Summary of Product. Slovakia

Transcript

1 Summary of Product Characteristics Slovakia

2 PRÍLOHA I SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU 1

3 1. NÁZOV LIEKU Diacomit 250 mg tvrdé kapsuly. 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá kapsula obsahuje 250 mg stiripentolu. Pomocná látka so známym účinkom: 0,16 mg sodíka v jednej kapsule. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť LIEKOVÁ FORMA tvrdá kapsula ružová kapsula veľkosti 2 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Diacomit je indikovaný na použitie spoločne s klobazamom a valproátom ako doplnková liečba refraktérnych generalizovaných tonicko klonických záchvatov u pacientov s ťažkou detskou myoklonickou epilepsiou (SMEI, Dravetov syndróm), záchvaty ktorých nereagujú primerane na liečbu klobazamom a valproátom. 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Diacomit sa má podávať len pod kontrolou pediatra / pediatrického neurológa so skúsenosťami v diagnostike a liečbe epilepsie u dojčiat a detí. Dávkovanie Pediatrická populácia Dávka stiripentolu sa počíta na základe mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka sa môže podávať v 2 alebo 3 rozdelených dávkach. Začatie doplnkovej liečby stiripentolom by malo prebiehať postupne zvyšovaním dávok, až po dosiahnutie odporúčanej dávky 50 mg/kg/deň podávanej v kombinácii s klobazamom a valproátom. Zvyšovanie dávky stiripentolu by malo byť postupné, pričom sa začína na 20 mg/kg/deň počas 1 týždňa, potom 30 mg/kg/deň počas 1 týždňa. Ďalšie zvyšovanie dávky závisí od veku: - deťom mladším ako 6 rokov by sa mala podávať dodatočná dávka 20 mg/kg/deň v 3. týždni, čím sa za tri týždne dosiahne odporúčaná dávka 50 mg/kg/deň; - deťom vo veku 6 až 12 rokov by sa mala každý týždeň podávať dodatočná dávka 10 mg/kg/deň, čím sa dosiahne odporúčaná dávka 50 mg/kg/deň za štyri týždne; - deťom a dospievajúcim starším ako 12 rokov by sa mala každý týždeň podávať dodatočná dávka 5 mg/kg/deň, až po dosiahnutie optimálnej dávky na základe klinického úsudku. Odporúčaná dávka 50 mg/kg/deň je založená na výsledkoch dostupných klinických štúdií, bola to jediná dávka Diacomitu hodnotená v pivotných štúdiách (pozri časť 5.1). 2

4 Nejestvujú žiadne údaje z klinických štúdií, ktoré by podporovali klinickú bezpečnosť stiripentolu v denných dávkach vyšších ako 50 mg/kg/deň. Nejestvujú žiadne údaje z klinických štúdií, ktoré by podporovali použitie stiripentolu ako monoterapie pri Dravetovom syndróme. Deti vo veku do 3 rokov Pivotné klinické hodnotenie stiripentolu bolo vykonané u detí so SMEI 3 vo veku 3 rokov a starších. Klinické rozhodnutie použiť stiripentolu u detí so SMEI vo veku do 3 rokov sa musí vykonať na individuálnej báze pacienta, pričom sa vezmú do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká. V tejto skupine mladších detí sa má doplnková terapia stiripentolom začať len vtedy, ak diagnóza SMEI bude klinicky potvrdená. (Pozri časť 5.1). Údaje o použití stiripentolu u detí vo veku do 12 mesiacov sú obmedzené. U týchto detí sa bude užívať stiripentol pod prísnym lekárskym dozorom. Pacienti vo veku 18 rokov Pre potvrdenie účinku v kategórii dospelých jedincov nebolo zhromaždené dostatočné množstvo dlhodobých údajov. Liečba by mala pokračovať tak dlho, kým je možné pozorovať účinnosť. Úpravy dávok iných antiepileptík používaných v kombinácii so stiripentolom Napriek chýbajúcim rozsiahlym farmakologickým údajom o možných liekových interakciách, sa nasledujúce odporúčanie týkajúce sa úpravy dávky a schém dávkovania iných antiepileptických liekov podávaných spoločne so stiripentolom zakladá na klinickej skúsenosti. - Klobazam V pivotných štúdiách, keď sa začalo s použitím stiripentolu, denná dávka klobazamu bola 0,5 mg/kg/deň, obvykle podávaná v rozdelených dávkach, dvakrát denne. V prípade klinických znakov nežiaducich reakcií alebo predávkovania klobazamom (t.j. ospanlivosti, hypotónie (nízkeho svalového tonusu) a podráždenosti u malých detí) bola denná dávka znížená každý týždeň o 25%. Asi dvoj- až troj-násobné zvýšenia plazmatických hladín u klobazamu a päť-násobné zvýšenie u norklobazamu bolo hlásené pri spoločnom podávaní stiripentolu deťom s Dravetovým syndrómom. - Valproát Možnosť metabolickej interakcie medzi stiripentolom a valproátom sa považuje za zanedbateľnú, a tak po pridaní stiripentolu by nemala byť potrebná žiadna úprava dávkovania valproátu, okrem prípadov z dôvodov klinickej bezpečnosti. V pivotných štúdiách v prípade gastrointestinálnych nežiaducich reakcií, ako je strata apetítu, strata hmotnosti, bola denná dávka valproátu znížená každý týždeň asi o 30%. Neštandardné laboratórne nálezy V prípade zistenia neštandardného krvného obrazu alebo funkcie pečene, klinické rozhodnutie, či sa bude pokračovať, alebo sa upraví dávka stiripentolu spolu s úpravou dávok klobazamu a valproátu, sa musí spraviť na individuálnej báze pacienta, pričom sa vezmú do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká (pozri časť 4.4). Vplyv formulácie Formulácia vo vrecúšku má nepatrne vyššie hodnoty C max ako kapsuly a formulácie preto nie sú bioekvivalentné. Ak je potrebná zmena formulácie, prechod sa odporúča uskutočniť pod klinickým dohľadom v prípade problémov s toleranciou (pozri časť 5.2). Pacienti so zhoršenou funkciou pečene a obličiek Stiripentol sa neodporúča užívať u pacientov so zhoršenou funkciou pečene a/alebo obličiek (pozri časť 4.4). Spôsob podania Kapsula sa musí prehltnúť celá a zapiť pohárom vody počas jedla. Stiripentol sa musí vždy užívať s jedlom, keďže v kyslom prostredí (napr. pri vystavení žalúdočnej kyseline na prázdny žalúdok) sa rýchlo rozkladá. 3

