ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

2 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 2.5 mg δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 2.5 mg ολανζαπίνη. Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει 40.4 mg λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκίο. Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα κίτρινα στίγµατα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσµατική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόµενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εµφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία µέτριου έως σοβαρού µανιακού επεισοδίου. Σε ασθενείς στους οποίους το µανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία µε ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Σχιζοφρένεια: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ηµέρα. Μανιακό επεισόδιο: Η δoσολογία έναρξης είναι 15 mg χορηγούµενη εφάπαξ ηµερησίως σε µονοθεραπεία ή 10 mg ηµερησίως σε συνδυασµένη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: Η συνιστώµενη δoσολογία έναρξης είναι 10 mg/ηµέρα. Για ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία µανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δοσολογία. Εάν ένα νέο µανιακό, µικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εµφανιστεί, η θεραπεία µε ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (µε βελτιστοποίηση της δοσολογίας, εάν χρειασθεί), µε συµπληρωµατική αγωγή για την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά. Κατά την διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του µανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ηµερήσια δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ηµερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από την συνιστώµενη αρχική δοσολογία, συνιστάται να γίνεται µόνο µετά από κατάλληλη κλινική επανεκτίµηση και γενικά θα πρέπει να πραγµατοποιείται σε διαστήµατα όχι µικρότερα των 24 ωρών. 2

3 Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευµάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Σταδιακή µείωση της δόσης συνιστάται, πριν τη διακοπή της αγωγής µε ολανζαπίνη. εν υπάρχει εµπειρία στα παιδιά. Hλικιωµένοι ασθενείς: Μια µειωµένη αρχική δοσολογία (5 mg/ηµερησίως), αν και δεν αποτελεί την συνήθη συνιστώµενη τακτική, µπορεί να χορηγηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς, 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές εκδηλώσεις το απαιτούν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Aσθενείς µε νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια: Μια µικρότερη αρχική δοσολογία (5 mg), πρέπει να χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις µέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορία Α ή Β στην ταξινόµηση κατά Child-Pugh), η αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται µε προσοχή. Φύλο: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται συνήθως να τροποποιούνται για γυναίκες ασθενείς σε σχέση µε άνδρες ασθενείς. Καπνιστές: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε µη-καπνιστές σε σχέση µε καπνιστές. Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι µπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το µεταβολισµό (θήλυ φύλο, ηλικιωµένος ασθενής, µη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα µείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και 5.2.) 4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Aσθενείς µε κίνδυνο εµφάνισης γλαυκώµατος κλειστής γωνίας. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί µε κετοξέωση ή κώµα, έχει αναφερθεί πολύ σπάνια, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων. Σε ορισµένες περιπτώσεις, µια προϋπάρχουσα αύξηση βάρους του σώµατος έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται ο κατάλληλος κλινικός έλεγχος, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς καθώς και σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη. Σε κλινικές µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη ανεπιθύµητες αλλαγές στα λιπίδια (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι µεταβολές των λιπιδίων θα πρέπει να ελέγχονται κλινικά µε τον κατάλληλο τρόπο. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (<0,01%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Το ενδεχόµενο της προοδευτικής ελάττωσης της δοσολογίας θα πρέπει να εξετάζεται όταν διακόπτεται η ολανζαπίνη. Συνυπάρχοντα νοσήµατα: Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εµπειρία κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών αποκάλυψε χαµηλή επίπτωση αναλόγων συµβαµάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εµπειρία µε την ολανζαπίνη σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα νοσήµατα είναι περιορισµένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς µε υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις. 3

4 Η χορήγηση της ολανζαπίνης σε ασθενείς µε ντοπαµινικού αγωνιστή σχετιζόµενη ψύχωση στο πλαίσιο νόσου Parkinson δεν συνιστάται. Σε κλινικές µελέτες, επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσµατική από το εικονικό φάρµακο στην θεραπεία των ψυχωτικών συµπτωµάτων. Στις µελέτες αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιηµένοι στη χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση των αντι-παρκινσονικών φαρµακευτικών προϊόντων (ντοπαµινικού αγωνιστή) και να παραµένουν στα ίδια αντι-παρκινσονικά φαρµακευτικά προϊόντα και δοσολογία, καθ όλη τη διάρκεια της µελέτης. Η αρχική δοσολογία της ολανζαπίνης ήταν 2.5 mg/ηµερησίως και τιτλοποιήθηκε σε µέγιστη δοσολογία 15 mg/ηµερησίως, ανάλογα µε τη κρίση του ερευνητή. Η ολανζαπίνη δεν είναι εγκεκριµένη για τη θεραπεία ασθενών µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια και δεν συνιστάται να χρησιµοποιείται στην ιδιαίτερη αυτή οµάδα ασθενών λόγω της αυξηµένης θνησιµότητας και του κινδύνου εµφάνισης από εγκεφαλικά αγγεία επεισόδια. Σε ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες (διάρκειας 6-12 εβδοµάδων), ηλικιωµένων ασθενών (µέση ηλικία 78 έτη) µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά µε εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο (3.5% έναντι 1.5%, αντίστοιχα). H µεγαλύτερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν µε τη δοσολογία της ολανζαπίνης (µέση ηµερήσια δόση 4.4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσµό των ασθενών σε αυξηµένη θνησιµότητα περιλαµβάνουν ηλικία >65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, κακή διατροφή και αφυδάτωση, πνευµονικές καταστάσεις (π.χ. πνευµονία µετά από εισρόφηση ή χωρίς εισρόφηση), ή η συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Σε κάθε περίπτωση, η επίπτωση θανάτου ήταν µεγαλύτερη στους ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη συγκριτικά µε τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Στις ίδιες κλινικές µελέτες, αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες από εγκεφαλικά αγγεία (CVAE, όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο), περιλαµβανοµένων εκείνων µε µοιραία έκβαση. Παρατηρήθηκε µία τριπλάσια αύξηση των CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά µε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο (1.3% έναντι 0.4% αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη και εικονικό φάρµακο που εµφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία >75 ετών και αγγειακού/µικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται µε την αγωγή µε ολανζαπίνη. Η αποτελεσµατικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει διαπιστωθεί στις µελέτες αυτές. Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί µετά από την πάροδο µερικών ηµερών έως και µερικών εβδοµάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής. Παροδική, ασυµπτωµατική αύξηση των ηπατικών τρανσαµινασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς µε αυξηµένες τιµές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς µε σηµεία και συµπτώµατα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα κατάσταση που συνοδεύεται από περιορισµό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίζονται µε δυνητικά ηπατοτοξικά φάρµακα. Σε περίπτωση αύξησης της ALΤ και/ή της ASΤ κατά την διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να σχεδιασθεί παρακολούθηση και να εξετασθεί το ενδεχόµενο µείωσης της δόσης. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς µε χαµηλό αριθµό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς µε ιστορικό φαρµακογενούς καταστολής/τοξικότητας του µυελού των οστών, σε ασθενείς µε καταστολή του µυελού των οστών από συνυπάρχον νόσηµα, ακτινοθεραπεία ή χηµειοθεραπεία και σε ασθενείς µε υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή µε µυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί συχνά κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 4.8). 4

5 Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για τη συγχορήγηση µε λίθιο και βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 5.1). εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την ταυτόχρονη χορήγηση της ολανζαπίνης και της καρβαµαζεπίνης, όµως έχει πραγµατοποιηθεί µία µελέτη φαρµακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 4.5). Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (NMS): Το ΝΜS είναι µία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται µε την αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν, επίσης, σχετισθεί µε την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαµβάνουν υπερπυρεξία, µυϊκή ακαµψία, µεταβολές στο επίπεδο συνείδησης του ασθενούς και σηµεία αστάθειας του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ακανόνιστος σφυγµός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθµία). Eπιπρόσθετα συµπτώµατα µπορεί να περιλαµβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, µυοσφαιρινουρία (ραβδοµυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εµφανίσει σηµεία και συµπτώµατα ενδεικτικά του ΝΜS ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται. Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται, µε προσοχή, σε ασθενείς µε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς µε παράγοντες οι οποίοι µπορεί να προκαλέσουν µείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί. Όψιµη δυσκινησία: Σε συγκριτικές µελέτες, ετήσιας ή µικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν µε στατιστικά σηµαντική χαµηλότερη επίπτωση φαρµακοεπαγώµενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για οψιµη δυσκινησία αυξάνεται µε την µακροχρόνια έκθεση και έτσι, όταν σηµεία ή συµπτώµατα όψιµης δυσκινησίας εµφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας ή διακοπής της χορήγησης. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόµη και να εµφανισθούν µετά από τη διακοπή της θεραπείας. Με δεδοµένη την κυρία δράση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της µε άλλα κεντρικώς δρώντα φάρµακα καθώς και µε το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εµφανίζει in viτro ανταγωνισµό στη ντοπαµίνη, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τα αποτελέσµατα των άµεσων και έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Ορθοστατική υπόταση σπάνια παρατηρήθηκε σε ηλικιωµένους ασθενείς που ελάµβαναν ολανζαπίνη κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών. Όπως και µε άλλα αντιψυχωτικά, συνιστάται η αρτηριακή πίεση να µετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών. Σε κλινικές µελέτες, κλινικά σηµαντικές παρατάσεις στο διάστηµα QΤc (διόρθωση του διαστήµατος QΤ κατά Fridericia [QΤcF] 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε µετά την αρχική εκτίµηση σε ασθενείς µε αρχική εκτίµηση QΤcF <500 msec) ήταν ασυνήθεις (0.1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σηµαντικές διαφορές στα σχετιζόµενα καρδιακά συµβάµατα συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο. Εντούτοις, όπως και µε άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται µε φάρµακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QΤc διάστηµα, ιδιαίτερα σε ηλικιωµένους, σε ασθενείς µε συγγενές σύνδροµο παρατεταµένου QΤ διαστήµατος, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιµία ή υποµαγνησιαιµία. Παροδική συσχέτιση της αγωγής µε ολανζαπίνη και φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων (VΤE) έχει πολύ σπάνια (<0,01%) αναφερθεί. εν έχει θεµελιωθεί αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της εµφάνισης φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων και της αγωγής µε ολανζαπίνη. Όµως, αφού οι ασθενείς µε σχιζοφρένεια, συχνά εµφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εµφάνισης VΤE, όπως π.χ. η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαµβάνονται προστατευτικά µέτρα. 5

6 Λακτόζη: Τα δισκία Zalasta περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς µε τα σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα της δυσανεξίας στη γαλακτόζη, την ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή τη δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαµβάνουν αυτό το φάρµακο. 4.5 Aλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν άλλα φάρµακα τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. υνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη: Επειδή η ολανζαπίνη µεταβολίζεται µέσω του CYP1A2, οι φαρµακευτικές ουσίες που προκαλούν ειδική επαγωγή ή αναστολή αυτού του ισοενζύµου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. Επαγωγή του CYP1A2: Ο µεταβολισµός της ολανζαπίνης µπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισµα και την καρβαµαζεπίνη, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μόνο µικρή έως µέτρια αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει παρατηρηθεί. Τα κλινικά επακόλουθα πιθανόν να είναι περιορισµένα, αλλά συστήνεται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών και µπορεί να εξετασθεί η αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2). Αναστολή του CYP1A2: Η φλουβοξαµίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σηµαντικά τον µεταβολισµό της ολανζαπίνης. Η µέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, µετά τη χορήγηση της φλουβοξαµίνης, ήταν 54% σε γυναίκες µη-καπνίζουσες και 77% σε άνδρες καπνίζοντες. Η µέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση µικρότερης δοσολογίας έναρξης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν φλουβοξαµίνη ή άλλο γνωστό αναστολέα του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας µε έναν από τους αναστολείς του CYP1A2, το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται. Μείωση της βιοδιαθεσιµότητας: Ο ενεργός άνθρακας µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης, σε ποσοστό 50 ως 60 % και γι αυτό θα πρέπει να λαµβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή µετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης. Φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), µεµονωµένες δόσεις αντιόξινων (aluminium, magnesium) ή σιµετιδίνης, δεν έχουν αναφερθεί να επηρεάζουν σηµαντικά τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. υνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άµεσων ή έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύµων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται σηµαντικές αλληλεπιδράσεις, σύµφωνα µε τα διαθέσιµα δεδοµένα των µελετών in vivo όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του µεταβολισµού των ακόλουθων φαρµακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (µεταβολιζοµένων κύρια µέσω CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάµης (CYP3A4 και CYP2C19). εν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βιπεριδένη. Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσµα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρµογής της δόσης του βαλπροϊκού, µετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόµενες µελέτες επί εγκύων γυναικών. Oι ασθενείς θα πρέπει να συµβουλεύονται ώστε να ενηµερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που µείνουν ή 6

7 προτίθενται να µείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη. Επειδή η εµπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισµένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους µόνον εάν το αναµενόµενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έµβρυο. Αυθόρµητες αναφορές έχουν πολύ σπάνια ληφθεί σχετικά µε τρόµο, υπερτονία, λήθαργο και υπνηλία σε νεογνά µητέρων οι οποίες είχαν λάβει ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια του τρίτου τριµήνου της κύησης. Γαλουχία: Σε µια µελέτη µε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο µητρικό γάλα. Η µέση έκθεση του νεογνού (mg/kg), στη σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1.8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη µητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαµβάνουν ολανζαπίνη. 4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη µπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισµό µηχανηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των οχηµάτων. 4.8 Aνεπιθύµητες ενέργειες Καθορισµός των συχνοτήτων: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 ως <1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 ως <1/100) Σπάνιες ( 1/ ως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν µπορούν να υπολογισθούν από το διαθέσιµα δεδοµένα) Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών ήταν η υπνηλία και η αύξηση βάρους. Σε κλινικές µελέτες µε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια, η θεραπεία µε ολανζαπίνη συσχετίσθηκε µεµεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και από εγκεφαλικά αγγεία ανεπιθύµητες ενέργειες, σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης, σε αυτή τη κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευµονία, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος, λήθαργος, ερύθηµα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά. Σε κλινικές µελέτες ασθενών µε φαρµακο-επαγώµενη (αγωνιστή της ντοπαµίνης) ψύχωση σχετιζόµενη µε νόσο Parkinson, η επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από ότι στο εικονικό φάρµακο. Σε µία κλινική µελέτη ασθενών µε διπολική µανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού µε ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσµα την εµφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4.1%. Τα υψηλά επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσµα ενδέχεται να συµβάλλουν στην εµφάνιση της ουδετεροπενίας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσµα αυξηµένα ποσοστά (>10%) τρόµου, ξηροστοµίας, αυξηµένης όρεξης και αύξησης βάρους. ιαταραχή του λόγου, αναφέρθηκε επίσης συχνά (1% ως 10%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη σε συνδυασµό µε λίθιο ή divalproex, µία αύξηση >7% του βάρους σώµατος από την αρχική τιµή, εµφανίσθηκε στο 17.4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδοµάδες). Η µακροχρόνια θεραπεία µε ολανζαπίνη (έως και 12 µήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί µε αύξηση 7 % από το αρχικό βάρος σώµατος, στο 39.9% των ασθενών. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύµητων συµβαµάτων και εργαστηριακών εξετάσεων κατά την διάρκεια κλινικών µελετών. 7

8 ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ συχνές: Αύξηση βάρους Συχνές: Αύξηση της όρεξης. Αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης (βλέπε σηµείωση 1 κατωτέρω). Αυξηµένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Πολύ συχνές:υπνηλία. Συχνές: Ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισµός, δυσκινησία (Βλέπε επίσης σηµείωση 2 κατωτέρω) Καρδιακές διαταραχές Ασυνήθεις: Βραδυκαρδία µε ή χωρίς υπόταση ή λιποθυµία, παράταση του QΤ διαστήµατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ήπιες, παροδικές αντιχολινεργικές επιδράσεις, µεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστοµία. ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαµινασών (ALΤ, ASΤ), ιδιαίτερα στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.). ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Ασυνήθεις: Αντίδραση φωτοευαισθησίας Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αδυναµία, οίδηµα Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσµατος, σπάνια συνοδευόµενα από κλινικές εκδηλώσεις (π.χ γυναικοµαστία, γαλακτόρροια και διόγκωση των µαστών). Στους περισσότερους ασθενείς, τα επίπεδα προλακτίνης επανήλθαν στα φυσιολογικά όρια χωρίς διακοπή της θεραπείας. Ασυνήθεις: Αυξηµένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης. 1 Σε κλινικές µελέτες όπου χορηγήθηκε ολανζαπίνη σε περισσότερους από ασθενείς, µε αρχικές µεταγευµατικές τιµές επιπέδων γλυκόζης 7.8 mmol/l, η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 11 mmol/l (ενδεικτικές σακχαρώδη διαβήτη) ήταν 1.0% συγκριτικά µε το 0.9% στο εικονικό φάρµακο. Η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 8.9 mmol/l αλλά 11 mmol/l (ενδεικτικές υπεργλυκαιµίας) ήταν 2.0 % συγκριτικά µε το 1.6 % στο εικονικό φάρµακο. Υπεργλυκαιµία έχει επίσης αναφερθεί ως ένα πολύ σπάνιο αυθόρµητα αναφερθέν περιστατικό. 2 Σε κλινικές µελέτες, η επίπτωση παρκινσονισµού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταναριθµητικά µεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σηµαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρµάκου. Oι λαµβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µία χαµηλότερη επίπτωση παρκινσονισµού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά µε αυτούς που ελάµβαναν τιτλοποιούµενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτοµερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατοµικό ιστορικό οξειών και όψιµων εξωπυραµιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να εξαχθεί το συµπέρασµα ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιµη δυσκινησία και/ή άλλες όψιµες εξωπυραµιδικού τύπου συνδροµές. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αυθόρµητες αναφορές µετά την κυκλοφορία του προϊόντος. 8

9 ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Σπάνιες: Λευκοπενία Πολύ σπάνιες (<0.01%): Θροµβοκυττοπενία. Ουδετεροπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Αλλεργική αντίδραση (π.χ. αναφυλακτοειδής αντίδραση, αγγειοοίδηµα, κνησµός ή κνίδωση). ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη περιστασιακά συσχετιζόµενο µε κετοξέωση ή κώµα, έχει πολύ σπάνια αναφερθεί αυθόρµητα, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων (βλέπε επίσης σηµείωση 1 ανωτέρω και παράγραφο 4.4).Υπερτριγλυκεριδαιµία, υποθερµία. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών είχε αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις. Πολύ σπάνιες: Περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (ΝΜS) έχουν σχετισθεί µε την ολανζαπίνη (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Παρκινσονισµός, δυστονία (συµπεριλαµβανοµένης της περιστροφής των οφθαλµικών βολβών) και όψιµη δυσκινησία έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί µε τη χορήγηση ολανζαπίνης. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Παράταση QΤc διαστήµατος, κοιλιακή ταχυκαρδία/µαρµαρυγή και αιφνίδιος θάνατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4) Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Θροµβοεµβολικά επεισόδια (περιλαµβανοµένων της πνευµονικής εµβολής και της θρόµβωσης των εν των βάθει φλεβών). ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Αλωπεκία ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες: υσκολία στην ούρηση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Πολύ σπάνιες: Πριαπισµός Παρακλινικές εξετάσεις Τρανσαµινάσες αυξηµένες Πολύ σπάνιες: Αλκαλική φωσφατάση αυξηµένη. Ολική χολερυθρίνη αυξηµένη. 4.9 Yπερδοσολογία Σηµεία και συµπτώµατα Πολύ συχνά συµπτώµατα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εµφάνισης >10%) περιλαµβάνουν ταχυκαρδία, ανησυχία/ επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραµιδικά συµπτώµατα και µειωµένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυµαίνεται από απλή καταστολή έως κώµα. Άλλα ιατρικώς σηµαντικά συµβάµατα της υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν παραλήρηµα, επιληπτικές κρίσεις, κώµα, πιθανό κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθµία (<2% των περιπτώσεων 9

10 υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Μοιραίες εκβάσεις έχουν αναφερθεί µε οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαµηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί µετά από οξεία υπερδοσολόγηση mg. Αντιµετώπιση υπερδοσολογίας εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εµέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των καθιερωµένων διαδικασιών αντιµετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στοµάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) µπορεί να εφαρµοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%. Η συµπτωµατική αντιµετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων µπορούν να εφαρµόζονται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαµβανοµένης της αντιµετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης των αναπνευστικών λειτουργιών. Μη χρησιµοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαµίνη ή άλλες συµπαθητικοµιµητικές ουσίες µε β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η βήτα διέγερση ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H παρακολούθηση του καρδιαγγειακού είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθµιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη µέχρι ο ασθενής να ανακάµψει πλήρως. 5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ I IOΤHΤEΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωτικά: διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες, AΤC κωδικός: N05AΗ03. H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωτικός, αντιµανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρµακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθµό συστηµάτων υποδοχέων. Στις προκλινικές µελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χηµική συγγένεια (Κi <100 nμ) για µια σειρά υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5 HΤ3, 5 HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαµίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί µουσκαρινικοί υποδοχείς m1-m5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και οι υποδοχείς της ισταµίνης H1. Οι µελέτες συµπεριφοράς σε πειραµατόζωα µε την ολανζαπίνη έδειξαν 5ΗΤ, ντοπαµινικό και χολινεργικό ανταγωνισµό, συµβατό µε το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρµάκου. Η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2 και µεγαλύτερη 5HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo µοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές µελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά µειώνει το ρυθµό πυροδότησης των µεσοµεταιχµιακών (Α10) ντοπαµινεργικών νευρώνων, ενώ έχει µικρή επίδραση στη µελαινορραβδωτή οδό (Α9) η οποία εµπλέκεται στην κινητικότητα. Η ολανζαπίνη µειώνει µια εξαρτηµένη αντίδραση αποφυγής, δοκιµασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαµηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, µια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς µερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρµακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε µια αγχολυτική δοκιµασία. Σε µελέτη Τοµογραφίας Εκποµπής Ποζιτρονίων (PEΤ) µιας εφ άπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερο βαθµό σύνδεσης µε τους 5-HΤ2Α υποδοχείς από ότι µε τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2. Επιπλέον, µελέτη σχιζοφρενικών ασθενών µε χρήση SPECΤ απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόµενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώµα παρά οι ανταποκρινόµενοι σε µερικά άλλα αντιψυχωτικά και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιµη µε αυτή των ανταποκρινόµενων σε κλοζαπίνη ασθενών. Στις δύο από τις δύο µε εικονικό φάρµακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόµενες δοκιµές µε περισσότερους των σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εµφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συµπτώµατα, η ολανζαπίνη συνοδεύτηκε από στατιστικά σηµαντικές µεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συµπτώµατα. 10

11 Σε µια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική µελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηµατικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάµβανε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού συνοδά καταθλιπτικά συµπτώµατα (µέση βαθµολογία κατά την εισαγωγή στην µελέτη 16.6 στην Κλίµακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), µία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της µεταβολής της συναισθηµατικής βαθµολογίας από την εισαγωγή µέχρι το τέλος της µελέτης έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά µε αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1). Σε ασθενείς µε µανιακά ή µεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα έναντι του εικονικού φαρµάκου και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην ελάττωση των µανιακών συµπτωµάτων εντός 3 εβδοµάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εµφάνισε παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συµπτωµάτων της µανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδοµάδες. Σε µία µελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση µε λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσµα µία µεγαλύτερη µείωση των µανιακών συµπτωµάτων, συγκριτικά µε την χορήγηση µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, µετά από 6 εβδοµάδες. Σε µια µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε ολανζαπίνη και κατόπιν κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρµακο, η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου, στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εµφάνισε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου στην πρόληψη υποτροπής είτε προς µανία είτε προς κατάθλιψη. Σε µια δεύτερη µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε µονοθεραπεία µε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη δεν υπολειπόταν στατιστικά σε σχέση µε το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30.0%, λίθιο 38.3%, p=0.055). Σε µια 18-µηνη µελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς µε µανιακό ή µικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν µε ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η µακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά υπερέχουσα της µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εµφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύµφωνα µε τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόµου. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά µετά την χορήγηση από του στόµατος και τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 5 ως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορήγησης σε σχέση µε αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί. H ολανζαπίνη µεταβολίζεται στο ήπαρ µέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος µεταβολίτης στο αίµα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Τα κυτοχρώµατα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 είναι υπεύθυνα, για τον σχηµατισµό των N- δεσµεθυλ και 2-υδροξυµεθυλ- µεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εµφάνισαν σηµαντικά µικρότερη in vivo φαρµακολογική δραστικότητα σε σχέση µε την ολανζαπίνη σε µελέτες σε πειραµατόζωα. H κύρια φαρµακολογική δράση οφείλεται στη µητρική ολανζαπίνη. Mετά την από του στόµατος χορήγηση της ολανζαπίνης, η µέση τελική ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτοµα ποικίλλει ανάλογα µε την ηλικία και το φύλο. Σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση µε µη ηλικιωµένα υγιή άτοµα, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταµένη (51.8 έναντι 33.8 ώρες) και η 11

12 κάθαρση ήταν ελαττωµένη (17.5 έναντι 18.2 l/hr). Οι φαρµακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωµένα άτοµα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύµανσης που παρατηρούνται σε µη ηλικιωµένα άτοµα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης µεταξύ 5 και 20 mg/ηµερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε γυναίκες συγκριτικά µε άνδρες, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως µεγαλύτερης διάρκειας (36.7 έναντι 32.3 ώρες) και η κάθαρση ήταν µικρότερη (18.9 έναντι 27.3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιµο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) µε αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά µε υγιή άτοµα, δεν παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στη µέση ηµιπερίοδο αποβολής (37.7 έναντι 32.4 ώρες) ή στην κάθαρση (21.2 έναντι 25.0 l/hr). Μια µελέτη ισοζυγίου µάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσηµασµένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως µε τη µορφή των µεταβολιτών. Σε καπνιστές µε ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής (39.3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρµάκου (18.0 l/hr) ελαττώθηκε σε σύγκριση µε µη-καπνιστές (48.8 ώρες και 14.1 l/hr, αντίστοιχα). Σε µη-καπνιστές σε σύγκριση µε καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38.6 έναντι 30.4 ώρες) και η κάθαρση ελαττώθηκε (18.6 έναντι 27.7 l/hr). H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσµα είναι µικρότερη στα ηλικιωµένα σε σύγκριση µε νεαρά άτοµα, στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άνδρες, και στους µη καπνιστές σε σύγκριση µε τους καπνιστές. Εντούτοις, η σπουδαιότητα της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσµατος στην κάθαρση και την περίοδο ηµιζωής της ολανζαπίνης είναι µικρή σε σύγκριση µε τη συνολική διακύµανση µεταξύ των ατόµων. Από τα δεδοµένα µίας µελέτης µε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρµακοκινητικές παραµέτρους ανάµεσα στους τρεις αυτούς πληθυσµούς. Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος ήταν περίπου 93% µε εύρος συγκέντρωσης 7 έως ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως µε την λευκωµατίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα Τα σηµεία της από του στόµατος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: µείωση της δραστηριότητας, κώµα, µυϊκός τρόµος, κλονικοί σπασµοί, σιελόρροια και µείωση του σωµατικού βάρους. Oι µέσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντίκια) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εµφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σηµεία περιλάµβαναν καταστολή, αταξία, µυϊκό τρόµο, αύξηση της καρδιακής συχνότητας, εργώδη αναπνοή, µύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, µεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν πλήρη εξάντληση ενώ, σε υψηλότερες δόσεις, µερική απώλεια της συνείδησης. Τοξικότητα µετά από επανειληµµένες δόσεις Σε µελέτες διαρκείας µέχρι 3 µηνών σε ποντίκια και µέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα κύρια συµπτώµατα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιµατολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράµετροι ανάπτυξης µειώθηκαν µε τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιµες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες ήταν συµβατές µε τα αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάµβαναν µείωση του βάρους των ωοθηκών και της µήτρας και µορφολογικές µεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του µαζικού αδένα. 12

13 Αιµατολογική τοξικότητα: Μεταβολές των αιµατολογικών παραµέτρων βρέθηκαν σε όλα τα είδη πειραµατοζώων, συµπεριλαµβανόµενων των δοσο-εξαρτώµενων µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε ποντίκια και των µη-ειδικών µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο µυελό των οστών. Aναστρέψιµη ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία ή αναιµία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ηµερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια ως 15πλάσια αυτής του ανθρώπου που λαµβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες στα πρόδροµα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα του µυελού των οστών. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώµατος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράµετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εµβρύων και παροδικές µειώσεις της δραστηριότητάς τους. Mεταλλαξογένεση H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε µεταλλάξεις ή θραύσεις χρωµοσωµάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιµασιών, οι οποίες περιλάµβαναν δοκιµασίες µετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιµασίες σε θηλαστικά. Kαρκινογένεση Με δεδοµένα τα αποτελέσµατα των µελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συµπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση. 6. ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μονοϋδρική λακτόζη Κυτταρίνη κονιοποιηµένη Προζελατινοποιηµένο άµυλο αραβοσίτου Άµυλο αραβοσίτου Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Στεατικό µαγνήσιο 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 6.3 ιάρκεια ζωής 2 έτη 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν απαιτεί οποιαδήποτε ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Συσκευασία σε blister (OPA/Al/PVC, Al-foil): 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκία ανά κουτί. Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 13

14 6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Οποιοδήποτε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπολείµµατα που προέρχονται από αυτό θα πρέπει να απορρίπτονται σύµφωνα µε τις κατά τόπους απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ A EIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ ΚΡΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 8. APIΘMΟI Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ A EIAΣ 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY Λεπτοµερείς πληροφορίες για αυτό το προϊόν είναι διαθέσιµες στην ηλεκτρονική διεύθυνση του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΕΑ) 14

15 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 5 mg δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 5 mg ολανζαπίνη. Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει 80.9 mg λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκίο. Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα κίτρινα στίγµατα και χαραγµένο τον αριθµό ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσµατική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόµενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εµφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία µέτριου έως σοβαρού µανιακού επεισοδίου. Σε ασθενείς στους οποίους το µανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία µε ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Σχιζοφρένεια: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ηµέρα. Μανιακό επεισόδιο: Η δoσολογία έναρξης είναι 15 mg χορηγούµενη εφάπαξ ηµερησίως σε µονοθεραπεία ή 10 mg ηµερησίως σε συνδυασµένη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: Η συνιστώµενη δoσολογία έναρξης είναι 10 mg/ηµέρα. Για ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία µανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δοσολογία. Εάν ένα νέο µανιακό, µικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εµφανιστεί, η θεραπεία µε ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (µε βελτιστοποίηση της δοσολογίας, εάν χρειασθεί), µε συµπληρωµατική αγωγή για την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά. Κατά την διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του µανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ηµερήσια δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ηµερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από την συνιστώµενη αρχική δοσολογία, συνιστάται να γίνεται µόνο µετά από κατάλληλη κλινική επανεκτίµηση και γενικά θα πρέπει να πραγµατοποιείται σε διαστήµατα όχι µικρότερα των 24 ωρών. 15

16 Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευµάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Σταδιακή µείωση της δόσης συνιστάται, πριν τη διακοπή της αγωγής µε ολανζαπίνη. εν υπάρχει εµπειρία στα παιδιά. Hλικιωµένοι ασθενείς: Μια µειωµένη αρχική δοσολογία (5 mg/ηµερησίως), αν και δεν αποτελεί την συνήθη συνιστώµενη τακτική, µπορεί να χορηγηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς, 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές εκδηλώσεις το απαιτούν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Aσθενείς µε νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια: Μια µικρότερη αρχική δοσολογία (5 mg), πρέπει να χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις µέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορία Α ή Β στην ταξινόµηση κατά Child-Pugh), η αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται µε προσοχή. Φύλο: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται συνήθως να τροποποιούνται για γυναίκες ασθενείς σε σχέση µε άνδρες ασθενείς. Καπνιστές: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε µη-καπνιστές σε σχέση µε καπνιστές. Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι µπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το µεταβολισµό (θήλυ φύλο, ηλικιωµένος ασθενής, µη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα µείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και 5.2.) 4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Aσθενείς µε κίνδυνο εµφάνισης γλαυκώµατος κλειστής γωνίας. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί µε κετοξέωση ή κώµα, έχει αναφερθεί πολύ σπάνια, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων. Σε ορισµένες περιπτώσεις, µια προϋπάρχουσα αύξηση βάρους του σώµατος έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται ο κατάλληλος κλινικός έλεγχος, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς καθώς και σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη. Σε κλινικές µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη ανεπιθύµητες αλλαγές στα λιπίδια (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι µεταβολές των λιπιδίων θα πρέπει να ελέγχονται κλινικά µε τον κατάλληλο τρόπο. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (<0,01%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Το ενδεχόµενο της προοδευτικής ελάττωσης της δοσολογίας θα πρέπει να εξετάζεται όταν διακόπτεται η ολανζαπίνη. Συνυπάρχοντα νοσήµατα: Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εµπειρία κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών αποκάλυψε χαµηλή επίπτωση αναλόγων συµβαµάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εµπειρία µε την ολανζαπίνη σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα νοσήµατα είναι περιορισµένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς µε υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις. 16

17 Η χορήγηση της ολανζαπίνης σε ασθενείς µε ντοπαµινικού αγωνιστή σχετιζόµενη ψύχωση στο πλαίσιο νόσου Parkinson δεν συνιστάται. Σε κλινικές µελέτες, επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσµατική από το εικονικό φάρµακο στην θεραπεία των ψυχωτικών συµπτωµάτων. Στις µελέτες αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιηµένοι στη χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση των αντι-παρκινσονικών φαρµακευτικών προϊόντων (ντοπαµινικού αγωνιστή) και να παραµένουν στα ίδια αντι-παρκινσονικά φαρµακευτικά προϊόντα και δοσολογία, καθ όλη τη διάρκεια της µελέτης. Η αρχική δοσολογία της ολανζαπίνης ήταν 2.5 mg/ηµερησίως και τιτλοποιήθηκε σε µέγιστη δοσολογία 15 mg/ηµερησίως, ανάλογα µε τη κρίση του ερευνητή. Η ολανζαπίνη δεν είναι εγκεκριµένη για τη θεραπεία ασθενών µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια και δεν συνιστάται να χρησιµοποιείται στην ιδιαίτερη αυτή οµάδα ασθενών λόγω της αυξηµένης θνησιµότητας και του κινδύνου εµφάνισης από εγκεφαλικά αγγεία επεισόδια. Σε ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες (διάρκειας 6-12 εβδοµάδων), ηλικιωµένων ασθενών (µέση ηλικία 78 έτη) µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά µε εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο (3.5% έναντι 1.5%, αντίστοιχα). H µεγαλύτερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν µε τη δοσολογία της ολανζαπίνης (µέση ηµερήσια δόση 4.4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσµό των ασθενών σε αυξηµένη θνησιµότητα περιλαµβάνουν ηλικία >65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, κακή διατροφή και αφυδάτωση, πνευµονικές καταστάσεις (π.χ. πνευµονία µετά από εισρόφηση ή χωρίς εισρόφηση), ή η συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Σε κάθε περίπτωση, η επίπτωση θανάτου ήταν µεγαλύτερη στους ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη συγκριτικά µε τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Στις ίδιες κλινικές µελέτες, αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες από εγκεφαλικά αγγεία (CVAE, όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο), περιλαµβανοµένων εκείνων µε µοιραία έκβαση. Παρατηρήθηκε µία τριπλάσια αύξηση των CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά µε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο (1.3% έναντι 0.4% αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη και εικονικό φάρµακο που εµφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία >75 ετών και αγγειακού/µικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται µε την αγωγή µε ολανζαπίνη. Η αποτελεσµατικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει διαπιστωθεί στις µελέτες αυτές. Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί µετά από την πάροδο µερικών ηµερών έως και µερικών εβδοµάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής. Παροδική, ασυµπτωµατική αύξηση των ηπατικών τρανσαµινασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς µε αυξηµένες τιµές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς µε σηµεία και συµπτώµατα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα κατάσταση που συνοδεύεται από περιορισµό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίζονται µε δυνητικά ηπατοτοξικά φάρµακα. Σε περίπτωση αύξησης της ALΤ και/ή της ASΤ κατά την διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να σχεδιασθεί παρακολούθηση και να εξετασθεί το ενδεχόµενο µείωσης της δόσης. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς µε χαµηλό αριθµό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς µε ιστορικό φαρµακογενούς καταστολής/τοξικότητας του µυελού των οστών, σε ασθενείς µε καταστολή του µυελού των οστών από συνυπάρχον νόσηµα, ακτινοθεραπεία ή χηµειοθεραπεία και σε ασθενείς µε υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή µε µυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί συχνά κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 4.8). 17

18 Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για τη συγχορήγηση µε λίθιο και βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 5.1). εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την ταυτόχρονη χορήγηση της ολανζαπίνης και της καρβαµαζεπίνης, όµως έχει πραγµατοποιηθεί µία µελέτη φαρµακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 4.5). Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (NMS): Το ΝΜS είναι µία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται µε την αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν, επίσης, σχετισθεί µε την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαµβάνουν υπερπυρεξία, µυϊκή ακαµψία, µεταβολές στο επίπεδο συνείδησης του ασθενούς και σηµεία αστάθειας του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ακανόνιστος σφυγµός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθµία). Eπιπρόσθετα συµπτώµατα µπορεί να περιλαµβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, µυοσφαιρινουρία (ραβδοµυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εµφανίσει σηµεία και συµπτώµατα ενδεικτικά του ΝΜS ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται. Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται, µε προσοχή, σε ασθενείς µε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς µε παράγοντες οι οποίοι µπορεί να προκαλέσουν µείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί. Όψιµη δυσκινησία: Σε συγκριτικές µελέτες, ετήσιας ή µικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν µε στατιστικά σηµαντική χαµηλότερη επίπτωση φαρµακοεπαγώµενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για οψιµη δυσκινησία αυξάνεται µε την µακροχρόνια έκθεση και έτσι, όταν σηµεία ή συµπτώµατα όψιµης δυσκινησίας εµφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας ή διακοπής της χορήγησης. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόµη και να εµφανισθούν µετά από τη διακοπή της θεραπείας. Με δεδοµένη την κυρία δράση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της µε άλλα κεντρικώς δρώντα φάρµακα καθώς και µε το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εµφανίζει in viτro ανταγωνισµό στη ντοπαµίνη, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τα αποτελέσµατα των άµεσων και έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Ορθοστατική υπόταση σπάνια παρατηρήθηκε σε ηλικιωµένους ασθενείς που ελάµβαναν ολανζαπίνη κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών. Όπως και µε άλλα αντιψυχωτικά, συνιστάται η αρτηριακή πίεση να µετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών. Σε κλινικές µελέτες, κλινικά σηµαντικές παρατάσεις στο διάστηµα QΤc (διόρθωση του διαστήµατος QΤ κατά Fridericia [QΤcF] 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε µετά την αρχική εκτίµηση σε ασθενείς µε αρχική εκτίµηση QΤcF <500 msec) ήταν ασυνήθεις (0.1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σηµαντικές διαφορές στα σχετιζόµενα καρδιακά συµβάµατα συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο. Εντούτοις, όπως και µε άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται µε φάρµακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QΤc διάστηµα, ιδιαίτερα σε ηλικιωµένους, σε ασθενείς µε συγγενές σύνδροµο παρατεταµένου QΤ διαστήµατος, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιµία ή υποµαγνησιαιµία. Παροδική συσχέτιση της αγωγής µε ολανζαπίνη και φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων (VΤE) έχει πολύ σπάνια (<0,01%) αναφερθεί. εν έχει θεµελιωθεί αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της εµφάνισης φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων και της αγωγής µε ολανζαπίνη. Όµως, αφού οι ασθενείς µε σχιζοφρένεια, συχνά εµφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εµφάνισης VΤE, όπως π.χ. η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαµβάνονται προστατευτικά µέτρα. 18

19 Λακτόζη: Τα δισκία Zalasta περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς µε τα σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα της δυσανεξίας στη γαλακτόζη, την ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή τη δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαµβάνουν αυτό το φάρµακο. 4.5 Aλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν άλλα φάρµακα τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. υνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη: Επειδή η ολανζαπίνη µεταβολίζεται µέσω του CYP1A2, οι φαρµακευτικές ουσίες που προκαλούν ειδική επαγωγή ή αναστολή αυτού του ισοενζύµου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. Επαγωγή του CYP1A2: Ο µεταβολισµός της ολανζαπίνης µπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισµα και την καρβαµαζεπίνη, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μόνο µικρή έως µέτρια αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει παρατηρηθεί. Τα κλινικά επακόλουθα πιθανόν να είναι περιορισµένα, αλλά συστήνεται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών και µπορεί να εξετασθεί η αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2). Αναστολή του CYP1A2: Η φλουβοξαµίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σηµαντικά τον µεταβολισµό της ολανζαπίνης. Η µέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, µετά τη χορήγηση της φλουβοξαµίνης, ήταν 54% σε γυναίκες µη-καπνίζουσες και 77% σε άνδρες καπνίζοντες. Η µέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση µικρότερης δοσολογίας έναρξης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν φλουβοξαµίνη ή άλλο γνωστό αναστολέα του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας µε έναν από τους αναστολείς του CYP1A2, το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται. Μείωση της βιοδιαθεσιµότητας: Ο ενεργός άνθρακας µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης, σε ποσοστό 50 ως 60 % και γι αυτό θα πρέπει να λαµβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή µετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης. Φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), µεµονωµένες δόσεις αντιόξινων (aluminium, magnesium) ή σιµετιδίνης, δεν έχουν αναφερθεί να επηρεάζουν σηµαντικά τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. υνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άµεσων ή έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύµων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται σηµαντικές αλληλεπιδράσεις, σύµφωνα µε τα διαθέσιµα δεδοµένα των µελετών in vivo όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του µεταβολισµού των ακόλουθων φαρµακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (µεταβολιζοµένων κύρια µέσω CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάµης (CYP3A4 και CYP2C19). εν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βιπεριδένη. Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσµα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρµογής της δόσης του βαλπροϊκού, µετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόµενες µελέτες επί εγκύων γυναικών. Oι ασθενείς θα πρέπει να συµβουλεύονται ώστε να ενηµερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που µείνουν ή 19

