία της ΚΙ. Έχουν αναφερθεί ορισμένα περιστατικά. Το όριο είναι 40mmol/l - 60mmol/l (κατευθυντήριες γραμμές στη Μεγάλη Βρετανία). Άλλοι αναφέρουν την οριακή περίπτωση μεταξύ 30mmol/l - 60mmol/l (15). Η δοκιμασία του χλωρίου ιδρώτα θα πρέπει να πραγματοποιείται από έμπειρο προσωπικό με τη χρήση τυποποιημένων μεθόδων που συμμορφώνονται πλήρως με τα Πρότυπα των Εθνικών Εργαστηρίων. Η ποσοτική δοκιμασία ιδρώτα ιοντοφόρησης της πιλοκαρπίνης είναι η μόνη αποδεκτή διαδικασία και καμία άλλη εναλλακτική διαδικασία, όπως η άμεση μέτρηση ανάγνωσης ηλεκτρόδιων, δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για μια οριστική διάγνωση της ΚΙ (22). 3) Τεστ DNA Οι εμπορικές δοκιμασίες διαλογής μετάλλαξης ΔΡΚΙ όπως η OLA Δοκιμασία Κυστικής Ίνωσης (Εργαστήρια Abott) ή το INNO-LiPA CFTR Assay (Innogenetics) αναλύουν συνήθως μόνο τις πιο συχνές μεταλλάξεις, περίπου τριάντα (15). Αν και πολύ μικρό ποσοστό των μεταλλάξεων ΔΡΚΙ αναλύεται συχνά (30 από 2000 μεταλλάξεις), ωστόσο παρουσιάζουν ένα ποσοστό ανίχνευσης μετάλλαξης που ξεπερνά το 80%. Δεδομένου ότι οι περισσότερες μεταλλάξεις που εξετάζονται συνδέονται με την κλασική ή τυπική ΚΙ, δεν είναι ασυνήθιστο να βρεθεί μια ή και καμία μετάλλαξη σε ασθενή με εκδηλώσεις μη κλασικής ή άτυπης ΚΙ (23). Η εκτεταμένη ανάλυση μεταλλάξεων και των δύο γονιδίων του ΔΡΚΙ με χρήση αλληλούχισης, αποδιατακτικής ηλεκτροφόρησης (DGGE), αποδιατακτικής υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης (DHPLC) και πολυμορφισμού μονόκλωνης διαμόρφωσης (SSCP) έχουν υψηλότερες ευαισθησίες (90%-100%) (15) από τις εμπορικές δοκιμασίες μετάλλαξης του ΔΡΚΙ. Η αλληλούχιση προσεγγίζει ευαισθησία της τάξης του 100% (98,5% σύμφωνα με τους Cuppens κ.ά.) (24). 4) Μέτρηση ρινικής διαφοράς δυναμικού (Nasal potential difference NPD) Είναι δύσκολη από τεχνικής άποψης. Αρκετά μεγάλα κέντρα ΚΙ την χρησιμοποιούν καταρτίζοντας τις δικές τους τιμές αναφοράς, αφού δεν υπάρχουν πεδία τιμών αναφοράς (15,23). Ένα ηλεκτρόδιο τοποθετείται στο ρινικό βλεννογόνο για τη

11 11 μέτρηση της διαφοράς δυναμικού. Το ρινικό βλεννογόνο εμβαπτίζεται σε μια σειρά από διαλύματα. Οι ασθενείς με ΚΙ συνήθως έχουν πιο αρνητικό δυναμικό από τους μάρτυρες, λόγω αυξημένης δραστηριότητας του επιθηλιακού διαύλου νατρίου (ENaC). Θεωρείται ένα συμπληρωματικό διαγνωστικό εργαλείο (23,25). 5) Μέτρηση εντερικού ρεύματος (intestinal current measurement ICM) (15,26) Οι μετρήσεις του ηλεκτρικού ρεύματος πραγματοποιούνται σε ιστό που λαμβάνεται με βιοψία από το ορθό. Η μεταφορά ιόντων στο έντερο παράγει ηλεκτρικό ρεύμα. Στην ΚΙ, η έκκριση χλωρίου του εντέρου είναι μειωμένη, επομένως, παρατηρείται μια σαφής διαφορά της ICM σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Μέχρι τώρα, η ICM είναι ένα συμπληρωματικό διαγνωστικό εργαλείο (25). Δραστηριότητα του ΔΡΚΙ σχετική με κλινικές εκδηλώσεις (27) Ο σπερματικός πόρος εξαρτάται από την δραστηριότητα του ΔΡΚΙ. Δεν υπάρχει σχεδόν καμία ετερογένεια στη στειρότητα των αρρένων με ΚΙ. Ασθενείς με παρόμοιους γονότυπους εμφανίζουν την ίδια λειτουργία του παγκρέατος (παγκρεατική ανεπάρκεια, παγκρεατική επάρκεια). Η σχετική με την ΚΙ πνευμονική νόσος εμφανίζει ετερογένεια. Οι ίδιες διαταραχές του ΔΡΚΙ δεν έχουν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση με την ίδια βαρύτητα της πνευμονικής νόσου, έτσι και άλλοι παράγοντες εκτός από τον γενετικό συμβάλλουν στη βαρύτητα. Figure 1: CFTR activity related to clinical manifestations (from Davis PB et al.) (5). ABPA: allergic bronchopulmonary aspergillosis, CBAVD: congenital bilateral absence of vas deferens Ελλάδα: ανάλυση μεταλλάξεων της κυστικής ίνωσης (18) Η Ελλάδα παρουσιάζει μια από τις υψηλότερες ετερογένειες μετάλλαξης του ΔΡΚΙ. Η ανάλυση DGGE (27 εξώνια και γειτονικά ιντρόνια) 437 ασθενών με κυστική ίνωση αποκάλυψε 80 διαφορετικές μεταλλάξεις που καλύπτουν το 91% των αλληλόμορφων ΚΙ.

12 12 Table 3: The most common mutations found in Greece (listed only those >1%). Mutation Location (exon/intron) Frequency (%) F508del E G>T I G542X E N1303K E G>A I14b AA>G E E822X E R1158X E Τρεις από αυτές (F508del, G542X, N1303K) είναι συχνές παγκοσμίως, οι υπόλοιπες είναι συχνές στην περιοχή της Μεσογείου, εκτός από την E882X. Η E822X βρίσκεται μόνο στον ελληνικό πληθυσμό και συγκεκριμένα στην Κεντρική Ελλάδα. Η δοκιμασία διαλογής DDGE 12 εξωνίων ΔΡΚΙ αντιπροσωπεύει το 85,5% των αλληλόμορφων ΚΙ. Κόστος περίθαλψης ασθενών με κυστική ίνωση Η μέση ετήσια δαπάνη για τη θεραπεία της ΚΙ στην Αυστραλία είναι $. Το κόστος για ασθενείς με ήπια μορφή της νόσου είναι $, με μέτρια $ και με σοβαρή $. Το δια βίου κόστος υγειονομικής περίθαλψης είναι $. Η νοσηλεία αποτελεί το 58% του συνολικού κόστους, και ακολουθείται από τη φαρμακευτική δαπάνη 29%, τις ιατρικές υπηρεσίες 10%, τις επιπλοκές 2% και, τέλος, τις διαγνωστικές εξετάσεις 1%. (28) Σε ένα κέντρο ΚΙ στη Βόρεια Ιταλία το μέσο ετήσιο κόστος ανά ασθενή κυμαίνεται από σε παιδιά μικρότερα των 5 ετών, έως σε ασθενείς ηλικίας άνω των 5 ετών με βαριά πνευμονική νόσο (FEV1<40%). Το κόστος αυξάνεται με την ηλικία και τη βαρύτητα της πνευμονικής νόσου. (29)

13 13 ΚΥΣΤΙΚΗ ΙΝΩΣΗ ΚΑΙ ΧΡΟΝΙΑ ΡΙΝΟΚΟΛΠΙΤΙΔΑ 2. Συχνότητα, γονότυπος-φαινότυπος, μεσολαβητές φλεγμονής, ρινικός βλεννογόνος, επιπλοκές. Η κύρια εκδήλωση της κυστικής ίνωσης στη κεφαλή και το τράχηλο είναι η χρόνια ρινοκολπίτιδα (ΧΡΚ) και οι ρινικοί πολύποδες. Δεδομένου ότι δεν υπάρχει συγκεκριμένος ορισμός της χρόνιας ρινοκολπίτιδας σε ασθενείς με ΚΙ, ο ίδιος ορισμός και τα ίδια κριτήρια χρησιμοποιούνται όπως αυτά αναφέρονται στο ευρωπαϊκό έγγραφο θέσης για τη ρινοκολπίτιδα (EPOS 2012) (30). Ο ορισμός χρόνιας ρινοκολπίτιδας στο EPOS 2012 (προσαρμοσμένο από το ευρωπαϊκό έγγραφο θέσης σχετικά με την ρινοκολπίτιδα και τους ρινικούς πολύποδες 2012) (31) Η φλεγμονή της μύτης και των παραρρίνιων κόλπων με δύο ή περισσότερα συμπτώματα για 12 εβδομάδες: Ένα από αυτά πρέπει να είναι: ρινική απόφραξη, ρινική συμφόρηση, ρινική έκκριση (πρόσθια, οπίσθια, στάγδην) Άλλα: +/- πόνος/πίεση προσώπου, +/- μείωση ή απώλεια της όσφρησης (ισχύει για τους ενήλικες), +/- βήχας (ισχύει για τα παιδιά) Και τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα: ενδοσκοπικά ευρήματα ρινικών πολυπόδων, βλεννοπυώδες έκκριμα κυρίως από το μέσο ρινικό πόρο, οίδημα/ απόφραξη του βλεννογόνου κυρίως στο μέσο ρινικό πόρο ή/και αλλοιώσεις στην αξονική τομογραφία: αλλοιώσεις του βλεννογόνου εντός του συμπλέγματος του στομίου του γναθιαίου άντρου ή/και στους κόλπους. Η πλειοψηφία των ασθενών με ΚΙ αποκτούν μια χρόνια βακτηριδιακή ρινοκολπίτιδα με ποικίλους βαθμούς βαρύτητας συμπτωμάτων (Robertson κ.ά. 2008, Gysin κ.ά. 2000, 1995 Coste κ.ά.). Σύμφωνα με τον Aanaes το 81-86% των ασθενών με κυστική ίνωση πληρούν τα κριτήρια EPOS 2012 για ΧΡΚ (30). Οι Mainz κ.ά. αναφέρουν ένα ποσοστό επιπολασμού 30-67% της ΧΡΚ σε όλες τις ηλικιακές ομάδες ασθενών με κυστική ίνωση (32). Σε μελέτη των Babinski κ.ά. (33) σε 126 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 4 μηνών έως 28 χρόνων, το 71,5% (90/126) βρέθηκε με χρόνια ρινοκολπίτιδα, 14,2% (18/126) οξεία ρινοκολπίτιδα, 4,8% (6/126) αλλεργική χρόνια ρινοκολπίτιδα, 2.4 % (3/126) μη αλλεργική ρινοκολπίτιδα με ηωσινοφιλία και 7,1% (9/126) χωρίς ρινοκολπίτιδα. Σε μελέτη των Berkhout κ.ά. (34) 65 ενήλικες ασθενείς με ΚΙ από τους 104 (μέση ηλικία 34,8 χρόνια, SD: 11.1) πληρούσαν τα κριτήρια EPOS 2012 της χρόνιας ρινοκολπίτιδας (ποσοστό 63%). Οι Hentschel κ.ά. (35) και Cicco κ.ά. (36) αναφέρουν ότι η συχνότητα της ΚΙ-ΧΡΚ είναι 40% σε ασθενείς άνω των 5 ετών.

14 14 Αν και το ποσοστό εμφάνισης κυμαίνεται από 30% έως 86%, εξακολουθεί να είναι υψηλότερο από το 10,9% της ΧΡΚ που παρατηρήθηκε στο γενικό πληθυσμό της Ευρώπης (31). Αλλοιώσεις (μορφολογικές, θολερότητα) των παραρρίνιων κόλπων ανιχνεύονται σε ακτινολογικές απεικονίσεις σε σχεδόν στο 100% των ασθενών (32,35,37,38,39). Η θολερότητα στους κόλπους σε απλές ακτινογραφίες μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς ηλικίας ακόμη και 8 μηνών (40). Έχουν γίνει προσπάθειες για να διαπιστωθεί αν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του γονότυπου και του φαινότυπου της ΚΙ-ΧΡΚ. Η χρόνια ρινοκολπίτιδα είναι συχνή σε ασθενείς με κλασική ΚΙ (23). Οι ασθενείς με άτυπη ΚΙ συνήθως παρουσιάζουν πιο ήπια νόσο ρινός και παραρρίνιων κόλπων (2). Η χρόνια ρινοκολπίτιδα ανευρίσκεται με αυξημένη συχνότητα μεταξύ ετεροζυγώτων για το ΔΡΚΙ σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό, έτσι η χρόνια ρινοκολπίτιδα δεν περιορίζεται μόνο σε ομοζυγώτες με δύο μεταλλαγμένα γονίδια (23,41). Το να είναι κανείς φορέας ΚΙ είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας για την ανάπτυξη χρόνιας ρινοκολπίτιδας (41). Υπάρχει σχέση μεταξύ μεταλλάξεων του ΔΡΚΙ και της ΧΡΚ (42). Σε μελέτη των Jorissen κ.ά. η ομοζυγωτία ΔF508 συσχετίστηκε με βαρύτητα ρινοκολπίτιδας και ρινικούς πολύποδες (1). Η πιθανότητα χειρουργικής επέμβασης ρινός και παραρρίνιων κόλπων ήταν 2,33 φορές υψηλότερη σε ομοζυγώτες ΔF508 σε σύγκριση με εκείνη των ασθενών που δεν ήταν ομοζυγώτες ΔF508 (43). Οι Moss και King στη μελέτη τους παρατήρησαν ότι η ομοζυγωτία ΔF508 εντοπίστηκε συχνότερα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση στους παραρρίνιους κόλπους (58%) σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (48%). Μελέτη των King κ.ά. επιβεβαίωσε το ίδιο (1). Οι Berkhout κ.ά. (34) μελέτησαν 104 ενήλικες ασθενείς με κυστική ίνωση. Μια πιο σοβαρή νόσος ρινός και παραρρίνιων κόλπων παρατηρήθηκε σε ασθενείς με τυπική κυστική ίνωση σε σύγκριση με τους ασθενείς με άτυπη ΚΙ (μικρότερος μετωπιαίος κόλπος, σφηνοειδής κόλπος, περισσότερη θολερότητα στη ρίνα και τους παραρρίνιους κόλπους και πιο συχνά οστεΐτιδα και νεοοστεογένεση του τοιχώματος του γναθιαίου κόλπου). Οι Babinski κ.ά. (33), οι οποίοι μελέτησαν 126 ασθενείς με ΚΙ βρήκαν σχεδόν παρόμοια συχνότητα της χρόνιας ρινοκολπίτιδας μεταξύ της ομάδας με τυπική ΚΙ και εκείνης με άτυπη ΚΙ (τυπικοί 67/90, 74,4% σε σχέση με άτυπους 23/36, 63.9%) Οι Tal Marshak κ.ά. (44) δεν διαπίστωσαν καμία σημαντική διαφορά στη συχνότητα της χρόνιας ρινοκολπίτιδας μεταξύ των δύο ομάδων (τυπικοί 32,5% έναντι ατύπων 43%). Καθώς στους περισσότερους ασθενείς με τυπική ΚΙ στη παρούσα μελέτη είχαν δοθεί συχνά αντιβιοτικά, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια επεισοδίων πνευμονίας ή ακόμη και προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών, αυτό μπορεί να συνέβαλε στη σχετικά παρόμοια συχνότητα της χρόνιας ρινοκολπίτιδας μεταξύ ασθενών με τυπική και άτυπη ΚΙ. Σε μελέτη των Wang κ.ά. (45) 147 ενήλικες με χρόνια ρινοκολπίτιδα και 123 μάρτυρες (όλοι ευρωπαϊκής προέλευσης) ελέγχθηκαν για 16 κοινές μεταλλάξεις ΔΡΚΙ για αυτήν την εθνοτική ομάδα. Οι ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα είχαν περισσότερες

15 15 πιθανότητες να είναι φορείς του ΔΡΚΙ σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (7% έναντι 2%). Οι πιο κοινές μεταλλάξεις που εντοπίστηκαν ήταν οι ΔF507 και M470V. Επιπλέον, η συχνότητα της νόσου σε υποχρεωτικούς φορείς ΚΙ (δηλαδή οι γονείς των παιδιών με γνωστή ΚΙ) ήταν 36% έναντι 13% του γενικού πληθυσμού των ΗΠΑ (46). Οι Raman κ.ά. (47) μελέτησαν τη συχνότητα των μεταλλάξεων του ΔΡΚΙ σε λευκά παιδιά με ΧΡΚ στη μητροπολιτική περιοχή του Σαιντ Λούις που δεν πληρούσαν τα διαγνωστικά κριτήρια για ΚΙ. Αυτά τα παιδιά υποβλήθηκαν σε δοκιμασία χλωρίου ιδρώτα και εξέταση DNA που ανιχνεύει το 90% των μεταλλάξεων που ανευρίσκονται σε αυτή την εθνοτική ομάδα. Από τους 58 ασθενείς, σε 7 (12,1%) βρέθηκαν μεταλλάξεις του ΔΡΚΙ σε σύγκριση με το αναμενόμενο ποσοστό 4% για αυτήν την εθνοτική ομάδα. Σε μελέτη των Meth κ.ά. (48) 68 ασθενείς με ΧΡΚ υποβλήθηκαν σε αλληλούχιση του γονιδίου ΔΡΚΙ. Μεταλλάξεις του ΔΡΚΙ βρέθηκαν σε 26 από αυτούς (38%). Οι συγγραφείς ανέφεραν ότι θα τους είχαν διαφύγει μέχρι και το 75% των μεταλλάξεων ΔΡΚΙ, εάν είχαν ελέγξει μόνο τις 23 πιο συχνές μεταλλάξεις του ΔΡΚΙ που εντοπίζονται σε αυτή την εθνοτική ομάδα. Η φλεγμονή ρινός παραρρίνιων κόλπων των ασθενών με ΚΙ έχει ιδιαίτερα χαρακτηριστικά. Αυξημένα επίπεδα ουδετερόφιλων, ιντερλευκίνης-8 και ηωσινοφιλικής κατιονικής πρωτεΐνης ανευρίσκονται σε ρινικό έκπλυμα (49,50,51). Αυξημένη IL-8 έχει εντοπιστεί ακόμα και χωρίς έξαρση της λοίμωξης, υποδεικνύοντας ότι μια φλεγμονή με κυριαρχία των ουδετερόφιλων είναι παρούσα ακόμη και χωρίς βακτηριδιακή λοίμωξη (49,50). Η δραστηριότητα του υποδοχέα ΤοΙΙ 2 μπορεί να συμβάλει στη βλάβη των αεροφόρων οδών και στην διαιώνιση της φλεγμονής (42). Οι επιφανειοδραστικές πρωτεΐνες (SP) A, SP-B και SP-D αυξορρυθμίζονται (2). Ασθενείς με ΚΙ έχουν μειωμένη μερική πίεση οξυγόνου (po2) στους γναθιαίους κόλπους. Η υποξία επηρεάζει τη ρύθμιση πρωτεΐνης ΔΡΚΙ, το σχηματισμό βιομεμβρανών και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος (51). Το επίπεδο νιτρικού οξειδίου στη ρίνα είναι φυσιολογικό ή μειωμένο στην ΚΙ (52). Το νιτρικό οξείδιο είναι ένα αέριο, ελεύθερη ρίζα, μόριο, αγγελιοφόρος που παίζει σημαντικό ρόλο στις κανονιστικές διαδικασίες στην άμυνα του ξενιστή, τη φλεγμονή και τον βρογχοκινητικό έλεγχο (51). Η καλυκοειδής κυτταρική υπερπλασία, η πλακώδης μεταπλασία και η απώλεια κροσσωτών κυττάρων εντοπίζεται στην ΚΙ-ΧΡΚ (2,33). Η υπερπλασία υποβλεννογόνιων αδένων εμφανίζεται στον παιδικό πληθυσμό με ΚΙ-ΧΡΚ (53). Οι επιπλοκές της χρόνιας ρινοκολπίτιδας είναι πολύ λιγότερο συχνές σε ασθενείς με ΚΙ σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Δύο περιστατικά υποπεριοστικών αποστημάτων στους οφθαλμους έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα (54). Και τα δύο ήταν παιδιατρικά. Άμεση επέκταση της ρινοκολπίτιδας και σχηματισμός εγκεφαλικού αποστήματος σε ασθενείς με ΚΙ δεν έχει αναφερθεί. Τέλος, ποιος όρος περιγράφει καλύτερα τις ωτορινολαρυγγολογικές εκδηλώσεις σε αυτή την ομάδα ασθενών: η ΚΙ-ΧΡΚ ή ο ΔΡΚΙ-ΧΡΚ; Ο

16 ΔΡΚΙ-ΧΡΚ είναι ένας γενικότερος όρος που περιλαμβάνει την ΚΙ-ΧΡΚ. Κατά τη γνώμη μας ο όρος ΚΙ-ΧΡΚ πρέπει να προορίζεται μόνο για τους ασθενείς στους οποίους έχει γίνει οριστική διάγνωση της ΚΙ. 16

17 17 3. Παθοφυσιολογία Η ρινική κοιλότητα, οι κόλποι και το τραχειοβρογχικό δέντρο καλύπτονται από ψευδοπολύστιβο, κροσσωτό, κυλινδρικό επιθήλιο (αναπνευστικό επιθήλιο) (6). Περιέχει άφθονα καλυκοειδή κύτταρα και αδένες που παράγουν βλέννη. Η βλέννη πάνω στην επιφάνεια του επιθηλίου σχηματίζει μια ταινία, το επιφανειακό υγρό των αεροφόρων οδών (airway surface liquid ASL) η οποία αποτελείται από δύο στρώματα: α) ένα στρώμα ρευστού ανάμεσα στους κροσσούς με χαμηλό ιξώδες (στρώμα sol) και β) ένα επιφανειακό πιο παχύρρευστο, ζελατινώδες στρώμα (στρώμα gel) (2). Το στρώμα sol περιβάλλει το σώμα των κροσσών που έχουν το ίδιο ύψος όσο ένας τεντωμένος κροσσός, ενώ οι άκρες είναι σε επαφή με το υπερκείμενο στρώμα gel. Το στρώμα sol παρέχει το μέσο στο οποίο οι κροσσοί κινούνται (προς μία μόνο κατεύθυνση), προωθώντας το στρώμα του υπερκείμενου gel με καλά συντονισμένο και ρυθμικό τρόπο (σε ουραία έως κρανιακή κατεύθυνση στο τραχειοβρογχικό δένδρο) (9). Αυτό το στρώμα αποτελείται από ύδωρ και ιόντα. Ανανεώνεται συνεχώς μέσω ενεργού μεταφοράς ιόντων και ύδατος από τα υποκείμενα επιθηλιακά κύτταρα (40). Υπάρχουν περίπου κροσσοί σε κάθε επιθηλιακό κύτταρο. Κάθε κροσσός έχει μήκος 5-7μm. Κάθε κροσσός εκφράζει μία κίνηση δύο φάσεων, μία ταχεία προς τα εμπρός που ακολουθείται από μία αργή επαναφορά. Η συχνότητα της κίνησης αυτής είναι 10-15/sec (55). Το στρώμα gel αποτελείται από βλεννίνες (μόρια υψηλής γλυκοζυλίωσης) που συμπεριφέρονται σαν ένα διασταυρούμενο δίκτυο πολυμερών (μια κουβέρτα) (9). Παράγεται από τα λαγηνοειδή κύτταρα, τους υποβλεννογόνιους αδένες και τα επιθηλιακά κύτταρα. Καθορίζει τις ιξωδοελαστικές ιδιότητες της βλέννης. Η βλέννη χαρακτηρίζεται από ιξώδες (Νευτώνεια ιδιότητα των υγρών), λόγω της ικανότητάς της να απορροφά ενέργεια και την αντίστασή της, όταν είναι εν κινήσει και από την ελαστικότητα (μη Νευτώνεια ιδιότητα των στερεών), λόγω της ικανότητάς της να αποθηκεύει ενέργεια και να την χρησιμοποιεί για να κινεί μάζα (55). Η σύνθεση του επιφανειακού υγρού αεροφόρων οδών (στρώματα sol και gel) ρυθμίζεται εν μέρει από ενεργή μεταφορά ιόντων κατά μήκος του επιθηλίου, δημιουργώντας ένα διεπιθηλιακό ηλεκτρικό δυναμικό (40). Για να συνοψίσουμε, τα εισπνεόμενα ξένα σωματίδια παγιδεύονται από το στρώμα gel και παρασύρονται στο πεπτικό σύστημα μέσω συντονισμένης κίνησης των κροσσών που εκδηλώνεται στο στρώμα sol. Η βλεννοκροσσωτή κάθαρση (ΒΚΚ), αποτέλεσμα της βλεννοκροσσωτής λειτουργίας είναι ένας από τους κύριους έμφυτους αμυντικούς μηχανισμούς της αναπνευστικής οδού (ανώτερης και κατώτερης). Η ΒΚΚ περιλαμβάνει την αλληλεπίδραση του αναπνευστικού επιθηλίου (κροσσοί) με το ASL. Για μια βέλτιστη ΒΚΚ, απαιτούνται μια φυσιολογική δομή των κροσσών και συχνότητα κινήσεων των κροσσών.