5 Stiripentol sa nesmie užívať s mliekom alebo mliečnymi výrobkami (jogurt, mäkký smotanový syr, atď.), sýtenými nápojmi, ovocným džúsom alebo jedlom a nápojmi, ktoré obsahujú kofeín alebo teofylín. 4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Nedávny výskyt psychóz vo forme epizód delíria. 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Karbamazepín, fenytoín a fenobarbital tieto látky sa v liečbe Dravetovho syndrómu nesmú používať spoločne so stiripentolom. Denné dávkovanie klobazamu a/alebo valproátu sa pri terapii Diacomitom musí znížiť podľa nástupu vedľajších účinkov počas liečby stiripentolom (pozri časť 4.2). Rýchlosť rastu detí Vzhľadom na častosť gastrointestinálnych nežiaducich reakcií na liečbu stiripentolom a valproátom (anorexia, strata apetítu, nauzea, vracanie), sa musí starostlivo sledovať rýchlosť rastu u detí liečených touto kombináciou. Krvný obraz S podávaním stiripentolu, klobazamu a valproátu môže byť spojená neutropénia. Pred začatím liečby stiripentolom sa má vyhodnotiť krvný obraz. Ak nie je klinicky určené inak, krvný obraz sa má kontrolovať každých 6 mesiacov. Funkcia pečene Pred začatím liečby stiripentolom sa má vyhodnotiť funkcia pečene. Ak nie je klinicky určené inak, funkcia pečene sa má kontrolovať každých 6 mesiacov. Poškodenie pečene a obličiek Vzhľadom na neexistujúce osobitné klinické údaje u pacientov so zhoršenou funkciou pečene a obličiek, stiripentol sa neodporúča užívať u pacientov so zhoršenou funkciou pečene a obličiek. Látky reagujúce s enzýmami CYP Stiripentol je inhibítorom enzýmov CYP2C19, CYP3A4 a CYP2D6 a môže značne zvyšovať plazmatické koncentrácie látok týmito enzýmami metabolizovaných a zvyšovať riziko nežiaducich reakcií. (Pozri časť 4.5). Štúdie in vitro naznačili, že metabolizmus stripentolu fázy 1 je katalyzovaný CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 a možno ďalšími enzýmami. Opatrnosť sa odporúča pri kombinácii stripentolu s inými látkami, ktoré môžu inhibovať alebo indukovať jeden alebo viacero týchto enzýmov. Pivotné klinické štúdie nezahŕňali deti vo veku do 3 rokov. Preto sa odporúča, aby deti vo veku 6 mesiacov až 3 rokov boli pri liečbe stiripentolom starostlivo sledované 4.5 Liekové a iné interakcie Potenciál interakcií s liekmi pôsobiacimi na stiripentol Vplyv iných antiepileptických liekov na farmakokinetiku stiripentolu nie je dobre stanovený. Vplyv makrolidov a azolových antifungálnych liekov (o ktorých sa vie, že sú inhibítormi CYP3A4 a substrátmi rovnakého enzýmu) na metabolizmus stiripentolu nie je známy. Podobne účinok stiripentolu na ich metabolizmus nie je známy. Štúdie in vitro naznačili, že metabolizmus stripentolu fázy 1 je katalyzovaný CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 a možno ďalšími enzýmami. Opatrnosť sa odporúča pri kombinácii stripentolu s inými látkami, ktoré môžu inhibovať alebo indukovať jeden alebo viacero týchto enzýmov. 4

6 Účinok stiripentolu na enzýmy cytochrómu P450 Mnohé z týchto interakcií boli čiastočne potvrdené štúdiami in vitro a klinickými skúškami. Zvýšenie hladín za ustáleného stavu v krvi (tzv. steady state ) pri kombinovanom použití stiripentolu, valproátu a klobazamu je u dospelých a u detí podobné, hoci medzi jednotlivcami existuje značná variabilita. Stiripentol v terapeutických koncentráciách značne inhibuje niekoľko izoenzýmov CYP450: napr. CYP 2C19, CYP2D6 a CYP 3A4. Ako dôsledok sa môžu očakávať farmakokinetické interakcie s inými liekmi metabolického pôvodu. Tieto interakcie môžu spôsobovať zvýšené systémové hladiny týchto liečiv, ktoré môžu viesť k zvýšeným farmakologickým účinkom a ku zvýšeniu nežiaducich reakcií. Opatrnosť je nevyhnutná, ak si klinické okolnosti vyžadujú kombináciu stiripentolu s látkami metabolizovanými CYP2C19 (napr. citalopram, omeprazol) alebo CYP3A4 (napr. inhibítory HIV proteázy, antihistaminiká ako astemizol, chlórfeniramín, blokátory kalciových kanálov, statíny, perorálna antikoncepcia, kodeín) kvôli zvýšenému riziku nežiaducich reakcií (pozri ďalej časť o antiepileptickych liekoch). Odporúča sa sledovanie koncentrácií v plazme alebo nežiaducich reakcií. Môže byť potrebné zníženie dávky. Súbežnej medikácii so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom sa treba vyhnúť, kvôli významne zvýšenému riziku vážnych nežiaducich reakcií. Údaje o potenciáli pre inhibíciu CYP1A2 sú obmedzené, a tak sa interakcie s teofylínom a kofeínom nedajú vylúčiť, z dôvodu zvýšených plazmatických hladín teofylínu a kofeínu, ktorésa môžu vyskytnúť prostredníctvom inhibície v pečeni a môžu viesť k toxicite. Použitie v kombinácii so stiripentolom sa neodporúča. Toto upozornenie sa neobmedzuje len na lieky, keďže značné množstvo jedál a výživových produktov zameraných na deti, ako sú kolové nápoje, obsahujú veľké množstvá kofeínu a čokoláda obsahuje stopové množstvá teofylínu. Keďže stiripentol inhiboval CYP 2D6 in vitro v koncentráciách, ktoré sa dosahujú klinicky v plazme, látky, ktoré sú metabolizované týmto izoenzýmom ako: beta-blokátory (propanolol, karvedilol, timolol), antidepresíva (fluoxetín, paroxetín, sertralin, imipramin, klomipramin), antipsychotiká (haloperidol), analgetiká (kodeín, dextrometorfan, tramadol) môžu podliehať metabolickým interakciám so stiripentolom. Úprava dávky môže byť potrebná u látok metabolizovaných CYP2D6 a takých, ktoré sú individuálne dávkovo titrované. Potenciál interakcií stiripentolu s inými liekmi Vzhľadom na neexistujúce klinické údaje, treba byť opatrný pri nasledujúcich klinicky významných interakciách so stiripentolom: Nevhodné kombinácie (treba sa im vyhnúť, ak nie sú vážne potrebné) - Alkaloidy z ražného námeľu (ergotamín, dihydroergotamín) Ergotizmus s možnosťou nekrózy končatín (inhibícia vylučovania ražného námeľu pečeňou). - Cisaprid, halofantrin, pimozid, kvinidin, bepridil Zvýšené riziko srdcových arytmií a najmä torsades de pointes variant tzv. rotujúcej komorovej tachy-kardie/arytmia wave burst. Imunosupresíva (takrolimus, cyklosporín, sirolimus) Zvýšená hladina imunosupresív v krvi (znížený metabolizmus v pečeni). - Statíny (atorvastatín, simvastatín, atď.) Zvýšené riziko nežiaducich reakcií závislých od dávky, ako je napr. rabdomyolýza (znížený hepatálny metabolizmus lieku na znižovanie cholesterolu). Kombinácie vyžadujúce si obozretnosť - Midazolam, triazolam, alprazolam Zvýšené hladiny benzodiazepínov v plazme sa môžu vyskytnúť kvôli zníženému metabolizmu v pečeni, ktorý vedie k nadmernej sedácii. 5