20 προτίθενται να µείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη. Επειδή η εµπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισµένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους µόνον εάν το αναµενόµενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έµβρυο. Αυθόρµητες αναφορές έχουν πολύ σπάνια ληφθεί σχετικά µε τρόµο, υπερτονία, λήθαργο και υπνηλία σε νεογνά µητέρων οι οποίες είχαν λάβει ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια του τρίτου τριµήνου της κύησης. Γαλουχία: Σε µια µελέτη µε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο µητρικό γάλα. Η µέση έκθεση του νεογνού (mg/kg), στη σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1.8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη µητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαµβάνουν ολανζαπίνη. 4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη µπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισµό µηχανηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των οχηµάτων. 4.8 Aνεπιθύµητες ενέργειες Καθορισµός των συχνοτήτων: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 ως <1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 ως <1/100) Σπάνιες ( 1/ ως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν µπορούν να υπολογισθούν από το διαθέσιµα δεδοµένα) Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών ήταν η υπνηλία και η αύξηση βάρους. Σε κλινικές µελέτες µε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια, η θεραπεία µε ολανζαπίνη συσχετίσθηκε µεµεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και από εγκεφαλικά αγγεία ανεπιθύµητες ενέργειες, σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης, σε αυτή τη κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευµονία, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος, λήθαργος, ερύθηµα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά. Σε κλινικές µελέτες ασθενών µε φαρµακο-επαγώµενη (αγωνιστή της ντοπαµίνης) ψύχωση σχετιζόµενη µε νόσο Parkinson, η επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από ότι στο εικονικό φάρµακο. Σε µία κλινική µελέτη ασθενών µε διπολική µανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού µε ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσµα την εµφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4.1%. Τα υψηλά επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσµα ενδέχεται να συµβάλλουν στην εµφάνιση της ουδετεροπενίας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσµα αυξηµένα ποσοστά (>10%) τρόµου, ξηροστοµίας, αυξηµένης όρεξης και αύξησης βάρους. ιαταραχή του λόγου, αναφέρθηκε επίσης συχνά (1% ως 10%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη σε συνδυασµό µε λίθιο ή divalproex, µία αύξηση >7% του βάρους σώµατος από την αρχική τιµή, εµφανίσθηκε στο 17.4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδοµάδες). Η µακροχρόνια θεραπεία µε ολανζαπίνη (έως και 12 µήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί µε αύξηση 7 % από το αρχικό βάρος σώµατος, στο 39.9% των ασθενών. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύµητων συµβαµάτων και εργαστηριακών εξετάσεων κατά την διάρκεια κλινικών µελετών. 20

21 ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ συχνές: Αύξηση βάρους Συχνές: Αύξηση της όρεξης. Αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης (βλέπε σηµείωση 1 κατωτέρω). Αυξηµένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Πολύ συχνές:υπνηλία. Συχνές: Ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισµός, δυσκινησία (Βλέπε επίσης σηµείωση 2 κατωτέρω) Καρδιακές διαταραχές Ασυνήθεις: Βραδυκαρδία µε ή χωρίς υπόταση ή λιποθυµία, παράταση του QΤ διαστήµατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ήπιες, παροδικές αντιχολινεργικές επιδράσεις, µεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστοµία. ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαµινασών (ALΤ, ASΤ), ιδιαίτερα στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.). ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Ασυνήθεις: Αντίδραση φωτοευαισθησίας Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αδυναµία, οίδηµα Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσµατος, σπάνια συνοδευόµενα από κλινικές εκδηλώσεις (π.χ γυναικοµαστία, γαλακτόρροια και διόγκωση των µαστών). Στους περισσότερους ασθενείς, τα επίπεδα προλακτίνης επανήλθαν στα φυσιολογικά όρια χωρίς διακοπή της θεραπείας. Ασυνήθεις: Αυξηµένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης. 1 Σε κλινικές µελέτες όπου χορηγήθηκε ολανζαπίνη σε περισσότερους από ασθενείς, µε αρχικές µεταγευµατικές τιµές επιπέδων γλυκόζης 7.8 mmol/l, η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 11 mmol/l (ενδεικτικές σακχαρώδη διαβήτη) ήταν 1.0% συγκριτικά µε το 0.9% στο εικονικό φάρµακο. Η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 8.9 mmol/l αλλά 11 mmol/l (ενδεικτικές υπεργλυκαιµίας) ήταν 2.0 % συγκριτικά µε το 1.6 % στο εικονικό φάρµακο. Υπεργλυκαιµία έχει επίσης αναφερθεί ως ένα πολύ σπάνιο αυθόρµητα αναφερθέν περιστατικό. 2 Σε κλινικές µελέτες, η επίπτωση παρκινσονισµού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταναριθµητικά µεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σηµαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρµάκου. Oι λαµβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µία χαµηλότερη επίπτωση παρκινσονισµού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά µε αυτούς που ελάµβαναν τιτλοποιούµενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτοµερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατοµικό ιστορικό οξειών και όψιµων εξωπυραµιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να εξαχθεί το συµπέρασµα ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιµη δυσκινησία και/ή άλλες όψιµες εξωπυραµιδικού τύπου συνδροµές. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αυθόρµητες αναφορές µετά την κυκλοφορία του προϊόντος. 21

22 ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Σπάνιες: Λευκοπενία Πολύ σπάνιες (<0.01%): Θροµβοκυττοπενία. Ουδετεροπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Αλλεργική αντίδραση (π.χ. αναφυλακτοειδής αντίδραση, αγγειοοίδηµα, κνησµός ή κνίδωση). ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη περιστασιακά συσχετιζόµενο µε κετοξέωση ή κώµα, έχει πολύ σπάνια αναφερθεί αυθόρµητα, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων (βλέπε επίσης σηµείωση 1 ανωτέρω και παράγραφο 4.4).Υπερτριγλυκεριδαιµία, υποθερµία. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών είχε αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις. Πολύ σπάνιες: Περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (ΝΜS) έχουν σχετισθεί µε την ολανζαπίνη (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Παρκινσονισµός, δυστονία (συµπεριλαµβανοµένης της περιστροφής των οφθαλµικών βολβών) και όψιµη δυσκινησία έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί µε τη χορήγηση ολανζαπίνης. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Παράταση QΤc διαστήµατος, κοιλιακή ταχυκαρδία/µαρµαρυγή και αιφνίδιος θάνατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4) Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Θροµβοεµβολικά επεισόδια (περιλαµβανοµένων της πνευµονικής εµβολής και της θρόµβωσης των εν των βάθει φλεβών). ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Αλωπεκία ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες: υσκολία στην ούρηση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Πολύ σπάνιες: Πριαπισµός Παρακλινικές εξετάσεις Τρανσαµινάσες αυξηµένες Πολύ σπάνιες: Αλκαλική φωσφατάση αυξηµένη. Ολική χολερυθρίνη αυξηµένη. 4.9 Yπερδοσολογία Σηµεία και συµπτώµατα Πολύ συχνά συµπτώµατα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εµφάνισης >10%) περιλαµβάνουν ταχυκαρδία, ανησυχία/ επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραµιδικά συµπτώµατα και µειωµένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυµαίνεται από απλή καταστολή έως κώµα. Άλλα ιατρικώς σηµαντικά συµβάµατα της υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν παραλήρηµα, επιληπτικές κρίσεις, κώµα, πιθανό κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθµία (<2% των περιπτώσεων 22

23 υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Μοιραίες εκβάσεις έχουν αναφερθεί µε οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαµηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί µετά από οξεία υπερδοσολόγηση mg. Αντιµετώπιση υπερδοσολογίας εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εµέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των καθιερωµένων διαδικασιών αντιµετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στοµάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) µπορεί να εφαρµοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%. Η συµπτωµατική αντιµετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων µπορούν να εφαρµόζονται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαµβανοµένης της αντιµετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης των αναπνευστικών λειτουργιών. Μη χρησιµοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαµίνη ή άλλες συµπαθητικοµιµητικές ουσίες µε β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η βήτα διέγερση ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H παρακολούθηση του καρδιαγγειακού είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθµιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη µέχρι ο ασθενής να ανακάµψει πλήρως. 5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ I IOΤHΤEΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωτικά: διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες, AΤC κωδικός: N05AΗ03. H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωτικός, αντιµανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρµακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθµό συστηµάτων υποδοχέων. Στις προκλινικές µελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χηµική συγγένεια (Κi <100 nμ) για µια σειρά υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5 HΤ3, 5 HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαµίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί µουσκαρινικοί υποδοχείς m1-m5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και οι υποδοχείς της ισταµίνης H1. Οι µελέτες συµπεριφοράς σε πειραµατόζωα µε την ολανζαπίνη έδειξαν 5ΗΤ, ντοπαµινικό και χολινεργικό ανταγωνισµό, συµβατό µε το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρµάκου. Η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2 και µεγαλύτερη 5HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo µοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές µελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά µειώνει το ρυθµό πυροδότησης των µεσοµεταιχµιακών (Α10) ντοπαµινεργικών νευρώνων, ενώ έχει µικρή επίδραση στη µελαινορραβδωτή οδό (Α9) η οποία εµπλέκεται στην κινητικότητα. Η ολανζαπίνη µειώνει µια εξαρτηµένη αντίδραση αποφυγής, δοκιµασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαµηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, µια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς µερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρµακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε µια αγχολυτική δοκιµασία. Σε µελέτη Τοµογραφίας Εκποµπής Ποζιτρονίων (PEΤ) µιας εφ άπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερο βαθµό σύνδεσης µε τους 5-HΤ2Α υποδοχείς από ότι µε τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2. Επιπλέον, µελέτη σχιζοφρενικών ασθενών µε χρήση SPECΤ απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόµενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώµα παρά οι ανταποκρινόµενοι σε µερικά άλλα αντιψυχωτικά και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιµη µε αυτή των ανταποκρινόµενων σε κλοζαπίνη ασθενών. Στις δύο από τις δύο µε εικονικό φάρµακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόµενες δοκιµές µε περισσότερους των σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εµφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συµπτώµατα, η ολανζαπίνη συνοδεύτηκε από στατιστικά σηµαντικές µεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συµπτώµατα. 23

24 Σε µια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική µελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηµατικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάµβανε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού συνοδά καταθλιπτικά συµπτώµατα (µέση βαθµολογία κατά την εισαγωγή στην µελέτη 16.6 στην Κλίµακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), µία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της µεταβολής της συναισθηµατικής βαθµολογίας από την εισαγωγή µέχρι το τέλος της µελέτης έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά µε αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1). Σε ασθενείς µε µανιακά ή µεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα έναντι του εικονικού φαρµάκου και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην ελάττωση των µανιακών συµπτωµάτων εντός 3 εβδοµάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εµφάνισε παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συµπτωµάτων της µανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδοµάδες. Σε µία µελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση µε λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσµα µία µεγαλύτερη µείωση των µανιακών συµπτωµάτων, συγκριτικά µε την χορήγηση µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, µετά από 6 εβδοµάδες. Σε µια µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε ολανζαπίνη και κατόπιν κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρµακο, η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου, στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εµφάνισε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου στην πρόληψη υποτροπής είτε προς µανία είτε προς κατάθλιψη. Σε µια δεύτερη µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε µονοθεραπεία µε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη δεν υπολειπόταν στατιστικά σε σχέση µε το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30.0%, λίθιο 38.3%, p=0.055). Σε µια 18-µηνη µελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς µε µανιακό ή µικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν µε ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η µακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά υπερέχουσα της µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εµφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύµφωνα µε τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόµου. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά µετά την χορήγηση από του στόµατος και τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 5 ως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορήγησης σε σχέση µε αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί. H ολανζαπίνη µεταβολίζεται στο ήπαρ µέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος µεταβολίτης στο αίµα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Τα κυτοχρώµατα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 είναι υπεύθυνα, για τον σχηµατισµό των N- δεσµεθυλ και 2-υδροξυµεθυλ- µεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εµφάνισαν σηµαντικά µικρότερη in vivo φαρµακολογική δραστικότητα σε σχέση µε την ολανζαπίνη σε µελέτες σε πειραµατόζωα. H κύρια φαρµακολογική δράση οφείλεται στη µητρική ολανζαπίνη. Mετά την από του στόµατος χορήγηση της ολανζαπίνης, η µέση τελική ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτοµα ποικίλλει ανάλογα µε την ηλικία και το φύλο. Σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση µε µη ηλικιωµένα υγιή άτοµα, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταµένη (51.8 έναντι 33.8 ώρες) και η 24

25 κάθαρση ήταν ελαττωµένη (17.5 έναντι 18.2 l/hr). Οι φαρµακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωµένα άτοµα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύµανσης που παρατηρούνται σε µη ηλικιωµένα άτοµα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης µεταξύ 5 και 20 mg/ηµερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε γυναίκες συγκριτικά µε άνδρες, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως µεγαλύτερης διάρκειας (36.7 έναντι 32.3 ώρες) και η κάθαρση ήταν µικρότερη (18.9 έναντι 27.3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιµο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) µε αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά µε υγιή άτοµα, δεν παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στη µέση ηµιπερίοδο αποβολής (37.7 έναντι 32.4 ώρες) ή στην κάθαρση (21.2 έναντι 25.0 l/hr). Μια µελέτη ισοζυγίου µάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσηµασµένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως µε τη µορφή των µεταβολιτών. Σε καπνιστές µε ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής (39.3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρµάκου (18.0 l/hr) ελαττώθηκε σε σύγκριση µε µη-καπνιστές (48.8 ώρες και 14.1 l/hr, αντίστοιχα). Σε µη-καπνιστές σε σύγκριση µε καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38.6 έναντι 30.4 ώρες) και η κάθαρση ελαττώθηκε (18.6 έναντι 27.7 l/hr). H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσµα είναι µικρότερη στα ηλικιωµένα σε σύγκριση µε νεαρά άτοµα, στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άνδρες, και στους µη καπνιστές σε σύγκριση µε τους καπνιστές. Εντούτοις, η σπουδαιότητα της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσµατος στην κάθαρση και την περίοδο ηµιζωής της ολανζαπίνης είναι µικρή σε σύγκριση µε τη συνολική διακύµανση µεταξύ των ατόµων. Από τα δεδοµένα µίας µελέτης µε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρµακοκινητικές παραµέτρους ανάµεσα στους τρεις αυτούς πληθυσµούς. Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος ήταν περίπου 93% µε εύρος συγκέντρωσης 7 έως ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως µε την λευκωµατίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα Τα σηµεία της από του στόµατος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: µείωση της δραστηριότητας, κώµα, µυϊκός τρόµος, κλονικοί σπασµοί, σιελόρροια και µείωση του σωµατικού βάρους. Oι µέσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντίκια) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εµφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σηµεία περιλάµβαναν καταστολή, αταξία, µυϊκό τρόµο, αύξηση της καρδιακής συχνότητας, εργώδη αναπνοή, µύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, µεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν πλήρη εξάντληση ενώ, σε υψηλότερες δόσεις, µερική απώλεια της συνείδησης. Τοξικότητα µετά από επανειληµµένες δόσεις Σε µελέτες διαρκείας µέχρι 3 µηνών σε ποντίκια και µέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα κύρια συµπτώµατα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιµατολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράµετροι ανάπτυξης µειώθηκαν µε τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιµες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες ήταν συµβατές µε τα αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάµβαναν µείωση του βάρους των ωοθηκών και της µήτρας και µορφολογικές µεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του µαζικού αδένα. 25

26 Αιµατολογική τοξικότητα: Μεταβολές των αιµατολογικών παραµέτρων βρέθηκαν σε όλα τα είδη πειραµατοζώων, συµπεριλαµβανόµενων των δοσο-εξαρτώµενων µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε ποντίκια και των µη-ειδικών µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο µυελό των οστών. Aναστρέψιµη ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία ή αναιµία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ηµερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια ως 15πλάσια αυτής του ανθρώπου που λαµβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες στα πρόδροµα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα του µυελού των οστών. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώµατος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράµετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εµβρύων και παροδικές µειώσεις της δραστηριότητάς τους. Mεταλλαξογένεση H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε µεταλλάξεις ή θραύσεις χρωµοσωµάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιµασιών, οι οποίες περιλάµβαναν δοκιµασίες µετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιµασίες σε θηλαστικά. Kαρκινογένεση Με δεδοµένα τα αποτελέσµατα των µελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συµπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση. 6. ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μονοϋδρική λακτόζη Κυτταρίνη κονιοποιηµένη Προζελατινοποιηµένο άµυλο αραβοσίτου Άµυλο αραβοσίτου Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Στεατικό µαγνήσιο 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 6.3 ιάρκεια ζωής 4 έτη 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν απαιτεί οποιαδήποτε ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Συσκευασία σε blister (OPA/Al/PVC, Al-foil): 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκία ανά κουτί. Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 26

27 6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Οποιοδήποτε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπολείµµατα που προέρχονται από αυτό θα πρέπει να απορρίπτονται σύµφωνα µε τις κατά τόπους απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ A EIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ ΚΡΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 8. APIΘMΟI Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ A EIAΣ 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY Λεπτοµερείς πληροφορίες για αυτό το προϊόν είναι διαθέσιµες στην ηλεκτρονική διεύθυνση του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΕΑ) 27

28 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 7.5 mg δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 7.5 mg ολανζαπίνη. Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει mg λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκίο. Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα κίτρινα στίγµατα και χαραγµένο τον αριθµό ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσµατική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόµενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εµφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία µέτριου έως σοβαρού µανιακού επεισοδίου. Σε ασθενείς στους οποίους το µανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία µε ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Σχιζοφρένεια: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ηµέρα. Μανιακό επεισόδιο: Η δoσολογία έναρξης είναι 15 mg χορηγούµενη εφάπαξ ηµερησίως σε µονοθεραπεία ή 10 mg ηµερησίως σε συνδυασµένη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: Η συνιστώµενη δoσολογία έναρξης είναι 10 mg/ηµέρα. Για ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία µανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δοσολογία. Εάν ένα νέο µανιακό, µικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εµφανιστεί, η θεραπεία µε ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (µε βελτιστοποίηση της δοσολογίας, εάν χρειασθεί), µε συµπληρωµατική αγωγή για την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά. Κατά την διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του µανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ηµερήσια δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ηµερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από την συνιστώµενη αρχική δοσολογία, συνιστάται να γίνεται µόνο µετά από κατάλληλη κλινική επανεκτίµηση και γενικά θα πρέπει να πραγµατοποιείται σε διαστήµατα όχι µικρότερα των 24 ωρών. 28

29 Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευµάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Σταδιακή µείωση της δόσης συνιστάται, πριν τη διακοπή της αγωγής µε ολανζαπίνη. εν υπάρχει εµπειρία στα παιδιά. Hλικιωµένοι ασθενείς: Μια µειωµένη αρχική δοσολογία (5 mg/ηµερησίως), αν και δεν αποτελεί την συνήθη συνιστώµενη τακτική, µπορεί να χορηγηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς, 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές εκδηλώσεις το απαιτούν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Aσθενείς µε νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια: Μια µικρότερη αρχική δοσολογία (5 mg), πρέπει να χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις µέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορία Α ή Β στην ταξινόµηση κατά Child-Pugh), η αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται µε προσοχή. Φύλο: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται συνήθως να τροποποιούνται για γυναίκες ασθενείς σε σχέση µε άνδρες ασθενείς. Καπνιστές: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε µη-καπνιστές σε σχέση µε καπνιστές. Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι µπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το µεταβολισµό (θήλυ φύλο, ηλικιωµένος ασθενής, µη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα µείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και 5.2.) 4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Aσθενείς µε κίνδυνο εµφάνισης γλαυκώµατος κλειστής γωνίας. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί µε κετοξέωση ή κώµα, έχει αναφερθεί πολύ σπάνια, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων. Σε ορισµένες περιπτώσεις, µια προϋπάρχουσα αύξηση βάρους του σώµατος έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται ο κατάλληλος κλινικός έλεγχος, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς καθώς και σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη. Σε κλινικές µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη ανεπιθύµητες αλλαγές στα λιπίδια (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι µεταβολές των λιπιδίων θα πρέπει να ελέγχονται κλινικά µε τον κατάλληλο τρόπο. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (<0,01%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Το ενδεχόµενο της προοδευτικής ελάττωσης της δοσολογίας θα πρέπει να εξετάζεται όταν διακόπτεται η ολανζαπίνη. Συνυπάρχοντα νοσήµατα: Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εµπειρία κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών αποκάλυψε χαµηλή επίπτωση αναλόγων συµβαµάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εµπειρία µε την ολανζαπίνη σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα νοσήµατα είναι περιορισµένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς µε υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις. 29

30 Η χορήγηση της ολανζαπίνης σε ασθενείς µε ντοπαµινικού αγωνιστή σχετιζόµενη ψύχωση στο πλαίσιο νόσου Parkinson δεν συνιστάται. Σε κλινικές µελέτες, επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσµατική από το εικονικό φάρµακο στην θεραπεία των ψυχωτικών συµπτωµάτων. Στις µελέτες αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιηµένοι στη χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση των αντι-παρκινσονικών φαρµακευτικών προϊόντων (ντοπαµινικού αγωνιστή) και να παραµένουν στα ίδια αντι-παρκινσονικά φαρµακευτικά προϊόντα και δοσολογία, καθ όλη τη διάρκεια της µελέτης. Η αρχική δοσολογία της ολανζαπίνης ήταν 2.5 mg/ηµερησίως και τιτλοποιήθηκε σε µέγιστη δοσολογία 15 mg/ηµερησίως, ανάλογα µε τη κρίση του ερευνητή. Η ολανζαπίνη δεν είναι εγκεκριµένη για τη θεραπεία ασθενών µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια και δεν συνιστάται να χρησιµοποιείται στην ιδιαίτερη αυτή οµάδα ασθενών λόγω της αυξηµένης θνησιµότητας και του κινδύνου εµφάνισης από εγκεφαλικά αγγεία επεισόδια. Σε ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες (διάρκειας 6-12 εβδοµάδων), ηλικιωµένων ασθενών (µέση ηλικία 78 έτη) µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά µε εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο (3.5% έναντι 1.5%, αντίστοιχα). H µεγαλύτερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν µε τη δοσολογία της ολανζαπίνης (µέση ηµερήσια δόση 4.4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσµό των ασθενών σε αυξηµένη θνησιµότητα περιλαµβάνουν ηλικία >65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, κακή διατροφή και αφυδάτωση, πνευµονικές καταστάσεις (π.χ. πνευµονία µετά από εισρόφηση ή χωρίς εισρόφηση), ή η συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Σε κάθε περίπτωση, η επίπτωση θανάτου ήταν µεγαλύτερη στους ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη συγκριτικά µε τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Στις ίδιες κλινικές µελέτες, αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες από εγκεφαλικά αγγεία (CVAE, όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο), περιλαµβανοµένων εκείνων µε µοιραία έκβαση. Παρατηρήθηκε µία τριπλάσια αύξηση των CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά µε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο (1.3% έναντι 0.4% αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη και εικονικό φάρµακο που εµφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία >75 ετών και αγγειακού/µικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται µε την αγωγή µε ολανζαπίνη. Η αποτελεσµατικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει διαπιστωθεί στις µελέτες αυτές. Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί µετά από την πάροδο µερικών ηµερών έως και µερικών εβδοµάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής. Παροδική, ασυµπτωµατική αύξηση των ηπατικών τρανσαµινασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς µε αυξηµένες τιµές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς µε σηµεία και συµπτώµατα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα κατάσταση που συνοδεύεται από περιορισµό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίζονται µε δυνητικά ηπατοτοξικά φάρµακα. Σε περίπτωση αύξησης της ALΤ και/ή της ASΤ κατά την διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να σχεδιασθεί παρακολούθηση και να εξετασθεί το ενδεχόµενο µείωσης της δόσης. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς µε χαµηλό αριθµό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς µε ιστορικό φαρµακογενούς καταστολής/τοξικότητας του µυελού των οστών, σε ασθενείς µε καταστολή του µυελού των οστών από συνυπάρχον νόσηµα, ακτινοθεραπεία ή χηµειοθεραπεία και σε ασθενείς µε υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή µε µυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί συχνά κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 4.8). 30

31 Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για τη συγχορήγηση µε λίθιο και βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 5.1). εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την ταυτόχρονη χορήγηση της ολανζαπίνης και της καρβαµαζεπίνης, όµως έχει πραγµατοποιηθεί µία µελέτη φαρµακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 4.5). Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (NMS): Το ΝΜS είναι µία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται µε την αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν, επίσης, σχετισθεί µε την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαµβάνουν υπερπυρεξία, µυϊκή ακαµψία, µεταβολές στο επίπεδο συνείδησης του ασθενούς και σηµεία αστάθειας του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ακανόνιστος σφυγµός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθµία). Eπιπρόσθετα συµπτώµατα µπορεί να περιλαµβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, µυοσφαιρινουρία (ραβδοµυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εµφανίσει σηµεία και συµπτώµατα ενδεικτικά του ΝΜS ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται. Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται, µε προσοχή, σε ασθενείς µε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς µε παράγοντες οι οποίοι µπορεί να προκαλέσουν µείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί. Όψιµη δυσκινησία: Σε συγκριτικές µελέτες, ετήσιας ή µικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν µε στατιστικά σηµαντική χαµηλότερη επίπτωση φαρµακοεπαγώµενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για οψιµη δυσκινησία αυξάνεται µε την µακροχρόνια έκθεση και έτσι, όταν σηµεία ή συµπτώµατα όψιµης δυσκινησίας εµφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας ή διακοπής της χορήγησης. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόµη και να εµφανισθούν µετά από τη διακοπή της θεραπείας. Με δεδοµένη την κυρία δράση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της µε άλλα κεντρικώς δρώντα φάρµακα καθώς και µε το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εµφανίζει in viτro ανταγωνισµό στη ντοπαµίνη, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τα αποτελέσµατα των άµεσων και έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Ορθοστατική υπόταση σπάνια παρατηρήθηκε σε ηλικιωµένους ασθενείς που ελάµβαναν ολανζαπίνη κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών. Όπως και µε άλλα αντιψυχωτικά, συνιστάται η αρτηριακή πίεση να µετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών. Σε κλινικές µελέτες, κλινικά σηµαντικές παρατάσεις στο διάστηµα QΤc (διόρθωση του διαστήµατος QΤ κατά Fridericia [QΤcF] 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε µετά την αρχική εκτίµηση σε ασθενείς µε αρχική εκτίµηση QΤcF <500 msec) ήταν ασυνήθεις (0.1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σηµαντικές διαφορές στα σχετιζόµενα καρδιακά συµβάµατα συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο. Εντούτοις, όπως και µε άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται µε φάρµακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QΤc διάστηµα, ιδιαίτερα σε ηλικιωµένους, σε ασθενείς µε συγγενές σύνδροµο παρατεταµένου QΤ διαστήµατος, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιµία ή υποµαγνησιαιµία. Παροδική συσχέτιση της αγωγής µε ολανζαπίνη και φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων (VΤE) έχει πολύ σπάνια (<0,01%) αναφερθεί. εν έχει θεµελιωθεί αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της εµφάνισης φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων και της αγωγής µε ολανζαπίνη. Όµως, αφού οι ασθενείς µε σχιζοφρένεια, συχνά εµφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εµφάνισης VΤE, όπως π.χ. η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαµβάνονται προστατευτικά µέτρα. 31

32 Λακτόζη: Τα δισκία Zalasta περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς µε τα σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα της δυσανεξίας στη γαλακτόζη, την ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή τη δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαµβάνουν αυτό το φάρµακο. 4.5 Aλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν άλλα φάρµακα τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. υνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη: Επειδή η ολανζαπίνη µεταβολίζεται µέσω του CYP1A2, οι φαρµακευτικές ουσίες που προκαλούν ειδική επαγωγή ή αναστολή αυτού του ισοενζύµου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. Επαγωγή του CYP1A2: Ο µεταβολισµός της ολανζαπίνης µπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισµα και την καρβαµαζεπίνη, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μόνο µικρή έως µέτρια αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει παρατηρηθεί. Τα κλινικά επακόλουθα πιθανόν να είναι περιορισµένα, αλλά συστήνεται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών και µπορεί να εξετασθεί η αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2). Αναστολή του CYP1A2: Η φλουβοξαµίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σηµαντικά τον µεταβολισµό της ολανζαπίνης. Η µέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, µετά τη χορήγηση της φλουβοξαµίνης, ήταν 54% σε γυναίκες µη-καπνίζουσες και 77% σε άνδρες καπνίζοντες. Η µέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση µικρότερης δοσολογίας έναρξης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν φλουβοξαµίνη ή άλλο γνωστό αναστολέα του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας µε έναν από τους αναστολείς του CYP1A2, το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται. Μείωση της βιοδιαθεσιµότητας: Ο ενεργός άνθρακας µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης, σε ποσοστό 50 ως 60 % και γι αυτό θα πρέπει να λαµβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή µετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης. Φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), µεµονωµένες δόσεις αντιόξινων (aluminium, magnesium) ή σιµετιδίνης, δεν έχουν αναφερθεί να επηρεάζουν σηµαντικά τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. υνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άµεσων ή έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύµων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται σηµαντικές αλληλεπιδράσεις, σύµφωνα µε τα διαθέσιµα δεδοµένα των µελετών in vivo όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του µεταβολισµού των ακόλουθων φαρµακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (µεταβολιζοµένων κύρια µέσω CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάµης (CYP3A4 και CYP2C19). εν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βιπεριδένη. Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσµα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρµογής της δόσης του βαλπροϊκού, µετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόµενες µελέτες επί εγκύων γυναικών. Oι ασθενείς θα πρέπει να συµβουλεύονται ώστε να ενηµερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που µείνουν ή 32

33 προτίθενται να µείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη. Επειδή η εµπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισµένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους µόνον εάν το αναµενόµενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έµβρυο. Αυθόρµητες αναφορές έχουν πολύ σπάνια ληφθεί σχετικά µε τρόµο, υπερτονία, λήθαργο και υπνηλία σε νεογνά µητέρων οι οποίες είχαν λάβει ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια του τρίτου τριµήνου της κύησης. Γαλουχία: Σε µια µελέτη µε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο µητρικό γάλα. Η µέση έκθεση του νεογνού (mg/kg), στη σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1.8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη µητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαµβάνουν ολανζαπίνη. 4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη µπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισµό µηχανηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των οχηµάτων. 4.8 Aνεπιθύµητες ενέργειες Καθορισµός των συχνοτήτων: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 ως <1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 ως <1/100) Σπάνιες ( 1/ ως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν µπορούν να υπολογισθούν από το διαθέσιµα δεδοµένα) Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών ήταν η υπνηλία και η αύξηση βάρους. Σε κλινικές µελέτες µε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια, η θεραπεία µε ολανζαπίνη συσχετίσθηκε µεµεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και από εγκεφαλικά αγγεία ανεπιθύµητες ενέργειες, σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης, σε αυτή τη κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευµονία, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος, λήθαργος, ερύθηµα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά. Σε κλινικές µελέτες ασθενών µε φαρµακο-επαγώµενη (αγωνιστή της ντοπαµίνης) ψύχωση σχετιζόµενη µε νόσο Parkinson, η επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από ότι στο εικονικό φάρµακο. Σε µία κλινική µελέτη ασθενών µε διπολική µανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού µε ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσµα την εµφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4.1%. Τα υψηλά επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσµα ενδέχεται να συµβάλλουν στην εµφάνιση της ουδετεροπενίας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσµα αυξηµένα ποσοστά (>10%) τρόµου, ξηροστοµίας, αυξηµένης όρεξης και αύξησης βάρους. ιαταραχή του λόγου, αναφέρθηκε επίσης συχνά (1% ως 10%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη σε συνδυασµό µε λίθιο ή divalproex, µία αύξηση >7% του βάρους σώµατος από την αρχική τιµή, εµφανίσθηκε στο 17.4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδοµάδες). Η µακροχρόνια θεραπεία µε ολανζαπίνη (έως και 12 µήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί µε αύξηση 7 % από το αρχικό βάρος σώµατος, στο 39.9% των ασθενών. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύµητων συµβαµάτων και εργαστηριακών εξετάσεων κατά την διάρκεια κλινικών µελετών. 33

34 ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ συχνές: Αύξηση βάρους Συχνές: Αύξηση της όρεξης. Αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης (βλέπε σηµείωση 1 κατωτέρω). Αυξηµένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Πολύ συχνές:υπνηλία. Συχνές: Ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισµός, δυσκινησία (Βλέπε επίσης σηµείωση 2 κατωτέρω) Καρδιακές διαταραχές Ασυνήθεις: Βραδυκαρδία µε ή χωρίς υπόταση ή λιποθυµία, παράταση του QΤ διαστήµατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ήπιες, παροδικές αντιχολινεργικές επιδράσεις, µεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστοµία. ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαµινασών (ALΤ, ASΤ), ιδιαίτερα στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.). ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Ασυνήθεις: Αντίδραση φωτοευαισθησίας Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αδυναµία, οίδηµα Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσµατος, σπάνια συνοδευόµενα από κλινικές εκδηλώσεις (π.χ γυναικοµαστία, γαλακτόρροια και διόγκωση των µαστών). Στους περισσότερους ασθενείς, τα επίπεδα προλακτίνης επανήλθαν στα φυσιολογικά όρια χωρίς διακοπή της θεραπείας. Ασυνήθεις: Αυξηµένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης. 1 Σε κλινικές µελέτες όπου χορηγήθηκε ολανζαπίνη σε περισσότερους από ασθενείς, µε αρχικές µεταγευµατικές τιµές επιπέδων γλυκόζης 7.8 mmol/l, η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 11 mmol/l (ενδεικτικές σακχαρώδη διαβήτη) ήταν 1.0% συγκριτικά µε το 0.9% στο εικονικό φάρµακο. Η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 8.9 mmol/l αλλά 11 mmol/l (ενδεικτικές υπεργλυκαιµίας) ήταν 2.0 % συγκριτικά µε το 1.6 % στο εικονικό φάρµακο. Υπεργλυκαιµία έχει επίσης αναφερθεί ως ένα πολύ σπάνιο αυθόρµητα αναφερθέν περιστατικό. 2 Σε κλινικές µελέτες, η επίπτωση παρκινσονισµού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταναριθµητικά µεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σηµαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρµάκου. Oι λαµβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µία χαµηλότερη επίπτωση παρκινσονισµού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά µε αυτούς που ελάµβαναν τιτλοποιούµενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτοµερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατοµικό ιστορικό οξειών και όψιµων εξωπυραµιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να εξαχθεί το συµπέρασµα ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιµη δυσκινησία και/ή άλλες όψιµες εξωπυραµιδικού τύπου συνδροµές. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αυθόρµητες αναφορές µετά την κυκλοφορία του προϊόντος. 34

35 ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Σπάνιες: Λευκοπενία Πολύ σπάνιες (<0.01%): Θροµβοκυττοπενία. Ουδετεροπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Αλλεργική αντίδραση (π.χ. αναφυλακτοειδής αντίδραση, αγγειοοίδηµα, κνησµός ή κνίδωση). ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη περιστασιακά συσχετιζόµενο µε κετοξέωση ή κώµα, έχει πολύ σπάνια αναφερθεί αυθόρµητα, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων (βλέπε επίσης σηµείωση 1 ανωτέρω και παράγραφο 4.4).Υπερτριγλυκεριδαιµία, υποθερµία. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών είχε αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις. Πολύ σπάνιες: Περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (ΝΜS) έχουν σχετισθεί µε την ολανζαπίνη (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Παρκινσονισµός, δυστονία (συµπεριλαµβανοµένης της περιστροφής των οφθαλµικών βολβών) και όψιµη δυσκινησία έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί µε τη χορήγηση ολανζαπίνης. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Παράταση QΤc διαστήµατος, κοιλιακή ταχυκαρδία/µαρµαρυγή και αιφνίδιος θάνατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4) Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Θροµβοεµβολικά επεισόδια (περιλαµβανοµένων της πνευµονικής εµβολής και της θρόµβωσης των εν των βάθει φλεβών). ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Αλωπεκία ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες: υσκολία στην ούρηση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Πολύ σπάνιες: Πριαπισµός Παρακλινικές εξετάσεις Τρανσαµινάσες αυξηµένες Πολύ σπάνιες: Αλκαλική φωσφατάση αυξηµένη. Ολική χολερυθρίνη αυξηµένη. 4.9 Yπερδοσολογία Σηµεία και συµπτώµατα Πολύ συχνά συµπτώµατα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εµφάνισης >10%) περιλαµβάνουν ταχυκαρδία, ανησυχία/ επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραµιδικά συµπτώµατα και µειωµένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυµαίνεται από απλή καταστολή έως κώµα. Άλλα ιατρικώς σηµαντικά συµβάµατα της υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν παραλήρηµα, επιληπτικές κρίσεις, κώµα, πιθανό κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθµία (<2% των περιπτώσεων 35

36 υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Μοιραίες εκβάσεις έχουν αναφερθεί µε οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαµηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί µετά από οξεία υπερδοσολόγηση mg. Αντιµετώπιση υπερδοσολογίας εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εµέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των καθιερωµένων διαδικασιών αντιµετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στοµάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) µπορεί να εφαρµοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%. Η συµπτωµατική αντιµετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων µπορούν να εφαρµόζονται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαµβανοµένης της αντιµετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης των αναπνευστικών λειτουργιών. Μη χρησιµοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαµίνη ή άλλες συµπαθητικοµιµητικές ουσίες µε β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η βήτα διέγερση ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H παρακολούθηση του καρδιαγγειακού είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθµιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη µέχρι ο ασθενής να ανακάµψει πλήρως. 5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ I IOΤHΤEΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωτικά: διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες, AΤC κωδικός: N05AΗ03. H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωτικός, αντιµανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρµακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθµό συστηµάτων υποδοχέων. Στις προκλινικές µελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χηµική συγγένεια (Κi <100 nμ) για µια σειρά υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5 HΤ3, 5 HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαµίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί µουσκαρινικοί υποδοχείς m1-m5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και οι υποδοχείς της ισταµίνης H1. Οι µελέτες συµπεριφοράς σε πειραµατόζωα µε την ολανζαπίνη έδειξαν 5ΗΤ, ντοπαµινικό και χολινεργικό ανταγωνισµό, συµβατό µε το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρµάκου. Η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2 και µεγαλύτερη 5HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo µοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές µελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά µειώνει το ρυθµό πυροδότησης των µεσοµεταιχµιακών (Α10) ντοπαµινεργικών νευρώνων, ενώ έχει µικρή επίδραση στη µελαινορραβδωτή οδό (Α9) η οποία εµπλέκεται στην κινητικότητα. Η ολανζαπίνη µειώνει µια εξαρτηµένη αντίδραση αποφυγής, δοκιµασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαµηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, µια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς µερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρµακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε µια αγχολυτική δοκιµασία. Σε µελέτη Τοµογραφίας Εκποµπής Ποζιτρονίων (PEΤ) µιας εφ άπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερο βαθµό σύνδεσης µε τους 5-HΤ2Α υποδοχείς από ότι µε τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2. Επιπλέον, µελέτη σχιζοφρενικών ασθενών µε χρήση SPECΤ απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόµενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώµα παρά οι ανταποκρινόµενοι σε µερικά άλλα αντιψυχωτικά και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιµη µε αυτή των ανταποκρινόµενων σε κλοζαπίνη ασθενών. Στις δύο από τις δύο µε εικονικό φάρµακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόµενες δοκιµές µε περισσότερους των σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εµφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συµπτώµατα, η ολανζαπίνη συνοδεύτηκε από στατιστικά σηµαντικές µεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συµπτώµατα. 36

37 Σε µια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική µελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηµατικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάµβανε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού συνοδά καταθλιπτικά συµπτώµατα (µέση βαθµολογία κατά την εισαγωγή στην µελέτη 16.6 στην Κλίµακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), µία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της µεταβολής της συναισθηµατικής βαθµολογίας από την εισαγωγή µέχρι το τέλος της µελέτης έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά µε αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1). Σε ασθενείς µε µανιακά ή µεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα έναντι του εικονικού φαρµάκου και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην ελάττωση των µανιακών συµπτωµάτων εντός 3 εβδοµάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εµφάνισε παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συµπτωµάτων της µανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδοµάδες. Σε µία µελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση µε λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσµα µία µεγαλύτερη µείωση των µανιακών συµπτωµάτων, συγκριτικά µε την χορήγηση µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, µετά από 6 εβδοµάδες. Σε µια µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε ολανζαπίνη και κατόπιν κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρµακο, η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου, στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εµφάνισε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου στην πρόληψη υποτροπής είτε προς µανία είτε προς κατάθλιψη. Σε µια δεύτερη µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε µονοθεραπεία µε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη δεν υπολειπόταν στατιστικά σε σχέση µε το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30.0%, λίθιο 38.3%, p=0.055). Σε µια 18-µηνη µελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς µε µανιακό ή µικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν µε ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η µακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά υπερέχουσα της µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εµφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύµφωνα µε τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόµου. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά µετά την χορήγηση από του στόµατος και τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 5 ως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορήγησης σε σχέση µε αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί. H ολανζαπίνη µεταβολίζεται στο ήπαρ µέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος µεταβολίτης στο αίµα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Τα κυτοχρώµατα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 είναι υπεύθυνα, για τον σχηµατισµό των N- δεσµεθυλ και 2-υδροξυµεθυλ- µεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εµφάνισαν σηµαντικά µικρότερη in vivo φαρµακολογική δραστικότητα σε σχέση µε την ολανζαπίνη σε µελέτες σε πειραµατόζωα. H κύρια φαρµακολογική δράση οφείλεται στη µητρική ολανζαπίνη. Mετά την από του στόµατος χορήγηση της ολανζαπίνης, η µέση τελική ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτοµα ποικίλλει ανάλογα µε την ηλικία και το φύλο. Σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση µε µη ηλικιωµένα υγιή άτοµα, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταµένη (51.8 έναντι 33.8 ώρες) και η 37

38 κάθαρση ήταν ελαττωµένη (17.5 έναντι 18.2 l/hr). Οι φαρµακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωµένα άτοµα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύµανσης που παρατηρούνται σε µη ηλικιωµένα άτοµα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης µεταξύ 5 και 20 mg/ηµερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε γυναίκες συγκριτικά µε άνδρες, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως µεγαλύτερης διάρκειας (36.7 έναντι 32.3 ώρες) και η κάθαρση ήταν µικρότερη (18.9 έναντι 27.3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιµο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) µε αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά µε υγιή άτοµα, δεν παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στη µέση ηµιπερίοδο αποβολής (37.7 έναντι 32.4 ώρες) ή στην κάθαρση (21.2 έναντι 25.0 l/hr). Μια µελέτη ισοζυγίου µάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσηµασµένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως µε τη µορφή των µεταβολιτών. Σε καπνιστές µε ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής (39.3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρµάκου (18.0 l/hr) ελαττώθηκε σε σύγκριση µε µη-καπνιστές (48.8 ώρες και 14.1 l/hr, αντίστοιχα). Σε µη-καπνιστές σε σύγκριση µε καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38.6 έναντι 30.4 ώρες) και η κάθαρση ελαττώθηκε (18.6 έναντι 27.7 l/hr). H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσµα είναι µικρότερη στα ηλικιωµένα σε σύγκριση µε νεαρά άτοµα, στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άνδρες, και στους µη καπνιστές σε σύγκριση µε τους καπνιστές. Εντούτοις, η σπουδαιότητα της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσµατος στην κάθαρση και την περίοδο ηµιζωής της ολανζαπίνης είναι µικρή σε σύγκριση µε τη συνολική διακύµανση µεταξύ των ατόµων. Από τα δεδοµένα µίας µελέτης µε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρµακοκινητικές παραµέτρους ανάµεσα στους τρεις αυτούς πληθυσµούς. Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος ήταν περίπου 93% µε εύρος συγκέντρωσης 7 έως ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως µε την λευκωµατίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα Τα σηµεία της από του στόµατος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: µείωση της δραστηριότητας, κώµα, µυϊκός τρόµος, κλονικοί σπασµοί, σιελόρροια και µείωση του σωµατικού βάρους. Oι µέσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντίκια) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εµφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σηµεία περιλάµβαναν καταστολή, αταξία, µυϊκό τρόµο, αύξηση της καρδιακής συχνότητας, εργώδη αναπνοή, µύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, µεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν πλήρη εξάντληση ενώ, σε υψηλότερες δόσεις, µερική απώλεια της συνείδησης. Τοξικότητα µετά από επανειληµµένες δόσεις Σε µελέτες διαρκείας µέχρι 3 µηνών σε ποντίκια και µέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα κύρια συµπτώµατα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιµατολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράµετροι ανάπτυξης µειώθηκαν µε τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιµες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες ήταν συµβατές µε τα αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάµβαναν µείωση του βάρους των ωοθηκών και της µήτρας και µορφολογικές µεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του µαζικού αδένα. 38