18 18 Φυσιολογική σύνθεση και βάθος του στρώματος sol είναι απαραίτητα καθώς και μια φυσιολογική σύνθεση και ρεολογία του στρώματος gel (9). Η παθοφυσιολογία της ΚΙ-ΧΡΚ δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητή και αρκετές υποθέσεις έχουν προταθεί. Η εξασθένιση της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης φαίνεται να διαδραματίζει σημαντικό ρόλο, ακόμη και αν έχει αμφισβητηθεί από ορισμένους συγγραφείς. Οι μεταλλάξεις του γονίδιου ΔΡΚΙ έχουν ως αποτέλεσμα την απουσία ή μειωμένη λειτουργία του διαμεμβρανικού ρυθμιστικού γονιδίου της κυστικής ίνωσης (ΔΡΚΙ). Ο δίαυλος χλωρίου ρύθμισης camp που σχηματίζεται από το ΔΡΚΙ διαταράσσεται, με αποτέλεσμα την ανώμαλη μεταφορά ιόντων σε όλη την κορυφαία (ψηλή) επιφάνεια επιθηλιακών κυττάρων (9). Το ΔΡΚΙ, εκτός από την λειτουργία του ως δίαυλος χλωρίου, ασκεί ανασταλτική δράση επί του επιθηλιακού διαύλου ιόντων νατρίου (9). Το ΔΡΚΙ φυσιολογικά ρυθμίζει αρνητικά το επιθηλιακό δίαυλο νατρίου, ευαίσθητο στην αμιλορίδη και θετικά τον προς τα έξω διορθωτικό δίαυλο χλωρίου (10). Το ΔΡΚΙ εκφράζεται σε πολλούς επιθηλιακούς ιστούς (ανώτερες και κατώτερες αεροφόρες οδοί, πάγκρεας, γαστρεντερική οδός, χοληφόρο δέντρο, ιδρωτοποιοί αδένες και σπερματικός πόρος). Τέσσερις υποθέσεις έχουν προταθεί μέχρι σήμερα. Πτυχές και από τις τέσσερις συνεισφέρουν στην παθοφυσιολογία της νόσου (17). 1) Η υπόθεση χαμηλού όγκου ή η υπόθεση εξάντλησης ισότονου υγρού / ανοξικής βλέννης (η κύρια υπόθεση) προτείνει ότι η απώλεια της λειτουργίας του ΔΡΚΙ οδηγεί σε αυξημένη επαναρρόφηση νατρίου και ύδατος, με αποτέλεσμα τη μείωση του όγκου του ASL. Απώλεια εκροής χλωρίου εμποδίζει το επιθήλιο από το να διορθώσει τον χαμηλό όγκο ASL. Μείωση του όγκου του στρώματος sol έχει ως αποτέλεσμα οι κροσσοί να ενσωματωθούν στο αφυδατωμένο στρώμα βλέννης. Αυτό εξασθενίζει τη λειτουργία των κροσσών. Αναστέλλει επίσης την κάθαρση της βλέννης με τον βήχα στους πνεύμονες. Οι Tarran κ.ά. (56) έδειξαν in vitro ότι ο όγκος ASL ρυθμίζεται από την ενεργό μεταφορά ιόντων. Το στρώμα βλέννης (στρώμα gel) δρα ως μία δεξαμενή με αμφίδρομη ροή του υγρού μεταξύ αυτής και του στρώματος sol, διατηρώντας έτσι το βέλτιστο όγκο για τη λειτουργία των κροσσών και την ενεργό μεταφορά της βλέννης (56). Η μείωση του όγκου του ASL σημαίνει ότι έχει ξεπεραστεί η ικανότητα του στρώματος βλέννης (στρώμα gel) για άμβλυνση του όγκου του στρώματος sol. Το ιξώδες του στρώματος βλέννης είναι φορές υψηλότερο σε σύγκριση με εκείνο που ανευρίσκεται σε φυσιολογική λειτουργία του ΔΡΚΙ (2). Η βλεννοκροσσωτή κάθαρση εξασθενίζει. Τα βακτηρίδια, κυρίως το Pseudomonas Aeruginosa, σχηματίζουν πλάκες στις οποίες επικρατούν συνθήκες υποξίας (17). Βακτηριδιακοί παράγοντες απελευθερώνονται, συμπεριλαμβανομένων παραγώγων ομολυζίνης και φαιναζίνης όπως η πυοκυανίνη. Αυτοί έχουν σαν αποτέλεσμα στάση των κροσσών και διαταραχή του επιθηλίου (6). Δευτεροπαθής δυσκινησία των κροσσών λαμβάνει χώρα. Η χρόνια φλεγμονή, που οφείλεται σε βακτηριδακή λοίμωξη, έχει ως αποτέλεσμα υπερπλασία των

19 19 καλυκοειδών κυττάρων, πλακώδη κυτταρική μεταπλασία και απώλεια των κροσσών (40). Σε μακροσκοπικό επίπεδο εκδηλώνεται απόφραξη των στομίων των κόλπων (μηχανική απόφραξη). Η στάση της βλέννης προδιαθέτει σε τοπική λοίμωξη και φλεγμονή, με αποτέλεσμα να παρατηρείται μειωμένη βατότητα των στομίων. Αυτό οδηγεί στο να αναπτύσσονται εκκρίσεις που παγιδεύονται εντός των κόλπων καθώς και σε μειωμένη ανταλλαγή αερίων μεταξύ των κόλπων και του αίματος στην περιοχή. Η μερική πίεση του διοξειδίου του άνθρακα (PCO2) εντός του κόλπου αυξάνεται, ενώ η μερική πίεση του οξυγόνου (PO2) μειώνεται (υποξία). Αυτές οι μεταβολές οδηγούν σε οίδημα του βλεννογόνου, μειωμένη λειτουργία των κροσσών και βακτηριδιακό αποικισμό (40). Η υποξία έχει διαπιστωθεί ότι επηρεάζει τη μεταγραφή του ΔΡΚΙ, καθώς και τη λειτουργία του επιθήλιου σε ασθενείς με φυσιολογικό ΔΡΚΙ (2). Αυτές οι συνθήκες ανάπτυξης προάγουν την μετάλλαξη των Pseudomonas Aeruginosa και Staphylococcus Aureus από non mucoid σε mucoid (57). Η παραπάνω αλλαγή ευνοείται επίσης από το υπεροξείδιο του υδρογόνου (57). Οι Aanaes κ.ά. (51) αναφέρουν μειωμένη μερική πίεση οξυγόνου στο βλεννογόνο των γναθιαίων κόλπων σε ασθενείς με κυστική ίνωση. Επίσης το νιτρικό οξείδιο είναι μειωμένο (52). 2) Η υπόθεση υψηλής περιεκτικότητας σε χλωριούχο νάτριο ή η υπόθεση άλατος-ντιφενσίνης προτείνει ότι σε περίπτωση απουσίας φυσιολογικής λειτουργίας του ΔΡΚΙ, διατηρείται περίσσεια νατρίου και χλωρίου. Η αυξημένη συγκέντρωση άλατος στο στρώμα sol διαταράσσει τη λειτουργία των έμφυτων αντιβακτηριδιακών μορίων, παραγόντων (π.χ. human β-defensin 1), επιτρέποντας στα βακτηρίδια να πολλαπλασιαστούν (17). Έχει παρατηρηθεί ότι οι ντιφενσίνες (defensins) γίνονται αδρανείς όταν η συγκέντρωση χλωριούχου νατρίου (άλατος) είναι μεγαλύτερη από 50 mmol/l (57). Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται από την εργασία σε ανθρώπινα βρογχικά αλλομοσχεύματα (58). Ωστόσο, τα αποτελέσματα μίας μελέτης in-vivo απέτυχαν να υποστηρίξουν την παραπάνω υπόθεση (μελέτη των Jayaraman κ.ά. 2001) (59). 3) Η υπόθεση η φλεγμονή προηγείται προτείνει ότι η φλεγμονή είναι παρούσα στις αεροφόρες οδούς, ακόμη και πριν από τη λοίμωξη (57). Η απορύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης του ξενιστή οδηγεί σε υψηλή συγκέντρωση μεσολαβητών της φλεγμονής (17). Αυτό υποστηρίζουν διάφορες μελέτες στις οποίες μελετήθηκαν καλλιέργειες κυττάρων με Κ.Ι. και δείγματα ιστών μη μολυσμένα ex-vivo (60,61,62,63). Επιπλέον, οι βρογχικές εκκρίσεις παιδιών ηλικίας 4 εβδομάδων, τα οποία ήταν προφανώς ελεύθερα λοίμωξης, κατέδειξε φλεγμονή πριν την λοίμωξη (64). Διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ των προ-φλεγμονωδών και αντι-φλεγμονωδών μεσολαβητών έχει βρεθεί σε πολλές μελέτες. Εντοπίζουν αύξηση των μεσολαβητών της φλεγμονής όπως η ιντερλευκίνη 6, ιντερλευκίνη 8, παράγοντας α νέκρωσης όγκων και οι μεταβολίτες του αραχιδονικού οξέος (65,66,67). Ταυτόχρονα, μειώνεται η συγκέντρωση των αντι-φλεγμονωδών μορίων όπως η ιντερλευκίνη 10, το δοκοσαεξανοϊκό οξύ και η λιποξίνη (62,65,68). Έχουν αναφερθεί διαταραχές στην

20 20 απόπτωση ουδετερόφιλων, διέγερση της υπερ-αντιδραστικότητας των αιμοπεταλίων και της χημικής ακολουθίας-οδού του πυρηνικού παράγοντα κβ (69,70,71). Ωστόσο, ευρήματα άλλων συγγραφέων δεν συμφωνούν με την υπόθεση η φλεγμονή προηγείται και τονίζουν ότι η φλεγμονή είναι επακόλουθο της λοίμωξης (72). Σε ποντικούς, έχει εντοπιστεί ότι η ανεπάρκεια ιντερλευκίνης 10 οδηγεί σε σοβαρή φλεγμονή των πνευμόνων μετά από λοίμωξη από Pseudomonas Aeruginosa (73). 4) Η υπόθεση κύτταρο-υποδοχέας προτείνει ότι αύξηση του ασιαλο-gm1 σε κορυφαίες (ψηλές) κυτταρικές μεμβράνες έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη δέσμευση του Staphylococcus Aureus και του Pseudomonas Aeruginosa στο επιθήλιο των αεροφόρων οδών (17). Επίσης, δεν ξεκινά η ανοσοαπόκριση με μεσολάβηση του ΔΡΚΙ (17). Στην κυστική ίνωση τα οργανίδια κυττάρων είναι περισσότερο όξινα ή αλκαλικά από τα αντίστοιχα οργανίδια σε φυσιολογικά κύτταρα. Αυτή η αλλαγή του pη οδηγεί σε μείωση της σιαλυλίωσης των γλυκοσυζευγμάτων στην κυτταρική μεμβράνη, αυξάνοντας έτσι τον αριθμό των μορίων ασιαλο-gm1. Σε φυσιολογικούς ξενιστές η Pseudomonas Aeruginosa δεσμεύεται με το ΔΡΚΙ (ένας υποδοχέας για την P. Aeruginosa) και ξεκινά μια έμφυτη ανοσοαπόκριση, η οποία είναι ταχεία και αυτοπεριοριζόμενη. Αντίθετα το F508del ΔΡΚΙ δεν μπορεί να δεσμεύσει αυτό το βακτήριο (P. Aeruginosa), αφήνοντας το έτσι ελεύθερο να πολλαπλασιαστεί (57). Οι τέσσερις υποθέσεις αμφισβητούνται, δεδομένου ότι μελέτες έχουν δείξει αντικρουόμενα αποτελέσματα, ευρήματα. Οι Ratjen και Doring αναφέρουν ότι: οι υποθέσεις άλας-ντιφενσίνη, φλεγμονή πρώτα και κύτταρο-υποδοχέας δεν εξηγούν γιατί mucoid στελέχη του Staphylococcus Aureus και του Pseudomonas Aeruginosa υπάρχουν στην κυστική ίνωση. Προσθέτουν ότι οι υποθέσεις φλεγμονή πρώτα και άλας-ντιφενσίνη δεν εξηγούν την εμφάνιση του P. Aeruginosa και του S. Aureus, ενώ η υπόθεση κύτταρο-υποδοχέας δεν μπορεί να εξηγήσει λοιμώξεις με S. Aureus και H. Influenzae (57). H ρινική βλεννοκροσσωτή κάθαρση (ΡΒΚΚ) μετρήθηκε σε αρκετές κλινικές μελέτες. Οι περισσότεροι συγγραφείς συμφωνούν ότι οι χρόνοι ΡΒΚΚ είναι μεγαλύτεροι σε ασθενείς με κυστική ίνωση σε σχέση με φυσιολογικά άτομα. Ορισμένοι συγγραφείς διαφωνούν (McShane και Rossman), δεδομένου ότι δεν βρήκαν καμία διαφορά στους χρόνους ΡΒΚΚ μεταξύ της ομάδας με ΚΙ και στην ομάδα ελέγχου. Καμία μελέτη δεν έχει δείξει ότι έχει καταργηθεί η ΡΒΚΚ σε ασθενείς με ΚΙ. Καμία από τις μελέτες δεν έχει επικεντρωθεί στα πρώτα στάδια της ΚΙ, όταν η φλεγμονή και η λοίμωξη μπορεί να είναι μειωμένες. Το ζήτημα πρωτογενούς (υπόθεση χαμηλού όγκου) σε αντίθεση με δευτερογενή (π.χ. η φλεγμονή προηγείται) μείωση της ΒΚΚ δεν έχει απαντηθεί μέχρι τώρα (9). Έχουν αναφερθεί μεγαλύτεροι χρόνοι ΒΚΚ στον πνεύμονα σε αρκετές παθήσεις των πνευμόνων, συμπεριλαμβανομένων του άσθματος και της βρογχεκτασίας, χωρίς ΚΙ, υποδηλώνοντας έτσι ένα ρόλο σε μη ειδικούς μηχανισμούς. Η δομή και λειτουργία των κροσσών φαίνεται να είναι φυσιολογικές, αν και κάποιες αλλαγές έχουν παρατηρηθεί, συνήθως ήσσονος σημασίας και μη ειδικές, που

21 21 προκαλούνται πιθανώς από τη χρονιότητα της λοίμωξης (74,75). Η συχνότητα κίνησης των κροσσών επιβραδύνεται από αρκετά από τα παράγωγα λοίμωξης και φλεγμονής (παράγωγα ομολυζίνης και φαιναζίνης) (75). Τα περισσότερα δεδομένα σχετικά με την δομή των κροσσών στην ΚΙ προέρχονται από μελέτες στον κατώτερο αεραγωγό και όχι στο ρινικό ιστό. Σε μελέτη των Armengot κ.ά. (74) η ρινική βλεννοκροσσωτή κάθαρση μετρήθηκε σε 12 ασθενείς με ΚΙ και σε 12 υγιείς εθελοντές, χρησιμοποιώντας ένα ραδιοσημαντήρα και σπινθηρογράφημα ακτίνων γάμμα. Η ταχύτητα της ΡΒΚΚ ήταν βραδύτερη σε ασθενείς με ΚΙ (εύρος 2-8mm/λεπτά, μέση τιμή 4,5 +/- 1,8mm/λεπτά) σε σύγκριση με εκείνη των υγιών ατόμων (εύρος 4-10,5mm/λεπτά, μέση τιμή 8+/- 1,6mm/λεπτά). Η δομή των κροσσών διερευνήθηκε σε 5 από τους 12 ασθενείς. Σε ένα περιστατικό δεν βρέθηκαν κροσσοί στη βιοψία, αποπροσανατολισμός των κροσσών ανιχνεύθηκε σε ένα περιστατικό, ένα άλλο έδειξε συμπλέγματα κροσσών, ένα άτομο βρέθηκε με υπεράριθμα σωληνάρια σε 30% των τμημάτων και ένας βρέθηκε με φυσιολογικούς κροσσούς. Σε μελέτη των Middleton κ.ά. (76) η μείωση της ΡΒΚΚ στην ομάδα με ΚΙ διαπιστώθηκε μέσω του τεστ σακχαρίνης. Οι χρόνοι κάθαρσης της σακχαρίνης που καταγράφηκαν ήταν έως και τρεις φορές μεγαλύτεροι από εκείνους της υγιούς ομάδας. Οι Rutland και Cole (77) ανέφεραν επίσης μια πιο αργή ΡΒΚΚ σε ασθενείς με ΚΙ χρησιμοποιώντας τη μέθοδο σακχαρίνης. Οι ερευνητές μελέτησαν την ΡΒΚΚ και τη συχνότητα κινήσεων των κροσσών σε ασθενείς με κυστική ίνωση σε σύγκριση με ομάδα ασθενών με ιγμορίτιδα, ομάδα με βρογχεκτασία και φυσιολογική ομάδα ελέγχου (μάρτυρες). Όλοι οι ασθενείς στην ομάδα με ΚΙ που μελετήθηκαν δεν είχαν οξεία παρόξυνση βασικών συμπτωμάτων. Η ρινική ΒΚΚ στην ΚΙ (μέση τιμή 31,6+/- 16,9 λεπτά) και βρογχεκτασία (μέση τιμή 31,8+/-18,4 λεπτά) ήταν πιο αργή από ό, τι στα φυσιολογικά άτομα (μέση τιμή 10,1+/-2,1 λεπτά) και στην ιγμορίτιδα (μέση τιμή 17,6+/-8,3 λεπτά). Η συχνότητα κινήσεων των κροσσών που υπολογίστηκε σε ασθενείς με ΚΙ (μέση τιμή 13,9+/-1,3 κινήσεις/δευτ.), σε ασθενείς με παραρρινοκολπίτιδα (μέσος όρος 14,0+/-1,3 κινήσεις/δευτ.) και σε υγιή άτομα (μέση τιμή 13,9+/-0,8 κινήσεις/δευτ.) δεν διαφέρουν, αλλά ήταν πιο αργή σε ασθενείς με βρογχεκτασία (μέση τιμή 12,8+/-1,3 κινήσεις/δευτ.). Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο συνδυασμός φυσιολογικής συχνότητας κινήσεων των κροσσών και μη φυσιολογικής ρινικής ΒΚΚ υποδηλώνουν μια ανωμαλία της βλέννης in vivo. Σε μελέτη των McShane κ.ά. (9) δεν παρατηρήθηκε διαφορά στους χρόνους ρινικής ΒΚΚ μεταξύ των παιδιών με ΚΙ (11 λεπτά (8-15)), και εκείνων χωρίς αναπνευστική νόσο (11 λεπτά (9-16)) χρησιμοποιώντας την τεχνική κάθαρσης σακχαρίνης. Όταν οι McShane κ.ά. σύγκριναν τους χρόνους ρινικής ΒΚΚ σε ενήλικες ασθενείς με ΚΙ-ΧΡΚ (18 λεπτά (11,5-24)) με αυτούς ενήλικων ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα χωρίς ΚΙ (14 λεπτά (6 έως 16,8)), βρήκαν σημαντικά μεγαλύτερους χρόνους ρινικής ΒΚΚ στην πρώτη ομάδα. Κατέληξαν δε στο συμπέρασμα ότι τα ευρήματά τους υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η μειωμένη ρινική ΒΚΚ εκδηλώνεται μετά από φλεγμονώδεις αλλοιώσεις.

22 22 Σε μελέτη των Rossman κ.ά. (78) οι χρόνοι ρινικής ΒΚΚ δεν διέφεραν μεταξύ της ομάδας ΚΙ και της ομάδας ελέγχου. Ένα ραδιοσημασμένο λεύκωμα χρησιμοποιήθηκε ως ραδιοσημαντήρας. Τα δεδομένα που υποστηρίζουν το χαμηλό όγκο επιφανειακού υγρού των αεροφόρων οδών προέρχονται κυρίως από εργασίες in vitro και σε ζώα. Σε μελέτη των Tarran κ.ά. (79) ελήφθη ρινικός ιστός ποντικού μετά από in vivo σταθεροποίηση με OsO4 και PFC. Παρατηρήθηκε μια μείωση στο ύψος του ASL από 7μm σε 5μm σε ποντίκια άγριου τύπου με ΚΙ/ΔΡΚΙ. Οι άμεσες μετρήσεις του ASL ήταν εξαιρετικά δύσκολες από κλινικής πλευράς και μέχρι σήμερα καμία μελέτη δεν έχει μετρήσει το ύψος του ASL in situ σε ανθρώπους (9). Η αντιπαράθεση-διένεξη άλατος-κι έχει τεθεί από διάφορους συγγραφείς (Tarran και Antunes) (55,79). Η υπόθεση χαμηλού όγκου προτείνει μια εξάντληση ισότονου υγρού (μειωμένος όγκος ASL), ενώ η υπόθεση υψηλής συγκέντρωσης άλατος προτείνει αυξημένη συγκέντρωση άλατος στο στρώμα sol. Οι δύο υποθέσεις οδηγούν σε διαφορετικούς θεραπευτικούς στόχους.

23 23 Συνοψίζοντας, το παρακάτω διάγραμμα απεικονίζει τις τέσσερις υποθέσεις, αφού πτυχές και από τις τέσσερις συμβάλλουν στην παθοφυσιολογία της νόσου. CF gene defect Abnormal CFTR Na+/Cl- transport abnormality Osmotic movement of water (increase of salt concentration disrupts defensin function) Decrease in airway surface liquid volume and increase in viscocity of sinonasal secretions Impaired nasal mucociliary clearance increase in asialogm1 molecules Stasis of mucus INFECTION INFLAMMATION Sinus ostia obstruction Hypoxia CRS Postulated pathophysiologic cascade for development of CF-CRS.

24 24 4. Μικροβιολογία Πολλά βακτηρίδια συχνά απομονώνονται από καλλιέργειες στους κόλπους των ασθενών με ΚΙ. Σε αυτά περιλαμβάνονται τα Pseudomonas Aeruginosa, Staphylococcus Aureus, Haemophilus Influenzae, Escherichia Coli, είδη Actinobacter, Burkholderia Ceparia, Stenolrophomonas Matrophilia, στρεπτόκοκκοι και αναερόβια (80,81,82,83). Τα πιο συχνά βακτηρίδια που απομονώθηκαν από καλλιέργειες κόλπων προσώπου είναι τα Pseudomonas Aeruginosa, Staphylococcus Aureus και Haemophilus Influenzae. Φαίνεται ότι ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία. Τα Staphylococcus Aureus και Haemophilus Influenzae βρίσκονται κυρίως σε νεώτερους ασθενείς, ενώ το Pseudomonas Aeruginosa σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας (54). Table 1: Sinus culture results. Author Patient age P. Aeruginosa S. Aureus % H. Influenzae (years) % % Digoy (84) 9 (mean) Roby (38) 9 (mean) Muhlebach 9.5 (mean) (85) Wilson (86) 11 (mean) Shapiro (80) 15 (mean) Wise (87) <17 > Mainz (32) 17 (mean) Moss (83) 23.3 (mean) Berkhout (88) 34.8 (mean) Cimmino (1) (mean) without NPs (mean) with NPs Bergoin (49) 16.0 (mean) without NPs 16.7 (mean) with NPs Only recovered in <11 years old - - Τα βακτηρίδια των κόλπων αναπτύσσουν φαινοτύπους που είναι ανθεκτικοί στην αντιβιοτική θεραπεία και στην ανοσοαπόκριση του ξενιστή. Τα βακτηρίδια των κόλπων σε ασθενείς με ΚΙ-ΧΡΚ σχηματίζουν επίσης βιομεμβράνες που αυξάνουν περαιτέρω την αντίσταση στα αντιβιοτικά (30). Ο σχηματισμός βιομεμβράνης είναι ένας σημαντικός μηχανισμός επιβίωσης για τα βακτηρίδια που προσκολλώνται σε επιφάνειες. Βιομεμβράνες σε βλεννογόνο ρινός και παραρρίνιων κόλπων περιγράφηκαν για πρώτη φορά το 2004 (89). Βακτηρίδια αμετάκλητα προσκολλώνται σε μία υγρή επιφάνεια καθώς μια μήτρα γλυκοκάλυκα που απαρτίζεται από ύδωρ και μακρομόρια (πρωτεΐνες, εξωπολυσακχαρίτες, νουκλεϊκά