7 - Chlórpromazín Stiripentol zvyšuje upokojujúci účinok chlórpromazínu na CNS. - Účinky na iné antiepileptické lieky (AED) Inhibícia CYP450 izoenzýmu CYP2C19 a CYP 3A4 môže spôsobovať farmakokinetické interakcie (inhibícia ich metabolizmu v pečeni) s fenobarbitalom, primidonóm, fenytoínom, karbamazepínom, klobazamom (pozri časť 4.2), valproátom (pozri časť 4.2), diazepamom (zvýšená myorelaxácia), etosuximidom a tiagabínom. Dôsledkom sú zvýšené plazmatické hladiny týchto antikonvulzív s možným rizikom predávkovania. Pri kombinácii iných antikonvulzív so stiripentolom sa odporúča klinické sledovanie plazmatických hladín iných antikonvulzív s možnými úpravami dávok. - Topiramát Vo francúzskom programe compassionate use pre stiripentol, bol topiramát pridaný k stiripentolu, klobazamu a valproátu u 41% z 230 prípadov. Na základe klinických pozorovaní v tejto skupine pacientov neexistuje dôkaz pre návrh toho, že je potrebná zmena dávky topiramátu a dávkovacích schém, ak sa liek podáva spoločne so stiripentolom. Čo sa týka topiramátu uvažuje sa, že by sa nemala vyskytnúť potenciálna konkurencia v inhibícii CYP 2C19, lebo si to pravdepodobne vyžaduje plazmatické koncentrácie 5-15 krát vyššie, ako sú plazmatické koncentrácie dosiahnuté so štandardnou odporúčanou dávkou topiramátu a schémami dávkovania. - Levetiracetam Levetiracetam do značnej miery nepodlieha metabolizmu v pečeni. Ako dôsledok toho sa nepredpokladá žiadna farmakokinetická metabolická lieková interakcia medzi stiripentolom a levetiracetamom. 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Gravidita Riziko spojené vo všeobecnosti s epilepsiou a antiepileptickými liekmi Bolo preukázané, že u potomstva žien s epilepsiou je prevalencia malformácií dva až trikrát vyššia, ako je hodnota asi 3% u celej populácie. Napriek iným faktorom, napr. možným príspevkom epilepsie, dostupné dôkazy naznačujú, že toto zvýšenie je v značnej miere spôsobené liečbou. Zvýšenie malformácií u liečenej populácie bolo zistené v súvislosti s polyterapiou. Účinná protiepileptická terapia sa však nesmie počas gravidity prerušovať, keďže zhoršenie ochorenia môže byť škodlivé pre matku aj pre plod. Riziko spojené so stiripentolom Žiadne údaje o graviditách vystavených tejto liečbe nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky s ohľadom na graviditu, vývoj plodu, pôrod ani postnatálny vývoj v dávkach, ktoré nie sú maternotoxické (pozri časť 5.3). Z hľadiska indikácie, s podávaním stiripentolu počas gravidity a u žien s možnosťou otehotnieť sa nemá počítať. Klinické rozhodnutie použiť stiripentol v gravidite sa musí spraviť na báze jednotlivej pacientky, pričom sa vezmú do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká. Pri predpisovaní lieku gravidným ženám treba byť opatrný a odporúča sa používať účinné metódy antikoncepcie. Počas gravidity Účinná liečba antikonvulzívami so stiripentolom sa počas gravidity nesmie zastaviť, keďže zhoršenie ochorenia môže byť potenciálne škodlivé pre matku aj pre plod. Laktácia Keďže štúdie na ľuďoch o vylučovaní do materského mlieka neexistujú, a vzhľadom na to, že u kôz stiripentol prechádza voľne z plazmy do mlieka, dojčenie sa počas liečby neodporúča. V prípade, že liečba stiripentolom pokračuje počas dojčenia, dojčené dieťa sa musí dôkladne sledovať z hľadiska potenciálnych nežiaducich účinkov. 6

8 Fertilita V štúdiách na zvieratách nebol zistený žiadny vplyv na plodnosť (pozri časť 5.3). Nie sú dostupné žiadne klinické údaje, nie je známe žiadne potenciálne riziko pre ľudí. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje U pacientov so SMEI sa s riadením vozidiel alebo prevádzkou strojov nemá počítať vzhľadom na povahu základného ochorenia a účinky dlhodobého podávania antikonvulzív. Stiripentol môže spôsobovať závraty a ataxiu (poruchu koordinácie pohybov), ktoré môžu ovplyvňovať schopnosť riadiť vozidlá alebo obsluhovať stroje a pacienti, kým sú liečení stiripentolom, nemajú riadiť vozidlá alebo obsluhovať stroje. 7

9 4.8 Nežiaduce účinky Zhrnutie profilu bezpečnosti Najčastejšími vedľajšími účinkami Diacomit (pozorovaných u viac než 1 z 10 pacientov) sú anorexia, chudnutie, nespavosť, malátnosť, ataxia, hypotónia a dystónia. Zoznam nežiaducich reakcií Nežiaduce reakcie, s ktorými sa najčastejšie stretávame, sú tieto: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/ až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000, zahŕňajúce jednotlivé prípady), a také, ktorých frekvencia nie je známa (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sa nežiaduce účinky uvádzajú v poradí klesajúcej závažnosti. 8

10 ystémové/ orgánové triedy (Terminológia MEDRA) Poruchy krvi a lymfatického systému Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Anorexia, strata apetítu, úbytok hmotnosti (najmä pri kombinácii s antiepileptickým liekom valproátom sodným) Neutropénia Pretrvávajúca ťažká neutropénia sa obvykle vyrieši spontánne, pri vysadení Diacomitu. Psychické poruchy Nespavosť Agresivita, dráždivosť, poruchy správania, opozičné správanie, hyperexcitabilita, poruchy spánku Trombocytopénia* Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy gastrointestinálneho traktu Poruchy kože a podkožného tkaniva Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Laboratórne a funkčné vyšetrenia Ospanlivosť, ataxia, hypotónia, dystónia Hyperkinézie Nauzea, vracanie Zvýšené γgt (najmä pri kombinácii s karbamazepínom a valproátom) Diplopia (pri kombinácii s karbamazepínom) Citlivosť na svetlo, vyrážka, kožná alergia, žihľavka Únava abnormálny test funkcií pečene Popis vybraných nežiaducich reakcií Mnohé z horeuvedených nežiaducich reakcií sú často spôsobené zvýšením plazmatických hladín iných antikonvulzív (pozri časti 4.4 a 4.5) a môžu ustúpiť, ak sa zníži dávka týchto liekov. *Údaje o trombocytopénii vychádzajú z klinických skúšaní a skúsenosti po uvedení lieku na trh. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili 9

