Κλινική Φαρμακευτική

Transcript

1 Κλινική Φαρμακευτική ο Εξάμηνο Τμήμα Φαρμακευτικής, Πανεπιστήμιο Πατρών Η Έρευνα και η Κλινική Ανάπτυξη Φαρμάκων Καρκίνος, Κλινική Ογκολογία & Αιματολογικές κακοήθειες Πόνος Λοιμώξεις Αναπαραγωγή και δυσλειτουργίες Νοσήματα του ήπατος και των νεφρών Μεταβολικά νοσήματα (διαβήτης, θυρεοειδής) Παθήσεις του πεπτικού συστήματος Παθήσεις του ΚΝΣ Καρδιαγγειακά νοσήματα, στεφανιαία νόσος Απεικονιστικές μέθοδοι πυρηνικής ιατρικής Εργαστηριακές εξετάσεις και κλινική πράξη

2 Η έρευνα & ανάπτυξη στο φάρμακο ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ Κλινική Φαρμακευτική Γρηγόρης Β. Σιβολαπένκο Αναπλ. Καθηγητής, Πανεπιστήμιο Πατρών Δ/ντης Εργαστηρίου Φαρμακοκινητικής

3 Φάρμακο: ορισμός α) Κάθε ουσία ή συνδυασμός ουσιών που εμφανίζεται να έχει θεραπευτικές ή προφυλακτικές ιδιότητες για τις ασθένειες ανθρώπων ή β) κάθε ουσία ή συνδυασμός ουσιών που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ή να χορηγηθεί σε ανθρώπους, με σκοπό είτε να αποκατασταθούν, να διορθωθούν ή να τροποποιηθούν φυσιολογικές λειτουργίες με την άσκηση φαρμακολογικής, ανοσολογικής ή μεταβολικής δράσης, είτε να γίνει ιατρική διάγνωση. (FDA & ΕΜΕΑ 2001/1983/ΕΚ-ΦΕΚ ) Κυκλοφορεί κατόπιν έγκρισης από αρμόδιες αρχές (Άδεια Κυκλοφορίας, Κάτοχος Άδειας Κυκλοφορίας ΚΑΚ / Marketing Authorisation Holder - ΜΑΗ) Διανέμεται σε τυποποιημένη μορφή, με φύλλο οδηγιών χρήσης. Η περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος έχει εγκριθεί από τις Αρχές.

4 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων GMP Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση Διάρκεια (μέση τιμή) 4,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη US FDA: 1,0 έτος EU EMA: 1,4 έτη MHW Ιαπωνίας: 1,8 έτη Αρ. δραστικών μορίων Πηγή: CMR Int R&D Factbook

5 Δραστικά συστατικά υπό έρευνα

6 Drug Research & Development Project by technology & by therapeutic area Πηγή: Evaluate Pharma, May 2012

7 Πηγή:Evaluate Pharma, May 2012 Παγκόσμια Δαπάνη για Φαρμακευτική Έρευνας & Ανάπτυξη

8 Δαπάνη Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων Πηγή:Evaluate Pharma, May 2012

9 Έρευνα & Ανάπτυξη Φαρμάκων: επένδυση της φαρμακευτικής βιομηχανίας Η Ευρωπαϊκή φαρμακευτική βιομηχανία επενδύει ~16-18% του συνολικού κύκλου εργασιών για Έρευνα και Ανάπτυξη φαρμάκων ,3 19,5 20,6 17,0 18,1 17, , Πηγή: The 2009 EU Industrial R&D Investment Scoreboard,European Commission, JRC/ DG Research Πηγή: EFPIA 2010

10 Κατανομή δαπανών για Ε&Α ανά προέλευση φαρμάκων Βιοτεχνολογικά Χημικά Άλλα Σύνολο εταιρειών (n=18) Μεγάλες φαρμακοβιομηχανίες (n=9) Άλλες (n=9) % Συνόλου δαπάνης για Ε&Α n = αριθμός εταιρειών Πηγή: CMR Int R&D Factbook

11 Κόστος ανάπτυξης νέου φαρμάκου 1 Εκτιμούμενο κόστος ανάπτυξης νέου φαρμάκου ~1 δις $ USDs $ M Πηγή: J. D. DiMasi and H. G. Grabowski, The cost of Biopharmaceutical R&D: is biotech different?, Managerial and Decision Economics, 28 (2007), Πηγή: Deloitte and Thomson Reuters, Measuring the Return from Pharma Innovation: is R&D earning its investment?, 2011