25 25 οξέα) σχηματίζει μια προστατευτική και σταθερή, δυναμική δομή. Η μικροαποικία χρησιμοποιεί έναν μηχανισμό «αίσθησης απαρτίας» για το συντονισμό των δραστηριοτήτων της (παραγωγή γλυκοκάλυκα, διαίρεση βακτηριδίων, ρύθμιση των γονιδίων) (90). Ασθενείς με ΚΙ-ΧΡΚ με ρινικούς πολύποδες έχουν υψηλότερη συχνότητα χρόνιου αποικισμού από Pseudomonas Aeruginosa στην κατώτερη αεροφόρο οδό σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς ρινικούς πολύποδες (1,38,91). Τα αναερόβια μικρόβια εντοπίζονται από 0 έως 14,7% σε καλλιέργιες στους κόλπους προσώπου (80,83,85,87). Εκτός από τα βακτηρίδια, μύκητες επίσης απομονώνονται από κόλπους των ασθενών με ΚΙ. Τα είδη Candida είναι τα πιο διαδεδομένα. Η παρουσία μυκήτων συνιστά αποικισμό παρά διηθητική νόσο. Η ανεύρεση μυκήτων αυξάνεται καθώς εισπνεόμενα στεροειδή και χημειοπροφύλαξη χρησιμοποιούνται όλο και συχνότερα και επίσης βελτιώνονται συνεχώς οι τεχνικές με τις οποίες γίνονται οι καλλιέργειες (92,93). Σε μελέτη των Wise κ.ά. το 33,3% των καλλιεργειών ήταν θετικές για τη παρουσία μυκήτων. Το Candida Albicans απομονώθηκε συχνότερα (46,2%). Ωστόσο, άλλες μελέτες απέτυχαν να απομονώσουν κάποιο μύκητα σε σημαντικό ποσοστό στις καλλιέργειες κόλπων προσώπου (80,85,87). Ασθενείς με ΚΙ δεν είναι πιο επιρρεπείς σε κοινές ιογενείς λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού από τους ασθενείς χωρίς ΚΙ, παρά την εξασθένιση της βλεννοκροσσωτής κάθαρσης (94). Οι περισσότερες καλλιέργειες κόλπων προσώπου που λαμβάνονται από ασθενείς με ΚΙ είναι θετικές. Πολυμικροβιακά αποτελέσματα κυμαίνονται από 25% έως 44,4% (80,85) και οι στείρες καλλιέργειες ποικίλουν από 2,9% έως 23,5% (80,83). Η καλλιέργεια από τους κόλπους μπορεί να επιτευχθεί μέσω παρακέντησης του κόλπου και αναρρόφησης υλικού από αυτόν (ο χρυσός κανόνας, μια επεμβατική διαδικασία). Μια εναλλακτική προσέγγιση είναι η χρήση στειλεού ή αναρρόφηση εκκρίσεων από το μέσο ρινικό πόρο (καλλιέργεια από το σύμπλεγμα στομίων του μέσου ρινικού πόρου) μέσω ενδοσκοπικής καθοδήγησης (καλά ανεκτή). Μια άλλη δυνατότητα είναι η καλλιέργεια υλικού μέσω ρινικού εκπλύματος (συνήθως αυτή η μέθοδος αποδίδει καλά σε ασθενείς ηλικίας άνω των 6 ετών). (30,32) Η υπόθεση οι κόλποι μπορεί να χρησιμεύσουν ως δεξαμενή βακτηριδίων για λοίμωξη των πνευμόνων. Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ καλλιεργειών από το κατώτερο αναπνευστικό και καλλιεργειών από τους κόλπους προσώπου σε παιδιά με κυστική ίνωση (95). Γονότυποι βακτηριδίων κόλπων προσώπου παρόμοιοι με αυτούς βακτηριδίων του κατώτερου αναπνευστικού ανευρίσκονται, υποδεικνύοντας έτσι ότι οι κόλποι μπορεί να χρησιμεύσουν ως δεξαμενή για την υποτροπιάζουσα λοίμωξη των πνευμόνων (30,96,97). Όταν εξετάζουμε τη θεραπεία εκρίζωσης σε χρόνιο αποικισμό στην κυστική ίνωση, πρέπει να λαμβάνουμε υπόψη μας την εμπλοκή ρινός και παραρρίνιων κόλπων (88). Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που υποστηρίζουν την πρόοδο της αρχικής υπόθεσης στην ακόλουθη υπόθεση οι λοιμώξεις συχνά προέρχονται από τους κόλπους

26 26 και αυτοί μπορεί να είναι το επίκεντρο για αρχικό αποικισμό των πνευμόνων ή για τη διατήρηση λοιμώξεων των πνευμόνων σε ασθενείς με ΚΙ (30). Οι λοιμώξεις ξεκινούν στον ανώτερο αεραγωγό σε νεαρότερη ηλικία και καθώς ο ασθενής μεγαλώνει, είναι πιο πιθανό να έχει λοιμώξεις και στους δύο αεραγωγούς (ανώτερο και κατώτερο). Τα βακτηρίδια εξαπλώνονται από τους κόλπους στους πνεύμονες, και όχι το αντίθετο (38,98). Μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η έγκαιρη διάγνωση και η επιτυχής θεραπεία (εκρίζωση) του αποικισμού από Pseudomonas Aeruginosa των παραρρίνιων κόλπων μπορεί να είναι ένα πολύ σημαντικό βήμα για την πρόληψη ή την καθυστέρηση της μετάβασης σε χρόνια λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού (88,98). Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο πολλά κέντρα μεταμοσχεύσεων έχουν εφαρμόσει θεραπεία εκρίζωσης από τη ρίνα και τους παραρρίνιους κόλπους (ενδοσκοπική χειρουργική των κόλπων και τοπική αντιμικροβιακή θεραπεία, ενστάλαξη συνήθως τοβραμυκίνης) στα πλαίσια του πρωτοκόλλου τους πριν από τη μεταμόσχευση πνευμόνων (83,99). Σε μελέτη των Walter κ.ά. ανευρέθη εκ νέου λοίμωξη στους πνεύμονες μεταμοσχευμένων ασθενών με πανομοιότυπα στελέχη Pseudomonas Aeruginosa όπως αυτά που απομονώθηκαν, ταυτοποιήθηκαν στους κόλπους προσώπου αυτών (100). Σε μελέτη των Tsang κ.ά. κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα μετά την μεταμόσχευση καρδιάς-πνευμόνων σε τρεις από τους πέντε ασθενείς με ΚΙ ανευρέθη Pseudomonas Aeruginosa τόσο στο ανώτερο όσο και στο κατώτερο αναπνευστικό. Από αυτούς τους τρεις, δύο από αυτούς βρέθηκαν με τα ίδια στελέχη στο ανώτερο και κατώτερο αναπνευστικό (101). Οι κόλποι μπορεί να αποικιστούν με βακτηρίδια πριν από τους πνεύμονες και να μετατραπούν σε μια εξελικτική φωλιά" στια αρχικά στάδια του αποικισμού, όπου τα βακτηρίδια διαφοροποιούνται, εξελίσσουν την αντίσταση τους στα αντιβιοτικά και αποκτούν άλλους φαινοτύπους που σχετίζονται με την προσαρμογή τους στις αεροφόρες οδούς και την ΚΙ γενικότερα. Από εκεί (από τους κόλπους), τα βακτηρίδια αποικίζουν τους πνεύμονες και μπορεί τελικά να προκαλέσουν χρόνια λοίμωξη των πνευμόνων (30). Τα βακτηρίδια των κόλπων που αποικίζουν τους πνεύμονες είναι λιγότερο λοιμογόνα και πιο ανθεκτικά σε σύγκριση με αυτά που απομονώνονται από το περιβάλλον (Pseudomonas Aeruginosa) (102). Ακόμα κι αν το περιβάλλον των κόλπων και του κατώτερου αναπνευστικού είναι συγκρίσιμα (παρόμοιο αναπνευστικό επιθήλιο και η ίδια διαταραχή στο διαμεμβρανικό ρυθμιστή ΚΙ), διαφέρουν σε πολλές βασικές πτυχές. Οι συνθήκες σε θρεπτικά στοιχεία που επικρατούν σε μερικώς ή πλήρως αποφραγμένο κόλπο είναι διαφορετικές από εκείνες των πνευμόνων, όπου τα πτύελα συνεχώς παράγονται/αντικαθίστανται (102). Σε ασθενείς με ΚΙ παρατηρείται μειωμένη μερική πίεση οξυγόνου στους κόλπους (51). Το Pseudomonas Aeruginosa ανταποκρίνεται σε μειωμένη οξυγόνωση του βλεννογόνου με μία αυξημένη ρύθμιση της παραγωγής αλάτων αλγινικού οξέος, κι έτσι το καθιστά λιγότερο ευαίσθητο (μεγαλύτερη αντοχή) στα αντιβακτηριδιακά φάρμακα (51). Ο περιορισμός σε θρεπτικά στοιχεία των κόλπων και η χαμηλή μερική πίεση οξυγόνου μπορεί να

27 27 διευκολύνει τη μετατροπή του φαινοτύπου του Pseudomonas Aeruginosa σε mucoid (Terry κ.ά. 1991,1992). (51,102) Η ανοσολογική απόκριση στους κόλπους είναι ασθενέστερη από ό,τι στους πνεύμονες (Høiby 1977). Ο Høiby στη μελέτη του διαπίστωσε ότι τα παιδιά με ΚΙ είχαν αποικισμό των κόλπων από Pseudomonas Aeruginosa για μεγάλο χρονικό διάστημα χωρίς αυξημένη συστημική ανοσοβιολογική απόκριση (ανοσοσφαιρίνη G). Ο H.K. Johansen παρατήρησε χαμηλούς αριθμούς ουδετερόφιλων που να συνδέονται με τα βακτηρίδια στους κόλπους. Παρατήρησε επίσης ότι το Pseudomonas Aeruginosa σχηματίζει βιομεμβράνες στους κόλπους με ελάχιστη κυτταρική φλεγμονή, πιθανώς λόγω σημαντικά μεγαλύτερης τοπικής παραγωγής IgA σε σχέση με IgG (p<0,001). Η μεγάλη συγκέντρωση IgA στους κόλπους προστατεύει το Pseudomonas Aeruginosa από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή (97). Η συγκέντρωση σιδήρου παίζει σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό βιομεμβρανών από Pseudomonas Aeruginosa, καθώς αποτελεί ουσιαστικό συμπαράγοντα για πολλές μεταβολικές οδούς. Το μεταλλαγμένο γονίδιο ΔΡΚΙ απελευθερώνει περισσότερο σίδηρο στον εξωκυττάριο χώρο, συμβάλλοντας έτσι στο σχηματισμό βιομεμβρανών από Pseudomonas Aeruginosa (90). Η μειωμένη πρόσβαση αντιβιοτικών που χορηγούνται σε ένα αποφραγμένο κόλπο οδηγεί σε χαμηλότερο αντιβιοτικό φορτίο (σε χαμηλότερη συγκέντρωση) σε σύγκριση με εκείνο του κατώτερου αεραγωγού. Έτσι, ο περιορισμός σε θρεπτικά στοιχεία, οι συνθήκες ανοξίας, η ασθενέστερη ανοσολογική απόκριση και η χαμηλότερη βιοδιαθεσιμότητα των αντιβιοτικών, όλα αυτά μαζί συντελούν στην εμφάνιση μεταλλάξεων που καθιστούν τα βακτηρίδια ανθεκτικά στα αντιβιοτικά. Σε παιδιά με ΚΙ έχει διαπιστωθεί ότι η πρώιμη λοίμωξη του αναπνευστικού από Pseudomonas Aeruginosa μπορεί να αντιμετωπιστεί αποτελεσματικά στους πνεύμονες με αντιβιοτική θεραπεία. Αλλά συχνά μετά από μήνες, όπου τα παιδιά ήταν ελεύθερα λοίμωξης, επανεμφανίστηκαν τα ίδια γενετικά στελέχη. Ο Jelsbak κ.ά. πρότειναν ότι υποπληθυσμοί βακτηριδίων κρύβονταν στους κόλπους. Οι κόλποι παρέχουν στα βακτηρίδια ένα προστατευμένο περιβάλλον, από όπου αυτά μπορούν να διασπειρούν στο κατώτερο αναπνευστικό (102). Τα αποτελέσματα της μελέτης του Low κ.ά. το 2001 έδειξαν ότι τα βακτηρίδια μπορούν να επιβιώσουν στους κόλπους, ακόμη και μετά από επιτυχή εκρίζωσή τους από τους πνεύμονες. Ο μηχανισμός που προτείνουν οι Johansen (103) και Huxley (Huxley κ.ά. 1978) είναι εισρόφηση βακτηριδίων από τους κόλπους στους πνεύμονες, ειδικά κατά τη διάρκεια του ύπνου. Ο Johansen παρατήρησε ότι πολλοί ασθενείς με ΚΙ προσβλήθηκαν από Pseudomonas Aeruginosa κατά τον αρχικό αποικισμό και μετέπειτα ανέπτυξαν χρόνια λοίμωξη των πνευμόνων κατά τους χειμερινούς μήνες (από Οκτώβριο έως Μάρτιο). Όταν οι ασθενείς πάσχουν από ιογενή λοίμωξη, οι υπερβολικές εκκρίσεις ρινός και παραρρίνιων κόλπων γίνονται υδαρείς και εύκολα περνούν στον κατώτερο αεραγωγό. Όταν οι εκκρίσεις των κόλπων που περιέχουν Pseudomonas Aeruginosa υγροποιηθούν, μπορούν εύκολα να καταλήξουν στους πνεύμονες, ειδικά κατά τη διάρκεια του ύπνου. Αρχικά, κατά τη διάρκεια ιογενούς λοίμωξης συσωρεύονται στο

28 28 υπερλγλωττιδικό τμήμα. Στη συνέχεια, εξουδετερώνουν την άμυνα των κροσσών στο υπογλωττιδικό τμήμα και εισέρχονται στους πνεύμονες δια της εισρόφησης. Τέλος, όπως φαίνεται από τον ακόλουθο πίνακα, όλοι οι συγγραφείς συμφωνούν περισσότερο ή λιγότερο καταφατικά στην υπόθεση ότι οι κόλποι μπορεί να χρησιμεύσουν ως δεξαμενή βακτηριδίων για πνευμονική λοίμωξη. Table 2: Studies related to concordance of bacteria in the lower and upper airway. Author Organism Sinus culture Lavin (95) Muhlabech (85) Roby (38) Sakano (104) Mainz (32) S. aureus P. aeruginosa S. aureus P. aeruginosa S. aureus P. aeruginosa S. aureus P. aeruginosa S. aureus P. aeruginosa 27/58 (47%) 15/58 (26%) 22/45 (49%) 19/45 (42%) 11/27 (40.7%) 5/27 (18.5%) 52/182 29/182 Respiratory culture 11/52 (21%) 18/52 (35%) 13/45 (29%) 14/45 (31%) 9/27 4/27 60/182 65/182 Matching culture 17/24 (p=0.14) 25/45 76% 65% 8/27 3/27 10/50 22/50 38/182 28/182 Positive Predictive Value (PPV) 100% 73% Negative Predictive Value (NPV) 75% 86% 63% 67% Comments Endoscopic sinus surgery, sputum cultures, PPV NPV only in patients over 8 years old Sinus surgery, bronchoalveolar lavage fluid (BALF), PPV NPV in all patients. When phenotypically identical bacteria were cultured simultaneously from the sinus and either BALF or OP (oropharynx), 83% of them were genetically identical. Endoscopic sinus surgery, bronchoalveolar lavage fluid cultures. Matching culture from 3 different sites (maxillary sinus, trachea and oropharynx). Endoscopic sinus surgery, oropharyngeal swab, tracheal secretion culture from the endotracheal tube. S. aureus without MRSA, nasal lavage cultures, sputum cultures. When S. aureus was found in upper and lower airway simultaneously, they were genetically identical in 31/36 patients. When P. aeruginosa was found in upper and lower airway simultaneously, they were

29 29 Johansen (103) Dosanjh (105) Berkhout (88) P. aeruginosa P. aeruginosa 50/104 (48.1%) genetically identical in 23/24 patients. 40/78 When P. aeruginosa was cultured simultaneously from the sinuses and the lungs, they were genetically identical in 38/40 patients. 42/55 Sinus culture from maxillary antrostomis, sputum culture. 26/55 (47%) had identical type and strain. 18/55 (32.7%) had identical type, strain and antibiotic sensitivity (p<0.008). 38/104 Nasal lavage and (36.5%) middle meatus cultures, sputum culture, adult patients.

30 30 5. Ανατομικές ανωμαλίες των παραρρίνιων κόλπων σε ασθενείς με κυστική ίνωση Σε ασθενείς με κυστική ίνωση, παρατηρείται αυξημένη συχνότητα ανατομικών ανωμαλιών των παραρρίνιων κόλπων. Αυτές περιλαμβάνουν μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος, υποπλασία ή απλασία των παραρρίνιων κόλπων (αγενεσία μετωπιαίου κόλπου) (106), θολερότητα του γναθιαίου κόλπου και των ηθμοειδών κυψελών, κατάληψη των γναθιαίων κόλπων και αφαλάτωση/απομετάλλωση ή απορρόφηση του ηθμοειδούς αγκίστρου. Figure 1. Schema depicting medial bulging of the lateral nasal wall. a: Nasal septal boundary line, b: lamina papyracea boundary line, c: midpoint boundary line between a and b. Soft tissue mass extending medially beyond c represents medial bulging of the lateral nasal wall (115). Η αγενεσία μετωπιαίου κόλπου εμφανίζεται στο 5% έως 9% του γενικού πληθυσμού (107,108), ενώ σε ασθενείς με ΚΙ, εμφανίζεται στο 63% (109). Ο μετωπιαίος κόλπος αρχίζει να αναπτύσσεται κατά την πρώτη παιδική ηλικία (110,111). Οι Ledesma- Medina κ.ά. παρατήρησαν σε απλές ακτινογραφίες την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης της αγενεσίας μετωπιαίου κόλπου ή/ και καθυστερημένη πνευμάτωση σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας άνω των 10 ετών. Η καθυστέρηση ή η απουσία πνευμάτωσης ως αποτέλεσμα πρώιμης έναρξης της ιγμορίτιδας έχει προταθεί (109). Η παραπάνω υπόθεση υποστηρίζεται από την παρατήρηση μειωμένης πνευμάτωσης των μαστοειδών (σκληρυντικές μαστοειδείς) στη χρόνια μέση ωτίτιδα (112). Ωστόσο, σε μοντέλο χοίρου με ΚΙ η υποπλασία κόλπων προηγήθηκε της φλεγμονής και λοίμωξης των κόλπων, κι αυτό σημαίνει ότι σε αντίθεση με όσα πιστεύαμε, ο ΔΡΚΙ επηρεάζει την ανάπτυξη των κόλπων in utero πριν από την ανάπτυξη φλεγμονής ή λοίμωξης (113).

31 31 Μειωμένη ανάπτυξη των μετωπιαίων και σφηνοειδών κόλπων έχει αναφερθεί σε ασθενείς με ΚΙ και ρινικούς πολύποδες (106). Έχει παρατηρηθεί μια αντίστροφη σχέση μεταξύ του μεγέθους των πρόσθιων και οπίσθιων ηθμοειδών κυψελών ασθενών με ΚΙ σε σύγκριση με άτομα ίδιας ηλικίας χωρίς ΚΙ (114). Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε διεύρυνση της ρινικής ράχης σε ορισμένους ασθενείς με ΚΙ. Επίσης έχουν αναφερθεί γναθιαίοι κόλποι μικρότεροι από το φυσιολογικό (υποπλασία) (106). Σε μελέτη των Gary J. Nishioka κ.α. η μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος παρατηρήθηκε αποκλειστικά σε ασθενείς με ΚΙ όλων των ηλικιακων ομάδων, εκτός από αυτήν (από την ηλικιακή ομάδα) 0-5 ετών (115). Η αφαλάτωση/απομετάλλωση ή απορρόφηση του ηθμοειδούς αγκίστρου περιγράφηκε από τους April κ.ά. το 1993 να συνοδεύει τη μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος σε 12 ασθενείς με κυστική ίνωση (108). Παρόμοια ευρήματα βρέθηκαν επίσης σε μελέτη των Brihaye κ.ά. σε 84 ασθενείς (116). Προτείνεται η μέση παρεκτόπιση/διόγκωση των πηγών κρανίου ως πιθανό σημείο έναρξης. Επιπλέον, σε ασθενείς με ΚΙ και ρινικούς πολύποδες, το πλάγιο οστέινο τοίχωμα διαβρώθηκε ή ακόμα και καταστράφηκε (116). Ο Brihaye κ.ά. πρότειναν ότι η πίεση που ασκείται από πολύποδες ή από συμπυκνωμένη βλέννα στα έσω τοιχώματα των κόλπων είναι υπεύθυνη, καθώς δεν διαπίστωσαν κανένα ιστολογικό εύρημα οστεΐτιδας. Αντιθέτως, οι Jaffe κ.ά. πρότειναν ότι η οστεΐτιδα είναι η αιτία (117). Η αφαλάτωση/απομετάλλωση ή η απορρόφηση του ηθμοειδούς αγκίστρου και η μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος σε συνδυασμό με την συμπυκνωμένη βλέννα του γναθιαίου κόλπου έχουν ως αποτέλεσμα τη δημιουργία βλεννογονοκήλης ή σχηματισμό παρόμοιο με βλεννογονοκήλη (118,119,120). Αυτός ο σχηματισμός, παρόμοιο με βλεννογονοκήλη, οφείλεται στην πίεση που ασκείται από τη βλέννα στα τοιχώματα του κόλπου (120). Οι βλεννογονοκήλες είναι πολύ σπάνιες στα παιδιά και όταν αυτές ανευρίσκονται θα πρέπει στη διαφοροδιάγνωση αυτών να περιλαμβάνεται η κυστική ίνωση (119,121). Η βαρύτητα της θολερότητας των γναθιαίων κόλπων και των ηθμοειδών κυψελών φαίνεται να είναι πιο σοβαρή στη ΚΙ-ΧΡΚ σε σύγκριση με τη ΧΡΚ χωρίς ΚΙ. Αυτό το χαρακτηριστικό από μόνο του δεν βοηθά στη διάκριση μεταξύ ΚΙ-ΧΡΚ και μη ΚΙ- ΧΡΚ. Η επιπλάτυνση και η μέση παρεκτόπιση της μέσης ρινικής κόγχης έχει επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με ΚΙ (116,120). Τα παρακάτω ευρήματα: α) η απλασία του μετωπιαίου κόλπου, β) η μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος και γ) πάνω από 75% θολερότητα των γναθιαίων κόλπων και ηθμοειδών κυψελών θεωρούνται παθογνωμονικά της ΚΙ (81,115) (διαγνωστική τριάδα ακτινολογικών ευρημάτων στην ΚΙ σε όλους, εκτός από την ηλικιακή ομάδα 0-5 ετών) (115).

32 Figure 2. Selected coronal paranasal sinus CT scans in an 11-year old patient with CF showing: (a) frontal sinus agenesis, (b and c) medial bulging of the lateral nasal wall and (b and c) marked maxilloethmoid sinus opacification (115). 32

33 33 6. Βλεννογονοκήλες των παραρρίνιων κόλπων σε ασθενείς με κυστική ίνωση Οι βλεννογονοκήλες είναι κύστεις που περιέχουν βλέννα και είναι επενδυμένες με αναπνευστικό επιθήλιο. Μπορούν να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε παραρρίνιο κόλπο, αν και η θέση στην οποία εντοπίζονται φαίνεται να σχετίζεται με την ηλικία του ασθενούς κατά την παρουσίαση. Σε ενήλικες ασθενείς με ΚΙ, οι βλεννογονοκήλες σχεδόν πάντα ανευρίσκονται στους μετωπιαίους κόλπους, ενώ παιδιά με ΚΙ έχουν ως επί το πλείστον βλεννογονοκήλες στις ηθμοειδείς κυψέλες και τους γναθιαίους κόλπους (54). Στα παιδιά οι βλεννογονοκήλες είναι ετερόπλευρες στο 90% των περιπτώσεων (43). Οι βλεννογονοκήλες των παραρρίνιων κόλπων είναι σπάνιες στα παιδιά και όταν αυτές εντοπίζονται θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της νόσου της κυστικής ίνωσης. Οι βλεννογονοκήλες μπορούν να ανευρεθούν σε διάφορους κόλπους ταυτόχρονα. Πιστεύεται ότι είναι δευτερογενείς μετά από απόφραξη του στομίου των κόλπων. Είναι καλοήθεις, αλλά μπορεί να μεγαλώσουν καθώς συσσωρεύονται εκκρίσεις. Μπορούν να αναπτυχθούν στους παραρρίνιους κόλπους με αργό, ομόκεντρο τρόπο. Μπορούν να παρεκτοπίσουν, να διαβρώσουν ή ακόμα και να καταστρέψουν το γύρω οστό μέσω της ασκούμενης πίεσης (πιεστικά φαινόμενα). Όταν επιμολυνθούν, αποκαλούνται βλεννογονοπυοκήλες. Οι βλεννογονοκήλες είναι πιο συχνές σε ασθενείς με ΚΙ σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Η συχνότητα εμφάνισης των βλεννογονοκήλων στην κυστική ίνωση κυμαίνεται από 0,2% έως 3,7% (54). Figure 1. CT of paranasal sinus, axial: maxillary bilateral mucoceles with the hourglass image due to the bilateral medial displacement of the lateral nasal wall (36). Σε μελέτη των Maurizio Di Cicco κ.ά. μεταξύ 242 ασθενών με κυστική ίνωση που γεννηθήκαν τα έτη , 90 ασθενείς με πιθανά συμπτώματα χρόνιας νόσου της ανώτερης αεροφόρου οδού (CUAD) υποβλήθηκαν σε ωτορινολαρυγγολογική εξέταση που περιλάμβανε ενδοσκόπηση ρινός-ρινοφάρυγγος. Η CUAD διαγνώστηκε

34 34 σε 55 από τους 90 ασθενείς. Η διάγνωση των βλεννογονοκήλων έγινε με υπολογιστική τομογραφία. Σε μερικούς ασθενείς η αξονική τομογραφία έδειξε βλεννογονοκήλες με πολλούς λοβούς, αλλά στην πλειονότητα των ασθενών, παρουσιάστηκε μια «εικόνα κλεψύδρας» λόγω των αμφίπλευρων βλεννογονοκήλων που παρεμπόδιζαν τις ρινικές κοιλότητες. Εντοπίστηκαν πέντε γναθιαίες αμφίπλευρες βλεννογονοκήλες, τρεις γναθιαίες ετερόπλευρες και μια ηθμοειδή ετερόπλευρη βλεννογονοκήλη. Η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση ήταν 4+/-0,5 χρόνια με διακύμανση από 0,5 έως 7 χρόνια και μια επικράτηση της τάξης του 16,4% (9/55) σε ασθενείς με συμπτώματα. Σε όλες τις περιπτώσεις πραγματοποιήθηκε ενδοσκοπική χειρουργική των κόλπων. Η περίοδος παρακολούθησης ήταν από 3 μήνες έως 6 χρόνια. Δεν παρατηρήθηκε επανεμφάνιση (36). Figure 2. CT of paranasal sinus, axial: bilateral maxillary mucocele; in the left side mucocele is plurilobated (36). Σε αναδρομική μελέτη των R. Nicollas κ.ά., αξιολογήθηκε μια σειρά από 10 παιδιατρικά περιστατικά βλεννογονοκήλων παραρρίνιων κόλπων. Οι περισσότεροι ασθενείς υπεβλήθησαν σε έλεγχο με αξονική τομογραφία (CT-scan) και κάποιοι σε μαγνητικό συντονισμό (MRI). Oφθαλμολογική εκτίμηση διεξήχθη προεγχειρητικά σε όλα τα περιστατικά και μετεγχειρητικά μόνο σε εκείνα που παρουσίασαν προεγχειρητικά κάποιο πρόβλημα. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοσκοπική χειρουργική των κόλπων. Κυστική ίνωση βρέθηκε σε 6 από τα 10 περιστατικά. Σε μια μέση περίοδο παρακολούθησης 17 μηνών, δεν σημειώθηκε καμία επανεμφάνιση-υποτροπή, ούτε κάποια επιπλοκή. Όλοι οι ασθενείς με οφθαλμολογικές ενοχλήσεις ανακουφιστήκαν από τα οφθαλμολογικά τους συμπτώματα (43). Σε μελέτη των Ε. Sakano κ.ά. (κλινική, εργαστηριακή, μη τυχαιοποιημένη μελέτη) 50 ασθενείς από το Ambulatory of Cystic Fibrosis, Hospital de Clinicas, State University of Campinas, Κρατικό Πανεπιστήμιο Καμπίνας, Βραζιλία, από τον Ιανουάριο μέχρι τον Ιούλιο του 2005 υποβλήθηκαν σε αξονική τομογραφία, ενδοσκόπηση ρινός και παραρρίνιων κόλπων και βακτηριδιακή καλλιέργεια (βακτηριολογία) από το γναθιαίο κόλπο, τη τραχεία και το στοματοφάρυγγα. Η βαρύτητα της κυστικής