11 akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. 4.9 Predávkovanie Údaje o klinickom predávkovaní nie sú k dispozícii. Liečba je podporná (symptomatické opatrenia na jednotkách intenzívnej starostlivosti). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX17 Mechanizmus účinku V modeloch so zvieratami stiripentol pôsobí proti záchvatom vyvolaným elektrickým úderom, pentetrazolom a bikukulínom. V modeloch s hlodavcami sa javí, že stiripentol zvyšuje hladiny kyseliny kyselina gama-aminomaslovej (GABA) dôležitého inhibičného neurotransmitera v mozgu cicavcov. Toto by sa mohlo vyskytnúť pri inhibícii synaptozomálneho vychytávania GABA a/alebo inhibíciou GABA transaminázy. U stiripentolu bolo tiež preukázané, že zvyšuje prenos sprostredkovaný GABA A receptormi u nedospelého potkana (hippocampus) a zvyšuje strednú dĺžku otvorenia (ale nie frekvencie) chloridových kanálov GABA A receptorov mechanizmom podobným pôsobeniu barbiturátov. Stiripentol umocňuje účinnosť iných antikonvulzív, ako sú karbamazepín, valproát sodný, fenytoin, fenobarbital a mnohé benzodiazepíny, ako dôsledok farmakokinetických interakcií. Druhý účinok stiripentolu sa zakladá najmä na metabolickej inhibícii niektorých izoenzýmov, obzvlášť CYP 450 3A4 a 2C19, obsiahnutých v metabolizme iných antiepileptických liekov pečeňou. Klinický účinok a bezpečnosť Pivotné klinické hodnotenie Diacomitu bolo vykonané u detí so SMEI 3-ročných a starších. Francúzsky program compassionate use (keď použitý prípravok nebol doteraz nikde na svete registrovaný) zahŕňal deti od veku 6 mesiacov, lebo diagnostika Dravetovho syndrómu sa u niektorých pacientov v tomto veku môže vykonať s istotou. Klinické rozhodnutie použiť Diacomit u detí so SMEI mladších ako 3 roky sa musí vykonať na báze jednotlivého pacienta, pričom sa vezmú do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká. (Pozri časť 4.2). 41 detí so SMEI bolo zahrnutých do randomizovanej prídavnej ( add-on ) skúšky kontrolovanej voči placebu. Po vstupnom ( baseline ) intervale 1 mesiaca bolo placebo (n=20) alebo stiripentol (n=21) pridávané k valproátu a klobazamu počas dvojito zaslepeného obdobia 2 mesiacov. Pacienti potom dostávali stiripentol ako v otvorenej štúdii. Ako pacienti reagujúci na liečbu, boli definovaní takí, ktorí mali počas druhého mesiaca dvojito zaslepeného intervalu viac ako 50% zníženie frekvencie klonických (alebo tonicko-klonických) záchvatov v porovnaní so vstupným obdobím štúdie. 15 (71%) pacientov reagovalo na stiripentol takýmto spôsobom (včítane deviatich bez klonických alebo tonickoklonických záchvatov), zatiaľ čo sa vyskytol len jediný (5%) taký, ktorý dostával placebo (žiadny nebol bez záchvatov; stiripentol 95% CI 52,1-90,7 oproti placebu 0-14,6). 95% CI rozdielu bolo 42,2-85,7. Percentuálny podiel zmeny od vstupu do štúdie bol vyšší pri stiripentole (-69%) ako pri placebe (+7%), p<0, pacientov, ktorí dostávali stiripentol, malo mierne vedľajšie účinky (ospanlivosť, strata apetítu) v porovnaní s ôsmimi, ktorí dostávali placebo, ale vedľajšie účinky sa stratili, keď sa dávka súbežnej medikácie znížila u 12 z 21 prípadov (Chiron et al, Lancet, 2000). 10

12 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Nasledujúce farmakokinetické vlastnosti stiripentolu boli hlásené zo štúdií na dospelých zdravých dobrovoľníkoch a dospelých pacientoch. Absorpcia Stiripentol sa rýchle absorbuje, s časom po maximálnu koncentráciu v plazme asi 1,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť stiripentolu nie je známa, keďže intravenózna formulácia nie je dostupná na skúšanie. Dobre sa absorbuje perorálnou cestou, keďže väčšina perorálnej dávky sa vylučuje močom. Relatívna biologická dostupnosť medzi kapsulami a práškom na perorálnu suspenziu vo vrecúškach bola skúmaná na zdravých mužských dobrovoľníkoch po jednorazovej mg perorálnej dávke. Obe formulácie boli bioekvivalentné v rámci hodnôt AUC, ale nie čo sa týka hodnôt C max. C max vo vrecúškach bola nepatrne vyššia (23%) v porovnaní s kapsulami a nesplnili sa tak kritériá pre bioekvivalenciu. Hodnota T max bola podobná v oboch formuláciach. Pri prechode z kapsúl stiripentolu na prášok na perorálnu suspenziu vo vrecúškach sa odporúča klinický dohľad. Distribúcia Stiripentol sa značne viaže na cirkulujúce plazmatické proteíny (asi 99%). Eliminácia Systémová expozícia stiripentolu sa zvyšuje oveľa výraznejšie, ako je úmerné dávke. Plazmatický klírens sa významne znižuje pri vysokých dávkach; klesá asi od 40 l/kg/deň pri dávke 600 mg/deň na asi 8 l/kg/deň pri dávke 2400 mg. Klírens klesá po opakovanom podaní stiripentolu, pravdepodobne kvôli inhibícii izoenzýmov cytochrómu P450 zodpovedných za jeho metabolizmus. Polčas eliminácie bol v rozsahu 4,5 hodiny až 13 hodín, zvyšuje sa s dávkou. Biotransformácia Stiripentol sa značne metabolizuje, v moči bolo zistené 13 rôznych metabolitov. Hlavnými metabolickými procesmi sú demetylenácia a glukuronidácia, hoci presná identifikácia obsiahnutých enzýmov zatiaľ nebola dosiahnutá. Na základe štúdií in vitro sa za hlavné pečeňové izoenzýmy cytochrómu P450 účastné v metabolizme fázy 1 považujú CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4. Vylučovanie Väčšina stiripentolu sa vylučuje obličkami. Metabolity stiripentolu v moči sa spočítali spoločne na väčšinu (73%) perorálnej akútnej dávky, kým ďalších 13-24% bolo získaných naspäť v exkrementoch ako nezmenená látka. Farmakokinetická štúdia u detí a dospievajúcich U 35 detí s Dravetovým syndrómom liečených stiripentolom a dvomi látkami - valproátom a klobazamom, o ktorých nie je známe, že by ovplyvňovali farmakokinetiku stiripentolu, bola vykonaná populačná farmakolokinetická štúdia. Priemerný vek bol 7,3 rokov (rozsah: 1 až 17,6 rokov) a priemerná denná dávka stiripentolu bola 45,4 mg/kg/deň (rozsah: 27,1 až 89,3 mg/kg/deň) podávaná v dvoch alebo troch dávkach. Najvhodnejšie údaje sa získali pomocou jednokompartmentového modelu s absorpciou a elimináciou prvého poriadku. Odhad populácie pre konštantu miery absorpcie Ka bol 2,08 h 1 (štandardná odchýlka náhodného účinku = 122 %). Klírens a distribučný objem súvisel s telesnou hmotnosťou podľa allometrického modelu s exponentmi 0,433 a 1 príslušne: pri zvýšení telesnej hmotnosti od 10 do 60 kg sa zvýšilo odbúravanie pri orálnom podávaní z 2,60 na 5,65 L/h a zdanlivý objem distribúcie stúpol z 32,0 na 191,8 L. Výsledkom sa eliminačný polčas rozpadu zvýšil z 8,5 h (pre 10 kg) na 23,5 h (pre 60 kg). 11

13 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Štúdie toxicity u zvierat (potkan, opica, myš) neodhalili žiadny zodpovedajúci model toxicity, bez ohľadu na zväčšenie pečene spojené s hepatocelulárnou hypertrofiou, ktorá sa vyskytovala, keď hlodavcom aj nehlodavcom boli podávané vysoké dávky stiripentolu. Tento nález sa považuje za odpoveď adaptácie na vysokú metabolickú záťaž na pečeň. Stiripentol pri skúškach na potkanoch a králikoch nebol teratogénny; v jednej štúdii u myší, ale nie v niekoľkých iných podobných štúdiách, bol pozorovaný nízky výskyt vzniku rozštepu podnebia pri maternotoxickej dávke (800 mg/kg/deň). Tieto štúdie u myší a králikov boli vykonané pred zavedením požiadaviek Správnej laboratórnej praxe. Štúdie plodnosti a celkových reprodukčných vlastností a pred- a postnatálneho vývoja u potkanov boli bez zvláštnych udalostí, s výnimkou mierneho zníženia prežitia u mláďat živených matkami vykazujúcimi toxické odpovede na stiripentol v dávke 800 mg/kg/deň (pozri časť. 4.6). Štúdie genotoxicity nezistili žiadne mutagénnu ani klastogénnu aktivitu. Štúdie karcinogenity priniesli negatívne výsledky u potkanov. U myší bolo len malé zvýšenie výskytu hepatálnych adenómov a karcinómov u zvierat liečených 200 alebo 600 mg/kg/deň počas 78 týždňov, ale nie u tých, ktorým podávali dávku 60 mg/kg/deň. Z hľadiska absencie genotoxicity stiripentolu a dobre známej, osobitnej vnímavosti pečene myší na tvorbu nádorov v prítomnosti indukcie hepatálnych enzýmov, sa tento nález nepovažuje za znamenie rizika tumorigenicity u pacientov. 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Obsah kapsuly Povidon K29/32 Natrium-glykolát škrobu (typ A) Magnézium-stearát Obal kapsuly Želatína Oxid titaničitý (E 171) Erytrozín (E127) Idigotín (E132) 6.2 Inkompatibility Neaplikovateľné. 6.3 Čas použiteľnosti 3 roky 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. 6.5 Druh obalu a obsah balenia Polypropylénová fľaška s utesnením dokazujúcim neoprávnenú manipuláciu a polyetylénový skrutkovací uzáver. Fľašky s 30, 60 a 90 kapsulami v kartónových škatuľkách. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu. 12

