Σταμάτης Μακρυγιάννης, Καρδιολόγος, Επιμελητής Α Καρδιολογικής Κλινικής ΔΘΚΑ «ΥΓΕΙΑ»

Transcript

1 2 η Θεματική Ενότητα: Λιπίδια Πρακτικά θέματα διαχείρισης Αλληλεπιδράσεις στατινών με άλλα συχνά χορηγούμενα φάρμακα. Τι πρέπει να θυμάται ο κλινικός γιατρός. Σταμάτης Μακρυγιάννης, Καρδιολόγος, Επιμελητής Α Καρδιολογικής Κλινικής ΔΘΚΑ «ΥΓΕΙΑ»

2 Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Φαρμακοδυναμικές Μεταβολή δραστικότητος συνέργεια ανταγωνισμός Φαρμακοκινητικές Μεταβολή επιπέδων απορρόφηση κατανομή μεταβολισμός απέκκριση

3 Πολυφαρμακία Ν=827 Br J Clin Pharmacol 2006; 63:

4 Στατίνες Από τα συχνότερα χορηγούμενα φάρμακα Αποτελεσματικά με βαθμονομημένο αποτέλεσμα Μακροχρόνια χορήγηση Βασικός ρόλος σε ιδιαίτερες ομάδες ασθενών Στεφανιαία νόσος Περιφερική αγγειακή νόσος.. όπου συνήθως συγχορηγούνται και αρκετά ακόμη σκευάσματα Lancet 2012;380(9841):

5 Στατίνες PD PD J Clin Lipidol 2014;8:S30 S46

6 Στατίνες Φαρμακοκινητική J Clin Lipidol 2014;8:S30 S46

7 Στατίνες Η λοβαστατίνη, η σιμβαστατίνη και λιγότερο η ατορβαστατίνη αποτελούν υποστρώματα του CYP3A4 και όταν συγχορηγούνται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, η συγκέντρωση των δύο πρώτων μπορεί να 5πλασιαστεί Η λοβαστατίνη, η σιμβαστατίνη και η ατορβαστατίνη αποτελούν υποστρώματα της γλυκοπρωτεΐνης P και φάρμακα που την αναστέλλουν μπορεί επίσης να αυξήσουν τα επίπεδα τους Η πιταβαστατίνη, η ροσουβαστατίνη και η πραβαστατίνη δεν καθαίρονται σε σημαντικό βαθμό από τα ένζυμα του CYP450 Η πιταβαστατίνη καθαίρεται κυρίως μέσω γλυκουρονιδιακής σύζευξης και πολύ λιγότερο από τα CYP2C9 και CYP2C8 Οι περισσότερες στατίνες μεταφέρονται στο ήπαρ προς μεταβολισμό μέσω ενός οργανικού ανιονικού μεταφορικού πεπτιδίου (OATP) άρα και η αναστολή αυτών των πεπτιδίων αποτελεί πιθανό μηχανισμό αλληλεπίδρασης Η ροσουβαστατίνη μεταβολίζεται σε ένα ποσοστό 10%, κυρίως από το CYP2C9 Για το μεταβολισμό της πραβαστατίνης το CYP3A4 είναι μόνο έλασσον μονοπάτι J Clin Lipidol 2014;8:S30 S46

8 Στατίνες Δυσανεξία - δοσοεξαρτώμενη Αλληλεπίδραση τροποποίηση δράσης του ενός Φ από τη συγχορήγηση αυξημένη δραστικότητα/ τοξικότητα κίνδυνος εμφάνισης δυσανεξίας Μυοπάθεια Αύξηση ηπατικών ενζύμων μειωμένη δραστικότητα απώλεια θεραπευτικού αποτελέσματος J Clin Lipidol 2014;8:S30 S46 Acta Pharm 2013;;63:

9 Δυσανεξία στη χορήγηση στατινών Κατάσταση Επίπτωση Ορισμός Μυαλγία 5-7/100 άτομα Πόνος στους μυς ή αδυναμία χωρίς αύξηση της CK Μυοσίτιδα 1-10/1.000 άτομα Συμπτώματα από τους μυς με αύξηση CK Ραβδομυόλυση 1-2/ άτομα Συμπτώματα από τους μυς με σημαντική αύξηση CK (τυπικά >10 ULN), αύξηση Cr και μυοσφαιρινουρία Αυξημένη πιθανότητα σε : ηλικιωμένα άτομα, γυναίκες, επί ηπατικής και νεφρικής βλάβης, υποθυρεοειδισμού, χρήσης αλκοόλ, πρόσφατου τραύματος ή χειρουργείου και σε άτομα που εκτελούν βαριά χειρονακτική εργασία. Προσοχή σε συγχορηγούμενα φάρμακα Επί εμφάνισης: διακοπή σ, έλεγχος νεφρικής λειτουργίας, CK ανά 2μηνο Υποχώρηση μετά τη διακοπή (επί μη υποχώρησης αναζήτηση και άλλων πιθανών αιτίων) Circulation. 2002; 106: , Eur Heart J 2011;32:

10 Αλληλεπιδράσεις στατινών Φάρμακο Αλληλεπίδραση Μηχανισμός Σύσταση Αμιωδαρόνη μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης αναστολέας CYP3A4 και (μετρίως) CYP2C9 μείωση μεταβολισμού λοβαστατίνης, σιμβαστατίνης, ατορβαστατίνης μέχρι 40mg Λοβαστατίνης ή 20mg Σιμβαστατίνης, μείωση δόσης ατορβαστατίνης και φλουβαστατίνης σκέψη για χρήση ροσουβαστατίνης, πιταβαστατίνης, πραβαστατίνης (συνυπολογισμός έντασης επιθυμητού αποτελέσματος, κλινικού πλαισίου π.χ ΟΣΣ) Στην πράξη μειωμένη χρήση λόγω άλλων παρενεργειών της αμιωδαρόνης κυρίως για μικρό χρονικό διάστημα μετά από ανάταξη J Clin Lipidol 2014;8:S30 S46 Acta Pharm 2013;;63:

11 Αλληλεπιδράσεις στατινών Φάρμακο Αλληλεπίδραση Μηχανισμός Σύσταση Δρονεδαρόνη μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης αναστολέας CYP3A4, αναστολέας P-g, ασθενής αναστολέας OATP Σιμβαστατίνη μέχρι 10mg, σκέψη για μείωση δόσης της ατορβαστατίνης σκέψη για χρήση ροσουβαστατίνης, Αναστολείς διαύλων ασβεστίου (CCB) μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης αμλοδιπίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη --> αναστολείς CYP3A4, διλτιαζέμη + αναστολή μεταφορέων που μεσολαβούνται από P-g, Για βεραπαμίλη/διλτιαζέμη λοβαστατίνη 20mg, σιμβαστατίνη 10mg σκέψη για μείωση δόσης ατορβαστατίνης Για Αμλοδιπίνη Σιμβαστατίνη 20mg Σκέψη για χρήση άλλου CCB, σκέψη για πραβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, φλουβαστατίνη αμλοδιπίνη + αναστολή μεταφορικών πεπτιδίων

12 Αλληλεπιδράσεις στατινών Φάρμακο Αλληλεπίδραση Μηχανισμός Σύσταση Διγοξίνη C διγοξίνης 20% με ατορβαστατίνη σε δόσεις και λιγότερο σιμβαστατίνη Ρανολαζίνη Τικάγκρελορ Βαρφαρίνη μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης Πιθανή αύξηση INR ατορβαστατίνη και σιμβαστατίνη αναστέλλουν την P-g αναστολέας CYP3A4, μέτριος αναστολέας P-g --> μειωμένος μεταβολισμός σιμβαστατίνης, λοβαστατίνης, ατορβαστατίνης μειωμένος μεταβολισμός σιμβαστατίνης (και ίσως λοβαστατίνης) Μεταβολισμός βαρφαρίνης, εκτόπιση από πρωτ. θέσεις πρόσδεσης Έλεγχος επιπέδων διγοξίνης - τροποποίηση δόσης σκέψη για φλουβαστατίνη, ροσουβαστατίνη, πραβαστατίνη Σιμβαστατίνη μέχρι 20mg σκέψη για μείωση δόσης λοβαστατίνης, ατορβαστατίνης Περιορισμός δόσης ή χρήση άλλης Στενή παρακολούθηση INR σε κάθε μεταβολή δόσης στατίνης Αλλαγή σε πιταβαστατίνη Αλλαγή σε NOAC