12 Κατανομή συνολικής παγκόσμιας δαπάνης για φαρμακευτική Ε&Α ανά φάση έρευνας Εγκρίσεις 4,1% Άλλα 11,3% Προκλινική έρευνα 19,5% Total Clinical 38.2% Φάση Ι 6,7% Φάσεις ΙΙ&ΙΙΙ 25,5% Ανακάλυψη 26,9% Φάση IV 6,0% Πηγή: CMR Int R&D Factbook

13 % Συνολικής Δαπάνης Ε&Α % Ανθρώπινου Δυναμικού Ε&Α Γεωγραφική κατανομή δαπανών για φαρμακευτική Ε&Α και ανθρώπινου ερευνητικού δυναμικού 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 ΗΠΑ Ευρώπη Ιαπωνία Υπόλοιπος Κόσμος ΗΠΑ Ευρώπη Ιαπωνία Υπόλοιπος Κόσμος Πηγή: CMR Int R&D Factbook

14 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων GMP Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση Διάρκεια (μέση τιμή) 4,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη US FDA: 1,0 έτος EU EMA: 1,4 έτη MHW Ιαπωνίας: 1,8 έτη Αρ. δραστικών μορίων Πηγή: CMR Int R&D Factbook

15 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων

16

17 H Ανάπτυξη Νέων Φαρμάκων (NCEs/NBEs) Ο αριθμός των νέων χημικών (New Chemical Entities) ή βιολογικών (New Biological Entities) δραστικών συστατικών που τίθενται σε κυκλοφορία έχει πτωτική τάση Europe USA Japan Others Πηγή: SCRIP-EFPIA 2010

18 Φάρμακο: από τη βασική ιδέα στη τελική αποδοχή (στάδια έρευνας & ανάπτυξης φαρμακευτικών προϊόντων) 1. Πνευματική ιδιοκτησία 2. Βασική έρευνα 3. Προκλινική έρευνα in vitro/in vivo (Good Laboratory Practice) 4. Βιομηχανική παραγωγή δοκιμαστικής παρτίδας (Good Manufacturing Practice) 5. Βιομηχανική παραγωγή μεγάλης κλίμακας (Good Manufacturing Practice) 6. Κλινική έρευνα: κλινικές μελέτες Φάσεων Ι-ΙΙΙ (Good Clinical Practice) 7. Έγκριση 8. Marketing 9. Εμπόριο 10. Ανάπτυξη μετά την έγκριση: μετεγκριτικές κλινικές μελέτες, μελέτες Φάσης ΙV, παρατήρησης, επιδημιολογικές 11. Φαρμακοεπαγρύπνιση

19 Η διαδικασία έρευνας & ανάπτυξης φαρμάκων: πνευματική ιδιοκτησία, βασική & προκλινική έρευνα - Φαρμακοκινητική σε ζώα - Φαρμακοτεχνική μορφή - In vivo προκλινικοί έλεγχοι 1η δόση σε άνθρωπο Ανακάλυψη στόχου Ανάπτυξη μεθόδων Ανακάλυψη κύριου μορίου Βελτιστοποίηση κύριου μορίου Προκλινική αξιολόγηση Κλινική αξιολόγηση % συνολικού χρόνου Σύλληψη αρχικής ιδέας και βασική έρευνα Ανάπτυξη εργαστηριακών μεθόδων για μελλοντικούς ελέγχους 21% 42% - Έλεγχοι στον στόχο και - Δραστικότητα προσδιορισμός δραστικότητας - Ειδικότητα - Χημική σύνθεση - In vitro έλεγχοι - Επιλογή για περαιτέρω βελτιστοποίηση Μελέτες τοξικότητας - Βιομηχανική παραγωγή - Τοξικολογικές μελέτες 5,5 έτη (μέση τιμή) Αρ. δραστικών μορίων > Πηγή: CMR Int R&D Factbook

20 Η διαδικασία έρευνας & ανάπτυξης φαρμάκων: πνευματική ιδιοκτησία Με τις αυξημένες δαπάνες και τις διαδικασίες που συμπεριλαμβάνονται στη φαρμακευτική έρευνα, η κατάθεση αίτησης διπλώματος ευρεσιτεχνίας με σκοπό την προστασία των αποτελεσμάτων και τη διαβεβαίωση για βιομηχανική εκμετάλλευση, γίνεται όλο και πιο σημαντική.