14 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Žiadne zvláštne požiadavky. 7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Biocodex, 7 Avenue Gallieni Gentilly, Francúzsko. 8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A) EU/1/06/367/ DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE Dátum prvej registrácie: 04. január 2007 Dátum predĺženia registrácie: 08. január DÁTUM REVÍZIE TEXTU Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry 13

15 1. NÁZOV LIEKU Diacomit 500 mg tvrdé kapsuly. 2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE Každá kapsula obsahuje 500 mg stiripentolu. Pomocná látka známeho farmakologického účinku: 0,32 mg sodíka v jednej kapsule. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť LIEKOVÁ FORMA tvrdá kapsula biele kapsula veľkosti 0 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikácie Diacomit je indikovaný na použitie spoločne s klobazamom a valproátom ako doplnková liečba refraktérnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u pacientov s ťažkou detskou myoklonickou epilepsiou (SMEI, Dravetov syndróm), záchvaty ktorých nereagujú primerane na liečbu klobazamom a valproátom. 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania Diacomit sa má podávať len pod kontrolou pediatra / pediatrického neurológa so skúsenosťami v diagnostike a liečbe epilepsie u dojčiat a detí. Dávkovanie Pediatrická populácia Dávka stiripentolu sa počíta na základe mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka sa môže podávať v 2 alebo 3 rozdelených dávkach. Začatie doplnkovej liečby stiripentolom by malo prebiehať postupne zvyšovaním dávok, až po dosiahnutie odporúčanej dávky 50 mg/kg/deň podávanej v kombinácii s klobazamom a valproátom. Zvyšovanie dávky stiripentolu by malo byť postupné, pričom sa začína na 20 mg/kg/deň počas 1 týždňa, potom 30 mg/kg/deň počas 1 týždňa. Ďalšie zvyšovanie dávky závisí od veku: - deťom mladším ako 6 rokov by sa mala podávať dodatočná dávka 20 mg/kg/deň v 3. týždni, čím sa za tri týždne dosiahne odporúčaná dávka 50 mg/kg/deň; - deťom vo veku 6 až 12 rokov by sa mala každý týždeň podávať dodatočná dávka 10 mg/kg/deň, čím sa dosiahne odporúčaná dávka 50 mg/kg/deň za štyri týždne; - deťom a dospievajúcim starším ako 12 rokov by sa mala každý týždeň podávať dodatočná dávka 5 mg/kg/deň, až po dosiahnutie optimálnej dávky na základe klinického úsudku. Odporúčaná dávka 50 mg/kg/deň je založená na výsledkoch dostupných klinických štúdií, bola to jediná dávka Diacomitu hodnotená v pivotných štúdiách (pozri časť 5.1). 14

16 Nejestvujú žiadne údaje z klinických štúdií, ktoré by podporovali klinickú bezpečnosť stiripentolu v denných dávkach vyšších ako 50 mg/kg/deň. Nejestvujú žiadne údaje z klinických štúdií, ktoré by podporovali použitie stiripentolu ako monoterapie pri Dravetovom syndróme. Deti vo veku do 3 rokov Pivotné klinické hodnotenie stiripentolu bolo vykonané u detí so SMEI vo veku 3 rokov a starších. Klinické rozhodnutie použiť stiripentolu u detí so SMEI vo veku do 3 rokov sa musí vykonať na individuálnej báze pacienta, pričom sa vezmú do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká. V tejto skupine mladších detí sa má doplnková terapia stiripentolom začať len vtedy, ak diagnóza SMEI bude klinicky potvrdená. (Pozri časť 5.1). Údaje o použití stiripentolu u detí vo veku do 12 mesiacov sú obmedzené. U týchto detí sa bude užívať stiripentol pod prísnym lekárskym dozorom. Pacienti vo veku 18 rokov Pre potvrdenie účinku v kategórii dospelých jedincov nebolo zhromaždené dostatočné množstvo dlhodobých údajov. Liečba by mala pokračovať tak dlho, kým je možné pozorovať účinnosť. Úpravy dávok iných antiepileptík používaných v kombinácii so stiripentolom Napriek chýbajúcim rozsiahlym farmakologickým údajom o možných liekových interakciách, sa nasledujúce odporúčanie týkajúce sa úpravy dávky a schém dávkovania iných antiepileptických liekov podávaných spoločne so stiripentolom zakladá na klinickej skúsenosti. - Klobazam V pivotných štúdiách, keď sa začalo s použitím stiripentolu, denná dávka klobazamu bola 0,5 mg/kg/deň, obvykle podávaná v rozdelených dávkach, dvakrát denne. V prípade klinických znakov nežiaducich reakcií alebo predávkovania klobazamu (t.j. ospanlivosti, hypotónie (nízkeho svalového tonusu), podráždenosti u malých detí) bola denná dávka znížená každý týždeň o 25%. Asi dvoj- až troj-násobné zvýšenia plazmatických hladín u klobazamu a päť-násobné zvýšenie u norklobazamu bolo hlásené pri spoločnom podávaní stiripentolu deťom s Dravetovým syndrómom. - Valproát Možnosť metabolickej interakcie medzi stiripentolom a valproátom sa považuje za zanedbateľnú, a tak po pridaní stiripentolu by nemala byť potrebná žiadna úprava dávkovania valproátu, okrem prípadov z dôvodov klinickej bezpečnosti. V pivotných štúdiách v prípade gastrointestinálnych nežiaducich reakcií, ako je strata apetítu, strata hmotnosti, bola denná dávka valproátu znížená každý týždeň asi o 30%. Neštandardné laboratórne nálezy V prípade zistenia neštandardného krvného obrazu alebo funkcie pečene, klinické rozhodnutie, či sa bude pokračovať, alebo sa upraví dávka stiripentolu spolu s úpravou dávok klobazamu a valproátu, sa musí spraviť na individuálnej báze pacienta, pričom sa vezmú do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká (pozri časť 4.4). Vplyv formulácie Formulácia vo vrecúšku má nepatrne vyššie hodnoty C max ako kapsuly a formulácie preto nie sú bioekvivalentné. Ak je potrebná zmena formulácie, prechod sa odporúča uskutočniť pod klinickým dohľadom v prípade problémov s toleranciou (pozri časť 5.2). Zhoršená funkcia pečene a obličiek Stiripentol sa neodporúča užívať u pacientov so zhoršenou funkciou pečene a/alebo obličiek (pozri časť 4.4). Spôsob podania Kapsula sa musí prehltnúť celá a zapiť pohárom vody počas jedla. Stiripentol sa musí vždy užívať s jedlom, keďže v kyslom prostredí (napr. pri vystavení žalúdočnej kyseline na prázdny žalúdok) sa rýchlo rozkladá. 15

