Εξεμεστάνη Ακόρντ 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Transcript

1 Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Εξεμεστάνη Ακόρντ 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25 mg εξεμεστάνης Έκδοχα: Μαννιτόλη 90,40 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, με χαραγμένη την ένδειξη «Ε25» στη μία πλευρά και χωρίς εγχάραξη στην άλλη πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η εξεμεστάνη ενδείκνυται για την επικουρική θεραπεία μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικό ως προς τους υποδοχείς οιστρογόνων, διηθητικό, πρώιμο καρκίνο του μαστού μετά από 2 3 έτη αρχικής επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη. Η εξεμεστάνη ενδείκνυται για τη θεραπεία προχωρημένου καρκίνου του μαστού, σε γυναίκες σε φυσική ή επαγόμενη μετεμμηνοπαυσιακή κατάσταση των οποίων η νόσος έχει εξελιχθεί μετά από θεραπεία με αντιοιστρογόνα. Η αποτελεσματικότητα δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με αρνητική κατάσταση ως προς τους υποδοχείς οιστρογόνων. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Ενήλικες και ηλικιωμένοι ασθενείς Η συνιστώμενη δόση της εξεμεστάνης είναι ένα δισκίο των 25 mg, το οποίο θα πρέπει να λαμβάνεται μία φορά την ημέρα, μετά από γεύμα. Σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού, η θεραπεία με εξεμεστάνη θα πρέπει να συνεχίζεται έως την ολοκλήρωση πέντε ετών συνδυασμένης, διαδοχικής, επικουρικής ορμονικής θεραπείας (ταμοξιφαίνη ακολουθούμενη από εξεμεστάνη) ή νωρίτερα, εάν συμβεί υποτροπή του όγκου. Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού, η θεραπεία με εξεμεστάνη θα πρέπει να συνεχίζεται έως ότου καταστεί εμφανής η εξέλιξη του όγκου.

2 Δεν απαιτούνται προσαρμογές της δόσης για ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια (βλ. 5.2). Παιδιά Δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά 4.3 Αντενδείξεις Τα δισκία εξεμεστάνης αντενδείκνυνται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα, σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και σε εγκύους ή θηλάζουσες γυναίκες. (Βλ. παράγραφο 4.6). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ειδικές προφυλάξεις κατά τη χρήση Η εξεμεστάνη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες σε προεμμηνοπαυσιακή ενδοκρινολογική κατάσταση. Επομένως, όποτε είναι κλινικά κατάλληλο, η μετεμμηνοπαυσιακή κατάσταση θα πρέπει να βεβαιώνεται μέσω αξιολόγησης των επιπέδων των ορμονών LH, FSH και οιστραδιόλης. Η εξεμεστάνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία. Τα δισκία εξεμεστάνης περιέχουν μια απαγορευμένη ουσία, η οποία μπορεί να δώσει θετικό αποτέλεσμα σε δοκιμές ελέγχου ναρκωτικών ουσιών. Η εξεμεστάνη είναι ένας ισχυρός παράγοντας μείωσης των οιστρογόνων και έχει παρατηρηθεί μείωση στην οστική πυκνότητα μεταλλικών αλάτων και αυξημένο ποσοστό καταγμάτων μετά από τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 5.1). Κατά τη διάρκεια της επικουρικής θεραπείας με εξεμεστάνη, οι γυναίκες με οστεοπόρωση ή όσες διατρέχουν κίνδυνο οστεοπόρωσης θα πρέπει να υποβάλλονται σε τυπική αξιολόγηση της οστικής τους πυκνότητας μέσω οστικής πυκνομετρίας με χρήση DEXA (Dual- Energy X-Ray Absorptiometry - απορροφησιομετρία ακτίνων-χ διπλής ενέργειας), κατά την έναρξη της θεραπείας. Παρόλο που δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή δεδομένα που να καταδεικνύουν τις επιδράσεις της θεραπείας στην αντιμετώπιση της απώλειας της οστικής πυκνότητας μεταλλικών αλάτων που προκαλείται από την εξεμεστάνη, οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο θα πρέπει να ξεκινούν θεραπεία για οστεοπόρωση. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με εξεμεστάνη θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Τα in vitro δεδομένα κατέδειξαν ότι το φάρμακο μεταβολίζεται μέσω του κυτοχρώματος P450 (CYP) 3A4 και των αλδοκετοαναγωγάσων (βλ. 5.2) και δεν αναστέλλει κανένα από τα βασικά ισοένζυμα CYP. Σε μια κλινική μελέτη φαρμακοκινητικής, η ειδική αναστολή του ισοενζύμου CYP 3A4 από την κετοκοναζόλη δεν έδειξε σημαντικές επιδράσεις στην φαρμακοκινητική της εξεμεστάνης.