21 Η διαδικασία έρευνας & ανάπτυξης φαρμάκων: πνευματική ιδιοκτησία Η αυξανόμενη δαπάνη για φαρμακευτική έρευνα κάνει την προστασία της πνευματικής ιδιοκτησίας όλο και πιο σημαντική Η αίτηση για δίπλωμα ευρεσιτεχνίας είναι μία πολύπλοκη διαδικασία που απαιτεί ειδικούς (δικηγόρους και επιστήμονες) Αξίωση (claim): προσδιορίζει απόλυτα αυτό που κατοχυρώνεται Τι μπορεί να κατοχυρωθεί: ένα προϊόν, μία διαδικασία, η χρήση ενός προϊόντος και γενικά ότι έχει βιομηχανική εφαρμογή Βασικές προϋποθέσεις ευρεσιτεχνίας Νέο: νέο είναι κάθε τι που δεν είναι γνωστό μέχρι τώρα Βαθμός εφευρετικότητας: η εφεύρεση δεν πρέπει να είναι εμφανής Βιομηχανική εφαρμογή: η εφεύρεση πρέπει να παράγεται ή να χρησιμοποιείται από τη βιομηχανία Αίτηση: στη χώρα που διεξάγεται η έρευνα Κατάθεση: δίδεται «ημερομηνία γέννησης» Κατοχύρωση πνευματικής ιδιοκτησίας (EPO, USPTO) Παράβαση (infringement) ευρεσιτεχνίας: ποινικό δικαστήριο

22 Η διαδικασία έρευνας & ανάπτυξης φαρμάκων: πνευματική ιδιοκτησία o o o o o o Δομή της πατέντας: Πεδίο της εφεύρεσης και σχετικές πληροφορίες Περίληψη της εφεύρεσης Περιγραφή της εφεύρεσης Υποστήριξη με πειραματικά αποτελέσματα Αξιώσεις Βιβλιογραφία

23 Η διαδικασία έρευνας & ανάπτυξης φαρμάκων: πνευματική ιδιοκτησία Διάρκεια διπλώματος ευρεσιτεχνίας (πατέντας): 20 χρόνια Ο χρόνος προστασίας της πατέντας μπορείς να επεκταθεί το μέγιστο 5 χρόνια με κατάθεση supplementary protection certificate Σχετικά με κάθε φάρμακο είναι δυνατόν να υπάρχει μεγάλος αριθμών πατέντων (διαδικασίες παραγωγής, συσκευασίας, φαρμακοτεχνική μορφή, χρήση) Εκτός από τη κατοχύρωση πνευματικής ιδιοκτησίας, υπάρχει και η προστασία προϊόντος: χρόνια από την ημερομηνία πρώτης κυκλοφορίας (8+2+1) Μετά τη λήξη οποιασδήποτε μορφής εμπορικής προστασίας, το φάρμακο μπορεί να κυκλοφορήσει ως: γενόσημο (generic, π.χ. όλα τα μικρά χημικά μόρια) βιοομοειδές (biosimilar, π.χ. μονοκλωνικά αντισώματα, ινσουλίνη, ερυθροποιητίνη)

24 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση Διάρκεια (μέση τιμή) 4,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη US FDA: 1,0 έτος EU EMA: 1,4 έτη MHW Ιαπωνίας: 1,8 έτη Αρ. δραστικών μορίων Πηγή: CMR Int R&D Factbook

25 Η διαδικασία έρευνας & ανάπτυξης φαρμάκων: βασική έρευνα προκλινική αξιολόγηση in vitro Δραστικότητα & Μηχανισμός δράσης IC 50 και σύγκριση με γνωστά φάρμακα σε τυποποιημένες κυτταρικές σειρές με διάφορους ρυθμούς πολλαπλασιασμού και χαρακτηριστικά αύξησης, που εκφράζουν γενική χημειοευαισθησία & αντοχή, και σε υπο-καλλιέργειες με ειδικούς φαινότυπους/γονότυπους χημειοαντοχής Μηχανισμοί αντίστασης Υπερέκφραση p-γλυκοπρωτεϊνης/γλουταθειόνης/mrp, Αλλαγές στις τοποϊσομεράσες Ι & ΙΙ, Μακροχρόνια έκθεση και διασταυρούμενη χημειοαντοχή Εξάρτηση από χρόνο και κυτταρικό κύκλο AUC χρόνου/δράσης και εξάρτηση από φάσεις του κύκλου, Δράση σε κύτταρα με ή μη ικανότητα πολλαπλασιασμού Ειδικότητα Δράση σε συγκεκριμένη νόσο Πηγή: EMEA/CPMP/SWP/997/

