ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ. Στερεές και Αέριες Φαρμακομορφές Κ. ΑΥΓΟΥΣΤΑΚΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ

Transcript

1 ΣΗΜΕΙΩΣΕΙΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ Στερεές και Αέριες Φαρμακομορφές Κ. ΑΥΓΟΥΣΤΑΚΗΣ ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Πάτρα

2 1. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΚΟΝΕΙΣ ΚΑΙ ΚΟΚΚΟΙ 1.1 Εισαγωγή Οι φαρμακευτικές κόνεις (medicated powders) είναι φαρμακομορφές με τη μορφή κόνεως στις οποίες το φάρμακο έχει αναμιχθεί με έκδοχα για το σχηματισμό μιγμάτων τα οποία χορηγούνται ως έχουν ή μετά από διάλυση ή διασπορά σε ποσότητα ύδατος. Ως φαρμακομορφές οι κόνεις εμφανίζουν τα παρακάτω πλεονεκτήματα: 1. αυξημένη σταθερότητα κατά την αποθήκευση σε σύγκριση με αντίστοιχες υγρές φαρμακομορφές 2. ευκολία χορήγησης μεγάλων δόσεων σε σύγκριση με άλλες στερεές φαρμακομορφές 3. (αν η απορρόφηση του φαρμάκου in vivo καθορίζεται από τον ρυθμό διάλυσης) πιθανώς ταχύτερη απορρόφηση σε σύγκριση με άλλες στερεές φαρμακομορφές όπως είναι τα δισκία και τα καψάκια. Όμως εμφανίζουν και σημαντικά μειονεκτήματα, όπως: 1. είναι λιγότερο εύχρηστες από υπόλοιπες στερεές φαρμακομορφές 2. είναι ακατάλληλες για χορήγηση ισχυρών φαρμάκων λόγω δυσκολίας στην επίτευξη ομοιομορφία δόσεως 3. υπάρχει δυσκολία παρεμπόδισης της διάσπασης ή απώλειας των συστατικών που είναι πτητικά, υγροσκοπικά, ή που υγροποιούνται με απορρόφηση υγρασίας απο το περιβάλλον. 4. υπάρχει δυσκολία κάλυψης της δυσάρεστης γεύσης του φαρμάκου 5. η παρασκευή ομοιογενούς κόνεως είναι χρονοβόρα και σχετικά υψηλού κόστους διαδικασία Εξ αιτίας των παραπάνω μειονεκτημάτων έχουν περιορισμένη πλέον εφαρμογή. Όμως έτοιμα φαρμακευτικά μίγματα υπό μορφή κόνεων χρησιμοποιούνται ευρέως για την παρασκευή υγρών μορφών λίγο πριν την χορήγηση στον ασθενή. 2

3 Μέγεθος τεμαχιδίων Το μέγεθος των τεμαχιδίων των φαρμακευτικών κόνεων μπορεί να κυμαίνεται από 1 μm εως 2 mm. Ανάλογα με το μέγεθος των τεμαχιδίων από τα οποία απαρτίζονται, οι κόνεις χαρακτηρίζονται (Αμερικανική Φαρμακοποιΐα, USP) όπως φαίνεται στον Πίνακα 1.1. Πίνακας 1.1 Χαρακτηρισμός κόνεων ανάλογα με το μέγεθος των τεμαχιδίων τους Τύπος κόνεως Κόνεις με φάρμακα ζωικής/φυτικής προέλευσης Κόνεις με συνθετικά φάρμακα Πολύ χονδροειδής Όλα τα τεμαχίδια περνούν από το Νο 8 κόσκινο και όχι περισσότερα από 20% από το Νο 20 κόσκινο χονδροειδής Όλα τα τεμαχίδια περνούν από το Νο 20 κόσκινο και όχι περισσότερα από 40% από το Νο 60 κόσκινο Όλα τα τεμαχίδια περνούν από το Νο 20 κόσκινο και όχι περισσότερα από 60% από το Νο 40 κόσκινο Μετρίως χονδροειδής Όλα τα τεμαχίδια περνούν από το Νο 40 κόσκινο και όχι περισσότερα από 40% από το Νο 80 κόσκινο Όλα τα τεμαχίδια περνούν από το Νο 40 κόσκινο και όχι περισσότερα από 60% από το Νο 60 κόσκινο λεπτή Όλα τα τεμαχίδια περνούν από το Νο 60 κόσκινο και όχι Όλα τα τεμαχίδια περνούν από το Νο 80 κόσκινο περισσότερα από 40% από το Νο 100 κόσκινο Πολύ λεπτή Όλα τα τεμαχίδια περνούν από το Νο 80 κόσκινο Όλα τα τεμαχίδια περνούν από το Νο 120 κόσκινο Η αντιστοιχία αριθμού κοσκίνου με το μέγεθος των ανοιγμάτων του πλέγματος δίνεται στον Πίνακα

4 Πίνακας 1.2 Μέγεθος ανοιγμάτων προτύπων κοσκίνων (USP) Αριθμός κοσκίνου Μέγεθος ανοιγμάτων (μm) Παρασκευή Κόνεων Σε βιομηχανική κλίμακα η παρασκευή φαρμακευτικών κόνεων περιλαμβάνει την ελάττωση του μεγέθους των τεμαχιδίων κάθε συστατικού ξεχωριστά (για όσα συστατικά είναι αυτό απαραίτητο) σε μύλους (Κ. Αυγουστάκης, Φαρμακευτική Τεχνολογία Τόμος 1, Κεφάλαιο 5.1) και στην συνέχεια ανάμιξη όλων των συστατικών (στις προκαθορισμένες αναλογίες) σε αναμικτήρες κόνεων (Κ. Αυγουστάκης, Φαρμακευτική Τεχνολογία Τόμος 1, Κεφάλαιο 5.2). Η ελάττωση του μεγέθους των τεμαχιδίων των συστατικών πριν την ανάμιξη διευκολύνει την επίτευξη ομοιογενούς μίγματος των συστατικών. Σε μικρή κλίμακα (π.χ. στο φαρμακείο) η παρασκευή φαρμακευτικών κόνεων περιλαμβάνει την λειοτρίβηση κάθε συστατικού ξεχωριστά σε ιγδίο (γουδί) (trituration) και στην συνέχεια ανάμιξη όλων των συστατικών (στις προκαθορισμένες αναλογίες) σε 4

5 ιγδίο. Για την λειοτρίβηση χρησιμοποιείται συνήθως ιγδίο πορσελάνης, καθώς η ανώμαλη εσωτερική επιφάνεια του διεκολύνει την λειοτρίβηση ενώ για απλή ανάμιξη κόνεων μπορεί να χρησιμοποιηθεί υάλινο ιγδίο το οποίο διαθέτει λεία επιφάνεια και καθαρίζεται ευκολότερα μετά την χρήση. Στην περίπτωση που πρέπει να αναμιχθεί ένα ισχυρό φάρμακο με σχετικά μεγάλη ποσότητα αραιωτικού εκδόχου (π.χ. για την παρασκευή μίγματος με περιεκτικότητα σε φάρμακο 10%) εφαρμόζεται η μέθοδος της γεωμετρικής αραίωσης ώστε να επιτευχθεί ομοιόμορφη διασπορά του φαρμάκου στο αραιωτικό. Όταν το φάρμακο και το αραιωτικό έχουν το ίδιο χρώμα και δεν υπάρχει ορατή ένδειξη πλήρους ανάμιξης ορισμένοι φαρμακοποιοί προσθέτουν μικρή ποσότητα χρωστικής (περίπου 0.1 %) στο μίγμα των κόνεων πριν την ανάμιξη και η ομοιόμορφη διασπορά της χρωστικής (ομοιομορφία χρώσεως του μίγματος) μετά την ανάμιξη χρησιμοποιείται ως ένδειξη ομοιόμορφης διασποράς του φαρμάκου στο μίγμα. Μικρές ποσότητες κόνεων μπορούν επίσης να αναμιχθούν με την βοήθεια σπαθίδας (spatula) πάνω σε καθαρό χαρτί. Η μέθοδος αυτή δεν είναι κατάλληλη για την ανάμιξη ισχυρών φαρμάκων με έκδοχα. Είναι όμως χρήσιμη για την ανάμιξη ουσιών που υγροποιούνται ή δημιουργούν ευτηκτικά μίγματα όταν έλθουν σε στενή και παρατεταμένη επαφή (π.χ. φαινόλη, καμφορά, μινθόλη, θυμόλη, ασπιρίνη, σαλικυλικό φαινύλιο, φαινακετίνη). Μάλιστα με σκοπό την παρεμπόδιση της επαφής μεταξύ των ασυμβάτων ουσιών μπορεί να προστεθεί στο μίγμα πριν την ανάμιξη αδρανές αραιωτικό όπως οξείδιο του μαγνησίου ή ανθρακικό μαγνήσιο. 1.3 Χρήση και συσκευασία φαρμακευτικών κόνεων Οι φαρμακευτικές κόνεις ανάλογα με την χρήση τους διακρίνονται σε μηδιαμοιρασμένες (bulk) και σε διαμοιρασμένες (divided). Ως μη-διαμοιρασμένες χορηγούνται οι κόνεις μη-ισχυρών φαρμάκων (φαρμάκων που χορηγούνται σε μεγάλες δόσεις) και συσκευάζονται σε σχετικά μεγάλους περιέκτες που περιέχουν όλες τις δόσεις του φαρμάκου. Εξαρτουμένου της χρήσεως η κόνις συσκευάζεται σε ευρύλαιμες υάλινες φιάλες, οι οποίες επιτρέπουν την λήψη της δόσεως 5