35 35 ίνωσης εκτιμήθηκε βάση της κλίμακας Shwachman και προσδιορίστηκαν οι πιο συχνές γενετικές μεταλλάξεις. Σε 20 από τους 50 ασθενείς στην αξονική τομογραφία απεικονίστηκε βλεννογονοκήλη, ποσοστό 40%. Επίσης, σε αυτή τη μελέτη παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της μέσης παρεκτόπισης/διόγκωσης του πλάγιου ρινικού τοιχώματος στον ενδοσκοπικό έλεγχο ρινός-ρινοφάρυγγος και την απεικόνιση βλεννογονοκήλης στην αξονική τομογραφία. Στο 65,5% των ασθενών με μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος ανευρέθη βλεννογονοκήλη. Από τη παραπάνω μελέτη τέθηκε το ερώτημα η μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος που οφείλεται (αντιστοιχεί) στην αφαλάτωση/απομετάλλωση του ηθμοειδούς αγκίστρου, θα μπορούσε άραγε να αποτελεί την πρώιμη φάση σχηματισμού βλεννογονοκήλης; (104). Ωστόσο, σε εργασίες των Hartley και Lund, δεν διαγνώστηκε καμία κυστική ίνωση σε επτά παιδιατρικούς ασθενείς (122). Επίσης σε μελέτη των Vittorio Sciarretta κ.ά., κανένας από τους τρεις παιδιατρικούς ασθενείς δεν διαγνώστηκε με κυστική ίνωση (123). Οι περισσότερες βλεννογονοκήλες συνδυάζονται με ρινικούς πολύποδες, παρόλο που μπορούν να προκύψουν ανεξάρτητα αυτών (των ρινικών πολυπόδων). Η διάγνωση τίθεται από την ηλικία κάτω των 6 μηνών μέχρι τη πέμπτη δεκαετία. Ο σχηματισμός βλεννογονοκήλων μπορεί να ξεκινήσει ακόμα και in utero (στη μήτρα), αφού βλεννογονοκήλες έχουν αναφερθεί σε βρέφη με ΚΙ (54). Τα πιο συνηθισμένα συμπτώματα της βλεννογονοκήλης είναι η ρινική απόφραξη και η πρόπτωση. Άλλα συμπτώματα που έχουν καταγράφει είναι πόνος στα μάτια, επιφορά, κεφαλαλγία, ρινόρροια, στραβισμός, διπλωπία, τηλέκανθος, ροχαλητό, σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας και θάμβος όρασης. Οι βλεννογονοκήλες μπορούν να είναι και ασυμπτωματικές. Η διάγνωση γίνεται συνήθως με τη χρήση αξονικής τομογραφίας σπλαχνικού κρανίου χωρίς σκιαγραφικό, αλλά και η απεικόνιση με μαγνητικό συντονισμό (MRI) μπορεί να χρησιμοποιηθεί. Η ενδοσκόπηση ρινός-ρινοφάρυφφος θα πρέπει να εκτελείται πρώτα. Μια αξονική τομογραφία μπορεί να μας δώσει οστέινες λεπτομέρειες, ενώ η μαγνητική τομογραφία διαφοροποιεί μια βλεννογονοκήλη από το γύρω ιστό (μαλακά μόρια) ή από όγκους (123). Η μαγνητική τομογραφία μπορεί επίσης να διαφοροποιήσει συμπαγείς από κυστικούς σχηματισμούς που περιέχουν υγρό. Η διάβρωση του περιβάλλοντος οστού έχει αναφερθεί, καθώς και διάφορα περιστατικά όπου οι μόνοι ιστοί μεταξύ βλεννογονοκήλης και εγκεφάλου ήταν η σκληρά μήνιγγα και ο ινώδης ιστός (54). Η παθογένεση της βλεννογονοκήλης είναι ακόμα ασαφής. Διάφοροι παράγοντες μπορούν να συμμετέχουν, όπως η μειωμένη βλεννοκροσσωτή κάθαρση λόγω χαμηλής ενυδάτωσης βλέννας ή απώλειας κροσσωτών κυττάρων, η παρουσία βακτηριδιακών παραγόντων και ο βαθμός ιξώδους της βλέννας. Επίσης, ορισμένοι προδιαθεσικοί ανατομικοί παράγοντες που περιορίζουν την παροχέτευση του συμπλέγματος των στομίων του μέσου ρινικού πόρου συμβάλλουν στην παθογένεση (36). Κατά τον Lund η δυναμική διεργασία στην διεπιφάνεια των οστών και του επιθηλίου διακρίνει μια βλεννογονοκήλη από έναν κόλπο γεμάτο με παγιδευμένη βλέννα (122,124).

36 36 Η ενδοσκοπική χειρουργική των κόλπων (ΕΧΚ) είναι σήμερα ο χρυσός κανόνας για την αντιμετώπιση των παραρρίνιων βλεννογονοκήλων (μαρσιποποίηση και παροχέτευση) (43,123). Τα πλεονεκτήματα της ΕΧΚ σε σχέση με ανοικτές μεθόδους είναι η εξαιρετική οπτική απεικόνιση, χαμηλή νοσηρότητα, έλλειψη εξωτερικής τομής και μικρότερη παραμονή στο νοσοκομείο (123). Η ΕΧΚ σε παιδιά είναι ασφαλής και χωρίς σημαντικά δυσάρεστα συμβάματα, επακόλουθα (91). Η ΕΧΚ δεν έχει αρνητικές επιπτώσεις στην ανάπτυξη του προσώπου των παιδιών (125). Ανεξάρτητα από την χειρουργική τεχνική, η επανεμφάνιση είναι εξαιρετικά σπάνια και έχει αναφερθεί μόνο σε τρεις περιπτώσεις μέχρι σήμερα (54). Σε μελέτη των Gysin κ.ά. περιγράφηκε η χρησιμότητα καθημερινών ρινοπλύσεων με ισότονα ή υπέρτονα διαλύματα και τοπικά αντιφλεγμονώδη φάρμακα, αλλά δεν αποσαφηνίστηκε ο προληπτικός ρόλος τους (40).

37 37 7. Ρινική Πολυποδίαση Η συχνότητα των ρινικών πολυπόδων σε ασθενείς με ΚΙ κυμαίνεται από 6% έως 48% (1,2,6,40,54,81,116,124). Φαίνεται η συχνότητά τους να εξαρτάται από την ηλικία (30,54,81), με αύξηση κατά τη διάρκεια της εφηβείας (126), αλλά σπάνια να υπερβαίνει το 50% (50). Συνήθως εμφανίζονται μετά το 5 ο έτος της ηλικίας και πριν από το 20 ο έτος της ηλικίας (6,40,116). Συνήθως είναι πολλαπλοί και αμφοτερόπλευροι (1,2,124). Οι περισσότερες μελέτες αναφέρουν ότι η πλειοψηφία των πολυπόδων ταξινομούνται στους βαθμούς Ι και II (1,50,54,91,127). Ωστόσο, οι Brihaye (116) και Triglia (124) βρήκαν ότι σημαντικό ποσοστό των ρινικών πολυπόδων είναι βαθμού ΙΙΙ [(19/37 ασθενείς (51,3%) και 32/53 ρινικές κοιλότητες (60,38%), αντίστοιχα)]. Figure 1. Typical intranasal examination of a cystic fibrosis patient with nasal polyps (54). Οι Feuillet-Fieux (128) αξιολόγησαν 12 μελέτες για πιθανή συσχέτιση μεταξύ ΚΙ-ΡΠ και βαρύτητας της ΚΙ. Οι περισσότερες μελέτες αναφέρουν ότι ασθενείς ομόζυγοι για F508del και άλλες σοβαρές μεταλλάξεις φαίνεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ρινικών πολυπόδων (1,33,54,104,129,130). Μερικοί συγγραφείς διαφωνούν με αυτό, δεδομένου ότι δεν βρήκαν καμία συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας των ρινικών πολυπόδων και την παρουσία των πιο κοινών μεταλλάξεων του γονιδίου ΚΙ (π.χ. ΔF508) (91,116). Η ΚΙ-ΡΠ δεν συσχετίζεται σαφώς (εντελώς) με τη βαρύτητα της νόσου ΚΙ (30,104). Η πνευμονική λειτουργία (FEV1 και FVC) σε ασθενείς με ΚΙ με ρινικούς πολύποδες δεν μειώθηκε σε σχέση με ασθενείς με ΚΙ-ΡΠ (-) (91). Υπήρξαν ακόμη και ορισμένες μελέτες που ανέφεραν μια καλύτερη λειτουργία του αναπνευστικού συστήματος σε ασθενείς με ΚΙ-ΡΠ(+) (1,54). Ο Robertson υπέθεσε ότι οι πολύποδες αντιπροσωπεύουν ένα παραγωγικό μηχανισμό των αεροφόρων οδών και ότι ελλείψει των ρινικών πολυπόδων, εκδηλώνεται μια αντικατάσταση του φυσιολογικού ιστού με ουλώδη ή remodeling (ανασχηματισμό) αυτού (απώλεια της αναπλαστικής ικανότητας) (54).

38 38 Σε τρεις από τέσσερις μελέτες βρέθηκε μια συσχέτιση μεταξύ του χρόνιου αποικισμού των πνευμόνων από Pseudomonas Aeruginosa και της ΚΙ-ΡΠ (1,50,91). Η συχνότητα της ΚΙ-ΡΠ εξαρτάται από τη διάρκεια του αποικισμού. Η συχνότητα της ΚΙ-ΡΠ εμφανίζεται να είναι μεγαλύτερη όσο πιο νωρίς ξεκινά ο χρόνιος αποικισμός του κατώτερου αναπνευστικού (50,91). Έχουν καταγράφει υψηλότερα ποσοστά εξάρσεων και νοσηλειών στην ομάδα με ΚΙ-ΡΠ (1,50). Οι Henriksson κ.ά. (91) πρότειναν τρεις μηχανισμούς που προσπαθούν να εξηγήσουν την παραπάνω συσχέτιση, μεταξύ χρόνιου πνευμονικού αποικισμού και ΚΙ-ΡΠ: 1) ένας μηχανισμός που υποδηλώνει την ύπαρξη κολποπνευμονικού αντανακλαστικού που οδηγεί προς το βακτηριδιακό αποικισμό του κατώτερου αναπνευστικού, 2) ένας μηχανισμός διασποράς βακτηριδίων από τους παραρρίνιους κόλπους στο κατώτερο αναπνευστικό και 3) ένας μηχανισμός με τον οποίο οι μεσολαβητές της φλεγμονής που παράγονται στους κόλπους προκαλούν βρογχοσυστολή, είτε καθώς συγκεντρώνονται στον κατώτερο αεραγωγό είτε διεγείροντας νευρουποδοχείς στη μύτη, τους κόλπους και το φάρυγγα. Ο ρόλος της αλλεργίας (ατοπία) στη ΚΙ-ΡΠ είναι ασαφής. Η αλλεργία έχει συνδεθεί με την παρουσία πολυπόδων από ορισμένους συγγραφείς, ενώ η συσχέτιση αυτή έχει αμφισβητηθεί από άλλους. Οι Stern κ.ά. (131) ανέφεραν ότι το 36% των 117 ασθενών με ΚΙ-ΡΠ δεν είχαν αλλεργική ρινίτιδα ή άσθμα (αλλεργικά συμπτώματα). Οι Schachman κ.ά. (132) διαπίστωσαν ότι αλλεργικοί ασθενείς με κυστική ίνωση παρουσίασαν υψηλότερη συχνότητα ρινικών πολυπόδων από μη αλλεργικούς ασθενείς με ΚΙ (16% έναντι 3%). Αντιθέτως, οι Raj κ.ά. (133) διαπίστωσαν φυσιολογικά επίπεδα IgE σε ασθενείς με ΚΙ-ΡΠ(+), ακόμη και αν το 85,7% εξ αυτών ήταν θετικοί σε πολλαπλά αλλεργιογόνα στις δερματικές δοκιμασίες νυγμών (skin prick tests). Οι Henriksson κ.ά. (91) δεν βρήκαν σημαντικές διαφορές στη συχνότητα που εμφάνισαν ατοπία οι ασθενείς της ομάδας ΚΙ-ΡΠ(-) και της ομάδας ΚΙ-ΡΠ(+). Σε μελέτη των Hadfield κ.ά. (127) η ατοπία δεν φάνηκε να επηρεάζει την ανάπτυξη των ρινικών πολυπόδων, αν και πιο συχνά εντοπίστηκε σε ασθενείς με ΚΙ σε σχέση με το γενικό πληθυσμό (60% σε ασθενείς με ΚΙ έναντι 32% στο γενικό πληθυσμό). Η συχνότητα των ρινικών πολυπόδων ήταν παρόμοια είτε οι ασθενείς με ΚΙ είχαν θετικές (41%) ή αρνητικές (39%) δερματικές δοκιμασίες νυγμών. Σε μελέτη των Triglia κ.ά. (124) η αλλεργία ήταν παρούσα στο 22% των ασθενών με ΚΙ-ΡΠ έναντι 33,3% των ασθενών χωρίς κυστική ίνωση. Οι Cimmino κ.ά. (1) ανέφεραν μια υψηλή συχνότητα αλλεργίας στο Aspergillus fumingatus στην ομάδα με ΚΙ-ΡΠ (37,93%) σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (μάρτυρες) (21,67%). Διαπιστώθηκε επίσης ότι οι ασθενείς των οποίων οι κόλποι αποικίστηκαν από το Pseudomonas Aeruginosa ήταν πιο πιθανό να παρουσιάσουν θετική δοκιμασία νυγμών (64,7% των ασθενών με αποικισμό Pseudomonas Aeruginosa σε σύγκριση με το 47,3% των ασθενών χωρίς αποικισμό). Τέσσερις μελέτες ανέφεραν συσχέτιση της συχνότητας της ΚΙ-ΡΠ ανάλογα με το φύλο, με 74% (116), 58% (127), 51,7% (1) και 37,5% (134) των περιστατικών να είναι άνδρες. Επίσης, σε τρεις από τις τέσσερις μελέτες οι ασθενείς με ΚΙ-ΡΠ παρουσίασαν καλύτερη διατροφική κατάσταση (50). Σε μία μελέτη τα ρινικά επίπεδα μονοξειδίου του αζώτου σε παιδιά με ΚΙ και με ΡΠ ή χωρίς ΡΠ μετρήθηκαν και βρέθηκαν να είναι

39 39 χαμηλότερα στην πρώτη ομάδα [μέση τιμή 53 ΚΙ-ΡΠ(+) έναντι 140 μέρη ανά δισεκατομμύριο σε ΚΙ-ΡΠ(-), P= 0,001] (52). Η παθογένεια των ρινικών πολυπόδων στην κυστική ίνωση παραμένει ασαφής. Δεν υπάρχει καμία απόδειξη «γραμμικής» εξέλιξης από την απόφραξη των στομίων των κόλπων σε χρόνια ρινοκολπίτιδα και εν συνεχεία στο σχηματισμό των ρινικών πολυπόδων (40). Τρεις εξηγήσεις έχουν προταθεί μέχρι τώρα. 1) Οι Rulon κ.ά. (135) πρότειναν ότι οι διεσταλμένοι βλεννογόνιοι αδένες προκαλούν απόφραξη των τριχοειδών αγγείων και συνεπώς μειωμένη κυκλοφορία του αίματος. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τοπικό οίδημα, πρόπτωση του διαμέσου ιστού και σχηματισμό ρινικών πολυπόδων. 2) Μια άλλη πιθανή εξήγηση είναι ότι οι ρινικοί πολύποδες είναι το αποτέλεσμα χρόνιας φλεγμονής του ρινικού βλεννογόνου (136). Σχηματίζονται ανεξαρτήτως της συγκεκριμένης παθοφυσιολογίας της νόσου της κυστικής ίνωσης. 3) Έχει επίσης προταθεί μια αλλεργική αιτιολογία, αλλά η συχνότητα της ατοπίας σε ασθενείς με ΚΙ δεν έχει αποδειχθεί ότι είναι υψηλότερη από ό, τι στο γενικό πληθυσμό σε ορισμένες μελέτες. Σύμφωνα με τον Mainz (50), προφανώς δεν υπάρχει ενιαίος αιτιολογικός παράγοντας σχετικά με το σχηματισμό ΚΙ-ΡΠ και η χρόνια φλεγμονή παίζει σημαντικό ρόλο. Τονίζει το ρόλο της χρόνιας ευκαιριακής λοίμωξης του ρινικού βλεννογόνου από το Pseudomonas Aeruginosa και το Staphylococcus Aureus, την προκύπτουσα (μειωμένη) ΒΚ κάθαρση, τη διάταση του αεραγωγού και τον πολλαπλασιασμό των βλεννωδών αδένων, τη φλεγμονή και το οίδημα του ρινικού βλεννογόνου ως πιθανούς αιτιολογικούς παράγοντες. Η έλλειψη αιτιακής εξήγησης οδηγεί σε συμπτωματική αντιμετώπιση της ΚΙ-ΡΠ (50). Η ιστοπαθολογία των ρινικών πολυπόδων στην κυστική ίνωση διαφέρει από εκείνη των πολυπόδων που συνδέονται με την ατοπία. Στην κυστική ίνωση οι πολύποδες έχουν μια λεπτή και ευαίσθητη μεμβράνη. Στερούνται υποβλεννογόνιας υαλοειδοποίησης και διήθησης ηωσινόφιλων. Η όξινη βλεννίνη επικρατεί μέσα στους βλεννογόνιους αδένες. Σε αντίθεση, οι ατοπικοί πολύποδες επιδεικνύουν μια παχιά βασική μεμβράνη, διήθηση ηωσινόφιλων και ουδέτερη βλεννίνη στους βλεννογόνιους αδένες (40,137). Στους ρινικούς πολύποδες που συνδέονται με την κυστική ίνωση συνήθως επικρατεί η ουδετεροφιλική φλεγμονή Th1 και όχι η ηωσινοφιλική φλεγμονή Th2 που εντοπίζεται στους ατοπικούς ρινικούς πολύποδες. Οι Claeys (138), Bergoin (49) και Van Zele (139) έδειξαν ότι οι Th1 μεσολαβητές της φλεγμονής IL-8 και η μυελοϋπεροξειδάση (ΜΡΟ) κυριαρχούν στην ΚΙ-ΡΠ σε σύγκριση με την ηωσινοφιλική κατιονική πρωτεΐνη (ECP), IL-5, ηωταξίνη και IgE σε μη ΚΙ-ΡΠ. Ο μετα-φλεγμονώδης μεσολαβητής IL-1β σε ΚΙ-ΡΠ αυξάνεται επίσης σε σύγκριση με υγιή ρινικό βλεννογόνο (50,140). Επιπλέον, η ντιφενσίνη β2 και ο Toll υποδοχέας αυξορρυθμίζονται στην ΚΙ-ΡΠ (2,140), ενώ η έκφραση του υποδοχέα μαννόζης των μακροφάγων κυριαρχεί στην έμφυτη άμυνα σε μη ΚΙ-ΡΠ (140). Αυξάνονται επίσης κι άλλες έμφυτες αμυντικές πρωτεΐνες όπως η επιφανειοδραστική πρωτεΐνη (SP)-Α, SP- B και SP-D (2). Ένα σημαντικά υψηλότερο επίπεδο λιποξίνης Α και ελαφρώς αυξημένη κυκλοοξυγενάση 2 εντοπίζονται στην ΚΙ-ΡΠ σε σύγκριση με μη ΚΙ-ΡΠ (2).

40 40 Οι Van Zele κ.ά. (139) προσπάθησαν να χρησιμοποιήσουν ορισμένες κυτοκίνες για να διακρίνουν την ΧΡΚ, την ΚΙ-ΡΠ και τη μη ΚΙ-ΡΠ χρησιμοποιώντας ανάλυση ROC. Η ευαισθησία και η ειδικότητα για όλους τους μεσολαβητές της φλεγμονής και τις κιτοκίνες υπολογίστηκαν, αποκαλύπτοντας ότι οι IL-5, IL-8, ECP και IgE διαφοροποιούν την ΧΡΚ, ΚΙ-ΝΡ και μη ΚΙ-ΝΡ με ευαισθησία και ειδικότητα άνω του 75%. Οι ΚΙ-ΡΠ και ΧΡΚ μπορούν να διαφοροποιηθούν με τη IL-8 και τη MPO. Οι μη ΚΙ-ΡΠ και ΚΙ-ΡΠ διαφοροποιούνται χρησιμοποιώντας τις IL-5, IL-8, ECP, IgE και MPO. Τέλος, η ΚΙ-ΡΠ και η μη ΚΙ-ΡΠ διαφέρουν όχι μόνο όσον αφορά τα κύτταρα φλεγμονής και τις κυτοκίνες (πρότυπα αυτών) (Claeys, Bergoin, Van Zele), αλλά και όσον αφορά την έκφραση των έμφυτων (βιο)δεικτών (Claeys), υποδηλώνοντας ότι η ΚΙ-ΡΠ και η μη ΚΙ-ΡΠ είναι ξεχωριστές νοσολογικές οντότητες εντός της ομάδας των χρόνιων ασθενειών των παραρρίνιων κόλπων (Van Zele).

41 41 8. Συμπτώματα Η συχνότητα των αυτο-αναφερόμενων συμπτωμάτων σε ασθενείς με ΚΙ είναι χαμηλή. Σε μελέτη των King V. κ.ά. λιγότερο από το 10% των ασθενών με κυστική ίνωση παραπονέθηκαν για συμπτώματα στη ρίνα και τους κόλπους. Ακόμα και όταν δεν παραπονιόντουσαν, η πάθηση δεν μπορούσε να συσχετιστεί με την κλινική εικόνα που παρατηρούνταν στην ενδοσκόπηση ρινός-ρινοφάρυγγος ή τα ευρήματα από την αξονική τομογραφία (141). Η χαμηλή συχνότητα αυτο-αναφερόμενων συμπτωμάτων μπορεί να είναι δευτερογενής ως προς την χρονιότητα των συμπτωμάτων, την έλλειψη υγιούς αρχικής κατάστασης για σύγκριση, την επισκίαση των συμπτωμάτων τους από πιο ενοχλητικά συμπτώματα στους πνεύμονες ή στη γαστρεντερική οδό και τέλος, την προσαρμογή των ατόμων με ΚΙ στα συμπτώματα τους (120). Είναι δύσκολο να εκτιμηθεί το αποτέλεσμα της θεραπείας στη ρίνα και τους κόλπους διότι οι εκτιμήσεις των αποτελεσμάτων βασίζονται συνήθως στις κλίμακες αξιολόγησης συμπτωμάτων. Τα συμπτώματα από τη ρίνα και τους παραρρίνιους κόλπους αρχίζουν συνήθως από την ηλικία των 5-14 ετών (81). Το πιο συνηθισμένο σύμπτωμα είναι η ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη ρινική απόφραξη, ιδιαίτερα σε νεότερους ασθενείς, σε ποσοστό έως 81,3% (54,81). Η ρινόρροια καταγράφεται σε πάνω από το 50% των ασθενών με ΚΙ (54). Οι κεφαλαλγίες καταγράφονται σε ποσοστό έως 62% (54). Πιο συχνά παρατηρούνται σε εφήβους και ενήλικες και συχνά γίνονται χρόνιες (81). Μάλλον υποτιμώνται, δεδομένου ότι είναι δύσκολο να ποσοτικοποιηθούν σε νεότερους ασθενείς (40). Η ανοσμία καταγράφεται μόνο σε λίγες μελέτες και κυμαίνεται από 12% έως 71%. Αυτό το ευρύ φάσμα εμφάνισης μπορεί να οφείλεται στη δυσκολία εκτίμησης ενός τέτοιου συμπτώματος στα παιδιά (40). Η συχνότητα υποσμίας/ανοσμίας πιθανώς είναι υψηλότερη σε ασθενείς με ΚΙ με πολύποδες (μελέτη των Hadfield et al η μεγαλύτερη μέχρι τώρα σειρά που περιλαμβάνει μόνο ενήλικες υποστηρίζει κάτι τέτοιο, ενώ οι Henriksson κ.ά.- μεταβλητό εύρος ηλικιών, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών από την ηλικία των 2 ετών και άνω, διαφωνούν). Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν αναπνοή από το στόμα, ανήσυχος ύπνος, πρωινός βήχας, δυσοσμία του στόματος, συχνός καθαρισμός του λαιμού, πόνος στο πρόσωπο, μη ανοχή σε δραστηριότητες και αλλαγές της χροιάς της φωνής (2,54). Σε γενικές γραμμές, τα συμπτώματα της ΚΙ-ΧΡΚ με ή χωρίς ρινικούς πολύποδες είναι τα ίδια. Σε μελέτη των Wilson κ.ά. (86) τέσσερα από τα πενήντα τέσσερα παιδιά με ΚΙ (μέση ηλικία: 11 έτη) παραπονέθηκαν για ρινική καταρροή, ρινική απόφραξη ή ροχαλητό. Τα υπόλοιπα παιδιά δεν ανέφεραν ρινικά συμπτώματα κατά την επίσκεψη τους στο γιατρό. Σε μελέτη των Gentile και Isaacson (142) αξιολογήθηκαν τα συμπτώματα της χρόνιας ρινοκολπίτιδας και ρινοπολυποδίασης σε 19 ασθενείς με ΚΙ. Το κύριο παράπονο των ασθενών με ΚΙ χωρίς ρινικούς πολύποδες ήταν κεφαλαλγία ή άλγος στο πρόσωπο, ενώ το κύριο παράπονο των ασθενών με ΚΙ με ρινικούς πολύποδες ήταν η ρινική απόφραξη.