26 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση Διάρκεια (μέση τιμή) 4,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη US FDA: 1,0 έτος EU EMA: 1,4 έτη MHW Ιαπωνίας: 1,8 έτη Αρ. δραστικών μορίων Πηγή: CMR Int R&D Factbook

27 Η διαδικασία έρευνας & ανάπτυξης φαρμάκων: προκλινική αξιολόγηση in vivo Πειράματα σε πειραματόζωα, τουλάχιστον 2 είδη κατά το δυνατόν γενετικά απομακρυσμένα (ποντίκια, αρουραίοι, κουνέλια κ.α.) Δράση Εύρος θεραπευτικών δόσεων και τοξικότητας Δοσολογικό σχήμα Μέγιστη Ανεκτή Δόση (maximum tolerated dose) Ζωτικά σημεία και εν γένει ασφάλεια (safety pharmacology) Φαρμακοκινητική Γενοτοξικότητα (genotoxicity), καρκινογένεση (carcinogenicity), μεταλλαξιογόνος δράση (mutagenesis) Τοξικότητα απλής δόσης (single dose toxicity) Τοξικότητα επαναλαμβανόμενης δόσης (repeat dose toxicity) Τοπική ανοχή/ευαισθησία (local tolerance)

28 Η διαδικασία έρευνας & ανάπτυξης φαρμάκων: βιομηχανική παραγωγή Πρώτη ύλη Δραστικότητα, προσμίξεις Παραγωγική διαδικασία Διαδικασίες καθαρισμού Μη συσκευασμένο τελικό προϊόν Συσκευασμένο τελικό προϊόν Σημαντικά θέματα: Good Manufacturing Practice, Quality Assurance/Quality Control, αξιολόγηση μεθόδων, δοκιμαστικές παρτίδες, εμπορικές παρτίδες κ.α.

29 Η διαδικασία έρευνας & ανάπτυξης φαρμάκων: βιομηχανική παραγωγή Τέλος προκλινικών πειραμάτων Επιλογή φαρμακοτεχνικής μορφής 6,5 έτη (μέση τιμή) Μελέτες σταθερότητας Τέλος δοκιμαστικής παρτίδας Τέλος φαρμακευτικής τεχνολογίας Μεταφορά στη παραγωγή Έρευνα Αρχικό Στάδιο Ανάπτυξης Τελικό Στάδιο Ανάπτυξης Άλλες Δραστηριότητες Δραστικό Συστατικό Επιλογή διαδικασίας σύνθεσης 5,9 έτη (μέση τιμή) Αρχή δοκιμαστικής παρτίδας Τελικό Φαρμακευτικό Προϊόν Πηγή: CMR Int R&D Factbook, EMEA/CHMP/QWP/185401/ , ΦΕΚ αρ. φ. 1973/

30 Στάδια έρευνας & ανάπτυξης φαρμακευτικών προϊόντων 1. Πνευματική ιδιοκτησία 2. Βασική έρευνα 3. Προκλινική έρευνα in vitro/in vivo (GLP) 4. Βιομηχανική παραγωγή δοκιμαστικής παρτίδας (GMP) 5. Βιομηχανική παραγωγή μεγάλης κλίμακας (GMP) 6. Κλινική έρευνα: κλινικές μελέτες Φάσεων Ι-ΙΙΙ (GCP) 7. Έγκριση 8. Marketing 9. Εμπόριο 10. Ανάπτυξη μετά την έγκριση: μετεγκριτικές κλινικές μελέτες, μελέτες Φάσης ΙV, παρατήρησης, επιδημιολογικές 11. Φαρμακοεπαγρύπνιση

31 Η διαδικασία έρευνας & ανάπτυξης φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση Διάρκεια (μέση τιμή) 4,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη US FDA: 1,0 έτος EMA: 1,4 έτη MHLW Ιαπωνίας: 1,8 έτη Αρ. δραστικών μορίων (2) 1 Πηγή: CMR Int R&D Factbook