6 με κουτάλι, σε περιέκτη με διάτρητο καπάκι που επιτρέπει την επίπαση της κόνεως πάνω στο δέρμα ή σε περιέκτη αερολύματος για ψεκασμό της κόνεως πάνω στο δέρμα. Υπό την μορφή μη-διαμοιρασμένων κόνεων χορηγούνται συνήθως: (α) αντιόξινες ή καθαρκτικές κόνεις (η εφάπαξ δόση της κόνεως αναμιγνύεται με ποσότητα νερού ή χυμού πριν ληφθεί από το στόμα), (β) επιπαστικές κόνεις για εφαρμογή στο δέρμα, (γ) οδοντικές κόνεις για καθαρισμό των δοντιών ή κόνεις που δρουν ως συγκολλητικές για την συγκράτηση της οδοντοστοιχίας στην θέση της και (δ) κόνεις για κολπικές πλύσεις (μετά την διάλυση τους σε ζεστό νερό). Στην περίπτωση των διαμοιρασμένων κόνεων η εφάπαξ δόση συσκευάζεται ξεχωριστά σε κατάλληλα διπλωμένο χαρτί (φαρμακείο) ή σε φακελλίσκο αλουμινίουπλαστικού (βιομηχανία). Στο εμπόριο διατίθενται διάφοροι τύποι χαρτιών για συσκευασία κόνεων μεταξύ των οποίων και κηρωμένο χαρτί (αδιάβροχο) για την συσκευασία υγροσκοπικών κόνεων. Όπως έχει ήδη αναφερθεί οι φαρμακευτικές κόνεις έχουν περιορισμένη πλέον χρήση ως μορφή χορήγησης φαρμάκων. Όμως στερεά μίγματα φαρμάκων με έκδοχα χρησιμοποιούνται συχνά για την παρασκευή υγρών μορφών λίγο πριν την χορήγηση στον ασθενή σε περιπτώσεις που προβλήματα σταθερότητας του φαρμάκου δεν επιτρέπουν την εξ αρχής παραγωγή υγρής μορφής. Με αυτόν τον τρόπο χορηγούνται για παράδειγμα λυόφιλες κόνεις αντικαρκινικών ουσιών οι οποίες με προσθήκη νερού για ενέσεις μετατρέπονται σε ενέσιμα διαλύματα. 1.4 ΚΟΚΚΟΙ Εισαγωγή Οι κόκκοι (granules) είναι συσσωματώματα στερεών τεμαχιδίων του φαρμάκου και των εκδόχων. Έχουν γενικά ακανόνιστο σχήμα και συμπεριφέρονται ως ξεχωριστά μεγαλύτερα τεμαχίδια. Το μέγεθος τους εξαρτάται από την εφαρμογή τους, κυμαίνεται δε 6

7 συνήθως από 1 εως 4 mm. Οι κόκκοι έχουν σε σύγκριση με τις κόνεις από τις οποίες παρασκευάζονται: (α) καλύτερες ρεολογικές ιδιότητες Λόγω μεγαλύτερου μεγέθους και ομαλότερου σχήματος (πιο σφαιρικό) των κόκκων σε σύγκριση με τα τεμαχίδια των κόνεων οι κόκκοι έχουν μεγαλύτερη ικανότητα ροής από τις κόνεις. (β) αυξημένη φυσική και χημική σταθερότητα: Οι κόκκοι έχουν μικρότερη τάση να συγκολλούνται (cake) ή να σκληραίνουν κατά την διαφύλαξη (αποθήκευση) σε σύγκριση με τις κόνεις από τις οποίες αυτοί παρασκευάζονται. Λόγω μικρότερης ειδικής επιφανείας από τις κόνεις, οι κόκκοι είναι συνήθως πιο σταθεροί από τις κόνεις στις επιδράσεις της ατμόσφαιρας. (γ) διαβρέχονται ευκολότερα από τις κόνεις: Λόγω της παρουσίας υδρόφιλων συνδετικών υλικών οι κόκκοι έχουν μεγαλύτερη ικανότητα διαβροχής από υδατικά μέσα σε σύγκριση με τις κόνεις από τις οποίες αυτοί παρασκευάστηκαν. Για τους παραπάνω λόγους οι κόκκοι προτιμώνται από τις κόνεις για την παρασκευή υγρών μορφών (εναιωρημάτων ή διαλυμάτων) λίγο πριν την χορήγηση σε περιπτώσεις που το φάρμακο δεν είναι επαρκώς σταθερό στο νερό και οι ασθενείς προτιμούν την λήψη υγρών παρά στερεών φαρμακομορφών. Με αυτόν τον τρόπο χορηγούνται για παράδειγμα αντιβιοτικά σε παιδιατρικούς ασθενείς οι οποίοι έχουν δυσκολία στην λήψη στερεών φαρμακομορφών. Οι κόκκοι που περιέχουν το αντιβιοτικό μετατρέπονται σε υδατικό εναιώρημα ή διάλυμα με την προσθήκη νερού λίγο πριν την χορήγηση. Λόγω κυρίως των καλυτέρων ρεολογικών ιδιοτήτων των κόκκων σε σύγκριση με τις κόνεις, οι οποίες εξασφαλίζουν την πλήρωση της μήτρας της δισκιοποιητικής μηχανής με σταθερή ποσότητα υλικού σε κάθε κύκλο δισκιοποίησης, τις περισσότερες φορές το προς δισκιοποίηση μίγμα (φάρμακο και έκδοχα) κοκκοποιείται πριν την συμπίεση προς δισκία. 7

8 1.4.2 Παραγωγή κόκκων Οι μέθοδοι παρασκευής κόκκων θα αναπτυχθούν στο κεφάλαιο των δισκίων. Εδώ θα αναφερθεί η μέθοδος της απλής υγρής ανάμιξης (ζύμωμα) που μπορεί εύκολα να εφαρμοσθεί για μικρής κλίμακας παραγωγή κόκκων. Το μίγμα των κόνεων (φάρμακο και αραιωτικό έκδοχο και ενίοτε και άλλα έκδοχα ανάλογα με την χρήση των κόκκων) αναμιγνύεται με το συνδετικό υγρό (υγρό, συνήθως νερό, στο οποίο έχει διαλυθεί το συνδετικό έκδοχο) και η διυγραμένη μάζα πιέζεται ώστε να περάσει διαμέσου των οπών διάτρητου δίσκου με μέγεθος ανοιγμάτων που καθορίζεται με βάση το επιθυμούμενο μέγεθος των κόκκων. Στην συνέχεια οι κόκκοι απλώνονται σε δίσκους και ξηραίνονται με αέρα ή εφαρμογή θερμότητας Αναβράζοντες κόκκοι Είναι κόκκοι που περιέχουν το φάρμακο σε μίγμα με αναβράζουσα σύνθεση (μίγμα όξινων και βασικών ουσιών). Οι κόκκοι προστίθενται σε ποσότητα νερού πριν την λήψη, οπότε η αναβράζουσα σύνθεση προκαλεί την απελευθέρωση διοξειδίου του άνθρακα. Το ανθρακικό διάλυμα που προκύπτει καλύπτει την δυσάρεστη γεύση του φαρμάκου. Η αναβράζουσα σύνθεση αποτελείται από όξινο ανθρακικό νάτριο, κιτρικό οξύ (ένυδρο) και τρυγικό οξύ. Οι αντιδράσεις που λαμβάνουν χώρα όταν οι κόκκοι βρεθουν στο νερό είναι: (1) H 3 C 6 H 5 O 7.H 2 O + 3NaHCO 3 Na 3 C 6 H 5 O 7 + 4H CO 2 (2) H 2 C 4 H 4 O 6 + 2NaHCO 3 Na 2 C 4 H 4 O 6 + 2H CO 2 Παρασκευή αναβραζόντων κόκκων Οι αναβράζοντες κόκκοι παρασκευάζονται συνήθως με συνδυασμό κιτρικού και τρυγικού οξέος καθώς η εφαρμογή μόνο του ενός εκ των δύο δημιουργεί δυσκολίες στην παραγωγή των κόκκων. Αν χρησιμοποιηθεί μόνο τρυγικό οξύ οι κόκκοι έχουν μικρή αντοχή και θρυμματίζονται εύκολα ενώ αν χρησιμοποιηθεί μόνο κιτρικό οξύ το προς κοκκοποίηση μίγμα είναι κολλώδες και δύσκολα παρέχει κόκκους. Γενικά η σύνθεση των κόκκων επιλέγεται έτσι ώστε να προκύπτουν σταθεροί κόκκοι, να εξουδετερώνεται πλήρως η βάση από τα οξέα, να συμβαίνει επαρκής αναβρασμός όταν οι κόκκοι μπουν στο νερό και να λαμβάνεται διάλυμα με ευχάριστη γεύση μετά την διάλυση των κόκκων. 8

9 Οι αναβράζοντες κόκκοι μπορούν να παρασκευασθούν με τις ακόλουθες μεθόδους: 1) Μέθοδος Τήξης Σε αυτή την μέθοδο, που είναι και η συχνότερα χρησιμοποιούμενη, το κρυσταλλικό νερό του κιτρικού οξέος δρα ως συνδετικό. Οι κρύσταλλοι του κιτρικού οξέος λειοτριβούνται και αναμιγνύονται με τα υπόλοιπα συστατικά. Η ανάμιξη διενεργείται ταχέως σε περιβάλλον χαμηλής υγρασίας. Ακολούθως, το μίγμα απλώνεται σε δίσκους και ξηραίνεται στους o C. Όταν το μίγμα αποκτήσει την κατάλληλη υφή (γίνει μία σπογγώδης ευπλαστη μάζα), απομακρνεται από τον φούρνο και πιέζεται να περάσει από κόσκινο (Νο 4 εως 10) οπότε λαμβάνονται κόκκοι κατάλληλου μεγέθους. Οι κόκκοι ξηραίνονται αμέσως σε ήπια θερμοκρασία (μικρότερη από 54 o C) και συκευάζονται σε ερμητικά κλειστούς περιέκτες. Η μέθοδος τήξης εφαρμόζεται για την παραγωγή των αναβράζοντων κόκκων φωσφορικού νατρίου της Αμερικανικής Φαρμακοποιΐας: Συστατικό Ποσότητα (g) Φωσφορικό νάτριο (ξηραθέν, κονιοποιημένο) 200 Όξινο ανθρακικό νάτριο (ξηρή κόνις) 477 Τρυγικό οξύ (ξηρή κόνις) 252 Κιτρικό οξύ 162 2) Υγρή μέθοδος Μίγμα νερού με μη-διαλύτη των συστατικών (π.χ. αιθανόλη) προστίθενται τμηματικά στο μίγμα των κόνεων υπό ανάμιξη. Όταν ληφθεί εύπλαστη μάζα τοποθετείται στον φούρνο για ξήρανση και στην συνέχεια ακολουθείται η ίδια πορεία με την μέθοδο τήξης για την παραγωγή των κόκκων. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Η. C. Ansel. Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Chapter 6, Lea & Febiger, Philadelphia,