42 42 Σε μελέτη των Brihaye κ.ά. (116) μελετήθηκαν 84 ασθενείς με ΚΙ ηλικίας 3 μηνών έως 34 ετών (μέση ηλικία: 12 έτη, 53 άνδρες, 31 γυναίκες, 37 με ρινική πολυποδίαση). Η ρινική απόφραξη και ο βήχας καταγράφηκαν με συχνότητα 60% και για τα δύο συμπτώματα, ρινόρροια 51%, ανήσυχος ύπνος 37%, κεφαλαλγία 32% και ανοσμία 12%. Σε μελέτη των Hadfield κ.ά. (127) αξιολογήθηκαν 211 ενήλικες ασθενείς με ΚΙ. Τα ρινικά συμπτώματα τα οποία καταγράφηκαν πιο συχνά ήταν ρινική καταρροή (80%) και πόνος στο πρόσωπο (80%), ακολουθούμενα από κεφαλαλγία (62%), υποσμία (54%) και απόφραξη (38%). Οι μέσες βαθμολογίες βαρύτητας των συμπτωμάτων ακολούθησαν παρόμοια τάση. Ήταν παρόμοια τα ποσοστά των ασθενών με ΚΙ με ή χωρίς ρινικούς πολύποδες που βίωναν τα παραπάνω συμπτώματα καθώς και η βαρύτητα αυτών (των συμπτωμάτων). Το μόνο σύμπτωμα που ήταν σημαντικά χειρότερο σε ασθενείς με ΚΙ με ρινικούς πολύποδες σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΚΙ χωρίς ρινικούς πολύποδες ήταν η υποσμία (p = 0,0015 τεστ Mann-Whitney U). Οι Henriksson κ.ά. (91) δεν βρήκαν καμία διαφορά μεταξύ της ομάδας με ΚΙ-ΡΠ(+) (n=44) και της ομάδας με ΚΙ-ΡΠ(-) (n=67), όταν μελέτησαν όλους τους ασθενείς με ΚΙ ηλικίας >2 ετών σε κέντρο ΚΙ της Στοκχόλμης σχετικά με τα συμπτώματά ρινόρροιας, ρινικής απόφραξης, αναπνοής από το στόμα, ροχαλητού, επίσταξης ή υποσμίας. Το Τεστ Αξιολόγησης Όσφρησης δεν αποκάλυψε καμία διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων με ΚΙ. Ωστόσο, οι ασθενείς με ΚΙ με ή χωρίς ρινικούς πολύποδες παρουσίασαν ελαφρώς μειωμένη βαθμολογία σε σύγκριση με την υγιή ομάδα ελέγχου (p=0.04 τεστ Mann-Whitney U). Σε μελέτη των Stern R κ.ά. (131) η ρινόρροια καταγράφηκε με συχνότητα εμφάνισης 64%, η ρινική απόφραξη 62% και η στοματική αναπνοή 38%. Οι Ramos κ.ά. (143) μελέτησαν 63 παιδιά με ΚΙ ηλικίας 2-14 ετών όσον αφορά την υπνική άπνοια. Το σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας διαγνώσθηκε σε 35 ασθενείς (55,6%). Όλοι οι ασθενείς απάντησαν σε ερωτηματολόγιο και υποβλήθηκαν σε ενδοσκόπηση και πολυυπνογράφημα (μελέτη ύπνου). Οι ανατομικές μεταβολές στις ανώτερες αεροφόρες οδούς καθώς και η χρόνια ρινοκολπίτιδα συνδέθηκαν με το σύνδρομο αποφρακτικής υπνικής άπνοιας σε αυτή την ομάδα των ασθενών. Είναι προφανές ότι τα συμπτώματα της ΚΙ-ΧΡΚ δεν διαφέρουν από εκείνα της χρόνιας ρινοκολπίτιδας οποιασδήποτε αιτιολογίας.

43 43 9. Κλινική εξέταση - ενδοσκοπικά ευρήματα Η κλινική εξέταση περιλαμβανομένης της ρινοσκόπησης και της ενδοσκόπησης είναι απαραίτητες για την αξιολόγηση της ΚΙ-ΧΡΚ. Ασθενείς με ΚΙ-ΧΡΚ μπορούν να παρουσιάσουν παραμόρφωση του προσώπου, όπως διεύρυνση της ρινικής ράχης (116), υπερτελορισμό και πρόπτωση (144) από χρόνια μηχανική επέκταση των πολυπόδων ρινός και παραρρίνιων κόλπων και φλεγμονής. Παρατηρείται επίσης αναπνοή από το στόμα (116). Μπορεί να καταγράφει υπερτροφία των αδενοειδών εκβλαστήσεων και βλάβη δίκην λιθόστρωτου του οπίσθιου τοιχώματος του φάρυγγα (54). Η ρινοσκόπηση και η ενδοσκόπηση δείχνει συνήθως ερυθηματώδη ρινικό βλεννογόνο, συμφόρηση και πρόσθια και οπίσθια ρινική καταρροή (40). Συνήθως παρατηρούνται ρινικοί πολύποδες, πολλαπλοί και αμφοτερόπλευροι (131), που εντοπίζονται κάτω από μια διογκωμένη (υπερτροφική) μέση ρινική κόγχη (40). Η ρινοσκόπηση ή ενδοσκόπηση μπορεί επίσης να παρουσιάσει μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγου ρινικού τοιχώματος (116). Τα ευρήματα από την κλινική εξέταση δυστυχώς δεν συσχετίζονται με την κλινική κατάσταση (145). Figure 1. Pus containing Pseudomonas Aeruginosa exiting the left maxillary sinus (30). Σε προοπτική κλινική μελέτη των Pierre Brihaye κ.ά. (116), 84 ασθενείς με ΚΙ, ηλικίας 3 μηνών έως 34 ετών (53 άνδρες και 31 γυναίκες, μέσης ηλικίας 12 ετών) υποβλήθηκαν σε ωτορινολαρυγγολογική εξέταση που περιλάμβανε ενδοσκόπηση. Ρινική πολυποδίαση παρατηρήθηκε σε 37 ασθενείς (45%) από την ηλικία των 5 ετών και άνω (μέση ηλικία: 15 έτη). Η ρινική πολυποδίαση ήταν κυρίως αμφοτερόπλευρη. Γναθιαία κολπίτιδα με μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος ήταν παρούσα σε 10 παιδιά (12%, μέση ηλικία: 4 ετών, εύρος ηλικίας 3 μηνών έως 8 ετών). Η κλινική εξέταση αποκάλυψε διεύρυνση της ρινικής ράχης στο 36% των περιπτώσεων και αναπνοή από το στόμα στο 34% των περιπτώσεων. Η ρινοσκόπηση αποκάλυψε διόγκωση (υπερτροφία) των ρινικών κογχών στο 61% και ρινική καταρροή (κυρίως πυώδης) στο 59% των περιπτώσεων.

44 44 Σε μελέτη των Ε. Sakano κ.ά. (104) 50 ασθενείς με ΚΙ αξιολογήθηκαν με τη χρήση ενδοσκόπησης, αξονικής τομογραφίας και βακτηριολογίας. Η κλίμακα Shwachman χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η βαρύτητα της κυστικής ίνωσης και προσδιορίστηκαν οι πιο συχνές γενετικές μεταλλάξεις. Η συχνότητα της ρινικής πολυποδίασης ήταν 36% και ήταν μεγαλύτερη στους ομοζυγώτες για ΔF 508. Μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος παρατηρήθηκε στο 58%, σκολίωση ρινικού διαφράγματος στο 8% και υπερτροφία των αδενοειδών εκβλαστήσεων στο 60%. Υπήρξε συσχέτιση μεταξύ βαρύτητας ΚΙ ανάλογα με την ηλικία (p=0.003). Δεν υπήρξε καμία συσχέτιση με το γονότυπο (p=0,924), το φύλο (p=0,622), τη ρινική πολυποδίαση (p=0,233), τις εκκρίσεις από το μέσο ρινικό πόρο (p=0,597) και τη μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος (p=0,779). Υπήρξε συσχέτιση γονότυπου ΚΙ με παρουσία ρινικών πολυπόδων (p=0,006), αλλά καμία συσχέτιση με το φύλο (p=0.379), την ηλικία (p=0.130), τις εκκρίσεις από το μέσο ρινικό πόρο (p=0,490) και τη μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος (p=0,330). Σε μελέτη των Μ. Cimmino κ.ά. (1) 29 παιδιά (32,6%) από 89 παιδιατρικούς ασθενείς που εξετάστηκαν είχαν ρινική πολυποδίαση. Οι ρινικοί πολύποδες ήταν αμφοτερόπλευροι σε 18 ασθενείς και ετερόπλευροι σε 11. Οι περισσότεροι ρινικοί πολύποδες ήταν βαθμού Ι και II, ενώ στο 17,2% ήταν βαθμού III. Σε μελέτη των D. Babinski κ.ά. (33) η ρινική πολυποδίαση βρέθηκε σε 23 από 126 ασθενείς με ΚΙ (18,3%), σε 21 ασθενείς με τυπική μορφή ΚΙ και σε 2 ασθενείς με άτυπη μορφή. Οι ρινικοί πολύποδες απαντώνται συχνότερα σε γονότυπους που αποτελούνται από δύο «ισχυρές» μεταλλάξεις σε σχέση με γονότυπους που αποτελούνται από «ήπιες» μεταλλάξεις. Σε μελέτη των J.G. Neely κ.ά. (118) το ένα τρίτο των ασθενών με ΚΙ παρουσίασε πλάτυνση της ρινικής ράχης και ρινική καταρροή. Σε μελέτη των Coste Α. κ.ά. (134) από τους 248 ασθενείς με ΚΙ, το 88% σε ενδοσκοπικό έλεγχο παρουσίασε διόγκωση (υπερτροφία) των ρινικών κογχών και οι περισσότεροι από αυτούς είχαν ανωμαλίες του πλάγιου ρινικού τοιχώματος. Το ένα τρίτο των ασθενών παρουσίασε ρινική πολυποδίαση και περίπου το 15% παρουσίασε μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος. Το 25% των μεγαλύτερων σε ηλικία ασθενών παρουσίασε ένα απομονωμένο, προεξέχων ηθμοείδες άγκιστρο (μέση ηλικία: 17 έτη). Σε μελέτη των P.J. Hadfield κ.ά. (127), η ενδοσκοπική εικόνα 211 ενήλικων ασθενών με ΚΙ μελετήθηκε. Η ενδοσκόπηση αποκάλυψε ότι το οίδημα του βλεννογόνου ήταν το συχνότερο χαρακτηριστικό (δεξιός ρώθωνας 69%, αριστερός ρώθωνας 66%), ακολουθούμενο από ρινική καταρροή (δεξιός ρώθωνας 54%, αριστερός ρώθωνας 43%). Στην πλειοψηφία των ασθενών η καταρροή ήταν υδαρής, λεπτόρρευστη και μη πυώδης. Η συχνότητα των ρινικών πολυπόδων ήταν 37% (79 από 211 ασθενείς). Επίσης 18 ασθενείς είχαν υποβληθεί σε θεραπεία στο παρελθόν για ρινική πολυποδίαση, αλλά δεν είχαν πολύποδες την ημέρα της εξέτασης. Αν αυτοί συμπεριλαμβάνονταν, τότε το ποσοστό θα αυξανόταν στο 46%. Οι πολύποδες ήταν ετερόπλευροι στο 46%. Το 58% των ρινικών πολυπόδων παρατηρήθηκαν σε άνδρες

45 45 και το 42% στις γυναίκες. Οι περισσότεροι πολύποδες ήταν μικροί (το 77% στο δεξιό ρώθωνα και το 74% των πολυπόδων στον αριστερό ρώθωνα ήταν βαθμού Ι). Η συχνότητα των ρινικών πολυπόδων σε ασθενείς με ΚΙ κυμαίνεται από 6% - 48%. Οι αρχικές καταγραφές για τον επιπολασμό της ρινικής πολυποδίασης με ΚΙ κυμάνθηκε από 6,7% έως 26,7%. Με την χρήση του ενδοσκοπίου, η ανίχνευση των ρινικών πολυπόδων βελτιώθηκε σημαντικά σε 33% -56,5% (54). Έχει αναφερθεί ότι μέχρι και το 25% των πολυπόδων μπορούν να παραμείνουν αδιάγνωστοι με τη ρινοσκόπηση μόνο, χωρίς τη χρήση ενδοσκόπησης (116).

46 Απεικονιστικές μέθοδοι Ακτινολογικές ανωμαλίες είναι συχνές σε ασθενείς με ΚΙ. Η θολερότητα (παχυβλεννογονίτιδα) των κόλπων σε απλές ακτινογραφίες είναι ένα σχεδόν καθολικό εύρημα σε ασθενείς ηλικίας από 8 μηνών και άνω (118). Η απλασία του μετωπιαίου κόλπου εύκολα απεικονίζεται (109). Ο χρυσός κανόνας για την απεικόνιση των κόλπων είναι η αξονική τομογραφία (CT scan). Η σπειροειδής πολυτομική CT είναι η κατεξοχήν απεικονιστική μέθοδος εκλογής. Παρέχει τις περισσότερες ανατομικές πληροφορίες. Οι στεφανιαίες προβολές προτιμώνται εάν ο ασθενής μπορεί να είναι σε ύπτια θέση με το κεφάλι να γέρνει πίσω (40). Ωστόσο, η έκθεση σε ακτινοβολία είναι αναπόφευκτη, ακόμη και όταν εφαρμόζονται τα πρωτόκολλα χαμηλής δόσης. Πρόσφατα, η ψηφιακή τομογραφία όγκου (κώνος δέσμης CT) έχει εφαρμοστεί με έως και 80% μείωση της έκθεσης σε ακτινοβολία και με ποιότητα συγκρίσιμη με εκείνη της σπειροειδούς αξονικής τομογραφίας (50). Στην χρόνια ρινοκολπίτιδα που συνδέεται με την κυστική ίνωση τα ακτινολογικά ευρήματα περιλαμβάνουν: υποπλασία ή απλασία των παραρρίνιων κόλπων (μετωπιαίος κόλπος, σφηνοειδής κόλπος) (109,118,142), μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος (116,120), αφαλάτωση/απομετάλλωση του ηθμοειδούς αγκίστρου (116,120), μέση παρεκτόπιση και πλάτυνση των μέσων ρινικών κογχών (116,120) και θολερότητα του γναθιαίου κόλπου και των ηθμοειδών κυψελών (81). Επίσης μπορούν να απεικονιστούν ρινικοί πολύποδες (πολυποειδείς μάζες) και βλεννογονοκήλη. Figure 1. A coronal section from a sinus CT of a patient with CF showing frontal sinus agenesis and almost complete opacification of the maxilloethmoid sinuses (81).

47 47 Η απλασία του μετωπιαίου κόλπου παρατηρείται στο 63% (109). Η συχνότητα ρινικής πολυποδίασης κυμαίνεται από 6% έως 48%, συνήθως πολλαπλή και αμφίπλευρη (131). Σε ενήλικες ασθενείς με ΚΙ, οι βλεννογονοκήλες σχεδόν πάντα βρίσκονται στους μετωπιαίους κόλπους, ενώ τα παιδιά με ΚΙ έχουν ως επί το πλείστον ηθμοειδείς και γναθιαίες βλεννογονοκήλες κόλπων (54). Η συχνότητα εμφάνισης των βλεννογονοκήλων σε ασθενείς με ΚΙ κυμαίνεται από 0,2% έως 3,7% (54). Οι βλεννογονοκήλες των παραρρίνιων κόλπων είναι σπάνιες στα παιδιά και όταν εντοπίζονται πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα ΚΙ. Τα ευρήματα: α) αγενεσία του μετωπιαίου κόλπου, β) μέση παρεκτόπιση/διόγκωση του πλάγιου ρινικού τοιχώματος και γ) πάνω από 75% θολερότητα των γναθιαίων κόλπων και των ηθμοειδών κυψελών θεωρούνται παθογομονικά της ΚΙ (διαγνωστική τριάδα των ακτινολογικών ευρημάτων στην ΚΙ σε όλους εκτός από την ηλικιακή ομάδα 0 έως 5 ετών) (115). Υπάρχει μικρή συσχέτιση μεταξύ των ευρημάτων της αξονικής τομογραφίας και βαρύτητας της ΚΙ (146). Η κλίμακα Lund-Mackay δεν φαίνεται να είναι χρήσιμο μέτρο αποτελεσματικότητας για την αξιολόγηση συντηρητικής ή χειρουργικής θεραπείας στην ΚΙ-ΧΡΚ (146). Η κλίμακα Lund- Mackay δεν αποτελεί προγνωστικό παράγοντα για επαναληπτική (αναθεωρημένη) χειρουργική επέμβαση (147). Έτσι, η αξονική τομογραφία δεν είναι έγκυρο κριτήριο πάνω στην οποία μπορεί να βασιστεί η απόφαση για χειρουργική των κόλπων σε ασθενείς με ΚΙ -ΧΡΚ, δεδομένου ότι παρουσιάζει χαμηλή ειδικότητα (104). Σε μελέτη των McMurphy A.B. κ.ά. (146)και σε μελέτη των Ε. Sakano κ.ά. (104) δεν βρέθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ των ευρημάτων της αξονικής τομογραφίας και της βαρύτητας της κυστικής ίνωσης. Οι Rasmussen κ.ά. (148) δεν διαπίστωσαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ των ευρημάτων της αξονικής τομογραφίας και των συμπτωμάτων ΚΙ-ΧΡΚ, κλινικών ευρημάτων ή βακτηριδίων (148). Ο Carter δεν εντόπισε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά στη μη τροποποιημένη ή τροποποιημένη κλίμακα Lund-Mackay, όταν σύγκρινε ασθενείς που υπεβλήθησαν σε μία και μοναδική επέμβαση με εκείνους που υπεβλήθησαν σε επαναληπτική χειρουργική επέμβαση (147). Σε μελέτη των Ρ. Brihaye κ.ά. (116) και στους 28 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε απεικονιστικό έλεγχο με αξονική τομογραφία διαπιστώθηκε μερική ή πλήρη θολερότητα του πρόσθιου συμπλέγματος (πρόσθιες ηθμοειδείς κυψέλες, γναθιαίος, μετωπιαίος κόλπος). Το οπίσθιο σύμπλεγμα (οπίσθιες ηθμοειδείς κυψέλες, σφηνοειδής κόλπος) δεν παρουσίασε θολερότητα σε 12 ασθενείς. Η απεικόνιση με μαγνητικό συντονισμό (MRI) προτιμάται σε σχέση με την αξονική τομογραφία (CT), ειδικά στα παιδιά, δεδομένου ότι επιτρέπει την καλύτερη απεικόνιση των μαλακών μορίων, του βλεννογόνου, των ρινικών πολύποδων, βλεννογονοκήλων, ενδοκρανιακών ή οφθαλμικών επιπλοκών. Η MRI έχει επίσης το πλεονέκτημα της μη ιονίζουσας ακτινοβολίας και λιγότερων αντιδράσεων υπερευαισθησίας στα παραμαγνητικά σκιαγραφικά σε σχέση με τα ιωδιούχα σκιαγραφικά που χρησιμοποιούνται στη CT. Ωστόσο, η MRI υστερεί στην ανάδειξη των οστέινων δομών, έχει περισσότερο χρόνο κτήσης, υψηλότερο κόστος εξέτασης, ενδεχομένως ανάγκη για καταστολή σε παιδιά μικρότερης ηλικίας, σε περίπτωση κλειστοφοβικού ασθενούς αδυναμία να εξεταστεί και είναι λιγότερο διαθέσιμη διότι

48 είναι δαπανηρή (50). Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία μελέτη κόστους-ωφέλειας όταν συγκρίνουμε την αξονική με τη μαγνητική τομογραφία σε ασθενείς με ΚΙ -ΧΡΚ (81). 48

49 Διαγνωστική Απεικόνιση, ενδοσκόπηση (κλίμακες Lund-Mackay, Nair και Lund- Kennedy) Σε γενικές γραμμές, η ενδοσκόπηση και η απεικόνιση παρέχουν στον ιατρό αντικειμενικές πληροφορίες για τη σταδιοποίηση της ΚΙ-ΧΡΚ (50). Η κλίμακα βαθμολόγησης Lund-Mackay και σε μικρότερο βαθμό η κλίμακα Nair χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της ακτινολογικής απεικόνισης. Η κλίμακα Lund-Mackay (148) βαθμολογεί κάθε κόλπο είτε με 0: χωρίς θολερότητα, 1: κάποια θολερότητα ή 2: ολική θολερότητα. Το σύστημα Nair (148) βαθμολογεί κάθε κόλπο είτε με 0: χωρίς θολερότητα, 1: λιγότερο από 25% θολερότητα, 2: μεταξύ 25% και 50% θολερότητα ή 3: περισσότερο από 50% θολερότητα. Η κλίμακα Lund-Mackay διαφέρει από την κλίμακα Nair διότι κάνει διάκριση μεταξύ των πρόσθιων και των οπίσθιων ηθμοειδών κυψελών. Η κλίμακα Nair δεν βαθμολογεί το σύμπλεγμα των στομίων του μέσου ρινικού πόρου. Και τα δύο συστήματα βαθμολόγησης έχουν εύρος τιμών Table 1: Lund-Mackay scoring system. Paranasal sinuses Right Left Maxillary 0, 1, 2 Anterior ethmoid 0, 1, 2 Posterior ethmoid 0, 1, 2 Sphenoid 0, 1, 2 Frontal 0, 1, 2 Osteomeatal complex 0 or 2 Total scores to each side 0: no opacification, 1: partial opacification, 2: total opacification 0: not occluded, 2: occluded Table 2: Nair scoring system. Paranasal sinuses Right Left Maxillary 0, 1, 2, 3 Ethmoid 0, 1, 2, 3 Sphenoid 0, 1, 2, 3 Frontal 0, 1, 2, 3 Total scores to each side 0: no opacification, 1: less than 25% opacification, 2: between 25% and 50% opacification, 3: more than 50% opacification Η κλίμακα βαθμολόγησης Lund-Kennedy (149) χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των ενδοσκοπικών ευρημάτων. Κυμαίνεται από 0 έως 20. Οι ρινικοί πολύποδες ταξινομούνται ως απόντες: 0, παρόντες στο μέσο ρινικό πόρο: 1, ή παρόντες πέρα από το μέσο ρινικό πόρο: 2. Η καταρροή βαθμολογείται ως απούσα: 0, λεπτόρρευστη: 1, ή παχύρρευστη και πυώδης: 2. Το οίδημα, ο ουλώδης ιστός* και οι

50 50 εφελκίδες* βαθμολογούνται ως απόντα: 0, ήπια: 1, σοβαρά: 2 (*μετεγχειρητική χρήση). Table 3: Lund-Kennedy endoscopic scoring system (150). Polyp 0: absence of polyp, 1: polyps in middle meatus only, 2: beyond middle meatus Discharge 0: no discharge, 1: clear, thin discharge, 2: thick, purulent discharge Edema 0: absent, 1: mild, 2: severe Scarring* 0: absent, 1: mild, 2: severe Crusting* 0: absent, 1: middle, 2: severe Total scores to each side *only in post-operative patients Right Left Δυστυχώς, οι κλίμακες σταδιοποίησης (συστήματα Lund-Mackay, Nair και Lund-Kennedy) δεν συσχετίζονται με την υποκειμενική επιβάρυνση κυστικής ίνωσης χρόνιας ρινοκολπίτιδας (50,148) και δεν μπορούν να παρέχουν στους γιατρούς έγκυρα κριτήρια για το ποια θεραπευτική προσέγγιση πρέπει να ακολουθήσουν. Πρόκειται ξεκάθαρα για δείκτες και όχι για κριτήρια. Οι Carter κ.ά. (147) δεν διαπίστωσαν καμία στατιστικά σημαντική διαφορά στη μη τροποποιημένη αλλά και στη τροποποιημένη κλίμακα Lund-Mackay (LMS) μεταξύ ασθενών με ΚΙ που υποβλήθηκαν σε μία και μοναδική επέμβαση και αυτών που το χειρουργείο τους επαναλήφθηκε (μέση τιμή μοναδικής επέμβασης: LMS 13.48, τροποποιημένη LMS 15,91 έναντι μέσης τιμής επαναληπτικής επέμβασης: LMS 14.33, τροποποιημένη LMS 17.48). Οι McMurphy κ.ά. (146) δεν ανέφεραν καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των βαθμολογιών της κλίμακας Lund-Mackay προ- και μετεγχειρητικά σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΚΙ. Σε μελέτη των Rowe-Jones και Mackay (151) δεν βρέθηκε καμία συσχέτιση μεταξύ των αποτελεσμάτων βαθμολόγησης Lund-Mackay και του ποσοστού επαναληπτικού χειρουργείου (αναθεωρημένη χειρουργική επέμβαση). Σε μία μόνο μελέτη στη παρούσα βιβλιογραφία, των Becker κ.ά. (147) ευρέθη συσχέτιση μεταξύ του αποτελέσματος βαθμολόγησης Lund-Mackay και του αυξημένου αριθμού των χειρουργικών επεμβάσεων σε ασθενείς με ΚΙ-ΧΡΚ. Σε μελέτη των Ricket κ.ά. (152) και σε μελέτη των Rowe-Jones και Mackay (151) οι ρινικοί πολύποδες σε ασθενείς με ΚΙ ήταν ένας παράγοντας κινδύνου για επαναληπτική χειρουργική επέμβαση (151). Ερωτηματολόγια μέτρησης ποιότητας ζωής Ερωτηματολόγια για τη μέτρηση της υποκειμενικής ποιότητας ζωής (ΥΠΖ) χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο, αλλά ακόμη έχουν έναν επικουρικό, συμπληρωματικό ρόλο στη λήψη αποφάσεων όσον αφορά την θεραπεία (50). Σε