3 Σε μια μελέτη αλληλεπίδρασης με τη ριφαμπικίνη, έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP450, σε δόση 600 mg ημερησίως και μία μονήρη δόση εξεμεστάνης 25 mg, το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC) της εξεμεστάνης μειώθηκε κατά 54% και η τιμή C max κατά 41%. Καθώς η κλινική σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης δεν έχει αξιολογηθεί, η συγχορήγηση φαρμάκων, όπως η ριφαμπικίνη, τα αντισπασμωδικά (π.χ. φαινυτοΐνη και καρβαμαζεπίνη) και τα φυτικά σκευάσματα που περιέχουν Hypericum perforatum (St John's Wort, υπερικό/βαλσαμόχορτο), τα οποία είναι γνωστό ότι επάγουν το CYP3A4, ενδέχεται να μειώσουν την αποτελεσματικότητα της εξεμεστάνης. Η εξεμεστάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή μαζί με φάρμακα που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 και έχουν περιορισμένο θεραπευτικό εύρος. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία για τη συγχορήγηση της εξεμεστάνης με άλλα αντικαρκινικά φάρμακα. Η εξεμεστάνη δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με φάρμακα που περιέχουν οιστρογόνα, καθώς αυτά θα ανατρέψουν τη φαρμακολογική της δράση. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για εγκυμοσύνες που εκτέθηκαν σε εξεμεστάνη. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στο αναπαραγωγικό σύστημα (βλ. παράγραφο 5.3). Επομένως, η εξεμεστάνη αντενδείκνυται σε έγκυες γυναίκες. Γαλουχία Δεν είναι γνωστό εάν η εξεμεστάνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η εξεμεστάνη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσες γυναίκες. Γυναίκες περιεμμηνοπαυσιακής κατάστασης ή με δυνατότητα τεκνοποίησης Ο ιατρός θα πρέπει να συζητήσει την αναγκαιότητα χρήσης επαρκούς αντισύλληψης με τις γυναίκες που έχουν τη δυνατότητα να μείνουν έγκυες, συμπεριλαμβανομένων των γυναικών που έγιναν πρόσφατα μετεμμηνοπαυσιακές, μέχρις ότου τεκμηριωθεί πλήρως η μετεμμηνοπαυσιακή τους κατάσταση (βλ. τις παραγράφους 4.3 και 4.4). 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Με τη χρήση του φαρμάκου έχουν αναφερθεί υπνηλία, νάρκη, αδυναμία και ζάλη. Θα πρέπει να δίνονται συμβουλές στις ασθενείς ότι εάν εμφανιστούν αυτά τα συμβάντα, οι φυσικές και/ή νοητικές τους ικανότητες που απαιτούνται για το χειρισμό μηχανών και την οδήγηση ενδέχεται να μειωθούν. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Η εξεμεστάνη ήταν γενικώς καλά ανεκτή σε όλες τις κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν με εξεμεστάνη σε τυπική δόση 25 mg/ημέρα, και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιες έως μέτριες. Το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν 7,4% σε ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού που λάμβαναν επικουρική θεραπεία με εξεμεστάνη μετά

4 από αρχική επικουρική θεραπεία ταμοξιφαίνης. Οι πλέον συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν οι εξάψεις (22%), η αρθραλγία (18%) και η κόπωση (16%). Το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν 2,8% στον συνολικό πληθυσμό με προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Οι πλέον συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις ήταν οι εξάψεις (14%) και η ναυτία (12%). Οι περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις μπορούν να αποδοθούν στις φυσιολογικές φαρμακολογικές συνέπειες της στέρησης οιστρογόνων (π.χ. εξάψεις). Οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατίθενται παρακάτω κατά τάξη συστήματος οργάνων και κατά συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνή ( 1/10), συχνή ( 1/100 έως < 1/10), όχι συχνή ( 1/1000 έως < 1/100), σπάνια ( 1/ έως < 1/1000), πολύ σπάνια (< 1/10.000) και όχι γνωστή (δεν μπορεί να εκτιμηθεί από τα διαθέσιμα δεδομένα). Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: Ανορεξία Ψυχιατρικές διαταραχές: Πολύ συχνές Αϋπνία Κατάθλιψη Διαταραχές του νευρικού συστήματος: Πολύ συχνές Κεφαλαλγία Ζάλη, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα Όχι συχνές Υπνηλία Αγγειακές διαταραχές: Πολύ συχνές Εξάψεις Διαταραχές του γαστρεντερικού: Πολύ συχνές Ναυτία Κοιλιακό άλγος, έμετος, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, διάρροια Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Πολύ συχνές Αυξημένη εφίδρωση Εξάνθημα, αλωπεκία Μυοσκελετικές διαταραχές και διαταραχές των οστών:: Πολύ συχνές Αρθραλγία και μυοσκελετικό άλγος (*) Οστεοπόρωση, κατάγματα Γενικές διαταραχές και καταστάσεις του σημείου χορήγησης: Πολύ συχνές Κόπωση Άλγος, περιφερικό οίδημα Όχι συχνές Αδυναμία

5 (*) Περιλαμβάνει: αρθραλγία και, λιγότερο συχνά, άλγος στα άκρα, οστεοαρθρίτιδα, οσφυαλγία, αρθρίτιδα, μυαλγία και δυσκαμψία των αρθρώσεων Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού έχουν αναφερθεί σε σπάνιες περιπτώσεις θρομβοκυτταροπενία και λευκοπενία. Μια περιστασιακή μείωση των λεμφοκυττάρων έχει παρατηρηθεί στο 20% περίπου των ασθενών που λαμβάνουν εξεμεστάνη, ιδιαίτερα στις ασθενείς με προϋπάρχουσα λεμφοπενία. Ωστόσο, οι μέσες τιμές των λεμφοκυττάρων σε αυτές τις ασθενείς δεν μεταβάλλονται σημαντικά με την πάροδο του χρόνου και δεν παρατηρείται αντίστοιχη αύξηση των ιογενών λοιμώξεων. Αυτές οι επιδράσεις δεν έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία σε μελέτες πρώιμου καρκίνου του μαστού. Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Έχει παρατηρηθεί αύξηση στις παραμέτρους ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων, της χολερυθρίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης. Στον παρακάτω πίνακα παρουσιάζεται η συχνότητα των προκαθορισμένων ανεπιθύμητων συμβάντων και νόσων στη μελέτη πρώιμου καρκίνου του μαστού (IES), ανεξάρτητα από την αιτιότητα, η οποία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν τη θεραπεία της δοκιμής και έως και 30 ημέρες μετά τη διακοπή της θεραπείας της δοκιμής. Ανεπιθύμητα συμβάντα και νόσοι Εξεμεστάνη Ταμοξιφαίνη (N = 2249) (N = 2279) Εξάψεις 491 (21,8%) 457 (20,1%) Κόπωση 367 (16,3%) 344 (15,1%) Κεφαλαλγία 305 (13,6%) 255 (11,2%) Αϋπνία 290 (12,9%) 204 (9,0%) Αυξημένη εφίδρωση 270 (12,0%) 242 (10,6%) Γυναικολογικά προβλήματα 235 (10,5%) 340 (14,9%) Ζάλη 224 (10,0%) 200 (8,8%) Ναυτία 200 (8,9%) 208 (9,1%) Οστεοπόρωση 116 (5,2%) 66 (2,9%) Κολπική αιμορραγία 90 (4,0%) 121 (5,3%) Άλλος πρωτοπαθής καρκίνος 84 (3,6%) 125 (5,3%) Έμετος 50 (2,2%) 54 (2,4%) Οπτικές διαταραχές 45 (2,0%) 53 (2,3%) Θρομβοεμβολή 16 (0,7%) 42 (1,8%) Κάταγμα λόγω οστεοπόρωσης 14 (0,6%) 12 (0,5%) Έμφραγμα μυοκαρδίου 13 (0,6%) 4 (0,2%) Στη μελέτη IES, η συχνότητα των ισχαιμικών καρδιακών συμβάντων στα σκέλη θεραπείας με εξεμεστάνη και ταμοξιφαίνη ήταν 4,5% έναντι 4,2%, αντίστοιχα. Δεν