10 2. M. Summers. Powders and granules, in M. E. Aulton (Ed.) Pharmaceutics The science of dosage form design, Churchill Livingstone, second edition, ΚΑΨΑΚΙΑ 2.1 Εισαγωγή Καψάκια (capsules) ονομάζονται οι στερεές φαρμακομορφές στις οποίες το φάρμακο (αναμεμιγμένο με κατάλληλα έκδοχα) έχει εγλεισθεί μέσα σε κέλυφος (περίβλημα) συνήθως από ζελατίνη. Τα καψάκια λαμβάνονται συνήθως από το στόμα (καταπίνονται μαζί με νερό). Ανάλογα με την σκληρότητα του περιβλήματος διακρίνονται σε σκληρά ή μαλακά. Επινοήθηκαν το πρώτο ήμισυ του 19 ου αιώνα. Εφευρέτης θεωρείται ένας Γάλλος φοιτητής Φαρμακευτικής, ο F.A.B. Mothes, ο οποίος έφτιαξε φυσσαλίδες ζελατίνης, τις ξήρανε στον αέρα, τις γέμιζε με φάρμακα και μετά τις έκλεινε (σφράγιζε) με μία σταγόνα διαλύματος ζελατίνης. Το σκληρό καψάκι με την μορφή των δύο τμημάτων που το γνωρίζουμε σήμερα επινοήθηκε από τον Γάλλο Φαρμακοποιό J.C. Lehaby, ο οποίος έλαβε δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1846 για «ιατρικούς φακέλλους». 2.2 Σκληρά καψάκια ζελατίνης Τα σκληρά καψάκια ζελατίνης (hard gelatin capsules) είναι ευρέως χρησιμοποιούμενη μορφή χορήγησης φαρμάκων καθώς εμφανίζουν σημαντικά πλεονεκτήματα σε σύγκριση με άλλους τύπους φαρμακομορφών: α) είναι εύχρηστη μορφή (εύκολα μεταφέρεται και λαμβάνεται). β) τα σκληρά καψάκια ζελατίνης έχουν καλή εμφάνιση 10

11 γ) τα σκληρά καψάκια ζελατίνης παρέχουν αποτελεσματική κάλυψη της τυχον δυσάρεστης γεύσης/οσμής του φαρμάκου δ) η παραγωγή των σκληρών καψακιων ζελατίνης έχει γενικά χαμηλό κόστος ε) τα σκληρά καψάκια ζελατίνης είναι ταχέως βιοδιαθέσιμη μορφή Το σημαντικότερο μειονέκτημα των σκληρών καψακίων ζελατίνης είναι τα προβλήματα σταθερότητας που εμφανίζουν όταν περιέχουν υγροσκοπικά υλικά ή υλικά που αποβάλλουν υγρασία. Τα πρώτα καθιστούν το περίβλημα εύθραστο ενώ τα δεύτερα το μαλακώνουν Πρώτες ύλες για την παρασκευή του περιβλήματος Οι πρώτες ύλες που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή του περιβλήματος είναι η ζελατίνη (βασικό υλικό των περιβλημάτων), νερό (ως διαλύτης της ζελατίνης) και διάφορες χρωστικές. Στο περίβλημα μπορεί επίσης να προστεθούν συντηρητικά και σουκρόζη. Σήμερα, παρασκευάζονται σκληρά καψάκια και από υδροξυπροπυλμεθυλοκυτταρίνη με σκοπό την λήψη περιβλημάτων με χαμηλή περιεκτικότητα σε υγρασία Ζελατίνη Η ζελατίνη είναι το κύριο υλικό που εφαρμόζεται στην παραγωγή των καψακίων λόγω των παρακάτω μοναδικών ιδιοτήτων της: α) είναι μη-τοξική (εγκεκριμένη σε όλες τις χώρες του κόσμου για εισαγωγή σε τρόφιμα). β) διαλύεται γρήγορα στα βιολογικά υγρά στην θερμοκρασία του σώματος. γ) σχηματίζει καλής ποιότητας υμένια (ομοιογενούς δομής, στο οποίο οφείλεται η μεγάλη μηχανική αντοχή των υμενίων της). δ) τα διαλύματα της σε νερό πήζουν (sol gel μετατροπή) σε θερμοκρασία λίγο υψηλότερη από την θερμοκρασία περιβάλλοντος με αποτέλεσμα να διευκολύνεται ο σχηματισμός υμενίων ζελατίνης (με ξήρανση των οποίων προκύπτουν τα περιβλήματα). 11

12 Η ζελατίνη είναι πρωτεΐνη που λαμβάνεται από την μερική υδρόλυση του κολλαγόνου της κύριας πρωτεΐνης του συνδετικού ιστού. Ανάλογα με την διαδικασία που ακολουθείται για την παραγωγή της ζελατίνης έχουμε τον τύπο Α ζελατίνης (ισοηλεκτρικό σημείο 9) που προκύπτει με όξινη υδρόλυση (συνήθως του δέρματος) και τον τύπο Β (ισοηλεκτρικό σημείο 4.7) που προκύπτει με βασική υδρόλυση του κολλαγόνου των οστών. Καθώς η ζελατίνη τύπου Α συνεισφέρει πλαστικότητα και διαύγεια στο υμένιο και η τύπου Β καθιστά το υμένιο ανθεκτικό αλλά εύθραστο και θολό, για την παραγωγή του υμενίου χρησιμοποιείται μίγμα των δύο τύπων ζελατίνης ώστε να λαμβάνονται περιβλήματα με άριστες ιδιότητες. Οι πλέον σημαντικές ιδιότητες της ζελατίνης ως υλικού παραγωγής περιβλημάτων καψακίων (οι ιδιότητες της ζελατίνης που καθορίζουν την ποιότητα των λαμβανομένων περιβλημάτων) είναι: α) στερεότητα των πηκτών της ζελατίνης (bloom strength) H στερεότητα (ανθεκτικότητα) των πηκτών ζελατίνης εξαρτάται από τον βαθμό σταυρωτής διασύνδεσης (cross-linking) των μορίων της ζελατίνης και είναι ανάλογη του μοριακού βάρους αυτής. Εκφράζεται ποσοτικά με τον αριθμό bloom, ο οποίος δείχνει το βάρος (g) που απαιτείται για να εισχωρήσει τυποποιημένο πλαστικό έμβολο (διαμέτρου 4 mm) δεδομένη απόσταση σε 6.66% (β/o) πηκτή ζελατίνης θερμοκρασίας 10 ο C. Η στερεότητα των πηκτών της ζελατίνης καθορίζει τελικά την στερεότητα ( σκληρότητα ) των περιβλημάτων των καψακίων. H στερεότητα των πηκτών της ζελατίνης που χρησιμοποιείται για την παραγωγή σκληρών καψακίων είναι g. β) ιξώδες των διαλυμάτων της ζελατίνης Το ιξώδες ενός υδατικού διαλύματος ζελατίνης καθορίζεται βασικά από το μέγεθος των αλυσίδων της ζελατίνης και κατά την παραγωγή των περιβλημάτων καθορίζει το πάχος του υμενίου, και συνεπώς το πάχος των περιβλημάτων. Προσδιορίζεται σε 6.66% διάλυμα ζελατίνης στο νερό στους 60 ο C. 12

13 Σημαντική ιδιότητα της ζελατίνης σε σχέση με την εφαρμογή της στην παραγωγή περιβλημάτων καψακίων είναι και η περιεκτικότητα της σε σίδηρο Χρωστικές Οι χρωστικές μπορούν να καταταχθούν σε υδατοδιαλυτές και υδατο-αδιάλυτες (σωματιδιακές). Στις σωματιδιακές περιλαμβάνονται οι λάκες χρωμάτων και τα οξείδια μετάλλων (pigments). Υπάρχουν προβλήματα τοξικότητας στην χρήση υδατοδιαλυτών συνθετικών χρωστικών και σε πολλές χώρες ουσιαστικά μόνο τρεις από αυτές επιτρέπεται να χρησιμοποιούνται στα φαρμακευτκά προϊόντα: ερυθροσίνη (Ε127, κόκκινο), indigo carmine (E132, γαλάζιο) και κινολίνη (Ε104, κίτρινο). Γι αυτό σήμερα προτιμάται η χρήση σωματιδιακών χρωστικών (pigments), π.χ. μαύρα, κόκκινα ή κίτρινα οξείδια του σιδήρου (Ε172) και λευκό οξείδιο του τιτανίου (Ε171) ως αδιαφανοποιητής, τα οποία δεν απορροφώνται από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Πολλές φορές εφαρμόζονται επίσης μίγματα οξειδίων μετάλλων με εγκεκριμένες διαλυτές χρωστικές για επίτευξη μεγαλύτερης ποικιλλίας χρωματισμών Άλλες βοηθητικές ουσίες Σύμφωνα με την Αμερικανική φαρμακοποιΐα στην ζελατίνη μπορεί να προστεθεί λαουρυλ-θειικό νάτριο (όχι περισσότερο από 0.15% β/β) το οποίο ως παράγοντας διαβροχής διευκολύνει την ομοιόμορφη κάλυψη των καλουπιών από την ζελατίνη κατά την παραγωγή των περιβλημάτων των καψακίων. Συντηρητικά προστίθεντο παλιότερα στην ζελατίνη με σκοπό την παρεμπόδιση μικροβιακής επιμόλυνσης. Σημερα, και αν ακολουθούνται οι κανόνες καλής παρασκευής (GMP), δεν εισάγονται πλέον συντηρητικά στην ζελατίνη καθώς τα επίπεδα της εναπομείνουσας στα περιβλήματα υγρασίας είναι τέτοια ( % β/ο) που δεν ευνοούν την ανάπτυξη μικροοργανισμών μιας και η υγρασία είναι πολύ ισχυρά συνδεμένη με τα μόρια της ζελατίνης Παραγωγή περιβλημάτων Τα περιβλήματα των καψακίων παράγονται σε αυτοματοτοποιημένες μηχανές από ειδικούς κατασκευαστές όπως η Shionogi Qualicaps (παλιότερα Elli Lilly) και η Warner 13

