REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Transcript

1 AUTORIZAŢIE DE PUNERE PE PIAŢĂ NR. 7655/2006/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI IPATON, comprimate filmate, 250 mg 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat filmat conţine clorhidrat de ticlopidină 250 mg. Pentru excipienţi, vezi pct FORMA FARMACEUTICĂ Comprimate filmate Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, inodore, biconvexe, imprimate pe o faţă cu semnul 421 şi cu un E stilizat. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice IPATON este indicat în : - profilaxia complicaţiilor trombotice arteriale: - accident vascular cerebral, infarct miocardic acut, moarte subită cardiacă - la pacienţii cu ateroscleroză si accidente vasculare ischemice în antecedente. La pacienţii cu stări precursoare ale accidentelor vasculare: ATI (atac ischemic tranzitor), amauroză fugace (orbire parţială sau pasageră), DNIR (deficit neurologic ischemic reversibil), accident vascular cerebral minor în antecedente, ticlopidina poate fi folosită pentru profilaxia unui accident vascular complet. - profilaxia accidentelor ischemice majore, îndeosebi coronariene, la pacienţii cu arteriopatie obliterantă cronică a membrelor inferioare, în stadiu de claudicaţie intermitentă. - profilaxia trombozelor repetate la nivelul abordului arterio-venos la pacienţii hemodializaţi cronic. - profilaxia trombozei subacute la nivelul protezelor coronariene (stent). - profilaxia trombozei venoase profunde, trombozei retiniene şi ulcerului gambier de origine vasculară. Deoarece utilizarea ticlopidinei a fost asociată cu un risc de afecţiuni hematologice potenţial letale, cum sunt purpură trombotică trombocitopenică, neutropenie sau agranulocitoză, utilizarea trebuie rezervată pacienţilor cu hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic sau care nu au răspuns la tratament cu acesta. 4.2 Doze şi mod de administrare Medicamentul este destinat adulţilor. Se administrează pe cale orală. Pentru toate indicaţiile, doza recomandată este de 250 mg clorhidrat de ticlopidină (un comprimat filmat IPATON) de 2 ori pe zi, la sfârşitul mesei. În cazul endoprotezelor coronariene tratamentul se începe cu o zi înainte sau în ziua intervenţiei şi se continuă 4-6 săptămâni cu o doză de 500 mg clorhidrat de ticlopidină (2 comprimate filmate IPATON) pe zi; în asociere cu acid acetilsalicilic mg pe zi. 1

2 La pacienţii cu insuficienţa hepatică şi/sau renală moderată: dozele trebuie micşorate. La vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor, dar se administrează cu prudenţă având în vedere creşterea sensibilităţii acestor pacienţi la acţiunea ticlopidinei.. La copii : eficacitatea şi siguranţa administrării ticlopidinei la copii nu au fost stabilite, ca urmare IPATON nu se recomandă la această grupă de vârstă. 4.3 Contraindicaţii - hipersensibilitate la ticlopidină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului; - diateze hemoragice; leziuni organice cu potenţial hemoragic, cum sunt ulcer gastric şi duodenal activ, accident vascular cerebral hemoragic acut; - leucopenie, trombocitopenie sau agranulocitoză în antecedente. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Ticlopidina nu este indicată ca medicament de elecţie pentru profilaxia trombozei la persoane sănătoase. Ticlopidina poate determina reacţii adverse hematologice (care implică în special linia leucocitară) sau manifestări hemoragice, prin scăderea severă a trombocitelor, care apar în majoritate în primele 3 luni de tratament. In anumite cazuri (neutropenie severă, agranulocitoză, anemie trombocitopenie) acestea pot fi grave, uneori cu evoluţie letală. Evoluţia severă a tulburărilor hematologice şi a accidentelor hemoragice este determinată de: - nerespectarea măsurilor de supraveghere clinice şi biologice, precum şi diagnosticarea şi instituirea întârziată a măsurilor terapeutice; - asocierea cu anticoagulante sau cu antiagregante plachetare, cum sunt acidul acetilsalicilic şi antiinflamatoarele nesteroidiene. Totuşi, la purtătorii de endoproteză coronariană (stent), se recomandă asocierea clorhidratului de ticlopidină cu acidul acetilsalicilic ( mg pe zi) pe o perioadă de aproximativ o lună după inserarea protezei. Este necesar controlul hemogramei, incluzând controlul trombocitelor la începutul tratamentului cu ticlopidina, apoi la intervale de 2 săptămâni în timpul primelor 3 luni. Dacă tratamentul se întrerupe în timpul primelor 3 luni, trebuie efectuată numărătoarea polimorfonuclearelor neutrofile şi a trombocitelor în următoarele 2 săptămâni. În caz de neutropenie (< 1500 neutrofile/mm 3 ) sau de trombocitopenie (< trombocite/mm 3 ), este