39 Αιµατολογική τοξικότητα: Μεταβολές των αιµατολογικών παραµέτρων βρέθηκαν σε όλα τα είδη πειραµατοζώων, συµπεριλαµβανόµενων των δοσο-εξαρτώµενων µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε ποντίκια και των µη-ειδικών µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο µυελό των οστών. Aναστρέψιµη ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία ή αναιµία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ηµερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια ως 15πλάσια αυτής του ανθρώπου που λαµβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες στα πρόδροµα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα του µυελού των οστών. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώµατος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράµετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εµβρύων και παροδικές µειώσεις της δραστηριότητάς τους. Mεταλλαξογένεση H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε µεταλλάξεις ή θραύσεις χρωµοσωµάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιµασιών, οι οποίες περιλάµβαναν δοκιµασίες µετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιµασίες σε θηλαστικά. Kαρκινογένεση Με δεδοµένα τα αποτελέσµατα των µελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συµπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση. 6. ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μονοϋδρική λακτόζη Κυτταρίνη κονιοποιηµένη Προζελατινοποιηµένο άµυλο αραβοσίτου Άµυλο αραβοσίτου Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Στεατικό µαγνήσιο 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 6.3 ιάρκεια ζωής 2 έτη 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν απαιτεί οποιαδήποτε ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Συσκευασία σε blister (OPA/Al/PVC, Al-foil): 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκία ανά κουτί. Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 39

40 6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Οποιοδήποτε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπολείµµατα που προέρχονται από αυτό θα πρέπει να απορρίπτονται σύµφωνα µε τις κατά τόπους απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ A EIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ ΚΡΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 8. APIΘMΟI Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ A EIAΣ 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY Λεπτοµερείς πληροφορίες για αυτό το προϊόν είναι διαθέσιµες στην ηλεκτρονική διεύθυνση του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΕΑ) 40

41 1 ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 10 mg δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg ολανζαπίνη. Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει mg λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκίο. Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα κίτρινα στίγµατα και χαραγµένο τον αριθµό ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσµατική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόµενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εµφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία µέτριου έως σοβαρού µανιακού επεισοδίου. Σε ασθενείς στους οποίους το µανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία µε ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Σχιζοφρένεια: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ηµέρα. Μανιακό επεισόδιο: Η δoσολογία έναρξης είναι 15 mg χορηγούµενη εφάπαξ ηµερησίως σε µονοθεραπεία ή 10 mg ηµερησίως σε συνδυασµένη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: Η συνιστώµενη δoσολογία έναρξης είναι 10 mg/ηµέρα. Για ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία µανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δοσολογία. Εάν ένα νέο µανιακό, µικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εµφανιστεί, η θεραπεία µε ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (µε βελτιστοποίηση της δοσολογίας, εάν χρειασθεί), µε συµπληρωµατική αγωγή για την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά. Κατά την διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του µανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ηµερήσια δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ηµερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από την συνιστώµενη αρχική δοσολογία, συνιστάται να γίνεται µόνο µετά από κατάλληλη κλινική επανεκτίµηση και γενικά θα πρέπει να πραγµατοποιείται σε διαστήµατα όχι µικρότερα των 24 ωρών. 41

42 Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευµάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Σταδιακή µείωση της δόσης συνιστάται, πριν τη διακοπή της αγωγής µε ολανζαπίνη. εν υπάρχει εµπειρία στα παιδιά. Hλικιωµένοι ασθενείς: Μια µειωµένη αρχική δοσολογία (5 mg/ηµερησίως), αν και δεν αποτελεί την συνήθη συνιστώµενη τακτική, µπορεί να χορηγηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς, 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές εκδηλώσεις το απαιτούν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Aσθενείς µε νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια: Μια µικρότερη αρχική δοσολογία (5 mg), πρέπει να χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις µέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορία Α ή Β στην ταξινόµηση κατά Child-Pugh), η αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται µε προσοχή. Φύλο: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται συνήθως να τροποποιούνται για γυναίκες ασθενείς σε σχέση µε άνδρες ασθενείς. Καπνιστές: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε µη-καπνιστές σε σχέση µε καπνιστές. Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι µπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το µεταβολισµό (θήλυ φύλο, ηλικιωµένος ασθενής, µη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα µείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και 5.2.) 4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Aσθενείς µε κίνδυνο εµφάνισης γλαυκώµατος κλειστής γωνίας. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί µε κετοξέωση ή κώµα, έχει αναφερθεί πολύ σπάνια, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων. Σε ορισµένες περιπτώσεις, µια προϋπάρχουσα αύξηση βάρους του σώµατος έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται ο κατάλληλος κλινικός έλεγχος, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς καθώς και σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη. Σε κλινικές µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη ανεπιθύµητες αλλαγές στα λιπίδια (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι µεταβολές των λιπιδίων θα πρέπει να ελέγχονται κλινικά µε τον κατάλληλο τρόπο. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (<0,01%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Το ενδεχόµενο της προοδευτικής ελάττωσης της δοσολογίας θα πρέπει να εξετάζεται όταν διακόπτεται η ολανζαπίνη. Συνυπάρχοντα νοσήµατα: Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εµπειρία κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών αποκάλυψε χαµηλή επίπτωση αναλόγων συµβαµάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εµπειρία µε την ολανζαπίνη σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα νοσήµατα είναι περιορισµένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς µε υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις. 42

43 Η χορήγηση της ολανζαπίνης σε ασθενείς µε ντοπαµινικού αγωνιστή σχετιζόµενη ψύχωση στο πλαίσιο νόσου Parkinson δεν συνιστάται. Σε κλινικές µελέτες, επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσµατική από το εικονικό φάρµακο στην θεραπεία των ψυχωτικών συµπτωµάτων. Στις µελέτες αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιηµένοι στη χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση των αντι-παρκινσονικών φαρµακευτικών προϊόντων (ντοπαµινικού αγωνιστή) και να παραµένουν στα ίδια αντι-παρκινσονικά φαρµακευτικά προϊόντα και δοσολογία, καθ όλη τη διάρκεια της µελέτης. Η αρχική δοσολογία της ολανζαπίνης ήταν 2.5 mg/ηµερησίως και τιτλοποιήθηκε σε µέγιστη δοσολογία 15 mg/ηµερησίως, ανάλογα µε τη κρίση του ερευνητή. Η ολανζαπίνη δεν είναι εγκεκριµένη για τη θεραπεία ασθενών µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια και δεν συνιστάται να χρησιµοποιείται στην ιδιαίτερη αυτή οµάδα ασθενών λόγω της αυξηµένης θνησιµότητας και του κινδύνου εµφάνισης από εγκεφαλικά αγγεία επεισόδια. Σε ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες (διάρκειας 6-12 εβδοµάδων), ηλικιωµένων ασθενών (µέση ηλικία 78 έτη) µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά µε εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο (3.5% έναντι 1.5%, αντίστοιχα). H µεγαλύτερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν µε τη δοσολογία της ολανζαπίνης (µέση ηµερήσια δόση 4.4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσµό των ασθενών σε αυξηµένη θνησιµότητα περιλαµβάνουν ηλικία >65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, κακή διατροφή και αφυδάτωση, πνευµονικές καταστάσεις (π.χ. πνευµονία µετά από εισρόφηση ή χωρίς εισρόφηση), ή η συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Σε κάθε περίπτωση, η επίπτωση θανάτου ήταν µεγαλύτερη στους ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη συγκριτικά µε τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Στις ίδιες κλινικές µελέτες, αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες από εγκεφαλικά αγγεία (CVAE, όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο), περιλαµβανοµένων εκείνων µε µοιραία έκβαση. Παρατηρήθηκε µία τριπλάσια αύξηση των CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά µε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο (1.3% έναντι 0.4% αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη και εικονικό φάρµακο που εµφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία >75 ετών και αγγειακού/µικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται µε την αγωγή µε ολανζαπίνη. Η αποτελεσµατικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει διαπιστωθεί στις µελέτες αυτές. Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί µετά από την πάροδο µερικών ηµερών έως και µερικών εβδοµάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής. Παροδική, ασυµπτωµατική αύξηση των ηπατικών τρανσαµινασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς µε αυξηµένες τιµές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς µε σηµεία και συµπτώµατα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα κατάσταση που συνοδεύεται από περιορισµό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίζονται µε δυνητικά ηπατοτοξικά φάρµακα. Σε περίπτωση αύξησης της ALΤ και/ή της ASΤ κατά την διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να σχεδιασθεί παρακολούθηση και να εξετασθεί το ενδεχόµενο µείωσης της δόσης. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς µε χαµηλό αριθµό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς µε ιστορικό φαρµακογενούς καταστολής/τοξικότητας του µυελού των οστών, σε ασθενείς µε καταστολή του µυελού των οστών από συνυπάρχον νόσηµα, ακτινοθεραπεία ή χηµειοθεραπεία και σε ασθενείς µε υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή µε µυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί συχνά κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 4.8). 43

44 Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για τη συγχορήγηση µε λίθιο και βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 5.1). εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την ταυτόχρονη χορήγηση της ολανζαπίνης και της καρβαµαζεπίνης, όµως έχει πραγµατοποιηθεί µία µελέτη φαρµακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 4.5). Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (NMS): Το ΝΜS είναι µία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται µε την αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν, επίσης, σχετισθεί µε την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαµβάνουν υπερπυρεξία, µυϊκή ακαµψία, µεταβολές στο επίπεδο συνείδησης του ασθενούς και σηµεία αστάθειας του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ακανόνιστος σφυγµός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθµία). Eπιπρόσθετα συµπτώµατα µπορεί να περιλαµβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, µυοσφαιρινουρία (ραβδοµυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εµφανίσει σηµεία και συµπτώµατα ενδεικτικά του ΝΜS ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται. Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται, µε προσοχή, σε ασθενείς µε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς µε παράγοντες οι οποίοι µπορεί να προκαλέσουν µείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί. Όψιµη δυσκινησία: Σε συγκριτικές µελέτες, ετήσιας ή µικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν µε στατιστικά σηµαντική χαµηλότερη επίπτωση φαρµακοεπαγώµενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για οψιµη δυσκινησία αυξάνεται µε την µακροχρόνια έκθεση και έτσι, όταν σηµεία ή συµπτώµατα όψιµης δυσκινησίας εµφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας ή διακοπής της χορήγησης. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόµη και να εµφανισθούν µετά από τη διακοπή της θεραπείας. Με δεδοµένη την κυρία δράση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της µε άλλα κεντρικώς δρώντα φάρµακα καθώς και µε το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εµφανίζει in viτro ανταγωνισµό στη ντοπαµίνη, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τα αποτελέσµατα των άµεσων και έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Ορθοστατική υπόταση σπάνια παρατηρήθηκε σε ηλικιωµένους ασθενείς που ελάµβαναν ολανζαπίνη κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών. Όπως και µε άλλα αντιψυχωτικά, συνιστάται η αρτηριακή πίεση να µετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών. Σε κλινικές µελέτες, κλινικά σηµαντικές παρατάσεις στο διάστηµα QΤc (διόρθωση του διαστήµατος QΤ κατά Fridericia [QΤcF] 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε µετά την αρχική εκτίµηση σε ασθενείς µε αρχική εκτίµηση QΤcF <500 msec) ήταν ασυνήθεις (0.1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σηµαντικές διαφορές στα σχετιζόµενα καρδιακά συµβάµατα συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο. Εντούτοις, όπως και µε άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται µε φάρµακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QΤc διάστηµα, ιδιαίτερα σε ηλικιωµένους, σε ασθενείς µε συγγενές σύνδροµο παρατεταµένου QΤ διαστήµατος, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιµία ή υποµαγνησιαιµία. Παροδική συσχέτιση της αγωγής µε ολανζαπίνη και φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων (VΤE) έχει πολύ σπάνια (<0,01%) αναφερθεί. εν έχει θεµελιωθεί αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της εµφάνισης φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων και της αγωγής µε ολανζαπίνη. Όµως, αφού οι ασθενείς µε σχιζοφρένεια, συχνά εµφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εµφάνισης VΤE, όπως π.χ. η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαµβάνονται προστατευτικά µέτρα. 44

45 Λακτόζη: Τα δισκία Zalasta περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς µε τα σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα της δυσανεξίας στη γαλακτόζη, την ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή τη δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαµβάνουν αυτό το φάρµακο. 4.5 Aλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν άλλα φάρµακα τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. υνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη: Επειδή η ολανζαπίνη µεταβολίζεται µέσω του CYP1A2, οι φαρµακευτικές ουσίες που προκαλούν ειδική επαγωγή ή αναστολή αυτού του ισοενζύµου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. Επαγωγή του CYP1A2: Ο µεταβολισµός της ολανζαπίνης µπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισµα και την καρβαµαζεπίνη, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μόνο µικρή έως µέτρια αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει παρατηρηθεί. Τα κλινικά επακόλουθα πιθανόν να είναι περιορισµένα, αλλά συστήνεται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών και µπορεί να εξετασθεί η αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2). Αναστολή του CYP1A2: Η φλουβοξαµίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σηµαντικά τον µεταβολισµό της ολανζαπίνης. Η µέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, µετά τη χορήγηση της φλουβοξαµίνης, ήταν 54% σε γυναίκες µη-καπνίζουσες και 77% σε άνδρες καπνίζοντες. Η µέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση µικρότερης δοσολογίας έναρξης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν φλουβοξαµίνη ή άλλο γνωστό αναστολέα του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας µε έναν από τους αναστολείς του CYP1A2, το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται. Μείωση της βιοδιαθεσιµότητας: Ο ενεργός άνθρακας µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης, σε ποσοστό 50 ως 60 % και γι αυτό θα πρέπει να λαµβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή µετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης. Φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), µεµονωµένες δόσεις αντιόξινων (aluminium, magnesium) ή σιµετιδίνης, δεν έχουν αναφερθεί να επηρεάζουν σηµαντικά τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. υνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άµεσων ή έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύµων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται σηµαντικές αλληλεπιδράσεις, σύµφωνα µε τα διαθέσιµα δεδοµένα των µελετών in vivo όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του µεταβολισµού των ακόλουθων φαρµακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (µεταβολιζοµένων κύρια µέσω CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάµης (CYP3A4 και CYP2C19). εν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βιπεριδένη. Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσµα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρµογής της δόσης του βαλπροϊκού, µετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόµενες µελέτες επί εγκύων γυναικών. Oι ασθενείς θα πρέπει να συµβουλεύονται ώστε να ενηµερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που µείνουν ή 45

46 προτίθενται να µείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη. Επειδή η εµπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισµένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους µόνον εάν το αναµενόµενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έµβρυο. Αυθόρµητες αναφορές έχουν πολύ σπάνια ληφθεί σχετικά µε τρόµο, υπερτονία, λήθαργο και υπνηλία σε νεογνά µητέρων οι οποίες είχαν λάβει ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια του τρίτου τριµήνου της κύησης. Γαλουχία: Σε µια µελέτη µε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο µητρικό γάλα. Η µέση έκθεση του νεογνού (mg/kg), στη σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1.8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη µητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαµβάνουν ολανζαπίνη. 4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη µπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισµό µηχανηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των οχηµάτων. 4.8 Aνεπιθύµητες ενέργειες Καθορισµός των συχνοτήτων: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 ως <1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 ως <1/100) Σπάνιες ( 1/ ως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν µπορούν να υπολογισθούν από το διαθέσιµα δεδοµένα) Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών ήταν η υπνηλία και η αύξηση βάρους. Σε κλινικές µελέτες µε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια, η θεραπεία µε ολανζαπίνη συσχετίσθηκε µεµεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και από εγκεφαλικά αγγεία ανεπιθύµητες ενέργειες, σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης, σε αυτή τη κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευµονία, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος, λήθαργος, ερύθηµα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά. Σε κλινικές µελέτες ασθενών µε φαρµακο-επαγώµενη (αγωνιστή της ντοπαµίνης) ψύχωση σχετιζόµενη µε νόσο Parkinson, η επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από ότι στο εικονικό φάρµακο. Σε µία κλινική µελέτη ασθενών µε διπολική µανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού µε ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσµα την εµφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4.1%. Τα υψηλά επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσµα ενδέχεται να συµβάλλουν στην εµφάνιση της ουδετεροπενίας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσµα αυξηµένα ποσοστά (>10%) τρόµου, ξηροστοµίας, αυξηµένης όρεξης και αύξησης βάρους. ιαταραχή του λόγου, αναφέρθηκε επίσης συχνά (1% ως 10%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη σε συνδυασµό µε λίθιο ή divalproex, µία αύξηση >7% του βάρους σώµατος από την αρχική τιµή, εµφανίσθηκε στο 17.4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδοµάδες). Η µακροχρόνια θεραπεία µε ολανζαπίνη (έως και 12 µήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί µε αύξηση 7 % από το αρχικό βάρος σώµατος, στο 39.9% των ασθενών. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύµητων συµβαµάτων και εργαστηριακών εξετάσεων κατά την διάρκεια κλινικών µελετών. 46

47 ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ συχνές: Αύξηση βάρους Συχνές: Αύξηση της όρεξης. Αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης (βλέπε σηµείωση 1 κατωτέρω). Αυξηµένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Πολύ συχνές:υπνηλία. Συχνές: Ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισµός, δυσκινησία (Βλέπε επίσης σηµείωση 2 κατωτέρω) Καρδιακές διαταραχές Ασυνήθεις: Βραδυκαρδία µε ή χωρίς υπόταση ή λιποθυµία, παράταση του QΤ διαστήµατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ήπιες, παροδικές αντιχολινεργικές επιδράσεις, µεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστοµία. ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαµινασών (ALΤ, ASΤ), ιδιαίτερα στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.). ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Ασυνήθεις: Αντίδραση φωτοευαισθησίας Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αδυναµία, οίδηµα Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσµατος, σπάνια συνοδευόµενα από κλινικές εκδηλώσεις (π.χ γυναικοµαστία, γαλακτόρροια και διόγκωση των µαστών). Στους περισσότερους ασθενείς, τα επίπεδα προλακτίνης επανήλθαν στα φυσιολογικά όρια χωρίς διακοπή της θεραπείας. Ασυνήθεις: Αυξηµένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης. 1 Σε κλινικές µελέτες όπου χορηγήθηκε ολανζαπίνη σε περισσότερους από ασθενείς, µε αρχικές µεταγευµατικές τιµές επιπέδων γλυκόζης 7.8 mmol/l, η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 11 mmol/l (ενδεικτικές σακχαρώδη διαβήτη) ήταν 1.0% συγκριτικά µε το 0.9% στο εικονικό φάρµακο. Η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 8.9 mmol/l αλλά 11 mmol/l (ενδεικτικές υπεργλυκαιµίας) ήταν 2.0 % συγκριτικά µε το 1.6 % στο εικονικό φάρµακο. Υπεργλυκαιµία έχει επίσης αναφερθεί ως ένα πολύ σπάνιο αυθόρµητα αναφερθέν περιστατικό. 2 Σε κλινικές µελέτες, η επίπτωση παρκινσονισµού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταναριθµητικά µεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σηµαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρµάκου. Oι λαµβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µία χαµηλότερη επίπτωση παρκινσονισµού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά µε αυτούς που ελάµβαναν τιτλοποιούµενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτοµερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατοµικό ιστορικό οξειών και όψιµων εξωπυραµιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να εξαχθεί το συµπέρασµα ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιµη δυσκινησία και/ή άλλες όψιµες εξωπυραµιδικού τύπου συνδροµές. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αυθόρµητες αναφορές µετά την κυκλοφορία του προϊόντος. 47

48 ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Σπάνιες: Λευκοπενία Πολύ σπάνιες (<0.01%): Θροµβοκυττοπενία. Ουδετεροπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Αλλεργική αντίδραση (π.χ. αναφυλακτοειδής αντίδραση, αγγειοοίδηµα, κνησµός ή κνίδωση). ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη περιστασιακά συσχετιζόµενο µε κετοξέωση ή κώµα, έχει πολύ σπάνια αναφερθεί αυθόρµητα, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων (βλέπε επίσης σηµείωση 1 ανωτέρω και παράγραφο 4.4).Υπερτριγλυκεριδαιµία, υποθερµία. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών είχε αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις. Πολύ σπάνιες: Περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (ΝΜS) έχουν σχετισθεί µε την ολανζαπίνη (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Παρκινσονισµός, δυστονία (συµπεριλαµβανοµένης της περιστροφής των οφθαλµικών βολβών) και όψιµη δυσκινησία έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί µε τη χορήγηση ολανζαπίνης. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Παράταση QΤc διαστήµατος, κοιλιακή ταχυκαρδία/µαρµαρυγή και αιφνίδιος θάνατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4) Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Θροµβοεµβολικά επεισόδια (περιλαµβανοµένων της πνευµονικής εµβολής και της θρόµβωσης των εν των βάθει φλεβών). ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Αλωπεκία ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες: υσκολία στην ούρηση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Πολύ σπάνιες: Πριαπισµός Παρακλινικές εξετάσεις Τρανσαµινάσες αυξηµένες Πολύ σπάνιες: Αλκαλική φωσφατάση αυξηµένη. Ολική χολερυθρίνη αυξηµένη. 4.9 Yπερδοσολογία Σηµεία και συµπτώµατα Πολύ συχνά συµπτώµατα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εµφάνισης >10%) περιλαµβάνουν ταχυκαρδία, ανησυχία/ επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραµιδικά συµπτώµατα και µειωµένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυµαίνεται από απλή καταστολή έως κώµα. Άλλα ιατρικώς σηµαντικά συµβάµατα της υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν παραλήρηµα, επιληπτικές κρίσεις, κώµα, πιθανό κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθµία (<2% των περιπτώσεων 48

49 υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Μοιραίες εκβάσεις έχουν αναφερθεί µε οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαµηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί µετά από οξεία υπερδοσολόγηση mg. Αντιµετώπιση υπερδοσολογίας εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εµέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των καθιερωµένων διαδικασιών αντιµετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στοµάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) µπορεί να εφαρµοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%. Η συµπτωµατική αντιµετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων µπορούν να εφαρµόζονται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαµβανοµένης της αντιµετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης των αναπνευστικών λειτουργιών. Μη χρησιµοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαµίνη ή άλλες συµπαθητικοµιµητικές ουσίες µε β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η βήτα διέγερση ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H παρακολούθηση του καρδιαγγειακού είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθµιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη µέχρι ο ασθενής να ανακάµψει πλήρως. 5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ I IOΤHΤEΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωτικά: διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες, AΤC κωδικός: N05AΗ03. H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωτικός, αντιµανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρµακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθµό συστηµάτων υποδοχέων. Στις προκλινικές µελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χηµική συγγένεια (Κi <100 nμ) για µια σειρά υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5 HΤ3, 5 HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαµίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί µουσκαρινικοί υποδοχείς m1-m5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και οι υποδοχείς της ισταµίνης H1. Οι µελέτες συµπεριφοράς σε πειραµατόζωα µε την ολανζαπίνη έδειξαν 5ΗΤ, ντοπαµινικό και χολινεργικό ανταγωνισµό, συµβατό µε το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρµάκου. Η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2 και µεγαλύτερη 5HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo µοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές µελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά µειώνει το ρυθµό πυροδότησης των µεσοµεταιχµιακών (Α10) ντοπαµινεργικών νευρώνων, ενώ έχει µικρή επίδραση στη µελαινορραβδωτή οδό (Α9) η οποία εµπλέκεται στην κινητικότητα. Η ολανζαπίνη µειώνει µια εξαρτηµένη αντίδραση αποφυγής, δοκιµασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαµηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, µια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς µερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρµακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε µια αγχολυτική δοκιµασία. Σε µελέτη Τοµογραφίας Εκποµπής Ποζιτρονίων (PEΤ) µιας εφ άπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερο βαθµό σύνδεσης µε τους 5-HΤ2Α υποδοχείς από ότι µε τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2. Επιπλέον, µελέτη σχιζοφρενικών ασθενών µε χρήση SPECΤ απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόµενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώµα παρά οι ανταποκρινόµενοι σε µερικά άλλα αντιψυχωτικά και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιµη µε αυτή των ανταποκρινόµενων σε κλοζαπίνη ασθενών. Στις δύο από τις δύο µε εικονικό φάρµακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόµενες δοκιµές µε περισσότερους των σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εµφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συµπτώµατα, η ολανζαπίνη συνοδεύτηκε από στατιστικά σηµαντικές µεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συµπτώµατα. 49

50 Σε µια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική µελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηµατικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάµβανε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού συνοδά καταθλιπτικά συµπτώµατα (µέση βαθµολογία κατά την εισαγωγή στην µελέτη 16.6 στην Κλίµακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), µία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της µεταβολής της συναισθηµατικής βαθµολογίας από την εισαγωγή µέχρι το τέλος της µελέτης έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά µε αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1). Σε ασθενείς µε µανιακά ή µεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα έναντι του εικονικού φαρµάκου και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην ελάττωση των µανιακών συµπτωµάτων εντός 3 εβδοµάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εµφάνισε παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συµπτωµάτων της µανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδοµάδες. Σε µία µελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση µε λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσµα µία µεγαλύτερη µείωση των µανιακών συµπτωµάτων, συγκριτικά µε την χορήγηση µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, µετά από 6 εβδοµάδες. Σε µια µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε ολανζαπίνη και κατόπιν κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρµακο, η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου, στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εµφάνισε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου στην πρόληψη υποτροπής είτε προς µανία είτε προς κατάθλιψη. Σε µια δεύτερη µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε µονοθεραπεία µε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη δεν υπολειπόταν στατιστικά σε σχέση µε το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30.0%, λίθιο 38.3%, p=0.055). Σε µια 18-µηνη µελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς µε µανιακό ή µικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν µε ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η µακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά υπερέχουσα της µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εµφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύµφωνα µε τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόµου. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά µετά την χορήγηση από του στόµατος και τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 5 ως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορήγησης σε σχέση µε αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί. H ολανζαπίνη µεταβολίζεται στο ήπαρ µέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος µεταβολίτης στο αίµα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Τα κυτοχρώµατα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 είναι υπεύθυνα, για τον σχηµατισµό των N- δεσµεθυλ και 2-υδροξυµεθυλ- µεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εµφάνισαν σηµαντικά µικρότερη in vivo φαρµακολογική δραστικότητα σε σχέση µε την ολανζαπίνη σε µελέτες σε πειραµατόζωα. H κύρια φαρµακολογική δράση οφείλεται στη µητρική ολανζαπίνη. Mετά την από του στόµατος χορήγηση της ολανζαπίνης, η µέση τελική ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτοµα ποικίλλει ανάλογα µε την ηλικία και το φύλο. Σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση µε µη ηλικιωµένα υγιή άτοµα, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταµένη (51.8 έναντι 33.8 ώρες) και η 50

51 κάθαρση ήταν ελαττωµένη (17.5 έναντι 18.2 l/hr). Οι φαρµακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωµένα άτοµα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύµανσης που παρατηρούνται σε µη ηλικιωµένα άτοµα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης µεταξύ 5 και 20 mg/ηµερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε γυναίκες συγκριτικά µε άνδρες, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως µεγαλύτερης διάρκειας (36.7 έναντι 32.3 ώρες) και η κάθαρση ήταν µικρότερη (18.9 έναντι 27.3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιµο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) µε αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά µε υγιή άτοµα, δεν παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στη µέση ηµιπερίοδο αποβολής (37.7 έναντι 32.4 ώρες) ή στην κάθαρση (21.2 έναντι 25.0 l/hr). Μια µελέτη ισοζυγίου µάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσηµασµένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως µε τη µορφή των µεταβολιτών. Σε καπνιστές µε ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής (39.3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρµάκου (18.0 l/hr) ελαττώθηκε σε σύγκριση µε µη-καπνιστές (48.8 ώρες και 14.1 l/hr, αντίστοιχα). Σε µη-καπνιστές σε σύγκριση µε καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38.6 έναντι 30.4 ώρες) και η κάθαρση ελαττώθηκε (18.6 έναντι 27.7 l/hr). H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσµα είναι µικρότερη στα ηλικιωµένα σε σύγκριση µε νεαρά άτοµα, στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άνδρες, και στους µη καπνιστές σε σύγκριση µε τους καπνιστές. Εντούτοις, η σπουδαιότητα της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσµατος στην κάθαρση και την περίοδο ηµιζωής της ολανζαπίνης είναι µικρή σε σύγκριση µε τη συνολική διακύµανση µεταξύ των ατόµων. Από τα δεδοµένα µίας µελέτης µε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρµακοκινητικές παραµέτρους ανάµεσα στους τρεις αυτούς πληθυσµούς. Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος ήταν περίπου 93% µε εύρος συγκέντρωσης 7 έως ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως µε την λευκωµατίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα Τα σηµεία της από του στόµατος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: µείωση της δραστηριότητας, κώµα, µυϊκός τρόµος, κλονικοί σπασµοί, σιελόρροια και µείωση του σωµατικού βάρους. Oι µέσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντίκια) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εµφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σηµεία περιλάµβαναν καταστολή, αταξία, µυϊκό τρόµο, αύξηση της καρδιακής συχνότητας, εργώδη αναπνοή, µύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, µεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν πλήρη εξάντληση ενώ, σε υψηλότερες δόσεις, µερική απώλεια της συνείδησης. Τοξικότητα µετά από επανειληµµένες δόσεις Σε µελέτες διαρκείας µέχρι 3 µηνών σε ποντίκια και µέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα κύρια συµπτώµατα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιµατολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράµετροι ανάπτυξης µειώθηκαν µε τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιµες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες ήταν συµβατές µε τα αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάµβαναν µείωση του βάρους των ωοθηκών και της µήτρας και µορφολογικές µεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του µαζικού αδένα. 51

52 Αιµατολογική τοξικότητα: Μεταβολές των αιµατολογικών παραµέτρων βρέθηκαν σε όλα τα είδη πειραµατοζώων, συµπεριλαµβανόµενων των δοσο-εξαρτώµενων µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε ποντίκια και των µη-ειδικών µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο µυελό των οστών. Aναστρέψιµη ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία ή αναιµία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ηµερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια ως 15πλάσια αυτής του ανθρώπου που λαµβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες στα πρόδροµα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα του µυελού των οστών. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώµατος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράµετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εµβρύων και παροδικές µειώσεις της δραστηριότητάς τους. Mεταλλαξογένεση H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε µεταλλάξεις ή θραύσεις χρωµοσωµάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιµασιών, οι οποίες περιλάµβαναν δοκιµασίες µετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιµασίες σε θηλαστικά. Kαρκινογένεση Με δεδοµένα τα αποτελέσµατα των µελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συµπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση. 6. ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μονοϋδρική λακτόζη Κυτταρίνη κονιοποιηµένη Προζελατινοποιηµένο άµυλο αραβοσίτου Άµυλο αραβοσίτου Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Στεατικό µαγνήσιο 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 6.3 ιάρκεια ζωής 4 έτη 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν απαιτεί οποιαδήποτε ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Συσκευασία σε blister (OPA/Al/PVC, Al-foil): 7, 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκία ανά κουτί. Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 52

53 6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Οποιοδήποτε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπολείµµατα που προέρχονται από αυτό θα πρέπει να απορρίπτονται σύµφωνα µε τις κατά τόπους απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ A EIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ ΚΡΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 8. APIΘMΟI Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ A EIAΣ 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY Λεπτοµερείς πληροφορίες για αυτό το προϊόν είναι διαθέσιµες στην ηλεκτρονική διεύθυνση του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΕΑ) 53

54 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 15 mg δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 15 mg ολανζαπίνη. Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει mg λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκίο. Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα κίτρινα στίγµατα και χαραγµένο τον αριθµό ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσµατική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόµενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εµφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία µέτριου έως σοβαρού µανιακού επεισοδίου. Σε ασθενείς στους οποίους το µανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία µε ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Σχιζοφρένεια: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ηµέρα. Μανιακό επεισόδιο: Η δoσολογία έναρξης είναι 15 mg χορηγούµενη εφάπαξ ηµερησίως σε µονοθεραπεία ή 10 mg ηµερησίως σε συνδυασµένη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: Η συνιστώµενη δoσολογία έναρξης είναι 10 mg/ηµέρα. Για ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία µανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δοσολογία. Εάν ένα νέο µανιακό, µικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εµφανιστεί, η θεραπεία µε ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (µε βελτιστοποίηση της δοσολογίας, εάν χρειασθεί), µε συµπληρωµατική αγωγή για την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά. Κατά την διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του µανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ηµερήσια δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ηµερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από την συνιστώµενη αρχική δοσολογία, συνιστάται να γίνεται µόνο µετά από κατάλληλη κλινική επανεκτίµηση και γενικά θα πρέπει να πραγµατοποιείται σε διαστήµατα όχι µικρότερα των 24 ωρών. 54

55 Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευµάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Σταδιακή µείωση της δόσης συνιστάται, πριν τη διακοπή της αγωγής µε ολανζαπίνη. εν υπάρχει εµπειρία στα παιδιά. Hλικιωµένοι ασθενείς: Μια µειωµένη αρχική δοσολογία (5 mg/ηµερησίως), αν και δεν αποτελεί την συνήθη συνιστώµενη τακτική, µπορεί να χορηγηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς, 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές εκδηλώσεις το απαιτούν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Aσθενείς µε νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια: Μια µικρότερη αρχική δοσολογία (5 mg), πρέπει να χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις µέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορία Α ή Β στην ταξινόµηση κατά Child-Pugh), η αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται µε προσοχή. Φύλο: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται συνήθως να τροποποιούνται για γυναίκες ασθενείς σε σχέση µε άνδρες ασθενείς. Καπνιστές: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε µη-καπνιστές σε σχέση µε καπνιστές. Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι µπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το µεταβολισµό (θήλυ φύλο, ηλικιωµένος ασθενής, µη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα µείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και 5.2.) 4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Aσθενείς µε κίνδυνο εµφάνισης γλαυκώµατος κλειστής γωνίας. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί µε κετοξέωση ή κώµα, έχει αναφερθεί πολύ σπάνια, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων. Σε ορισµένες περιπτώσεις, µια προϋπάρχουσα αύξηση βάρους του σώµατος έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται ο κατάλληλος κλινικός έλεγχος, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς καθώς και σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη. Σε κλινικές µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη ανεπιθύµητες αλλαγές στα λιπίδια (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι µεταβολές των λιπιδίων θα πρέπει να ελέγχονται κλινικά µε τον κατάλληλο τρόπο. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (<0,01%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Το ενδεχόµενο της προοδευτικής ελάττωσης της δοσολογίας θα πρέπει να εξετάζεται όταν διακόπτεται η ολανζαπίνη. Συνυπάρχοντα νοσήµατα: Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εµπειρία κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών αποκάλυψε χαµηλή επίπτωση αναλόγων συµβαµάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εµπειρία µε την ολανζαπίνη σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα νοσήµατα είναι περιορισµένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς µε υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις. 55

56 Η χορήγηση της ολανζαπίνης σε ασθενείς µε ντοπαµινικού αγωνιστή σχετιζόµενη ψύχωση στο πλαίσιο νόσου Parkinson δεν συνιστάται. Σε κλινικές µελέτες, επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσµατική από το εικονικό φάρµακο στην θεραπεία των ψυχωτικών συµπτωµάτων. Στις µελέτες αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιηµένοι στη χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση των αντι-παρκινσονικών φαρµακευτικών προϊόντων (ντοπαµινικού αγωνιστή) και να παραµένουν στα ίδια αντι-παρκινσονικά φαρµακευτικά προϊόντα και δοσολογία, καθ όλη τη διάρκεια της µελέτης. Η αρχική δοσολογία της ολανζαπίνης ήταν 2.5 mg/ηµερησίως και τιτλοποιήθηκε σε µέγιστη δοσολογία 15 mg/ηµερησίως, ανάλογα µε τη κρίση του ερευνητή. Η ολανζαπίνη δεν είναι εγκεκριµένη για τη θεραπεία ασθενών µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια και δεν συνιστάται να χρησιµοποιείται στην ιδιαίτερη αυτή οµάδα ασθενών λόγω της αυξηµένης θνησιµότητας και του κινδύνου εµφάνισης από εγκεφαλικά αγγεία επεισόδια. Σε ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες (διάρκειας 6-12 εβδοµάδων), ηλικιωµένων ασθενών (µέση ηλικία 78 έτη) µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά µε εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο (3.5% έναντι 1.5%, αντίστοιχα). H µεγαλύτερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν µε τη δοσολογία της ολανζαπίνης (µέση ηµερήσια δόση 4.4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσµό των ασθενών σε αυξηµένη θνησιµότητα περιλαµβάνουν ηλικία >65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, κακή διατροφή και αφυδάτωση, πνευµονικές καταστάσεις (π.χ. πνευµονία µετά από εισρόφηση ή χωρίς εισρόφηση), ή η συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Σε κάθε περίπτωση, η επίπτωση θανάτου ήταν µεγαλύτερη στους ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη συγκριτικά µε τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Στις ίδιες κλινικές µελέτες, αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες από εγκεφαλικά αγγεία (CVAE, όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο), περιλαµβανοµένων εκείνων µε µοιραία έκβαση. Παρατηρήθηκε µία τριπλάσια αύξηση των CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά µε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο (1.3% έναντι 0.4% αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη και εικονικό φάρµακο που εµφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία >75 ετών και αγγειακού/µικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται µε την αγωγή µε ολανζαπίνη. Η αποτελεσµατικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει διαπιστωθεί στις µελέτες αυτές. Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί µετά από την πάροδο µερικών ηµερών έως και µερικών εβδοµάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής. Παροδική, ασυµπτωµατική αύξηση των ηπατικών τρανσαµινασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς µε αυξηµένες τιµές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς µε σηµεία και συµπτώµατα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα κατάσταση που συνοδεύεται από περιορισµό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίζονται µε δυνητικά ηπατοτοξικά φάρµακα. Σε περίπτωση αύξησης της ALΤ και/ή της ASΤ κατά την διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να σχεδιασθεί παρακολούθηση και να εξετασθεί το ενδεχόµενο µείωσης της δόσης. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς µε χαµηλό αριθµό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς µε ιστορικό φαρµακογενούς καταστολής/τοξικότητας του µυελού των οστών, σε ασθενείς µε καταστολή του µυελού των οστών από συνυπάρχον νόσηµα, ακτινοθεραπεία ή χηµειοθεραπεία και σε ασθενείς µε υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή µε µυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί συχνά κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 4.8). 56

57 Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για τη συγχορήγηση µε λίθιο και βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 5.1). εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την ταυτόχρονη χορήγηση της ολανζαπίνης και της καρβαµαζεπίνης, όµως έχει πραγµατοποιηθεί µία µελέτη φαρµακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 4.5). Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (NMS): Το ΝΜS είναι µία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται µε την αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν, επίσης, σχετισθεί µε την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαµβάνουν υπερπυρεξία, µυϊκή ακαµψία, µεταβολές στο επίπεδο συνείδησης του ασθενούς και σηµεία αστάθειας του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ακανόνιστος σφυγµός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθµία). Eπιπρόσθετα συµπτώµατα µπορεί να περιλαµβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, µυοσφαιρινουρία (ραβδοµυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εµφανίσει σηµεία και συµπτώµατα ενδεικτικά του ΝΜS ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται. Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται, µε προσοχή, σε ασθενείς µε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς µε παράγοντες οι οποίοι µπορεί να προκαλέσουν µείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί. Όψιµη δυσκινησία: Σε συγκριτικές µελέτες, ετήσιας ή µικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν µε στατιστικά σηµαντική χαµηλότερη επίπτωση φαρµακοεπαγώµενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για οψιµη δυσκινησία αυξάνεται µε την µακροχρόνια έκθεση και έτσι, όταν σηµεία ή συµπτώµατα όψιµης δυσκινησίας εµφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας ή διακοπής της χορήγησης. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόµη και να εµφανισθούν µετά από τη διακοπή της θεραπείας. Με δεδοµένη την κυρία δράση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της µε άλλα κεντρικώς δρώντα φάρµακα καθώς και µε το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εµφανίζει in viτro ανταγωνισµό στη ντοπαµίνη, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τα αποτελέσµατα των άµεσων και έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Ορθοστατική υπόταση σπάνια παρατηρήθηκε σε ηλικιωµένους ασθενείς που ελάµβαναν ολανζαπίνη κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών. Όπως και µε άλλα αντιψυχωτικά, συνιστάται η αρτηριακή πίεση να µετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών. Σε κλινικές µελέτες, κλινικά σηµαντικές παρατάσεις στο διάστηµα QΤc (διόρθωση του διαστήµατος QΤ κατά Fridericia [QΤcF] 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε µετά την αρχική εκτίµηση σε ασθενείς µε αρχική εκτίµηση QΤcF <500 msec) ήταν ασυνήθεις (0.1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σηµαντικές διαφορές στα σχετιζόµενα καρδιακά συµβάµατα συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο. Εντούτοις, όπως και µε άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται µε φάρµακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QΤc διάστηµα, ιδιαίτερα σε ηλικιωµένους, σε ασθενείς µε συγγενές σύνδροµο παρατεταµένου QΤ διαστήµατος, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιµία ή υποµαγνησιαιµία. Παροδική συσχέτιση της αγωγής µε ολανζαπίνη και φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων (VΤE) έχει πολύ σπάνια (<0,01%) αναφερθεί. εν έχει θεµελιωθεί αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της εµφάνισης φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων και της αγωγής µε ολανζαπίνη. Όµως, αφού οι ασθενείς µε σχιζοφρένεια, συχνά εµφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εµφάνισης VΤE, όπως π.χ. η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαµβάνονται προστατευτικά µέτρα. 57

58 Λακτόζη: Τα δισκία Zalasta περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς µε τα σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα της δυσανεξίας στη γαλακτόζη, την ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή τη δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαµβάνουν αυτό το φάρµακο. 4.5 Aλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν άλλα φάρµακα τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. υνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη: Επειδή η ολανζαπίνη µεταβολίζεται µέσω του CYP1A2, οι φαρµακευτικές ουσίες που προκαλούν ειδική επαγωγή ή αναστολή αυτού του ισοενζύµου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. Επαγωγή του CYP1A2: Ο µεταβολισµός της ολανζαπίνης µπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισµα και την καρβαµαζεπίνη, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μόνο µικρή έως µέτρια αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει παρατηρηθεί. Τα κλινικά επακόλουθα πιθανόν να είναι περιορισµένα, αλλά συστήνεται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών και µπορεί να εξετασθεί η αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2). Αναστολή του CYP1A2: Η φλουβοξαµίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σηµαντικά τον µεταβολισµό της ολανζαπίνης. Η µέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, µετά τη χορήγηση της φλουβοξαµίνης, ήταν 54% σε γυναίκες µη-καπνίζουσες και 77% σε άνδρες καπνίζοντες. Η µέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση µικρότερης δοσολογίας έναρξης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν φλουβοξαµίνη ή άλλο γνωστό αναστολέα του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας µε έναν από τους αναστολείς του CYP1A2, το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται. Μείωση της βιοδιαθεσιµότητας: Ο ενεργός άνθρακας µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης, σε ποσοστό 50 ως 60 % και γι αυτό θα πρέπει να λαµβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή µετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης. Φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), µεµονωµένες δόσεις αντιόξινων (aluminium, magnesium) ή σιµετιδίνης, δεν έχουν αναφερθεί να επηρεάζουν σηµαντικά τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. υνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άµεσων ή έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύµων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται σηµαντικές αλληλεπιδράσεις, σύµφωνα µε τα διαθέσιµα δεδοµένα των µελετών in vivo όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του µεταβολισµού των ακόλουθων φαρµακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (µεταβολιζοµένων κύρια µέσω CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάµης (CYP3A4 και CYP2C19). εν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βιπεριδένη. Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσµα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρµογής της δόσης του βαλπροϊκού, µετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόµενες µελέτες επί εγκύων γυναικών. Oι ασθενείς θα πρέπει να συµβουλεύονται ώστε να ενηµερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που µείνουν ή 58