14 Lambert s Capsugel (παλιότερα Parke Davis). Αποτελούνται από δύο τμήματα, το στενότερο και μακρύτερο σώμα (body) και το κάλυμμα (cαp) το οποίο καλύπτει μέρος του σώματος όταν κλείνει το περίβλημα. Η παραγωγή των περιβλημάτων περιλαμβάνει τα ακόλουθα στάδια: α) Παρασκευή διαλύματος ζελατίνης Μέσα σε διπλότοιχα δοχεία παρασκευάζεται πυκνό διάλυμα ζελατίνης (30%-40%) σε θερμό απιονισμένο νερό. Κατά την ανάμιξη εφαρμόζεται κενό για απομάκρυνση του αέρα από το διάλυμα. Το διάλυμα διανέμεται σε περιέκτες όπου προστίθενται χρωστικές και ενίοτε συντηρητικά. Ακολουθεί ρύθμιση του ιξώδους του διαλύματος. β) Σχηματισμός περιβλημάτων Το υμένιο (film) ζελατίνης, το οποίο όταν ξηρανθεί παρέχει το σώμα ή το κάλυμμα του περιβλήματος, σχηματίζεται με εμβάπτιση καλουπιών (βελόνων από ανοξείδωτο χάλυβα) στο διάλυμα ζελατίνης. Γενικά, οι μηχανές παρασκευής περιβλημάτων (Eικ. 2.1) αποτελούνται από δύο όμοια τμήματα. Στο ένα απο αυτά φτιάχνοναι τα σώματα και στο άλλο τα καλύμματα. Οι μηχανές χωρίζονται επίσης σε δύο επίπεδα, το επάνω και το κάτω. Τα καλούπια είναι στερεωμένα σε μεταλλικές πλάκες. Υπάρχουν βελόνες ανά μηχανή. Οι μηχανές τοποθετούνται σε χώρους όπου η θερμοκρασία και η υγρασία μπορούν να ρυθμίζονται. Στο έμπροσθεν τμήμα της μηχανής υπάρχει θερμοστατούμενο δοχείο όπου διατηρείται το διάλυμα ζελατίνης σε θερμοκρασία o C. Το επίπεδο του διαλύματος διατηρείται σταθερό μέσω αυτόματης τροφοδοσίας από το κεντρικό δοχείο αποθήκευσης του διαλύματος ζελατίνης. Το υμένιο σχηματίζεται με εμβάθυνση των καλουπιών μέσα στο διάλυμα ζελατίνης. Τα καλούπια αποσύρονται από το διάλυμα και περιστρέφονται κατά την μεταφορά τους στο επάνω τμήμα της μηχανής για να σχηματισθεί υμένιο ομοιόμορφου πάχους. Τα καλούπια στην συνέχεια ξηραίνονται με πέρασμα από ξηραντήρια στα οποία διαβιβάζονται μεγάλες ποσότητες αέρα ελεγχόμενης υγρασίας. Στο πίσω τμήμα της μηχανής τα καλούπια επιστρέφουν στο κατώτερο επίπεδο και μεταφέρονται στο έμπροσθεν τμήμα αφού περάσουν ξανά από ξηραντήρια. Εδώ τα ξηραθέντα υμένια, μέσα από μία ακολουθία αυτόματων μηχανισμών, απομακρύνονται 14

15 από τα καλούπια, κόβονται στο σωστό μήκος και τα δύο τμήματα του περιβλήματος συναρμολογούνται προς πλήρη περιβλήματα τα οποία πέφτουν στο δοχείο συλλογής. Τα καλούπια καθαρίζονται και λιπαίνονται για τον επόμενο κύκλο παραγωγής. Οι μηχανές σταματούν μόνο κατά την περίοδο συντήρησης και παράγουν εως περιβλήματα ημερησίως. Εικ. 2.1 Παραγωγή περιβλημάτων καψακίων σκληράς ζελατίνης ξήρανση γ) Διαλογή των περιβλημάτων περιστροφή Τα παραγόμενα περιβλήματα περνούν σειρά ελέγχων που έχουν σκοπό την απομάκρυνση των ελαττωματικών. Οι έλεγχοι αυτοί είναι οπτικοί, μηχανικοί, ή 15 αφαίρεση αποκοπή

16 ηλεκτρονικοί και αποκαλύπτουν σοβαρά (περιβλήματα τρύπια, παραμορφωμένα ή με ρωγμές) ή λιγότερο σοβαρά ελαττώματα (ελαττώματα εμφάνισης, π.χ. στίγματα στα τοιχώματα ή σημάδια στο χείλος του σώματος/καλύμματος) δ) Εντύπωση Στα περιβλήματα, αν χρειάζεται, εντυπώνονται με βρώσιμη μελάνη που έχει σαν βάση το Shellac το όνομα και η ισχύς του προϊόντος, το όνομα της εταιρείας ή κάποιος κωδικός ταυτοποίησης. ε) Συσκευασία περιβλημάτων Τα περιβλήματα έχουν αμέσως μετά την παραγωγή τους 13%-16% υγρασία. Απώλεια υγρασίας καθιστά τα περιβλήματα εύθραστα ενώ η πρόσληψη υγρασίας από το περιβάλλον μαλακώνει τα περιβλήματα. Κατά συνέπεια τα περιβλήματα φυλάσσονται μετά την παραγωγή τους σε περιέκτες που δεν επιτρέπουν την ανταλλαγή υγρασίας με το περιβάλλον, όπως σάκκους από φύλλο αλουμινίου που κλείνονται ερμητικά με θέρμανση και οι οποίοι εισάγονται ακολούθως σε χαρτοκιβώτια. Στους περιέκτες αυτούς τα περιβλήματα μπορούν να αποθηκευτούν επί μακρόν με την προυπόθεση ότι δεν θα υποστούν απότομες αλλαγές στην θερμοκρασία που θα επηρεάσουν την περιεκτικότητα τους σε υγρασία Μέγεθος και σχήμα των περιβλημάτων Τα περιβλήματα των καψακίων διατίθενται σε ποικιλλία μεγεθών που καλύπτει χωρητικότητες από 0.13 ml εως 1.36 ml (Εικ. 2.2 A). Το κάθε συγκεκριμένο μέγεθος αναφέρεται με ένα συγκεκριμένο κωδικό αριθμό. Για χορήγηση φαρμάκων σε ανθρώπους χρησιμοποιούνται τα μεγέθη από 0 (μεγαλύτερο) εως 5 (μικρότερο) ενώ τα μεγαλύτερα μεγέθη (00 και 000) προορίζονται για κτηνιατρική χρήση. Για την κάλυψη συγκεκριμένων αναγκών έχουν επίσης παραχθεί ενδιάμεσα μεγέθη με αυξημένη κατά 10% χωρητικότητα (π.χ. για την ενκαψακίωση αντιβιοτικών σε δόσεις των 500 mg χρησιμοποιούνται «επιμηκυθέντα» περιβλήματα μεγέθους 0 με αυξημένη χωρητικότητα). Το σχήμα των καψακίων, κυλινδρικό με σφαιρικά άκρα, έχει ουσιαστικά παραμείνει αναλλοίωτο από τότε που πρωτοεμφανίστηκε αυτός ο τύπος φαρμακομορφής. Μοναδική 16

17 σημαντική εξέλιξη αποτελεί η ανάπτυξη των αυτοκλειδούμενων κελυφών (self-locking capsule shells, δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1963 στην Eli Lilly). Τα περιβλήματα αυτά φέρουν οδοντώσεις στην εσωτερική επιφάνεια του καλύμματος και στην εξωτερική προ-κλείδωμα κλειστό ανοιχτό επιφάνεια του σώματος. Οι οδοντώσεις αυτές παρεμποδίζουν το άνοιγμα του περιβλήματος μετά την πλήρωση. Σε ορισμένες περιπτώσεις (π.χ. περιβλήματα Coni- Snap της Capsugel) το κάλυμμα φέρει επιπλέον οδοντώσεις πιο κάτω οι οποίες χρησιμεύουν ως προκλείδωμα (prelock) που παρεμποδίζει το άκαιρο άνοιγμα του άδειου περιβλήματος (Εικ. 2.2 B). Στα περιβλήματα Coni-Snap το άκρο του σώματος έχει Νο Μέγεθος Όγκος (ml) κυρτωθεί προς τα έσω ώστε να διευκολύνεται η ένωση του με το κάλυμμα. Εικ. 2.2 (Α) μεγέθη περιβλημάτων, (Β) περιβλήματα τύπου Coni-Snap. Α Πλήρωση των καψακίων Β 17