13 Αλληλεπιδράσεις στατινών Φάρμακο Αλληλεπίδραση Μηχανισμός Σύσταση Μακρολίδες μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης αναστολείς CYP3A4, Λοβαστατίνη, Σιμβαστατίνη διακοπή κατά τη χορήγηση Ατορβαστατίνη 20mg χρήση αζιθρομυκίνης αν είναι εφικτό (λιγότερο πιθανή η αλληλεπίραση) Προτίμηση ροσουβαστατίνης και φλουβαστατίνης με ερυθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη Περιορισμός της πιταβαστατίνης στο 1mg με ερυθρομυκίνη Τελιθρομυκίνη (Ketek) μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης ισχυρός αναστολέας CYP3A4 Λοβαστατίνη, Σιμβαστατίνη, Ατορβαστατίνη διακοπή κατά τη χορήγηση, Ροσουβαστατίνη, Φλουβαστατίνη ή Πραβαστατίνη επί συχνής ή παρατεταμένης χορήγησης

14 Αλληλεπιδράσεις στατινών Φάρμακο Αλληλεπίδραση Μηχανισμός Σύσταση Αντιμυκητιασικά (αζόλες) μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης Ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, ποσακοναζόλη και βορικοναζόλη είναι ισχυροί αναστολείς CYP3A4 Φλουκοναζόλη είναι μέτριος αναστολέας CYP3A4 και CYP2C9 --> μειωμένος μεταβολισμός σιμβαστατίνης, λοβαστατίνης, ατορβαστατίνης φλουβαστατίνης Προσωρινή διακοπή Λοβαστατίνης, Σιμβαστατίνης επί ιτρακοναζόλης, κετοκοναζόλης, ποσακοναζόλης Σκέψη για μείωση Λοβαστατίνης, Σιμβαστατίνης με βορικοναζόλη Προσωρινή διακοπή Ατορβαστατίνης επί ιτρακοναζόλης και σκέψη για μείωση επί κετοκοναζόλης, ποσακοναζόλης, βορικοναζόλης Επί φλουκοναζόλης μείωση δόσης 50% για Ατορβαστατίνη, Λοβαστατίνη, Σιμβαστατίνη Σκέψη για Ροσουβαστατίνη ή Πραβαστατίνη J Clin Lipidol 2014;8:S30 S46 Acta Pharm 2013;;63:

15 Αλληλεπιδράσεις στατινών Φάρμακο Αλληλεπίδραση Μηχανισμός Σύσταση Ριφαμπικίνη επάγει ένζυμα CYP450 αλλά αναστέλλει κάποια μεταβολικά μονοπάτια εκτός CYP450 Ταυτόχρονη χορήγηση με ατορβαστατίνη, αύξηση AUC 190%, αν προηγηθεί της ατορβαστατίνης μείωση των επιπέδων ατορβαστατίνης κατά 80%. Διπλασιάζει την αιχμή πιταβαστατίνης Φαινυτοΐνη Αύξηση επιπέδων φαινυτοΐνης με φλουβαστατίνη και το αντίθετο ανταγωνισμός για το CYP2C9 αν είναι να δοθεί ταυτόχρονα με ατορβαστατίνη! περιορισμός δόσης πιταβαστατίνης στα 2mg Παρακολούθηση επιπέδων φαινυτοΐνης στις μεταβολές της φλουβαστατίνης

16 Αλληλεπιδράσεις στατινών Φάρμακο Αλληλεπίδραση Μηχανισμός Σύσταση Κολχικίνη μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης Αναστολέας P-g. Μπορεί και η ίδια να προκαλέσει μυοπάθεια Συγχορήγηση με προσοχή (Λοβαστατίνη, Σιμβαστατίνη, Ατορβαστατίνη, Φλουβαστατίνη, Πραβαστατίνη) Κυκλοσπορίνη μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης Αναστολέας P-g, CYP3A4, OATP1B1 και άλλων μεταφορέων και μπορεί και η ίδια να προκαλέσει μυοπάθεια ACC/AHA Guidelines: σχετική αντένδειξη συγχορήγησης Αν πρέπει αποφυγή Σιμβαστατίνη, Ατορβαστατίνη, Φλουβαστατίνη, Πιταβαστατίνη και όχι Ροσουβαστατίνη >5mg, Λοβαστατίνη >20mg, Πραβαστατίνη >20mg Σιμετιδίνη, δράσης της ατορβαστατίνης στη μείωση των TGL χρήση άλλου Η2 ανταγωνιστή Δαναζόλη (ανδρογόνοενδομητρίωση) μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης αναστολέας CYP3A4 Αποφυγή Σιμβαστατίνης, Λοβαστατίνη 20mg, Προσοχή με Ατορβαστατίνη Σκέψη για χρήση πραβα ροσουβα, φλουβα, πιταβα