59 προτίθενται να µείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη. Επειδή η εµπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισµένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους µόνον εάν το αναµενόµενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έµβρυο. Αυθόρµητες αναφορές έχουν πολύ σπάνια ληφθεί σχετικά µε τρόµο, υπερτονία, λήθαργο και υπνηλία σε νεογνά µητέρων οι οποίες είχαν λάβει ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια του τρίτου τριµήνου της κύησης. Γαλουχία: Σε µια µελέτη µε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο µητρικό γάλα. Η µέση έκθεση του νεογνού (mg/kg), στη σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1.8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη µητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαµβάνουν ολανζαπίνη. 4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη µπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισµό µηχανηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των οχηµάτων. 4.8 Aνεπιθύµητες ενέργειες Καθορισµός των συχνοτήτων: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 ως <1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 ως <1/100) Σπάνιες ( 1/ ως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν µπορούν να υπολογισθούν από το διαθέσιµα δεδοµένα) Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών ήταν η υπνηλία και η αύξηση βάρους. Σε κλινικές µελέτες µε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια, η θεραπεία µε ολανζαπίνη συσχετίσθηκε µεµεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και από εγκεφαλικά αγγεία ανεπιθύµητες ενέργειες, σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης, σε αυτή τη κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευµονία, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος, λήθαργος, ερύθηµα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά. Σε κλινικές µελέτες ασθενών µε φαρµακο-επαγώµενη (αγωνιστή της ντοπαµίνης) ψύχωση σχετιζόµενη µε νόσο Parkinson, η επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από ότι στο εικονικό φάρµακο. Σε µία κλινική µελέτη ασθενών µε διπολική µανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού µε ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσµα την εµφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4.1%. Τα υψηλά επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσµα ενδέχεται να συµβάλλουν στην εµφάνιση της ουδετεροπενίας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσµα αυξηµένα ποσοστά (>10%) τρόµου, ξηροστοµίας, αυξηµένης όρεξης και αύξησης βάρους. ιαταραχή του λόγου, αναφέρθηκε επίσης συχνά (1% ως 10%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη σε συνδυασµό µε λίθιο ή divalproex, µία αύξηση >7% του βάρους σώµατος από την αρχική τιµή, εµφανίσθηκε στο 17.4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδοµάδες). Η µακροχρόνια θεραπεία µε ολανζαπίνη (έως και 12 µήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί µε αύξηση 7 % από το αρχικό βάρος σώµατος, στο 39.9% των ασθενών. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύµητων συµβαµάτων και εργαστηριακών εξετάσεων κατά την διάρκεια κλινικών µελετών. 59

60 ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ συχνές: Αύξηση βάρους Συχνές: Αύξηση της όρεξης. Αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης (βλέπε σηµείωση 1 κατωτέρω). Αυξηµένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Πολύ συχνές:υπνηλία. Συχνές: Ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισµός, δυσκινησία (Βλέπε επίσης σηµείωση 2 κατωτέρω) Καρδιακές διαταραχές Ασυνήθεις: Βραδυκαρδία µε ή χωρίς υπόταση ή λιποθυµία, παράταση του QΤ διαστήµατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ήπιες, παροδικές αντιχολινεργικές επιδράσεις, µεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστοµία. ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαµινασών (ALΤ, ASΤ), ιδιαίτερα στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.). ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Ασυνήθεις: Αντίδραση φωτοευαισθησίας Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αδυναµία, οίδηµα Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσµατος, σπάνια συνοδευόµενα από κλινικές εκδηλώσεις (π.χ γυναικοµαστία, γαλακτόρροια και διόγκωση των µαστών). Στους περισσότερους ασθενείς, τα επίπεδα προλακτίνης επανήλθαν στα φυσιολογικά όρια χωρίς διακοπή της θεραπείας. Ασυνήθεις: Αυξηµένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης. 1 Σε κλινικές µελέτες όπου χορηγήθηκε ολανζαπίνη σε περισσότερους από ασθενείς, µε αρχικές µεταγευµατικές τιµές επιπέδων γλυκόζης 7.8 mmol/l, η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 11 mmol/l (ενδεικτικές σακχαρώδη διαβήτη) ήταν 1.0% συγκριτικά µε το 0.9% στο εικονικό φάρµακο. Η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 8.9 mmol/l αλλά 11 mmol/l (ενδεικτικές υπεργλυκαιµίας) ήταν 2.0 % συγκριτικά µε το 1.6 % στο εικονικό φάρµακο. Υπεργλυκαιµία έχει επίσης αναφερθεί ως ένα πολύ σπάνιο αυθόρµητα αναφερθέν περιστατικό. 2 Σε κλινικές µελέτες, η επίπτωση παρκινσονισµού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταναριθµητικά µεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σηµαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρµάκου. Oι λαµβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µία χαµηλότερη επίπτωση παρκινσονισµού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά µε αυτούς που ελάµβαναν τιτλοποιούµενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτοµερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατοµικό ιστορικό οξειών και όψιµων εξωπυραµιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να εξαχθεί το συµπέρασµα ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιµη δυσκινησία και/ή άλλες όψιµες εξωπυραµιδικού τύπου συνδροµές. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αυθόρµητες αναφορές µετά την κυκλοφορία του προϊόντος. ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Σπάνιες: Λευκοπενία Πολύ σπάνιες (<0.01%): Θροµβοκυττοπενία. Ουδετεροπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Αλλεργική αντίδραση (π.χ. αναφυλακτοειδής αντίδραση, αγγειοοίδηµα, κνησµός ή κνίδωση). 60

61 ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη περιστασιακά συσχετιζόµενο µε κετοξέωση ή κώµα, έχει πολύ σπάνια αναφερθεί αυθόρµητα, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων (βλέπε επίσης σηµείωση 1 ανωτέρω και παράγραφο 4.4).Υπερτριγλυκεριδαιµία, υποθερµία. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών είχε αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις. Πολύ σπάνιες: Περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (ΝΜS) έχουν σχετισθεί µε την ολανζαπίνη (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Παρκινσονισµός, δυστονία (συµπεριλαµβανοµένης της περιστροφής των οφθαλµικών βολβών) και όψιµη δυσκινησία έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί µε τη χορήγηση ολανζαπίνης. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Παράταση QΤc διαστήµατος, κοιλιακή ταχυκαρδία/µαρµαρυγή και αιφνίδιος θάνατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4) Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Θροµβοεµβολικά επεισόδια (περιλαµβανοµένων της πνευµονικής εµβολής και της θρόµβωσης των εν των βάθει φλεβών). ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Αλωπεκία ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες: υσκολία στην ούρηση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Πολύ σπάνιες: Πριαπισµός Παρακλινικές εξετάσεις Τρανσαµινάσες αυξηµένες Πολύ σπάνιες: Αλκαλική φωσφατάση αυξηµένη. Ολική χολερυθρίνη αυξηµένη. 4.9 Yπερδοσολογία Σηµεία και συµπτώµατα Πολύ συχνά συµπτώµατα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εµφάνισης >10%) περιλαµβάνουν ταχυκαρδία, ανησυχία/ επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραµιδικά συµπτώµατα και µειωµένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυµαίνεται από απλή καταστολή έως κώµα. Άλλα ιατρικώς σηµαντικά συµβάµατα της υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν παραλήρηµα, επιληπτικές κρίσεις, κώµα, πιθανό κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθµία (<2% των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Μοιραίες εκβάσεις έχουν αναφερθεί µε οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαµηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί µετά από οξεία υπερδοσολόγηση mg. Αντιµετώπιση υπερδοσολογίας εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εµέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των καθιερωµένων διαδικασιών αντιµετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στοµάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) µπορεί να εφαρµοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι 61

62 µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%. Η συµπτωµατική αντιµετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων µπορούν να εφαρµόζονται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαµβανοµένης της αντιµετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης των αναπνευστικών λειτουργιών. Μη χρησιµοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαµίνη ή άλλες συµπαθητικοµιµητικές ουσίες µε β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η βήτα διέγερση ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H παρακολούθηση του καρδιαγγειακού είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθµιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη µέχρι ο ασθενής να ανακάµψει πλήρως. 5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ I IOΤHΤEΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωτικά: διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες, AΤC κωδικός: N05AΗ03. H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωτικός, αντιµανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρµακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθµό συστηµάτων υποδοχέων. Στις προκλινικές µελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χηµική συγγένεια (Κi <100 nμ) για µια σειρά υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5 HΤ3, 5 HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαµίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί µουσκαρινικοί υποδοχείς m1-m5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και οι υποδοχείς της ισταµίνης H1. Οι µελέτες συµπεριφοράς σε πειραµατόζωα µε την ολανζαπίνη έδειξαν 5ΗΤ, ντοπαµινικό και χολινεργικό ανταγωνισµό, συµβατό µε το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρµάκου. Η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2 και µεγαλύτερη 5HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo µοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές µελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά µειώνει το ρυθµό πυροδότησης των µεσοµεταιχµιακών (Α10) ντοπαµινεργικών νευρώνων, ενώ έχει µικρή επίδραση στη µελαινορραβδωτή οδό (Α9) η οποία εµπλέκεται στην κινητικότητα. Η ολανζαπίνη µειώνει µια εξαρτηµένη αντίδραση αποφυγής, δοκιµασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαµηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, µια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς µερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρµακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε µια αγχολυτική δοκιµασία. Σε µελέτη Τοµογραφίας Εκποµπής Ποζιτρονίων (PEΤ) µιας εφ άπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερο βαθµό σύνδεσης µε τους 5-HΤ2Α υποδοχείς από ότι µε τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2. Επιπλέον, µελέτη σχιζοφρενικών ασθενών µε χρήση SPECΤ απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόµενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώµα παρά οι ανταποκρινόµενοι σε µερικά άλλα αντιψυχωτικά και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιµη µε αυτή των ανταποκρινόµενων σε κλοζαπίνη ασθενών. Στις δύο από τις δύο µε εικονικό φάρµακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόµενες δοκιµές µε περισσότερους των σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εµφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συµπτώµατα, η ολανζαπίνη συνοδεύτηκε από στατιστικά σηµαντικές µεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συµπτώµατα. Σε µια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική µελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηµατικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάµβανε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού συνοδά καταθλιπτικά συµπτώµατα (µέση βαθµολογία κατά την εισαγωγή στην µελέτη 16.6 στην Κλίµακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), µία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της µεταβολής της συναισθηµατικής βαθµολογίας από την εισαγωγή µέχρι το τέλος της µελέτης έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά µε αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1). 62

63 Σε ασθενείς µε µανιακά ή µεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα έναντι του εικονικού φαρµάκου και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην ελάττωση των µανιακών συµπτωµάτων εντός 3 εβδοµάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εµφάνισε παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συµπτωµάτων της µανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδοµάδες. Σε µία µελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση µε λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσµα µία µεγαλύτερη µείωση των µανιακών συµπτωµάτων, συγκριτικά µε την χορήγηση µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, µετά από 6 εβδοµάδες. Σε µια µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε ολανζαπίνη και κατόπιν κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρµακο, η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου, στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εµφάνισε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου στην πρόληψη υποτροπής είτε προς µανία είτε προς κατάθλιψη. Σε µια δεύτερη µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε µονοθεραπεία µε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη δεν υπολειπόταν στατιστικά σε σχέση µε το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30.0%, λίθιο 38.3%, p=0.055). Σε µια 18-µηνη µελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς µε µανιακό ή µικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν µε ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η µακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά υπερέχουσα της µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εµφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύµφωνα µε τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόµου. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά µετά την χορήγηση από του στόµατος και τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 5 ως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορήγησης σε σχέση µε αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί. H ολανζαπίνη µεταβολίζεται στο ήπαρ µέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος µεταβολίτης στο αίµα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Τα κυτοχρώµατα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 είναι υπεύθυνα, για τον σχηµατισµό των N- δεσµεθυλ και 2-υδροξυµεθυλ- µεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εµφάνισαν σηµαντικά µικρότερη in vivo φαρµακολογική δραστικότητα σε σχέση µε την ολανζαπίνη σε µελέτες σε πειραµατόζωα. H κύρια φαρµακολογική δράση οφείλεται στη µητρική ολανζαπίνη. Mετά την από του στόµατος χορήγηση της ολανζαπίνης, η µέση τελική ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτοµα ποικίλλει ανάλογα µε την ηλικία και το φύλο. Σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση µε µη ηλικιωµένα υγιή άτοµα, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταµένη (51.8 έναντι 33.8 ώρες) και η κάθαρση ήταν ελαττωµένη (17.5 έναντι 18.2 l/hr). Οι φαρµακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωµένα άτοµα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύµανσης που παρατηρούνται σε µη ηλικιωµένα άτοµα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης µεταξύ 5 και 20 mg/ηµερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε γυναίκες συγκριτικά µε άνδρες, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως µεγαλύτερης διάρκειας (36.7 έναντι 32.3 ώρες) και η κάθαρση ήταν µικρότερη (18.9 έναντι 27.3 l/hr). 63

64 Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιµο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) µε αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά µε υγιή άτοµα, δεν παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στη µέση ηµιπερίοδο αποβολής (37.7 έναντι 32.4 ώρες) ή στην κάθαρση (21.2 έναντι 25.0 l/hr). Μια µελέτη ισοζυγίου µάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσηµασµένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως µε τη µορφή των µεταβολιτών. Σε καπνιστές µε ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής (39.3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρµάκου (18.0 l/hr) ελαττώθηκε σε σύγκριση µε µη-καπνιστές (48.8 ώρες και 14.1 l/hr, αντίστοιχα). Σε µη-καπνιστές σε σύγκριση µε καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38.6 έναντι 30.4 ώρες) και η κάθαρση ελαττώθηκε (18.6 έναντι 27.7 l/hr). H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσµα είναι µικρότερη στα ηλικιωµένα σε σύγκριση µε νεαρά άτοµα, στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άνδρες, και στους µη καπνιστές σε σύγκριση µε τους καπνιστές. Εντούτοις, η σπουδαιότητα της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσµατος στην κάθαρση και την περίοδο ηµιζωής της ολανζαπίνης είναι µικρή σε σύγκριση µε τη συνολική διακύµανση µεταξύ των ατόµων. Από τα δεδοµένα µίας µελέτης µε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρµακοκινητικές παραµέτρους ανάµεσα στους τρεις αυτούς πληθυσµούς. Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος ήταν περίπου 93% µε εύρος συγκέντρωσης 7 έως ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως µε την λευκωµατίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα Τα σηµεία της από του στόµατος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: µείωση της δραστηριότητας, κώµα, µυϊκός τρόµος, κλονικοί σπασµοί, σιελόρροια και µείωση του σωµατικού βάρους. Oι µέσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντίκια) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εµφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σηµεία περιλάµβαναν καταστολή, αταξία, µυϊκό τρόµο, αύξηση της καρδιακής συχνότητας, εργώδη αναπνοή, µύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, µεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν πλήρη εξάντληση ενώ, σε υψηλότερες δόσεις, µερική απώλεια της συνείδησης. Τοξικότητα µετά από επανειληµµένες δόσεις Σε µελέτες διαρκείας µέχρι 3 µηνών σε ποντίκια και µέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα κύρια συµπτώµατα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιµατολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράµετροι ανάπτυξης µειώθηκαν µε τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιµες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες ήταν συµβατές µε τα αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάµβαναν µείωση του βάρους των ωοθηκών και της µήτρας και µορφολογικές µεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του µαζικού αδένα. Αιµατολογική τοξικότητα: Μεταβολές των αιµατολογικών παραµέτρων βρέθηκαν σε όλα τα είδη πειραµατοζώων, συµπεριλαµβανόµενων των δοσο-εξαρτώµενων µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε ποντίκια και των µη-ειδικών µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο µυελό των οστών. Aναστρέψιµη ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία ή αναιµία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ηµερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια ως 15πλάσια αυτής του 64

65 ανθρώπου που λαµβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες στα πρόδροµα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα του µυελού των οστών. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώµατος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράµετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εµβρύων και παροδικές µειώσεις της δραστηριότητάς τους. Mεταλλαξογένεση H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε µεταλλάξεις ή θραύσεις χρωµοσωµάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιµασιών, οι οποίες περιλάµβαναν δοκιµασίες µετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιµασίες σε θηλαστικά. Kαρκινογένεση Με δεδοµένα τα αποτελέσµατα των µελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συµπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση. 6. ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μονοϋδρική λακτόζη Κυτταρίνη κονιοποιηµένη Προζελατινοποιηµένο άµυλο αραβοσίτου Άµυλο αραβοσίτου Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Στεατικό µαγνήσιο 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 6.3 ιάρκεια ζωής 2 έτη 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν απαιτεί οποιαδήποτε ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Συσκευασία σε blister (OPA/Al/PVC, Al-foil): 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκία ανά κουτί. Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Οποιοδήποτε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπολείµµατα που προέρχονται από αυτό θα πρέπει να απορρίπτονται σύµφωνα µε τις κατά τόπους απαιτήσεις. 65

66 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ A EIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ ΚΡΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 8. APIΘMΟI Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ A EIAΣ 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY Λεπτοµερείς πληροφορίες για αυτό το προϊόν είναι διαθέσιµες στην ηλεκτρονική διεύθυνση του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΕΑ) 66

67 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 20 mg δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 20 mg ολανζαπίνη. Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει mg λακτόζης. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκίο. Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα κίτρινα στίγµατα και χαραγµένο τον αριθµό ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσµατική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόµενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εµφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία µέτριου έως σοβαρού µανιακού επεισοδίου. Σε ασθενείς στους οποίους το µανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία µε ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Σχιζοφρένεια: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ηµέρα. Μανιακό επεισόδιο: Η δoσολογία έναρξης είναι 15 mg χορηγούµενη εφάπαξ ηµερησίως σε µονοθεραπεία ή 10 mg ηµερησίως σε συνδυασµένη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: Η συνιστώµενη δoσολογία έναρξης είναι 10 mg/ηµέρα. Για ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία µανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δοσολογία. Εάν ένα νέο µανιακό, µικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εµφανιστεί, η θεραπεία µε ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (µε βελτιστοποίηση της δοσολογίας, εάν χρειασθεί), µε συµπληρωµατική αγωγή για την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά. Κατά την διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του µανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ηµερήσια δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ηµερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από την συνιστώµενη αρχική δοσολογία, συνιστάται να γίνεται µόνο µετά από κατάλληλη κλινική επανεκτίµηση και γενικά θα πρέπει να πραγµατοποιείται σε διαστήµατα όχι µικρότερα των 24 ωρών. 67

68 Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευµάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Σταδιακή µείωση της δόσης συνιστάται, πριν τη διακοπή της αγωγής µε ολανζαπίνη. εν υπάρχει εµπειρία στα παιδιά. Hλικιωµένοι ασθενείς: Μια µειωµένη αρχική δοσολογία (5 mg/ηµερησίως), αν και δεν αποτελεί την συνήθη συνιστώµενη τακτική, µπορεί να χορηγηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς, 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές εκδηλώσεις το απαιτούν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Aσθενείς µε νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια: Μια µικρότερη αρχική δοσολογία (5 mg), πρέπει να χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις µέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορία Α ή Β στην ταξινόµηση κατά Child-Pugh), η αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται µε προσοχή. Φύλο: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται συνήθως να τροποποιούνται για γυναίκες ασθενείς σε σχέση µε άνδρες ασθενείς. Καπνιστές: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε µη-καπνιστές σε σχέση µε καπνιστές. Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι µπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το µεταβολισµό (θήλυ φύλο, ηλικιωµένος ασθενής, µη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα µείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και 5.2.) 4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Aσθενείς µε κίνδυνο εµφάνισης γλαυκώµατος κλειστής γωνίας. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί µε κετοξέωση ή κώµα, έχει αναφερθεί πολύ σπάνια, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων. Σε ορισµένες περιπτώσεις, µια προϋπάρχουσα αύξηση βάρους του σώµατος έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται ο κατάλληλος κλινικός έλεγχος, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς καθώς και σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη. Σε κλινικές µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη ανεπιθύµητες αλλαγές στα λιπίδια (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι µεταβολές των λιπιδίων θα πρέπει να ελέγχονται κλινικά µε τον κατάλληλο τρόπο. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (<0,01%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Το ενδεχόµενο της προοδευτικής ελάττωσης της δοσολογίας θα πρέπει να εξετάζεται όταν διακόπτεται η ολανζαπίνη. Συνυπάρχοντα νοσήµατα: Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εµπειρία κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών αποκάλυψε χαµηλή επίπτωση αναλόγων συµβαµάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εµπειρία µε την ολανζαπίνη σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα νοσήµατα είναι περιορισµένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς µε υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις. 68

69 Η χορήγηση της ολανζαπίνης σε ασθενείς µε ντοπαµινικού αγωνιστή σχετιζόµενη ψύχωση στο πλαίσιο νόσου Parkinson δεν συνιστάται. Σε κλινικές µελέτες, επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσµατική από το εικονικό φάρµακο στην θεραπεία των ψυχωτικών συµπτωµάτων. Στις µελέτες αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιηµένοι στη χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση των αντι-παρκινσονικών φαρµακευτικών προϊόντων (ντοπαµινικού αγωνιστή) και να παραµένουν στα ίδια αντι-παρκινσονικά φαρµακευτικά προϊόντα και δοσολογία, καθ όλη τη διάρκεια της µελέτης. Η αρχική δοσολογία της ολανζαπίνης ήταν 2.5 mg/ηµερησίως και τιτλοποιήθηκε σε µέγιστη δοσολογία 15 mg/ηµερησίως, ανάλογα µε τη κρίση του ερευνητή. Η ολανζαπίνη δεν είναι εγκεκριµένη για τη θεραπεία ασθενών µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια και δεν συνιστάται να χρησιµοποιείται στην ιδιαίτερη αυτή οµάδα ασθενών λόγω της αυξηµένης θνησιµότητας και του κινδύνου εµφάνισης από εγκεφαλικά αγγεία επεισόδια. Σε ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες (διάρκειας 6-12 εβδοµάδων), ηλικιωµένων ασθενών (µέση ηλικία 78 έτη) µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά µε εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο (3.5% έναντι 1.5%, αντίστοιχα). H µεγαλύτερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν µε τη δοσολογία της ολανζαπίνης (µέση ηµερήσια δόση 4.4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσµό των ασθενών σε αυξηµένη θνησιµότητα περιλαµβάνουν ηλικία >65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, κακή διατροφή και αφυδάτωση, πνευµονικές καταστάσεις (π.χ. πνευµονία µετά από εισρόφηση ή χωρίς εισρόφηση), ή η συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Σε κάθε περίπτωση, η επίπτωση θανάτου ήταν µεγαλύτερη στους ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη συγκριτικά µε τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Στις ίδιες κλινικές µελέτες, αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες από εγκεφαλικά αγγεία (CVAE, όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο), περιλαµβανοµένων εκείνων µε µοιραία έκβαση. Παρατηρήθηκε µία τριπλάσια αύξηση των CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά µε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο (1.3% έναντι 0.4% αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη και εικονικό φάρµακο που εµφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία >75 ετών και αγγειακού/µικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται µε την αγωγή µε ολανζαπίνη. Η αποτελεσµατικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει διαπιστωθεί στις µελέτες αυτές. Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί µετά από την πάροδο µερικών ηµερών έως και µερικών εβδοµάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής. Παροδική, ασυµπτωµατική αύξηση των ηπατικών τρανσαµινασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς µε αυξηµένες τιµές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς µε σηµεία και συµπτώµατα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα κατάσταση που συνοδεύεται από περιορισµό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίζονται µε δυνητικά ηπατοτοξικά φάρµακα. Σε περίπτωση αύξησης της ALΤ και/ή της ASΤ κατά την διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να σχεδιασθεί παρακολούθηση και να εξετασθεί το ενδεχόµενο µείωσης της δόσης. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς µε χαµηλό αριθµό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς µε ιστορικό φαρµακογενούς καταστολής/τοξικότητας του µυελού των οστών, σε ασθενείς µε καταστολή του µυελού των οστών από συνυπάρχον νόσηµα, ακτινοθεραπεία ή χηµειοθεραπεία και σε ασθενείς µε υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή µε µυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί συχνά κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 4.8). 69

70 Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για τη συγχορήγηση µε λίθιο και βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 5.1). εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την ταυτόχρονη χορήγηση της ολανζαπίνης και της καρβαµαζεπίνης, όµως έχει πραγµατοποιηθεί µία µελέτη φαρµακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 4.5). Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (NMS): Το ΝΜS είναι µία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται µε την αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν, επίσης, σχετισθεί µε την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαµβάνουν υπερπυρεξία, µυϊκή ακαµψία, µεταβολές στο επίπεδο συνείδησης του ασθενούς και σηµεία αστάθειας του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ακανόνιστος σφυγµός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθµία). Eπιπρόσθετα συµπτώµατα µπορεί να περιλαµβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, µυοσφαιρινουρία (ραβδοµυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εµφανίσει σηµεία και συµπτώµατα ενδεικτικά του ΝΜS ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται. Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται, µε προσοχή, σε ασθενείς µε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς µε παράγοντες οι οποίοι µπορεί να προκαλέσουν µείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί. Όψιµη δυσκινησία: Σε συγκριτικές µελέτες, ετήσιας ή µικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν µε στατιστικά σηµαντική χαµηλότερη επίπτωση φαρµακοεπαγώµενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για οψιµη δυσκινησία αυξάνεται µε την µακροχρόνια έκθεση και έτσι, όταν σηµεία ή συµπτώµατα όψιµης δυσκινησίας εµφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας ή διακοπής της χορήγησης. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόµη και να εµφανισθούν µετά από τη διακοπή της θεραπείας. Με δεδοµένη την κυρία δράση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της µε άλλα κεντρικώς δρώντα φάρµακα καθώς και µε το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εµφανίζει in viτro ανταγωνισµό στη ντοπαµίνη, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τα αποτελέσµατα των άµεσων και έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Ορθοστατική υπόταση σπάνια παρατηρήθηκε σε ηλικιωµένους ασθενείς που ελάµβαναν ολανζαπίνη κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών. Όπως και µε άλλα αντιψυχωτικά, συνιστάται η αρτηριακή πίεση να µετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών. Σε κλινικές µελέτες, κλινικά σηµαντικές παρατάσεις στο διάστηµα QΤc (διόρθωση του διαστήµατος QΤ κατά Fridericia [QΤcF] 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε µετά την αρχική εκτίµηση σε ασθενείς µε αρχική εκτίµηση QΤcF <500 msec) ήταν ασυνήθεις (0.1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σηµαντικές διαφορές στα σχετιζόµενα καρδιακά συµβάµατα συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο. Εντούτοις, όπως και µε άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται µε φάρµακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QΤc διάστηµα, ιδιαίτερα σε ηλικιωµένους, σε ασθενείς µε συγγενές σύνδροµο παρατεταµένου QΤ διαστήµατος, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιµία ή υποµαγνησιαιµία. Παροδική συσχέτιση της αγωγής µε ολανζαπίνη και φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων (VΤE) έχει πολύ σπάνια (<0,01%) αναφερθεί. εν έχει θεµελιωθεί αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της εµφάνισης φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων και της αγωγής µε ολανζαπίνη. Όµως, αφού οι ασθενείς µε σχιζοφρένεια, συχνά εµφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εµφάνισης VΤE, όπως π.χ. η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαµβάνονται προστατευτικά µέτρα. 70

71 Λακτόζη: Τα δισκία Zalasta περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς µε τα σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα της δυσανεξίας στη γαλακτόζη, την ανεπάρκεια της Lapp λακτάσης ή τη δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαµβάνουν αυτό το φάρµακο. 4.5 Aλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν άλλα φάρµακα τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. υνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη: Επειδή η ολανζαπίνη µεταβολίζεται µέσω του CYP1A2, οι φαρµακευτικές ουσίες που προκαλούν ειδική επαγωγή ή αναστολή αυτού του ισοενζύµου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. Επαγωγή του CYP1A2: Ο µεταβολισµός της ολανζαπίνης µπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισµα και την καρβαµαζεπίνη, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μόνο µικρή έως µέτρια αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει παρατηρηθεί. Τα κλινικά επακόλουθα πιθανόν να είναι περιορισµένα, αλλά συστήνεται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών και µπορεί να εξετασθεί η αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2). Αναστολή του CYP1A2: Η φλουβοξαµίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σηµαντικά τον µεταβολισµό της ολανζαπίνης. Η µέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, µετά τη χορήγηση της φλουβοξαµίνης, ήταν 54% σε γυναίκες µη-καπνίζουσες και 77% σε άνδρες καπνίζοντες. Η µέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση µικρότερης δοσολογίας έναρξης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν φλουβοξαµίνη ή άλλο γνωστό αναστολέα του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας µε έναν από τους αναστολείς του CYP1A2, το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται. Μείωση της βιοδιαθεσιµότητας: Ο ενεργός άνθρακας µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης, σε ποσοστό 50 ως 60 % και γι αυτό θα πρέπει να λαµβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή µετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης. Φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), µεµονωµένες δόσεις αντιόξινων (aluminium, magnesium) ή σιµετιδίνης, δεν έχουν αναφερθεί να επηρεάζουν σηµαντικά τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. υνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άµεσων ή έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύµων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται σηµαντικές αλληλεπιδράσεις, σύµφωνα µε τα διαθέσιµα δεδοµένα των µελετών in vivo όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του µεταβολισµού των ακόλουθων φαρµακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (µεταβολιζοµένων κύρια µέσω CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάµης (CYP3A4 και CYP2C19). εν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βιπεριδένη. Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσµα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρµογής της δόσης του βαλπροϊκού, µετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόµενες µελέτες επί εγκύων γυναικών. Oι ασθενείς θα πρέπει να συµβουλεύονται ώστε να ενηµερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που µείνουν ή 71

72 προτίθενται να µείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη. Επειδή η εµπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισµένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους µόνον εάν το αναµενόµενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έµβρυο. Αυθόρµητες αναφορές έχουν πολύ σπάνια ληφθεί σχετικά µε τρόµο, υπερτονία, λήθαργο και υπνηλία σε νεογνά µητέρων οι οποίες είχαν λάβει ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια του τρίτου τριµήνου της κύησης. Γαλουχία: Σε µια µελέτη µε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο µητρικό γάλα. Η µέση έκθεση του νεογνού (mg/kg), στη σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1.8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη µητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαµβάνουν ολανζαπίνη. 4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη µπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισµό µηχανηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των οχηµάτων. 4.8 Aνεπιθύµητες ενέργειες Καθορισµός των συχνοτήτων: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 ως <1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 ως <1/100) Σπάνιες ( 1/ ως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν µπορούν να υπολογισθούν από το διαθέσιµα δεδοµένα) Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών ήταν η υπνηλία και η αύξηση βάρους. Σε κλινικές µελέτες µε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια, η θεραπεία µε ολανζαπίνη συσχετίσθηκε µεµεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και από εγκεφαλικά αγγεία ανεπιθύµητες ενέργειες, σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης, σε αυτή τη κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευµονία, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος, λήθαργος, ερύθηµα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά. Σε κλινικές µελέτες ασθενών µε φαρµακο-επαγώµενη (αγωνιστή της ντοπαµίνης) ψύχωση σχετιζόµενη µε νόσο Parkinson, η επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από ότι στο εικονικό φάρµακο. Σε µία κλινική µελέτη ασθενών µε διπολική µανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού µε ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσµα την εµφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4.1%. Τα υψηλά επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσµα ενδέχεται να συµβάλλουν στην εµφάνιση της ουδετεροπενίας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσµα αυξηµένα ποσοστά (>10%) τρόµου, ξηροστοµίας, αυξηµένης όρεξης και αύξησης βάρους. ιαταραχή του λόγου, αναφέρθηκε επίσης συχνά (1% ως 10%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη σε συνδυασµό µε λίθιο ή divalproex, µία αύξηση >7% του βάρους σώµατος από την αρχική τιµή, εµφανίσθηκε στο 17.4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδοµάδες). Η µακροχρόνια θεραπεία µε ολανζαπίνη (έως και 12 µήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί µε αύξηση 7 % από το αρχικό βάρος σώµατος, στο 39.9% των ασθενών. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύµητων συµβαµάτων και εργαστηριακών εξετάσεων κατά την διάρκεια κλινικών µελετών. 72

73 ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ συχνές: Αύξηση βάρους Συχνές: Αύξηση της όρεξης. Αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης (βλέπε σηµείωση 1 κατωτέρω). Αυξηµένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Πολύ συχνές:υπνηλία. Συχνές: Ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισµός, δυσκινησία (Βλέπε επίσης σηµείωση 2 κατωτέρω) Καρδιακές διαταραχές Ασυνήθεις: Βραδυκαρδία µε ή χωρίς υπόταση ή λιποθυµία, παράταση του QΤ διαστήµατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ήπιες, παροδικές αντιχολινεργικές επιδράσεις, µεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστοµία. ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαµινασών (ALΤ, ASΤ), ιδιαίτερα στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.). ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Ασυνήθεις: Αντίδραση φωτοευαισθησίας Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αδυναµία, οίδηµα Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσµατος, σπάνια συνοδευόµενα από κλινικές εκδηλώσεις (π.χ γυναικοµαστία, γαλακτόρροια και διόγκωση των µαστών). Στους περισσότερους ασθενείς, τα επίπεδα προλακτίνης επανήλθαν στα φυσιολογικά όρια χωρίς διακοπή της θεραπείας. Ασυνήθεις: Αυξηµένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης. 1 Σε κλινικές µελέτες όπου χορηγήθηκε ολανζαπίνη σε περισσότερους από ασθενείς, µε αρχικές µεταγευµατικές τιµές επιπέδων γλυκόζης 7.8 mmol/l, η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 11 mmol/l (ενδεικτικές σακχαρώδη διαβήτη) ήταν 1.0% συγκριτικά µε το 0.9% στο εικονικό φάρµακο. Η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 8.9 mmol/l αλλά 11 mmol/l (ενδεικτικές υπεργλυκαιµίας) ήταν 2.0 % συγκριτικά µε το 1.6 % στο εικονικό φάρµακο. Υπεργλυκαιµία έχει επίσης αναφερθεί ως ένα πολύ σπάνιο αυθόρµητα αναφερθέν περιστατικό. 2 Σε κλινικές µελέτες, η επίπτωση παρκινσονισµού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταναριθµητικά µεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σηµαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρµάκου. Oι λαµβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µία χαµηλότερη επίπτωση παρκινσονισµού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά µε αυτούς που ελάµβαναν τιτλοποιούµενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτοµερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατοµικό ιστορικό οξειών και όψιµων εξωπυραµιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να εξαχθεί το συµπέρασµα ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιµη δυσκινησία και/ή άλλες όψιµες εξωπυραµιδικού τύπου συνδροµές. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αυθόρµητες αναφορές µετά την κυκλοφορία του προϊόντος. ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Σπάνιες: Λευκοπενία Πολύ σπάνιες (<0.01%): Θροµβοκυττοπενία. Ουδετεροπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Αλλεργική αντίδραση (π.χ. αναφυλακτοειδής αντίδραση, αγγειοοίδηµα, κνησµός ή κνίδωση). 73

74 ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη περιστασιακά συσχετιζόµενο µε κετοξέωση ή κώµα, έχει πολύ σπάνια αναφερθεί αυθόρµητα, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων (βλέπε επίσης σηµείωση 1 ανωτέρω και παράγραφο 4.4).Υπερτριγλυκεριδαιµία, υποθερµία. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών είχε αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις. Πολύ σπάνιες: Περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (ΝΜS) έχουν σχετισθεί µε την ολανζαπίνη (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Παρκινσονισµός, δυστονία (συµπεριλαµβανοµένης της περιστροφής των οφθαλµικών βολβών) και όψιµη δυσκινησία έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί µε τη χορήγηση ολανζαπίνης. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Παράταση QΤc διαστήµατος, κοιλιακή ταχυκαρδία/µαρµαρυγή και αιφνίδιος θάνατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4) Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Θροµβοεµβολικά επεισόδια (περιλαµβανοµένων της πνευµονικής εµβολής και της θρόµβωσης των εν των βάθει φλεβών). ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Αλωπεκία ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες: υσκολία στην ούρηση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Πολύ σπάνιες: Πριαπισµός Παρακλινικές εξετάσεις Τρανσαµινάσες αυξηµένες Πολύ σπάνιες: Αλκαλική φωσφατάση αυξηµένη. Ολική χολερυθρίνη αυξηµένη. 4.9 Yπερδοσολογία Σηµεία και συµπτώµατα Πολύ συχνά συµπτώµατα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εµφάνισης >10%) περιλαµβάνουν ταχυκαρδία, ανησυχία/ επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραµιδικά συµπτώµατα και µειωµένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυµαίνεται από απλή καταστολή έως κώµα. Άλλα ιατρικώς σηµαντικά συµβάµατα της υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν παραλήρηµα, επιληπτικές κρίσεις, κώµα, πιθανό κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθµία (<2% των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Μοιραίες εκβάσεις έχουν αναφερθεί µε οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαµηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί µετά από οξεία υπερδοσολόγηση mg. Αντιµετώπιση υπερδοσολογίας εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εµέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των καθιερωµένων διαδικασιών αντιµετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στοµάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) µπορεί να εφαρµοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι 74

75 µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%. Η συµπτωµατική αντιµετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων µπορούν να εφαρµόζονται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαµβανοµένης της αντιµετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης των αναπνευστικών λειτουργιών. Μη χρησιµοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαµίνη ή άλλες συµπαθητικοµιµητικές ουσίες µε β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η βήτα διέγερση ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H παρακολούθηση του καρδιαγγειακού είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθµιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη µέχρι ο ασθενής να ανακάµψει πλήρως. 5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ I IOΤHΤEΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωτικά: διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες, AΤC κωδικός: N05AΗ03. H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωτικός, αντιµανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρµακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθµό συστηµάτων υποδοχέων. Στις προκλινικές µελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χηµική συγγένεια (Κi <100 nμ) για µια σειρά υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5 HΤ3, 5 HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαµίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί µουσκαρινικοί υποδοχείς m1-m5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και οι υποδοχείς της ισταµίνης H1. Οι µελέτες συµπεριφοράς σε πειραµατόζωα µε την ολανζαπίνη έδειξαν 5ΗΤ, ντοπαµινικό και χολινεργικό ανταγωνισµό, συµβατό µε το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρµάκου. Η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2 και µεγαλύτερη 5HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo µοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές µελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά µειώνει το ρυθµό πυροδότησης των µεσοµεταιχµιακών (Α10) ντοπαµινεργικών νευρώνων, ενώ έχει µικρή επίδραση στη µελαινορραβδωτή οδό (Α9) η οποία εµπλέκεται στην κινητικότητα. Η ολανζαπίνη µειώνει µια εξαρτηµένη αντίδραση αποφυγής, δοκιµασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαµηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, µια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς µερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρµακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε µια αγχολυτική δοκιµασία. Σε µελέτη Τοµογραφίας Εκποµπής Ποζιτρονίων (PEΤ) µιας εφ άπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερο βαθµό σύνδεσης µε τους 5-HΤ2Α υποδοχείς από ότι µε τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2. Επιπλέον, µελέτη σχιζοφρενικών ασθενών µε χρήση SPECΤ απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόµενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώµα παρά οι ανταποκρινόµενοι σε µερικά άλλα αντιψυχωτικά και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιµη µε αυτή των ανταποκρινόµενων σε κλοζαπίνη ασθενών. Στις δύο από τις δύο µε εικονικό φάρµακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόµενες δοκιµές µε περισσότερους των σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εµφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συµπτώµατα, η ολανζαπίνη συνοδεύτηκε από στατιστικά σηµαντικές µεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συµπτώµατα. Σε µια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική µελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηµατικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάµβανε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού συνοδά καταθλιπτικά συµπτώµατα (µέση βαθµολογία κατά την εισαγωγή στην µελέτη 16.6 στην Κλίµακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), µία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της µεταβολής της συναισθηµατικής βαθµολογίας από την εισαγωγή µέχρι το τέλος της µελέτης έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά µε αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1). 75

76 Σε ασθενείς µε µανιακά ή µεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα έναντι του εικονικού φαρµάκου και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην ελάττωση των µανιακών συµπτωµάτων εντός 3 εβδοµάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εµφάνισε παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συµπτωµάτων της µανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδοµάδες. Σε µία µελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση µε λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσµα µία µεγαλύτερη µείωση των µανιακών συµπτωµάτων, συγκριτικά µε την χορήγηση µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, µετά από 6 εβδοµάδες. Σε µια µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε ολανζαπίνη και κατόπιν κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρµακο, η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου, στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εµφάνισε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου στην πρόληψη υποτροπής είτε προς µανία είτε προς κατάθλιψη. Σε µια δεύτερη µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε µονοθεραπεία µε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη δεν υπολειπόταν στατιστικά σε σχέση µε το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30.0%, λίθιο 38.3%, p=0.055). Σε µια 18-µηνη µελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς µε µανιακό ή µικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν µε ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η µακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά υπερέχουσα της µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εµφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύµφωνα µε τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόµου. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά µετά την χορήγηση από του στόµατος και τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 5 ως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορήγησης σε σχέση µε αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί. H ολανζαπίνη µεταβολίζεται στο ήπαρ µέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος µεταβολίτης στο αίµα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Τα κυτοχρώµατα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 είναι υπεύθυνα, για τον σχηµατισµό των N- δεσµεθυλ και 2-υδροξυµεθυλ- µεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εµφάνισαν σηµαντικά µικρότερη in vivo φαρµακολογική δραστικότητα σε σχέση µε την ολανζαπίνη σε µελέτες σε πειραµατόζωα. H κύρια φαρµακολογική δράση οφείλεται στη µητρική ολανζαπίνη. Mετά την από του στόµατος χορήγηση της ολανζαπίνης, η µέση τελική ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτοµα ποικίλλει ανάλογα µε την ηλικία και το φύλο. Σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση µε µη ηλικιωµένα υγιή άτοµα, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταµένη (51.8 έναντι 33.8 ώρες) και η κάθαρση ήταν ελαττωµένη (17.5 έναντι 18.2 l/hr). Οι φαρµακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωµένα άτοµα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύµανσης που παρατηρούνται σε µη ηλικιωµένα άτοµα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης µεταξύ 5 και 20 mg/ηµερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε γυναίκες συγκριτικά µε άνδρες, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως µεγαλύτερης διάρκειας (36.7 έναντι 32.3 ώρες) και η κάθαρση ήταν µικρότερη (18.9 έναντι 27.3 l/hr). 76