17 Stiripentol sa nesmie užívať s mliekom alebo mliečnymi výrobkami (jogurt, mäkký smotanový syr, atď.), sýtenými nápojmi, ovocným džúsom alebo jedlom a nápojmi, ktoré obsahujú kofeín alebo teofylín. 4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Nedávny výskyt psychóz vo forme epizód delíria. 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Karbamazepín, fenytoín a fenobarbital Tieto látky sa v liečbe Dravetovho syndrómu nesmú používať spoločne so stiripentolom. Denné dávkovanie klobazamu a/alebo valproátu sa pri terapii Diacomitom musí znížiť podľa nástupu vedľajších účinkov (pozri časť 4.2). Rýchlosť rastu detí Vzhľadom na častosť gastrointestinálnych nežiaducich reakcií na liečbu stiripentolom a valproátom (anorexia, strata apetítu, nauzea, vracanie), sa musí starostlivo sledovať rýchlosť rastu u detí liečených touto kombináciou. Krvný obraz S podávaním stiripentolu, klobazamu a valproátu môže byť spojená neutropénia. Pred začatím liečby stiripentolom sa má vyhodnotiť krvný obraz. Ak nie je klinicky určené inak, krvný obraz sa má kontrolovať každých 6 mesiacov. Funkcia pečene Pred začatím liečby stiripentolom sa má vyhodnotiť funkcia pečene. Ak nie je klinicky určené inak, funkcia pečene sa má kontrolovať každých 6 mesiacov. Poškodenie pečene a obličiek Vzhľadom na neexistujúce osobitné klinické údaje u pacientov so zhoršenou funkciou pečene a obličiek, stiripentol sa neodporúča užívať u pacientov so zhoršenou funkciou pečene a obličiek. Látky reagujúce s enzýmamí CYP Stiripentol je inhibítorom enzýmov CYP2C19, CYP3A4 a CYP2D6 a môže značne zvyšovať plazmatické koncentrácie látok týmito enzýmami metabolizovaných a zvyšovať riziko nežiaducich reakcií. (Pozri časť 4.5). Štúdie in vitro naznačili, že metabolizmus stripentolu fázy 1 je katalyzovaný CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 a možno ďalšími enzýmami. Opatrnosť sa odporúča pri kombinácii stripentolu s inými látkami, ktoré môžu inhibovať alebo indukovať jeden alebo viacero týchto enzýmov. Pivotné klinické štúdie nezahŕňali deti vo veku do 3 rokov. Preto sa odporúča, aby deti vo veku 6 mesiacov až 3 rokov boli pri liečbe stiripentolom starostlivo sledované. 4.5 Liekové a iné interakcie s inými liekmi a iné formy reakcií Potenciál interakcií s liekmi pôsobiacimi na stiripentol Vplyv iných antiepileptických liekov na farmakokinetiku stiripentolu nie je dobre stanovený. Vplyv makrolidov a azolových antifungálnych liekov (o ktorých sa vie, že sú inhibítormi CYP3A4 a substrátmi rovnakého enzýmu) na metabolizmus stiripentolu nie je známy. Podobne účinok stiripentolu na ich metabolizmus nie je známy. Štúdie in vitro naznačili, že metabolizmus stripentolu fázy 1 je katalyzovaný CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4 a možno ďalšími enzýmami. Opatrnosť sa odporúča pri kombinácii stripentolu s inými látkami, ktoré môžu inhibovať alebo indukovať jeden alebo viacero týchto enzýmov. 16

18 Účinok stiripentolu na enzýmy cytochrómu P450 Mnohé z týchto interakcií boli čiastočne potvrdené štúdiami in vitro a klinickými skúškami. Zvýšenie hladín za ustáleného stavu v krvi (tzv. steady state ) pri kombinovanom použití stiripentolu, valproátu a klobazamu je u dospelých a u detí podobné, hoci medzi jednotlivcami existuje značná variabilita. Stiripentol v terapeutických koncentráciách značne inhibuje niekoľko izoenzýmov CYP450: napr. CYP 2C19, CYP2D6 a CYP 3A4. Ako dôsledok sa môžu očakávať farmakokinetické interakcie s inými liekmi metabolického pôvodu. Tieto interakcie môžu spôsobovať zvýšené systémové hladiny týchto liečiv, ktoré môžu viesť k zvýšeným farmakologickým účinkom a ku zvýšeniu a nežiaducich reakcií. Opatrnosť je nevyhnutná, ak si klinické okolnosti vyžadujú kombináciu stiripentolu s látkami metabolizovanými CYP2C19 (napr. citalopram, omeprazol) alebo CYP3A4 (napr. inhibítory HIV proteázy, antihistaminiká ako astemizol, chlórfeniramín, blokátory kalciových kanálov, statíny, perorálna antikoncepcia, kodeín) kvôli zvýšenému riziku nežiaducich reakcií (pozri ďalej časť o antiepileptickych liekoch). Odporúča sa sledovanie koncentrácií v plazme alebo nežiaducich účinkov. Môže byť potrebné zníženie dávky. Súbežnej medikácii so substrátmi CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom sa treba vyhnúť, kvôli významne zvýšenému riziku vážnych nežiaducich účinkov. Údaje o potenciáli pre inhibíciu CYP1A2 sú obmedzené, a tak sa interakcie s teofylínom a kofeínom nedajú vylúčiť z dôvodu zvýšených plazmatických hladín teofylínu a kofeínu, ktorésa môžu vyskytnúť prostredníctvom inhibície v pečeni a môžu viesť k toxicite. Použitie v kombinácii so stiripentolom sa neodporúča. Toto upozornenie sa neobmedzuje len na lieky, keďže značné množstvo jedál a výživových produktov zameraných na deti, ako sú kolové nápoje, obsahujú veľké množstvá kofeínu a čokoláda obsahuje stopové množstvá teofylínu. Keďže stiripentol inhiboval CYP 2D6 in vitro v koncentráciách, ktoré sa dosahujú klinicky v plazme, látky, ktoré sú metabolizované týmto izoenzýmom ako: beta-blokátory (propanolol, karvedilol, timolol), antidepresíva (fluoxetín, paroxetín, sertralin, imipramin, klomipramin), antipsychotiká (haloperidol), analgetiká (kodeín, dextrometorfan, tramadol) môžu podliehať metabolickým interakciám so stiripentolom. Úprava dávky môže byť potrebná u látok metabolizovaných CYP2D6 a takých, ktoré sú individuálne dávkovo titrované. Potenciál interakcií stiripentolu s inými liekmi Vzhľadom na neexistujúce klinické údaje, treba byť opatrný pri nasledujúcich klinicky významných interakciách so stiripentolom: Nevhodné kombinácie (treba sa im vyhnúť, ak nie sú vážne potrebné) - Alkaloidy z ražného námeľu (ergotamín, dihydroergotamín) Ergotizmus s možnosťou nekrózy končatín (inhibícia vylučovania ražného námeľu pečeňou). - Cisaprid, halofantrin, pimozid, kvinidin, bepridil Zvýšené riziko srdcových arytmií a najmä torsades de pointes variant tzv. rotujúcej komorovej tachy-kardie/arytmia wave burst. Imunosupresíva (takrolimus, cyklosporín, sirolimus) Zvýšená hladina imunosupresív v krvi (znížený metabolizmus v pečeni). - Statíny (atorvastatín, simvastatín, atď.) Zvýšené riziko nežiaducich reakcií závislých od dávky, ako je napr. rabdomyolýza (znížený hepatálny metabolizmus lieku na znižovanie cholesterolu). Kombinácie vyžadujúce si obozretnosť - Midazolam, triazolam, alprazolam Zvýšené hladiny benzodiazepínov v plazme sa môžu vyskytnúť kvôli zníženému metabolizmu v pečeni, ktorý vedie k nadmernej sedácii. 17