18 Η πλήρωση των περιβλημάτων με κατάλληλα μορφοποιημένο φάρμακο είτε σε μικρή (εργαστηριακή) είτε σε βιομηχανική κλίμακα περιλαμβάνει τρία βασικά βήματα: i) τον προσανατολισμό των περιβλημάτων και την διάνοιξη τους με την απομάκρυνση των καλυμμάτων από τα σώματα ii) την εισαγωγή καθορισμένης ποσότητας υλικού (συνήθως μίγμα φαρμάκου με κατάλληλα έκδοχα) στα σώματα iii) το κλείσιμο των περιβλημάτων με επανατοποθέτηση των καλυμμάτων στα σώματα σχέση: Το βάρος πλήρωσης (ποσότητα κόνεως ανά καψάκιο) μπορεί να υπολογισθεί από την Βάρος πλήρωσης (g) = πυκνότητα στοίβασης (g/cm 3 ) x όγκος περιβλήματος (cm 3 ) Εξίσωση (1) Από την ίδια σχέση μπορεί να υπολογισθεί βεβαίως και το μέγεθος του περιβλήματος που απαιτείται για την ενκαψακίωση συγκεκριμένης ποσότητας κόνεως Πλήρωση καψακίων σε εργαστηριακή κλίμακα Η πλήρωση μικρού αριθμού καψακίων μπορεί να γίνει με μικρές χειροκίνητες συσκευές. Σε ορισμένες από αυτές (Εικ. 2.3), πλάκες από πλαστικό τοποθετημένες η μία πάνω στην άλλη φέρουν υποδοχές (τρύπες) για την πλήρωση ισάριθμων καψακίων (κάθε συσκευή φέρει υποδοχές για συγκεκριμένο μέγεθος περιβλημάτων). Τα άδεια περιβλήματα τοποθετούνται μέσα στις υποδοχές και «κλειδώνονται» στην θέση τους με την βοήθεια κοχλία. Τα καλύμματα αποχωρίζονται από τα σώματα ανασύροντας την πλάκα που τα συγκρατεί καθώς οι τρύπες της πλάκας αυτής επιτρέπουν να περάσουν τα (λεπτότερα) σώματα αλλά όχι τα (παχύτερα) καλύμματα. Τα σώματα γεμίζονται με το προς ενκαψακίωση υλικό (κόνις ή κόκκοι) το οποίο για το σκοπό αυτό απλώνεται πάνω από τα κενά σώματα και με ανακίνηση/δόνηση της συσκευής αναγκάζεται να ρεύσει μέσα στα σώματα. Τέλος η πλάκα με τα καλύμματα φέρεται επάνω από αυτήν που περιέχει τα σώματα και τα περιβλήματα κλείνονται ενώνοντας τις δύο πλάκες. Η ποσότητα κόνεως που εισάγεται σε κάθε καψάκι καθορίζεται από το μέγεθος του περιβλήματος ενώ η ομοιομορφία βάρους της πλήρωσης (του περιεχομένου) των καψακίων εξαρτάται από τις ρεολογικές ιδιότητες του προς ενκαψακίωση υλικού. Είναι 18

19 δύσκολο με την μέθοδο αυτή πλήρωσης των καψακίων να επιτευχθεί μεγάλο βάρος πλήρωσης. Εικ. 2.3 Χειροκίνητη μηχανή πλήρωσης καψακίων σε μικρή κλίμακα Πλήρωση των καψακίων σε βιομηχανική κλίμακα Η πλήρωση των καψακίων σε βιομηχανική κλίμακα γίνεται σε ειδικές μηχανές οι οποίες διαφέρουν ως προς την κατασκευή, τον βαθμό αυτοματοποίησης (πλήρως ή ημιαυτόματες), τον τύπο της κίνησης (συνεχής ή διακοπτόμενη) και την απόδοση (κυμαίνεται από 5000 εως καψάκια/ώρα). Σε όλες τις μηχανές όμως εφαρμόζεται βασικά ίδιος χειρισμός των καψακίων, διαφέροντας ουσιαστικά μόνο ως προς την μέθοδο καθορισμού της ποσότητας του υλικού που εισάγεται στα περιβλήματα. Χειρισμός περιβλημάτων Τα περιβλήματα πρέπει να αποκτήσουν όλα τον ίδιο προσανατολισμό (το σώμα μπροστά) πριν πληρωθούν. Τα περιβλήματα εισάγονται σε χοάνη και μετά διέρχονται μέσα από σωλήνες στο τμήμα «ανόρθωσης» ή «ευθυγράμμισης». Εκεί τα περιβλήματα συγκρατούνται σφιχτά σε σχισμές. Ένας μεταλλικός δάκτυλος χτυπά τα περιβλήματα θέτοντας τα σε περιστροφή, με τα σώματα προσανατολισμένα στην κατεύθυνση της κίνησης. Τα περιβλήματα φέρονται σε υποδοχείς δύο τμημάτων (bushings) σχεδιασμένους έτσι ώστε μόνο τα σώματα να χωρούν να περάσουν μέσω του ανώτερου 19

20 τμήματος του υποδοχέα και να φτάσουν στο κατώτερο (η εισαγωγή των περιβλημάτων στους υποδοχείς υποβοηθείται συνήθως με εφαρμογή κενού). Κατ αυτόν τον τρόπο διαχωρίζονται τα σώματα των περιβλημάτων από τα καλύμματα. Ακολούθως τα σώματα διέρχονται κάτω από τον δοσιμετρικό μηχανισμό πλήρωσης και πληρώνονται (γεμίζονται) με την προκαθορισμένη ποσότητα υλικού. Τα καλύμματα τέλος επαναφέρονται πάνω από τα σώματα, τα οποία με την βοήθεια μεταλλικών δακτύλων ωθούνται προς τα πάνω και μέσα στα καλύμματα. Συστήματα εισαγωγής καθορισμένης ποσότητας υλικού στα περιβλήματα (dosing systems) Υπάρχουν δύο βασικές μέθοδοι καθορισμού της ποσότητας της κόνεως («δόσης») που θα εγκλεισθεί σε κάθε καψάκιο. Στην μία η δόση μετρείται με το μέγεθος του σώματος του περιβλήματος (dependent dosing systems) ενώ στην άλλη η δόση μετρείται με ειδικό δοσομετρητή (independent dosing systems). Στα συστήματα που χρησιμοποιούν την πρώτη μέθοδο (π.χ. το σύστημα περιστρεφόμενου κοχλία) ομοιομορφία δόσης, δηλ εισαγωγή της ίδιας ποσότητας υλικού σε όλα τα καψάκια, επιτυγχάνεται μόνο αν τα περιβλήματα γεμισθούν πλήρως ενώ στα συστήματα που χρησιμοποιούν δοσομετρητή (π.χ. το σύστημα δοσιμετρικού σωλήνα) η ομοιομορφία δόσης είναι ανεξάρτητη από τον βαθμό πλήρωσης των περιβλημάτων και τα περιβλήματα μπορούν να πληρωθούν μερικώς με ικανοποιητική ακρίβεια δόσεως. i) Σύστημα περιστρεφόμενου κοχλία (auger/screw method) 20

21 Σε αυτήν την μέθοδο (Εικ. 2.4) τα σώματα των περιβλημάτων βρίσκονται μέσα σε δακτυλιδοειδείς υποδοχείς οι οποίοι τοποθετούνται σε περιστρεφόμενη οριζοντίως τράπεζα. Πάνω από τα περιφερόμενα περιβλήματα φέρεται χοάνη που περιέχει το προς ενκαψακίωση υλικό (κονιώδες μίγμα φαρμάκου και εκδόχων). Μέσα στην χοάνη περιστρέφεται ένας ατέρμονας κοχλίας ο οποίος ωθεί το υλικό μέσα στα σώματα. Η ποσότητα της κόνεως που εισάγεται στα περιβλήματα καθορίζεται κυρίως από τον χρόνο που τα σώματα παραμένουν κάτω από την χοάνη ενώ επηρεάζεται από τον σχεδιασμό και την ταχύτητα περιστροφής του κοχλία καθώς και την ποσότητα του υλικού στην χοάνη. Για την επίτευξη καλής ομοιομορφίας του βάρους πλήρωσης είναι απαραίτητο τα σώματα να γεμίζονται εντελώς. Εικ. 2.4 Σύστημα περιστρεφόμενου κοχλία. Το σύστημα περιστρεφόμενου κοχλία εφαρμόζεται κυρίως σε ημιαυτόματες μηχανές, όπως η Elanco και η Parke Davis Model No 8, στις οποίες είναι απαραίτητη η ανθρώπινη παρέμβαση για την μεταφορά των περιβλημάτων στις θέσεις που εκτελούνται οι διαφορετικές εργασίες (τροφοδοσία πειβλημάτων, πλήρωση και κλείσιμο των καψακίων). ii) Σύστημα δοσιμετρικού σωλήνα (dosator) 21

22 Μέσα σε σωλήνα (δοσιμετρικός σωλήνας, Εικ. 2.5) υπάρχει έμβολο (piston) συνδεμένο με ελατήριο. Ο σωλήνας βυθίζεται μέσα στο στρώμα της προς ενκαψακίωση κόνεως, η οποία εισέρχεται μέσα στον σωλήνα δημιουργώντας ένα χαλαρό συμπίεσμα («βύσμα»). Το συμπίεσμα μπορεί να συμπιεσθεί ακόμη περισσότερο (αν είναι απαραίτητο για την διατήρηση της συνοχής του μέχρι την εισαγωγή του στο περίβλημα) με εφαρμογή συμπιεστικής δύναμης με το έμβολο (γενικά η συμπιεστική δύναμη κυμαίνεται μεταξύ Ν). Ο σωλήνας στην συνέχεια ανασύρεται από το στρώμα της κόνεως και φέρεται πάνω από το σώμα του περιβλήματος. Εκεί το έμβολο κατεβαίνει και προωθεί το συμπίεσμα μέσα στο σώμα του περιβλήματος. Η ποσότητα του υλικού που εισάγεται στα περιβλήματα μπορεί να ρυθμισθεί μεταβάλλοντας τη θέση του εμβόλου μέσα στον δοσιμετρικό σωλήνα και το βάθος του στρώματος της κόνεως. Εικ. 2.5 Σύστημα δοσιμετρικού σωλήνα. To σύστημα αυτό είναι μάλλον το πλέον χρησιμοποιούμενο σήμερα σύστημα πλήρωσης καψακίων και εφαρμόζεται σε πλήρως αυτοματοποιημένες μηχανές με συνεχή (MG2, Zanasi, και Farmatic) ή διακοπτόμενη κίνηση (Zanasi, Pedini, Macophar, και Bonapace). Οι πρώτες αποδίδουν εως καψάκια την ώρα και οι δεύτερες 5000 εως καψάκια/ώρα. 22