77 Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιµο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) µε αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά µε υγιή άτοµα, δεν παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στη µέση ηµιπερίοδο αποβολής (37.7 έναντι 32.4 ώρες) ή στην κάθαρση (21.2 έναντι 25.0 l/hr). Μια µελέτη ισοζυγίου µάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσηµασµένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως µε τη µορφή των µεταβολιτών. Σε καπνιστές µε ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής (39.3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρµάκου (18.0 l/hr) ελαττώθηκε σε σύγκριση µε µη-καπνιστές (48.8 ώρες και 14.1 l/hr, αντίστοιχα). Σε µη-καπνιστές σε σύγκριση µε καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38.6 έναντι 30.4 ώρες) και η κάθαρση ελαττώθηκε (18.6 έναντι 27.7 l/hr). H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσµα είναι µικρότερη στα ηλικιωµένα σε σύγκριση µε νεαρά άτοµα, στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άνδρες, και στους µη καπνιστές σε σύγκριση µε τους καπνιστές. Εντούτοις, η σπουδαιότητα της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσµατος στην κάθαρση και την περίοδο ηµιζωής της ολανζαπίνης είναι µικρή σε σύγκριση µε τη συνολική διακύµανση µεταξύ των ατόµων. Από τα δεδοµένα µίας µελέτης µε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρµακοκινητικές παραµέτρους ανάµεσα στους τρεις αυτούς πληθυσµούς. Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος ήταν περίπου 93% µε εύρος συγκέντρωσης 7 έως ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως µε την λευκωµατίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα Τα σηµεία της από του στόµατος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: µείωση της δραστηριότητας, κώµα, µυϊκός τρόµος, κλονικοί σπασµοί, σιελόρροια και µείωση του σωµατικού βάρους. Oι µέσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντίκια) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εµφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σηµεία περιλάµβαναν καταστολή, αταξία, µυϊκό τρόµο, αύξηση της καρδιακής συχνότητας, εργώδη αναπνοή, µύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, µεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν πλήρη εξάντληση ενώ, σε υψηλότερες δόσεις, µερική απώλεια της συνείδησης. Τοξικότητα µετά από επανειληµµένες δόσεις Σε µελέτες διαρκείας µέχρι 3 µηνών σε ποντίκια και µέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα κύρια συµπτώµατα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιµατολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράµετροι ανάπτυξης µειώθηκαν µε τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιµες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες ήταν συµβατές µε τα αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάµβαναν µείωση του βάρους των ωοθηκών και της µήτρας και µορφολογικές µεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του µαζικού αδένα. Αιµατολογική τοξικότητα: Μεταβολές των αιµατολογικών παραµέτρων βρέθηκαν σε όλα τα είδη πειραµατοζώων, συµπεριλαµβανόµενων των δοσο-εξαρτώµενων µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε ποντίκια και των µη-ειδικών µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο µυελό των οστών. Aναστρέψιµη ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία ή αναιµία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ηµερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια ως 15πλάσια αυτής του 77

78 ανθρώπου που λαµβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες στα πρόδροµα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα του µυελού των οστών. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώµατος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράµετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εµβρύων και παροδικές µειώσεις της δραστηριότητάς τους. Mεταλλαξογένεση H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε µεταλλάξεις ή θραύσεις χρωµοσωµάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιµασιών, οι οποίες περιλάµβαναν δοκιµασίες µετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιµασίες σε θηλαστικά. Kαρκινογένεση Με δεδοµένα τα αποτελέσµατα των µελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συµπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση. 6. ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μονοϋδρική λακτόζη Κυτταρίνη κονιοποιηµένη Προζελατινοποιηµένο άµυλο αραβοσίτου Άµυλο αραβοσίτου Κολλοειδές άνυδρο πυρίτιο Στεατικό µαγνήσιο 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 6.3 ιάρκεια ζωής 2 έτη 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν απαιτεί οποιαδήποτε ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Συσκευασία σε blister (OPA/Al/PVC, Al-foil): 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκία ανά κουτί. Μπορεί να µη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Οποιοδήποτε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπολείµµατα που προέρχονται από αυτό θα πρέπει να απορρίπτονται σύµφωνα µε τις κατά τόπους απαιτήσεις. 78

79 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ A EIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ ΚΡΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 8. APIΘMΟI Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ A EIAΣ 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY Λεπτοµερείς πληροφορίες για αυτό το προϊόν είναι διαθέσιµες στην ηλεκτρονική διεύθυνση του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΕΑ) 79

80 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 5 mg δισκία διασπειρόµενα στο στόµα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε διασπειρόµενο στο στόµα δισκίο περιέχει 5 mg ολανζαπίνη. Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει 0.50 mg ασπαρτάµη. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ιασπειρόµενο στο στόµα δισκίο. Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, κίτρινα µαρµαρογραφηµένα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα στίγµατα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσµατική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόµενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εµφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία µέτριου έως σοβαρού µανιακού επεισοδίου. Σε ασθενείς στους οποίους το µανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία µε ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Σχιζοφρένεια: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ηµέρα. Μανιακό επεισόδιο: Η δoσολογία έναρξης είναι 15 mg χορηγούµενη εφάπαξ ηµερησίως σε µονοθεραπεία ή 10 mg ηµερησίως σε συνδυασµένη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης είναι 10 mg/ηµέρα. Για ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία µανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δοσολογία. Εάν ένα νέο µανιακό, µικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εµφανιστεί, η θεραπεία µε ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (µε βελτιστοποίηση της δοσολογίας, εάν χρειασθεί), µε συµπληρωµατική αγωγή για την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά. Κατά την διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του µανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ηµερήσια δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ηµερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από την συνιστώµενη αρχική δοσολογία, συνιστάται να γίνεται µόνο µετά από κατάλληλη 80

81 κλινική επανεκτίµηση και γενικά θα πρέπει να πραγµατοποιείται σε διαστήµατα όχι µικρότερα των 24 ωρών. Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευµάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Σταδιακή µείωση της δόσης συνιστάται, πριν τη διακοπή της αγωγής µε ολανζαπίνη. Τα διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Zalasta, θα πρέπει να τοποθετούνται στην στοµατική κοιλότητα, όπου ταχέως διασπείρονται στον σίελο, µε αποτέλεσµα την εύκολη κατάποσή τους. Aποµάκρυνση του άθικτου διασπειρόµενου στο στόµα δισκίου, από τη στοµατική κοιλότητα είναι δυσχερής. Επειδή τα διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι εύθραυστα, θα πρέπει να λαµβάνονται άµεσα µετά τη διάνοιξη του blister. Εναλλακτικά, είναι δυνατόν να διασπαρούν σε ένα γεµάτο ποτήρι νερό άµεσα προ της χορηγήσεώς τους. Η ολανζαπίνη σε διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι βιοϊσοδύναµη µε την ολανζαπίνη σε δισκία, µε παρόµοιο ρυθµό και βαθµό απορρόφησης. Έχει την ίδια δοσολογία και συχνότητα χορήγησης µε την ολανζαπίνη σε δισκία. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι δυνατόν να χρησιµοποιείται σαν εναλλακτική µορφή της ολανζαπίνης σε δισκία. εν υπάρχει εµπειρία στα παιδιά. Hλικιωµένοι ασθενείς: Μια µειωµένη αρχική δοσολογία (5 mg/ηµερησίως), αν και δεν αποτελεί την συνήθη συνιστώµενη τακτική, µπορεί να χορηγηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς, 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές εκδηλώσεις το απαιτούν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Aσθενείς µε νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια: Μια µικρότερη αρχική δοσολογία (5 mg), πρέπει να χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις µέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορία Α ή Β στην ταξινόµηση κατά Child-Pugh), η αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται µε προσοχή. Φύλο: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται συνήθως να τροποποιούνται για γυναίκες ασθενείς σε σχέση µε άνδρες ασθενείς. Καπνιστές: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε µη-καπνιστές σε σχέση µε καπνιστές. Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι µπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το µεταβολισµό (θήλυ φύλο, ηλικιωµένος ασθενής, µη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα µείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και παράγραφο 5.2.) Στις περιπτώσεις όπου αυξήσεις της δοσολογίας κατά 2,5 mg κρίνονται αναγκαίες, µπορούν να χορηγηθούν τα δισκία Zalasta. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και 5.2.) 4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Aσθενείς µε κίνδυνο εµφάνισης γλαυκώµατος κλειστής γωνίας. 4.4 Eιδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί µε κετοξέωση ή κώµα, έχει αναφερθεί πολύ σπάνια, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων. Σε ορισµένες περιπτώσεις, µια προϋπάρχουσα αύξηση βάρους τουσώµατος έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται ο κατάλληλος κλινικός 81

82 έλεγχος, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς καθώς και σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη. Σε κλινικές µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη ανεπιθύµητες αλλαγές στα λιπίδια (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι µεταβολές των λιπιδίων θα πρέπει να ελέγχονται κλινικά µε τον κατάλληλο τρόπο. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (<0.01%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Το ενδεχόµενο της προοδευτικής ελάττωσης της δοσολογίας θα πρέπει να εξετάζεται όταν διακόπτεται η ολανζαπίνη. Συνυπάρχοντα νοσήµατα: Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εµπειρία κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών αποκάλυψε χαµηλή επίπτωση αναλόγων συµβαµάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εµπειρία µε την ολανζαπίνη σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα νοσήµατα είναι περιορισµένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς µε υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις. Η χορήγηση της ολανζαπίνης στη θεραπεία ντοπαµινικού αγωνιστή σχετιζόµενη ψύχωση σε ασθενείς µε νόσο Parkinson, δεν συνιστάται. Σε κλινικές µελέτες, επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσµατική από το εικονικό φάρµακο στην θεραπεία των ψυχωσικών συµπτωµάτων. Στις µελέτες αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιηµένοι στη χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση των αντι-παρκινσονικών φαρµάκων (ντοπαµινικού αγωνιστή) και να παραµένουν στην ίδια αντι-παρκινσονική αγωγή και δοσολογία, καθ όλη τη διάρκεια της µελέτης. Η αρχική δοσολογία της ολανζαπίνης ήταν 2,5 mg/ηµερησίως και τιτλοποιήθηκε σε µέγιστη δοσολογία 15 mg/ηµερησίως, ανάλογα µε τη κρίση του ερευνητή. Η ολανζαπίνη δεν είναι εγκεκριµένη για τη θεραπεία ασθενών µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια και δεν συνιστάται να χρησιµοποιείται στην ιδιαίτερη αυτή οµάδα ασθενών λόγω της αυξηµένης θνησιµότητας και του κινδύνου εµφάνισης από εγκεφαλικά αγγεία επεισόδια. Σε ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες (διάρκειας 6-12 εβδοµάδων), ηλικιωµένων ασθενών (µέση ηλικία 78 έτη) µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά µε εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο (3.5% έναντι 1.5%, αντίστοιχα). H µεγαλύτερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν µε τη δοσολογία της ολανζαπίνης (µέση ηµερήσια δόση 4.4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσµό των ασθενών σε αυξηµένη θνησιµότητα περιλαµβάνουν ηλικία >65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, κακή διατροφή και αφυδάτωση, πνευµονικές καταστάσεις (π.χ. πνευµονία µετά από εισρόφηση ή χωρίς εισρόφηση), ή η συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Σε κάθε περίπτωση, η επίπτωση θανάτου ήταν µεγαλύτερη στους ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη συγκριτικά µε τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Στις ίδιες κλινικές µελέτες, αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες από εγκεφαλικά αγγεία (CVAE, όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο), περιλαµβανοµένων εκείνων µε µοιραία έκβαση. Παρατηρήθηκε µία τριπλάσια αύξηση των CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά µε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο (1.3% έναντι 0.4% αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη και εικονικό φάρµακο που εµφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία >75 ετών και αγγειακού/µικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται µε την αγωγή µε ολανζαπίνη. Η αποτελεσµατικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει διαπιστωθεί στις µελέτες αυτές. Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί µετά από την πάροδο µερικών ηµερών έως και µερικών εβδοµάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής. Παροδική, ασυµπτωµατική αύξηση των ηπατικών τρανσαµινασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά 82

83 παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς µε αυξηµένες τιµές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς µε σηµεία και συµπτώµατα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα κατάσταση που συνοδεύεται από περιορισµό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίζονται µε δυνητικά ηπατοτοξικά φάρµακα. Σε περίπτωση αύξησης της ALΤ και/ή της ASΤ κατά την διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να σχεδιασθεί παρακολούθηση και να εξετασθεί το ενδεχόµενο µείωσης της δόσης. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς µε χαµηλό αριθµό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς µε ιστορικό φαρµακογενούς καταστολής/τοξικότητας του µυελού των οστών, σε ασθενείς µε καταστολή του µυελού των οστών από συνυπάρχον νόσηµα, ακτινοθεραπεία ή χηµειοθεραπεία και σε ασθενείς µε υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή µε µυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί συχνά κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 4.8). Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για τη συγχορήγηση µε λίθιο και βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 5.1). εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την ταυτόχρονη χορήγηση της ολανζαπίνης και της καρβαµαζεπίνης, όµως έχει πραγµατοποιηθεί µία µελέτη φαρµακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 4.5). Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (NMS): Το ΝΜS είναι µία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται µε την αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν, επίσης, σχετισθεί µε την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαµβάνουν υπερπυρεξία, µυϊκή ακαµψία, µεταβολές στο επίπεδο συνείδησης του ασθενούς και σηµεία αστάθειας του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ακανόνιστος σφυγµός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθµία). Eπιπρόσθετα συµπτώµατα µπορεί να περιλαµβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, µυοσφαιρινουρία (ραβδοµυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εµφανίσει σηµεία και συµπτώµατα ενδεικτικά του ΝΜS ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται. Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται, µε προσοχή, σε ασθενείς µε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς µε παράγοντες οι οποίοι µπορεί να προκαλέσουν µείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί. Όψιµη δυσκινησία: Σε συγκριτικές µελέτες, ετήσιας ή µικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν µε στατιστικά σηµαντική χαµηλότερη επίπτωση φαρµακοεπαγώµενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για οψιµη δυσκινησία αυξάνεται µε την µακροχρόνια έκθεση και έτσι, όταν σηµεία ή συµπτώµατα όψιµης δυσκινησίας εµφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας ή διακοπής της χορήγησης. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόµη και να εµφανισθούν µετά από τη διακοπή της θεραπείας. Με δεδοµένη την κυρία δράση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της µε άλλα κεντρικώς δρώντα φάρµακα καθώς και µε το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εµφανίζει in viτro ανταγωνισµό στη ντοπαµίνη, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τα αποτελέσµατα των άµεσων και έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Ορθοστατική υπόταση σπάνια παρατηρήθηκε σε ηλικιωµένους ασθενείς που ελάµβαναν ολανζαπίνη κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών. Όπως και µε άλλα αντιψυχωτικά, συνιστάται η αρτηριακή πίεση να µετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών. 83

84 Σε κλινικές µελέτες, κλινικά σηµαντικές παρατάσεις στο διάστηµα QΤc (διόρθωση του διαστήµατος QΤ κατά Fridericia [QΤcF] 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε µετά την αρχική εκτίµηση σε ασθενείς µε αρχική εκτίµηση QΤcF <500 msec) ήταν ασυνήθεις (0.1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σηµαντικές διαφορές στα σχετιζόµενα καρδιακά συµβάµατα συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο. Εντούτοις, όπως και µε άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται µε φάρµακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QΤc διάστηµα, ιδιαίτερα σε ηλικιωµένους, σε ασθενείς µε συγγενές σύνδροµο παρατεταµένου QΤ διαστήµατος, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιµία ή υποµαγνησιαιµία. Παροδική συσχέτιση της αγωγής µε ολανζαπίνη και φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων (VΤE) έχει πολύ σπάνια (<0,01%) αναφερθεί. εν έχει θεµελιωθεί αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της εµφάνισης φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων και της αγωγής µε ολανζαπίνη. Όµως, αφού οι ασθενείς µε σχιζοφρένεια, συχνά εµφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εµφάνισης VΤE, όπως π.χ. η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαµβάνονται προστατευτικά µέτρα. Τα Zalasta διασπειρόµενα στο στόµα δισκία περιέχουν ασπαρτάµη, µια πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβή για ανθρώπους µε φαινυλκετονουρία. 4.5 Aλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν άλλα φάρµακα τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. υνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη: Επειδή η ολανζαπίνη µεταβολίζεται µέσω του CYP1A2, οι φαρµακευτικές ουσίες που προκαλούν ειδική επαγωγή ή αναστολή αυτού του ισοενζύµου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. Επαγωγή του CYP1A2: Ο µεταβολισµός της ολανζαπίνης µπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισµα και την καρβαµαζεπίνη, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μόνο µικρή έως µέτρια αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει παρατηρηθεί. Τα κλινικά επακόλουθα πιθανόν να είναι περιορισµένα, αλλά συστήνεται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών και µπορεί να εξετασθεί η αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2). Αναστολή του CYP1A2: Η φλουβοξαµίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σηµαντικά τον µεταβολισµό της ολανζαπίνης. Η µέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, µετά τη χορήγηση της φλουβοξαµίνης, ήταν 54% σε γυναίκες µη-καπνίζουσες και 77% σε άνδρες καπνίζοντες. Η µέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση µικρότερης δοσολογίας έναρξης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν φλουβοξαµίνη ή άλλο γνωστό αναστολέα του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας µε έναν από τους αναστολείς του CYP1A2, το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται. Μείωση της βιοδιαθεσιµότητας: Ο ενεργός άνθρακας µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης, σε ποσοστό 50 ως 60 % και γι αυτό θα πρέπει να λαµβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή µετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης. Φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), µεµονωµένες δόσεις αντιόξινων (aluminium, magnesium) ή σιµετιδίνης, δεν έχουν αναφερθεί να επηρεάζουν σηµαντικά τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. υνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άµεσων ή έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. 84

85 Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύµων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται σηµαντικές αλληλεπιδράσεις, σύµφωνα µε τα διαθέσιµα δεδοµένα των µελετών in vivo όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του µεταβολισµού των ακόλουθων φαρµακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (µεταβολιζοµένων κύρια µέσω CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάµης (CYP3A4 και CYP2C19). εν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βιπεριδένη. Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσµα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρµογής της δόσης του βαλπροϊκού, µετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόµενες µελέτες επί εγκύων γυναικών. Oι ασθενείς θα πρέπει να συµβουλεύονται ώστε να ενηµερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που µείνουν ή προτίθενται να µείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη. Επειδή η εµπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισµένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους µόνον εάν το αναµενόµενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έµβρυο. Αυθόρµητες αναφορές έχουν πολύ σπάνια ληφθεί σχετικά µε τρόµο, υπερτονία, λήθαργο και υπνηλία σε νεογνά µητέρων οι οποίες είχαν λάβει ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια του τρίτου τριµήνου της κύησης. Γαλουχία: Σε µια µελέτη µε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο µητρικό γάλα. Η µέση έκθεση του νεογνού (mg/kg), στη σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1.8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη µητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαµβάνουν ολανζαπίνη. 4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη µπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισµό µηχανηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των οχηµάτων. 4.8 Aνεπιθύµητες ενέργειες Καθορισµός των συχνοτήτων: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 ως <1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 ως <1/100) Σπάνιες ( 1/ ως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν µπορούν να υπολογισθούν από το διαθέσιµα δεδοµένα) Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών ήταν η υπνηλία και η αύξηση βάρους. Σε κλινικές µελέτες µε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια, η θεραπεία µε ολανζαπίνη συσχετίσθηκε µεµεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και από εγκεφαλικά αγγεία ανεπιθύµητες ενέργειες, σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης, σε αυτή τη κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευµονία, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος, λήθαργος, ερύθηµα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά. Σε κλινικές µελέτες ασθενών µε φαρµακο-επαγώµενη (αγωνιστή της ντοπαµίνης) ψύχωση σχετιζόµενη µε νόσο Parkinson, η επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των 85

86 ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από ότι στο εικονικό φάρµακο. Σε µία κλινική µελέτη ασθενών µε διπολική µανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού µε ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσµα την εµφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4.1%. Τα υψηλά επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσµα ενδέχεται να συµβάλλουν στην εµφάνιση της ουδετεροπενίας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσµα αυξηµένα ποσοστά (>10%) τρόµου, ξηροστοµίας, αυξηµένης όρεξης και αύξησης βάρους. ιαταραχή του λόγου, αναφέρθηκε επίσης συχνά (1% ως 10%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη σε συνδυασµό µε λίθιο ή divalproex, µία αύξηση >7% του βάρους σώµατος από την αρχική τιµή, εµφανίσθηκε στο 17.4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδοµάδες). Η µακροχρόνια θεραπεία µε ολανζαπίνη (έως και 12 µήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί µε αύξηση 7 % από το αρχικό βάρος σώµατος, στο 39.9% των ασθενών. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύµητων συµβαµάτων και εργαστηριακών εξετάσεων κατά την διάρκεια κλινικών µελετών. ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ συχνές: Αύξηση βάρους Συχνές: Αύξηση της όρεξης. Αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης (βλέπε σηµείωση 1 κατωτέρω). Αυξηµένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Πολύ συχνές:υπνηλία. Συχνές: Ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισµός, δυσκινησία (Βλέπε επίσης σηµείωση 2 κατωτέρω) Καρδιακές διαταραχές Ασυνήθεις: Βραδυκαρδία µε ή χωρίς υπόταση ή λιποθυµία, παράταση του QΤ διαστήµατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ήπιες, παροδικές αντιχολινεργικές επιδράσεις, µεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστοµία. ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαµινασών (ALΤ, ASΤ), ιδιαίτερα στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.). ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Ασυνήθεις: Αντίδραση φωτοευαισθησίας Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αδυναµία, οίδηµα Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσµατος, σπάνια συνοδευόµενα από κλινικές εκδηλώσεις (π.χ γυναικοµαστία, γαλακτόρροια και διόγκωση των µαστών). Στους περισσότερους ασθενείς, τα επίπεδα προλακτίνης επανήλθαν στα φυσιολογικά όρια χωρίς διακοπή της θεραπείας. Ασυνήθεις: Αυξηµένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης. 1 Σε κλινικές µελέτες όπου χορηγήθηκε ολανζαπίνη σε περισσότερους από ασθενείς, µε αρχικές µεταγευµατικές τιµές επιπέδων γλυκόζης 7.8 mmol/l, η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 11 mmol/l (ενδεικτικές σακχαρώδη διαβήτη) ήταν 1.0% συγκριτικά µε το 0.9% στο εικονικό φάρµακο. Η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 8.9 mmol/l αλλά 11 mmol/l (ενδεικτικές υπεργλυκαιµίας) ήταν 2.0 % συγκριτικά µε το 1.6 % στο εικονικό φάρµακο. Υπεργλυκαιµία έχει επίσης αναφερθεί ως ένα πολύ σπάνιο αυθόρµητα αναφερθέν περιστατικό. 86

87 2 Σε κλινικές µελέτες, η επίπτωση παρκινσονισµού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταναριθµητικά µεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σηµαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρµάκου. Oι λαµβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µία χαµηλότερη επίπτωση παρκινσονισµού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά µε αυτούς που ελάµβαναν τιτλοποιούµενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτοµερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατοµικό ιστορικό οξειών και όψιµων εξωπυραµιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να εξαχθεί το συµπέρασµα ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιµη δυσκινησία και/ή άλλες όψιµες εξωπυραµιδικού τύπου συνδροµές. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αυθόρµητες αναφορές µετά την κυκλοφορία του προϊόντος. ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Σπάνιες: Λευκοπενία Πολύ σπάνιες: Θροµβοκυττοπενία. Ουδετεροπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Αλλεργική αντίδραση (π.χ. αναφυλακτοειδής αντίδραση, αγγειοοίδηµα, κνησµός ή κνίδωση). ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη περιστασιακά συσχετιζόµενο µε κετοξέωση ή κώµα, έχει πολύ σπάνια αναφερθεί αυθόρµητα, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων (βλέπε επίσης σηµείωση 1 ανωτέρω και παράγραφο 4.4).Υπερτριγλυκεριδαιµία, υποθερµία. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών είχε αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις. Πολύ σπάνιες: Περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (ΝΜS) έχουν σχετισθεί µε την ολανζαπίνη (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Παρκινσονισµός, δυστονία (συµπεριλαµβανοµένης της περιστροφής των οφθαλµικών βολβών) και όψιµη δυσκινησία έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί µε τη χορήγηση ολανζαπίνης. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Παράταση QΤc διαστήµατος, κοιλιακή ταχυκαρδία/µαρµαρυγή και αιφνίδιος θάνατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4) Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Θροµβοεµβολικά επεισόδια (περιλαµβανοµένων της πνευµονικής εµβολής και της θρόµβωσης των εν των βάθει φλεβών). ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης) ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Αλωπεκία ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες: υσκολία στην ούρηση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Πολύ σπάνιες: Πριαπισµός Παρακλινικές εξετάσεις Τρανσαµινάσες αυξηµένες Πολύ σπάνιες: Αλκαλική φωσφατάση αυξηµένη. Ολική χολερυθρίνη αυξηµένη. 87

88 4.9 Yπερδοσολογία Σηµεία και συµπτώµατα Πολύ συχνά συµπτώµατα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εµφάνισης >10%) περιλαµβάνουν ταχυκαρδία, ανησυχία/ επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραµιδικά συµπτώµατα και µειωµένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυµαίνεται από απλή καταστολή έως κώµα. Άλλα ιατρικώς σηµαντικά συµβάµατα της υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν παραλήρηµα, επιληπτικές κρίσεις, κώµα, πιθανό κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθµία (<2% των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Μοιραίες εκβάσεις έχουν αναφερθεί µε οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαµηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί µετά από οξεία υπερδοσολόγηση mg. Αντιµετώπιση υπερδοσολογίας εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εµέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των καθιερωµένων διαδικασιών αντιµετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στοµάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) µπορεί να εφαρµοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%. Η συµπτωµατική αντιµετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων µπορούν να εφαρµόζονται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαµβανοµένης της αντιµετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης των αναπνευστικών λειτουργιών. Μη χρησιµοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαµίνη ή άλλες συµπαθητικοµιµητικές ουσίες µε β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η βήτα διέγερση ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H παρακολούθηση του καρδιαγγειακού είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθµιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη µέχρι ο ασθενής να ανακάµψει πλήρως. 5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ I IOΤHΤEΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωσικά: διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες, AΤC κωδικός: N05AΗ03. H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωσικός, αντιµανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρµακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθµό συστηµάτων υποδοχέων. Στις προκλινικές µελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χηµική συγγένεια (Κi <100 nμ) για µια σειρά υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5 HΤ3, 5 HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαµίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί µουσκαρινικοί υποδοχείς m1-m5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και οι υποδοχείς της ισταµίνης H1. Οι µελέτες συµπεριφοράς σε πειραµατόζωα µε την ολανζαπίνη έδειξαν 5ΗΤ, ντοπαµινικό και χολινεργικό ανταγωνισµό, συµβατό µε το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρµάκου. Η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2 και µεγαλύτερη 5HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo µοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές µελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά µειώνει το ρυθµό πυροδότησης των µεσοµεταιχµιακών (Α10) ντοπαµινεργικών νευρώνων, ενώ έχει µικρή επίδραση στη µελαινορραβδωτή οδό (Α9) η οποία εµπλέκεται στην κινητικότητα. Η ολανζαπίνη µειώνει µια εξαρτηµένη αντίδραση αποφυγής, δοκιµασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαµηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, µια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς µερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρµακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε µια αγχολυτική δοκιµασία. 88

89 Σε µελέτη Τοµογραφίας Εκποµπής Ποζιτρονίων (PEΤ) µιας εφ άπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερο βαθµό σύνδεσης µε τους 5-HΤ2Α υποδοχείς από ότι µε τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2. Επιπλέον, µελέτη σχιζοφρενικών ασθενών µε χρήση SPECΤ απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόµενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώµα παρά οι ανταποκρινόµενοι σε µερικά άλλα αντιψυχωτικά και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιµη µε αυτή των ανταποκρινόµενων σε κλοζαπίνη ασθενών. Στις δύο από τις δύο µε εικονικό φάρµακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόµενες δοκιµές µε περισσότερους των σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εµφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συµπτώµατα, η ολανζαπίνη συνοδεύτηκε από στατιστικά σηµαντικές µεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συµπτώµατα. Σε µια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική µελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηµατικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάµβανε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού συνοδά καταθλιπτικά συµπτώµατα (µέση βαθµολογία κατά την εισαγωγή στην µελέτη 16.6 στην Κλίµακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), µία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της µεταβολής της συναισθηµατικής βαθµολογίας από την εισαγωγή µέχρι το τέλος της µελέτης έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά µε αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1). Σε ασθενείς µε µανιακά ή µεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα έναντι του εικονικού φαρµάκου και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην ελάττωση των µανιακών συµπτωµάτων εντός 3 εβδοµάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εµφάνισε παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συµπτωµάτων της µανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδοµάδες. Σε µία µελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση µε λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσµα µία µεγαλύτερη µείωση των µανιακών συµπτωµάτων, συγκριτικά µε την χορήγηση µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, µετά από 6 εβδοµάδες. Σε µια µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε ολανζαπίνη και κατόπιν κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρµακο, η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου, στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εµφάνισε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου στην πρόληψη υποτροπής είτε προς µανία είτε προς κατάθλιψη. Σε µια δεύτερη µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε µονοθεραπεία µε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη δεν υπολειπόταν στατιστικά σε σχέση µε το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30.0%, λίθιο 38.3%, p=0.055). Σε µια 18-µηνη µελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς µε µανιακό ή µικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν µε ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η µακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά υπερέχουσα της µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εµφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύµφωνα µε τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόµου. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι βιοϊσοδύναµη µε την ολανζαπίνη σε δισκία, µε παρόµοιο ρυθµό και βαθµό απορρόφησης. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι δυνατόν να χρησιµοποιείται σαν εναλλακτική µορφή της ολανζαπίνης σε δισκία. Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά µετά την χορήγηση από του στόµατος και τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 5 ως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. 89

90 Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορήγησης σε σχέση µε αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί. H ολανζαπίνη µεταβολίζεται στο ήπαρ µέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος µεταβολίτης στο αίµα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Τα κυτοχρώµατα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 είναι υπεύθυνα, για τον σχηµατισµό των N- δεσµεθυλ και 2-υδροξυµεθυλ- µεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εµφάνισαν σηµαντικά µικρότερη in vivo φαρµακολογική δραστικότητα σε σχέση µε την ολανζαπίνη σε µελέτες σε πειραµατόζωα. H κύρια φαρµακολογική δράση οφείλεται στη µητρική ολανζαπίνη. Mετά την από του στόµατος χορήγηση της ολανζαπίνης, η µέση τελική ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτοµα ποικίλλει ανάλογα µε την ηλικία και το φύλο. Σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση µε µη ηλικιωµένα υγιή άτοµα, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταµένη (51.8 έναντι 33.8 ώρες) και η κάθαρση ήταν ελαττωµένη (17.5 έναντι 18.2 l/hr). Οι φαρµακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωµένα άτοµα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύµανσης που παρατηρούνται σε µη ηλικιωµένα άτοµα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης µεταξύ 5 και 20 mg/ηµερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε γυναίκες συγκριτικά µε άνδρες, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως µεγαλύτερης διάρκειας (36.7 έναντι 32.3 ώρες) και η κάθαρση ήταν µικρότερη (18.9 έναντι 27.3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιµο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) µε αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά µε υγιή άτοµα, δεν παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στη µέση ηµιπερίοδο αποβολής (37.7 έναντι 32.4 ώρες) ή στην κάθαρση (21.2 έναντι 25.0 l/hr). Μια µελέτη ισοζυγίου µάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσηµασµένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως µε τη µορφή των µεταβολιτών. Σε καπνιστές µε ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής (39.3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρµάκου (18.0 l/hr) ελαττώθηκε σε σύγκριση µε µη-καπνιστές (48.8 ώρες και 14.1 l/hr, αντίστοιχα). Σε µη-καπνιστές σε σύγκριση µε καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38.6 έναντι 30.4 ώρες) και η κάθαρση ελαττώθηκε (18.6 έναντι 27.7 l/hr). H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσµα είναι µικρότερη στα ηλικιωµένα σε σύγκριση µε νεαρά άτοµα, στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άνδρες, και στους µη καπνιστές σε σύγκριση µε τους καπνιστές. Εντούτοις, η σπουδαιότητα της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσµατος στην κάθαρση και την περίοδο ηµιζωής της ολανζαπίνης είναι µικρή σε σύγκριση µε τη συνολική διακύµανση µεταξύ των ατόµων. Σε µία µελέτη µε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρµακοκινητικές παραµέτρους ανάµεσα στους τρεις αυτούς πληθυσµούς. Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος ήταν περίπου 93% µε εύρος συγκέντρωσης 7 έως ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως µε την λευκωµατίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα Τα σηµεία της από του στόµατος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: µείωση της δραστηριότητας, κώµα, µυϊκός τρόµος, κλονικοί σπασµοί, σιελόρροια και µείωση του σωµατικού βάρους. Oι µέσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντίκια) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως

91 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εµφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σηµεία περιλάµβαναν καταστολή, αταξία, µυϊκό τρόµο, αύξηση της καρδιακής συχνότητας, εργώδη αναπνοή, µύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, µεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν πλήρη εξάντληση ενώ, σε υψηλότερες δόσεις, µερική απώλεια της συνείδησης. Τοξικότητα µετά από επανειληµµένες δόσεις Σε µελέτες διαρκείας µέχρι 3 µηνών σε ποντίκια και µέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα κύρια συµπτώµατα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιµατολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράµετροι ανάπτυξης µειώθηκαν µε τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιµες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες ήταν συµβατές µε τα αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάµβαναν µείωση του βάρους των ωοθηκών και της µήτρας και µορφολογικές µεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του µαζικού αδένα. Αιµατολογική τοξικότητα: Μεταβολές των αιµατολογικών παραµέτρων βρέθηκαν σε όλα τα είδη πειραµατοζώων, συµπεριλαµβανόµενων των δοσο-εξαρτώµενων µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε ποντίκια και των µη-ειδικών µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο µυελό των οστών. Aναστρέψιµη ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία ή αναιµία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ηµερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια ως 15πλάσια αυτής του ανθρώπου που λαµβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες στα πρόδροµα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα του µυελού των οστών. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώµατος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράµετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εµβρύων και παροδικές µειώσεις της δραστηριότητάς τους. Mεταλλαξογένεση H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε µεταλλάξεις ή θραύσεις χρωµοσωµάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιµασιών, οι οποίες περιλάµβαναν δοκιµασίες µετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιµασίες σε θηλαστικά. Kαρκινογένεση Με δεδοµένα τα αποτελέσµατα των µελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συµπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση. 6. ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κροσποβιδόνη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαµηλής υποκατάστασης Ασπαρτάµη Πυριτικό ασβέστιο Στεατικό µαγνήσιο 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 91

92 6.3 ιάρκεια ζωής 2 έτη 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν απαιτεί οποιαδήποτε ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα Zalasta διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι διαθέσιµα σε κουτιά των 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκίων εντός blister (Al/OPA/Al/PVC). 6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Οποιοδήποτε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπολείµµατα που προέρχονται από αυτό θα πρέπει να απορρίπτονται σύµφωνα µε τις κατά τόπους απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ A EIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ ΚΡΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 8. APIΘMΟΣ(ΟI) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ A EIAΣ 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY Λεπτοµερείς πληροφορίες για αυτό το προϊόν είναι διαθέσιµες στην ηλεκτρονική διεύθυνση του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΕΑ) 92

93 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 7.5 mg δισκία διασπειρόµενα στο στόµα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε διασπειρόµενο στο στόµα δισκίο περιέχει 7.5 mg ολανζαπίνη. Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει 0.75 mg ασπαρτάµη. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ιασπειρόµενο στο στόµα δισκίο. Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, κίτρινα µαρµαρογραφηµένα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα στίγµατα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσµατική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόµενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εµφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία µέτριου έως σοβαρού µανιακού επεισοδίου. Σε ασθενείς στους οποίους το µανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία µε ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Σχιζοφρένεια: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ηµέρα. Μανιακό επεισόδιο: Η δoσολογία έναρξης είναι 15 mg χορηγούµενη εφάπαξ ηµερησίως σε µονοθεραπεία ή 10 mg ηµερησίως σε συνδυασµένη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης είναι 10 mg/ηµέρα. Για ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία µανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δοσολογία. Εάν ένα νέο µανιακό, µικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εµφανιστεί, η θεραπεία µε ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (µε βελτιστοποίηση της δοσολογίας, εάν χρειασθεί), µε συµπληρωµατική αγωγή για την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά. Κατά την διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του µανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ηµερήσια δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ηµερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από την συνιστώµενη αρχική δοσολογία, συνιστάται να γίνεται µόνο µετά από κατάλληλη 93

94 κλινική επανεκτίµηση και γενικά θα πρέπει να πραγµατοποιείται σε διαστήµατα όχι µικρότερα των 24 ωρών. Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευµάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Σταδιακή µείωση της δόσης συνιστάται, πριν τη διακοπή της αγωγής µε ολανζαπίνη. Τα διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Zalasta, θα πρέπει να τοποθετούνται στην στοµατική κοιλότητα, όπου ταχέως διασπείρονται στον σίελο, µε αποτέλεσµα την εύκολη κατάποσή τους. Aποµάκρυνση του άθικτου διασπειρόµενου στο στόµα δισκίου, από τη στοµατική κοιλότητα είναι δυσχερής. Επειδή τα διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι εύθραυστα, θα πρέπει να λαµβάνονται άµεσα µετά τη διάνοιξη του blister. Εναλλακτικά, είναι δυνατόν να διασπαρούν σε ένα γεµάτο ποτήρι νερό άµεσα προ της χορηγήσεώς τους. Η ολανζαπίνη σε διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι βιοϊσοδύναµη µε την ολανζαπίνη σε δισκία, µε παρόµοιο ρυθµό και βαθµό απορρόφησης. Έχει την ίδια δοσολογία και συχνότητα χορήγησης µε την ολανζαπίνη σε δισκία. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι δυνατόν να χρησιµοποιείται σαν εναλλακτική µορφή της ολανζαπίνης σε δισκία. εν υπάρχει εµπειρία στα παιδιά. Hλικιωµένοι ασθενείς: Μια µειωµένη αρχική δοσολογία (5 mg/ηµερησίως), αν και δεν αποτελεί την συνήθη συνιστώµενη τακτική, µπορεί να χορηγηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς, 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές εκδηλώσεις το απαιτούν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Aσθενείς µε νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια: Μια µικρότερη αρχική δοσολογία (5 mg), πρέπει να χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις µέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορία Α ή Β στην ταξινόµηση κατά Child-Pugh), η αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται µε προσοχή. Φύλο: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται συνήθως να τροποποιούνται για γυναίκες ασθενείς σε σχέση µε άνδρες ασθενείς. Καπνιστές: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε µη-καπνιστές σε σχέση µε καπνιστές. Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι µπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το µεταβολισµό (θήλυ φύλο, ηλικιωµένος ασθενής, µη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα µείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και παράγραφο 5.2.) Στις περιπτώσεις όπου αυξήσεις της δοσολογίας κατά 2,5 mg κρίνονται αναγκαίες, µπορούν να χορηγηθούν τα δισκία Zalasta. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και 5.2.) 4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Aσθενείς µε κίνδυνο εµφάνισης γλαυκώµατος κλειστής γωνίας. 4.4 Eιδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί µε κετοξέωση ή κώµα, έχει αναφερθεί πολύ σπάνια, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων. Σε ορισµένες περιπτώσεις, µια προϋπάρχουσα αύξηση βάρους τουσώµατος έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται ο κατάλληλος κλινικός 94

95 έλεγχος, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς καθώς και σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη. Σε κλινικές µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη ανεπιθύµητες αλλαγές στα λιπίδια (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι µεταβολές των λιπιδίων θα πρέπει να ελέγχονται κλινικά µε τον κατάλληλο τρόπο. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (<0.01%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Το ενδεχόµενο της προοδευτικής ελάττωσης της δοσολογίας θα πρέπει να εξετάζεται όταν διακόπτεται η ολανζαπίνη. Συνυπάρχοντα νοσήµατα: Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εµπειρία κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών αποκάλυψε χαµηλή επίπτωση αναλόγων συµβαµάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εµπειρία µε την ολανζαπίνη σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα νοσήµατα είναι περιορισµένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς µε υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις. Η χορήγηση της ολανζαπίνης στη θεραπεία ντοπαµινικού αγωνιστή σχετιζόµενη ψύχωση σε ασθενείς µε νόσο Parkinson, δεν συνιστάται. Σε κλινικές µελέτες, επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσµατική από το εικονικό φάρµακο στην θεραπεία των ψυχωσικών συµπτωµάτων. Στις µελέτες αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιηµένοι στη χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση των αντι-παρκινσονικών φαρµάκων (ντοπαµινικού αγωνιστή) και να παραµένουν στην ίδια αντι-παρκινσονική αγωγή και δοσολογία, καθ όλη τη διάρκεια της µελέτης. Η αρχική δοσολογία της ολανζαπίνης ήταν 2,5 mg/ηµερησίως και τιτλοποιήθηκε σε µέγιστη δοσολογία 15 mg/ηµερησίως, ανάλογα µε τη κρίση του ερευνητή. Η ολανζαπίνη δεν είναι εγκεκριµένη για τη θεραπεία ασθενών µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια και δεν συνιστάται να χρησιµοποιείται στην ιδιαίτερη αυτή οµάδα ασθενών λόγω της αυξηµένης θνησιµότητας και του κινδύνου εµφάνισης από εγκεφαλικά αγγεία επεισόδια. Σε ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες (διάρκειας 6-12 εβδοµάδων), ηλικιωµένων ασθενών (µέση ηλικία 78 έτη) µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά µε εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο (3.5% έναντι 1.5%, αντίστοιχα). H µεγαλύτερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν µε τη δοσολογία της ολανζαπίνης (µέση ηµερήσια δόση 4.4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσµό των ασθενών σε αυξηµένη θνησιµότητα περιλαµβάνουν ηλικία >65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, κακή διατροφή και αφυδάτωση, πνευµονικές καταστάσεις (π.χ. πνευµονία µετά από εισρόφηση ή χωρίς εισρόφηση), ή η συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Σε κάθε περίπτωση, η επίπτωση θανάτου ήταν µεγαλύτερη στους ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη συγκριτικά µε τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Στις ίδιες κλινικές µελέτες, αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες από εγκεφαλικά αγγεία (CVAE, όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο), περιλαµβανοµένων εκείνων µε µοιραία έκβαση. Παρατηρήθηκε µία τριπλάσια αύξηση των CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά µε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο (1.3% έναντι 0.4% αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη και εικονικό φάρµακο που εµφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία >75 ετών και αγγειακού/µικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται µε την αγωγή µε ολανζαπίνη. Η αποτελεσµατικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει διαπιστωθεί στις µελέτες αυτές. Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί µετά από την πάροδο µερικών ηµερών έως και µερικών εβδοµάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής. Παροδική, ασυµπτωµατική αύξηση των ηπατικών τρανσαµινασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά 95

