Νόσος του Crohn σε έφηβη με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό

Transcript

1 ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΩΝ 3 Νόσος του Crohn σε έφηβη με Οικογενή Μεσογειακό Πυρετό Βαρελτζίδου Έλλη Παρδαλός Γρηγόριος Εισαγωγή Ο Οικογενής Μεσογειακός Πυρετός (ΟΜΠ) ανήκει στα αυτοφλεγμονώδη νοσήματα ή σύνδρομα περιοδικού πυρετού. Κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και προσβάλλει κυρίως Τούρκους, Άραβες, μη Ασκενάζι Ιουδαίους, Αρμένιους και λαούς των βορείων ακτών της Μεσογείου. Η κλινική εικόνα του ΟΜΠ χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα, αυτοπεριοριζόμενα επεισόδια πυρετού και φλεγμονής των ορογόνων υμένων με πόνο στην αντίστοιχη περιοχή (αρθρίτιδα, περιτονίτιδα, πλευρίτιδα, περικαρδίτιδα). Η διάρκεια του πυρετού κυμαίνεται συνήθως μεταξύ ωρών και τα μεσοδιαστήματα μεταξύ των κρίσεων κυμαίνονται από ημέρες μέχρι μήνες, σπάνια μέχρι και χρόνια. Το υπεύθυνο γονίδιο εντοπίσθηκε το 1997 στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 16 και ονομάστηκε Marenostrin-encoding fever gene (MEFV). Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη, την πυρίνη η οποία ανευρίσκεται στα πολυμορφοπύρηνα και ρυθμίζει τη συμμετοχή τους στη φλεγμονή. Σε ανεπάρκειά της λόγω μετάλλαξης έχουμε εκσεσημασμένη ενεργοποίηση των πολυμορφοπύρηνων και αντίστοιχη έκκριση των φλεγμονωδών κυτταροκινών με αποτέλεσμα την πρόκληση πυρετού και άλλων κλινικών εκδηλώσεων του ΟΜΠ. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί περισσότερες από 50 μεταλλάξεις του MEFV με πιο συχνή τη μετάλλαξη M694V η οποία συσχετίζεται με φαινότυπο πιο σοβαρής νόσου (έναρξη σε μικρότερη ηλικία, πιο συχνές κρίσεις και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αμυλοείδωσης) (1, 2).

2 ΒΑΡΕΛΤΖΙΔΟΥ ΈΛΛΗ, ΠΑΡΔΑΛΟΣ ΓΡΗΓΟΡΙΟΣ Η νόσος του Crohn η οποία ανήκει στις φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου (ΦΝΕ) και ο ΟΜΠ είναι νοσήματα με κύριο χαρακτηριστικό τη φλεγμονώδη διεργασία. Το 2000 πρωτοπεριγράφηκε ότι η ΦΝΕ και ιδιαίτερα η νόσος του Crohn, απαντά συχνότερα σε άτομα με ΟΜΠ γεγονός που επιβεβαιώθηκε και από μεταγενέστερες μελέτες (3-5). Βρέθηκε επίσης ότι το γονίδιο που σχετίζεται με την εμφάνιση της νόσου του Crohn (NOD2/CARD15 Crohn s disease susceptibility gene) εδράζεται όπως και το γονίδιο του ΟΜΠ στο χρωμόσωμα 16 (5). Η συνύπαρξη των δύο αυτών χρόνιων φλεγμονωδών νοσημάτων διαπιστώθηκε και σε ένα δικό μας 14χρόνο κορίτσι το οποίο και περιγράφεται. Περιγραφή περίπτωσης Πρόκειται για κορίτσι 14 ετών με γνωστό ΟΜΠ το οποίο εισάγεται προγραμματισμένα στην κλινική για διερεύνηση καθυστέρησης ανάπτυξης. Στο ατομικό ιστορικό αναφέρεται ότι η διάγνωση του ΟΜΠ έγινε σε ηλικία 9 ετών, όπου επιβεβαιώθηκε και γενετικά (γονίδιο MΕFV, ομοζυγώτης μετάλλαξη M694V). Η νόσος όμως μάλλον είχε ξεκινήσει πολύ νωρίτερα στην ηλικία των 4 ετών με περιοδική εμφάνιση αρθριτίδων χωρίς πυρετό στην αρχή και συνοδό πυρετό αργότερα που αντιμετωπίστηκε τότε ως Νεανική Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα. Επίσης, μετά την ηλικία των 8 ετών αναφέρονται επεισόδια πυρετού με συνοδό κοιλιαλγία, σε ένα μάλιστα από τα οποία έγινε και σκωληκοειδεκτομή (βιοψία αρνητική για φλεγμονή σκωληκοειδούς). Η διάγνωση του ΟΜΠ έγινε σε ηλικία 9 ετών όπως προαναφέρθηκε οπότε άρχισε θεραπεία με κολχικίνη και η ασθενής παρουσίασε ύφεση των συμπτωμάτων. Ένα χρόνο όμως μετά, σε ηλικία 10 ετών, εμφάνισε διαρροϊκές κενώσεις οι οποίες αποδόθηκαν σε ανεπιθύμητη ενέργεια της κολχικίνης και διακόπηκε αυθαίρετα η αγωγή από τους γονείς. Αποτέλεσμα αυτού ήταν η υποτροπή της νόσου, γι αυτό και ξαναχορηγήθηκε κολχικίνη σε αυξομειούμενες όμως δόσεις λόγω της επανεμφάνισης των διαρροιών. Σε ηλικία 11 ετών εμφάνισε επιπρόσθετα και ιερολαγονίτιδα αριστερά η οποία υποχώρησε με την αύξηση της δόσης της κολχικίνης. Τέλος, στο ατομικό ιστορικό αναφέρεται επιπλέον επίμονη σιδηροπενική αναιμία και χορήγηση σκευασμάτων σιδήρου. Η ασθενής παρακολουθούνταν σε παιδορευματολογικό κέντρο του εξωτερικού μέχρι την ηλικία των 14 ετών όταν και επισκέ- 18