32 Κλινικές μελέτες: ορισμός Κάθε έρευνα που διεξάγεται στον άνθρωπο η οποία αποβλέπει στην ανακάλυψη ή την επαλήθευση των κλινικών,φαρµακολογικών ή/και άλλων φαρµακοδυναµικών δράσεων ή/και στον εντοπισµό τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών ή/και στη µελέτη της απορρόφησης, της κατανοµής, του µεταβολισµού και της απέκκρισης µε στόχο την τεκμηρίωση της ασφάλειας ή/και της αποτελεσµατικότητάς τους * ενός ή περισσότερων υπό έρευνα φαρμακευτικώ ν προϊόντων * ΦΕΚ ΔΥΓ3/89292, Αρ, Φύλου 1973, 31/12/2003

33 Κλινικές μελέτες: Φάση I Πρωταρχικός σκοπός: η εκτίμηση της ασφάλειας, ο προσδιορισμός ασφαλούς δοσολογικού σχήματος και ο προσδιορισμός ανεπιθύμητων ενεργειών. Πληθυσμός: Υγιείς εθελοντές (εκτός από τον καρκίνο και HIV) Αριθμός ασθενών: Εκτιμήσεις: Απορρόφηση, Κατανομή, Μεταβολισμός, Απέκκριση (φαρμακοκινητική) Τελικά σημεία: Ανεπιθύμητες ενέργειες όσο τα επίπεδα δόσης αυξάνονται κλιμακωτά, ΜΑΔ, φαρμακοκινητική Διάρκεια: Μέχρι 1 έτος Ποσοστό αποτυχίας: >30%

34 Κλινικές Μελέτες: Φάση IΙ Πρωταρχικός σκοπός: Ο προσδιορισμός της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου, η ανταπόκριση στη δόση Δευτερεύων στόχος: επιβεβαίωση της ασφάλειας και των φαρμακοκινητικών παραμέτρων Πληθυσμός: Ασθενείς Αριθμός ασθενών: 100 με 300 Εκτιμήσεις: οι ασθενείς παρακολουθούνται για κλινική ανταπόκριση στο υπό μελέτη φάρμακο και για ανεπιθύμητες ενέργειες Διάρκεια: 2-4 έτη Ποσοστό αποτυχίας: >30%

35 Κλινικές Μελέτες: Φάση IΙΙ Πρωταρχικός σκοπός: Η σύγκριση της νέας θεραπείας με την υπάρχουσα θεραπεία ή εικονικό φάρμακο στα πλαίσια αποτελεσματικότητας και ασφάλειας Η διερεύνηση νέων ενδείξεων Η διερεύνηση της δράσης του φαρμάκου σε υποομάδες πληθυσμού (παιδιά, ηλικιωμένοι, ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια κ.α.) Δευτερεύων σκοπός: Η περαιτέρω διερεύνηση της ασφάλειας Πληθυσμός: Ασθενείς Αριθμός ασθενών: Μεγάλος (>500) Εκτιμήσεις: Αποτελεσματικότητα, τοξικότητα, επιβίωσης, ποιότητα ζωής κ.α. Διάρκεια: 2-5 έτη ή περισσότερο Σχεδιασμός: Τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλη, πολυκεντρική

36 Νέα δραστικά συστατικά που εισέρχονται στις φάσεις κλινικής ανάπτυξης Φάση Ι Φάση ΙΙ Φάση ΙΙΙ Έγκριση Έτη Πηγή: CMR Int R&D Factbook

37 Drug Research & Development Pipeline Πηγή: Citeline Inc (Pharmaprojects/Pipeline), May 2012

38 Η φαρμακευτική έρευνα ανά θεραπευτική κατηγορία Πηγή: John Arrowsmith, Thomson Reuters, Janusry 2012

39 Ογκολογικές κλινικές μελέτες με έναρξη Πηγή: Judy Adair and Heidi Chen, Citeline January 2011, & TrialTrove, October 2010

40 Κλινικές μελέτες στο ΚΝΣ με έναρξη Πηγή: Judy Adair and Heidi Chen, Citeline January 2011, & TrialTrove, October 2010

41 Κλινικές μελέτες στο Καρδιαγγειακό με έναρξη Πηγή: Judy Adair and Heidi Chen, Citeline January 2011, & TrialTrove, October 2010