96 παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς µε αυξηµένες τιµές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς µε σηµεία και συµπτώµατα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα κατάσταση που συνοδεύεται από περιορισµό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίζονται µε δυνητικά ηπατοτοξικά φάρµακα. Σε περίπτωση αύξησης της ALΤ και/ή της ASΤ κατά την διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να σχεδιασθεί παρακολούθηση και να εξετασθεί το ενδεχόµενο µείωσης της δόσης. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς µε χαµηλό αριθµό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς µε ιστορικό φαρµακογενούς καταστολής/τοξικότητας του µυελού των οστών, σε ασθενείς µε καταστολή του µυελού των οστών από συνυπάρχον νόσηµα, ακτινοθεραπεία ή χηµειοθεραπεία και σε ασθενείς µε υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή µε µυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί συχνά κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 4.8). Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για τη συγχορήγηση µε λίθιο και βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 5.1). εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την ταυτόχρονη χορήγηση της ολανζαπίνης και της καρβαµαζεπίνης, όµως έχει πραγµατοποιηθεί µία µελέτη φαρµακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 4.5). Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (NMS): Το ΝΜS είναι µία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται µε την αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν, επίσης, σχετισθεί µε την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαµβάνουν υπερπυρεξία, µυϊκή ακαµψία, µεταβολές στο επίπεδο συνείδησης του ασθενούς και σηµεία αστάθειας του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ακανόνιστος σφυγµός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθµία). Eπιπρόσθετα συµπτώµατα µπορεί να περιλαµβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, µυοσφαιρινουρία (ραβδοµυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εµφανίσει σηµεία και συµπτώµατα ενδεικτικά του ΝΜS ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται. Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται, µε προσοχή, σε ασθενείς µε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς µε παράγοντες οι οποίοι µπορεί να προκαλέσουν µείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί. Όψιµη δυσκινησία: Σε συγκριτικές µελέτες, ετήσιας ή µικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν µε στατιστικά σηµαντική χαµηλότερη επίπτωση φαρµακοεπαγώµενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για οψιµη δυσκινησία αυξάνεται µε την µακροχρόνια έκθεση και έτσι, όταν σηµεία ή συµπτώµατα όψιµης δυσκινησίας εµφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας ή διακοπής της χορήγησης. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόµη και να εµφανισθούν µετά από τη διακοπή της θεραπείας. Με δεδοµένη την κυρία δράση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της µε άλλα κεντρικώς δρώντα φάρµακα καθώς και µε το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εµφανίζει in viτro ανταγωνισµό στη ντοπαµίνη, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τα αποτελέσµατα των άµεσων και έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Ορθοστατική υπόταση σπάνια παρατηρήθηκε σε ηλικιωµένους ασθενείς που ελάµβαναν ολανζαπίνη κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών. Όπως και µε άλλα αντιψυχωτικά, συνιστάται η αρτηριακή πίεση να µετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών. 96

97 Σε κλινικές µελέτες, κλινικά σηµαντικές παρατάσεις στο διάστηµα QΤc (διόρθωση του διαστήµατος QΤ κατά Fridericia [QΤcF] 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε µετά την αρχική εκτίµηση σε ασθενείς µε αρχική εκτίµηση QΤcF <500 msec) ήταν ασυνήθεις (0.1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σηµαντικές διαφορές στα σχετιζόµενα καρδιακά συµβάµατα συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο. Εντούτοις, όπως και µε άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται µε φάρµακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QΤc διάστηµα, ιδιαίτερα σε ηλικιωµένους, σε ασθενείς µε συγγενές σύνδροµο παρατεταµένου QΤ διαστήµατος, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιµία ή υποµαγνησιαιµία. Παροδική συσχέτιση της αγωγής µε ολανζαπίνη και φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων (VΤE) έχει πολύ σπάνια (<0,01%) αναφερθεί. εν έχει θεµελιωθεί αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της εµφάνισης φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων και της αγωγής µε ολανζαπίνη. Όµως, αφού οι ασθενείς µε σχιζοφρένεια, συχνά εµφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εµφάνισης VΤE, όπως π.χ. η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαµβάνονται προστατευτικά µέτρα. Τα Zalasta διασπειρόµενα στο στόµα δισκία περιέχουν ασπαρτάµη, µια πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβή για ανθρώπους µε φαινυλκετονουρία. 4.5 Aλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν άλλα φάρµακα τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. υνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη: Επειδή η ολανζαπίνη µεταβολίζεται µέσω του CYP1A2, οι φαρµακευτικές ουσίες που προκαλούν ειδική επαγωγή ή αναστολή αυτού του ισοενζύµου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. Επαγωγή του CYP1A2: Ο µεταβολισµός της ολανζαπίνης µπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισµα και την καρβαµαζεπίνη, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μόνο µικρή έως µέτρια αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει παρατηρηθεί. Τα κλινικά επακόλουθα πιθανόν να είναι περιορισµένα, αλλά συστήνεται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών και µπορεί να εξετασθεί η αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2). Αναστολή του CYP1A2: Η φλουβοξαµίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σηµαντικά τον µεταβολισµό της ολανζαπίνης. Η µέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, µετά τη χορήγηση της φλουβοξαµίνης, ήταν 54% σε γυναίκες µη-καπνίζουσες και 77% σε άνδρες καπνίζοντες. Η µέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση µικρότερης δοσολογίας έναρξης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν φλουβοξαµίνη ή άλλο γνωστό αναστολέα του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας µε έναν από τους αναστολείς του CYP1A2, το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται. Μείωση της βιοδιαθεσιµότητας: Ο ενεργός άνθρακας µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης, σε ποσοστό 50 ως 60 % και γι αυτό θα πρέπει να λαµβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή µετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης. Φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), µεµονωµένες δόσεις αντιόξινων (aluminium, magnesium) ή σιµετιδίνης, δεν έχουν αναφερθεί να επηρεάζουν σηµαντικά τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. υνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άµεσων ή έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. 97

98 Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύµων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται σηµαντικές αλληλεπιδράσεις, σύµφωνα µε τα διαθέσιµα δεδοµένα των µελετών in vivo όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του µεταβολισµού των ακόλουθων φαρµακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (µεταβολιζοµένων κύρια µέσω CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάµης (CYP3A4 και CYP2C19). εν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βιπεριδένη. Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσµα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρµογής της δόσης του βαλπροϊκού, µετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόµενες µελέτες επί εγκύων γυναικών. Oι ασθενείς θα πρέπει να συµβουλεύονται ώστε να ενηµερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που µείνουν ή προτίθενται να µείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη. Επειδή η εµπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισµένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους µόνον εάν το αναµενόµενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έµβρυο. Αυθόρµητες αναφορές έχουν πολύ σπάνια ληφθεί σχετικά µε τρόµο, υπερτονία, λήθαργο και υπνηλία σε νεογνά µητέρων οι οποίες είχαν λάβει ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια του τρίτου τριµήνου της κύησης. Γαλουχία: Σε µια µελέτη µε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο µητρικό γάλα. Η µέση έκθεση του νεογνού (mg/kg), στη σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1.8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη µητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαµβάνουν ολανζαπίνη. 4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη µπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισµό µηχανηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των οχηµάτων. 4.8 Aνεπιθύµητες ενέργειες Καθορισµός των συχνοτήτων: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 ως <1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 ως <1/100) Σπάνιες ( 1/ ως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν µπορούν να υπολογισθούν από το διαθέσιµα δεδοµένα) Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών ήταν η υπνηλία και η αύξηση βάρους. Σε κλινικές µελέτες µε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια, η θεραπεία µε ολανζαπίνη συσχετίσθηκε µεµεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και από εγκεφαλικά αγγεία ανεπιθύµητες ενέργειες, σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης, σε αυτή τη κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευµονία, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος, λήθαργος, ερύθηµα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά. Σε κλινικές µελέτες ασθενών µε φαρµακο-επαγώµενη (αγωνιστή της ντοπαµίνης) ψύχωση σχετιζόµενη µε νόσο Parkinson, η επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των 98

99 ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από ότι στο εικονικό φάρµακο. Σε µία κλινική µελέτη ασθενών µε διπολική µανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού µε ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσµα την εµφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4.1%. Τα υψηλά επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσµα ενδέχεται να συµβάλλουν στην εµφάνιση της ουδετεροπενίας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσµα αυξηµένα ποσοστά (>10%) τρόµου, ξηροστοµίας, αυξηµένης όρεξης και αύξησης βάρους. ιαταραχή του λόγου, αναφέρθηκε επίσης συχνά (1% ως 10%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη σε συνδυασµό µε λίθιο ή divalproex, µία αύξηση >7% του βάρους σώµατος από την αρχική τιµή, εµφανίσθηκε στο 17.4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδοµάδες). Η µακροχρόνια θεραπεία µε ολανζαπίνη (έως και 12 µήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί µε αύξηση 7 % από το αρχικό βάρος σώµατος, στο 39.9% των ασθενών. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύµητων συµβαµάτων και εργαστηριακών εξετάσεων κατά την διάρκεια κλινικών µελετών. ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ συχνές: Αύξηση βάρους Συχνές: Αύξηση της όρεξης. Αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης (βλέπε σηµείωση 1 κατωτέρω). Αυξηµένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Πολύ συχνές:υπνηλία. Συχνές: Ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισµός, δυσκινησία (Βλέπε επίσης σηµείωση 2 κατωτέρω) Καρδιακές διαταραχές Ασυνήθεις: Βραδυκαρδία µε ή χωρίς υπόταση ή λιποθυµία, παράταση του QΤ διαστήµατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ήπιες, παροδικές αντιχολινεργικές επιδράσεις, µεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστοµία. ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαµινασών (ALΤ, ASΤ), ιδιαίτερα στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.). ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Ασυνήθεις: Αντίδραση φωτοευαισθησίας Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αδυναµία, οίδηµα Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσµατος, σπάνια συνοδευόµενα από κλινικές εκδηλώσεις (π.χ γυναικοµαστία, γαλακτόρροια και διόγκωση των µαστών). Στους περισσότερους ασθενείς, τα επίπεδα προλακτίνης επανήλθαν στα φυσιολογικά όρια χωρίς διακοπή της θεραπείας. Ασυνήθεις: Αυξηµένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης. 1 Σε κλινικές µελέτες όπου χορηγήθηκε ολανζαπίνη σε περισσότερους από ασθενείς, µε αρχικές µεταγευµατικές τιµές επιπέδων γλυκόζης 7.8 mmol/l, η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 11 mmol/l (ενδεικτικές σακχαρώδη διαβήτη) ήταν 1.0% συγκριτικά µε το 0.9% στο εικονικό φάρµακο. Η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 8.9 mmol/l αλλά 11 mmol/l (ενδεικτικές υπεργλυκαιµίας) ήταν 2.0 % συγκριτικά µε το 1.6 % στο εικονικό φάρµακο. Υπεργλυκαιµία έχει επίσης αναφερθεί ως ένα πολύ σπάνιο αυθόρµητα αναφερθέν περιστατικό. 99

100 2 Σε κλινικές µελέτες, η επίπτωση παρκινσονισµού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταναριθµητικά µεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σηµαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρµάκου. Oι λαµβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µία χαµηλότερη επίπτωση παρκινσονισµού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά µε αυτούς που ελάµβαναν τιτλοποιούµενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτοµερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατοµικό ιστορικό οξειών και όψιµων εξωπυραµιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να εξαχθεί το συµπέρασµα ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιµη δυσκινησία και/ή άλλες όψιµες εξωπυραµιδικού τύπου συνδροµές. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αυθόρµητες αναφορές µετά την κυκλοφορία του προϊόντος. ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Σπάνιες: Λευκοπενία Πολύ σπάνιες: Θροµβοκυττοπενία. Ουδετεροπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Αλλεργική αντίδραση (π.χ. αναφυλακτοειδής αντίδραση, αγγειοοίδηµα, κνησµός ή κνίδωση). ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη περιστασιακά συσχετιζόµενο µε κετοξέωση ή κώµα, έχει πολύ σπάνια αναφερθεί αυθόρµητα, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων (βλέπε επίσης σηµείωση 1 ανωτέρω και παράγραφο 4.4).Υπερτριγλυκεριδαιµία, υποθερµία. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών είχε αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις. Πολύ σπάνιες: Περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (ΝΜS) έχουν σχετισθεί µε την ολανζαπίνη (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Παρκινσονισµός, δυστονία (συµπεριλαµβανοµένης της περιστροφής των οφθαλµικών βολβών) και όψιµη δυσκινησία έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί µε τη χορήγηση ολανζαπίνης. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Παράταση QΤc διαστήµατος, κοιλιακή ταχυκαρδία/µαρµαρυγή και αιφνίδιος θάνατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4) Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Θροµβοεµβολικά επεισόδια (περιλαµβανοµένων της πνευµονικής εµβολής και της θρόµβωσης των εν των βάθει φλεβών). ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης) ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Αλωπεκία ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες: υσκολία στην ούρηση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Πολύ σπάνιες: Πριαπισµός Παρακλινικές εξετάσεις Τρανσαµινάσες αυξηµένες Πολύ σπάνιες: Αλκαλική φωσφατάση αυξηµένη. Ολική χολερυθρίνη αυξηµένη. 100

101 4.9 Yπερδοσολογία Σηµεία και συµπτώµατα Πολύ συχνά συµπτώµατα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εµφάνισης >10%) περιλαµβάνουν ταχυκαρδία, ανησυχία/ επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραµιδικά συµπτώµατα και µειωµένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυµαίνεται από απλή καταστολή έως κώµα. Άλλα ιατρικώς σηµαντικά συµβάµατα της υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν παραλήρηµα, επιληπτικές κρίσεις, κώµα, πιθανό κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθµία (<2% των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Μοιραίες εκβάσεις έχουν αναφερθεί µε οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαµηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί µετά από οξεία υπερδοσολόγηση mg. Αντιµετώπιση υπερδοσολογίας εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εµέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των καθιερωµένων διαδικασιών αντιµετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στοµάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) µπορεί να εφαρµοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%. Η συµπτωµατική αντιµετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων µπορούν να εφαρµόζονται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαµβανοµένης της αντιµετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης των αναπνευστικών λειτουργιών. Μη χρησιµοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαµίνη ή άλλες συµπαθητικοµιµητικές ουσίες µε β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η βήτα διέγερση ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H παρακολούθηση του καρδιαγγειακού είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθµιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη µέχρι ο ασθενής να ανακάµψει πλήρως. 5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ I IOΤHΤEΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωσικά: διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες, AΤC κωδικός: N05AΗ03. H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωσικός, αντιµανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρµακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθµό συστηµάτων υποδοχέων. Στις προκλινικές µελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χηµική συγγένεια (Κi <100 nμ) για µια σειρά υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5 HΤ3, 5 HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαµίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί µουσκαρινικοί υποδοχείς m1-m5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και οι υποδοχείς της ισταµίνης H1. Οι µελέτες συµπεριφοράς σε πειραµατόζωα µε την ολανζαπίνη έδειξαν 5ΗΤ, ντοπαµινικό και χολινεργικό ανταγωνισµό, συµβατό µε το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρµάκου. Η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2 και µεγαλύτερη 5HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo µοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές µελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά µειώνει το ρυθµό πυροδότησης των µεσοµεταιχµιακών (Α10) ντοπαµινεργικών νευρώνων, ενώ έχει µικρή επίδραση στη µελαινορραβδωτή οδό (Α9) η οποία εµπλέκεται στην κινητικότητα. Η ολανζαπίνη µειώνει µια εξαρτηµένη αντίδραση αποφυγής, δοκιµασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαµηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, µια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς µερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρµακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε µια αγχολυτική δοκιµασία. 101

102 Σε µελέτη Τοµογραφίας Εκποµπής Ποζιτρονίων (PEΤ) µιας εφ άπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερο βαθµό σύνδεσης µε τους 5-HΤ2Α υποδοχείς από ότι µε τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2. Επιπλέον, µελέτη σχιζοφρενικών ασθενών µε χρήση SPECΤ απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόµενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώµα παρά οι ανταποκρινόµενοι σε µερικά άλλα αντιψυχωτικά και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιµη µε αυτή των ανταποκρινόµενων σε κλοζαπίνη ασθενών. Στις δύο από τις δύο µε εικονικό φάρµακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόµενες δοκιµές µε περισσότερους των σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εµφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συµπτώµατα, η ολανζαπίνη συνοδεύτηκε από στατιστικά σηµαντικές µεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συµπτώµατα. Σε µια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική µελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηµατικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάµβανε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού συνοδά καταθλιπτικά συµπτώµατα (µέση βαθµολογία κατά την εισαγωγή στην µελέτη 16.6 στην Κλίµακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), µία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της µεταβολής της συναισθηµατικής βαθµολογίας από την εισαγωγή µέχρι το τέλος της µελέτης έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά µε αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1). Σε ασθενείς µε µανιακά ή µεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα έναντι του εικονικού φαρµάκου και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην ελάττωση των µανιακών συµπτωµάτων εντός 3 εβδοµάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εµφάνισε παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συµπτωµάτων της µανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδοµάδες. Σε µία µελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση µε λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσµα µία µεγαλύτερη µείωση των µανιακών συµπτωµάτων, συγκριτικά µε την χορήγηση µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, µετά από 6 εβδοµάδες. Σε µια µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε ολανζαπίνη και κατόπιν κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρµακο, η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου, στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εµφάνισε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου στην πρόληψη υποτροπής είτε προς µανία είτε προς κατάθλιψη. Σε µια δεύτερη µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε µονοθεραπεία µε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη δεν υπολειπόταν στατιστικά σε σχέση µε το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30.0%, λίθιο 38.3%, p=0.055). Σε µια 18-µηνη µελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς µε µανιακό ή µικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν µε ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η µακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά υπερέχουσα της µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εµφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύµφωνα µε τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόµου. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι βιοϊσοδύναµη µε την ολανζαπίνη σε δισκία, µε παρόµοιο ρυθµό και βαθµό απορρόφησης. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι δυνατόν να χρησιµοποιείται σαν εναλλακτική µορφή της ολανζαπίνης σε δισκία. Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά µετά την χορήγηση από του στόµατος και τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 5 ως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. 102

103 Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορήγησης σε σχέση µε αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί. H ολανζαπίνη µεταβολίζεται στο ήπαρ µέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος µεταβολίτης στο αίµα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Τα κυτοχρώµατα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 είναι υπεύθυνα, για τον σχηµατισµό των N- δεσµεθυλ και 2-υδροξυµεθυλ- µεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εµφάνισαν σηµαντικά µικρότερη in vivo φαρµακολογική δραστικότητα σε σχέση µε την ολανζαπίνη σε µελέτες σε πειραµατόζωα. H κύρια φαρµακολογική δράση οφείλεται στη µητρική ολανζαπίνη. Mετά την από του στόµατος χορήγηση της ολανζαπίνης, η µέση τελική ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτοµα ποικίλλει ανάλογα µε την ηλικία και το φύλο. Σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση µε µη ηλικιωµένα υγιή άτοµα, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταµένη (51.8 έναντι 33.8 ώρες) και η κάθαρση ήταν ελαττωµένη (17.5 έναντι 18.2 l/hr). Οι φαρµακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωµένα άτοµα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύµανσης που παρατηρούνται σε µη ηλικιωµένα άτοµα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης µεταξύ 5 και 20 mg/ηµερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε γυναίκες συγκριτικά µε άνδρες, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως µεγαλύτερης διάρκειας (36.7 έναντι 32.3 ώρες) και η κάθαρση ήταν µικρότερη (18.9 έναντι 27.3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιµο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) µε αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά µε υγιή άτοµα, δεν παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στη µέση ηµιπερίοδο αποβολής (37.7 έναντι 32.4 ώρες) ή στην κάθαρση (21.2 έναντι 25.0 l/hr). Μια µελέτη ισοζυγίου µάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσηµασµένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως µε τη µορφή των µεταβολιτών. Σε καπνιστές µε ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής (39.3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρµάκου (18.0 l/hr) ελαττώθηκε σε σύγκριση µε µη-καπνιστές (48.8 ώρες και 14.1 l/hr, αντίστοιχα). Σε µη-καπνιστές σε σύγκριση µε καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38.6 έναντι 30.4 ώρες) και η κάθαρση ελαττώθηκε (18.6 έναντι 27.7 l/hr). H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσµα είναι µικρότερη στα ηλικιωµένα σε σύγκριση µε νεαρά άτοµα, στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άνδρες, και στους µη καπνιστές σε σύγκριση µε τους καπνιστές. Εντούτοις, η σπουδαιότητα της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσµατος στην κάθαρση και την περίοδο ηµιζωής της ολανζαπίνης είναι µικρή σε σύγκριση µε τη συνολική διακύµανση µεταξύ των ατόµων. Σε µία µελέτη µε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρµακοκινητικές παραµέτρους ανάµεσα στους τρεις αυτούς πληθυσµούς. Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος ήταν περίπου 93% µε εύρος συγκέντρωσης 7 έως ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως µε την λευκωµατίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα Τα σηµεία της από του στόµατος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: µείωση της δραστηριότητας, κώµα, µυϊκός τρόµος, κλονικοί σπασµοί, σιελόρροια και µείωση του σωµατικού βάρους. Oι µέσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντίκια) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως

104 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εµφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σηµεία περιλάµβαναν καταστολή, αταξία, µυϊκό τρόµο, αύξηση της καρδιακής συχνότητας, εργώδη αναπνοή, µύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, µεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν πλήρη εξάντληση ενώ, σε υψηλότερες δόσεις, µερική απώλεια της συνείδησης. Τοξικότητα µετά από επανειληµµένες δόσεις Σε µελέτες διαρκείας µέχρι 3 µηνών σε ποντίκια και µέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα κύρια συµπτώµατα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιµατολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράµετροι ανάπτυξης µειώθηκαν µε τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιµες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες ήταν συµβατές µε τα αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάµβαναν µείωση του βάρους των ωοθηκών και της µήτρας και µορφολογικές µεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του µαζικού αδένα. Αιµατολογική τοξικότητα: Μεταβολές των αιµατολογικών παραµέτρων βρέθηκαν σε όλα τα είδη πειραµατοζώων, συµπεριλαµβανόµενων των δοσο-εξαρτώµενων µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε ποντίκια και των µη-ειδικών µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο µυελό των οστών. Aναστρέψιµη ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία ή αναιµία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ηµερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια ως 15πλάσια αυτής του ανθρώπου που λαµβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες στα πρόδροµα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα του µυελού των οστών. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώµατος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράµετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εµβρύων και παροδικές µειώσεις της δραστηριότητάς τους. Mεταλλαξογένεση H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε µεταλλάξεις ή θραύσεις χρωµοσωµάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιµασιών, οι οποίες περιλάµβαναν δοκιµασίες µετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιµασίες σε θηλαστικά. Kαρκινογένεση Με δεδοµένα τα αποτελέσµατα των µελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συµπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση. 6. ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κροσποβιδόνη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαµηλής υποκατάστασης Ασπαρτάµη Πυριτικό ασβέστιο Στεατικό µαγνήσιο 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 104

105 6.3 ιάρκεια ζωής 2 έτη 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν απαιτεί οποιαδήποτε ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα Zalasta διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι διαθέσιµα σε κουτιά των 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκίων εντός blister (Al/OPA/Al/PVC). 6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Οποιοδήποτε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπολείµµατα που προέρχονται από αυτό θα πρέπει να απορρίπτονται σύµφωνα µε τις κατά τόπους απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ A EIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ ΚΡΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 8. APIΘMΟΣ(ΟI) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ A EIAΣ 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY Λεπτοµερείς πληροφορίες για αυτό το προϊόν είναι διαθέσιµες στην ηλεκτρονική διεύθυνση του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΕΑ) 105

106 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 10 mg δισκία διασπειρόµενα στο στόµα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε διασπειρόµενο στο στόµα δισκίο περιέχει 10 mg ολανζαπίνη. Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει 1.00 mg ασπαρτάµη. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ιασπειρόµενο στο στόµα δισκίο. Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, κίτρινα µαρµαρογραφηµένα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα στίγµατα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσµατική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόµενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εµφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία µέτριου έως σοβαρού µανιακού επεισοδίου. Σε ασθενείς στους οποίους το µανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία µε ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Σχιζοφρένεια: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ηµέρα. Μανιακό επεισόδιο: Η δoσολογία έναρξης είναι 15 mg χορηγούµενη εφάπαξ ηµερησίως σε µονοθεραπεία ή 10 mg ηµερησίως σε συνδυασµένη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης είναι 10 mg/ηµέρα. Για ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία µανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δοσολογία. Εάν ένα νέο µανιακό, µικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εµφανιστεί, η θεραπεία µε ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (µε βελτιστοποίηση της δοσολογίας, εάν χρειασθεί), µε συµπληρωµατική αγωγή για την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά. Κατά την διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του µανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ηµερήσια δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ηµερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από την συνιστώµενη αρχική δοσολογία, συνιστάται να γίνεται µόνο µετά από κατάλληλη 106

107 κλινική επανεκτίµηση και γενικά θα πρέπει να πραγµατοποιείται σε διαστήµατα όχι µικρότερα των 24 ωρών. Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευµάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Σταδιακή µείωση της δόσης συνιστάται, πριν τη διακοπή της αγωγής µε ολανζαπίνη. Τα διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Zalasta, θα πρέπει να τοποθετούνται στην στοµατική κοιλότητα, όπου ταχέως διασπείρονται στον σίελο, µε αποτέλεσµα την εύκολη κατάποσή τους. Aποµάκρυνση του άθικτου διασπειρόµενου στο στόµα δισκίου, από τη στοµατική κοιλότητα είναι δυσχερής. Επειδή τα διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι εύθραυστα, θα πρέπει να λαµβάνονται άµεσα µετά τη διάνοιξη του blister. Εναλλακτικά, είναι δυνατόν να διασπαρούν σε ένα γεµάτο ποτήρι νερό άµεσα προ της χορηγήσεώς τους. Η ολανζαπίνη σε διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι βιοϊσοδύναµη µε την ολανζαπίνη σε δισκία, µε παρόµοιο ρυθµό και βαθµό απορρόφησης. Έχει την ίδια δοσολογία και συχνότητα χορήγησης µε την ολανζαπίνη σε δισκία. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι δυνατόν να χρησιµοποιείται σαν εναλλακτική µορφή της ολανζαπίνης σε δισκία. εν υπάρχει εµπειρία στα παιδιά. Hλικιωµένοι ασθενείς: Μια µειωµένη αρχική δοσολογία (5 mg/ηµερησίως), αν και δεν αποτελεί την συνήθη συνιστώµενη τακτική, µπορεί να χορηγηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς, 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές εκδηλώσεις το απαιτούν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Aσθενείς µε νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια: Μια µικρότερη αρχική δοσολογία (5 mg), πρέπει να χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις µέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορία Α ή Β στην ταξινόµηση κατά Child-Pugh), η αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται µε προσοχή. Φύλο: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται συνήθως να τροποποιούνται για γυναίκες ασθενείς σε σχέση µε άνδρες ασθενείς. Καπνιστές: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε µη-καπνιστές σε σχέση µε καπνιστές. Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι µπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το µεταβολισµό (θήλυ φύλο, ηλικιωµένος ασθενής, µη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα µείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και παράγραφο 5.2.) Στις περιπτώσεις όπου αυξήσεις της δοσολογίας κατά 2,5 mg κρίνονται αναγκαίες, µπορούν να χορηγηθούν τα δισκία Zalasta. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και 5.2.) 4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Aσθενείς µε κίνδυνο εµφάνισης γλαυκώµατος κλειστής γωνίας. 4.4 Eιδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί µε κετοξέωση ή κώµα, έχει αναφερθεί πολύ σπάνια, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων. Σε ορισµένες περιπτώσεις, µια προϋπάρχουσα αύξηση βάρους τουσώµατος έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται ο κατάλληλος κλινικός 107

108 έλεγχος, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς καθώς και σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη. Σε κλινικές µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη ανεπιθύµητες αλλαγές στα λιπίδια (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι µεταβολές των λιπιδίων θα πρέπει να ελέγχονται κλινικά µε τον κατάλληλο τρόπο. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (<0.01%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Το ενδεχόµενο της προοδευτικής ελάττωσης της δοσολογίας θα πρέπει να εξετάζεται όταν διακόπτεται η ολανζαπίνη. Συνυπάρχοντα νοσήµατα: Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εµπειρία κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών αποκάλυψε χαµηλή επίπτωση αναλόγων συµβαµάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εµπειρία µε την ολανζαπίνη σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα νοσήµατα είναι περιορισµένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς µε υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις. Η χορήγηση της ολανζαπίνης στη θεραπεία ντοπαµινικού αγωνιστή σχετιζόµενη ψύχωση σε ασθενείς µε νόσο Parkinson, δεν συνιστάται. Σε κλινικές µελέτες, επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσµατική από το εικονικό φάρµακο στην θεραπεία των ψυχωσικών συµπτωµάτων. Στις µελέτες αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιηµένοι στη χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση των αντι-παρκινσονικών φαρµάκων (ντοπαµινικού αγωνιστή) και να παραµένουν στην ίδια αντι-παρκινσονική αγωγή και δοσολογία, καθ όλη τη διάρκεια της µελέτης. Η αρχική δοσολογία της ολανζαπίνης ήταν 2,5 mg/ηµερησίως και τιτλοποιήθηκε σε µέγιστη δοσολογία 15 mg/ηµερησίως, ανάλογα µε τη κρίση του ερευνητή. Η ολανζαπίνη δεν είναι εγκεκριµένη για τη θεραπεία ασθενών µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια και δεν συνιστάται να χρησιµοποιείται στην ιδιαίτερη αυτή οµάδα ασθενών λόγω της αυξηµένης θνησιµότητας και του κινδύνου εµφάνισης από εγκεφαλικά αγγεία επεισόδια. Σε ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες (διάρκειας 6-12 εβδοµάδων), ηλικιωµένων ασθενών (µέση ηλικία 78 έτη) µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά µε εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο (3.5% έναντι 1.5%, αντίστοιχα). H µεγαλύτερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν µε τη δοσολογία της ολανζαπίνης (µέση ηµερήσια δόση 4.4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσµό των ασθενών σε αυξηµένη θνησιµότητα περιλαµβάνουν ηλικία >65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, κακή διατροφή και αφυδάτωση, πνευµονικές καταστάσεις (π.χ. πνευµονία µετά από εισρόφηση ή χωρίς εισρόφηση), ή η συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Σε κάθε περίπτωση, η επίπτωση θανάτου ήταν µεγαλύτερη στους ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη συγκριτικά µε τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Στις ίδιες κλινικές µελέτες, αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες από εγκεφαλικά αγγεία (CVAE, όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο), περιλαµβανοµένων εκείνων µε µοιραία έκβαση. Παρατηρήθηκε µία τριπλάσια αύξηση των CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά µε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο (1.3% έναντι 0.4% αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη και εικονικό φάρµακο που εµφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία >75 ετών και αγγειακού/µικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται µε την αγωγή µε ολανζαπίνη. Η αποτελεσµατικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει διαπιστωθεί στις µελέτες αυτές. Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί µετά από την πάροδο µερικών ηµερών έως και µερικών εβδοµάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής. Παροδική, ασυµπτωµατική αύξηση των ηπατικών τρανσαµινασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά 108

109 παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς µε αυξηµένες τιµές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς µε σηµεία και συµπτώµατα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα κατάσταση που συνοδεύεται από περιορισµό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίζονται µε δυνητικά ηπατοτοξικά φάρµακα. Σε περίπτωση αύξησης της ALΤ και/ή της ASΤ κατά την διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να σχεδιασθεί παρακολούθηση και να εξετασθεί το ενδεχόµενο µείωσης της δόσης. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς µε χαµηλό αριθµό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς µε ιστορικό φαρµακογενούς καταστολής/τοξικότητας του µυελού των οστών, σε ασθενείς µε καταστολή του µυελού των οστών από συνυπάρχον νόσηµα, ακτινοθεραπεία ή χηµειοθεραπεία και σε ασθενείς µε υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή µε µυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί συχνά κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 4.8). Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για τη συγχορήγηση µε λίθιο και βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 5.1). εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την ταυτόχρονη χορήγηση της ολανζαπίνης και της καρβαµαζεπίνης, όµως έχει πραγµατοποιηθεί µία µελέτη φαρµακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 4.5). Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (NMS): Το ΝΜS είναι µία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται µε την αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν, επίσης, σχετισθεί µε την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαµβάνουν υπερπυρεξία, µυϊκή ακαµψία, µεταβολές στο επίπεδο συνείδησης του ασθενούς και σηµεία αστάθειας του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ακανόνιστος σφυγµός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθµία). Eπιπρόσθετα συµπτώµατα µπορεί να περιλαµβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, µυοσφαιρινουρία (ραβδοµυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εµφανίσει σηµεία και συµπτώµατα ενδεικτικά του ΝΜS ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται. Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται, µε προσοχή, σε ασθενείς µε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς µε παράγοντες οι οποίοι µπορεί να προκαλέσουν µείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί. Όψιµη δυσκινησία: Σε συγκριτικές µελέτες, ετήσιας ή µικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν µε στατιστικά σηµαντική χαµηλότερη επίπτωση φαρµακοεπαγώµενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για οψιµη δυσκινησία αυξάνεται µε την µακροχρόνια έκθεση και έτσι, όταν σηµεία ή συµπτώµατα όψιµης δυσκινησίας εµφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας ή διακοπής της χορήγησης. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόµη και να εµφανισθούν µετά από τη διακοπή της θεραπείας. Με δεδοµένη την κυρία δράση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της µε άλλα κεντρικώς δρώντα φάρµακα καθώς και µε το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εµφανίζει in viτro ανταγωνισµό στη ντοπαµίνη, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τα αποτελέσµατα των άµεσων και έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Ορθοστατική υπόταση σπάνια παρατηρήθηκε σε ηλικιωµένους ασθενείς που ελάµβαναν ολανζαπίνη κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών. Όπως και µε άλλα αντιψυχωτικά, συνιστάται η αρτηριακή πίεση να µετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών. 109

110 Σε κλινικές µελέτες, κλινικά σηµαντικές παρατάσεις στο διάστηµα QΤc (διόρθωση του διαστήµατος QΤ κατά Fridericia [QΤcF] 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε µετά την αρχική εκτίµηση σε ασθενείς µε αρχική εκτίµηση QΤcF <500 msec) ήταν ασυνήθεις (0.1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σηµαντικές διαφορές στα σχετιζόµενα καρδιακά συµβάµατα συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο. Εντούτοις, όπως και µε άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται µε φάρµακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QΤc διάστηµα, ιδιαίτερα σε ηλικιωµένους, σε ασθενείς µε συγγενές σύνδροµο παρατεταµένου QΤ διαστήµατος, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιµία ή υποµαγνησιαιµία. Παροδική συσχέτιση της αγωγής µε ολανζαπίνη και φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων (VΤE) έχει πολύ σπάνια (<0,01%) αναφερθεί. εν έχει θεµελιωθεί αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της εµφάνισης φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων και της αγωγής µε ολανζαπίνη. Όµως, αφού οι ασθενείς µε σχιζοφρένεια, συχνά εµφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εµφάνισης VΤE, όπως π.χ. η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαµβάνονται προστατευτικά µέτρα. Τα Zalasta διασπειρόµενα στο στόµα δισκία περιέχουν ασπαρτάµη, µια πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβή για ανθρώπους µε φαινυλκετονουρία. 4.5 Aλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν άλλα φάρµακα τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. υνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη: Επειδή η ολανζαπίνη µεταβολίζεται µέσω του CYP1A2, οι φαρµακευτικές ουσίες που προκαλούν ειδική επαγωγή ή αναστολή αυτού του ισοενζύµου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. Επαγωγή του CYP1A2: Ο µεταβολισµός της ολανζαπίνης µπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισµα και την καρβαµαζεπίνη, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μόνο µικρή έως µέτρια αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει παρατηρηθεί. Τα κλινικά επακόλουθα πιθανόν να είναι περιορισµένα, αλλά συστήνεται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών και µπορεί να εξετασθεί η αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2). Αναστολή του CYP1A2: Η φλουβοξαµίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σηµαντικά τον µεταβολισµό της ολανζαπίνης. Η µέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, µετά τη χορήγηση της φλουβοξαµίνης, ήταν 54% σε γυναίκες µη-καπνίζουσες και 77% σε άνδρες καπνίζοντες. Η µέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση µικρότερης δοσολογίας έναρξης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν φλουβοξαµίνη ή άλλο γνωστό αναστολέα του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας µε έναν από τους αναστολείς του CYP1A2, το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται. Μείωση της βιοδιαθεσιµότητας: Ο ενεργός άνθρακας µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης, σε ποσοστό 50 ως 60 % και γι αυτό θα πρέπει να λαµβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή µετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης. Φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), µεµονωµένες δόσεις αντιόξινων (aluminium, magnesium) ή σιµετιδίνης, δεν έχουν αναφερθεί να επηρεάζουν σηµαντικά τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. υνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άµεσων ή έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. 110

111 Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύµων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται σηµαντικές αλληλεπιδράσεις, σύµφωνα µε τα διαθέσιµα δεδοµένα των µελετών in vivo όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του µεταβολισµού των ακόλουθων φαρµακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (µεταβολιζοµένων κύρια µέσω CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάµης (CYP3A4 και CYP2C19). εν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βιπεριδένη. Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσµα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρµογής της δόσης του βαλπροϊκού, µετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόµενες µελέτες επί εγκύων γυναικών. Oι ασθενείς θα πρέπει να συµβουλεύονται ώστε να ενηµερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που µείνουν ή προτίθενται να µείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη. Επειδή η εµπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισµένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους µόνον εάν το αναµενόµενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έµβρυο. Αυθόρµητες αναφορές έχουν πολύ σπάνια ληφθεί σχετικά µε τρόµο, υπερτονία, λήθαργο και υπνηλία σε νεογνά µητέρων οι οποίες είχαν λάβει ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια του τρίτου τριµήνου της κύησης. Γαλουχία: Σε µια µελέτη µε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο µητρικό γάλα. Η µέση έκθεση του νεογνού (mg/kg), στη σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1.8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη µητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαµβάνουν ολανζαπίνη. 4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη µπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισµό µηχανηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των οχηµάτων. 4.8 Aνεπιθύµητες ενέργειες Καθορισµός των συχνοτήτων: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 ως <1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 ως <1/100) Σπάνιες ( 1/ ως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν µπορούν να υπολογισθούν από το διαθέσιµα δεδοµένα) Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών ήταν η υπνηλία και η αύξηση βάρους. Σε κλινικές µελέτες µε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια, η θεραπεία µε ολανζαπίνη συσχετίσθηκε µεµεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και από εγκεφαλικά αγγεία ανεπιθύµητες ενέργειες, σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης, σε αυτή τη κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευµονία, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος, λήθαργος, ερύθηµα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά. Σε κλινικές µελέτες ασθενών µε φαρµακο-επαγώµενη (αγωνιστή της ντοπαµίνης) ψύχωση σχετιζόµενη µε νόσο Parkinson, η επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των 111

112 ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από ότι στο εικονικό φάρµακο. Σε µία κλινική µελέτη ασθενών µε διπολική µανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού µε ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσµα την εµφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4.1%. Τα υψηλά επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσµα ενδέχεται να συµβάλλουν στην εµφάνιση της ουδετεροπενίας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσµα αυξηµένα ποσοστά (>10%) τρόµου, ξηροστοµίας, αυξηµένης όρεξης και αύξησης βάρους. ιαταραχή του λόγου, αναφέρθηκε επίσης συχνά (1% ως 10%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη σε συνδυασµό µε λίθιο ή divalproex, µία αύξηση >7% του βάρους σώµατος από την αρχική τιµή, εµφανίσθηκε στο 17.4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδοµάδες). Η µακροχρόνια θεραπεία µε ολανζαπίνη (έως και 12 µήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί µε αύξηση 7 % από το αρχικό βάρος σώµατος, στο 39.9% των ασθενών. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύµητων συµβαµάτων και εργαστηριακών εξετάσεων κατά την διάρκεια κλινικών µελετών. ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ συχνές: Αύξηση βάρους Συχνές: Αύξηση της όρεξης. Αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης (βλέπε σηµείωση 1 κατωτέρω). Αυξηµένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Πολύ συχνές:υπνηλία. Συχνές: Ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισµός, δυσκινησία (Βλέπε επίσης σηµείωση 2 κατωτέρω) Καρδιακές διαταραχές Ασυνήθεις: Βραδυκαρδία µε ή χωρίς υπόταση ή λιποθυµία, παράταση του QΤ διαστήµατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ήπιες, παροδικές αντιχολινεργικές επιδράσεις, µεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστοµία. ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαµινασών (ALΤ, ASΤ), ιδιαίτερα στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.). ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Ασυνήθεις: Αντίδραση φωτοευαισθησίας Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αδυναµία, οίδηµα Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσµατος, σπάνια συνοδευόµενα από κλινικές εκδηλώσεις (π.χ γυναικοµαστία, γαλακτόρροια και διόγκωση των µαστών). Στους περισσότερους ασθενείς, τα επίπεδα προλακτίνης επανήλθαν στα φυσιολογικά όρια χωρίς διακοπή της θεραπείας. Ασυνήθεις: Αυξηµένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης. 1 Σε κλινικές µελέτες όπου χορηγήθηκε ολανζαπίνη σε περισσότερους από ασθενείς, µε αρχικές µεταγευµατικές τιµές επιπέδων γλυκόζης 7.8 mmol/l, η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 11 mmol/l (ενδεικτικές σακχαρώδη διαβήτη) ήταν 1.0% συγκριτικά µε το 0.9% στο εικονικό φάρµακο. Η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 8.9 mmol/l αλλά 11 mmol/l (ενδεικτικές υπεργλυκαιµίας) ήταν 2.0 % συγκριτικά µε το 1.6 % στο εικονικό φάρµακο. Υπεργλυκαιµία έχει επίσης αναφερθεί ως ένα πολύ σπάνιο αυθόρµητα αναφερθέν περιστατικό. 112

113 2 Σε κλινικές µελέτες, η επίπτωση παρκινσονισµού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταναριθµητικά µεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σηµαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρµάκου. Oι λαµβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µία χαµηλότερη επίπτωση παρκινσονισµού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά µε αυτούς που ελάµβαναν τιτλοποιούµενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτοµερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατοµικό ιστορικό οξειών και όψιµων εξωπυραµιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να εξαχθεί το συµπέρασµα ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιµη δυσκινησία και/ή άλλες όψιµες εξωπυραµιδικού τύπου συνδροµές. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αυθόρµητες αναφορές µετά την κυκλοφορία του προϊόντος. ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Σπάνιες: Λευκοπενία Πολύ σπάνιες: Θροµβοκυττοπενία. Ουδετεροπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Αλλεργική αντίδραση (π.χ. αναφυλακτοειδής αντίδραση, αγγειοοίδηµα, κνησµός ή κνίδωση). ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη περιστασιακά συσχετιζόµενο µε κετοξέωση ή κώµα, έχει πολύ σπάνια αναφερθεί αυθόρµητα, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων (βλέπε επίσης σηµείωση 1 ανωτέρω και παράγραφο 4.4).Υπερτριγλυκεριδαιµία, υποθερµία. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών είχε αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις. Πολύ σπάνιες: Περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (ΝΜS) έχουν σχετισθεί µε την ολανζαπίνη (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Παρκινσονισµός, δυστονία (συµπεριλαµβανοµένης της περιστροφής των οφθαλµικών βολβών) και όψιµη δυσκινησία έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί µε τη χορήγηση ολανζαπίνης. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Παράταση QΤc διαστήµατος, κοιλιακή ταχυκαρδία/µαρµαρυγή και αιφνίδιος θάνατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4) Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Θροµβοεµβολικά επεισόδια (περιλαµβανοµένων της πνευµονικής εµβολής και της θρόµβωσης των εν των βάθει φλεβών). ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης) ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Αλωπεκία ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες: υσκολία στην ούρηση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Πολύ σπάνιες: Πριαπισµός Παρακλινικές εξετάσεις Τρανσαµινάσες αυξηµένες Πολύ σπάνιες: Αλκαλική φωσφατάση αυξηµένη. Ολική χολερυθρίνη αυξηµένη. 113