23 iii) Σύστημα δοσιμετρικού δίσκου Στο σύστημα αυτό δίσκος από ανοξείδωτο χάλυβα που φέρει περιφερειακά σειρά οπών αποτελεί την βάση περιστρεφόμενης χοάνης τροφοδοσίας της κόνεως (Εικ. 2.6). Μια σειρά εμβολιδίων από ανοξείδωτο χάλυβα εισχωρεί μέσα στο στρώμα της κόνεως και ωθεί την κόνη μέσα στις οπές του δίσκου δημιουργώντας χαλαρά συμπιέσματα («βύσματα»). Το συμπίεσμα δημιουργείται με εισχώρηση των εμβολιδίων σε πέντε διαδοχικές θέσεις. Στην έκτη θέση το συμπίεσμα ωθείται από το εμβολίδιο έξω από τον δίσκο και εισάγεται στο σώμα του περιβλήματος. Το βάρος του υλικού (κόνεως) που εισάγεται στα περιβλήματα εξαρτάται από το πάχος του δίσκου και ρυθμίζεται με μεταβολή του στρώματος της κόνεως και του βάθους εισχώρησης των εμβολιδίων. Το σύστημα αυτό εφαρμόζεται σε πλήρως αυτοματοποιημένες μηχανές που χρησιμοποιούν διακοπτόμενη κίνηση, όπως οι μηχανές τύπου Hofliger & Karg (της εταιρείας Bosch και Hofliger). Η απόδοση των μηχανών που χρησιμοποιούν αυτό το σύστημα κυμαίνεται στο εύρος καψάκια/ώρα. Εικ. 2.6 Σύστημα δοσιμετρικού δίσκου. iv) Άλλα δοσιμετρικά συστήματα Εκτός από τα τρία που ήδη αναφέρθησαν έχουν αναπτυχθεί και άλλα συστήματα καθορισμού της δόσης πλήρωσης των καψακίων τα οποία όμως δεν τυγχάνουν ευρείας εφαρμογής. Το σύστημα «Accofil» για την πλήρωση φιαλιδίων με κόνεις ενσωματώθηκε στην μηχανή πλήρωσης των καψακίων της εταιρείας Perry Industries Inc. (USA). Η 23

24 μηχανή χρησιμοποιεί δοσιμετρικό σωλήνα παρόμοιο με αυτόν που χρησιμοποιείται στις μηχανές δοσιμετρικού σωλήνα μόνο που εδώ η δόση του υλικού ροφείται μέσα στον σωλήνα σχηματίζοντας το «βύσμα», το οποίο στην συνέχεια εκφυσάται μέσα στο σώμα. Η Ιαπωνική εταιρεία Osaka έχει αναπτύξει ένα σύστημα στο οποίο τα σώματα των περιβλημάτων φέρονται κάτω από χοάνη τροφοδοσίας κόνεως που περιέχει το προς εγκαψακίωση κονιώδες μίγμα. Μέσα στην χοάνη η κόνις ρευστοποιείται με τη βοήθεια δονούμενου δίσκου και ρέει μέσα στα σώματα μέχρι να γεμίσουν (Εικ. 2.7). Τα δύο τελευταία συστήματα λειτουργούν ικανοποιητικά με κόνεις ελευθέρας ροής, εμφανίζουν όμως δυσκολίες στην πλήρωση των καψακίων με την απαιτούμενη δόση (προγραμματισμένη ποσότητα υλικού) στην περίπτωση κόνεων που έχουν μικρή πυκνότητα. Εικ. 2.7 Πλήρωση καψακίων με κόνι που ρέει υπό την επίδραση δονούμενου δίσκου Πλήρωση των καψακίων με υλικά που δεν έχουν την μορφή κόνεως Οι μηχανές που χρησιμοποιούνται για την πλήρωση των καψακίων με κόνεις μπορούν μετά από ορισμένες μετατροπές ή προσθήκες να χρησιμοποιηθούν για την 24

25 εισαγωγή στα καψάκια σκληρής ζελατίνης πυκνών σφαιρικών ή κυκινδρικών κόκκων (pellets), μικρών δισκίων και ημιστερεών υλικών. α) πλήρωση των καψακίων με pellets Ο καθορισμός της ποσότητας («δόσης») που θα εισαχθεί στα καψάκια βασίζεται στην καλή ικανότητα ροής των pellets και επιτυγχάνεται με συστήματα όπου απλά οι κόκκοι ρέουν μέχρι να γεμίσουν τα σώματα των περιβλημάτων (π.χ. τα συστήματα χοάνης-ατέρμονου κοχλία στα οποία έχει αφαιρεθεί ο κοχλίας) ή συνηθέστερα με προπλήρωση δοσιμετρικού «θαλάμου» με τους κόκκους και άδεισμα στην συνέχεια του περιεχομένου του «δοχείου» αυτού σε σωλήνα που οδηγεί τους κόκκους μέσα στο σώμα του περιβλήματος (Εικ. 2.8). Στην πρώτη περίπτωση η δόση καθορίζεται από τις διαστάσεις του περιβλήματος και στην δεύτερη από τις διαστάσεις του δοσιμετρικού δοχείου. Η ομοιομορφία του βάρους πλήρωσης εξαρτάται και στις δύο περπτώσεις από τς ιδιότητες ροής (flowability) και συσκευασίας (packing ability) των κόκκων. Εικ. 2.8 Πλήρωση καψακίων με κόκκους. β) πλήρωση των καψακίων με μικρά δισκία Μικρά δισκία εισάγονται σε καψάκια με σκοπό τον διαχωρισμό ασυμβάτων φαρμάκων ή την παραγωγή μορφών με ειδικές ιδιότητες αποδέσμευσης του φαρμάκου που περιέχουν. Οι μηχανές πλήρωσης χρησιμοποιούν ειδικές χοάνες οι οποίες 25

26 απελευθερώνουν ένα ή δύο δισκία τα οποία πέφτουν μέσα στο σώμα του περιβλήματος. Πριν το επόμενο βήμα της διαδικασίας πλήρωσης ελέγχεται με έναν φυσικό ανιχνευτή η παρουσία του δισκίου μέσα στο σώμα του περιβλήματος. γ) πλήρωση των καψακίων με ημιστερεά και υγρά υλικά Η εγκαταλελειμένη πρακτική της εισαγωγής υγρών υλικών σε καψάκια σκληρής ζελατίνης ήλθε ξανά στην επιφάνεια όταν ξεπεράστηκε το πρόβλημα της διαρροής του υλικού από το περίβλημα χρησιμοποιώντας περιβλήματα που κλείνουν ερμητικά ή εφαρμόζοντας κατάλληλες τεχνικές μορφοποίησης του προς ενκαψακίωση υλικού. Μη-υδατικά υγρά μπορούν να εισαχθούν σε ειδικά περιβλήματα σκληρής ζελατίνης (π.χ. Qualicaps της εταιρείας Shionogi) τα οποία κλείνονται ερμητικά με εφαρμογή διαλύματος ζελατίνης γύρω από το μέσον των περιβλημάτων. Όταν το διάλυμα ξηραθεί δημιουργείται μία αδιαπέραστη ταινία ζελατίνης η οποία παρεμποδίζει την διαρροή του περιεχομένου των καψακίων. Η διαδικασία λαμβάνει χώρα σε ειδικές μηχανές πλήρωσης (π.χ. Shionogi Qualicaps Hicapseal machines με απόδοση εως καψάκια/ώρα) Από την άλλη, το προς ενκαψακίωση υλικό χρειάζεται να είναι υγρό μόνο μέχρι την εισαγωγή του μέσα στο περίβλημα. Μετά την εισαγωγή του στο περίβλημα στερεοποιείται εξαλείφοντας τον κίνδυνο διαρροής. Για το σκοπό αυτό στο υλικό πλήρωσης αποδίδονται θιξοτροπικές ιδιότητες ή ιδιότητες θερμο-ρευστοποίησης με εισαγωγή κατάλληλων εκδόχων. Πριν την εισαγωγή του στα καψάκια, το υλικό υγροποιείται με εφαρμογή διάτμησης ή θέρμανσης αντίστοιχα. Οι μηχανές πλήρωσης των καψακίων με ημιστερεά υλικά είναι παρόμοιες με αυτές για κόνεις με τη διαφορά ότι διαθέτουν θερμαινόμενη χοάνη που φέρει αναδευτήρα. Από την χοάνη αυτή το υγροποιημένο υλικό εισάγεται στο σώμα του περιβλήματος με την βοήθεια ογκομετρικής αντλίας. Η πλήρωση των καψακίων με ημιστερεά υλικά έχει πλεονεκτήματα σε σύγκριση με την πλήρωση με κόνεις, ιδιαίτερα όταν τα καψάκια πρόκειται να πληρωθούν με ισχυρά φάρμακα ή με φάρμακα μεγάλης τοξικότητας. Αυτό γιατί η μέτρηση της ποσότητας που εισάγεται στα καψάκια στις μηχανές πλήρωσης καψακίων με ημιστερεά 26