42 Κλινικές μελέτες στο Μεταβολισμό & Ενδοκρινολογία με έναρξη Πηγή: Judy Adair and Heidi Chen, Citeline January 2011, & TrialTrove, October 2010

43 Κλινικές μελέτες στις Λοιμώξεις με έναρξη Πηγή: Judy Adair and Heidi Chen, Citeline January 2011, & TrialTrove, October 2010

44 Κλινικές μελέτες σε Αυτοάνοσα και Φλεγμονώδη Νοσήματα με έναρξη Πηγή: Judy Adair and Heidi Chen, Citeline January 2011, & TrialTrove, October 2010

45 «Στόχοι» νέων φαρμάκων κατά το στάδιο της Έρευνας και Ανάπτυξης Αριθμός πρωτεϊνικών «στόχων» Ποσοστό υπο μελέτη φαρμάκων με άγνωστους «στόχους» Πηγή: Citeline Inc (Pharmaprojects/Pipeline), May 2012 *

46 Αριθμός κλινικών μελετών με νέα φάρμακα: top 10 εταιρείες 2011 Πηγή: SCRIP 100, January 2011

47 Επένδυση στην Εξατομικευμένη Ιατρική Πηγή: Tufts Center for the Study of Drug Development, December 2010

48 Number of Theranostic Drugs by ATC code (2010) and Rank (2014 est.) Πηγή: Amit Agarwal, Scentia Advisors, 2010

49 Στάδια έρευνας & ανάπτυξης φαρμακευτικών προϊόντων 1. Πνευματική ιδιοκτησία 2. Βασική έρευνα 3. Προκλινική έρευνα in vitro/in vivo (GLP) 4. Παραγωγή (GMP) 5. Βιομηχανική Παραγωγή μεγάλης κλίμακας (GMP) 6. Κλινική έρευνα: κλινικές μελέτες Φάσεων Ι-ΙΙΙ (GCP) 7. Έγκριση 8. Marketing 9. Εμπόριο 10. Ανάπτυξη μετά την έγκριση: μετεγκριτικές κλινικές μελέτες, μελέτες Φάσης ΙV, παρατήρησης, επιδημιολογικές 11. Φαρμακοεπαγρύπνιση

50 Η διαδικασία έρευνας & ανάπτυξης φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση Διάρκεια (μέση τιμή) 4,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη US FDA: 1,0 έτος EMA: 1,4 έτη MHLW Ιαπωνίας: 1,8 έτη Αρ. δραστικών μορίων (2) 1 Πηγή: CMR Int R&D Factbook

51 Εγκρίσεις φαρμακευτικών προϊόντων Για όλα τα νέα φάρμακα χρειάζεται απόδειξη ότι είναι αποτελεσματικά και ασφαλή πριν εγκριθούν για κυκλοφορία. Κανένα φάρμακο δεν είναι πλήρως ασφαλές και υπάρχει πάντα κάποιος κίνδυνος για ανεπιθύμητες αντιδράσεις, παρόλα αυτά όμως, εάν το όφελος υπερισχύει του κινδύνου τότε θα πρέπει η έγκριση να τεθεί υπό σκέψη. Ιστορικό: απαιτήσεις ασφαλείας το 1938 στις Η.Π.Α., απαιτήσεις αποτελεσματικότητας το 1962 στις Η.Π.Α.

52 Εγκρίσεις φαρμακευτικών προϊόντων o o o Αρμόδιες Αρχές: Η.Π.Α (USA Food and Drug Administration - FDA), European Medicines Agency (EMA), Ιαπωνικό Υπουργείο Υγείας (Koseisho), άλλες εθνικές αρχές Σημαντικά θέματα: Τα αποτελέσματα από ελεγχόμενες μελέτες παρέχουν σημαντικά στοιχεία για αποτελεσματικότητα; Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το προϊόν είναι ασφαλές κάτω από τις συνθήκες χρήσης που προτείνονται Τα οφέλη του φαρμάκου φαίνεται να υπερισχύουν των κινδύνων του

53 Πηγή: GMG Biobusiness, 2004 Gmg 1

54 Διαδικασίες Εγκρίσεων Φαρμάκων: αρμόδιες αρχές στην Ελλάδα (ΕΜΑ)Ε.Ο.Φ. Άδεια κυκλοφορίας Υπoυργείο Υγείας Τιμή Επιτροπή κατάρτισης καταλόγου συνταγογραφούμενων ιδιοσκευασμάτων για αποζημίωση από το Δημόσιο ένταξη στη «θετική» λίστα «Αρνητική» λίστα, λίστα ΜηΣυΦα