114 4.9 Yπερδοσολογία Σηµεία και συµπτώµατα Πολύ συχνά συµπτώµατα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εµφάνισης >10%) περιλαµβάνουν ταχυκαρδία, ανησυχία/ επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραµιδικά συµπτώµατα και µειωµένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυµαίνεται από απλή καταστολή έως κώµα. Άλλα ιατρικώς σηµαντικά συµβάµατα της υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν παραλήρηµα, επιληπτικές κρίσεις, κώµα, πιθανό κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθµία (<2% των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Μοιραίες εκβάσεις έχουν αναφερθεί µε οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαµηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί µετά από οξεία υπερδοσολόγηση mg. Αντιµετώπιση υπερδοσολογίας εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εµέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των καθιερωµένων διαδικασιών αντιµετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στοµάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) µπορεί να εφαρµοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%. Η συµπτωµατική αντιµετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων µπορούν να εφαρµόζονται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαµβανοµένης της αντιµετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης των αναπνευστικών λειτουργιών. Μη χρησιµοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαµίνη ή άλλες συµπαθητικοµιµητικές ουσίες µε β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η βήτα διέγερση ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H παρακολούθηση του καρδιαγγειακού είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθµιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη µέχρι ο ασθενής να ανακάµψει πλήρως. 5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ I IOΤHΤEΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωσικά: διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες, AΤC κωδικός: N05AΗ03. H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωσικός, αντιµανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρµακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθµό συστηµάτων υποδοχέων. Στις προκλινικές µελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χηµική συγγένεια (Κi <100 nμ) για µια σειρά υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5 HΤ3, 5 HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαµίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί µουσκαρινικοί υποδοχείς m1-m5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και οι υποδοχείς της ισταµίνης H1. Οι µελέτες συµπεριφοράς σε πειραµατόζωα µε την ολανζαπίνη έδειξαν 5ΗΤ, ντοπαµινικό και χολινεργικό ανταγωνισµό, συµβατό µε το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρµάκου. Η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2 και µεγαλύτερη 5HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo µοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές µελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά µειώνει το ρυθµό πυροδότησης των µεσοµεταιχµιακών (Α10) ντοπαµινεργικών νευρώνων, ενώ έχει µικρή επίδραση στη µελαινορραβδωτή οδό (Α9) η οποία εµπλέκεται στην κινητικότητα. Η ολανζαπίνη µειώνει µια εξαρτηµένη αντίδραση αποφυγής, δοκιµασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαµηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, µια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς µερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρµακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε µια αγχολυτική δοκιµασία. 114

115 Σε µελέτη Τοµογραφίας Εκποµπής Ποζιτρονίων (PEΤ) µιας εφ άπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερο βαθµό σύνδεσης µε τους 5-HΤ2Α υποδοχείς από ότι µε τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2. Επιπλέον, µελέτη σχιζοφρενικών ασθενών µε χρήση SPECΤ απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόµενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώµα παρά οι ανταποκρινόµενοι σε µερικά άλλα αντιψυχωτικά και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιµη µε αυτή των ανταποκρινόµενων σε κλοζαπίνη ασθενών. Στις δύο από τις δύο µε εικονικό φάρµακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόµενες δοκιµές µε περισσότερους των σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εµφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συµπτώµατα, η ολανζαπίνη συνοδεύτηκε από στατιστικά σηµαντικές µεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συµπτώµατα. Σε µια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική µελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηµατικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάµβανε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού συνοδά καταθλιπτικά συµπτώµατα (µέση βαθµολογία κατά την εισαγωγή στην µελέτη 16.6 στην Κλίµακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), µία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της µεταβολής της συναισθηµατικής βαθµολογίας από την εισαγωγή µέχρι το τέλος της µελέτης έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά µε αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1). Σε ασθενείς µε µανιακά ή µεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα έναντι του εικονικού φαρµάκου και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην ελάττωση των µανιακών συµπτωµάτων εντός 3 εβδοµάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εµφάνισε παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συµπτωµάτων της µανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδοµάδες. Σε µία µελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση µε λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσµα µία µεγαλύτερη µείωση των µανιακών συµπτωµάτων, συγκριτικά µε την χορήγηση µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, µετά από 6 εβδοµάδες. Σε µια µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε ολανζαπίνη και κατόπιν κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρµακο, η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου, στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εµφάνισε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου στην πρόληψη υποτροπής είτε προς µανία είτε προς κατάθλιψη. Σε µια δεύτερη µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε µονοθεραπεία µε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη δεν υπολειπόταν στατιστικά σε σχέση µε το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30.0%, λίθιο 38.3%, p=0.055). Σε µια 18-µηνη µελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς µε µανιακό ή µικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν µε ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η µακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά υπερέχουσα της µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εµφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύµφωνα µε τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόµου. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι βιοϊσοδύναµη µε την ολανζαπίνη σε δισκία, µε παρόµοιο ρυθµό και βαθµό απορρόφησης. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι δυνατόν να χρησιµοποιείται σαν εναλλακτική µορφή της ολανζαπίνης σε δισκία. Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά µετά την χορήγηση από του στόµατος και τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 5 ως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. 115

116 Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορήγησης σε σχέση µε αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί. H ολανζαπίνη µεταβολίζεται στο ήπαρ µέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος µεταβολίτης στο αίµα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Τα κυτοχρώµατα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 είναι υπεύθυνα, για τον σχηµατισµό των N- δεσµεθυλ και 2-υδροξυµεθυλ- µεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εµφάνισαν σηµαντικά µικρότερη in vivo φαρµακολογική δραστικότητα σε σχέση µε την ολανζαπίνη σε µελέτες σε πειραµατόζωα. H κύρια φαρµακολογική δράση οφείλεται στη µητρική ολανζαπίνη. Mετά την από του στόµατος χορήγηση της ολανζαπίνης, η µέση τελική ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτοµα ποικίλλει ανάλογα µε την ηλικία και το φύλο. Σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση µε µη ηλικιωµένα υγιή άτοµα, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταµένη (51.8 έναντι 33.8 ώρες) και η κάθαρση ήταν ελαττωµένη (17.5 έναντι 18.2 l/hr). Οι φαρµακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωµένα άτοµα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύµανσης που παρατηρούνται σε µη ηλικιωµένα άτοµα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης µεταξύ 5 και 20 mg/ηµερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε γυναίκες συγκριτικά µε άνδρες, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως µεγαλύτερης διάρκειας (36.7 έναντι 32.3 ώρες) και η κάθαρση ήταν µικρότερη (18.9 έναντι 27.3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιµο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) µε αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά µε υγιή άτοµα, δεν παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στη µέση ηµιπερίοδο αποβολής (37.7 έναντι 32.4 ώρες) ή στην κάθαρση (21.2 έναντι 25.0 l/hr). Μια µελέτη ισοζυγίου µάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσηµασµένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως µε τη µορφή των µεταβολιτών. Σε καπνιστές µε ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής (39.3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρµάκου (18.0 l/hr) ελαττώθηκε σε σύγκριση µε µη-καπνιστές (48.8 ώρες και 14.1 l/hr, αντίστοιχα). Σε µη-καπνιστές σε σύγκριση µε καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38.6 έναντι 30.4 ώρες) και η κάθαρση ελαττώθηκε (18.6 έναντι 27.7 l/hr). H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσµα είναι µικρότερη στα ηλικιωµένα σε σύγκριση µε νεαρά άτοµα, στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άνδρες, και στους µη καπνιστές σε σύγκριση µε τους καπνιστές. Εντούτοις, η σπουδαιότητα της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσµατος στην κάθαρση και την περίοδο ηµιζωής της ολανζαπίνης είναι µικρή σε σύγκριση µε τη συνολική διακύµανση µεταξύ των ατόµων. Σε µία µελέτη µε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρµακοκινητικές παραµέτρους ανάµεσα στους τρεις αυτούς πληθυσµούς. Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος ήταν περίπου 93% µε εύρος συγκέντρωσης 7 έως ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως µε την λευκωµατίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα Τα σηµεία της από του στόµατος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: µείωση της δραστηριότητας, κώµα, µυϊκός τρόµος, κλονικοί σπασµοί, σιελόρροια και µείωση του σωµατικού βάρους. Oι µέσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντίκια) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως

117 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εµφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σηµεία περιλάµβαναν καταστολή, αταξία, µυϊκό τρόµο, αύξηση της καρδιακής συχνότητας, εργώδη αναπνοή, µύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, µεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν πλήρη εξάντληση ενώ, σε υψηλότερες δόσεις, µερική απώλεια της συνείδησης. Τοξικότητα µετά από επανειληµµένες δόσεις Σε µελέτες διαρκείας µέχρι 3 µηνών σε ποντίκια και µέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα κύρια συµπτώµατα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιµατολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράµετροι ανάπτυξης µειώθηκαν µε τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιµες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες ήταν συµβατές µε τα αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάµβαναν µείωση του βάρους των ωοθηκών και της µήτρας και µορφολογικές µεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του µαζικού αδένα. Αιµατολογική τοξικότητα: Μεταβολές των αιµατολογικών παραµέτρων βρέθηκαν σε όλα τα είδη πειραµατοζώων, συµπεριλαµβανόµενων των δοσο-εξαρτώµενων µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε ποντίκια και των µη-ειδικών µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο µυελό των οστών. Aναστρέψιµη ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία ή αναιµία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ηµερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια ως 15πλάσια αυτής του ανθρώπου που λαµβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες στα πρόδροµα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα του µυελού των οστών. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώµατος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράµετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εµβρύων και παροδικές µειώσεις της δραστηριότητάς τους. Mεταλλαξογένεση H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε µεταλλάξεις ή θραύσεις χρωµοσωµάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιµασιών, οι οποίες περιλάµβαναν δοκιµασίες µετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιµασίες σε θηλαστικά. Kαρκινογένεση Με δεδοµένα τα αποτελέσµατα των µελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συµπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση. 6. ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κροσποβιδόνη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαµηλής υποκατάστασης Ασπαρτάµη Πυριτικό ασβέστιο Στεατικό µαγνήσιο 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 117

118 6.3 ιάρκεια ζωής 2 έτη 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν απαιτεί οποιαδήποτε ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα Zalasta διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι διαθέσιµα σε κουτιά των 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκίων εντός blister (Al/OPA/Al/PVC). 6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Οποιοδήποτε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπολείµµατα που προέρχονται από αυτό θα πρέπει να απορρίπτονται σύµφωνα µε τις κατά τόπους απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ A EIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ ΚΡΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 8. APIΘMΟΣ(ΟI) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ A EIAΣ 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY Λεπτοµερείς πληροφορίες για αυτό το προϊόν είναι διαθέσιµες στην ηλεκτρονική διεύθυνση του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΕΑ) 118

119 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 15 mg δισκία διασπειρόµενα στο στόµα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε διασπειρόµενο στο στόµα δισκίο περιέχει 15 mg ολανζαπίνη. Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει 1.50 mg ασπαρτάµη. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ιασπειρόµενο στο στόµα δισκίο. Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, κίτρινα µαρµαρογραφηµένα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα στίγµατα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσµατική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόµενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εµφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία µέτριου έως σοβαρού µανιακού επεισοδίου. Σε ασθενείς στους οποίους το µανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία µε ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Σχιζοφρένεια: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ηµέρα. Μανιακό επεισόδιο: Η δoσολογία έναρξης είναι 15 mg χορηγούµενη εφάπαξ ηµερησίως σε µονοθεραπεία ή 10 mg ηµερησίως σε συνδυασµένη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης είναι 10 mg/ηµέρα. Για ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία µανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δοσολογία. Εάν ένα νέο µανιακό, µικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εµφανιστεί, η θεραπεία µε ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (µε βελτιστοποίηση της δοσολογίας, εάν χρειασθεί), µε συµπληρωµατική αγωγή για την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά. Κατά την διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του µανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ηµερήσια δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ηµερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από την συνιστώµενη αρχική δοσολογία, συνιστάται να γίνεται µόνο µετά από κατάλληλη 119

120 κλινική επανεκτίµηση και γενικά θα πρέπει να πραγµατοποιείται σε διαστήµατα όχι µικρότερα των 24 ωρών. Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευµάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Σταδιακή µείωση της δόσης συνιστάται, πριν τη διακοπή της αγωγής µε ολανζαπίνη. Τα διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Zalasta, θα πρέπει να τοποθετούνται στην στοµατική κοιλότητα, όπου ταχέως διασπείρονται στον σίελο, µε αποτέλεσµα την εύκολη κατάποσή τους. Aποµάκρυνση του άθικτου διασπειρόµενου στο στόµα δισκίου, από τη στοµατική κοιλότητα είναι δυσχερής. Επειδή τα διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι εύθραυστα, θα πρέπει να λαµβάνονται άµεσα µετά τη διάνοιξη του blister. Εναλλακτικά, είναι δυνατόν να διασπαρούν σε ένα γεµάτο ποτήρι νερό άµεσα προ της χορηγήσεώς τους. Η ολανζαπίνη σε διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι βιοϊσοδύναµη µε την ολανζαπίνη σε δισκία, µε παρόµοιο ρυθµό και βαθµό απορρόφησης. Έχει την ίδια δοσολογία και συχνότητα χορήγησης µε την ολανζαπίνη σε δισκία. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι δυνατόν να χρησιµοποιείται σαν εναλλακτική µορφή της ολανζαπίνης σε δισκία. εν υπάρχει εµπειρία στα παιδιά. Hλικιωµένοι ασθενείς: Μια µειωµένη αρχική δοσολογία (5 mg/ηµερησίως), αν και δεν αποτελεί την συνήθη συνιστώµενη τακτική, µπορεί να χορηγηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς, 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές εκδηλώσεις το απαιτούν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Aσθενείς µε νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια: Μια µικρότερη αρχική δοσολογία (5 mg), πρέπει να χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις µέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορία Α ή Β στην ταξινόµηση κατά Child-Pugh), η αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται µε προσοχή. Φύλο: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται συνήθως να τροποποιούνται για γυναίκες ασθενείς σε σχέση µε άνδρες ασθενείς. Καπνιστές: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε µη-καπνιστές σε σχέση µε καπνιστές. Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι µπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το µεταβολισµό (θήλυ φύλο, ηλικιωµένος ασθενής, µη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα µείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και παράγραφο 5.2.) Στις περιπτώσεις όπου αυξήσεις της δοσολογίας κατά 2,5 mg κρίνονται αναγκαίες, µπορούν να χορηγηθούν τα δισκία Zalasta. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και 5.2.) 4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Aσθενείς µε κίνδυνο εµφάνισης γλαυκώµατος κλειστής γωνίας. 4.4 Eιδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί µε κετοξέωση ή κώµα, έχει αναφερθεί πολύ σπάνια, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων. Σε ορισµένες περιπτώσεις, µια προϋπάρχουσα αύξηση βάρους τουσώµατος έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται ο κατάλληλος κλινικός 120

121 έλεγχος, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς καθώς και σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη. Σε κλινικές µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη ανεπιθύµητες αλλαγές στα λιπίδια (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι µεταβολές των λιπιδίων θα πρέπει να ελέγχονται κλινικά µε τον κατάλληλο τρόπο. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (<0.01%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Το ενδεχόµενο της προοδευτικής ελάττωσης της δοσολογίας θα πρέπει να εξετάζεται όταν διακόπτεται η ολανζαπίνη. Συνυπάρχοντα νοσήµατα: Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εµπειρία κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών αποκάλυψε χαµηλή επίπτωση αναλόγων συµβαµάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εµπειρία µε την ολανζαπίνη σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα νοσήµατα είναι περιορισµένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς µε υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις. Η χορήγηση της ολανζαπίνης στη θεραπεία ντοπαµινικού αγωνιστή σχετιζόµενη ψύχωση σε ασθενείς µε νόσο Parkinson, δεν συνιστάται. Σε κλινικές µελέτες, επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσµατική από το εικονικό φάρµακο στην θεραπεία των ψυχωσικών συµπτωµάτων. Στις µελέτες αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιηµένοι στη χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση των αντι-παρκινσονικών φαρµάκων (ντοπαµινικού αγωνιστή) και να παραµένουν στην ίδια αντι-παρκινσονική αγωγή και δοσολογία, καθ όλη τη διάρκεια της µελέτης. Η αρχική δοσολογία της ολανζαπίνης ήταν 2,5 mg/ηµερησίως και τιτλοποιήθηκε σε µέγιστη δοσολογία 15 mg/ηµερησίως, ανάλογα µε τη κρίση του ερευνητή. Η ολανζαπίνη δεν είναι εγκεκριµένη για τη θεραπεία ασθενών µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια και δεν συνιστάται να χρησιµοποιείται στην ιδιαίτερη αυτή οµάδα ασθενών λόγω της αυξηµένης θνησιµότητας και του κινδύνου εµφάνισης από εγκεφαλικά αγγεία επεισόδια. Σε ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες (διάρκειας 6-12 εβδοµάδων), ηλικιωµένων ασθενών (µέση ηλικία 78 έτη) µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά µε εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο (3.5% έναντι 1.5%, αντίστοιχα). H µεγαλύτερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν µε τη δοσολογία της ολανζαπίνης (µέση ηµερήσια δόση 4.4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσµό των ασθενών σε αυξηµένη θνησιµότητα περιλαµβάνουν ηλικία >65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, κακή διατροφή και αφυδάτωση, πνευµονικές καταστάσεις (π.χ. πνευµονία µετά από εισρόφηση ή χωρίς εισρόφηση), ή η συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Σε κάθε περίπτωση, η επίπτωση θανάτου ήταν µεγαλύτερη στους ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη συγκριτικά µε τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Στις ίδιες κλινικές µελέτες, αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες από εγκεφαλικά αγγεία (CVAE, όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο), περιλαµβανοµένων εκείνων µε µοιραία έκβαση. Παρατηρήθηκε µία τριπλάσια αύξηση των CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά µε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο (1.3% έναντι 0.4% αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη και εικονικό φάρµακο που εµφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία >75 ετών και αγγειακού/µικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται µε την αγωγή µε ολανζαπίνη. Η αποτελεσµατικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει διαπιστωθεί στις µελέτες αυτές. Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί µετά από την πάροδο µερικών ηµερών έως και µερικών εβδοµάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής. Παροδική, ασυµπτωµατική αύξηση των ηπατικών τρανσαµινασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά 121

122 παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς µε αυξηµένες τιµές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς µε σηµεία και συµπτώµατα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα κατάσταση που συνοδεύεται από περιορισµό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίζονται µε δυνητικά ηπατοτοξικά φάρµακα. Σε περίπτωση αύξησης της ALΤ και/ή της ASΤ κατά την διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να σχεδιασθεί παρακολούθηση και να εξετασθεί το ενδεχόµενο µείωσης της δόσης. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς µε χαµηλό αριθµό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς µε ιστορικό φαρµακογενούς καταστολής/τοξικότητας του µυελού των οστών, σε ασθενείς µε καταστολή του µυελού των οστών από συνυπάρχον νόσηµα, ακτινοθεραπεία ή χηµειοθεραπεία και σε ασθενείς µε υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή µε µυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί συχνά κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 4.8). Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για τη συγχορήγηση µε λίθιο και βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 5.1). εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την ταυτόχρονη χορήγηση της ολανζαπίνης και της καρβαµαζεπίνης, όµως έχει πραγµατοποιηθεί µία µελέτη φαρµακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 4.5). Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (NMS): Το ΝΜS είναι µία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται µε την αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν, επίσης, σχετισθεί µε την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαµβάνουν υπερπυρεξία, µυϊκή ακαµψία, µεταβολές στο επίπεδο συνείδησης του ασθενούς και σηµεία αστάθειας του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ακανόνιστος σφυγµός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθµία). Eπιπρόσθετα συµπτώµατα µπορεί να περιλαµβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, µυοσφαιρινουρία (ραβδοµυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εµφανίσει σηµεία και συµπτώµατα ενδεικτικά του ΝΜS ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται. Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται, µε προσοχή, σε ασθενείς µε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς µε παράγοντες οι οποίοι µπορεί να προκαλέσουν µείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί. Όψιµη δυσκινησία: Σε συγκριτικές µελέτες, ετήσιας ή µικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν µε στατιστικά σηµαντική χαµηλότερη επίπτωση φαρµακοεπαγώµενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για οψιµη δυσκινησία αυξάνεται µε την µακροχρόνια έκθεση και έτσι, όταν σηµεία ή συµπτώµατα όψιµης δυσκινησίας εµφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας ή διακοπής της χορήγησης. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόµη και να εµφανισθούν µετά από τη διακοπή της θεραπείας. Με δεδοµένη την κυρία δράση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της µε άλλα κεντρικώς δρώντα φάρµακα καθώς και µε το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εµφανίζει in viτro ανταγωνισµό στη ντοπαµίνη, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τα αποτελέσµατα των άµεσων και έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Ορθοστατική υπόταση σπάνια παρατηρήθηκε σε ηλικιωµένους ασθενείς που ελάµβαναν ολανζαπίνη κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών. Όπως και µε άλλα αντιψυχωτικά, συνιστάται η αρτηριακή πίεση να µετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών. 122

123 Σε κλινικές µελέτες, κλινικά σηµαντικές παρατάσεις στο διάστηµα QΤc (διόρθωση του διαστήµατος QΤ κατά Fridericia [QΤcF] 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε µετά την αρχική εκτίµηση σε ασθενείς µε αρχική εκτίµηση QΤcF <500 msec) ήταν ασυνήθεις (0.1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σηµαντικές διαφορές στα σχετιζόµενα καρδιακά συµβάµατα συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο. Εντούτοις, όπως και µε άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται µε φάρµακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QΤc διάστηµα, ιδιαίτερα σε ηλικιωµένους, σε ασθενείς µε συγγενές σύνδροµο παρατεταµένου QΤ διαστήµατος, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιµία ή υποµαγνησιαιµία. Παροδική συσχέτιση της αγωγής µε ολανζαπίνη και φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων (VΤE) έχει πολύ σπάνια (<0,01%) αναφερθεί. εν έχει θεµελιωθεί αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της εµφάνισης φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων και της αγωγής µε ολανζαπίνη. Όµως, αφού οι ασθενείς µε σχιζοφρένεια, συχνά εµφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εµφάνισης VΤE, όπως π.χ. η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαµβάνονται προστατευτικά µέτρα. Τα Zalasta διασπειρόµενα στο στόµα δισκία περιέχουν ασπαρτάµη, µια πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβή για ανθρώπους µε φαινυλκετονουρία. 4.5 Aλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν άλλα φάρµακα τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. υνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη: Επειδή η ολανζαπίνη µεταβολίζεται µέσω του CYP1A2, οι φαρµακευτικές ουσίες που προκαλούν ειδική επαγωγή ή αναστολή αυτού του ισοενζύµου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. Επαγωγή του CYP1A2: Ο µεταβολισµός της ολανζαπίνης µπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισµα και την καρβαµαζεπίνη, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μόνο µικρή έως µέτρια αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει παρατηρηθεί. Τα κλινικά επακόλουθα πιθανόν να είναι περιορισµένα, αλλά συστήνεται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών και µπορεί να εξετασθεί η αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2). Αναστολή του CYP1A2: Η φλουβοξαµίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σηµαντικά τον µεταβολισµό της ολανζαπίνης. Η µέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, µετά τη χορήγηση της φλουβοξαµίνης, ήταν 54% σε γυναίκες µη-καπνίζουσες και 77% σε άνδρες καπνίζοντες. Η µέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση µικρότερης δοσολογίας έναρξης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν φλουβοξαµίνη ή άλλο γνωστό αναστολέα του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας µε έναν από τους αναστολείς του CYP1A2, το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται. Μείωση της βιοδιαθεσιµότητας: Ο ενεργός άνθρακας µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης, σε ποσοστό 50 ως 60 % και γι αυτό θα πρέπει να λαµβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή µετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης. Φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), µεµονωµένες δόσεις αντιόξινων (aluminium, magnesium) ή σιµετιδίνης, δεν έχουν αναφερθεί να επηρεάζουν σηµαντικά τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. υνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άµεσων ή έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. 123

124 Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύµων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται σηµαντικές αλληλεπιδράσεις, σύµφωνα µε τα διαθέσιµα δεδοµένα των µελετών in vivo όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του µεταβολισµού των ακόλουθων φαρµακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (µεταβολιζοµένων κύρια µέσω CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάµης (CYP3A4 και CYP2C19). εν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βιπεριδένη. Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσµα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρµογής της δόσης του βαλπροϊκού, µετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόµενες µελέτες επί εγκύων γυναικών. Oι ασθενείς θα πρέπει να συµβουλεύονται ώστε να ενηµερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που µείνουν ή προτίθενται να µείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη. Επειδή η εµπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισµένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους µόνον εάν το αναµενόµενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έµβρυο. Αυθόρµητες αναφορές έχουν πολύ σπάνια ληφθεί σχετικά µε τρόµο, υπερτονία, λήθαργο και υπνηλία σε νεογνά µητέρων οι οποίες είχαν λάβει ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια του τρίτου τριµήνου της κύησης. Γαλουχία: Σε µια µελέτη µε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο µητρικό γάλα. Η µέση έκθεση του νεογνού (mg/kg), στη σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1.8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη µητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαµβάνουν ολανζαπίνη. 4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη µπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισµό µηχανηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των οχηµάτων. 4.8 Aνεπιθύµητες ενέργειες Καθορισµός των συχνοτήτων: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 ως <1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 ως <1/100) Σπάνιες ( 1/ ως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν µπορούν να υπολογισθούν από το διαθέσιµα δεδοµένα) Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών ήταν η υπνηλία και η αύξηση βάρους. Σε κλινικές µελέτες µε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια, η θεραπεία µε ολανζαπίνη συσχετίσθηκε µεµεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και από εγκεφαλικά αγγεία ανεπιθύµητες ενέργειες, σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης, σε αυτή τη κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευµονία, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος, λήθαργος, ερύθηµα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά. Σε κλινικές µελέτες ασθενών µε φαρµακο-επαγώµενη (αγωνιστή της ντοπαµίνης) ψύχωση σχετιζόµενη µε νόσο Parkinson, η επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των 124

125 ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από ότι στο εικονικό φάρµακο. Σε µία κλινική µελέτη ασθενών µε διπολική µανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού µε ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσµα την εµφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4.1%. Τα υψηλά επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσµα ενδέχεται να συµβάλλουν στην εµφάνιση της ουδετεροπενίας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσµα αυξηµένα ποσοστά (>10%) τρόµου, ξηροστοµίας, αυξηµένης όρεξης και αύξησης βάρους. ιαταραχή του λόγου, αναφέρθηκε επίσης συχνά (1% ως 10%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη σε συνδυασµό µε λίθιο ή divalproex, µία αύξηση >7% του βάρους σώµατος από την αρχική τιµή, εµφανίσθηκε στο 17.4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδοµάδες). Η µακροχρόνια θεραπεία µε ολανζαπίνη (έως και 12 µήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί µε αύξηση 7 % από το αρχικό βάρος σώµατος, στο 39.9% των ασθενών. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύµητων συµβαµάτων και εργαστηριακών εξετάσεων κατά την διάρκεια κλινικών µελετών. ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ συχνές: Αύξηση βάρους Συχνές: Αύξηση της όρεξης. Αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης (βλέπε σηµείωση 1 κατωτέρω). Αυξηµένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Πολύ συχνές:υπνηλία. Συχνές: Ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισµός, δυσκινησία (Βλέπε επίσης σηµείωση 2 κατωτέρω) Καρδιακές διαταραχές Ασυνήθεις: Βραδυκαρδία µε ή χωρίς υπόταση ή λιποθυµία, παράταση του QΤ διαστήµατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ήπιες, παροδικές αντιχολινεργικές επιδράσεις, µεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστοµία. ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαµινασών (ALΤ, ASΤ), ιδιαίτερα στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.). ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Ασυνήθεις: Αντίδραση φωτοευαισθησίας Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αδυναµία, οίδηµα Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσµατος, σπάνια συνοδευόµενα από κλινικές εκδηλώσεις (π.χ γυναικοµαστία, γαλακτόρροια και διόγκωση των µαστών). Στους περισσότερους ασθενείς, τα επίπεδα προλακτίνης επανήλθαν στα φυσιολογικά όρια χωρίς διακοπή της θεραπείας. Ασυνήθεις: Αυξηµένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης. 1 Σε κλινικές µελέτες όπου χορηγήθηκε ολανζαπίνη σε περισσότερους από ασθενείς, µε αρχικές µεταγευµατικές τιµές επιπέδων γλυκόζης 7.8 mmol/l, η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 11 mmol/l (ενδεικτικές σακχαρώδη διαβήτη) ήταν 1.0% συγκριτικά µε το 0.9% στο εικονικό φάρµακο. Η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 8.9 mmol/l αλλά 11 mmol/l (ενδεικτικές υπεργλυκαιµίας) ήταν 2.0 % συγκριτικά µε το 1.6 % στο εικονικό φάρµακο. Υπεργλυκαιµία έχει επίσης αναφερθεί ως ένα πολύ σπάνιο αυθόρµητα αναφερθέν περιστατικό. 125

126 2 Σε κλινικές µελέτες, η επίπτωση παρκινσονισµού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταναριθµητικά µεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σηµαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρµάκου. Oι λαµβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µία χαµηλότερη επίπτωση παρκινσονισµού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά µε αυτούς που ελάµβαναν τιτλοποιούµενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτοµερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατοµικό ιστορικό οξειών και όψιµων εξωπυραµιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να εξαχθεί το συµπέρασµα ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιµη δυσκινησία και/ή άλλες όψιµες εξωπυραµιδικού τύπου συνδροµές. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αυθόρµητες αναφορές µετά την κυκλοφορία του προϊόντος. ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Σπάνιες: Λευκοπενία Πολύ σπάνιες: Θροµβοκυττοπενία. Ουδετεροπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Αλλεργική αντίδραση (π.χ. αναφυλακτοειδής αντίδραση, αγγειοοίδηµα, κνησµός ή κνίδωση). ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη περιστασιακά συσχετιζόµενο µε κετοξέωση ή κώµα, έχει πολύ σπάνια αναφερθεί αυθόρµητα, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων (βλέπε επίσης σηµείωση 1 ανωτέρω και παράγραφο 4.4).Υπερτριγλυκεριδαιµία, υποθερµία. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών είχε αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις. Πολύ σπάνιες: Περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (ΝΜS) έχουν σχετισθεί µε την ολανζαπίνη (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Παρκινσονισµός, δυστονία (συµπεριλαµβανοµένης της περιστροφής των οφθαλµικών βολβών) και όψιµη δυσκινησία έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί µε τη χορήγηση ολανζαπίνης. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Παράταση QΤc διαστήµατος, κοιλιακή ταχυκαρδία/µαρµαρυγή και αιφνίδιος θάνατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4) Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Θροµβοεµβολικά επεισόδια (περιλαµβανοµένων της πνευµονικής εµβολής και της θρόµβωσης των εν των βάθει φλεβών). ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης) ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Αλωπεκία ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες: υσκολία στην ούρηση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Πολύ σπάνιες: Πριαπισµός Παρακλινικές εξετάσεις Τρανσαµινάσες αυξηµένες Πολύ σπάνιες: Αλκαλική φωσφατάση αυξηµένη. Ολική χολερυθρίνη αυξηµένη. 126

127 4.9 Yπερδοσολογία Σηµεία και συµπτώµατα Πολύ συχνά συµπτώµατα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εµφάνισης >10%) περιλαµβάνουν ταχυκαρδία, ανησυχία/ επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραµιδικά συµπτώµατα και µειωµένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυµαίνεται από απλή καταστολή έως κώµα. Άλλα ιατρικώς σηµαντικά συµβάµατα της υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν παραλήρηµα, επιληπτικές κρίσεις, κώµα, πιθανό κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθµία (<2% των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Μοιραίες εκβάσεις έχουν αναφερθεί µε οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαµηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί µετά από οξεία υπερδοσολόγηση mg. Αντιµετώπιση υπερδοσολογίας εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εµέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των καθιερωµένων διαδικασιών αντιµετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στοµάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) µπορεί να εφαρµοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%. Η συµπτωµατική αντιµετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων µπορούν να εφαρµόζονται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαµβανοµένης της αντιµετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης των αναπνευστικών λειτουργιών. Μη χρησιµοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαµίνη ή άλλες συµπαθητικοµιµητικές ουσίες µε β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η βήτα διέγερση ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H παρακολούθηση του καρδιαγγειακού είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθµιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη µέχρι ο ασθενής να ανακάµψει πλήρως. 5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ I IOΤHΤEΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωσικά: διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες, AΤC κωδικός: N05AΗ03. H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωσικός, αντιµανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρµακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθµό συστηµάτων υποδοχέων. Στις προκλινικές µελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χηµική συγγένεια (Κi <100 nμ) για µια σειρά υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5 HΤ3, 5 HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαµίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί µουσκαρινικοί υποδοχείς m1-m5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και οι υποδοχείς της ισταµίνης H1. Οι µελέτες συµπεριφοράς σε πειραµατόζωα µε την ολανζαπίνη έδειξαν 5ΗΤ, ντοπαµινικό και χολινεργικό ανταγωνισµό, συµβατό µε το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρµάκου. Η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2 και µεγαλύτερη 5HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo µοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές µελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά µειώνει το ρυθµό πυροδότησης των µεσοµεταιχµιακών (Α10) ντοπαµινεργικών νευρώνων, ενώ έχει µικρή επίδραση στη µελαινορραβδωτή οδό (Α9) η οποία εµπλέκεται στην κινητικότητα. Η ολανζαπίνη µειώνει µια εξαρτηµένη αντίδραση αποφυγής, δοκιµασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαµηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, µια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς µερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρµακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε µια αγχολυτική δοκιµασία. 127

128 Σε µελέτη Τοµογραφίας Εκποµπής Ποζιτρονίων (PEΤ) µιας εφ άπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερο βαθµό σύνδεσης µε τους 5-HΤ2Α υποδοχείς από ότι µε τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2. Επιπλέον, µελέτη σχιζοφρενικών ασθενών µε χρήση SPECΤ απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόµενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώµα παρά οι ανταποκρινόµενοι σε µερικά άλλα αντιψυχωτικά και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιµη µε αυτή των ανταποκρινόµενων σε κλοζαπίνη ασθενών. Στις δύο από τις δύο µε εικονικό φάρµακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόµενες δοκιµές µε περισσότερους των σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εµφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συµπτώµατα, η ολανζαπίνη συνοδεύτηκε από στατιστικά σηµαντικές µεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συµπτώµατα. Σε µια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική µελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηµατικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάµβανε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού συνοδά καταθλιπτικά συµπτώµατα (µέση βαθµολογία κατά την εισαγωγή στην µελέτη 16.6 στην Κλίµακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), µία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της µεταβολής της συναισθηµατικής βαθµολογίας από την εισαγωγή µέχρι το τέλος της µελέτης έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά µε αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1). Σε ασθενείς µε µανιακά ή µεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα έναντι του εικονικού φαρµάκου και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην ελάττωση των µανιακών συµπτωµάτων εντός 3 εβδοµάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εµφάνισε παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συµπτωµάτων της µανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδοµάδες. Σε µία µελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση µε λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσµα µία µεγαλύτερη µείωση των µανιακών συµπτωµάτων, συγκριτικά µε την χορήγηση µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, µετά από 6 εβδοµάδες. Σε µια µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε ολανζαπίνη και κατόπιν κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρµακο, η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου, στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εµφάνισε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου στην πρόληψη υποτροπής είτε προς µανία είτε προς κατάθλιψη. Σε µια δεύτερη µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε µονοθεραπεία µε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη δεν υπολειπόταν στατιστικά σε σχέση µε το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30.0%, λίθιο 38.3%, p=0.055). Σε µια 18-µηνη µελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς µε µανιακό ή µικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν µε ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η µακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά υπερέχουσα της µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εµφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύµφωνα µε τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόµου. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι βιοϊσοδύναµη µε την ολανζαπίνη σε δισκία, µε παρόµοιο ρυθµό και βαθµό απορρόφησης. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι δυνατόν να χρησιµοποιείται σαν εναλλακτική µορφή της ολανζαπίνης σε δισκία. Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά µετά την χορήγηση από του στόµατος και τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 5 ως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. 128

129 Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορήγησης σε σχέση µε αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί. H ολανζαπίνη µεταβολίζεται στο ήπαρ µέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος µεταβολίτης στο αίµα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Τα κυτοχρώµατα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 είναι υπεύθυνα, για τον σχηµατισµό των N- δεσµεθυλ και 2-υδροξυµεθυλ- µεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εµφάνισαν σηµαντικά µικρότερη in vivo φαρµακολογική δραστικότητα σε σχέση µε την ολανζαπίνη σε µελέτες σε πειραµατόζωα. H κύρια φαρµακολογική δράση οφείλεται στη µητρική ολανζαπίνη. Mετά την από του στόµατος χορήγηση της ολανζαπίνης, η µέση τελική ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτοµα ποικίλλει ανάλογα µε την ηλικία και το φύλο. Σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση µε µη ηλικιωµένα υγιή άτοµα, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταµένη (51.8 έναντι 33.8 ώρες) και η κάθαρση ήταν ελαττωµένη (17.5 έναντι 18.2 l/hr). Οι φαρµακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωµένα άτοµα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύµανσης που παρατηρούνται σε µη ηλικιωµένα άτοµα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης µεταξύ 5 και 20 mg/ηµερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε γυναίκες συγκριτικά µε άνδρες, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως µεγαλύτερης διάρκειας (36.7 έναντι 32.3 ώρες) και η κάθαρση ήταν µικρότερη (18.9 έναντι 27.3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιµο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) µε αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά µε υγιή άτοµα, δεν παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στη µέση ηµιπερίοδο αποβολής (37.7 έναντι 32.4 ώρες) ή στην κάθαρση (21.2 έναντι 25.0 l/hr). Μια µελέτη ισοζυγίου µάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσηµασµένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως µε τη µορφή των µεταβολιτών. Σε καπνιστές µε ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής (39.3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρµάκου (18.0 l/hr) ελαττώθηκε σε σύγκριση µε µη-καπνιστές (48.8 ώρες και 14.1 l/hr, αντίστοιχα). Σε µη-καπνιστές σε σύγκριση µε καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38.6 έναντι 30.4 ώρες) και η κάθαρση ελαττώθηκε (18.6 έναντι 27.7 l/hr). H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσµα είναι µικρότερη στα ηλικιωµένα σε σύγκριση µε νεαρά άτοµα, στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άνδρες, και στους µη καπνιστές σε σύγκριση µε τους καπνιστές. Εντούτοις, η σπουδαιότητα της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσµατος στην κάθαρση και την περίοδο ηµιζωής της ολανζαπίνης είναι µικρή σε σύγκριση µε τη συνολική διακύµανση µεταξύ των ατόµων. Σε µία µελέτη µε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρµακοκινητικές παραµέτρους ανάµεσα στους τρεις αυτούς πληθυσµούς. Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος ήταν περίπου 93% µε εύρος συγκέντρωσης 7 έως ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως µε την λευκωµατίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα Τα σηµεία της από του στόµατος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: µείωση της δραστηριότητας, κώµα, µυϊκός τρόµος, κλονικοί σπασµοί, σιελόρροια και µείωση του σωµατικού βάρους. Oι µέσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντίκια) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως

130 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εµφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σηµεία περιλάµβαναν καταστολή, αταξία, µυϊκό τρόµο, αύξηση της καρδιακής συχνότητας, εργώδη αναπνοή, µύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, µεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν πλήρη εξάντληση ενώ, σε υψηλότερες δόσεις, µερική απώλεια της συνείδησης. Τοξικότητα µετά από επανειληµµένες δόσεις Σε µελέτες διαρκείας µέχρι 3 µηνών σε ποντίκια και µέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα κύρια συµπτώµατα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιµατολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράµετροι ανάπτυξης µειώθηκαν µε τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιµες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες ήταν συµβατές µε τα αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάµβαναν µείωση του βάρους των ωοθηκών και της µήτρας και µορφολογικές µεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του µαζικού αδένα. Αιµατολογική τοξικότητα: Μεταβολές των αιµατολογικών παραµέτρων βρέθηκαν σε όλα τα είδη πειραµατοζώων, συµπεριλαµβανόµενων των δοσο-εξαρτώµενων µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε ποντίκια και των µη-ειδικών µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο µυελό των οστών. Aναστρέψιµη ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία ή αναιµία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ηµερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια ως 15πλάσια αυτής του ανθρώπου που λαµβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες στα πρόδροµα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα του µυελού των οστών. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώµατος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράµετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εµβρύων και παροδικές µειώσεις της δραστηριότητάς τους. Mεταλλαξογένεση H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε µεταλλάξεις ή θραύσεις χρωµοσωµάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιµασιών, οι οποίες περιλάµβαναν δοκιµασίες µετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιµασίες σε θηλαστικά. Kαρκινογένεση Με δεδοµένα τα αποτελέσµατα των µελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συµπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση. 6. ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κροσποβιδόνη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαµηλής υποκατάστασης Ασπαρτάµη Πυριτικό ασβέστιο Στεατικό µαγνήσιο 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 130

131 6.3 ιάρκεια ζωής 2 έτη 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν απαιτεί οποιαδήποτε ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα Zalasta διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι διαθέσιµα σε κουτιά των 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκίων εντός blister (Al/OPA/Al/PVC). 6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Οποιοδήποτε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπολείµµατα που προέρχονται από αυτό θα πρέπει να απορρίπτονται σύµφωνα µε τις κατά τόπους απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ A EIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ ΚΡΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 8. APIΘMΟΣ(ΟI) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ A EIAΣ 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY Λεπτοµερείς πληροφορίες για αυτό το προϊόν είναι διαθέσιµες στην ηλεκτρονική διεύθυνση του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΕΑ) 131