27 υλικά γίνεται ογκομετρικά (μέτρηση όγκου υγρού) και συνεπώς με μεγαλύτερη ακρίβεια απ ότι στις μηχανές πλήρωσης κόνεων. Έτσι, εξασφαλίζεται μεγαλύτερη ομοιομορφία βάρους και περιεχομένου (ισχύος) που είναι ιδιαίτερα σημαντική στην περ πτωση των ισχυρών/τοξικών φαρμάκων. Επίσης η πλήρωση των καψακίων με υγροποιημένα υλικά ελαττώνει την διασταυρούμενη επιμόλυνση που παρατηρείται στην πλήρωση κόνεων και συνεπώς εξασφαλίζειπερισσότερο ασφαλή χειρισμό φαρμάκων με υψηλή τοξικότητα. Στην περίπτωση πλήρωσης των καψακίων με ημιστερεά υλικά, ευαίσθητα στην υγρασία και στο οξυγόνο φάρμακα μπορούν να εισαχθούν σε θιξοτροπικά ή θερμορευστοποιούμενα υλικά που παρεμποδίζουν την είσοδο της υγρασίας και του οξυγόνου. Επιπλέον, η αποδέσμευση του φαρμάκου είναι δυνατόν να ρυθμίζεται από ταχεία μέχρι παρατεταμένη, ανάλογα με τις θεραπευτικές ανάγκες, χρησιμοποιώντας έκδοχα με διαφορετικό σημείο τήξης ή διαφορετική τιμή HLB Μορφοποίηση κόνεων για πλήρωση καψακίων Με εξαίρεση την περίπτωση παραγωγής καψακίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης, η σύνθεση του προς ενκαψακίωση κονιώδους μίγματος πρέπει να ικανοποιεί δύο βασικές αξιώσεις: 1. να επιτρέπει την εισαγωγή συγκεκριμένης (σταθερής κάθε φορά) ποσότητας μέσα στα περιβλήματα διασφαλίζοντας την ομοιομορφία βάρους και περιεχομένου των καψακίων 2. να οδηγεί σε ταχεία διάλυση του φαρμάκου in vivo Για να επιτευχθούν οι αξιώσεις αυτές στην σύνθεση (του περιεχομένου) των καψακίων μπορεί να προστεθούν αραιωτικά, επιφανειοδραστικά, διολισθητικά και λιπαντικά έκδοχα. Ο παράγοντας που συνεισφέρει περισσότερο στην ομοιομορφία του βάρους πλήρωσης είναι η καλή ικανότητα ροής της προς ενκαψακίωση κόνεως. Καλή ικανότητα ροής οδηγεί στον σχηματισμό ομοιόμορφου στρώματος κόνεως από το οποίο λαμβάνεται η ποσότητα (δόση) που μεταφέρεται στα περιβλήματα και διευκολύνει την ομοιόμορφη πλήρωση των περιβλημάτων. Ισχυρά φάρμακα, που χορηγούνται σε χαμηλές δόσεις, μπορούν να αναμιχθούν με αραιωτικά ελεύθερης ροής (λακτόζη ή άμυλο αραβοσίτου με 27

28 καλή ικανότητα ροής) ώστε να αποκτήσουν ικανοποιητική ικανότητα ροής. Στην περίπτωση φαρμάκων που χορηγούνται σε σχετικά μεγάλες δόσεις ο διαθέσιμος χώρος μέσα στο περίβλημα για τα έκδοχα είναι περιορισμένος. Με τέτοια φάρμακα αναμιγνύονται μικρές ποσότητες (π.χ. μέχρι 5%) πολύ αποτελεσματικών εκδόχων, όπως διολισθητικά (κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου, τάλκης) και λιπαντικά (π.χ. στεατικό μαγνήσιο, εστέρες γλυκόζης, σιλικόνες). Στην περίπτωση των μηχανών πλήρωσης που χρησιμοποιούν το σύστημα δοσιμετρικού σωλήνα η κόνις πρέπει να διαθέτει καλές ιδιότητες συμπίεσης για την διατήρηση της συνεκτικότητας του «βύσματος» μέχρι την εισαγωγή του στο σώμα του περιβλήματος. Για να αποκτήσει η κόνις επαρκή συμπιεστότητα μπορεί να χρησιμοποιηθούν έκδοχα με καλές ιδιότητες συμπίεσης (π.χ.μικροκρυσταλλική κυτταρίνη) Παράγοντες μορφοποίησης που επηρεάζουν τον ρυθμό διάλυσης των καψακίων 1. Φυσικοχημικές ιδιότητες φαρμάκου Από τις φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου μόνο το μέγεθος των τεμαχιδίων μπορεί να ρυθμισθεί εύκολα. Η ελάττωση του μεγέθους των τεμαχιδίων του φαρμάκου οδηγεί συνήθως σε αύξηση του ρυθμού διάλυσης του φαρμάκου in vivo. Υπάρχουν όμως περιπτώσεις που η ελάττωση του μεγέθους επάγει την συσσωμάτωση των τεμαχιδίων με αποτέλεσμα την μείωση του ρυθμού διάλυσης. 2. αραιωτικό έκδοχο Η επιλογή του αραιωτικού πρέπει να βασίζεται στην υδατοδιαλυτότητα και στην αναλογία (ποσοστό) του φαρμάκου. Υδρόφοβα φάρμακα αναμιγνύονται με υδρόφιλα αραιωτικά (π.χ. λακτόζη) ώστε το μίγμα που προκύπτει να είναι όσο το δυνατόν περισσότερο υδρόφιλο. Στην περίπτωση φαρμάκων με υψηλή υδατοδιαλυτότητα πρέπει να επιλέγεται υδρόφιλο αραιωτικό που δεν διαλύεται άμεσα στο νερό (π.χ. άμυλο). Έτσι αποφεύγεται ο «ανταγωνισμός» μεταξύ φαρμάκου και εκδόχου για διάλυση που μπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση του ρυθμού διάλυσης του φαρμάκου. 28

29 3. διολισθητικά και λιπαντικά έκδοχα Τα έκδοχα αυτά προστίθενται για την βελτίωση της ικανότητας ροής του προς ενκαψακίωση μίγματος και την ελάττωση των τριβών μεταξύ του υλικού και της μηχανής πλήρωσης. Η προσθήκη υδρόφοβου λιπαντικού (π.χ. στεατικού μαγνησίου) σε σχετικά μεγάλη αναλογία δημιουργεί κίνδυνο μείωσης του ρυθμού διάλυσης του φαρμάκου. Η αρνητική επίδραση του υδρόφοβου λιπαντικού στον ρυθμό διάλυσης του φαρμάκου μπορεί να αντιμετωπισθεί με προσθήκη στο μίγμα μικρών ποσοτήτων (0.1%- 0.5%) επιφανειοδραστικών (π.χ. λαουροθειικό νάτριο) που προάγουν την διαβρεκτικότητα του μίγματος. Εναλλακτικά, μπορεί να αντικατασταθεί το υδρόφοβο λιπαντικό με υδρόφιλο (π.χ. στεαρυλ-φουμαρικό νάτριο) με την προυπόθεση ότι η αλλαγή αυτή δεν επηρεάζει αρνητικά άλλες ιδιότητες του προς ενκαψακίωση υλικού. 4. πορώδες Το πορώδες (ή ισοδύναμα ο βαθμός συμπίεσης) του υλικού που εισάγεται στα καψάκια έχει βρεθεί ότι επηρεάζει τον ρυθμό διάλυσης ορισμένων ενκαψακιωμένων φαρμάκων ενώ με άλλα φάρμακα καμμιά διαφορά στον ρυθμό διάλυσης δεν παρατηρήθηκε μεταξύ χαλαρής και πυκνής συσκευασίας της κόνεως μέσα στα καψάκια. Ο τύπος της μηχανής πλήρωσης και οι ρυθμίσεις της μηχανής επηρεάζουν τα χαρακτηριστικά συσκευασίας της κόνεως μέσα στο καψάκιο και μπορεί κατά συνέπεια να επηρεάσουν τον ρυθμό διάλυσης του φαρμάκου Επιλογή συνθηκών εργασίας για την πλήρωση των καψακίων Οι συνθήκες εργασίας εξαρτώνται από την σύνθεση του προς ενκαψακίωση υλικού και από τον τύπο της μηχανής πλήρωσης. Η σύνθεση ρυθμίζεται συνήθως έτσι ώστε να εισάγεται η μεγαλύτερη δυνατή ποσότητα στο περίβλημα με το κατάλληλο μέγεθος και η περιεκτικότητα σε φάρμακο να είναι μέγιστη και σε έκδοχα η ελάχιστη δυνατή. α) επιλογή του μεγέθους του περιβλήματος Το μέγεθος του περιβλήματος (δηλ. η χωρητικότητα του σώματος του περιβλήματος) καθορίζει την μέγιστη δυνατή ποσότητα υλικού που είναι δυνατόν να εισαχθεί σε κάθε 29