6 παρατηρήθηκε καμία σημαντική διαφορά για οποιοδήποτε από τα καρδιοαγγειακά συμβάντα, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης (9,9% έναντι 8,4%), του εμφράγματος του μυοκαρδίου (0,6% έναντι 0,2%) και της καρδιακής ανεπάρκειας (1,1% έναντι 0,7%). Στη μελέτη IES, η εξεμεστάνη συσχετίστηκε με μεγαλύτερη επίπτωση υπερχοληστερολαιμίας σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη (3,7% έναντι 2,1%). Σε μια ξεχωριστή, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με πρώιμο καρκίνο του μαστού σε χαμηλό κίνδυνο, οι οποίες έλαβαν θεραπεία με εξεμεστάνη (N=73) ή εικονικό φάρμακο (N=73) επί 24 μήνες, η εξεμεστάνη συσχετίστηκε με μια κατά μέσο όρο μέση μείωση 7-9% στην HDLχοληστερόλη του πλάσματος, έναντι αύξησης κατά 1% για το εικονικό φάρμακο. Υπήρξε επίσης μια μείωση 5-6% στην απολιποπρωτεΐνη A1 στην ομάδα της εξεμεστάνης έναντι 0-2% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η επίδραση στις άλλες παραμέτρους των λιπιδίων που μετρήθηκαν (ολική χοληστερόλη, LDLχοληστερόλη, τριγλυκερίδια, απολιποπρωτεΐνη-b και λιποπρωτεΐνη-α) ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας. Η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων δεν είναι σαφής. Στη μελέτη IES, γαστρικό έλκος παρατηρήθηκε με υψηλότερη συχνότητα στο σκέλος της εξεμεστάνης σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη (0,7% έναντι <0,1%). Η πλειονότητα των ασθενών που έλαβαν εξεμεστάνη και εμφάνισαν γαστρικό έλκος λάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με μη-στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες και/ή είχαν προηγούμενο ιστορικό. Ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων: Ηπατίτιδα, χολοστατική ηπατίτιδα. Καθώς οι αντιδράσεις αναφέρονται οικειοθελώς από έναν πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντοτε δυνατό να υπολογιστεί με αξιοπιστία η συχνότητά τους ή να τεκμηριωθεί μια αιτιολογική σχέση με την έκθεση στο φάρμακο. 4.9 Υπερδοσολογία Έχουν διεξαχθεί κλινικές δοκιμές με εξεμεστάνη, η οποία χορηγήθηκε σε ποσότητα έως και 800 mg σε μία μονήρη δόση σε υγιείς γυναίκες εθελόντριες και σε ποσότητα έως και 600 mg ημερησίως σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο του μαστού. Οι δόσεις αυτές ήταν καλά ανεκτές. Δεν είναι γνωστή η μονήρης δόση εξεμεστάνης η οποία θα μπορούσε να προκαλέσει επικίνδυνα για τη ζωή συμπτώματα. Σε επίμυες και σκύλους, θνησιμότητα παρατηρήθηκε μετά από μονήρεις δόσεις από του στόματος ισοδύναμες με 2000 και 4000 φορές, αντίστοιχα, τη συνιστώμενη δόση για τους ανθρώπους, με βάση δοσολογία mg/m 2. Δεν υπάρχει συγκεκριμένο αντίδοτο για την υπερδοσολογία και η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική. Ενδείκνυται η γενική υποστηρικτική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της τακτικής παρακολούθησης των ζωτικών σημείων και της στενής παρακολούθησης της ασθενούς. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

7 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: στεροειδής αναστολέας αρωματάσης, αντινεοπλασματικός παράγοντας ATC: L02BG06 Η εξεμεστάνη είναι ένας μη-αντιστρεπτός στεροειδής αναστολέας αρωματάσης, ο οποίος δομικά σχετίζεται με το φυσικό υπόστρωμα ανδροστενεδιόνη. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα οιστρογόνα παράγονται κυρίως από την μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα, μέσω του ενζύμου αρωματάση, στους περιφερικούς ιστούς. Η στέρηση οιστρογόνων μέσω αναστολής της αρωματάσης είναι μια αποτελεσματική και εκλεκτική θεραπεία για τον ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, η εξεμεστάνη από του στόματος μείωσε σημαντικά τις συγκεντρώσεις των οιστρογόνων, ξεκινώντας από μια δόση των 5 mg και φτάνοντας τη μέγιστη καταστολή (>90%) με δόση ίση με mg. Σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με καρκίνο του μαστού οι οποίες έλαβαν θεραπεία με την δόση των 25 mg ημερησίως, η αρωματοποίηση σε ολόκληρο τον οργανισμό μειώθηκε κατά 98%. Η εξεμεστάνη δεν διαθέτει καμία προγεστογόνο ή