55 Στάδια έρευνας & ανάπτυξης φαρμακευτικών προϊόντων 1. Πνευματική ιδιοκτησία 2. Βασική έρευνα 3. Προκλινική έρευνα in vitro/in vivo (GLP) 4. Παραγωγή (GMP) 5. Βιομηχανική Παραγωγή μεγάλης κλίμακας (GMP) 6. Κλινική έρευνα: κλινικές μελέτες Φάσεων Ι-ΙΙΙ (GCP) 7. Έγκριση 8. Marketing 9. Εμπόριο 10. Ανάπτυξη μετά την έγκριση: μετεγκριτικές κλινικές μελέτες, μελέτες Φάσης ΙV, παρατήρησης, επιδημιολογικές 11. Φαρμακοεπαγρύπνιση

56 Φαρμακευτικά προϊόντα: Marketing/Εμπόριο Παρασκευαστής, μητρική/θυγατρική εταιρεία Κάτοχος εμπορικής ονομασίας, κάτοχος αδείας κυκλοφορίας (Marketing Authorisation Holder), διανομέας Εισαγόμενα φάρμακα, συσκευασμένα τοπικά, παραγόμενα τοπικά Επισήμανση, δικαιώματα Δραστηριότητες προώθησης, διαφήμιση Τιμολόγηση, αποζημίωση Co-marketing, co-developing Διανομή (Good Distribution Practice)

57 Παγκόσμια Φαρμακευτική Αγορά Πωλήσεις Παγκοσμίως ($ δις) p 2005p 2006p 2007p Έτος Ελλάδα ~ 0,5% Πηγή: CMR Int R&D Factbook, IMS Health

58 Παγκόσμια φαρμακευτική αγορά ανά γεωγραφική περιοχή % Πωλήσεις % Προσωπικό ΗΠΑ Ευρώπη Ιαπωνία Υπόλοιπος Κόσμος ΗΠΑ Ευρώπη Ιαπωνία Υπόλοιπος Κόσμος Πηγή: CMR Int R&D Factbook, IMS Health

59 Παγκόσμια Αγορά Φαρμάκων: κατανομή ανά γεωγραφική περιοχή % Πωλήσεις ΗΠΑ Ευρώπη Ιαπωνία Υπόλοιπος Κόσμος 11,2% 5,7% 2010 Rest of the World 6% Japan 4% 12,7% 39,8% Europe 29% USA 61% 30,6% : μόνο νέα φάρμακα North America (USA, Canada) Europe Africa, Asia (excluding Japan) & Australia Japan Latin America Πηγή: IMS Health, MIDAS MAT, December 2009 Πηγή: IMS Health Market Prognosis, March 2010

60 Έρευνα & Ανάπτυξη Φαρμάκων EUROPE THE WORLD 10% 8% 6% 4% 2% 0 2% 4% 6% 8% 10% DALYs?? Antibacterial resistance???? Pandemic influenza?? Ischaemic heart disease Diabetes mellitus Cancer* Acute stroke** HIV/AIDS Tuberculosis Neglected diseases*** Malaria Alzheimer and other dementias Osteoarthritis COPD Alcohol use disorders Unipolar depression Maternal haemorrhage Σήμερα, η έρευνα & ανάπτυξη φαρμάκων γίνεται κατά κύριο λόγο στις ΗΠΑ και την Ευρώπη. Ερευνούνται κυρίως νόσοι που αφορούν στο «Δυτικό Κόσμο». Ελάχιστη έρευνα για νόσους των «Τρίτων Χωρών» όπως φυματίωση, ελονοσία. Η στρατηγική της κλινικής ανάπτυξης νέων φαρμάκων είναι ανάλογη της οικονομικής πρόσβασης των ασθενών * Includes bladder, breast, cervical,colon, uterine, lung liver, mouth, oesophageal, ovarian, pancreatic, prostate, stomach cancer and leukaemias, melanomas, lymphatic cancers and myelomas ** Cerebrovascular disease *** Chagas disease, dengue, leishmaniasis, lymphatic filariasis, onchocerciasis, schistosomiasis, trypanosomiasis Πηγή: TTC Inc., March 2012 WHO, Priority Medicines for Europe & the World 2007