30 περίβλημα. Γενικά στις μηχανές πλήρωσης όπου η κόνις ρέει εντός του περιβλήματος ο όγκος του σώματος του περιβλήματος έχει άμεση σχέση με την ποσότητα της κόνεως που ενκαψακιώνεται ενώ στις μηχανές πλήρωσης όπου η κόνις εισάγεται στα καψάκια ως συσσωμάτωμα η ποσότητα της κόνεως που ενκαψακιώνεται είναι ανεξάρτητη από το μέγεθος του περιβλήματος. Η μέγιστη δυνατή ποσότητα υλικού που μπορεί να ενκαψακιωθεί σε περιβλήματα συγκεκριμένου μεγέθους μπορεί να υπολογισθεί κατά προσέγγιση από την Εξίσωση (1). β) επιλογή της σύνθεσης του προς ενκαψακίωση υλικού Με βάση τις μετρήσεις της πυκνότητας στοίβασης του προς ενκαψακίωση μίγματος κόνεων μπορεί να προσδιορισθούν κατά προσέγγιση οι ποσότητες των εκδόχων αλλά και να επιλεχθούν τα πιο αποτελεσματικά έκδοχα. Η άριστη συγκέντρωση διολισθητικού εκδόχου είναι εκείνη που δίνει στο μίγμα πλήρωσης μέγιστη πυκνότητα στοίβασης και συνεπώς μπορεί να προσδιορισθεί εύκολα με μέτρηση της πυκνότητας στοίβασης μιγμάτων με διαφορετική περιεκτικότητα σε διολισθητικό. Εκτός από την πυκνότητα στοίβασης, για τον προσδιορισμό του είδους και της ποσότητας των εκδόχων έχει χρησιμοποιηθεί και ο δείκτης συμπιεστότητας Ι: Ι = (ρ σ - ρ φ )/ρ σ x 100 (%) Εξίσωση (2) όπου ρ σ και ρ φ είναι η πυκνότητα στοίβασης και η φαινομένη πυκνότητα της κόνεως. γ ) επιλογή των συνθηκών λειτουργίας της μηχανής πλήρωσης Η επιλογή των συνθηκών λειτουργίας της μηχανής ώστε να λαμβάνονται καψάκια με επιθυμητές ιδιότητες υποβοηθείται σήμερα με πειράματα προσομείωσης. Τα πειράματα αυτά βοηθούν στην επιλογή της σύνθεσης του προς εκαψακίωση υλικού και στην ρύθμιση της μηχανής πλήρωσης. Για παράδειγμα έχει κατασκευαστεί χειροκίνητος απομιμητής του δοσιμετρικού σωλήνα για να προσδιοριστεί η ποσότητα της κόνεως και η συμπίεση ώστε να σχηματίζεται συσσωμάτωμα με κατάλληλο μέγεθος. Απομιμητής της μηχανής πλήρωσης με δοσιμετρικό δίσκο αποτελείται από πλάκα αλουμινίου που φέρει οπές με μέγεθος αντίστοιχο προς τα μεγέθη των καψακίων. Η ποσότητα υλικού που πρόκειται να ενκαψακιωθεί μεταφέρεται μέσα στις οπές και συμπιέζεται με πίεση ανάλογη με αυτήν της πραγματικής μηχανής πλήρωσης. Με βάση το μήκος του 30

31 συσσωματώματος που σχηματίζεται επιλέγεται το μέγεθος των περιβλημάτων και ρυθμίζεται η μηχανή πλήρωσης Προδιαγραφές των καψακίων σκληρής ζελατίνης Οι επίσημες δοκιμασίες, οι οποίες έχουν σκοπό στην διασφάλιση της ποιότητας των ιδιοσκευασμάτων με τη μορφή καψακίων, αφορούν την περιεκτικότητα σε φάρμακο, την ομοιομορφία του βάρους πλήρωσης, τον καταθρυμματισμό και τον ρυθμό διάλυσης. α) περιεκτικότητα σε φάρμακο (ομοιομορφία περιεχομένου) Τα όρια για την περιεκτικότητα των καψακίων σε φάρμακο δίνονται στη μονογραφία του φαρμάκου ή στην γενική μονογραφία της φαρμακοποιΐας για τα καψάκια. Σύμφωνα με την δοκιμασία της ομοιομορφίας περιεχομένου της Ελληνικής Φαρμακοποιΐας προσδιορίζεται το περιεχόμενο 10 καψακίων σε φάρμακο(καθενός καψακίου ξεχωριστά). Η περιεκτικοτητα σε φάρμακο το πολύ ενός καψακίου επιτρέπεται να είναι έξω από το 85%-115% του μέσου περιεχομένου και η περιεκτικότητα σε φάρμακο κανενός καψακίου δεν πρέπει να είναι έξω από το 75%-125% της μέσης περιεκτικότητας. Αν το πολύ μέχρι τριών καψακίων η περιεκτικότητα σε φάρμακο είναι εκτός των ορίων 85%- 115% και κανενός έξω από το 75%-125%, ελέγχεται η περιεκτικότητα σε φάρμακο 20 επιπλέον καψακίων. Η περιεκτικότητα το πολύ 3 καψακίων από τα 30 επιτρέπεται να είναι έξω από το όριο 85%-115% και κανενός έξω από το όριο 75%-125% της μέσης περιεκτικότητας. β) ομοιομορφία του βάρους πλήρωσης Ο έλεγχος της ομοιομορφίας του βάρους του υλικού που ενκαψακιώθηκε στα καψάκια αναπτύχθηκε ως ένας εύκολος τρόπος διασφάλισης της ομοιομορφίας του περιεχομένου των καψακίων. Είναι όμως φανερό ότι ομοιομορφία του βάρους πλήρωσης συνεπάγεται και την ομοιομορφία περιεχομένου μόνο αν το φάρμακο είναι ομοιόμορφα κατανεμημένο στο προς ενκαψακίωση μίγμα. Ο έλεγχος της ομοιομορφίας του βάρους πλήρωσης σύμφωνα με την Ελληνική Φαρμακοποιΐα διεξάγεται ως εξής: Ζυγίζεται το βάρος του περιεχομένου 20 καψακίων (το καθένα ξεχωριστά). Το βάρος του περιεχομένου μέχρι 2 καψακίων μπορεί να αποκλίνει από το μέσο βάρος περισσότερο 31

32 από την επιτρεπόμενη απόκλιση, όμως το βάρος του περιεχομένου κανενός καψακίου δεν μπορεί να αποκλίνει από το μέσο βάρος περισσότερο από το διπλάσιο της επιτρεπόμενης απόκλισης. Η επιτρεπόμενη απόκλιση είναι 10% για καψάκια με βάρος μεγαλύτερο από 300 mg και 7.5% για καψάκια με βάρος μικρότερο ή ίσο με 300 mg. γ) δοκιμασία καταθρυμματισμού (disintegration test) Η in vitro δοκιμασία αυτή αναπτύχθηκε με σκοπό να παρέχει κάποιο βαθμό βεβαιότητας ότι τα καψάκια (το περιεχόμενο τους δηλαδή) θα καταθρυμματίζονται εγκαίρως in vivo και κατά συνέπεια θα απελευθερώνουν εγκαίρως και το φάρμακο ώστε να μην υπάρχουν προβλήματα ελλειπούς βιοδιαθεσιμότητας του φαρμάκου. Βέβαια είναι γνωστό ότι ταχύς καταθρυμματισμός των στερεών φαρμακομορφών (καψακίων, δισκίων) δεν συνεπάγεται αυτόματα και ταχεία διάλυση του φαρμάκου που αυτά περιέχουν, γι αυτό αναπτύχθηκε η in vitro δοκιμασία του ρυθμού διάλυσης (dissolution test) ως περισσότερο άμεσος έλεγχος της ικανότητας των στερεών φαρμακομορφών να αποδεσμεύουν εγκαίρως το φάρμακο. Εικ Συσκευή καταθρυμματισμού (disintegration). Κατά την εκτέλεση της δοκιμασίας τα καψάκια εισάγονται στην ειδική τυποποιημένη συσκευή που περιγράφεται στην Φαρμακοποιΐα (Εικ. 2.9) και ανακινούνται, υπό έντονες συνθήκες ανάδευσης μιμούμενες τις συνθήκες ανάδευση στο στομάχι, εντός υδατικού μέσου (π.χ. τεχνητού γαστρικού υγρού) θερμοκρασίας 37 ο C. Μετρείται ο χρόνος 32

33 καταθρυμματισμού ο οποίος λαμβάνεται ως ο χρόνος που απαιτείται για να περάσει όλο το περιεχόμενο του καψακίου μέσα από το πλέγμα του πυθμένα του σωλήνα μέσα στον οποίο ανακινείται το καψάκιο. Ο χρόνος αυτός πρέπει να ευρίσκεται εντός των ορίων που ορίζονται στην Φαρμακοποιΐα. δ) δοκιμασία του ρυθμού διάλυσης (dissolution test) Με την δοκιμασία αυτή προσδιορίζεται in vitro ο ρυθμός με τον οποίο διαλύεται το φάρμακο που περιέχουν τα καψάκια. Αποτελεί την πλέον αξιόπιστη in vitro δοκιμασία για την εξασφάλιση σιγουριάς ότι η φαρμακομορφή μετα την λήψη της θα απελευθερώσει το φάρμακο εντός των επιθυμητών χρονικών πλαισίων. Για την δοκιμασία του ρυθμού διάλυσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν η μέθοδος του καλαθίσκου (basket method) ή η μέθοδος του πτερυγίου (paddle method) που περιγράφονται στην Φαρμακοποιΐα. Στην πρώτη τα καψάκια εισάγονται εντός καλαθίσκων κατασκευασμένων από πλέγμα από ανοξείδωτο χάλυβα με ανοίγματα συγκεκριμένων διαστάσεων οι οποίοι περιστρέφονται με συγκεκριμένη ταχύτητα (π.χ. 100 στροφές/λεπτό) εντός υδατικού μέσου (900 ml) θερμοκρασίας 37 ο C (Εικ. 2.10). Στην δεύτερη (Εικ. 2.11) τα καψάκια ρίχνονται στον πυθμένα της φιάλης που περιέχει το υγρό διάλυσης το οποίο αναδεύεται από πτερύγιο συγκεκριμένων διαστάσεων που περιστρέφεται με συγκεκριμένη ταχύτητα (50 ή 100 στροφές/λεπτό). Για να αντιμετωπισθεί το πρόβλημα της επίπλευσης των καψακίων στην μέθοδο του πτερυγίου χρησιμοποιούνται διάφοροι απλοί τρόποι βύθισης αυτών (π.χ. τα καψάκια εισάγονται σε συρμάτινη σπείρα πριν την ρίψη τους στο υγρό διάλυσης). Κατά τακτά χρονικά διαστήματα λαμβάνονται δείγματα από το υγρό διάλυσης και προσδιορίζεται η ποσότητα του φαρμάκου που περιέχουν με κατάλληλη μέθοδο ανάλυσης. Στην Φαρμακοποιΐα δίνονται οι προδιαγραφές για τον ρυθμό διάλυσης συνήθως με την μορφή του χρόνου μέσα στον οποίο θα πρέπει να έχει διαλυθεί συγκεκριμένο ποσοστό του εγκλεισμένου στα καψάκια φαρμάκου. 33