19 - Chlórpromazín Stiripentol zvyšuje upokojujúci účinok chlórpromazínu na CNS. - Účinky na iné antiepileptické lieky (AED) Inhibícia CYP450 izoenzýmu CYP2C19 a CYP 3A4 môže spôsobovať farmakokinetické interakcie (inhibícia ich metabolizmu v pečeni) s fenobarbitalom, primidonóm, fenytoínom, karbamazepínom, klobazamom (pozri časť 4.2), valproátom (pozri časť 4.2), diazepamom (zvýšená myorelaxácia), etosuximidom a tiagabínom. Dôsledkom sú zvýšené plazmatické hladiny týchto antikonvulzív s možným rizikom predávkovania. Pri kombinácii iných antikonvulzív so stiripentolom sa odporúča klinické sledovanie plazmatických hladín iných antikonvulzív s možnými úpravami dávok. - Topiramát Vo francúzskom programe compassionate use pre stiripentol, bol topiramát pridaný k stiripentolu, klobazamu a valproátu u 41% z 230 prípadov. Na základe klinických pozorovaní v tejto skupine pacientov neexistuje dôkaz pre návrh toho, že je potrebná zmena dávky topiramátu a dávkovacích schém, ak sa liek podáva spoločne so stiripentolom. Čo sa týka topiramátu uvažuje sa, že by sa nemala vyskytnúť potenciálna konkurencia v inhibícii CYP 2C19, lebo si to pravdepodobne vyžaduje plazmatické koncentrácie 5-15 krát vyššie, ako sú plazmatické koncentrácie dosiahnuté so štandardnou odporúčanou dávkou topiramátu a schémami dávkovania. - Levetiracetam Levetiracetam do značnej miery nepodlieha metabolizmu v pečeni. Ako dôsledok toho sa nepredpokladá žiadna farmakokinetická metabolická lieková interakcia medzi stiripentolom a levetiracetamom. 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Gravidita Riziko spojené vo všeobecnosti s epilepsiou a antiepileptickými liekmi Bolo preukázané, že u potomstva žien s epilepsiou je prevalencia malformácií dva až trikrát vyššia, ako je hodnota asi 3% u celej populácie. Napriek iným faktorom, napr. možným príspevkom epilepsie, dostupné dôkazy naznačujú, že toto zvýšenie je v značnej miere spôsobené liečbou. Zvýšenie malformácií u liečenej populácie bolo zistené v súvislosti s polyterapiou. Účinná protiepileptická terapia sa však nesmie počas gravidity prerušovať, keďže zhoršenie ochorenia môže byť škodlivé pre matku aj pre plod. Riziko spojené so stiripentolom Žiadne údaje o graviditách vystavených tejto liečbe nie sú dostupné. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky s ohľadom na graviditu, vývoj plodu, pôrod ani postnatálny vývoj v dávkach, ktoré nie sú maternotoxické (pozri časť 5.3). Z hľadiska indikácie, s podávaním stiripentolu počas gravidity a u žien s možnosťou otehotnieť sa nemá počítať. Klinické rozhodnutie použiť stiripentol v gravidite sa musí spraviť na báze jednotlivej pacientky, pričom sa vezmú do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká. Pri predpisovaní lieku gravidným ženám treba byť opatrný a odporúča sa používať účinné metódy antikoncepcie. Počas gravidity Účinná liečba antikonvulzívami s stiripentol sa počas gravidity nesmie zastaviť, keďže zhoršenie ochorenia môže byť potenciálne škodlivé pre matku aj pre plod. Laktácia Keďže štúdie na ľuďoch o vylučovaní do materského mlieka neexistujú, a vzhľadom na to, že u kôz stiripentol prechádza voľne z plazmy do mlieka, dojčenie sa počas liečby neodporúča. V prípade, že liečba stiripentolom pokračuje počas dojčenia, dojčené dieťa sa musí dôkladne sledovať z hľadiska potenciálnych nežiaducich účinkov. 18

20 Fertilita V štúdiách na zvieratách nebol zistený žiadny vplyv na plodnosť (pozri časť 5.3). Nie sú dostupné žiadne klinické údaje, nie je známe žiadne potenciálne riziko pre ľudí. 4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje U pacientov so SMEI sa s riadením vozidiel alebo prevádzkou strojov nemá počítať vzhľadom na povahu základného ochorenia a účinky dlhodobého podávania antikonvulzív. Stiripentol môže spôsobovať závraty a ataxiu (poruchu koordinácie pohybov), ktoré môžu ovplyvňovať schopnosť riadiť vozidlá alebo obsluhovať stroje a pacienti, kým sú liečení stiripentolom, nemajú riadiť vozidlá alebo obsluhovať stroje. 19

21 4.8 Nežiaduce účinky Zhrnutie profilu bezpečnosti Najčastejšími vedľajšími účinkami Diacomitu (pozorovaných u viac než 1 z 10 pacientov) sú anorexia, chudnutie, nespavosť, malátnosť, ataxia, hypotónia a dystónia. Zoznam nežiaducich reakcií Nežiaduce reakcie, s ktorými sa najčastejšie stretávame, sú tieto: veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), menej časté ( 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/ až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000, zahŕňajúce jednotlivé prípady), a také, ktorých frekvencia nie je známa ( z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sa nežiaduce účinky uvádzajú v poradí klesajúcej závažnosti. 20

22 ystémové/ orgánové triedy (Terminológia MEDRA) Poruchy krvi a lymfatického systému Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Anorexia, strata apetítu, úbytok hmotnosti (najmä pri kombinácii s antiepileptickým liekom valproátom sodným) Neutropénia Pretrvávajúca ťažká neutropénia sa obvykle vyrieši spontánne, pri vysadení Diacomitu. Psychické poruchy Nespavosť Agresivita, dráždivosť, poruchy správania, opozičné správanie, hyperexcitabilita, poruchy spánku Trombocytopénia* Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy gastrointestinálneho traktu Poruchy kože a podkožného tkaniva Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Laboratórne a funkčné vyšetrenia Ospanlivosť, ataxia, hypotónia, dystónia Hyperkinézie Nauzea, vracanie Zvýšené γgt (najmä pri kombinácii s karbamazepínom a valproátom) Diplopia (pri kombinácii s karbamazepínom) Citlivosť na svetlo, vyrážka, kožná alergia, žihľavka Únava abnormálny test funkcií pečene Popis vybraných nežiaducich reakcií Mnohé z horeuvedených nežiaducich reakcií sú často spôsobené zvýšením plazmatických hladín iných antikonvulzív (pozri časti 4.4 a 4.5) a môžu ustúpiť, ak sa zníži dávka týchto liekov. *Údaje o trombocytopénii vychádzajú z klinických skúšaní a skúsenosti po uvedení lieku na trh. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili 21