necesară întreruperea administrării si supravegherea elementelor figurate sanguine, până la revenirea la valorile normale. Trebuie avută în vedere posibilitatea unui diagnostic clinic de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în cazul apariţiei următoarelor semne: trombocitopenie, anemie hemolitică, simptome neurologice, alterarea funcţiei renale şi febră. Debutul poate fi brusc. Majoritatea cazurilor au apărut în primele 8 săptămâni de tratament. Deoarece evoluţia poate fi letală, pentru orice caz suspect de purpură trombotică trombocitopenică, se recomandă consult de specialitate. Clorhidratul de ticlopidină trebuie utilizat cu prudenţă în caz de risc hemoragic Tratamentul cu ticlopidină se întrerupe cu cel puţin o săptămână înaintea interventiilor chirurgicale. În caz de urgenţe chirurgicale, pentru a minimaliza riscul hemoragic, se pot utiliza următoarele medicamente, singure sau în asociere: metilprednisolon 0,5-1 mg/kg intravenos, repetat la nevoie, desmopresină 0,2-0,4 μg/kg în perfuzie intravenoasă sau/şi trombocite proaspete sub formă de concentrat. Înaintea unor intervenţii chirurgicale sau dentare este obligatorie informarea medicului despre tratamentul cu ticlopidină. Pacienţii trataţi cu ticlopidină trebuie atenţionaţi că apariţia febrei, anginei sau ulceraţiilor bucale şi/sau a sângerărilor neobişnuite sau prelungite, echimozelor, hematemezei sau melenei, precum şi a semnelor de hepatită (cum ar fi icter, urină închisă la culoare, scaune decolorate) şi a reacţiilor alergice 2

3 cutanate, impune informarea imediată a medicului. Se efectuează hemograma, pe baza căreia se va decide întreruperea sau continuarea tratamentului. Eficacitatea şi siguranţa administrării ticlopidini în sarcină şi alăptare nu a fost stabilită, astfel încât IPATON nu se va administra în această perioadă. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Asocieri nerecomandate: - alte antiagregante plachetare (de exemplu: acid acetilsalicilic), antiinflamatoare nesteroidiene, datorită creşterii riscului hemoragic, prin efect sinergic; în cazul în care asocierea nu poate fi evitată este necesară supraveghere clinică şi biologică atentă (inclusiv timpul de sângerare); pentru endoproteza coronariană, ticlopidina se poate asocia cu acidul acetilsalicilic; - anticoagulante orale şi heparină, datorită creşterii riscului hemoragic; în cazul în care asocierea este absolut necesară, se impune supraveghere clinică şi biologică atentă (inclusiv timp de sângerare şi teste de coagulare). Asocieri care necesită precauţie: - teofilină şi aminofilină, deoarece prin scăderea clearance-ului plasmatic al teofilinei, ticlopidina creşte concentraţia plasmatică a acesteia cu risc de supradozaj; este necesară supraveghere clinică şi, eventual, dozarea teofilinei în sânge, precum şi ajustarea dozei de teofilină în timpul şi după întreruperea tratamentului cu antiagregantul plachetar; - pentoxifilină, datorită creşterii riscului hemoragic; în cazul asocierii sunt necesare supraveghere clinică şi controlarea frecventă a timpului de sângerare; - fenitoină, deoarece ticlopidina creşte concentraţia plasmatică a acesteia, cu risc de supradozaj; în cazul asocierii sunt necesare supraveghere clinică şi controlul concentraţiei plasmatice a antiepilepticului. - digoxină (concentraţia plasmatică a digoxinei este uşor scăzută, cu aproximativ 15%); - cimetidină ; - antiacide- modifică absorbţia ticlopidinei ; acestea trebuie administrate cu o oră înainte sau la 2 ore după administrarea ticlopidinei. Asocieri care trebuie luate în considerare: - trombolitice, deoarece cresc riscul hemoragic. 4.6 Sarcina şi alăptarea Nu există date clinice adecvate privind utilizarea ticlopidinei la femeile gravide. Studiile preclinice efectuate la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare asupra directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare /fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Ca măsură de precauţie, IPATON nu se recomandă în timpul sarcinii. Ticlopidina se excretă în laptele matern, în consecinţă, ca măsură de precauţie, nu se recomandă administrarea în timpul alăptării. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje IPATON nu are nicio influenţă asupra asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 4.8 Reacţii adverse În timpul tratamentului cu IPATON pot apare următoarele reacţii adverse: - tulburări ale sistemului nervos central: anxietate, somnolenţă, fatigabilitate, insomnie, nervozitate, vertij, stare de slăbiciune, sincopă; - tulburări neurologice: parestezii; - tulburări ale organelor de simţ: cataractă, conjunctivită, glaucom; - tulburări respiratorii: rinită, faringită, sinuzită, bronşită; - tulburări cardio-vasculare: angină, hipertensiune, edeme periferice; - tulburări hematologice: neutropenie, aplazie medulară sau pancitopenie, trombocitopenie izolată sau asociată cu anemie hemolitică, purpură trombotică trombocitopenică, coagulare intravasculară diseminată, microangiopatia trombotică; - manifestări hemoragice: hematoame; paraclinic creşterea timpului de sângerare de 2-5 ori. 3