οιστρογόνο δραστικότητα. Έχει παρατηρηθεί μια ελαφρά ανδρογόνος δραστικότητα, πιθανώς λόγω του 17-υδρο παραγώγου, κυρίως σε υψηλές δόσεις. Σε δοκιμές με πολλές ημερήσιες δόσεις, η εξεμεστάνη δεν είχε ανιχνεύσιμες επιδράσεις στην επινεφριδιακή βιοσύνθεση της κορτιζόλης ή της αλδοστερόνης, όπως μετρήθηκε πριν ή μετά την πρόκληση με ACTH, καταδεικνύοντας έτσι την εκλεκτικότητά της όσον αφορά τα άλλα ένζυμα που εμπλέκονται στην στεροειδογονική μεταβολική οδό. Επομένως, δεν απαιτείται θεραπεία υποκατάστασης γλυκοκορτικοειδών ή αλατοκορτικοειδών. Μια ελαφρά μη-δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα LH και FSH στον ορό παρατηρήθηκε ακόμα και σε χαμηλές δόσεις: ωστόσο, η επίδραση αυτή είναι αναμενόμενη για την φαρμακολογική κατηγορία και είναι πιθανόν το αποτέλεσμα της ανάδρασης στο επίπεδο της υπόφυσης, λόγω της μείωσης των επιπέδων των οιστρογόνων που διεγείρουν την έκκριση γοναδοτροπινών από την υπόφυση, και στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Επικουρική θεραπεία πρώιμου καρκίνου του μαστού Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη που διεξήχθη σε 4724 μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με πρωτοπαθή, θετικό ή άγνωστης κατάστασης ως προς υποδοχείς οιστρογόνων καρκίνο του μαστού, οι ασθενείς που είχαν παραμείνει ελεύθερες νόσου μετά τη λήψη επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη επί 2 έως 3 έτη τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν 3 έως 2 έτη εξεμεστάνη (25 mg/ημέρα) ή ταμοξιφαίνη (20 ή 30 mg/ημέρα), έτσι ώστε να συμπληρώσουν ένα σύνολο 5 ετών ορμονικής θεραπείας. Μετά από μια διάμεση διάρκεια θεραπείας περίπου 30 μηνών και διάμεση παρακολούθηση περίπου 52 μηνών, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η διαδοχική θεραπεία με εξεμεστάνη μετά από 2 έως 3 έτη επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη σχετίστηκε με κλινικά και στατιστικά σημαντική βελτίωση στην ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) σε σύγκριση με τη συνέχιση της θεραπείας με ταμοξιφαίνη. Η

8 ανάλυση έδειξε ότι κατά την περίοδο παρατήρησης της μελέτης, η εξεμεστάνη μείωσε τον κίνδυνο υποτροπής του καρκίνου του μαστού κατά 24% σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη (αναλογία κινδύνου 0,76, p=0,00015). Η ευεργετική επίδραση της εξεμεστάνης έναντι της ταμοξιφαίνης όσον αφορά την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) ήταν εμφανής, ανεξάρτητα από την κατάσταση των λεμφαδένων ή την προηγούμενη χημειοθεραπεία. Επίσης, η εξεμεστάνη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο καρκίνου στον ετερόπλευρο μαστό (αναλογία κινδύνου 0,57, p=0,04158). Σε ολόκληρο τον πληθυσμό της μελέτης, παρατηρήθηκε μια τάση βελτιωμένης συνολικής επιβίωσης για την εξεμεστάνη (222 θάνατοι) σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη (262 θάνατοι), με αναλογία κινδύνου 0,85 (δοκιμασία log-rank: p = 0,07362), κάτι που αντιπροσωπεύει μια μείωση κατά 15% στον κίνδυνο θανάτου υπέρ της εξεμεστάνης. Παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική μείωση ίση με 23% στον κίνδυνο θανάτου (αναλογία κινδύνου για τη συνολική επιβίωση 0,77, δοκιμασία Χ 2 του Wald: p = 0,0069) για την εξεμεστάνη σε σύγκριση με την ταμοξιφαίνη, μετά από προσαρμογή για τους προκαθορισμένους προγνωστικούς παράγοντες (δηλ. κατάσταση υποδοχέων οιστρογόνων (ER), κατάσταση λεμφαδένων, προηγούμενη χημειοθεραπεία, χρήση θεραπείας ορμονικής αντικατάστασης (HRT) και χρήση διφωσφονικών). Τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για όλες τις