61 Στάδια έρευνας & ανάπτυξης φαρμακευτικών προϊόντων 1. Πνευματική ιδιοκτησία 2. Βασική έρευνα 3. Προκλινική έρευνα in vitro/in vivo (GLP) 4. Παραγωγή (GMP) 5. Βιομηχανική Παραγωγή μεγάλης κλίμακας (GMP) 6. Κλινική έρευνα: κλινικές μελέτες Φάσεων Ι-ΙΙΙ (GCP) 7. Έγκριση 8. Marketing 9. Εμπόριο 10. Ανάπτυξη μετά την έγκριση: μετεγκριτικές κλινικές μελέτες, μελέτες Φάσης ΙV, παρατήρησης, επιδημιολογικές 11. Φαρμακοεπαγρύπνιση

62 Η διαδικασία έρευνας & ανάπτυξης φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η δόση σε άνθρωπο 1η κατάθεση 1η έγκριση Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing Κλινική αξιολόγηση Διάρκεια (μέση τιμή) 4,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη US FDA: 1,0 έτος EMA: 1,4 έτη MHLW Ιαπωνίας: 1,8 έτη Αρ. δραστικών μορίων (2) 1 Πηγή: CMR Int R&D Factbook

63 Πηγή: GMG Biobusiness, 2004 Gmg 6

64 Πηγή: GMG Biobusiness, 2004

65 Κλινική ανάπτυξη μετά την έγκριση Κλινικές μελέτες φάσης III: παρεμβατικές μελέτες οι οποίες επεκτείνουν την ένδειξη και τη χρήση ήδη εγκεκριμένων φαρμάκων Μετεγκριτικές κλινικές μελέτες: διεξάγονται μετά την έγκριση για να επιβεβαιώσουν τη δράση αλλά κυρίως την ασφάλεια του φαρμάκου (επιδημιολογικές μελέτες, μελέτες παρατήρησης, μελέτες Φάσης IV, κ.λ.π.). Μπορεί να είναι παρεμβατικές ή μη-παρεμβατικές Μετα-αναλύσεις Αναλύσεις πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής

66 Φαρμακοεπαγρύπνιση Αφορά και επιβεβαιώνει τη συνεχή παρακολούθηση του προφίλ ασφάλειας κάθε εγκεκριμένου φαρμάκου στην αγορά. Νομοθετείται από αυστηρούς και καλά καθορισμένους κανόνες.

67 Η Έρευνα & Ανάπτυξη Φαρμάκων: συμπεράσματα Η φαρμακευτική έρευνα αποτελεί μία επιστημονική, ηθική και νομική πρόκληση με κοινωνικές διαστάσεις Παρά τη μεγάλη πρόοδο και το μεγάλο αριθμό νέων δραστικών συστατικών που ερευνούνται, υπάρχουν ακόμη πολλές ακάλυπτες ανάγκες (unmet medical needs) Η διαδικασία της έρευνας φαρμάκων γίνεται σε αυστηρό ρυθμιστικό πλαίσιο, αλλά παραμένει χρονοβόρα και κοστοβόρα. Το κόστος ανάπτυξης ενός νέου φαρμάκου αυξάνεται (~1δις $ σήμερα) Η φαρμακευτική βιομηχανία επενδύει ~16-18% των πωλήσεών της ετησίως σε Ε&Α (φαρμακευτική αγορά σήμερα ~580 δις ). Ο ετήσιος ρυθμός αύξησης της επένδυσης που παρατηρούσαμε τα τελευταία χρόνια έχει πτωτική τάση. Τα νέα φάρμακο είναι και ακριβότερα: Παρά τις επενδύσεις, ο αριθμός των νέων φαρμάκων αλλά και ο βαθμός καινοτομίας μειώνεται Δεν χρησιμοποιούνται σύγχρονα εργαλεία στη κλινική έρευνα Το ρυθμιστικό πλαίσιο γίνεται ολοένα πολυπλοκότερο Η επιμονή των φαρμακευτικών εταιρειών στη περιορισμένη αγορά του «Δυτικού Κόσμου» Είναι ανησυχητική η μειωμένη πρόσβαση των ασθενών σε νέες θεραπείες λόγω κόστους. Αναμένεται αύξηση των εξατομικευμένων θεραπειών (στοχευμένης θεραπείας, ορφανών ενδείξεων, σπάνιων νόσων)