51 51 γενικές γραμμές, υπάρχουν δύο κύριοι τύποι ερωτηματολογίων ποιότητας ζωής: γενικά και ειδικά. Τα γενικά μετρούν τη βαρύτητα της ασθένειας και επιτρέπουν τη σύγκριση μεταξύ των διαφόρων διαταραχών και θεραπευτικών παρεμβάσεων (153). Τα ειδικά ερωτηματολόγια είναι σε θέση να αναλύσουν τα συμπτώματα με μεγαλύτερη λεπτομέρεια, καθώς περιέχουν στοιχεία που σχετίζονται περισσότερο με τις συνθήκες υπό μελέτη και είναι πιο ευαίσθητα στην ανίχνευση μεταβολών μετά από θεραπευτική παρέμβαση (154). Τεστ εκτίμησης Συμπτωμάτων-Συνεπειών Ρινός και Παραρρίνιων Κόλπων SinoNasal Outcome Test (SNOT)-22 Σχετικά με τα ειδικά ερωτηματολόγια σε ασθενείς με ΧΡΚ, μια συστηματική ανασκόπηση 15 διαφορετικών ερωτηματολογίων ρινός και παραρρίνιων κόλπων έδειξε ότι το Τεστ Εκτίμησης Συμπτωμάτων-Συνεπειών Ρινός και Παραρρίνιων Κόλπων SinoNasal Outcome Test (SNOT) το 22 ήταν το πιο αξιόπιστο, έγκυρο και εύκολο στη χρήση τεστ (155). Το SNOT-22 περιλαμβάνει 22 συγκεκριμένες ερωτήσεις για τη νόσο που ποσοτικοποιούν τη βαρύτητα των συμπτωμάτων σχετικών με τους παραρρίνιους κόλπους. Βασίζεται στο SNOT-20, τροποποίηση της Μέτρησης Αποτελεσμάτων 31 ερωτήσεων Ρινοκολπίτιδας Rhinosinusitis Outcome Test (RSOM). Το SNOT-20 δεν περιέχει ερωτήσεις σχετικές με την ρινική απόφραξη και την απώλεια όσφρησης και γεύσης, ερωτήσεις που θέτει το SNOT-22 (153). Το SNOT-22 πληροί όλα τα τρία κριτήρια που προτείνει ο Gill κ.ά. (156) για να βελτιωθεί η μέτρηση της ποιότητας της ζωής: α) χρήση γενικών (οικουμενικών) χαρακτηρισμών (global ratings), β) η βαρύτητα και η σημασία των συμπτωμάτων θα πρέπει να βαθμολογούνται και γ) δυνατότητα των ασθενών να προσθέτουν και άλλα ενοχλητικά συμπτώματα που δεν περιλαμβάνονται στο ερωτηματολόγιο. Το SNOT-22 μπορεί να απαντηθεί από τον εξεταζόμενο χωρίς την υποχρεωτική παρουσία του εξεταστή (αυτό τουλάχιστον ισχύει για τους ενήλικες) και έχει πιστοποιηθεί για ενήλικες (154,157,158). Ολοκληρώνεται σε περίπου 7 λεπτά (154). Οι Thamboo κ.ά. (157) έδειξαν ότι ακόμη και τα παιδιά από την ηλικία των 6 ετών με κυστική ίνωση, με τη βοήθεια ενήλικα, ήταν σε θέση να απαντήσουν στο ερωτηματολόγιο σε 5-8 λεπτά. Για να μεγιστοποιηθεί η ευκολία του τεστ στον παιδιατρικό πληθυσμό, έχει προταθεί η χρήση γενικής (οικουμενικής) κλίμακας πρόσωπων, όπου σε κάθε πρόσωπο αποδίδεται μια αριθμητική τιμή, επιτρέποντας έτσι στα μικρότερα παιδιά να αποδώσουν τα δικά τους αποτελέσματα με τη βοήθεια ενήλικα.

52 52 Sino-Nasal Outcome Test (SNOT-22) from ALBANY ENT & Allergy Services (159). Έρευνα Ποιότητας Ζωής Ρινός και Κόλπων Sinus and Nasal Quality of Life Survey (SN-5) Η Έρευνα Ποιότητας Ζωής Ρινός και Κόλπων Sinus and Nasal Quality of Life Survey (SN-5) είναι ένα έγκυρο και αξιόπιστο τεστ για τα παιδιά. Το SN-5 είναι ένα

53 53 τεστ τύπου αυτοέκθεσης στο οποίο οι κηδεμόνες αξιολογούν τον αντίκτυπο προβλημάτων ρινός και παραρρίνιων κόλπων στη ζωή των παιδιών τους. Συνήθως ολοκληρώνεται σε λιγότερο από 5 λεπτά (153). Οι Kay και Rosenfeld πιστοποίησαν το ερωτηματολόγιο SN-5 ως τεστ μέτρησης αλλαγής στη ποιότητα ζωής για παιδιά ηλικίας 2-12 ετών με συμπτώματα ΧΡΚ (160). Ωστόσο, σε συστηματική ανασκόπηση των Morley κ.ά. (155) που αξιολόγησε τα αποτελέσματα 15 διαφορετικών τεστ ρινός και παραρρίνιων κόλπων, το τεστ SN-5 υστερεί σε σύγκριση με το τεστ SNOT-22. SN-5 pediatric sinonasal symptom survey (160).

54 54 Ερωτηματολόγια μέτρησης ποιότητας ζωής ασθενών με κυστική ίνωση - Cystic Fibrosis Quality of life (CFQ) Σχετικά με τη ποιότητα ζωής ασθενών με κυστική ίνωση, υπάρχουν πολλά ερωτηματολόγια ΚΙ (Cystic Fibrosis Quality of life) που αξιολογούν την ΠΖ για αυτή τη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών. Θα θέλαμε να αναφέρουμε την έκδοση CFQ για παιδιά, την έκδοση CFQ για γονείς και την CFQ-14+ (153). Το ερωτηματολόγιο κυστικής ίνωσης για παιδιά ηλικίας 6-13 ετών συμπληρώνεται απευθείας από αυτά και απαρτίζεται από 36 ερωτήσεις (φυσική κατάστασηλειτουργία 8 ερωτήσεις, ευεξία και ενέργεια 6 ερωτήσεις, συναισθηματική κατάσταση 5 ερωτήσεις, κοινωνικοί περιορισμοί 4 ερωτήσεις, αυτοεκτίμηση της εικόνας του σώματος 3 ερωτήσεις, περιορισμοί από την θεραπεία 2 ερωτήσεις, συμπτώματα από το αναπνευστικό 4 ερωτήσεις και συμπτώματα από το πεπτικό 1 ερώτηση). Το ερωτηματολόγιο κυστικής ίνωσης για γονείς ζητάει από τους γονείς να αναφέρουν την ΠΖ του παιδιού τους σε σχέση με την ασθένεια. Αποτελείται από 44 ερωτήσεις (φυσική κατάσταση-λειτουργία 9 ερωτήσεις, ευεξία και ενέργεια 6 ερωτήσεις, συναισθηματική κατάσταση 4 ερωτήσεις, επιδόσεις στο σχολείο 4 ερωτήσεις, εικόνα του σώματος 3 ερωτήσεις, διατροφικές διαταραχές 2 ερωτήσεις, περιορισμοί από την θεραπεία 2 ερωτήσεις, συμπτώματα από το αναπνευστικό 7 ερωτήσεις, από το πεπτικό 2 ερωτήσεις, βάρος 1 ερώτηση και συνολική εκτίμηση της υγείας 4 ερωτήσεις). Χρειάζεται περίπου 20 λεπτά για να ολοκληρωθεί. Το ερωτηματολόγιο κυστικής ίνωσης -14+ απευθύνεται σε εφήβους/ ενήλικες με 48 ερωτήσεις (φυσική κατάσταση-λειτουργία 8 ερωτήσεις, ευεξία και ενέργεια 4 ερωτήσεις, συναισθηματική κατάσταση 5 ερωτήσεις, κοινωνικοί περιορισμοί 4 ερωτήσεις, περιορισμοί ρόλου 3 ερωτήσεις, εικόνα του σώματος 3 ερωτήσεις, διατροφικές διαταραχές 2 ερωτήσεις, περιορισμοί από την θεραπεία 2 ερωτήσεις, αμηχανία 3 ερωτήσεις, συμπτώματα από το αναπνευστικό 7 ερωτήσεις, από το πεπτικό 2 ερωτήσεις, βάρος 1 ερώτηση και συνολική εκτίμηση της υγείας 4 ερωτήσεις. Χρειάζεται λεπτά για να ολοκληρωθεί. Χωρίς ειδικό ερωτηματολόγιο, οι ασθενείς με ΚΙ σπάνια παραπονιούνται για συμπτώματα από τη ρίνα και τους παραρρίνιους κόλπους και όταν παραπονιούνται, η ενόχλησή τους δεν συσχετίζεται με την κλινική εικόνα που παρατηρείται στην ενδοσκόπηση ή στην υπολογιστική τομογραφία (141). Η συχνότητα αυτοαναφερόμενων συμπτωμάτων από τη ρίνα και τους παραρρίνιους κόλπους σε ασθενείς με ΚΙ είναι χαμηλή (λιγότερο από 10% σε μελέτη των V. King κ.ά.) (141). Έτσι, η χρήση ερωτηματολογίων για συγκεκριμένη ασθένεια σε ασθενείς με ΚΙ με χρόνια ρινοκολπίτιδα, κατά προτίμηση το Τεστ Εκτίμησης Συμπτωμάτων-Συνεπειών Ρινός και Παραρρίνιων κόλπων (SNOT) - 22 για παιδιά και ενήλικες (ηλικίας 6 ετών και άνω) και η Έρευνα Ποιότητας Ζωής Ρινός και Κόλπων (SN -5) για τα πολύ μικρά παιδιά (ηλικίας 2-12 ετών) είναι πολύ χρήσιμα (30,157). Θα πρέπει ακόμη να έχουμε κατά νου ότι υπάρχει έλλειψη αντιστοιχίας μεταξύ της υποκειμενικής αντίληψης της ΠΖ (τεστ εκτίμησης συμπτωμάτων-συνεπειών ρινός και παραρρίνιων κόλπων) και της αντικειμενικής αξιολόγησης (ενδοσκοπικές

55 55 βαθμολογήσεις, απεικονιστικές βαθμολογήσεις) της χρόνιας ρινοκολπίτιδας (154). Θα πρέπει να τονιστεί ότι η μέτρηση της ποιότητας ζωής αποτελεί μόνο ένα μέρος της ρινολογικής εξέτασης και δεν μπορεί να υποκαταστήσει άλλα τεστ. Τα συμπτώματα και η ΠΖ είναι το αποτέλεσμα αλληλεπιδράσεων μεταξύ πολλών παραγόντων, εκ των οποίων οι μετρήσιμες βιολογικές και φυσιολογικές μεταβλητές αποτελούν μόνο ένα τμήμα (Wilson & Clearly, 1995) (161). Οι ασθενείς με ΚΙ φαίνεται ότι προσαρμόζονται στα συμπτώματα από τη ρίνα και τους παραρρίνιους κόλπους λόγω πρώιμης έναρξης αυτών και χρονιότητα της νόσου τους. Τους λείπει μια υγιής αρχική κατάσταση για να μπορούν να συγκρίνουν και πολλές φορές τα συμπτώματα ρινός και παραρρίνιων κόλπων επισκιάζονται από πιο ενοχλητικά συμπτώματα από το αναπνευστικό ή το γαστρεντερικό σύστημα (120). Σε μελέτη 34 ασθενών με ΚΙ και χρήση μόνο ερωτηματολογίου βρέθηκε το 20,6% αυτών να πάσχει από ΧΡΚ. Όταν συνδυάστηκε με ενδοσκόπηση ρινός-ρινοφάρυγγος το ποσοστό ΧΡΚ έφτασε το 73,5%. Όταν προστέθηκε και έλεγχος με αξονική τομογραφία το τελικό ποσοστό ΧΡΚ άγγιξε το 93,5%. Μικροβιολογία Η μικροβιολογία παίζει σημαντικό ρόλο στη θεραπεία που πρέπει να ακολουθηθεί. Κατά την αντιμετώπιση της ρινοκολπίτιδας σε ασθενείς με ΚΙ, αντιμικροβιακή θεραπεία βασισμένη σε καλλιέργεια από τους κόλπους θα πρέπει να εφαρμόζεται. Δεδομένου ότι οι κόλποι μπορούν να χρησιμεύσουν ως καλά προστατευμένη θέση / εξελικτική φωλιά / δεξαμενή βακτηριδίων για τη λοίμωξη των πνευμόνων (30,96,97) καθώς και το μεγαλύτερο μέρος της νοσηρότητας προκύπτει από χρόνιο αποικισμό των πνευμόνων που προκαλεί στη συνέχεια αναπνευστική ανεπάρκεια (162), θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πρωτόκολλα εκρίζωσης (88). Έχει καθιερωθεί ο ρόλος του Pseudomoans Aeruginosa στον χρόνιο αποικισμό των πνευμόνων. Αρχικά, το αποκτηθέν στέλεχος είναι συνήθως από το περιβάλλον, το οποίο μετά από 1,8 έτη (μέσος όρος) μετατρέπεται φαινοτυπικά σε μία βλεννώδη (mucoid) παραλλαγή. Αυτή η μετατροπή σε βλεννώδη (mucoid) φαινότυπο σχετίζεται με μια ταχεία μείωση της αναπνευστικής λειτουργίας (162). Οι παραρρίνιοι κόλποι παρέχουν στο Pseudomonas Aeruginosa μια καλά προστατευμένη θέση / εξελικτική φωλιά, όπου μπορούν να προσαρμοστούν, να διαφοροποιηθούν, εξελιχθούν, μεταλλαχτούν σε βακτηριδιακά στελέχη κατάλληλα για την εξάπλωση στους πνεύμονες (51). Η εξάλειψη του Pseudomonas Aeruginosa είναι εφικτή σε πρώιμο αποικισμό, όσο οι αποικίες δεν έχουν εξελιχθεί σε βλεννώδη (mucoid) φαινότυπο (32). Η έγκαιρη διάγνωση και η επιτυχή εξάλειψη του αποικισμού των παραρρίνιων κόλπων από Pseudomonas Aeruginosa μπορεί να είναι ένα πολύ σημαντικό βήμα για την πρόληψη ή την καθυστέρηση της μετάβασης στη χρόνια λοίμωξη των πνευμόνων (88,98). Ο χρυσός κανόνας για την καλλιέργεια από τους κόλπους είναι η παρακέντηση αυτών και η αναρρόφηση υλικού (30). Πραγματοποιείται παρακέντηση του γναθιαίου άντρου είτε λίγο πίσω από το πρόσθιο τριτημόριο της κάτω ρινικής κόγχης (στο πλάγιο ρινικό τοίχωμα) είτε στο κυνικό βόθρο και λαμβάνεται δια αναρροφήσεως

56 56 υλικό. Αυτή η διαδικασία είναι επεμβατική και πολλές φορές απαιτεί γενική αναισθησία, ιδιαίτερα στον παιδιατρικό ασθενή. Μια εναλλακτική λύση είναι η χρήση στειλεού ή η αναρρόφηση εκκρίσεων από το μέσο ρινικό πόρο (καλλιέργεια από το σύμπλεγμα στομίων του μέσου ρινικού πόρου) μέσω ενδοσκοπικής καθοδήγησης. Αυτή η τεχνική έχει το πλεονέκτημα ότι είναι καλύτερα ανεκτή διότι είναι λιγότερο επεμβατική από τη παρακέντηση των κόλπων. Το μειονέκτημα της είναι ότι ο ασθενής πρέπει να παραμείνει ακίνητος, για αποφυγή επιμόλυνσης του υλικού, κάτι λιγότερο εφικτό στον παιδιατρικό ασθενή. Τα αποτελέσματα καλλιεργειών με χρήση στειλεού ή αναρρόφηση εκκρίσεων από το μέσο ρινικό πόρο συμφωνούν με αυτά των παρακεντήσεων των κόλπων σε ποσοστό 83-86% (83% στα παιδιά με οξεία ρινοκολπίτιδα και 86% στους ενήλικες με ΧΡΚ) (148). Μπορεί να χρησιμοποιηθεί και το ρινικό έκπλυμα, μια εύκολη, επαναλαμβανόμενη, μη επεμβατική μέθοδος για τη λήψη ρινικών εκκρίσεων για μικροβιολογικές και βιοχημικές αναλύσεις. Σύμφωνα με τον Mainz (32), 10ml αποστειρωμένου ισότονου αλατούχου διαλύματος εισάγεται σε κάθε ρώθωνα με σύριγγα των 10ml. Η κεφαλή είναι σε ελαφρώς κεκλιμένη θέση (περίπου 30 μοίρες από το οριζόντιο επίπεδο), η μαλθακή υπερώα ανυψώνεται (όπως στη θεραπευτική ρινική πλύση) και ο ασθενής κρατάει την αναπνοή του. Μετά από μερικά δευτερόλεπτα (σύμφωνα με τους Hentschel κ.ά. περίπου 10 δευτερόλεπτα) (35), ο ασθενής λυγίζει το λαιμό του προς τα εμπρός παροχετεύοντας υγρό (ρινικό έκπλυμα) που περιέχει βλέννα και επιθηλιακά κύτταρα σε ένα αποστειρωμένο κύπελλο. Ο Berkhout (88) βάζει 5ml αποστειρωμένου ισότονου αλατούχου διαλύματος σε κάθε ρώθωνα χρησιμοποιώντας σύριγγα των 10ml. Μετά από 10 δευτερόλεπτα ο ασθενής βγάζει το διάλυμα από τη μύτη σε ένα αποστειρωμένο πλαστικό δοχείο. Οι ασθενείς ηλικίας άνω των 6 ετών συνήθως μπορούν να ακολουθήσουν τη παραπάνω διαδικασία ικανοποιητικά. Δείγματα που έχουν επιμολυνθεί από τη στοματική κοιλότητα απορρίπτονται (32). Μια άλλη προτεινόμενη μέθοδος (86) για την επίτευξη ρινικού εκπλύματος είναι η εξής: ο ασθενής καλείται να κλίνει προς τα εμπρός και να λυγίσει το λαιμό του προς το πλάι ενώ χρησιμοποιείται το NeilMed sinus rinse Kit με ισότονο αλατούχο διάλυμα

57 57 με ελάχιστη ποσότητα 50 ml. Η ρινική πλύση πραγματοποιείται για τουλάχιστον 5 δευτερόλεπτα σε κάθε ρώθωνα ενώ ο ασθενής αναπνέει. Τα περιεχόμενα συλλέγονται σε αποστειρωμένο πλαστικό δοχείο. Οι Rasmussen κ.ά. (148) δεν βρήκαν κάποια σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στη βαθμολόγηση της αξονικής τομογραφίας χρησιμοποιώντας τις κλίμακες Lund- Mackay και Nair και της παρουσίας πύου, βακτηριδίων ή συμπτωμάτων. Το πύον και τα βακτηρίδια βρέθηκαν σε πολλές περιπτώσεις χωρίς θολερότητα των κόλπων στην αξονική τομογραφία. Επίσης, στείρες καλλιέργειες βρέθηκαν σε κόλπους με θολερότητα στην αξονική τομογραφία. Έτσι, η αξονική τομογραφία δεν είναι έγκυρο κριτήριο για τη χειρουργική των κόλπων σε ασθενείς με ΚΙ. Το ερωτηματολόγιο SNOT-22 απαντήθηκε από όλους τους ασθενείς στη μελέτη. Μια θετική τάση 0,5 βρέθηκε στις βαθμολογίες Lund-Mackay και Nair, υποδεικνύοντας ότι ο βαθμός θολερότητας συσχετίζεται με υψηλή βαθμολογία στο SNOT-22, αλλά δεν ήταν σημαντικές (Lund-Mackay: p=0,56, Nair: p=0,37). Τεστ μέτρησης οσφρητικής λειτουργίας Η οσφρητική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται σε ασθενείς με ΚΙ διότι η υποσμία δεν είναι ασυνήθιστο σύμπτωμα σε αυτή την ομάδα ασθενών. Τα παρακάτω πιστοποιημένα τεστ αίσθησης της όσφρησης μπορούν να χρησιμοποιηθούν: 1) Το Τεστ Ταυτοποίησης Οσμών του Πανεπιστήμιου της Πενσυλβάνια (The University of Pensylvania Smell Identification Test) (UPSIT) (163). Έχει συνήθως 4 φυλλάδια «ξύστε και μυρίστε» με συνολικά 40 ερωτήσεις πολλαπλής επιλογής. Είναι ένα τεστ όπου οι εξεταζόμενοι (ενήλικες και μεγάλα παιδιά έφηβοι) μπορούν να το συμπληρώσουν χωρίς την παρουσία εξεταστή. Αναπτύχθηκε για ασθενείς 4-99 ετών. Οι ενήλικες χρειάζονται περίπου 12 λεπτά για να το ολοκληρώσουν. Μια συντομευμένη έκδοση του UPSIT που πιστοποίησαν οι Whitlock et al προτείνεται από τους Thamboo κ.ά. (157) για παιδιά με ΚΙ ηλικίας 6-18 ετών. Αποτελείται από τα φυλλάδια 1 και 3. Η βαθμολογία για αυτή τη συντομευμένη έκδοση κυμαίνεται από 0 έως 20 (156). Ένας ενήλικας είναι παρών για να βεβαιωθεί ότι το παιδί καταλαβαίνει κάθε ερώτηση του τεστ. Σε μελέτη των Thamboo κ.ά. (157) αξιολογήθηκε το εάν οι βαθμολογίες των τεστ SNOT-22 και UPSIT μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πιθανοί προγνωστικοί παράγοντες για τη παρουσία υποκλινικών ρινικών πολυπόδων σε παιδιά με ΚΙ. Μεταξύ άλλων πιθανών προγνωστικών παραγόντων που αξιολογήθηκαν ήταν η ηλικία, το φύλο, ο γονότυπος ΚΙ, η παγκρεατική λειτουργία, οι καλλιέργειες από το στοματοφάρυγγα και η FEV1. Μια βαθμολογία SNOT-22 μεγαλύτερη από 11 ήταν ο μόνος στατιστικά σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για πιθανή ύπαρξη ρινικών πολυπόδων (p=0,04) με ευαισθησία 75% και ειδικότητα 59%. Η θετική προγνωστική τιμή ήταν 68,1%, η αρνητική προγνωστική τιμή ήταν 66,7% και ο λόγος θετικής πιθανότητας ήταν 1,82. Η προσθήκη του UPSIT δεν αύξησε σημαντικά τη θετική προγνωστική τιμή διάγνωσης των ρινικών πολυπόδων.