3 ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ CROHN ΣΕ ΕΦΗΒΗ ΜΕ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟ ΠΥΡΕΤΟ φτηκε το παιδορευματολογικό κέντρο της κλινικής μας μετά τον επαναπατρισμό της. Μετά την πρώτη επίσκεψη στα εξωτερικά ιατρεία προγραμματίστηκε εισαγωγή και περαιτέρω διερεύνηση της ασθενούς λόγω των επίμονων διαρροιών και της καθυστέρησης στην ανάπτυξη της. Κατά την κλινική εξέταση διαπιστώθηκε υποθρεψία με βάρος σώματος πολύ χαμηλότερο από την 3η ΕΘ, ύψος στην 3η ΕΘ, καθυστέρηση ήβης (Στήθος: 1, Τρίχωση εφηβαίου: 1, Τρίχωση μασχάλης: 1 στην κατά Tanner κατάταξη) και ήπια σκολίωση ΟΜΣΣ. Από το γαστρεντερικό παρατηρήθηκε ήπιος μετεωρισμός κοιλιάς χωρίς ευαισθησία, ενώ το ήπαρ και ο σπλήνας ήταν αψηλάφητα. Στον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκε υπολευκωματιναιμία (αλβουμίνη: 2,3g/dl) και αύξηση των δεικτών φλεγμονής [ΤΚΕ: 35mm/1η ώρα, CRP: 11mg/l (φ.τ.<5)]. Δεν παρουσίαζε αναιμία και οι τιμές του φυλλικού οξέος, της βιταμίνης Β12 και της φερριτίνης ήταν φυσιολογικές. Επίσης αρνητικός ήταν ο έλεγχος για κοιλιοκάκη (αρνητικά αντισώματα έναντι του ενδομυϊου και της δικτυωτής ουσίας), όπως ο υπόλοιπος ανοσολογικός και ο οφθαλμολογικός έλεγχος σε σχισμοειδή λυχνία. Αντίθετα, βρέθηκε ότι υπολείπονταν η οστική της ηλικία (ηλικία 10 ετών) και ότι συνυπήρχε οστεοπόρωση. Στη συνέχεια διενεργήθηκε διάβαση λεπτού εντέρου η οποία έδειξε μια συνολική εικόνα του άπω ειλεού συμβατή με νόσο του Crohn και μάλιστα αρκετά εκτεταμένη (καθηλωμένες έλικες με στενώσεις και διατάσεις, καθώς και πολλαπλές εξελκώσεις επιμήκεις και εγκάρσιες που δημιουργούν την εικόνα «πλακόστρωτου» και στένωση στον τελικό ειλεό) ενώ η διέλευση προς το τυφλό δεν ήταν καθυστερημένη (Εικόνα 1). Ακολούθησε κολονοσκόπηση η οποία έδειξε το βλεννογόνο του τελικού ειλεού οιδηματώδη και εξέρυθρο με εξελκώσεις (τελική ειλεϊτιδα), ενώ η βιοψία δεν ήταν ενδεικτική για ΦΝΕ (μη ειδικές αλλοιώσεις). Επίσης, διενεργήθηκε εντεροσκόπηση με ασύρματη κάψουλα η οποία έδειξε: α) φυσιολογικά ευρήματα στον οισοφάγοστόμαχο, β) έλκος νήστιδας με οίδημα του βλεννογόνου της και έλκη στον τελικό ειλεό (Εικόνα 2) και γ) εύκολη δίοδο της κάψουλας στο παχύ έντερο, ο βλεννογόνος του οποίου ήταν φυσιολογικός. Τελικό συμπέρασμα ήταν εντερίτιδα με κύρια εντόπιση στον τελικό ειλεό. Με βάση τα ανωτέρω ευρήματα τέθηκε η διάγνωση της νόσου του Crohn σε έδαφος Οικογενή Μεσογειακού Πυρετού, γι αυτό και ξεκίνησε θεραπευτική αγωγή με πρεδνιζολόνη, αμινοσαλικυκλικό οξύ και ομεπραζόλη, παράλληλα με την αγωγή με κολχικίνη. 19