17 Αλληλεπιδράσεις στατινών Φάρμακο Αλληλεπίδραση Μηχανισμός Σύσταση Αναστολείς πρωτεασών μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης ισχυροί αναστολείς CYP3A4 + άγνωστος μηχανισμός αλληλεπίδρασης με ροσουβαστατίνη Διακοπή Λοβαστατίνης, Σιμβαστατίνης Διακοπή Ατορβαστατίνης με telaprevir/tipranavir/ritonavir όχι >20mg με τα υπόλοιπα Ροσουβαστατίνη όχι >10mg με atazanavir, atazanavir/ritonavir, ή lopinavir/ritonavir Η πιταβαστατίνη δεν έχει περιορισμό με τα atazanavir, atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, ήr lopinavir/ritonavir

18 Αλληλεπιδράσεις στατινών Φάρμακο Αλληλεπίδραση Μηχανισμός Σύσταση Φιμπράτες μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης αθροιστική δράση, φαινοφιμπράτη αναστολέας CYP2C9, γκεφιμπροζίλη αναστολή της ηπατικής γλυκουρονίωσης των στατινών Αποφυγή γκεφιμπροζίλης (4x) Νιασίνη μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης Ρητίνες μείωση της βιοδιαθεσιμότητας των στατινών δέσμευσης στο έντερο Χορήγηση της στατίνης 2ώρες πριν ή τουλάχιστον 4 ώρες μετά τη χορήγηση χολεστυραμίνης ή κολεστιπόλης Χυμός γκρέιπφρουτ μυοπάθειας/ ραβδομυόλυσης αναστολέας CYP3A4 Αποφυγή Λοβαστατίνης, Σιμβαστατίνης, Ατορβαστατίνης Χρήση των υπολοίπων

19 Αλληλεπιδράσεις στατινών Drug Metab Pharmacokinet 2010; 25: 48-61

20 4. Δυσανεξία στη χορήγηση

21 Στατίνες Χειρισμοί Ασφαλείς Επιλογή στατίνης χωρίς αλληλεπίδραση με τη λοιπή αγωγή Επιλογή των υπολοίπων φαρμάκων ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη χρησιμοποιούμενη στατίνη 1. Ποιο σκεύασμα συμπεριλήφθηκε τελευταίο στην αγωγή 2. Ποιο σκεύασμα είναι βασικότερο στην αγωγή 3. Διάρκεια χορήγησης

22 Στατίνες Χειρισμοί Ασφαλείς Επιλογή στατίνης χωρίς αλληλεπίδραση με τη λοιπή αγωγή Επιλογή των υπολοίπων φαρμάκων ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη χρησιμοποιούμενη στατίνη Αποδεκτοί Προσωρινή διακοπή στατίνης

23 Στατίνες Χειρισμοί Ασφαλείς Επιλογή στατίνης χωρίς αλληλεπίδραση με τη λοιπή αγωγή Επιλογή των υπολοίπων φαρμάκων ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη χρησιμοποιούμενη στατίνη Αποδεκτοί Προσωρινή διακοπή στατίνης Ζύγισμα του καρδιαγγειακού κινδύνου από τη διακοπή Σε σταθερό ασθενή η διακοπή μέχρι 6w φαίνεται ασφαλής Για μικρή διάρκεια π.χ όσο διαρκεί μία συνήθης α/β αγωγή αποτελεί την προτιμότερη επιλογή

24 Στατίνες Χειρισμοί Ασφαλείς Επιλογή στατίνης χωρίς αλληλεπίδραση με τη λοιπή αγωγή Επιλογή των υπολοίπων φαρμάκων ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη χρησιμοποιούμενη στατίνη Αποδεκτοί Προσωρινή διακοπή στατίνης Μείωση δόσης στατίνης