58 58 2) Τεστ Sniffin Sticks (Sniffin Sticks Test) (164). Χρησιμοποιεί συσκευές σαν στυλό για την ανάγνωση των οσμών. Αποτελείται από τρεις δοκιμασίες οσφρητικής λειτουργίας: α) δοκιμασία εύρεσης οσφρητικού ουδού των οσμών (ο ουδός ορίστηκε ως η συγκέντρωση με την οποία η n-βουτανόλη αναγνωρίστηκε επανειλημμένως), β) δοκιμασία διάκρισης των οσμών (16 τριπλέτες, ερωτήσεις με 3 επιλογές) και γ) δοκιμασία αναγνώρισης των οσμών (16 κοινές οσμές, ερώτηση με 4 επιλογές ανά οσμή). Οι φυσιολογικές τιμές οσφρητικής λειτουργίας παρέχονται σε μελέτη των Katotomichelakis κ. ά. (165). 3) Τεστ Sniffin για Παιδιά (Sniffin Kids Test) (166). Είναι μια τροποποιημένη έκδοση του τεστ όσφρησης Sniffin Sticks, ένα τεστ ταυτοποίησης οσμών με 14 ερωτήσεις για παιδιά. Έχει πιστοποιηθεί για ηλικίες 6-17 ετών. Τυμπανομετρία Η τυμπανομετρία θα πρέπει να εκτελείται σε ασθενείς με ΚΙ ακολουθώντας τις ίδιες κατευθυντήριες γραμμές όπως και στο γενικό πληθυσμό, δεδομένου ότι η συχνότητα εμφάνισης εκκριτικής ωτίτιδας (3,6%) είναι η ίδια όπως στο γενικό πληθυσμό. Σε μελέτη των P.J. Hadfield κ.ά. (127) η τυμπανομετρία πραγματοποιήθηκε σε 193 ενήλικες ασθενείς με ΚΙ και εντόπισαν συλλογή μέσου ωτός σε επτά. Σύμφωνα και με άλλες σειρές μελετών οι παθήσεις ωτός σε κυστική ίνωση είναι σπάνιες ακόμη και σε παιδιά με ΚΙ. Δερματικές δοκιμασίες νυγμών (skin prick tests) Οι δερματικές δοκιμασίες νυγμών (skin prick tests) θα πρέπει να εφαρμόζονται μόνο σε ασθενείς με ΚΙ, όπου υπάρχει ισχυρή υποψία για ατοπία, διότι η συχνότητα αλλεργικής ρινίτιδας σε ΚΙ-ΧΡΚ είναι χαμηλή. Επιπλέον, η ατοπία δεν φαίνεται να παίζει ρόλο στο σχηματισμό ρινικών πολυπόδων. Σε μελέτη των Babinski κ.ά. (33) μόνο 6 ασθενείς με ΚΙ από τους 126 παρουσίασαν αλλεργική χρόνια ρινοκολπίτιδα (4,8%). Σε μια άλλη μελέτη, επίσης του Babinski (167), 4 ασθενείς με ΚΙ από 110 ασθενείς με ΚΙ (3,6%) παρουσίασαν χρόνια αλλεργική ρινίτιδα. Σε μελέτη των Sedaghat κ.ά. (168) από τα 165 παιδιά με ΚΙ-ΧΡΚ, μόνο 6 (3,6%) διαγνώστηκαν με αλλεργική ρινίτιδα. Ρινομανομετρία και ακουστική ρινομετρία Η ρινομανομετρία και η ακουστική ρινομετρία είναι αντικειμενικές εξετάσεις που προσπαθούν να εκτιμήσουν τη βατότητα της ρινικής αεροφόρου οδού. Η ρινομανομετρία μετράει τη πίεση αέρα, τη ταχύτητα ροής του αέρα κατά την αναπνοή και την αντίσταση των ρινικών αεροφόρων οδών. Η ακουστική ρινομετρία μετράει τις διατομές και τους όγκους των ρωθώνων χρησιμοποιώντας αντανακλώμενο ηχητικό σήμα. Η ακουστική ρινομετρία δίνει μια ανατομική περιγραφή των ρωθώνων. Η αξιοπιστία της είναι πολύ καλή στα πρόσθια και μεσαία

59 59 τμήματα των ρινικών κοιλοτήτων, ενώ η ακρίβεια της μειώνεται στο οπίσθιο τμήμα (169). Χρησιμοποιείται για ποσοτικοποίηση της ρινικής απόφραξης, της ρινικής πρόκλησης και στην παρακολούθηση του ασθενούς υπό θεραπεία (συντηρητικής ή χειρουργικής). Είναι καλά ανεκτή από τα παιδιά από την ηλικία των 3 ετών (170). Η ρινομανομετρία δίνει ένα λειτουργικό μέτρο των σχέσεων πίεσης/ροής κατά τη διάρκεια της ρινικής αναπνοής. Χρησιμοποιείται για τη διαφοροποίηση μεταξύ παθήσεων του βλεννογόνου και ανατομικών ανωμαλιών στις ρινικές κοιλότητες, στην παρακολούθηση της θεραπείας και τη ρινική πρόκληση. Ανιχνεύει σε ποια πλευρά της μύτης υπάρχει απόφραξη, όχι όμως και τη θέση εντός της ρινικής κοιλότητας, κάτι που πετυχαίνει η ακουστική ρινομετρία (171). Είναι καλά ανεκτή (πρόσθια ρινομανομετρία) ακόμα και στα παιδιά (171,172). Η ρινομανομετρία και η ακουστική ρινομετρία θεωρούνται από τους περισσότερους ασφαλιστικούς οργανισμούς πειραματικές και υπό δοκιμή, δεδομένου ότι δεν έχει αποδειχθεί ότι είναι καλύτερες από την κλινική εξέταση, την ενδοσκόπηση ρινόςρινοφάρυγγος και την ακτινολογική απεικόνιση (173). Υπάρχει έλλειψη κλινικών μελετών που να αποδεικνύουν ότι αυτές οι εξετάσεις βελτιώνουν τα κλινικά αποτελέσματα, συνεπώς ο ρόλος τους είναι περιορισμένος, λιγότερο σημαντικός από την κλινική εξέταση, την ινοενδοσκοπία ρινός και την απεικόνιση. Τέλος, παρουσιάζουμε το ακόλουθο σχήμα. ENT examination of CF-CRS patient Smell UPSIT (4-99 years old) Sniffin Sticks Test (18-99 years old) Sniffin Kids Test (6-17 years old) Same guidelines as in general population Tympanometry (ear effusion) Skin prick tests Experimental and investigational Rhinomanometry Acoustic rhinometry

60 Ιατρική αντιμετώπιση Συντηρητική θεραπεία Η συντηρητική θεραπεία θεωρείται το πρώτο βήμα της αντιμετώπισης της ΚΙ-ΧΡΚ, λιγότερο επιθετική από τη χειρουργική επέμβαση (96). Λίγες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των μεθόδων και στρατηγικών, της δοσολογίας ή των μέσων χορήγησης διαφόρων φαρμάκων στους ρώθωνες και τους παραρρίνιους κόλπους για τη θεραπεία της ΚΙ-ΧΡΚ (40). 1) Ρινικά Αποσυμφορητικά (50,96) Τα ρινικά αποσυμφορητικά (οξυμεταζολίνη, ξυλομεταζολίνη, φαινυλεφρίνη) μειώνουν τη διόγκωση, τον όγκο της κάτω ρινικής κόγχης. Δεν έχουν καμία επίδραση στους κόλπους. Μετά τη χρήση για περισσότερο από μία εβδομάδα, μπορεί να προκαλέσουν rebound effect (φαρμακευτική ρινίτιδα) και φυσική εξάρτηση από το φάρμακο. Έτσι, τα ρινικά αποσυμφορητικά θα πρέπει να εφαρμόζονται για σύντομο χρονικό διάστημα σε οξεία επιδείνωση της ρινοκολπίτιδας. Είναι χρήσιμα για την εφαρμογή άλλων τοπικών φαρμάκων, αφού έχουν μειώσει τη ρινική συμφόρηση. 2) Ρινοπλύσεις με αλατούχα διαλύματα Οι ρινοπλύσεις με ισότονα αλατούχα διαλύματα (φυσιολογικό ορό) καθαρίζουν μηχανικά τη μύτη, απομακρύνοντας κρούστες και συγκρίματα, οδηγώντας σε καλύτερη λειτουργία του συστήματος βλέννης-κροσσών. Τα υπέρτονα διαλύματα ορού έχουν το πλεονέκτημα της αποσυμφόρησης με όσμωση (174). Μια μετάανάλυση Cochrane έδειξε ότι η ποιότητα ζωής των ασθενών χωρίς ΚΙ βελτιώνεται με ρινοπλύσεις με διαλύματα ορού σε σύγκριση με την απουσία αυτών (175). Μελέτες σε ομάδες πληθυσμού χωρίς ΚΙ επεκτείνονται, γενικεύονται και το όφελος από τη χρήση υπέρτονου διαλύματος ορού μέσω νεφελοποιητή στις αναπνευστικές οδούς προβάλλεται (2). Συνιστώνται μικρές φιάλες έκπλυσης μεγάλου όγκου και χαμηλής πίεσης. Οι συσκευές φιάλη συμπίεσης / neti pot είναι ίσως οι καλύτερες συσκευές έκπλυσης. Μια πτωματική μελέτη έδειξε ότι μετά από ενδοσκοπική χειρουργική κόλπων η αποτελεσματικότητα των ρινοπλύσεων αυξάνεται σε μεγάλο βαθμό (176). Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η θεραπευτική ρινική πλύση με αλατούχο διάλυμα ορού από μόνη της μειώνει το μέγεθος των ΡΠ στην ΚΙ. Ωστόσο, η κάθαρση ρινικών εκκρίσεων και βλέννας μειώνει τις συγκεντρώσεις πολλών παθογόνων και φλεγμονωδών παραγόντων που επηρεάζουν τη φλεγμονώδη διαδικασία του βλεννογόνου καθώς και τους ρινικούς πολύποδες (50). Σε μελέτη των Talbot κ.ά. (174) η ρινική βλεννοκροσσωτή κάθαρση μετρήθηκε σε 21 υγιή άτομα με τη δοκιμασία κάθαρσης σακχαρίνης συγκρίνοντας την επίδραση που μπορεί να έχουν αλατούχα διαλύματα 0,9% και 3%. Τα αποτελέσματα έδειξαν μια στατιστικά σημαντική αύξηση στη βλεννοκροσσωτή κάθαρση με το υπέρτονο διάλυμα 3%. Οι Boek κ.ά. (177) μέτρησαν συχνότητες κινήσεων των κροσσών στο

61 61 σφηνοειδή κόλπο υγιών ατόμων χρησιμοποιώντας διαλύματα Locke-Ringer και διαλύματα με διαφορετικές συγκεντρώσεις σε χλωριούχο νάτριο (0,9%, 7% και 14,4% NaCl) χρησιμοποιώντας τη φωτοηλεκτρική μέθοδο. Βρήκαν ότι το διάλυμα Locke- Ringer και το αλατούχο διάλυμα 0,9% είχαν μικρή ή καμία επίδραση στη συχνότητα κίνησης των κροσσών, ενώ μία αναστρέψιμη στάση των κροσσών παρατηρήθηκε με υπέρτονο αλατούχο διάλυμα 7% και μη αναστρέψιμη στάση κροσσών προκλήθηκε με υπέρτονο αλατούχο διάλυμα 14%. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι, αν και υπάρχει κάποια μείωση στη συχνότητα κινήσεων των κροσσών, το υπέρτονο διάλυμα 7% NaCl θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με κυστική ίνωση, λόγω της βλεννολυτικής δράσης του, εφόσον αυτό είναι καλά ανεκτό. Οι κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν τη χρήση υπέρτονου αλατούχου διαλύματος ορού, συνήθως 3% (40). Οι ασθενείς ξεκινούν με χαμηλή συγκέντρωση χλωριούχου νατρίου και αυτή (η συγκέντρωση) σταδιακά αυξάνεται, όσο είναι καλά ανεκτή (40). Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα και τη ποσότητα των ρινικών πλύσεων. Οι Mainz κ.ά. (96) συνιστούν ρινοπλύσεις 250 ml (125ml/ρώθωνα) αλατούχου διαλύματος από το ένα ρουθούνι στο άλλο με το κεφάλι με κλίση προς τα εμπρός και συνήθως μετά από ανύψωση της μαλθακής υπερώας. Στεροειδή 3) Τοπικά στεροειδή Η επίδραση των τοπικών στεροειδών στη χρόνια ρινοκολπίτιδα με ή χωρίς ΡΠ στη καταστολή των κυττάρων φλεγμονής στο βλεννογόνο και στο επιθηλιακό επιφανειακό υγρό είναι αδιαμφισβήτητη (50). Οι ρινικοί πολύποδες των ασθενών με ΚΙ που κυρίως κυριαρχούνται από ουδετερόφιλα κύτταρα φλεγμονής δεν πρέπει να θεωρούνται τόσο ευαίσθητοι στα τοπικά στεροειδή όσο οι ηωσινοφιλικοί πολύποδες. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί μείωση του μεγέθους των πολύποδων με τη τοπική χρήση στεροειδών (30,50,96). Οι προτιμώμενες εφαρμογές είναι στη θέση Mygind ή σε ανάποδη θέση του σώματος (2). Οι Hadfielfd κ.ά. το 2000 (178) πραγματοποίησαν μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη και οιονεί τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (46 συμμετέχοντες) συγκρίνοντας την εφαρμογή τοπικών στεροειδών με τη μορφή ρινικών σταγόνων με εικονικό φάρμακο. Ασθενείς με ΚΙ με ΡΠ ηλικίας μεγαλύτερης των 16 ετών έλαβαν νατριούχο φωσφορική βηταμεθαζόνη (n=22) με μορφή ρινικών σταγόνων δύο φορές την ημέρα για 6 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο (n=24) με ταυτόσημο έκδοχο. Η μελέτη κατέγραφε σημαντική μείωση του μεγέθους των πολυπόδων που αξιολογηθήκαν μετά από ενδοσκοπικό έλεγχο χρησιμοποιώντας τη κλίμακα Lund-Mackay, ενώ στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου δεν είχε καμία επίδραση. Ωστόσο, δεν διαπιστώθηκε καμία διαφορά στις βαθμολογίες ρινικών συμπτωμάτων χρησιμοποιώντας τη κλίμακα οπτικής αναλογικής βαθμολόγησης. Ο κίνδυνος συστηματικού σφάλματος ήταν μεγάλος σε αυτή τη μελέτη, διότι >50% των συμμετεχόντων δεν κατάφερε να ολοκληρώσει τη παρακολούθηση και η περίοδος παρακολούθησης των 6 εβδομάδων ήταν πολύ σύντομη (179).

62 62 Υψηλής δόσης τοπικά στεροειδή (π.χ. βουδεσονίδη) δεν έδειξαν καμία επίδραση, καταστολή του άξονα υποθάλαμου-υπόφυσης-επινεφρίδια σε αρκετές μελέτες μέχρι τώρα (180,181). Συνεπώς, τα τοπικά στεροειδή χαμηλής συστηματικής απορρόφησης φαίνεται να είναι ωφέλιμα για την ΚΙ-ΧΡΚ. Ένα πρόβλημα που πρέπει να αντιμετωπιστεί είναι η εναπόθεση τοπικών στεροειδών στους παραρρίνιους κόλπους. Η εναπόθεση τους φαίνεται να περιορίζεται σε κόλπους με πρόσφατη χειρουργική διεύρυνση του στομίου του κόλπου. Η τεχνολογία δόνησης ροής του αέρα φαίνεται να ενισχύει την εναπόθεση στους κόλπους μέσω διαφορών πίεσης δια διάχυσης και επαγωγή της ροής. Οι συμπιεστές Pari-Sinus και Pari-Vibrent που παράγουν παλμούς πίεσης 44,5Hz και 25 Hz αντίστοιχα, διευκολύνουν την εναπόθεση δραστικών ουσιών στους κόλπους ακόμη και με μη χειρουργικά διευρυμένο στόμιο (50). 4) Συστηματικά στεροειδή Η συστηματική χορήγηση στεροειδών φαίνεται να επιβραδύνει την εξέλιξη της πνευμονικής νόσου στην ΚΙ (182). Ωστόσο, δεν υπάρχουν μελέτες για την επίδραση των στεροειδών από το στόμα στα συμπτώματα ΧΡΚ σε ασθενείς με ΚΙ (30). Ο ρόλος τους φαίνεται να είναι αμφιλεγόμενος (40). Σε μια πρόσφατη ανασκόπηση Cochrane (183), τρεις μελέτες με 166 ασθενείς χωρίς ΚΙ που έλαβαν συστηματική θεραπεία με στεροειδή για ρινική πολυποδίαση αξιολογήθηκαν. Το μέγεθος των πολυπόδων καθώς και η ρινική συμπτωματολογία μειώθηκαν. Τα συστηματικά στεροειδή σε ασθενείς με ΚΙ με πολύποδες δεν έχουν αξιολογηθεί. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δοθεί σε αυτή την ομάδα του πληθυσμού, διότι υπάρχει κίνδυνος χρόνιου βακτηριαδιακού αποικισμού, ενδογενούς παγκρεατικής ανεπάρκειας (διαβήτης) και οστεοπόρωσης.(50) 5) Ιβουπροφαίνη Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει τα θετικά αποτελέσματα της χρόνιας θεραπείας με υψηλή δόση ιβουπροφαίνης στην εξέλιξη της πνευμονικής νόσου σε παιδιά με ΚΙ (96). Αναστέλλει την ενεργοποίηση και τη μετανάστευση των ουδετερόφιλων στους πνεύμονες, καθώς και την απελευθέρωση των λυσοσωματικών ενζύμων (50). Μελέτη των Konstan κ.ά. (184) έδειξε ότι σε ασθενείς με ΚΙ που έλαβαν υψηλή δόση ιβουπροφαίνης για 4 χρόνια, η εξέλιξη της πνευμονικής νόσου ήταν βραδύτερη σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo). Σε αναδρομική μελέτη των Lindstrom κ.ά. (185) από τους 235 ασθενείς με ΚΙ που έλαβαν ιβουπροφαίνη, οι 12 διεγνώσθησαν με ρινικούς πολύποδες. Και στους 12 ασθενείς που έλαβαν ιβουπροφαίνη σε δοσολογία 25 έως 60 mg/kg/ ημέρα για 6 έως 80 μήνες καταγράφηκε απουσία ΡΠ σε κάποια χρονική στιγμή. Ωστόσο, το 42% χρειάστηκε να υποβληθεί σε ενδοσκοπική χειρουργική των κόλπων. Περισσότερες μελέτες απαιτούνται για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της ιβουπροφαίνης στην ΚΙ-ΧΡΚ. 6) Δορνάση A Η Δορνάση A είναι ανασυνδυασμένη ανθρώπινη δεοξυριβονουκλεάση 1 (rhdnase), ένζυμο που διασπά τις εξωκυττάριες δεοξυριβονουκλεοπρωτεΐνες και το DNA

63 63 προκαλώντας ταχύ αποπολυμερισμό με αποτέλεσμα τη μείωση του ιξώδους των πυωδών εκκριμάτων στις αναπνευστικές οδούς ασθενών με ΚΙ (186). Στους ασθενείς με ΚΙ η αποδόμηση των ουδετερόφιλων απελευθερώνει μεγάλες ποσότητες DNA, μία γλοιώδης ουσία που αυξάνει σημαντικά το ιξώδες των εκκρίσεων στις αναπνευστικές οδούς (96). Σε κλινικές μελέτες, η εισπνοή δορνάσης A μειώνει τον κίνδυνο πνευμονικών παροξύνσεων, βελτιώνει την FEV1 και επιβραδύνει το ρυθμό έκπτωσης της αναπνευστικής λειτουργίας σε ασθενείς με ΚΙ ηλικίας άνω των 5 ετών (187,188,189). Η ρινική εισπνοή δορνάσης A έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στην ΚΙ-ΧΡΚ. Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη οι Cimmino κ.ά. (190) ανέφεραν βελτίωση των ρινικών συμπτωμάτων και ενδοσκοπικών ευρημάτων καθώς και στην FEV1 όταν χρησιμοποιείται αμέσως μετά από ενδοσκοπική χειρουργική των κόλπων. Ασθενείς με δορνάση A καταγράφηκαν με λιγότερο οίδημα του βλεννογόνου και χωρίς επανεμφάνιση των ΡΠ για τρία χρόνια. Οι Mainz κ.ά. σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (191) βρήκαν βελτίωση στη βαθμολογία στο Τεστ Εκτίμησης Συμπτωμάτων-Συνεπειών Ρινός και Παραρρίνιων Κόλπων-20 (SNOT-20) (μέτρηση της ποιότητας ζωής), όταν χρησιμοποίησαν νεφελοποιημένη δορνάση A σε σύγκριση με διάλυμα φυσιολογικού ορού σε ασθενείς με ΚΙ χωρίς πρόσφατη χειρουργική επέμβαση. Η συσκευή Pari- Sinus χρησιμοποιήθηκε για να χορηγηθεί το φάρμακο. Χρησιμοποιώντας ένα ρινικό πρότυπο υπολογίστηκε ότι 7,5% του εισπνεόμενου φαρμάκου εναποτέθηκε στην κοιλότητα των κόλπων και 11,5% στη ρινική κοιλότητα. Ένα φιαλίδιο δορνάσης A (2,5ml φιαλίδιο που περιέχει 2.500μg) με αερόλυμα χρησιμοποιήθηκε για περίπου 4 λεπτά σε κάθε ρώθωνα άπαξ ημερησίως για περίοδο 28 ημερών. Figure 1. Sinonasal inhalation with the PARI SINUS device with semi-occluded contralateral nostril, elevated soft palate and superposed vibration of 44.5 Hz (191).

64 64 Αντιβιοτικά 7) Μακροχρόνια χορήγηση μακρολιδίων - αντιβιοτικών - ανοσοτροποποιητικών Τα μακρολίδια με δακτυλίους με 14 και 15 μέλη (π.χ. κλαριθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη) έχουν ανοσοτροποποιητική και αντιφλεγμονώδη δράση (2,50,96,192). Μειώνουν τις προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-5, IL-6 και IL-8, αναστέλλουν την αποδόμηση ουδετερόφιλων και την οξείδωση, διεγείρουν τη φαγοκυττάρωση και καθυστερούν το σχηματισμό βιομεμβρανών από το Pseudomonas Aeruginosa και άλλα βακτηρίδια (192). Αυτός ο μηχανισμός διαφέρει από τις αντιμικροβιακές τους ιδιότητες. Η μακροχρόνια θεραπεία με μακρολίδια, όπως η αζιθρομυκίνη μειώνει τη φλεγμονή των αεροφόρων οδών και την πνευμονική καταστροφή που προκαλείται από το χρόνιο αποικισμό από Pseudomonas Aeruginosa. Αυτό έχει αποδειχτεί από μεγάλες επιδημιολογικές και πειραματικές μελέτες (193). Μελέτη των Yamanda κ.ά. (194) αξιολόγησε το μέγεθος των ρινικών πολυπόδων και των επιπέδων IL-8 στο ρινικό έκπλυμα κατά τη χορήγηση μακρολιδίων σε ασθενείς χωρίς ΚΙ-ΡΠ. Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 3 μήνες. Το καλύτερο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε στην ομάδα με υψηλά επίπεδα IL-8, στην οποία το μέγεθος των πολυπόδων μειώθηκε δραματικά. Δεν υπάρχει αλγόριθμος για τη χορήγηση μακρολιδίων. Οι προτεινόμενες δοσολογίες για ενήλικες είναι κλαριθρομυκίνη 500mg ημερησίως ή αζιθρομυκίνη 500mg κάθε άλλη ημέρα και για παιδιά αζιθρομυκίνη 250mg κάθε άλλη ημέρα για μία περίοδο τουλάχιστον 8-12 εβδομάδων (125). Οι περισσότεροι ειδικοί συμφωνούν ότι 4 εβδομάδες θεραπείας είναι απαραίτητες για να σημειωθεί συμπτωματική ανακούφιση (ρινική απόφραξη, ρινικές εκκρίσεις και οπισθορρινικός κατάρρους) (125). Η αποκατάσταση, αναγέννηση του βλεννογόνου είναι αργή και απαιτούνται περίπου 12 εβδομάδες για την αποκατάσταση του βλεννογόνου (192). Όσο μεγαλύτερος ο χρόνος χορήγησης μακρολιδίων, τόσο μικρότερη είναι η βαθμολογία αξιολόγησης των συμπτωμάτων. Θα πρέπει να δοθεί προσοχή στις αλληλεπιδράσεις των μακρολιδίων, τις καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες (επιμήκυνση του QT διαστήματος, σοβαρές καρδιακές αρρυθμίες, περιλαμβανομένων κοιλιακής ταχυκαρδίας, κοιλιακής μαρμαρυγής και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου torsade de pointes) και τη πιθανότητα νευροαισθητήριας απώλειας της ακοής λόγω ενδεχόμενης ωτοτοξικότητας (192). Σε μια πρόσφατη μελέτη 1577 ασθενών με COPD (195) που έλαβαν αζιθρομυκίνη για 12 μήνες, στο 27% των ασθενών που έλαβαν αυτό το μακρολίδιο, παρατηρήθηκε επιδείνωση της ακοής σε σύγκριση με το 21% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo). 8) Τοπικά Αντιβιοτικά Σε μια συστηματική ανασκόπηση από Lim κ.ά. (196) η ισχύς των αποδεικτικών στοιχείων σχετικά με τη χρήση τοπικών αντιβιοτικών σε ασθενείς με ΚΙ-ΧΡ ευρέθη να είναι ΙΙb (197). Τα τοπικά αντιβιοτικά (π.χ. τομπραμυκίνη ή αμινογλυκοσίδες)

65 65 πετυχαίνουν υψηλή συγκέντρωση του φαρμάκου στη θέση στόχο και έχουν λιγότερες παρενέργειες (2). Συνιστάται επίσης η μετεγχειρητική χρήση αυτών καθώς συνδέεται με λιγότερες εξάρσεις της ΚΙ-ΧΡΚ (2). Σε μελέτη των M.D. Cicco κ.ά. (198) χρησιμοποιήθηκε ένα σκεύασμα ρινικού σπρέι που αποτελείται από 10ml υδατικό διάλυμα και το οποίο περιέχει 0,2% υαλουρονικό νάτριο και 3% θειική τομπραμυκίνη. Κάθε ασθενής ψέκασε 100μΙ σε κάθε ρινική θαλάμη, 3 φορές την ημέρα για μια περίοδο 14 ημερών. Αποδείχθηκε αποτελεσματικό στη μείωση των συμπτωμάτων και τη βελτίωση των ενδοσκοπικών βαθμολογίων. Η ενδορρινική χρήση υαλουρονικού νατρίου (hyaluronate sodium) παρουσιάζει τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: κατακράτηση ύδατος, αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, επαναεπιθηλιοποίηση καθώς και αποκατάσταση των κινήσεων των κροσσών. Οι ΗΑ και τομπραμυκίνη μαζί είναι πιο αποτελεσματικές από την ΗΑ ή την τομπραμυκίνη όταν χρησιμοποιούνται ξεχωριστά. 9) Αντιβιοτικά POs/IV Τα αντιβιοτικά αποτελούν αναπόσπαστο στοιχείο της ιατρικής αντιμετώπισης της ΚΙ- ΧΡΚ. Αντιβιοτική θεραπεία καθοδηγούμενη από καλλιέργεια και αντιβιόγραμμα θα πρέπει να χρησιμοποιείται, καθώς οι ασθενείς με ΚΙ συχνά επιδεικνύουν πολυμικροβιακές καλλιέργεις με πολυανθεκτικά μικρόβια (80,85,125). Ωστόσο, η απόκτηση καλλιεργειών δεν είναι πάντα εφικτή, ειδικά σε πολύ μικρά παιδιά, αφού απαιτεί τη συνεργασία του παιδιού. Θεραπεία βασισμένη στη καλλιέργεια και το αντιβιόγραμμα. Ο χρυσός κανόνας για καλλιέργεια από τους κόλπους είναι μέσω παρακέντησης του κόλπου η αναρρόφηση υλικού από αυτόν (μία επεμβατική διαδικασία που πολλές φορές απαιτεί γενική αναισθησία ειδικά στον παιδιατρικό ασθενή). Μια εναλλακτική λύση είναι η χρήση στειλεού ή αναρρόφηση εκκρίσεων από το μέσο ρινικό πόρο (καλλιέργεια από το σύμπλεγμα στομίων του μέσου ρινικού πόρου) μέσω ενδοσκοπικής καθοδήγησης. Είναι καλύτερα ανεκτή, αλλά ο ασθενής πρέπει να παραμείνει ακίνητος, για αποφυγή επιμόλυνσης του δείγματος. Το ρινικό έκπλυμα είναι μια άλλη εναλλακτική λύση για λήψη ρινικών εκκρίσεων για βιολογική και βιοχημική ανάλυση. (30,32) Άλλες δυνατότητες είναι οι οροφαρυγγικές (OP) καλλιέργειες που λαμβάνονται με στειλεό από το οπίσθιο τοίχωμα του φάρυγγα και τις παρίσθμιες αμυγδαλικές καμάρες με στειλεό επιχρίσματος και η βρογχοκυψελιδική εκπλύση (BALF) με τη χρήση εύκαμπτου βρογχοσκοπίου υπό γενική αναισθησία. Ωστόσο, η ευαισθησία και η ειδικότητα των OP και BALF για τη πρόβλεψη λοίμωξης κόλπων με Staphylococcus Aureus ή Pseudomonas Aeruginosa είναι χαμηλές (40 έως 50%) (85). Οι οροφαρυγγικές καλλιέργειες είναι εύκολο να παρθούν. Χρησιμοποιούνται ευρέως στη κλινική πρακτική (85). Όταν η θεραπεία μετά από καλλιέργεια δεν είναι εφικτή, τότε η εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία συνιστάται για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 3-6