4 ΒΑΡΕΛΤΖΙΔΟΥ ΈΛΛΗ, ΠΑΡΔΑΛΟΣ ΓΡΗΓΟΡΙΟΣ Στην επανεξέταση, ένα μήνα μετά, η ασθενής παρουσίαζε ύφεση των διαρροϊκών κενώσεων, το βάρος της αυξήθηκε κατά 4,5 κιλά, ενώ εμφάνιζε ήπιο προσωπείο Cushing λόγω της κορτιζόνης. Ο λοιπός κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος ήταν φυσιολογικός. Εικόνα 1. Εικόνα διάβασηςλεπτού εντέρου όπου απεικονίζονται καθηλωμένες έλικες με στενώσεις και διατάσεις, καθώς και πολλαπλές εξελκώσεις που δημιουργούν την εικόνα «πλακόστρωτου». 20

5 ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ CROHN ΣΕ ΕΦΗΒΗ ΜΕ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟ ΠΥΡΕΤΟ Εικόνα 2. Εικόνα εντεροσκόπησης με ασύρματη κάψουλα όπου φαίνονται τα έλκη στην περιοχή του τελικού ειλεόυ (δες έγχρωμη απεικόνιση, εικόνα 2, στη σελ. 109) Συζήτηση Η επιμονή ή η επανεμφάνιση συμπτωμάτων από το γαστρεντερικό σε παιδιά με ΟΜΠ αποτελεί διαγνωστικό πρόβλημα γιατί δεν είναι εύκολο να προσδιοριστεί αν τα συμπτώματα αυτά προέρχονται από την ίδια τη νόσο, τις παρενέργειες από τη χορήγηση κολχικίνης, κάποια από τις επιπλοκές του ΟΜΠ όπως η αμυλοείδωση, η αγγειίτιδα κά ή τέλος αν πρόκειται για συνύπαρξη ΟΜΠ με κάποιο άλλο νόσημα και ειδικότερα τη ΦΝΕ (6). Με το σκεπτικό αυτό ξεκίνησε και η διερεύνηση της ασθενούς λαμβάνοντας βέβαια υπ όψη την όλη σημειολογία της, η οποία συνοψίζονταν στο ιστορικό των υποτροπιαζόντων διαρροιών με ή χωρίς κοιλιαλγία και την καθυστέρηση της ανάπτυξης, ιδίως της θρέψης. Η υποθρεψία σε συνδυασμό με την παρουσία υπολευκωματιναιμίας και αύξησης των δεικτών οξείας φάσης κατηύθυνε τη διαγνωστική σκέψη προς την πλευρά ενός συνδρόμου δυσαπορρόφησης φλεγμονώδους αιτιολογίας. Για το λόγο αυτό προχωρήσαμε κατ αρχήν στη διάβαση του λεπτού εντέρου, η οποία έδειξε μια συνολική εικόνα του άπω ειλεού συμβατή με νόσο του Crohn και μάλιστα αρκετά εκτεταμένη. Ακολούθησε κολονοσκόπηση η οποία έδειξε το βλεννογόνο του τελικού ειλεού οιδηματώδη και εξέρυθρο με εξελκώσεις, ευρήματα δηλαδή τελικής ειλεϊτιδας 21