ασθενείς (πληθυσμός με πρόθεση θεραπείας) και τις θετικές ως προς τους υποδοχείς οιστρογόνων ασθενείς συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα: Τελικό σημείο Εξεμεστάνη Ταμοξιφαίνη Αναλογία κινδύνου Τιμή p* (95% CI) Πληθυσμός Συμβάντα/N (%) Συμβάντα/N (%) Ελεύθερη νόσου επιβίωση α Όλες οι ασθενείς 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 Ασθενείς ER+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Καρκίνος στον ετερόπλευρο μαστό Όλες οι ασθενείς 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 Ασθενείς ER+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Ελεύθερη καρκίνου του μαστού επιβίωση β Όλες οι ασθενείς 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 Ασθενείς ER+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038 Ελεύθερη απομακρυσμένης υποτροπής επιβίωση γ Όλες οι ασθενείς 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 Ασθενείς ER+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 Συνολική επιβίωση δ Όλες οι ασθενείς 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 Ασθενείς ER+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 * Δοκιμασία log-rank, ασθενείς ER+ = ασθενείς θετικές ως προς τους υποδοχείς οιστρογόνων.

9 α Ως ελεύθερη νόσου επιβίωση ορίζεται η πρώτη εμφάνιση τοπικής ή απομακρυσμένης υποτροπής, καρκίνου στον ετερόπλευρο μαστό ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτιολογία. β Ως ελεύθερη καρκίνου του μαστού επιβίωση ορίζεται η πρώτη εμφάνιση τοπικής ή απομακρυσμένης υποτροπής, καρκίνου στον ετερόπλευρο μαστό ή θανάτου από καρκίνο του μαστού. γ Ως ελεύθερη απομακρυσμένης υποτροπής επιβίωση ορίζεται η πρώτη εμφάνιση απομακρυσμένης υποτροπής ή θανάτου από καρκίνο του μαστού. δ Ως συνολική επιβίωση ορίζεται η εμφάνιση θανάτου από οποιαδήποτε αναλογία. Στην περαιτέρω ανάλυση για την υποομάδα ασθενών που ήταν θετικές ή άγνωστης κατάστασης ως προς τους υποδοχείς οιστρογόνων, η μη-προσαρμοσμένη αναλογία κινδύνου συνολικής επιβίωσης ήταν 0,83 (δοκιμασία log-rank: p = 0,04250), η οποία αντιπροσωπεύει μια κλινικά και στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 17%. Τα αποτελέσματα από μια υπομελέτη για τα οστά κατέδειξαν ότι οι γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με εξεμεστάνη μετά από 2 έως 3 έτη θεραπείας με ταμοξιφαίνη εμφάνισαν μέτρια μείωση της οστικής πυκνότητας μεταλλικών αλάτων. Στη συνολική μελέτη, η επίπτωση των καταγμάτων που προέκυψαν από τη θεραπεία και αξιολογήθηκαν κατά τη διάρκεια των 30 μηνών της περιόδου θεραπείας ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εξεμεστάνη σε σύγκριση με εκείνες που έλαβαν θεραπεία με ταμοξιφαίνη (4,5% και 3,3% αντίστοιχα, p=0,038). Τα αποτελέσματα από μια μελέτη του ενδομητρίου υποδεικνύουν ότι μετά από 2 έτη θεραπείας υπήρξε μια διάμεση μείωση του πάχους του ενδομητρίου κατά 33% στις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εξεμεστάνη σε σύγκριση με τις ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ταμοξιφαίνη, οι οποίες δεν εμφάνισαν αξιοσημείωτη μεταβολή. Η πάχυνση του ενδομητρίου, η οποία αναφέρθηκε κατά την έναρξη της θεραπείας της μελέτης, επανήλθε στη φυσιολογική κατάσταση (< 5 mm) για το 54% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εξεμεστάνη. Θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, αξιολογημένη από κριτές κλινική δοκιμή η εξεμεστάνη σε ημερήσια δόση 25 mg κατέδειξε στατιστικά σημαντική παράταση της επιβίωσης, του χρόνου έως την εξέλιξη (TTP) και του χρόνου έως την αποτυχία της θεραπεία (TTF), σε σύγκριση με μια τυπική ορμονική θεραπεία με οξική μεγεστρόλη, σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του μαστού οι οποίες είχαν εμφανίσει εξέλιξη μετά ή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ταμοξιφαίνη είτε ως επικουρική θεραπεία είτε ως θεραπεία πρώτης γραμμής για την προχωρημένη νόσο. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση: Μετά από την από του στόματος χορήγηση των δισκίων εξεμεστάνης, η εξεμεστάνη απορροφάται ταχύτατα. Το κλάσμα της δόσης που απορροφάται από τον γαστρεντερικό σωλήνα είναι υψηλό. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα στους ανθρώπους είναι άγνωστη, αν και αναμένεται ότι θα περιορίζεται μέσω ενός εκτεταμένου φαινομένου πρώτης διόδου. Παρόμοιο φαινόμενο είχε ως αποτέλεσμα απόλυτη

10 βιοδιαθεσιμότητα ίση με 5% σε επίμυες και σκύλους. Μετά από μία μονήρη δόση 25 mg, τα μέγιστα επίπεδα των 18 ng/ml στο πλάσμα επιτεύχθηκαν μετά από 2 ώρες. Η ταυτόχρονη λήψη μαζί με την τροφή αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα κατά 40%. Κατανομή: Ο όγκος κατανομής της εξεμεστάνης, χωρίς διόρθωση για τη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος, είναι περίπου l. Η κινητική είναι γραμμική και ο χρόνος ημίσειας ζωής τελικής αποβολής είναι 24 ώρες. Η σύνδεση στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 90% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση. Η εξεμεστάνη και οι μεταβολίτες της δεν συνδέονται στα ερυθροκύτταρα. Η εξεμεστάνη δεν συσσωρεύεται με μη-αναμενόμενο τρόπο μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία. Μεταβολισμός και απέκκριση: Η εξεμεστάνη μεταβολίζεται μέσω οξείδωσης της μεθυλενομάδας στη θέση 6 από το ισοένζυμο CYP 3A4 και/ή μέσω αναγωγής της 17-κετοομάδας από την αλδοκετοαναγωγάση ακολουθούμενης από σύζευξη. Η κάθαρση της εξεμεστάνης είναι περίπου 500 l/ώρα, χωρίς διόρθωση για τη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος. Οι μεταβολίτες είναι αδρανείς ή προκαλούν μικρότερη αναστολή της αρωματάσης σε σχέση με τη μητρική ουσία. Η ποσότητα που αποβάλλεται αμετάβλητη στα ούρα είναι 1% της δόσης. Ίσες ποσότητες (40%) ραδιοσημασμένης με 14 C εξεμεστάνης αποβλήθηκαν στα ούρα και στα κόπρανα σε διάστημα μίας εβδομάδας. Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικία : Δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική συσχέτιση μεταξύ της συστηματικής έκθεσης στην εξεμεστάνη και της ηλικία των ασθενών. Νεφρική ανεπάρκεια: Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CL cr < 30 ml/λεπτό), η συστηματική έκθεση στην εξεμεστάνη ήταν 2 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Λαμβάνοντας υπόψη τα χαρακτηριστικά ασφάλειας της εξεμεστάνης, δεν θεωρείται απαραίτητη κάποια προσαρμογή της δόσης. Ηπατική ανεπάρκεια: Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η έκθεση στην εξεμεστάνη είναι 2-3 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Λαμβάνοντας υπόψη τα χαρακτηριστικά ασφάλειας της εξεμεστάνης, δεν θεωρείται απαραίτητη κάποια προσαρμογή της δόσης. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Τοξικολογικές μελέτες: Τα ευρήματα από τις τοξικολογικές μελέτες επαναλαμβανόμενων δόσεων σε επίμυες και σκύλους αποδίδονται γενικά στην φαρμακολογική δράση της εξεμεστάνης, όπως οι επιδράσεις στα αναπαραγωγικά και βοηθητικά όργανα. Άλλες τοξικολογικές επιδράσεις (στο ήπαρ, στους νεφρούς ή στο κεντρικό νευρικό σύστημα) παρατηρήθηκαν μόνο σε περιπτώσεις έκθεσης που θεωρήθηκαν αρκετά υψηλότερες από τη μέγιστη έκθεση στους ανθρώπους, υποδεικνύοντας μικρή σχέση με την κλινική χρήση.