66 66 εβδομάδων όπως στη κοινή ιγμορίτιδα, αφού η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας δεν είναι γνωστή (40). Υψηλή δόση αντιβιοτικών και θεραπεία μακράς διάρκειας (40). Υποστηρίζεται μια μακρά πορεία αντιμικροβιακής θεραπείας σε ΚΙ-ΧΡΚ για τους εξής λόγους: α) Η ρινική βλεννοκροσσωτή κάθαρση είναι μειωμένη λόγω της διαταραχής μεταφοράς ιόντων. β) Βακτηρίδια, όπως το Pseudomonas Aeruginosa έχει αποδειχθεί ότι παράγουν μόρια in vitro χαμηλού μοριακού βάρους που αναστέλλουν τις κινήσεις των κροσσών, συμβάλλοντας έτσι περαιτέρω στη μείωση της ρινικής βλεννοκροσσωτής λειτουργίας. Η προκύπτουσα στάση της βλέννας αναστέλλει τη δράση των αντιμικροβιακών μέσω διαφόρων ενζύμων που βρίσκονται στη βλέννα. γ) Ο χρόνιος βακτηριαδιακός αποικισμός (π.χ. Pseudomonas Aeruginosa) οδηγεί στο σχηματισμό βιομεμβράνων. Οι βιομεμβράνες είναι πολύ πιο ανθεκτικές στα αντιβιοτικά από ότι οι πλαγκτονικές μορφές. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι όσο παλαιότερη μια βιομεμβράνη, τόσο πιο ανθεκτική στην αντιμικροβιακή θεραπεία είναι. Έτσι, συνιστώνται υψηλές δόσεις αντιβιοτικών και μεγάλης διάρκειας θεραπεία (40). Οι κόλποι μπορεί να χρησιμεύσουν ως πηγή βακτηριδίων για τη λοίμωξη των πνευμόνων. Οι λοιμώξεις συχνά ξεκινούν στους κόλπους και μπορεί να είναι το επίκεντρο για τον αρχικό αποικισμό των πνευμόνων ή για τη διατήρηση πνευμονικών λοιμώξεων σε ασθενείς με ΚΙ. Τα βακτηρίδια εξαπλώνονται από τους κόλπους στους πνεύμονες και όχι το αντίθετο (38,98). Οι κόλποι παρέχουν στα βακτηρίδια μια καλά προστατευμένη θέση / εξελικτική φωλιά, όπου μπορούν να προσαρμοστούν, να διαφοροποιηθούν, εξελιχθούν, μεταλλαχθούν σε βακτηριδιακά στελέχη κατάλληλα για την εξάπλωση στους πνεύμονες (30,51,96,97). Βακτηρίδια των κόλπων Τα πιο κοινά βακτηρίδια που απομονώθηκαν με καλλιέργειες από τους κόλπους είναι τα Pseudomonas Aeruginosa, Staphylococcus Aureus και Haemophilus Influenzae. Φαίνεται ότι ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία. Το Staphylococcus Aureus και το Haemophilus Influenzae ανευρίσκονται κυρίως σε νέους ασθενείς, ενώ το Pseudomonas Aeruginosa σε πιο μεγάλης ηλικίας ασθενείς (54). Ο κυρίαρχος ρόλος του Pseudomonas Aeruginosa στο χρόνιο πνευμονικό αποικισμό σχετίζεται με τη ταχεία μείωση της πνευμονικής λειτουργίας (162). Η εκρίζωση του Pseudomonas Aeruginosa είναι εφικτή σε πρώιμο αποικισμό, δηλαδή όσο οι αποικίες δεν έχουν αποκτήσει βλεννώδη (mucoid) φαινότυπο (32). Η έγκαιρη διάγνωση και η επιτυχής εκρίζωση του Pseudomonas Aeruginosa από τους παραρρίνιους κόλπους είναι ένα πολύ σημαντικό βήμα για τη πρόληψη ή τη καθυστέρηση της μετάβασης σε χρόνια λοίμωξη των πνευμόνων (88,98).

67 67 Πρωτόκολλα εκρίζωσης Δεν υπάρχουν κατευθυντήριες γραμμές που να περιγράφουν πώς ή πότε πρέπει να εξαλειφθεί το Pseudomonas Aeruginosa από τους κόλπους (148). Το EPOS πρέπει να αντιμετωπίσει αυτό το ζήτημα. Σε πολλά κέντρα ΚΙ η πρώιμη λοίμωξη με Pseudomonas Aeruginosa στη κατώτερη αναπνευστική οδό αντιμετωπίζεται με εισπνεόμενα αντιβιοτικά (π.χ. εισπνεόμενο διάλυμα τομπραμυκίνης TOBI ή κολιστίνης) μόνα τους ή σε συνδυασμό με σιπροφλοξασίνη από το στόμα, είτε ως κύρια θεραπεία ή μετά από χορήγηση αντιβιοτικών ενδοφλεβίως. Η διάρκεια της θεραπείας ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων κέντρων ΚΙ (199). Δεν λαμβάνουν υπ όψιν τους τη συμμετοχή της ρίνας και των παραρρίνιων κόλπων στον αποικισμό των πνευμόνων και στη διατήρηση των πνευμονικών λοιμώξεων. Αυτή η παράλειψη θα πρέπει να διορθωθεί καθώς οι κόλποι χρησιμεύουν ως πηγή βακτηριδίων για το κατώτερο αναπνευστικό (88). Βρήκαμε πολύ λίγες μελέτες που εξετάζουν την εκρίζωση του Pseudomonas Aeruginosa από τις αεροφόρες οδούς. Σε μελέτη των Hansen et al (199), θεραπεία του διαλείποντος αποικισμού από Pseudomonas Aeruginosa χρησιμοποιώντας κολιστίνη και σιπροφλοξασίνη αποδείχθηκε ότι προστατεύει έως και 80% των ασθενών με ΚΙ και δεν αναπτύσσεται χρόνια λοίμωξη των αεροφόρων οδών για μέχρι και 15 έτη. Μια θετική καλλιέργεια αμέσως μετά από θεραπεία του πρώτου απομονωμένου στελέχους βρέθηκε ότι αποτελεί ισχυρό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη χρόνιας λοίμωξης. Εντοπίστηκαν περιπτώσεις ανθεκτικές στη κολιστίνη και ελάχιστη αντοχή στη σιπροφλοξασίνη. Η εισπνεόμενη κολιστίνη χρησιμοποιήθηκε για τρεις μήνες και η σιπροφλοξασίνη ενδοφλεβίως για τις πρώτες 2 έως 3 εβδομάδες και στη συνέχεια χορηγήθηκε από το στόμα για τους επόμενους δύο μήνες (σιπροφλοξασίνη per os 25-50mg/kg/ημέρα σε δύο δόσεις). Ο μέσος χρόνος επανεμφάνισης ήταν 10,4 μήνες. Αντί για εισπνεόμενη κολιστίνη, θα μπορούσε να είχε χρησιμοποιηθεί εισπνεόμενη τομπραμυκίνη, πιθανότατα με παρόμοια αποτελέσματα. Επίσης, αξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα της θεραπείας 3 εβδομάδων σε σύγκριση με αυτή των 3 μηνών. Ο μέσος χρόνος για επανεμφάνιση του Pseudomonas Aeruginosa για θεραπεία 3 εβδομάδων ήταν 5 μήνες. Ο αντίστοιχος χρόνος μετά από θεραπεία 3 μηνών ήταν 10,4 μήνες. Στην Κοπεγχάγη σήμερα, εφαρμόζεται η πρότυπη τρίμηνη θεραπεία για όλα τα απομονωμένα στελέχη Pseudomonas Aeruginosa σε ασθενείς με διαλείποντα αποικισμό χρησιμοποιώντας εισπνεόμενη κολιστίνη και σιπροφλοξασίνη αρχικά ενδοφλεβίως και στη συνέχεια παρεντερικώς (199). Μόνο μία μελέτη (Wilson et al 2014) (86) επικεντρώθηκε στην εκρίζωση του Pseudomonas Aeruginosa και του Staphylococcus Aureus από την περιοχή της ρινός και των παραρρίνιων κόλπων σε ασθενείς με ΚΙ. Τρία πρωτόκολλα αναπτύχθηκαν, το πρώτο αφορούσε την εξάλειψη του Pseudomonas Aeruginosa, το δεύτερο την εξάλειψη του Staphylococcus Aureus και το τρίτο την εξάλειψη όλων των άλλων μικροβίων που καλλιεργούνταν στους κόλπους. Στους ασθενείς όπου απομονώθηκε

68 68 το ίδιο μικρόβιο τόσο στους κόλπους όσο και στις κατώτερες αεροφόρες οδούς εφαρμόστηκε μια συνδυαστική θεραπεία. Στο πρωτόκολλο εξάλειψης Pseudomonas Aeruginosa χρησιμοποιήθηκαν σιπροφλοξασίνη από το στόμα για τρεις εβδομάδες και νεφελοποιημένη τομπραμυκίνη για 4 εβδομάδες (150mg νεφελοποιημένης με Pari-sinus στη ρίνα και 150mg εισπνεόμενης στους πνεύμονες, δύο φορές την ημέρα) και στη συνέχεια για 2 μήνες 1-2 μέγα μονάδες (MIU) νατριούχου κολιστημεθάτης (Colistimethate sodium) δύο φορές την ημέρα μέσω νεφελοποιητή από το στόμα. Για την εξάλειψη του Staphylococcus Aureus χρησιμοποιήθηκαν αντιβιοτικά από το στόμα για 2 εβδομάδες και μουπιροσίνη για 5 ημέρες. Όλα τα άλλα μικρόβια των κόλπων αντιμετωπίστηκαν με αντιβιοτικά από του στόματος, σύμφωνα με το αντιβιόγραμμα για 2 εβδομάδες και μουπιροσίνη για 5 ημέρες. Η συνολική επιτυχία εκρίζωσης ήταν 67% (σε 3 από 4 συμμετέχοντες το Pseudomonas Aeruginosa εξαλείφθηκε επιτυχώς και σε 5 από τους 7 ασθενείς η εξάλειψη του Staphylococcus Aureus ήταν επιτυχής). Οι ασθενείς των οποίων η εκρίζωση απέτυχε, υποβλήθηκαν σε μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία. Ένα πιθανό μειονέκτημα αυτής της μελέτης ήταν ο μικρός αριθμός των συμμετεχόντων. Για τα μικρά παιδιά με ΚΙ και ιγμορίτιδα η πρώτη γραμμή αντιβιοτικής θεραπείας θα πρέπει να έχει ως στόχο το Staphylococcus Aureus (85). Χειρουργική θεραπεία Η χειρουργική θεραπεία λαμβάνει χώρα αφού η συντηρητική θεραπεία έχει αποτύχει. Είκοσι έως 25% των ασθενών με ΚΙ θα χρειαστεί να προβούν σε χειρουργική επέμβαση ως μέρος της αντιμετώπισης της ΧΡΚ (200). Βραχυπρόθεσμα, η χειρουργική επέμβαση οδηγεί σε βελτίωση των πρωτευόντων συμπτωμάτων (ρινική απόφραξη, ρινική καταρροή και οσφρητική λειτουργία), καθώς και των δευτερευόντων συμπτωμάτων (π.χ. το επίπεδο δραστηριότητας) (96). Οι βελτιώσεις αυτές διατηρούνται στους μισούς χειρουργημένους ασθενείς (151,201) και τα ποσοστά επανεμφάνισης των παραπάνω συμπτωμάτων είναι από 46 έως 100% σε περίοδο 2-4 ετών (202). Η επανεμφάνιση είναι λιγότερο συχνή όταν χρησιμοποιούνται συνδυαστικά χειρουργικές και συντηρητικές προσεγγίσεις, αλλά και όσο πιο επιθετική είναι η χειρουργική αντιμετώπιση (112). Είναι αποδεκτό γενικά, ότι η επίδραση της χειρουργικής επέμβασης στα συμπτώματα ΧΡΚ διαρκεί λιγότερο σε ασθενείς με ΚΙ απ ό, τι σε ασθενείς χωρίς ΚΙ. Οι ασθενείς με ΚΙ βιώνουν συνήθως από τα πρώτα χρόνια της ζωής τους τα ακόλουθα συμπτώματα: ρινική απόφραξη, καταρροή, πονοκέφαλο, πόνο στο πρόσωπο. Η ένδειξη της χειρουργικής επέμβασης βασίζεται στην υποκειμενική σοβαρότητα των συμπτωμάτων και όχι σε ευρήματα από αξονική/μαγνητική τομογραφία ή ενδοσκοπική βαθμολόγηση (50,104,145,146,148). Σύμφωνα με τους Mak και Henig (81) η χειρουργική θεραπεία θα πρέπει να εφαρμόζεται σε ασθενείς με επίμονα ρινικά συμπτώματα, επίμονο πονοκέφαλο, επίμονη λοίμωξη και σε αυτούς που περιμένουν να υποβληθούν σε μεταμόσχευση πνευμόνων. Σε μελέτη των Aanaes κ.ά.

69 69 (30) τα κριτήρια βάσει των οποίων επιλέχθηκαν οι ασθενείς με ΚΙ για ενδοσκοπική χειρουργική των κόλπων (Endoscopic Sinus Surgery) ήταν: 1) Ασθενείς με διαλείποντα αποικισμό και αυξανόμενη συχνότητα θετικών καλλιεργειών του κατώτερου αεραγωγού ή επανειλημμένη μείωση της πνευμονικής λειτουργίας (>10%), παρά την εντατική αντιβιοτική χημειοθεραπεία. Στους ασθενείς με αυξανόμενα αντισώματα εναντίον των Pseudomonas Aeruginosa, Archromobacter Xylosoxidans ή Burkholderia Cepacia και με άγνωστη εστία λοίμωξης δόθηκε η ύψιστη προτεραιότητα. 2) Ασθενείς που είχαν πρόσφατα υποβληθεί σε μεταμόσχευση πνευμόνων και 3) Ασθενείς με σοβαρά συμπτώματα ΧΡΚ σύμφωνα με το EPOS. Συνολικά, αντικειμενικά κριτήρια για την ένδειξη ενδοσκοπικής χειρουργικής των κόλπων (ESS) στην ΚΙ-ΧΡΚ εξακολουθούν να μην υπάρχουν (50). Τα αποτελέσματα αναπνευστικής λειτουργίας μετά από χειρουργική επέμβαση είναι ανάμεικτα (2). Αρκετές μελέτες έχουν δείξει βελτίωση στη συμπτωματολογία και τη ποιότητα ζωής, αλλά χωρίς αλλαγές στη πνευμονική λειτουργία και τις εισαγωγές σε νοσοκομείο (203,204). Η βραχυπρόθεσμη βελτίωση στη πνευμονική λειτουργία έχει παρατηρηθεί στα παιδιά, αλλά δεν έχει καταγραφεί σημαντική μακροπρόθεσμη επίδραση (205). Άλλες αναδρομικές μελέτες σε ασθενείς με ΚΙ απέτυχαν να δείξουν βελτιωμένη πνευμονική λειτουργία μετά από εγχείριση στους παραρρίνιους κόλπους (206). Μια άλλη μελέτη έδειξε σημαντική βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας μετά από FESS μέχρι τα 2 πρώτα μετεγχειρητικά έτη (207). Μια αναδρομική μελέτη σε ασθενείς με ΚΙ που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση πνευμόνων και FESS και ενστάλαξη τομπραμυκίνης στους κόλπους ανέφερε μια μείωση του ποσοστού επανανοσηλείας (208). Μια προοπτική μελέτη 82 ασθενών με ΚΙ που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση πνευμόνων και FESS και ενστάλαξη κολιστίνης στους κόλπους ανέφερε μείωση του αποικισμό των πνευμόνων από Pseudomonas Aeruginosa και Archromobacter Xylosoxidans. Πιθανώς εκτεταμένη FESS σε συνδυασμό με μετεγχειρητική φροντίδα παρέχουν καλύτερα μέσα ελέγχου της πηγής του βακτηριδιακού αποικισμού στους πνεύμονες. Πολλά κέντρα ΚΙ έχουν συμπεριλάβει τη θεραπεία των κόλπων με ενδοσκοπική χειρουργική των κόλπων (ESS) (συνήθως αμφίπλευρη ηθμοειδεκτομή και γναθιαία αντροστομία) και τοπική αντιβιοτική ενστάλαξη (π.χ. τομπραμυκίνη ή κολιστίνη) ως μέρος του πρωτοκόλλου τους, πριν τη μεταμόσχευση πνευμόνων (40). Το ποσοστό των ασθενών με ΚΙ που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση διαφέρει σημαντικά (από 3 έως 47%) μεταξύ των διαφόρων νοσοκομείων. Μελέτη των Virgin κ.ά. (209) διαπίστωσε ότι υπάρχει σχέση μεταξύ του μεγέθους του νοσοκομείου, του αριθμού ασθενών με ΚΙ και τη προσήλωσή τους στις βασικές οδηγίες για την ΚΙ. Βρέθηκε ότι τα ποσοστά επιπλοκών μετά από ESS σε ασθενείς χωρίς ΚΙ (0-17%) και σε ασθενείς με ΚΙ (11,5%) είναι παρόμοια (2). Η επαναληπτική εγχείριση κυμαίνεται από 13 έως 89% στη βιβλιογραφία. Οι Khalid κ.ά. (203) ανέφεραν ότι οι βαθμολογίες από αξονικές τομογραφίες και οι βαθμολογίες από ενδοσκοπικό έλεγχο είναι χειρότερες σε ασθενείς με ΚΙ συγκριτικά με ασθενείς χωρίς ΚΙ, αλλά η βελτίωση της ποιότητας ζωής και η βελτίωση της ενδοσκοπικής βαθμολογίας είναι παρόμοιες μεταξύ των δύο ομάδων. Σε ασθενείς με

70 70 ΚΙ-ΧΡΚ η αξονική τομογραφία δεν συσχετίζεται καλά με τις βαθμολογίες αξιολόγησης των συμπτωμάτων. Επίμονες απεικονιστικές ανωμαλίες μετά από ESS έχουν παρουσιαστεί σε πολλές μελέτες. Οι McMurphy κ.ά.(146) δεν ανέφεραν καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των προεγχειρητικών και των μετεγχειρητικών βαθμολογιών της κλίμακας Lund-Mackay σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΚΙ. Η ESS περιλαμβάνει γναθιαία αντροστομία (μέση ρινοαντροστομία), πρόσθια και οπίσθια ηθμοειδεκτομή, σφηνοειδεκτομή και ανάλογα με την ηλικία και τη παρουσία των μετωπιαίων κόλπων διάνοιξη του στομίου του μετωπιαίου κόλπου (2). Σύμφωνα με τον Mainz κ.ά (191) το στόμιο του γναθιαίου άντρου θα πρέπει να έχει διαστάσεις τουλάχιστον πάνω από 4mm για να μπορούν θεραπείες που εφαρμόζονται στις ρινικές θαλάμες να έχουν κάποιο αποτέλεσμα και στους γναθιαίους κόλπους. Πολλοί ασθενείς με ΚΙ έχουν υποπλαστικούς μετωπιαίους κόλπους με στενές πρόσθιο οπίσθιες διαστάσεις. Λόγω του αυξημένου κινδύνου στένωσης του στομίου του μετωπιαίου κόλπου, πρέπει να ληφθεί ιδιαίτερη μέριμνα για αυτή την ομάδα ασθενών όσον αφορά την εγχείριση στους μετωπιαίους κόλπους. Βρέθηκε ότι η παρουσία ΡΠ αυξάνει τη πιθανότητα της επαναληπτικής εγχείρισης. Αυτό υποστηρίζουν μελέτη των Row-Jonce και Mackay (151) καθώς και μελέτη των Ricket κ.ά. (152). Η ριζική πολυπεκτομή με FESS είναι η κατεξοχήν θεραπεία για την αποφρακτική ρινική πολυποδίαση. Table 1: Recurrence rates of NP after sinus surgery in CF patients (adapted from Keck and Rozsasi) (202). Soource (year) Patients, n Mean age, y Mean follow-up, Recurrence rate, n mo (%) Cuyler (1992) /10 (100) Nishioka et al /13 (46) (1995) Rowe-Jones et al /46 (46) (1997) Coste et al. (1997) > /12 (92) Triglia and /27 (44)(a) Nicollas (1997) Schulte and >24.0 6/7 (86) Kasperbauer (1998) Yung et al. (2002) (b) 48.0(b) 12/12 (100) Keck and Rozsasi (2007) /26 (69) Rickert et al /33 (42)(c) (2010) a: after 1 y, b: median, c: mean 2 revisions/patient Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν αναφορές για αρνητικές επιπτώσεις της ESS στην ανάπτυξη του προσώπου σε παιδιά (κεφαλομετρικές μετρήσεις του προσωπικού κρανιού ενήλικων ασθενών με ΚΙ που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση κόλπων σε νεαρή ηλικία δεν έδειξε καμία διαφορά σε σύγκριση με εκείνους που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση αργότερα στη ζωή τους ή που δεν υποβλήθηκαν ποτέ σε χειρουργική επέμβαση) (91,125). Η μαγνητική τομογραφία συνιστάται σε αυτή την ομάδα του πληθυσμού, κι όχι η αξονική.

71 71 Εκτεταμένη χειρουργική επέμβαση συνιστάται διότι οι ασθενείς με ΚΙ παρουσιάζουν μια συστηματική διαταραχή της βλεννοκροσσωτής λειτουργίας. Η παροχέτευση της παχύρρευστης βλέννας είναι δυσχερής, ιδίως από τους γναθιαίους κόλπους, καθώς η κατεύθυνση κίνησης των κροσσών οδηγεί στο κύριο στόμιο και δρα ενάντια στη βαρύτητα. Ο στόχος είναι να δημιουργηθεί μία μόνιμη πρόσβαση παρά αερισμός στις κοιλότητες των κόλπων (να ενισχυθεί η παροχέτευση των κόλπων προς τη ρινική κοιλότητα με σύμμαχο τη βαρύτητα και να παρέχει μεγαλύτερα στόμια διευκολύνοντας τη πρόσβαση στους κόλπους) (2). Η Τροποποιημένη Ενδοσκοπική Μέση Ρινοαντροστομία Modified Endoscopic Medial Maxillectomy (MEMM) περιλαμβάνει την αφαίρεση του έσω τοιχώματος του γναθιαίου άντρου καθώς και μαρσιποποίηση αυτού στη ρινική κοιλότητα, αλλά χωρίς να θυσιάζεται η κεφαλή της κάτω ρινικής κόγχης ή ο ρινοδακρυικός πόρος (2). Μια αναδρομική μελέτη του 2006 (210) σχετικά με τη MEMM στην ΚΙ-ΧΡΚ έδειξε χαμηλό ποσοστό επιπλοκών. Είναι απαραίτητη η μετεγχειρητική φροντίδα του ασθενούς. Μελέτη κοόρτης του Shatz Α. (200) σε 15 παιδιά με ΚΙ με προηγούμενο ιστορικό FESS αξιολόγησε το εάν μια συνδυασμένη προσέγγιση με FESS, Caldwell-Luc και μέση ρινοαντροστομία ήταν ευεργετική. Καταγράφηκε μια σημαντική μείωση του αριθμού των νοσηλειών και της ενδοφλέβιας αντιβιοτικής αγωγής, με αύξηση της μέσης τιμής FEV1. Οι Cho κ.ά. (211) ανέφεραν τα αποτελέσματα της ενδοσκοπικής γναθιαίας μέγα-αντροστομίας. Παρουσιαστήκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά της. Σε μελέτη των Virgin κ.ά. (212) η FESS και η MEMM σε συνδυασμό με επιθετική μετεγχειρητική ιατρική φροντίδα βελτίωσε τη βαθμολογία του SNOT-22 και της κλίμακας Lund-Kennedy κατά το 1ο έτος κλινικής παρακολούθησης. Η FEV1 δεν διαφοροποιήθηκε σημαντικά, αλλά υπήρξε μια μείωση των νοσηλειών για πνευμονικές παροξύνσεις το πρώτο έτος μετά την επέμβαση σε σύγκριση με το προηγούμενο έτος. Figure 2. Coronal CT scan of paranasal sinuses with left-sided maxillary antrostomy and ethmoidectomy. The highlighted inferior medial maxillary wall is the area that has to be extended to create the extended opening (213).