6 ΒΑΡΕΛΤΖΙΔΟΥ ΈΛΛΗ, ΠΑΡΔΑΛΟΣ ΓΡΗΓΟΡΙΟΣ συμβατής με νόσο του Crohn. Το ότι η βιοψία δεν ήταν ενδεικτική για ΦΝΕ, μη ειδικές αλλοιώσεις, δεν αποκλείει τη διάγνωση της νόσου. Αυτό, γιατί οι διατοιχωματικές βλάβες είναι συχνά τμηματικές με αποτέλεσμα όταν το δείγμα βιοψίας δεν παίρνεται ακριβώς από το πάσχων τμήμα να μην είναι διαγνωστικό (6). Τέλος, για την καλύτερη απεικόνιση της έκτασης της βλάβης διενεργήθηκε εντεροσκόπηση με ασύρματη κάψουλα η οποία ευτυχώς έδειξε τον περιορισμό της βλάβης μόνο στον τελικό ειλεό. Η αυξημένη συχνότητα εμφάνισης της ΦΝΕ και ιδιαίτερα της νόσου Crohn σε άτομα που πάσχουν από ΟΜΠ είναι διαπίστωση της τελευταίας δεκαετίας (3-5). Υπάρχει δε αναφορά ανίχνευσης παθολογικών μεταλλάξεων του MEFV γονιδίου σε Έλληνες ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα (7). Η διάγνωση του ΟΜΠ προηγείται κατά κανόνα της εμφάνισης της ΦΝΕ. Η διάγνωση της τελευταίας βρέθηκε ότι καθυστερεί σημαντικά εξ αιτίας της κοινής συμπτωματολογίας των δύο νοσημάτων όπως είναι ο πυρετός, το κοιλιακό άλγος, οι αρθραλγίες, η αρθρίτιδα κ.ά. (4). Αυτό συνέβη και στη δική μας περίπτωση, όπου η συμπτωματολογία της ασθενούς επέμενε για μεγάλο χρονικό διάστημα, παρά τη θεραπευτική αντιμετώπιση του ΟΜΠ με κολχικίνη. Αυτό είχε σαν αποτέλεσμα την υποθρεψία και καθυστέρηση της ανάπτυξης της ασθενούς, ευρήματα που υποχώρησαν ή βελτιώθηκαν αισθητά μετά την ενδεδειγμένη για νόσο του Crohn εφαρμοσθείσα θεραπεία. Τέλος, θα πρέπει να αναφερθούν και ορισμένες ιδιαιτερότητες που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με συνύπαρξη των δύο νοσημάτων. Αυτές αφορούν τόσο την κλινική εικόνα και πορεία του ΟΜΠ, όπου οι κρίσεις του πυρετού και η συχνότητα εμφάνισης αμυλοείδωσης είναι συχνότερες, όσο και της νόσου του Crohn όπου υπερτερούν η εντερική στένωση και η συχνότητα εμφάνισης εξωεντερικών εκδηλώσεων (6). Συμπερασματικά θα πρέπει να τονιστεί ότι ο παιδίατρος οφείλει να γνωρίζει ότι η ΦΝΕ απαντά συχνότερα σε άτομα που πάσχουν από ΟΜΠ από ότι στο γενικό πληθυσμό. Έτσι, όταν εμφανισθούν επιπρόσθετα συμπτώματα από το ΓΕΣ ή/και καθυστέρηση ανάπτυξης σε παιδιά με ΟΜΠ τα οποία αντιμετωπίζονταν αποτελεσματικά με κολχικίνη, θα πρέπει οπωσδήποτε να διερευνηθεί και η πιθανότητα συνύπαρξης ΦΝΕ. Με τον τρόπο αυτό απόφεύγεται η ταλαιπωρία του ασθενούς, εφαρμόζεται έγκαιρα η ενδεικνυόμενη θεραπευτική αγωγή και προλαμβάνονται οι σοβαρές επιπλοκές της ΦΝΕ. 22

7 ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ CROHN ΣΕ ΕΦΗΒΗ ΜΕ ΟΙΚΟΓΕΝΗ ΜΕΣΟΓΕΙΑΚΟ ΠΥΡΕΤΟ Βιβλιογραφία 1. Τραχανά Μ. Αυτοφλεγμονώδη νοσήματα. Στο Βασική Παιδιατρική. Β Έκδοση. Κανακούδη-Τσακαλίδου Φ, Κατζός Γ εκδότες, University Studio Press, Thessaloniki 2007, σελ Κανακούδη-Τσακαλίδου Φ, Δέλτας Κ, Πρατσίδου-Γκέρτση Π και συν. Μοριακή μελέτη 50 παιδιών με κλινικό σύνδρομο περιοδικού πυρετού. Παιδιατρική Βορείου Ελλάδος 2008; 20: Cattan D, Notamicola C, Molinari N, Touitou I. Inflammatory bowel disease in non-ashkenazi Jews with FMF. Lancet 2000; 355: Fidder H, Chowers Y, Lidar M, Sternberg M, Langevitz P, Livneh A. Crohn disease in patients with Familial Mediterranean Fever. Medicine 2002; 81: Fidder H, Chowers Y, Ackerman Z et al. The Familial Mediterranean Fever (MEVF) gene as a modifier of Crohn s disease. American Journal of Gastroenterology 2005; 100: Mor A, Gal R, Livneh A. Abdominal and digestive system associations of Familial Mediterranean Fever. American Journal of Gastroenterology 2003; 98: Giaglis S, Mimidis K, Papadopoulos V et al. Increased Frequency of mutations in gene responsible for Familial Mediterranean Fever (MEFV) in a cohort of patients with Ulcerative Colitis: Evidence for a potential disease- modifying effect? Digestive Diseases and Sciences 2006; 51:

8