11 Μεταλλαξιογόνος δράση: Η εξεμεστάνη δεν ήταν γονοτοξική σε βακτήρια (δοκιμασία Ames), σε κύτταρα κινεζικού ινδικού χοιριδίου V79, σε ηπατοκύτταρα επίμυων ή στον προσδιορισμό μικροπυρήνων ποντικού. Παρόλο που η εξεμεστάνη ήταν κλαστογόνος στα λεμφοκύτταρα in vitro, δεν ήταν κλαστογόνος σε δύο μελέτες in vivo. Αναπαραγωγική τοξικολογία: Η εξεμεστάνη ήταν εμβρυοτοξική σε επίμυες και κουνέλια, σε επίπεδα συστηματικής έκθεσης παρόμοια με εκείνα που λαμβάνονται στους ανθρώπους σε δόσεις 25 mg/ημέρα. Δεν υπήρξαν ενδείξεις τερατογόνου δράσης. Καρκινογόνος δράση: Σε μια μελέτη καρκινογένεσης διάρκειας δύο ετών σε θηλυκούς επίμυες, δεν παρατηρήθηκαν όγκοι σχετιζόμενοι με τη θεραπεία. Σε αρσενικούς επίμυες, η μελέτη ολοκληρώθηκε την εβδομάδα 92, εξαιτίας πρώιμου θανάτου από χρόνια νεφροπάθεια. Σε μια μελέτη καρκινογένεσης διάρκειας δύο ετών σε ποντικούς, παρατηρήθηκε μια αύξηση στην επίπτωση των ηπατικών νεοπλασιών και στα δύο φύλα, στις ενδιάμεσες και υψηλές δόσεις (150 και 450 mg/kg/ημέρα). Το εύρημα αυτό θεωρείται ότι σχετίζεται με την επαγωγή των ηπατικών μικροσωμικών ενζύμων, μια επίδραση που έχει παρατηρηθεί στους ποντικούς αλλά όχι στις κλινικές μελέτες. Παρατηρήθηκε επίσης μια αύξηση της επίπτωσης των νεφρικών σωληναριακών αδενωμάτων στους αρσενικούς ποντικούς στην υψηλή δόση (450 mg/kg/ημέρα). Η μεταβολή αυτή θεωρείται ότι είναι ειδική για το είδος και για το φύλο και εμφανίστηκε σε δόση που αντιπροσωπεύει έκθεση κατά 63 φορές μεγαλύτερη από αυτή που εμφανίζεται στη θεραπευτική δόση για τους ανθρώπους. Καμία από τις επιδράσεις που παρατηρήθηκαν δεν θεωρείται ότι είναι κλινικά σχετική με τη θεραπεία ασθενών με εξεμεστάνη. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας του δισκίου: Μαννιτόλη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κροσποβιδόνη Αμυλο-γλυκολικό νάτριο (τύπος Α) Υπρομελλόζη E5 Polysorbate 80 Κολλοειδές άνυδρο οξείδιο πυριτίου Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη 6cp (E464) Πολυαιθυλενογλυκόλη (Macrogol) 400 Διοξείδιο τιτανίου (E171) 6.2 Ασυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται.

12 6.3 Διάρκεια ζωής 30 μήνες 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ειδικές συνθήκες φύλαξης. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα δισκία εξεμεστάνης των 25 mg συσκευάζονται σε συσκευασίες τύπου blister από λευκό, αδιαφανές PVC/PVdC-αλουμίνιο. Μέγεθος συσκευασίας: 1.Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την αποκεντρωμένη διαδικασία: Blister Packs: 15, 28, 30, 90, 98, 100 & 120 tablets 2.Συσκευασίες που θα κυκλοφορήσουν στην Ελληνική Αγορά: 30 δισκία/συσκευασία. Ενδέχεται να μην κυκλοφορούν όλα τα μεγέθη συσκευασιών. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Οποιοδήποτε αχρησιμοποίητο προϊόν ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