4 - tulburări gastro-intestinale: dureri abdominale, anorexie, greaţă, vărsături, senzaţie de gură uscată (xerostomie), disfagie, ulcer esofagian, esofagită, flatulenţă, ulcer gastric, gastrită, constipaţie, diaree; au fost semnalate cazuri foarte rare de diaree severă cu colită (în principal, colită limfocitară); - tulburări hepatobiliare: hepatită şi icter colestatic, în general, cu evoluţie favorabilă după întreruperea tratamentului; steatoză hepatică; - tulburări genitor-urinare: infecţii ale tractului urinar; - tulburări endocrine: hiperparatiroidism; - tulburări electrolitice: hipocalcemie; - tulburări musculoscheletale: artroză, miozită, contracţii musculare anormale, fracture patologice; - afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: senzaţie de căldură asociată cu transpiraţii, erupţii cutanate maculo-papulare sau urticariene, sindrom Stevens-Johnson, asociate frecvent cu prurit, foarte rar, au fost raportate cazuri de eritem multiform; - reacţii alergice: reacţii anafilactice, edem Quincke, artralgii, vasculite, sindrom lupic, nefropatie alergică şi, excepţional, pneumopatie alergică. Foarte rar, au fost raportate cazuri de febră izolată. - alte reacţii adverse : infecţii. În timpul primelor 4 luni de tratament pot să apară creşteri izolate sau asociate ale fosfatazei alcaline, transaminazelor şi bilirubinei. Colesterolul (HDL, LDL, VLDL) şi trigliceridele plasmatice pot creşte cu 8-10% în primele 4 luni de tratament, fără ca valorile să progreseze ulterior. Raportul lipoproteinelor (îndeosebi raportul HDL/LDL) nu se modifică. Datele clinice demonstrează că aceste efecte nu sunt în funcţie de vârstă, sex, consum de alcool sau de existenţa diabetului zaharat; ele nu influenţează riscul cardiovascular. 4.9 Supradozaj Simptome: intoleranţă gastro-intestinală severă. Tratament: monitorizarea atentă a parametrilor vitali şi ai hemostazei (timpul de sângerare); lavajul gastric şi instituirea măsurilor generale de susţinere. Nu există antidot specific. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, antiagregante plachetare, codul ATC: B01AC05. Ticlopidina, un compus de sinteză cu structură tienopiridinică, cu acţiune marcată de inhibare a funcţiilor plachetare - împiedică adeziunea şi agregarea trombocitelor, inhibă degranularea acestora şi prelungeşte timpul de sângerare. Efectul asupra trombocitelor este ireversibil persistând pe toată durata de viaţă a trombocitelor (8-10 zile). Efectul este semnificativ numai in vivo. Efectul antiagregant plachetar apare în primele 2 zile şi este maxim după 5-8 zile de la începerea tratamentului. Mecanismele de acţiune prin care se realizează inhibarea funcţiilor plachetare sunt: creşterea nivelului intraplachetar de PGE 1 care are acţiune antiagregantă, inhibarea diferitelor faze plachetare (aderarea de colagenul rămas descoperit şi de alte glicoproteine, acţiune mediată de factorul VIII care se leagă de receptorul membranar plachetar glicoproteic Ib formând punţi între plachete şi colagenul expus, eliberarea de acid arahidonic plachetar cu formarea de tromboxani A 2 care se fixează de receptori specifici GP IIb/IIIa şi agregarea plachetară), inhibarea agregării indusă prin ADP afectând astfel fazele primare şi secundare ale coagulării, inducerea sau creşterea dezagregării plachetare. Inhibarea agregării plachetare se datorează împiedicării legării dependente de ADP a fibrinogenului de membrana plachetelor. La majoritatea pacienţilor, timpul de sângerare şi alte teste ale funcţiilor plachetare revin la valorile normale după o săptămână de la întreruperea tratamentului. La nivel eritrocitar realizează o creştere a fluidităţii membranei fosfolipidice a eritrocitelor având ca efect protejarea împotriva mecanismului de hemoliză hipotonică. Ticlopidina este indicată în prevenirea complicaţiilor ischemice acute cerebrale şi cardiovasculare la pacienţii cu tulburări circulatorii cerebrovasculare şi arteriale periferice, în corectarea tulburărilor plachetare determinate de intervenţii chirurgicale, hemodializa cronică şi în prevenirea ocluziei subacute la pacienţii cu implant de stent coronarian. 4