25 Πρακτικά ερωτήματα πριν την έναρξη στατίνης 1. Χρειάζεται η στατίνη; Οι ασθενείς με μικρό (<1%) ή μέτριο (1-5%) 10ετή κίνδυνο μπορούν να δεχθούν υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση και να προχωρήσουν στη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής μόνο εφόσον η πρώτη δεν έχει επαρκή αποτελέσματα. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias Eur Heart J 2011;32:

26 Πρακτικά ερωτήματα πριν την έναρξη στατίνης 1. Χρειάζεται η στατίνη; Αποκλεισμός δευτερογενούς υπερλιπιδιαμίας Αίτια Υποθυρεοειδισμός Κύηση Νεφρωσικό σύνδρομο Σύνδρομο Cushing Νευρογενής ανορεξία Χορήγηση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων Χορήγηση κορτικοειδών

27 Πρακτικά ερωτήματα πριν την έναρξη στατίνης 2. Μπορεί ο ασθενής να λάβει στατίνη; Ασθενείς με αντένδειξη Με γνωστή κατάχρηση αλκοόλ Κατά την κύηση και γαλουχία Με γνωστή αλλεργία Πάσχοντες από οξεία και χρόνια ηπατική νόσο * η χορήγηση στατινών αποφεύγεται και επανεκτιμάται μετά από ενδεχόμενη παρέλευση της αντίστοιχης κλινικής κατάστασης * Η λιπώδης διήθηση δεν αποτελεί αντένδειξη ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias Eur Heart J 2011;32:

28 Εργαστηριακός έλεγχος πριν και μετά την έναρξη στατινών Αρχικός εργαστηριακός έλεγχος: Λιπιδαιμικό προφίλ (τουλάχιστον 2 μετρήσεις με διαφορά 1-12 εβδομάδων, στις περιπτώσεις που δεν επιβάλλεται άμεση έναρξη υπολιπιδαιμικών) Ηπατικά ένζυμα (ALT) CK TSH (και ό,τι χρειάζεται για να τεκμηριωθεί άλλη υποψία 2γενούς TC) Επανέλεγχος: Λιπιδίων μετά 8±4 εβδομάδες μετά από την έναρξη/μεταβολή κατόπιν ετησίως Ηπατικών μετά 8 εβδομάδες και κατόπιν ετησίως αν <3x ULN CK δεν είναι απαραίτητος αν δεν συνυπάρχει μυαλγία

29 Πρακτικά ερωτήματα πριν την έναρξη στατίνης 3. Υπάρχουν στην αγωγή φάρμακα με αλληλεπίδραση Κυριότερα φάρμακα με γνωστή αλληλεπίδραση Αμιωδαρόνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη Αντιβιοτικά κυρίως ερυθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη Αντιμυκητιασικά Αναστολείς των πρωτεασών του HIV Κυκλοσπορίνη Ασενοκουμαρόλη

30 Πρακτικοί χειρισμοί, συνοψίζοντας Διακοπή στατίνης αν χρειαστεί να δοθεί αντιβίωση ή αντιμυκητιασικά (προβληματισμός επί ΟΣΣ ή ιδιαίτερα παρατεταμένη χορήγηση) Αποφυγή αμιωδαρόνης, δρονεδαρόνης, διγοξίνης, CCB (ο μεγαλύτερος όγκος είναι αυτοί με ΣΝ όπου θα προτιμηθεί β- αναστολέας) αλλιώς σκέψη για ροσουβαστατίνη, πιταβαστατίνη Επί χρήσης ρανολαζίνης, τικάγκρελορ αποφυγή σιμβαστατίνης, λοβαστατίνης (ούτως ή άλλως το τικάγκρελορ δίνεται μετά ΟΣΣ, οπότε θα προτιμηθεί υψηλής δραστικότητας στατίνη) Βαρφαρίνη με ανεξέλεγκτο INR πιταβαστατίνη ή αλλαγή σε NOAC Επί συγχορήγησης στατίνης/ φιμπράτης φαινοφιμπράτη Επί συγχορήγησης στατίνης/ ρητίνης διατηρείτε τις αποστάσεις! Ανοσοκατασταλτικά και αναστολείς πρωτεασών επιλογή στατίνης/δόσης ανάλογα με τον παράγοντα, αφήστε το στους ειδικούς

31 Ευχαριστώ για την προσοχή σας!