23 akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V. 4.9 Predávkovanie Údaje o klinickom predávkovaní nie sú k dispozícii. Liečba je podporná (symptomatické opatrenia na jednotkách intenzívnej starostlivosti). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX17 Mechanizmus účinku V modeloch so zvieratami stiripentol pôsobí proti záchvatom vyvolaným elektrickým úderom, pentetrazolom a bikukulínom. V modeloch s hlodavcami sa javí, že stiripentol zvyšuje hladiny kyseliny kyselina gama-aminomaslovej (GABA) dôležitého inhibičného neurotransmitera v mozgu cicavcov. Toto by sa mohlo vyskytnúť pri inhibícii synaptozomálneho vychytávania GABA a/alebo inhibíciou GABA transaminázy. U stiripentolu bolo tiež preukázané, že zvyšuje prenos sprostredkovaný GABA A receptormi u nedospelého potkana (hippocampus) a zvyšuje strednú dĺžku otvorenia (ale nie frekvencie) chloridových kanálov GABA A receptorov mechanizmom podobným pôsobeniu barbiturátov. Stiripentol umocňuje účinnosť iných antikonvulzív, ako sú karbamazepín, valproát sodný, fenytoin, fenobarbital a mnohé benzodiazepíny, ako dôsledok farmakokinetických interakcií. Druhý účinok stiripentolu sa zakladá najmä na metabolickej inhibícii niektorých izoenzýmov, obzvlášť CYP450 3A4 a 2C19, obsiahnutých v metabolizme iných antiepileptických liekov pečeňou. Klinická účinnosť a bezpečnost Pivotné klinické hodnotenie Diacomitu bolo vykonané u detí so SMEI 3-ročných a starších. Francúzsky program compassionate use (keď použitý prípravok nebol doteraz nikde na svete registrovaný) zahŕňal deti od veku 6 mesiacov, lebo diagnostika Dravetovho syndrómu sa u niektorých pacientov v tomto veku môže vykonať s istotou. Klinické rozhodnutie použiť Diacomit u detí so SMEI mladších ako 3 roky sa musí vykonať na báze jednotlivého pacienta, pričom sa vezmú do úvahy potenciálne klinické prínosy a riziká. (Pozri časť 4.2). 41 detí so SMEI bolo zahrnutých do randomizovanej prídavnej ( add-on ) skúšky kontrolovanej voči placebu. Po vstupnom ( baseline ) intervale 1 mesiaca bolo placebo (n=20) alebo stiripentol (n=21) pridávané k valproátu a klobazamu počas dvojito zaslepeného obdobia 2 mesiacov. Pacienti potom dostávali stiripentol ako v otvorenej štúdii. Ako pacienti reagujúci na liečbu, boli definovaní takí, ktorí mali počas druhého mesiaca dvojito zaslepeného intervalu viac ako 50% zníženie frekvencie klonických (alebo tonicko-klonických) záchvatov v porovnaní so vstupným obdobím štúdie. 15 (71%) pacientov reagovalo na stiripentol takýmto spôsobom (včítane deviatich bez klonických alebo tonickoklonických záchvatov), zatiaľ čo sa vyskytol len jediný (5%) taký, ktorý dostával placebo (žiadny nebol bez záchvatov; stiripentol 95% CI 52,1-90,7 oproti placebu 0-14,6). 95% CI rozdielu bolo 42,2-85,7. Percentuálny podiel zmeny od vstupu do štúdie bol vyšší pri stiripentole (-69%) ako pri placebe (+7%), p<0, pacientov, ktorí dostávali stiripentol, malo mierne vedľajšie účinky (ospanlivosť, strata apetítu) v porovnaní s ôsmimi, ktorí dostávali placebo, ale vedľajšie účinky sa stratili, keď sa dávka súbežnej medikácie znížila u 12 z 21 prípadov (Chiron et al, Lancet, 2000). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Nasledujúce farmakokinetické vlastnosti stiripentolu boli hlásené zo štúdií na dospelých zdravých dobrovoľníkoch a dospelých pacientoch. 22

24 Absorpcia Stiripentol sa rýchle absorbuje, s časom po maximálnu koncentráciu v plazme asi 1,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť stiripentolu nie je známa, keďže intravenózna formulácia nie je dostupná na skúšanie. Dobre sa absorbuje perorálnou cestou, keďže väčšina perorálnej dávky sa vylučuje močom. Relatívna biologická dostupnosť medzi kapsulami a práškom na perorálnu suspenziu vo vrecúškach bola skúmaná na zdravých mužských dobrovoľníkoch po jednorazovej mg perorálnej dávke. Obe formulácie boli bioekvivalentné v rámci hodnôt AUC, ale nie čo sa týka hodnôt C max. C max vo vrecúškach bola nepatrne vyššia (23%) v porovnaní s kapsulami a nesplnili sa tak kritériá pre bioekvivalenciu. Hodnota T max bola podobná v oboch formuláciach. Pri prechode z kapsúl stiripentolu na prášok na perorálnu suspenziu vo vrecúškach sa odporúča klinický dohľad. Distribúcia Stiripentol sa značne viaže na cirkulujúce plazmatické proteíny (asi 99%). Eliminácia Systémová expozícia stiripentolu sa zvyšuje oveľa výraznejšie, ako je úmerné dávke. Plazmatický klírens sa významne znižuje pri vysokých dávkach; klesá asi od 40 l/kg/deň pri dávke 600 mg/deň na asi 8 l/kg/deň pri dávke 2400 mg. Klírens klesá po opakovanom podaní stiripentolu, pravdepodobne kvôli inhibícii izoenzýmov cytochrómu P450 zodpovedných za jeho metabolizmus. Polčas eliminácie bol v rozsahu 4,5 hodiny až 13 hodín, zvyšuje sa s dávkou. Biotransformácia Stiripentol sa značne metabolizuje, v moči bolo zistené 13 rôznych metabolitov. Hlavnými metabolickými procesmi sú demetylenácia a glukuronidácia, hoci presná identifikácia obsiahnutých enzýmov zatiaľ nebola dosiahnutá. Na základe štúdií in vitro sa za hlavné pečeňové izoenzýmy cytochrómu P450 účastné v metabolizme fázy 1 považujú CYP1A2, CYP2C19 a CYP3A4. Vylučovanie Väčšina stiripentolu sa vylučuje obličkami. Metabolity stiripentolu v moči sa spočítali spoločne na väčšinu (73%) perorálnej akútnej dávky, kým ďalších 13-24% bolo získaných naspäť v exkrementoch ako nezmenená látka. Farmakokinetická štúdia u detí a dospievajúcich U 35 detí s Dravetovým syndrómom liečených stiripentolom a dvomi látkami - valproátom a klobazamom, o ktorých nie je známe, že by ovplyvňovali farmakokinetiku stiripentolu, bola vykonaná populačná farmakolokinetická štúdia. Priemerný vek bol 7,3 rokov (rozsah: 1 až 17,6 rokov) a priemerná denná dávka stiripentolu bola 45,4 mg/kg/deň (rozsah: 27,1 až 89,3 mg/kg/deň) podávaná v dvoch alebo troch dávkach. Najvhodnejšie údaje sa získali pomocou jednokompartmentového modelu s absorpciou a elimináciou prvého poriadku. Odhad populácie pre konštantu miery absorpcie Ka bol 2,08 h 1 (štandardná odchýlka náhodného účinku = 122 %). Klírens a distribučný objem súvisel s telesnou hmotnosťou podľa allometrického modelu s exponentmi 0,433 a 1 príslušne: pri zvýšení telesnej hmotnosti od 10 do 60 kg sa zvýšilo odbúravanie pri orálnom podávaní z 2,60 na 5,65 L/h a zdanlivý objem distribúcie stúpol z 32,0 na 191,8 L. Výsledkom sa eliminačný polčas rozpadu zvýšil z 8,5 h (pre 10 kg) na 23,5 h (pre 60 kg). 23