5 Datele clinice au arătat că tratamentul de durată cu ticlopidină determină o reducere semnificativă a morbidităţii şi a mortalităţii prin infarct miocardic şi prin accident vascular cerebral. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice Absorbţie şi distribuţie După administrare orală, ticlopidina este absorbită rapid la nivelul tractului gastrointestinal, în proporţie de peste 80%. Administrarea ticlopidinei în timpul meselor creşte biodiponibilitatea cu 20%. Administrarea unei doze de 250 mg ticlopidină realizează un peak plasmatic de 0,41 µg/ml după 2 ore. Concentraţia plasmatică de echilibru se realizează după 7-10 zile de administrare. Inhibarea agregării plachetare nu este în corelaţie cu concentraţiile plasmatice ale medicamentului. Se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98%, în special de albumine, lipoptroteine şi alfa 1- glicoproteina. Metabolizare şi eliminare Ticlopidina dispare rapid din plasmă, fiind intens metabolizată în cea mai mare parte la nivel hepatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică este de 6 ore, fără a avea legătură cu răspunsul biologic, a cărui persistenţă este legată de timpul de înjumătăţire plachetar. Timpul de înjumătăţire al eliminării din organism, după atingerea nivelului de echilibru este de de ore. După administrarea în doze repetate ticlopidina prezintă o farmacocinetică nonlineară, cu scăderea clearence-ului.. Atinge concentraţii de 0,89 µg/ml după 1 oră în cazul administrării a 250 mg x 2/zi timp de 21 de zile. Concentraţia eficace terapeutic este obţinută după 4-5 zile de tratament. Ticlopidina se metabolizează la nivel hepatic. Se elimină prin urină (50-60%) şi prin materiile fecale (23-30%). Prezintă un clearance plasmatic de 34 ml/min/kg după administrarea în doză unică şi de 13,2 ml/min/kg după doze repetate. La vârstnici farmacocinetica ticlopidinei este modificată, dar eficacitatea terapeutica nu este practic influenţată la doza de 500 mg pe zi. 5.3 Date preclinice de siguranţă Studii de toxicitate acută După administrare în doză unică la şoarece, şobolan şi babuin ticlopidina a dovedit o toxicitate foarte mică. Valorile DL 50 (mg/kg) la şoarece şi şobolan sunt: Specia Sex DL 50 după administrare orală Şoarece mascul 850 Şobolan femelă mascul femelă DL 50 după injectare subcutanată DL 50 după injectare intravenoasă In studiile de toxicitate acută efectuate la babuin ticlopidina a fost administrată pe cale orală sau intraperitoneală. Administrarea orală de ticlopidină în doze de mg/kg a provocat greaţă în circa 30 min şi colorarea urinei în galben intens. Ulterior nu s-au observat alte semne de toxicitate sistemică. DL50 intraperitoneal s-a situat între mg/kg; s-au observat tulburări nervos centrale şi periferice, vărsături, tremor, incoordonare motorie, salivaţie, astenie marcată, convulsii clonice şi hiperexcitabilitate. Urina a fost, de asemenea, intens colorată. La 3 animale care au supravieţuit doza intraperitoneală de 500 mg/kg nu a produs leziuni evidente după 14 zile. Dozele unice orale de 1600 mg/kg şi de 500 mg/kg ticlopidină au fost letale pentru şobolan, respectiv şoarece. Simptomele de toxicitate acută au fost hemoragie gastrointestinală, convulsii, hipotermie, dispnee, pierderea echilibrului şi mers anormal. Ţinând cont de valorile DL 50 ticlopidina administrată pe cale orală are o toxicitate acută relativ scăzută la speciile studiate. 5

6 Toxicitatea după doze repetate, asupra funcţiei de reproducere, mutagenitate şi carcinogenitate Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. După administrări repetate ticlopidina nu prezintă reacţii adverse severe, cu toate că ficatul pare a fi un organ ţintă potenţial. Nu există nici o dovadă care să susţină ipoteza unui potenţial hematotoxic, ţinând cont de absenţa semnelor hematologice şi a efectelor citotoxice. La animalele de laborator ticlopidina nu a dovedit potenţial teratogen şi nu a afectat fertilitatea sau performanţele reproductive. Medicamentul nu a fost mutagen şi nu a sugerat probabilitatea unui potenţial carcinogen. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Nucleu: celuloză microcristalină, amidon de cartof, acid citric monohidrat, acid stearic, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu. Film: hipromeloză (hidroxipropilmetilceluloză), macrogol 6000, dioxid de titan. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 3 ani. 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate 6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale. 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ EGIS PHARMACEUTICALS PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria 8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 7655/2006/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reautorizare - Decembrie DATA REVIZUIRII TEXTULUI Decembrie