132 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 20 mg δισκία διασπειρόµενα στο στόµα 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε διασπειρόµενο στο στόµα δισκίο περιέχει 20 mg ολανζαπίνη. Έκδοχα: Κάθε δισκίο περιέχει 2.00 mg ασπαρτάµη. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ιασπειρόµενο στο στόµα δισκίο. Τα δισκία είναι στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, κίτρινα µαρµαρογραφηµένα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα στίγµατα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας. Η ολανζαπίνη είναι αποτελεσµατική στη διατήρηση της κλινικής βελτίωσης κατά τη διάρκεια της συνεχιζόµενης θεραπείας σε ασθενείς, οι οποίοι εµφάνισαν αρχικά ανταπόκριση στη θεραπεία. Η ολανζαπίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία µέτριου έως σοβαρού µανιακού επεισοδίου. Σε ασθενείς στους οποίους το µανιακό επεισόδιο ανταποκρίθηκε στη θεραπεία µε ολανζαπίνη, η ολανζαπίνη ενδείκνυται για την πρόληψη των υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή (βλέπε παράγραφο 5.1). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Σχιζοφρένεια: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης της ολανζαπίνης είναι 10 mg/ηµέρα. Μανιακό επεισόδιο: Η δoσολογία έναρξης είναι 15 mg χορηγούµενη εφάπαξ ηµερησίως σε µονοθεραπεία ή 10 mg ηµερησίως σε συνδυασµένη θεραπεία (βλέπε παράγραφο 5.1). Πρόληψη υποτροπών στη διπολική διαταραχή: H συνιστώµενη δoσολογία έναρξης είναι 10 mg/ηµέρα. Για ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη για τη θεραπεία µανιακού επεισοδίου, να συνεχίζεται η θεραπεία για την πρόληψη υποτροπών στην ίδια δοσολογία. Εάν ένα νέο µανιακό, µικτό, ή καταθλιπτικό επεισόδιο εµφανιστεί, η θεραπεία µε ολανζαπίνη θα πρέπει να συνεχιστεί (µε βελτιστοποίηση της δοσολογίας, εάν χρειασθεί), µε συµπληρωµατική αγωγή για την αντιµετώπιση των συµπτωµάτων της διάθεσης, όταν ενδείκνυται κλινικά. Κατά την διάρκεια της θεραπείας της σχιζοφρένειας, του µανιακού επεισοδίου και της πρόληψης των υποτροπών της διπολικής διαταραχής, η ηµερήσια δοσολογία θα πρέπει να προσαρµόζεται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, στο εύρος των 5-20 mg/ηµερησίως. Αύξηση της δόσης σε ανώτερη από την συνιστώµενη αρχική δοσολογία, συνιστάται να γίνεται µόνο µετά από κατάλληλη 132

133 κλινική επανεκτίµηση και γενικά θα πρέπει να πραγµατοποιείται σε διαστήµατα όχι µικρότερα των 24 ωρών. Η ολανζαπίνη είναι δυνατόν να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευµάτων καθώς η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Σταδιακή µείωση της δόσης συνιστάται, πριν τη διακοπή της αγωγής µε ολανζαπίνη. Τα διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Zalasta, θα πρέπει να τοποθετούνται στην στοµατική κοιλότητα, όπου ταχέως διασπείρονται στον σίελο, µε αποτέλεσµα την εύκολη κατάποσή τους. Aποµάκρυνση του άθικτου διασπειρόµενου στο στόµα δισκίου, από τη στοµατική κοιλότητα είναι δυσχερής. Επειδή τα διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι εύθραυστα, θα πρέπει να λαµβάνονται άµεσα µετά τη διάνοιξη του blister. Εναλλακτικά, είναι δυνατόν να διασπαρούν σε ένα γεµάτο ποτήρι νερό άµεσα προ της χορηγήσεώς τους. Η ολανζαπίνη σε διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι βιοϊσοδύναµη µε την ολανζαπίνη σε δισκία, µε παρόµοιο ρυθµό και βαθµό απορρόφησης. Έχει την ίδια δοσολογία και συχνότητα χορήγησης µε την ολανζαπίνη σε δισκία. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι δυνατόν να χρησιµοποιείται σαν εναλλακτική µορφή της ολανζαπίνης σε δισκία. εν υπάρχει εµπειρία στα παιδιά. Hλικιωµένοι ασθενείς: Μια µειωµένη αρχική δοσολογία (5 mg/ηµερησίως), αν και δεν αποτελεί την συνήθη συνιστώµενη τακτική, µπορεί να χορηγηθεί σε ηλικιωµένους ασθενείς, 65 ετών και άνω, όπου οι κλινικές εκδηλώσεις το απαιτούν (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Aσθενείς µε νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια: Μια µικρότερη αρχική δοσολογία (5 mg), πρέπει να χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς. Σε περιπτώσεις µέτριας ηπατικής ανεπάρκειας (κίρρωση, κατηγορία Α ή Β στην ταξινόµηση κατά Child-Pugh), η αρχική δοσολογία θα πρέπει να είναι 5 mg και να αυξάνεται µε προσοχή. Φύλο: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται συνήθως να τροποποιούνται για γυναίκες ασθενείς σε σχέση µε άνδρες ασθενείς. Καπνιστές: Η δοσολογία έναρξης και το δοσολογικό εύρος δεν απαιτείται, συνήθως, να τροποποιούνται σε µη-καπνιστές σε σχέση µε καπνιστές. Σε περίπτωση, όπου συνυπάρχουν περισσότεροι από έναν παράγοντες, οι οποίοι µπορεί να επηρεάσουν και να επιβραδύνουν το µεταβολισµό (θήλυ φύλο, ηλικιωµένος ασθενής, µη-καπνιστής), θα πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα µείωσης της αρχικής δοσολογίας. H σταδιακή αύξηση της δόσης, όταν ενδείκνυται, πρέπει να είναι συντηρητική, στους ασθενείς αυτούς. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και παράγραφο 5.2.) Στις περιπτώσεις όπου αυξήσεις της δοσολογίας κατά 2,5 mg κρίνονται αναγκαίες, µπορούν να χορηγηθούν τα δισκία Zalasta. (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.5 και 5.2.) 4.3 Aντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Aσθενείς µε κίνδυνο εµφάνισης γλαυκώµατος κλειστής γωνίας. 4.4 Eιδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη, η οποία περιστασιακά έχει συσχετισθεί µε κετοξέωση ή κώµα, έχει αναφερθεί πολύ σπάνια, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων. Σε ορισµένες περιπτώσεις, µια προϋπάρχουσα αύξηση βάρους τουσώµατος έχει αναφερθεί, η οποία ίσως είναι ένας προδιαθεσικός παράγοντας. Συνιστάται ο κατάλληλος κλινικός 133

134 έλεγχος, ιδιαίτερα σε διαβητικούς ασθενείς καθώς και σε ασθενείς µε παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη. Σε κλινικές µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαµβάνουν ολανζαπίνη ανεπιθύµητες αλλαγές στα λιπίδια (βλέπε παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες). Οι µεταβολές των λιπιδίων θα πρέπει να ελέγχονται κλινικά µε τον κατάλληλο τρόπο. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (<0.01%) όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Το ενδεχόµενο της προοδευτικής ελάττωσης της δοσολογίας θα πρέπει να εξετάζεται όταν διακόπτεται η ολανζαπίνη. Συνυπάρχοντα νοσήµατα: Ενώ η ολανζαπίνη έδειξε αντιχολινεργική δραστηριότητα in vitro, η εµπειρία κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών αποκάλυψε χαµηλή επίπτωση αναλόγων συµβαµάτων. Εντούτοις, επειδή η κλινική εµπειρία µε την ολανζαπίνη σε ασθενείς µε συνυπάρχοντα νοσήµατα είναι περιορισµένη, προσοχή συνιστάται όταν συνταγογραφείται σε ασθενείς µε υπερτροφία προστάτη, ή παραλυτικό ειλεό και ανάλογες καταστάσεις. Η χορήγηση της ολανζαπίνης στη θεραπεία ντοπαµινικού αγωνιστή σχετιζόµενη ψύχωση σε ασθενείς µε νόσο Parkinson, δεν συνιστάται. Σε κλινικές µελέτες, επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες), και η ολανζαπίνη δεν ήταν περισσότερο αποτελεσµατική από το εικονικό φάρµακο στην θεραπεία των ψυχωσικών συµπτωµάτων. Στις µελέτες αυτές, οι ασθενείς απαιτείτο αρχικά να είναι σταθεροποιηµένοι στη χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση των αντι-παρκινσονικών φαρµάκων (ντοπαµινικού αγωνιστή) και να παραµένουν στην ίδια αντι-παρκινσονική αγωγή και δοσολογία, καθ όλη τη διάρκεια της µελέτης. Η αρχική δοσολογία της ολανζαπίνης ήταν 2,5 mg/ηµερησίως και τιτλοποιήθηκε σε µέγιστη δοσολογία 15 mg/ηµερησίως, ανάλογα µε τη κρίση του ερευνητή. Η ολανζαπίνη δεν είναι εγκεκριµένη για τη θεραπεία ασθενών µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια και δεν συνιστάται να χρησιµοποιείται στην ιδιαίτερη αυτή οµάδα ασθενών λόγω της αυξηµένης θνησιµότητας και του κινδύνου εµφάνισης από εγκεφαλικά αγγεία επεισόδια. Σε ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο κλινικές µελέτες (διάρκειας 6-12 εβδοµάδων), ηλικιωµένων ασθενών (µέση ηλικία 78 έτη) µε ψύχωση και/ή διαταραχές συµπεριφοράς σχετιζόµενες µε άνοια, παρατηρήθηκε διπλάσια αύξηση της επίπτωσης θανάτου στους ασθενείς υπό ολανζαπίνη συγκριτικά µε εκείνη για τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο (3.5% έναντι 1.5%, αντίστοιχα). H µεγαλύτερη επίπτωση θανάτου δεν σχετιζόταν µε τη δοσολογία της ολανζαπίνης (µέση ηµερήσια δόση 4.4 mg) ή τη διάρκεια της αγωγής. Οι παράγοντες κινδύνου που ενδέχεται να προδιαθέτουν αυτόν τον πληθυσµό των ασθενών σε αυξηµένη θνησιµότητα περιλαµβάνουν ηλικία >65 ετών, δυσφαγία, καταστολή, κακή διατροφή και αφυδάτωση, πνευµονικές καταστάσεις (π.χ. πνευµονία µετά από εισρόφηση ή χωρίς εισρόφηση), ή η συγχορήγηση βενζοδιαζεπινών. Σε κάθε περίπτωση, η επίπτωση θανάτου ήταν µεγαλύτερη στους ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη συγκριτικά µε τους ασθενείς υπό εικονικό φάρµακο, ανεξάρτητα από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου. Στις ίδιες κλινικές µελέτες, αναφέρθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες από εγκεφαλικά αγγεία (CVAE, όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο), περιλαµβανοµένων εκείνων µε µοιραία έκβαση. Παρατηρήθηκε µία τριπλάσια αύξηση των CVAE σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη συγκριτικά µε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρµακο (1.3% έναντι 0.4% αντιστοίχως). Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία µε ολανζαπίνη και εικονικό φάρµακο που εµφάνισαν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, είχαν προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Ηλικία >75 ετών και αγγειακού/µικτού τύπου άνοια διαπιστώθηκαν ως παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη CVAE που σχετίζεται µε την αγωγή µε ολανζαπίνη. Η αποτελεσµατικότητα της ολανζαπίνης δεν έχει διαπιστωθεί στις µελέτες αυτές. Κατά τη διάρκεια της αντιψυχωτικής αγωγής, η κλινική βελτίωση των ασθενών θα παρατηρηθεί µετά από την πάροδο µερικών ηµερών έως και µερικών εβδοµάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να βρίσκονται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της περιόδου αυτής. Παροδική, ασυµπτωµατική αύξηση των ηπατικών τρανσαµινασών, ALΤ, ASΤ έχει συχνά 134

135 παρατηρηθεί, ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας. Προσοχή απαιτείται σε ασθενείς µε αυξηµένες τιµές ALΤ και/ή ASΤ, σε ασθενείς µε σηµεία και συµπτώµατα ηπατικής βλάβης, σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα κατάσταση που συνοδεύεται από περιορισµό της ηπατικής λειτουργικής επάρκειας και σε ασθενείς οι οποίοι αντιµετωπίζονται µε δυνητικά ηπατοτοξικά φάρµακα. Σε περίπτωση αύξησης της ALΤ και/ή της ASΤ κατά την διάρκεια της θεραπείας, θα πρέπει να σχεδιασθεί παρακολούθηση και να εξετασθεί το ενδεχόµενο µείωσης της δόσης. Σε περιπτώσεις όπου έχει διαγνωσθεί ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένων της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης), η θεραπεία µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να διακόπτεται. Προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε ασθενείς µε χαµηλό αριθµό λευκοκυττάρων και/ή ουδετερόφιλων από οποιαδήποτε αιτία, σε ασθενείς που λαµβάνουν φάρµακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν ουδετεροπενία, σε ασθενείς µε ιστορικό φαρµακογενούς καταστολής/τοξικότητας του µυελού των οστών, σε ασθενείς µε καταστολή του µυελού των οστών από συνυπάρχον νόσηµα, ακτινοθεραπεία ή χηµειοθεραπεία και σε ασθενείς µε υπερηωσινοφιλικές καταστάσεις ή µε µυελοϋπερπλαστική νόσο. Ουδετεροπενία έχει συχνά αναφερθεί συχνά κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 4.8). Υπάρχουν περιορισµένα δεδοµένα για τη συγχορήγηση µε λίθιο και βαλπροϊκό (βλέπε παράγραφο 5.1). εν υπάρχουν διαθέσιµα κλινικά δεδοµένα σχετικά µε την ταυτόχρονη χορήγηση της ολανζαπίνης και της καρβαµαζεπίνης, όµως έχει πραγµατοποιηθεί µία µελέτη φαρµακοκινητικής (βλέπε παράγραφο 4.5). Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (NMS): Το ΝΜS είναι µία δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, η οποία σχετίζεται µε την αντιψυχωσική αγωγή. Σπάνιες περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν ΝΜS έχουν, επίσης, σχετισθεί µε την ολανζαπίνη. Oι κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS περιλαµβάνουν υπερπυρεξία, µυϊκή ακαµψία, µεταβολές στο επίπεδο συνείδησης του ασθενούς και σηµεία αστάθειας του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ακανόνιστος σφυγµός ή αρτηριακή πίεση, ταχυκαρδία, εφίδρωση και καρδιακή δυσρυθµία). Eπιπρόσθετα συµπτώµατα µπορεί να περιλαµβάνουν αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης, µυοσφαιρινουρία (ραβδοµυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής εµφανίσει σηµεία και συµπτώµατα ενδεικτικά του ΝΜS ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς άλλες επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΜS, η χορήγηση όλων των αντιψυχωσικών φαρµάκων, συµπεριλαµβανοµένης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να διακόπτεται. Η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται, µε προσοχή, σε ασθενείς µε ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή σε ασθενείς µε παράγοντες οι οποίοι µπορεί να προκαλέσουν µείωση της επιληπτικής ουδού. Οι επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών, ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί. Όψιµη δυσκινησία: Σε συγκριτικές µελέτες, ετήσιας ή µικρότερης διάρκειας, η ολανζαπίνη σχετιζόταν µε στατιστικά σηµαντική χαµηλότερη επίπτωση φαρµακοεπαγώµενης δυσκινησίας. Εν τούτοις, ο κίνδυνος για οψιµη δυσκινησία αυξάνεται µε την µακροχρόνια έκθεση και έτσι, όταν σηµεία ή συµπτώµατα όψιµης δυσκινησίας εµφανισθούν σε ασθενή υπό αγωγή µε ολανζαπίνη, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας ή διακοπής της χορήγησης. Τα συµπτώµατα αυτά µπορεί προσωρινά να επιδεινωθούν ή ακόµη και να εµφανισθούν µετά από τη διακοπή της θεραπείας. Με δεδοµένη την κυρία δράση της ολανζαπίνης στο KNΣ, θα πρέπει να δίδεται προσοχή στη συγχορήγησή της µε άλλα κεντρικώς δρώντα φάρµακα καθώς και µε το αλκοόλ. Επειδή η ολανζαπίνη εµφανίζει in viτro ανταγωνισµό στη ντοπαµίνη, ενδέχεται να ανταγωνισθεί τα αποτελέσµατα των άµεσων και έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. Ορθοστατική υπόταση σπάνια παρατηρήθηκε σε ηλικιωµένους ασθενείς που ελάµβαναν ολανζαπίνη κατά την διάρκεια των κλινικών δοκιµών. Όπως και µε άλλα αντιψυχωτικά, συνιστάται η αρτηριακή πίεση να µετράται περιοδικά σε ασθενείς άνω των 65 ετών. 135

136 Σε κλινικές µελέτες, κλινικά σηµαντικές παρατάσεις στο διάστηµα QΤc (διόρθωση του διαστήµατος QΤ κατά Fridericia [QΤcF] 500 milliseconds [msec] οποτεδήποτε µετά την αρχική εκτίµηση σε ασθενείς µε αρχική εκτίµηση QΤcF <500 msec) ήταν ασυνήθεις (0.1% έως 1%) σε ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη, χωρίς σηµαντικές διαφορές στα σχετιζόµενα καρδιακά συµβάµατα συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο. Εντούτοις, όπως και µε άλλα αντιψυχωσικά, προσοχή απαιτείται όταν η ολανζαπίνη συγχορηγείται µε φάρµακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το QΤc διάστηµα, ιδιαίτερα σε ηλικιωµένους, σε ασθενείς µε συγγενές σύνδροµο παρατεταµένου QΤ διαστήµατος, συµφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή υπερτροφία, υποκαλιαιµία ή υποµαγνησιαιµία. Παροδική συσχέτιση της αγωγής µε ολανζαπίνη και φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων (VΤE) έχει πολύ σπάνια (<0,01%) αναφερθεί. εν έχει θεµελιωθεί αιτιολογική συσχέτιση µεταξύ της εµφάνισης φλεβικών θροµβοεµβολικών επεισοδίων και της αγωγής µε ολανζαπίνη. Όµως, αφού οι ασθενείς µε σχιζοφρένεια, συχνά εµφανίζουν επίκτητους παράγοντες κινδύνου για φλεβικά θροµβοεµβολικά επεισόδια, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου εµφάνισης VΤE, όπως π.χ. η ακινητοποίηση των ασθενών, θα πρέπει να αναγνωρίζονται και να λαµβάνονται προστατευτικά µέτρα. Τα Zalasta διασπειρόµενα στο στόµα δισκία περιέχουν ασπαρτάµη, µια πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβή για ανθρώπους µε φαινυλκετονουρία. 4.5 Aλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν άλλα φάρµακα τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. υνητικές αλληλεπιδράσεις που επηρεάζουν την ολανζαπίνη: Επειδή η ολανζαπίνη µεταβολίζεται µέσω του CYP1A2, οι φαρµακευτικές ουσίες που προκαλούν ειδική επαγωγή ή αναστολή αυτού του ισοενζύµου, ενδέχεται να επηρεάσουν τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. Επαγωγή του CYP1A2: Ο µεταβολισµός της ολανζαπίνης µπορεί να ενισχυθεί από το κάπνισµα και την καρβαµαζεπίνη, το οποίο µπορεί να οδηγήσει σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της ολανζαπίνης. Μόνο µικρή έως µέτρια αύξηση της κάθαρσης της ολανζαπίνης έχει παρατηρηθεί. Τα κλινικά επακόλουθα πιθανόν να είναι περιορισµένα, αλλά συστήνεται η κλινική παρακολούθηση των ασθενών και µπορεί να εξετασθεί η αύξηση της δόσης της ολανζαπίνης εάν κριθεί απαραίτητο (βλέπε παράγραφο 4.2). Αναστολή του CYP1A2: Η φλουβοξαµίνη, ένας ειδικός αναστολέας του CYP1A2, έχει δειχθεί ότι αναστέλλει σηµαντικά τον µεταβολισµό της ολανζαπίνης. Η µέση αύξηση της Cmax της ολανζαπίνης, µετά τη χορήγηση της φλουβοξαµίνης, ήταν 54% σε γυναίκες µη-καπνίζουσες και 77% σε άνδρες καπνίζοντες. Η µέση αύξηση της AUC της ολανζαπίνης ήταν 52% και 108%, αντίστοιχα. Η χορήγηση µικρότερης δοσολογίας έναρξης της ολανζαπίνης, θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν φλουβοξαµίνη ή άλλο γνωστό αναστολέα του CYP1A2, όπως η σιπροφλοξασίνη. Σε περίπτωση έναρξης θεραπείας µε έναν από τους αναστολείς του CYP1A2, το ενδεχόµενο µείωσης της δοσολογίας της ολανζαπίνης θα πρέπει να εξετάζεται. Μείωση της βιοδιαθεσιµότητας: Ο ενεργός άνθρακας µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης, σε ποσοστό 50 ως 60 % και γι αυτό θα πρέπει να λαµβάνεται τουλάχιστον 2 ώρες πριν ή µετά τη χορήγηση της ολανζαπίνης. Φλουοξετίνη (ένας αναστολέας του CYP2D6), µεµονωµένες δόσεις αντιόξινων (aluminium, magnesium) ή σιµετιδίνης, δεν έχουν αναφερθεί να επηρεάζουν σηµαντικά τις φαρµακοκινητικές ιδιότητες της ολανζαπίνης. υνητικές επιδράσεις της ολανζαπίνης σε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα: Η ολανζαπίνη ενδέχεται να ανταγωνισθεί τις επιδράσεις των άµεσων ή έµµεσων αγωνιστών της ντοπαµίνης. 136

137 Η ολανζαπίνη δεν προκαλεί αναστολή των κυριότερων ισοενζύµων του CYP450 in vitro (π.χ. 1Α2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Ως εκ τούτου, δεν αναµένονται σηµαντικές αλληλεπιδράσεις, σύµφωνα µε τα διαθέσιµα δεδοµένα των µελετών in vivo όπου δεν παρατηρήθηκε αναστολή του µεταβολισµού των ακόλουθων φαρµακευτικών ουσιών: των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών (µεταβολιζοµένων κύρια µέσω CYP2D6), της βαρφαρίνης (CYP2C9), της θεοφυλλίνης (CYP1Α2) ή της διαζεπάµης (CYP3A4 και CYP2C19). εν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις, κατά τη συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βιπεριδένη. Κατά την παρακολούθηση των επιπέδων βαλπροϊκού στο πλάσµα δεν παρουσιάστηκε ανάγκη προσαρµογής της δόσης του βαλπροϊκού, µετά την έναρξη της συγχορήγησης της ολανζαπίνης. 4.6 Κύηση και γαλουχία Κύηση: εν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόµενες µελέτες επί εγκύων γυναικών. Oι ασθενείς θα πρέπει να συµβουλεύονται ώστε να ενηµερώνουν τον ιατρό τους, σε περίπτωση που µείνουν ή προτίθενται να µείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη. Επειδή η εµπειρία στον άνθρωπο είναι περιορισµένη, η ολανζαπίνη θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους µόνον εάν το αναµενόµενο όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έµβρυο. Αυθόρµητες αναφορές έχουν πολύ σπάνια ληφθεί σχετικά µε τρόµο, υπερτονία, λήθαργο και υπνηλία σε νεογνά µητέρων οι οποίες είχαν λάβει ολανζαπίνη κατά τη διάρκεια του τρίτου τριµήνου της κύησης. Γαλουχία: Σε µια µελέτη µε υγιείς θηλάζουσες γυναίκες, παρατηρήθηκε απέκκριση της ολανζαπίνης στο µητρικό γάλα. Η µέση έκθεση του νεογνού (mg/kg), στη σταθερή κατάσταση, υπολογίσθηκε ότι αντιστοιχεί στο 1.8% της αντίστοιχης δόσης της ολανζαπίνης στη µητέρα (mg/kg). Oι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται ότι δεν συνιστάται να θηλάζουν, εάν λαµβάνουν ολανζαπίνη. 4.7 Eπιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών εν έχουν πραγµατοποιηθεί µελέτες σχετικά µε τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών. Επειδή η ολανζαπίνη µπορεί να προκαλέσει υπνηλία και ζάλη, οι ασθενείς θα πρέπει να ενηµερώνονται για τους πιθανούς κινδύνους κατά το χειρισµό µηχανηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των οχηµάτων. 4.8 Aνεπιθύµητες ενέργειες Καθορισµός των συχνοτήτων: Πολύ συχνές ( 1/10) Συχνές ( 1/100 ως <1/10) Όχι συχνές ( 1/1.000 ως <1/100) Σπάνιες ( 1/ ως <1/1.000) Πολύ σπάνιες (<1/10.000), άγνωστες (δεν µπορούν να υπολογισθούν από το διαθέσιµα δεδοµένα) Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών µελετών ήταν η υπνηλία και η αύξηση βάρους. Σε κλινικές µελέτες µε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια, η θεραπεία µε ολανζαπίνη συσχετίσθηκε µεµεγαλύτερη επίπτωση θανάτου και από εγκεφαλικά αγγεία ανεπιθύµητες ενέργειες, σε σύγκριση µε το εικονικό φάρµακο (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Πολύ συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που σχετίζονταν µε τη χορήγηση ολανζαπίνης, σε αυτή τη κατηγορία ασθενών, ήταν οι διαταραχές βάδισης και οι πτώσεις. Πνευµονία, αυξηµένη θερµοκρασία σώµατος, λήθαργος, ερύθηµα, οπτικές ψευδαισθήσεις και ακράτεια ούρων παρατηρήθηκαν συχνά. Σε κλινικές µελέτες ασθενών µε φαρµακο-επαγώµενη (αγωνιστή της ντοπαµίνης) ψύχωση σχετιζόµενη µε νόσο Parkinson, η επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων και των 137

138 ψευδαισθήσεων αναφέρθηκε πολύ συχνά και σε µεγαλύτερη συχνότητα από ότι στο εικονικό φάρµακο. Σε µία κλινική µελέτη ασθενών µε διπολική µανία, η συγχορήγηση βαλπροϊκού µε ολανζαπίνη, είχε σαν αποτέλεσµα την εµφάνιση ουδετεροπενίας σε ποσοστό 4.1%. Τα υψηλά επίπεδα του βαλπροϊκού στο πλάσµα ενδέχεται να συµβάλλουν στην εµφάνιση της ουδετεροπενίας. Η συγχορήγηση της ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό είχε σαν αποτέλεσµα αυξηµένα ποσοστά (>10%) τρόµου, ξηροστοµίας, αυξηµένης όρεξης και αύξησης βάρους. ιαταραχή του λόγου, αναφέρθηκε επίσης συχνά (1% ως 10%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε ολανζαπίνη σε συνδυασµό µε λίθιο ή divalproex, µία αύξηση >7% του βάρους σώµατος από την αρχική τιµή, εµφανίσθηκε στο 17.4% των ασθενών, κατά τη διάρκεια της αγωγής οξείας φάσεως (έως 6 εβδοµάδες). Η µακροχρόνια θεραπεία µε ολανζαπίνη (έως και 12 µήνες) για την πρόληψη υποτροπών σε ασθενείς µε διπολική διαταραχή έχει συσχετισθεί µε αύξηση 7 % από το αρχικό βάρος σώµατος, στο 39.9% των ασθενών. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αναφορές ανεπιθύµητων συµβαµάτων και εργαστηριακών εξετάσεων κατά την διάρκεια κλινικών µελετών. ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Συχνές: Ηωσινοφιλία ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ συχνές: Αύξηση βάρους Συχνές: Αύξηση της όρεξης. Αυξηµένα επίπεδα γλυκόζης (βλέπε σηµείωση 1 κατωτέρω). Αυξηµένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Αυξηµένα επίπεδα χοληστερόλης. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Πολύ συχνές:υπνηλία. Συχνές: Ζάλη, ακαθησία, παρκινσονισµός, δυσκινησία (Βλέπε επίσης σηµείωση 2 κατωτέρω) Καρδιακές διαταραχές Ασυνήθεις: Βραδυκαρδία µε ή χωρίς υπόταση ή λιποθυµία, παράταση του QΤ διαστήµατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Συχνές: Ήπιες, παροδικές αντιχολινεργικές επιδράσεις, µεταξύ των οποίων δυσκοιλιότητα και ξηροστοµία. ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Συχνές: Παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών τρανσαµινασών (ALΤ, ASΤ), ιδιαίτερα στην έναρξη της θεραπείας (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4.). ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Ασυνήθεις: Αντίδραση φωτοευαισθησίας Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Αδυναµία, οίδηµα Παρακλινικές εξετάσεις Πολύ συχνές: Αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης του πλάσµατος, σπάνια συνοδευόµενα από κλινικές εκδηλώσεις (π.χ γυναικοµαστία, γαλακτόρροια και διόγκωση των µαστών). Στους περισσότερους ασθενείς, τα επίπεδα προλακτίνης επανήλθαν στα φυσιολογικά όρια χωρίς διακοπή της θεραπείας. Ασυνήθεις: Αυξηµένα επίπεδα κρεατινικής φωσφοκινάσης. 1 Σε κλινικές µελέτες όπου χορηγήθηκε ολανζαπίνη σε περισσότερους από ασθενείς, µε αρχικές µεταγευµατικές τιµές επιπέδων γλυκόζης 7.8 mmol/l, η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 11 mmol/l (ενδεικτικές σακχαρώδη διαβήτη) ήταν 1.0% συγκριτικά µε το 0.9% στο εικονικό φάρµακο. Η συχνότητα εµφάνισης µεταγευµατικών µετρήσεων επιπέδων γλυκόζης αίµατος 8.9 mmol/l αλλά 11 mmol/l (ενδεικτικές υπεργλυκαιµίας) ήταν 2.0 % συγκριτικά µε το 1.6 % στο εικονικό φάρµακο. Υπεργλυκαιµία έχει επίσης αναφερθεί ως ένα πολύ σπάνιο αυθόρµητα αναφερθέν περιστατικό. 138

139 2 Σε κλινικές µελέτες, η επίπτωση παρκινσονισµού και δυστονίας σε ασθενείς υπό ολανζαπίνη ήταναριθµητικά µεγαλύτερη, αλλά όχι στατιστικά σηµαντικά διαφορετική από την αντίστοιχη του εικονικού φαρµάκου. Oι λαµβάνοντες ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µία χαµηλότερη επίπτωση παρκινσονισµού, ακαθησίας και δυστονίας συγκριτικά µε αυτούς που ελάµβαναν τιτλοποιούµενες δόσεις αλοπεριδόλης. Λόγω έλλειψης λεπτοµερούς πληροφόρησης για το προϋπάρχον ατοµικό ιστορικό οξειών και όψιµων εξωπυραµιδικών κινητικών διαταραχών, δεν είναι δυνατόν επί του παρόντος να εξαχθεί το συµπέρασµα ότι η ολανζαπίνη προκαλεί πιο σπάνια όψιµη δυσκινησία και/ή άλλες όψιµες εξωπυραµιδικού τύπου συνδροµές. Ο ακόλουθος πίνακας ανεπιθύµητων ενεργειών βασίζεται σε αυθόρµητες αναφορές µετά την κυκλοφορία του προϊόντος. ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Σπάνιες: Λευκοπενία Πολύ σπάνιες: Θροµβοκυττοπενία. Ουδετεροπενία. ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Αλλεργική αντίδραση (π.χ. αναφυλακτοειδής αντίδραση, αγγειοοίδηµα, κνησµός ή κνίδωση). ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: Υπεργλυκαιµία και/ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη περιστασιακά συσχετιζόµενο µε κετοξέωση ή κώµα, έχει πολύ σπάνια αναφερθεί αυθόρµητα, περιλαµβανοµένων και µερικών µοιραίων εκβάσεων (βλέπε επίσης σηµείωση 1 ανωτέρω και παράγραφο 4.4).Υπερτριγλυκεριδαιµία, υποθερµία. ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Σπάνιες: Επιληπτικές κρίσεις έχουν αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς υπό αγωγή µε ολανζαπίνη. Στις περισσότερες των περιπτώσεων αυτών είχε αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή παράγοντες κινδύνου για επιληπτικές κρίσεις. Πολύ σπάνιες: Περιπτώσεις χαρακτηρισθείσες σαν Kακόηθες Σύνδροµο από Νευροληπτικά (ΝΜS) έχουν σχετισθεί µε την ολανζαπίνη (Βλέπε επίσης παράγραφο 4.4). Παρκινσονισµός, δυστονία (συµπεριλαµβανοµένης της περιστροφής των οφθαλµικών βολβών) και όψιµη δυσκινησία έχουν πολύ σπάνια αναφερθεί µε τη χορήγηση ολανζαπίνης. Οξέα συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος, ναυτία, ή έµετος έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια όταν η ολανζαπίνη διακόπτεται αιφνίδια. Καρδιακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Παράταση QΤc διαστήµατος, κοιλιακή ταχυκαρδία/µαρµαρυγή και αιφνίδιος θάνατος (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4) Αγγειακές διαταραχές Πολύ σπάνιες: Θροµβοεµβολικά επεισόδια (περιλαµβανοµένων της πνευµονικής εµβολής και της θρόµβωσης των εν των βάθει φλεβών). ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Σπάνιες: Ηπατίτιδα (συµπεριλαµβανοµένης της ηπατοκυτταρικής, της χολοστατικής ή της µικτής ηπατικής βλάβης) ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος και του συνδετικού ιστού Πολύ σπάνιες: Ραβδοµυόλυση ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Σπάνιες: Εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Αλωπεκία ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες: υσκολία στην ούρηση ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Πολύ σπάνιες: Πριαπισµός Παρακλινικές εξετάσεις Τρανσαµινάσες αυξηµένες Πολύ σπάνιες: Αλκαλική φωσφατάση αυξηµένη. Ολική χολερυθρίνη αυξηµένη. 139

140 4.9 Yπερδοσολογία Σηµεία και συµπτώµατα Πολύ συχνά συµπτώµατα κατά την υπερδοσολογία (συχνότητα εµφάνισης >10%) περιλαµβάνουν ταχυκαρδία, ανησυχία/ επιθετικότητα, δυσαρθρία, ποικίλα εξωπυραµιδικά συµπτώµατα και µειωµένο επίπεδο συνείδησης, το οποίο κυµαίνεται από απλή καταστολή έως κώµα. Άλλα ιατρικώς σηµαντικά συµβάµατα της υπερδοσολογίας περιλαµβάνουν παραλήρηµα, επιληπτικές κρίσεις, κώµα, πιθανό κακόηθες σύνδροµο από νευροληπτικά, αναπνευστική καταστολή, εισρόφηση, υπέρταση ή υπόταση, καρδιακή αρρυθµία (<2% των περιπτώσεων υπερδοσολογίας) και καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Μοιραίες εκβάσεις έχουν αναφερθεί µε οξείες υπερδοσολογήσεις τόσο χαµηλές όσο τα 450 mg, αλλά και επιβίωση έχει επίσης αναφερθεί µετά από οξεία υπερδοσολόγηση mg. Αντιµετώπιση υπερδοσολογίας εν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ολανζαπίνη. Πρόκληση εµέτου δεν προτείνεται. Η χρήση των καθιερωµένων διαδικασιών αντιµετώπισης της υπερδοσολόγησης (π.χ. πλύση στοµάχου, χορήγηση ενεργού άνθρακα) µπορεί να εφαρµοσθεί. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενεργού άνθρακα έδειξε ότι µειώνει την βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορηγούµενης ολανζαπίνης σε ποσοστό 50 ως 60%. Η συµπτωµατική αντιµετώπιση και ο έλεγχος των λειτουργιών των ζωτικών οργάνων µπορούν να εφαρµόζονται ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς, περιλαµβανοµένης της αντιµετώπισης της υπότασης, της κυκλοφοριακής κατέρρειψης και της υποστήριξης των αναπνευστικών λειτουργιών. Μη χρησιµοποιείτε επινεφρίνη, ντοπαµίνη ή άλλες συµπαθητικοµιµητικές ουσίες µε β-αγωνιστική δραστηριότητα, επειδή η βήτα διέγερση ενδέχεται να επιδεινώσει την υπόταση. H παρακολούθηση του καρδιαγγειακού είναι απαραίτητη για τον έλεγχο πιθανών αρρυθµιών. Στενή ιατρική επίβλεψη και παρακολούθηση είναι απαραίτητη µέχρι ο ασθενής να ανακάµψει πλήρως. 5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ I IOΤHΤEΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: αντιψυχωσικά: διαζεπίνες, οξαζεπίνες και θιαζεπίνες, AΤC κωδικός: N05AΗ03. H ολανζαπίνη είναι ένας αντιψυχωσικός, αντιµανιακός και σταθεροποιητικός της διάθεσης παράγοντας, ο οποίος εκδηλώνει ένα ευρύ φαρµακολογικό προφίλ επιδράσεων σε ένα αριθµό συστηµάτων υποδοχέων. Στις προκλινικές µελέτες, η ολανζαπίνη έδειξε χηµική συγγένεια (Κi <100 nμ) για µια σειρά υποδοχέων όπως οι υποδοχείς της σεροτονίνης 5-HΤ2A/2C, 5 HΤ3, 5 HΤ6, οι υποδοχείς της ντοπαµίνης D1, D2, D3, D4, D5, οι χολινεργικοί µουσκαρινικοί υποδοχείς m1-m5, οι αδρενεργικοί υποδοχείς α1 και οι υποδοχείς της ισταµίνης H1. Οι µελέτες συµπεριφοράς σε πειραµατόζωα µε την ολανζαπίνη έδειξαν 5ΗΤ, ντοπαµινικό και χολινεργικό ανταγωνισµό, συµβατό µε το προφίλ σύνδεσης υποδοχέων του φαρµάκου. Η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερη in vitro συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης 5HΤ2 παρά για τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2 και µεγαλύτερη 5HΤ2 παρά D2 δραστηριότητα σε in vivo µοντέλα. Ηλεκτροφυσιολογικές µελέτες έδειξαν ότι η ολανζαπίνη εκλεκτικά µειώνει το ρυθµό πυροδότησης των µεσοµεταιχµιακών (Α10) ντοπαµινεργικών νευρώνων, ενώ έχει µικρή επίδραση στη µελαινορραβδωτή οδό (Α9) η οποία εµπλέκεται στην κινητικότητα. Η ολανζαπίνη µειώνει µια εξαρτηµένη αντίδραση αποφυγής, δοκιµασία ενδεικτική αντιψυχωτικής δραστηριότητας, σε δόσεις χαµηλότερες από αυτές που προκαλούν καταληψία, µια δράση ενδεικτική κινητικού τύπου παρενεργειών. Aντίθετα προς µερικά άλλα αντιψυχωτικά φάρµακα, η ολανζαπίνη αυξάνει την ανταπόκριση σε µια αγχολυτική δοκιµασία. 140

141 Σε µελέτη Τοµογραφίας Εκποµπής Ποζιτρονίων (PEΤ) µιας εφ άπαξ δόσης (10 mg) σε υγιείς εθελοντές, η ολανζαπίνη εµφάνισε µεγαλύτερο βαθµό σύνδεσης µε τους 5-HΤ2Α υποδοχείς από ότι µε τους υποδοχείς της ντοπαµίνης D2. Επιπλέον, µελέτη σχιζοφρενικών ασθενών µε χρήση SPECΤ απoκάλυψε ότι οι ανταποκρινόµενοι στην ολανζαπίνη ασθενείς είχαν µικρότερη D2 σύνδεση στο ραβδωτό σώµα παρά οι ανταποκρινόµενοι σε µερικά άλλα αντιψυχωτικά και ρισπεριδόνη - ασθενείς και συγκρίσιµη µε αυτή των ανταποκρινόµενων σε κλοζαπίνη ασθενών. Στις δύο από τις δύο µε εικονικό φάρµακο και στις δύο από τις τρεις συγκριτικές ελεγχόµενες δοκιµές µε περισσότερους των σχιζοφρενικών ασθενών οι οποίοι εµφάνιζαν θετικού και αρνητικού τύπου συµπτώµατα, η ολανζαπίνη συνοδεύτηκε από στατιστικά σηµαντικές µεγαλύτερες βελτιώσεις στα αρνητικά όπως επίσης και στα θετικά συµπτώµατα. Σε µια πολυεθνική, διπλή-τυφλή, συγκριτική µελέτη σχιζοφρένειας, σχιζοσυναισθηµατικών και συναφών διαταραχών, η οποία περιελάµβανε ασθενείς µε ποικίλου βαθµού συνοδά καταθλιπτικά συµπτώµατα (µέση βαθµολογία κατά την εισαγωγή στην µελέτη 16.6 στην Κλίµακα Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), µία προοπτική δευτερογενής ανάλυση της µεταβολής της συναισθηµατικής βαθµολογίας από την εισαγωγή µέχρι το τέλος της µελέτης έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή (p=0,001) στους ασθενείς που έλαβαν ολανζαπίνη (-6,0) συγκριτικά µε αυτούς που έλαβαν αλοπεριδόλη (-3,1). Σε ασθενείς µε µανιακά ή µεικτά επεισόδια διπολικής διαταραχής, η ολανζαπίνη απεδείχθει ότι έχει µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα έναντι του εικονικού φαρµάκου και του βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) στην ελάττωση των µανιακών συµπτωµάτων εντός 3 εβδοµάδων. Επίσης, η ολανζαπίνη εµφάνισε παρόµοια αποτελεσµατικότητα µε την αλοπεριδόλη όσον αφορά το ποσοστό των ασθενών στους οποίους επιτεύχθηκε πλήρης υποχώρηση των συµπτωµάτων της µανίας και της κατάθλιψης, σε 6 και 12 εβδοµάδες. Σε µία µελέτη συγχορήγησης όπου οι ασθενείς έλαβαν λίθιο ή βαλπροϊκό για τουλάχιστον 2 εβδοµάδες, η προσθήκη 10 mg ολανζαπίνης (συγχορήγηση µε λίθιο ή βαλπροϊκό) είχε σαν αποτέλεσµα µία µεγαλύτερη µείωση των µανιακών συµπτωµάτων, συγκριτικά µε την χορήγηση µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, µετά από 6 εβδοµάδες. Σε µια µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε ολανζαπίνη και κατόπιν κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε ολανζαπίνη ή εικονικό φάρµακο, η ολανζαπίνη έδειξε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου, στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, που αφορούσε την υποτροπή της διπολικής διαταραχής. Η ολανζαπίνη επίσης εµφάνισε στατιστικά σηµαντική υπεροχή έναντι του εικονικού φαρµάκου στην πρόληψη υποτροπής είτε προς µανία είτε προς κατάθλιψη. Σε µια δεύτερη µελέτη 12-µηνης διάρκειας πρόληψης των υποτροπών, σε ασθενείς µε µανιακό επεισόδιο, οι οποίοι επέτυχαν ύφεση µε συγχορήγηση ολανζαπίνης και λιθίου και στη συνέχεια κατανεµήθηκαν τυχαιοποιηµένα σε µονοθεραπεία µε ολανζαπίνη ή λίθιο, η ολανζαπίνη δεν υπολειπόταν στατιστικά σε σχέση µε το λίθιο στο κύριο καταληκτικό σηµείο της µελέτης, όσον αφορά την υποτροπή της διπολικής διαταραχής (ολανζαπίνη 30.0%, λίθιο 38.3%, p=0.055). Σε µια 18-µηνη µελέτη συγχορήγησης, σε ασθενείς µε µανιακό ή µικτό επεισόδιο, οι οποίοι σταθεροποιήθηκαν µε ολανζαπίνη και ένα σταθεροποιητή της διάθεσης (λίθιο ή βαλπροϊκό), η µακροχρόνια συγχορήγηση ολανζαπίνης µε λίθιο ή βαλπροϊκό δεν ήταν στατιστικά σηµαντικά υπερέχουσα της µονοθεραπείας µε λίθιο ή βαλπροϊκό, όσον αφορά την καθυστέρηση της εµφάνισης υποτροπής της διπολικής διαταραχής, σύµφωνα µε τα κριτήρια (διαγνωστικά) του συνδρόµου. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι βιοϊσοδύναµη µε την ολανζαπίνη σε δισκία, µε παρόµοιο ρυθµό και βαθµό απορρόφησης. Η ολανζαπίνη σε δισκία διασπειρόµενα στο στόµα είναι δυνατόν να χρησιµοποιείται σαν εναλλακτική µορφή της ολανζαπίνης σε δισκία. Η ολανζαπίνη απορροφάται καλά µετά την χορήγηση από του στόµατος και τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα επιτυγχάνονται εντός 5 ως 8 ωρών. H απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. 141

142 Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της από του στόµατος χορήγησης σε σχέση µε αυτήν της ενδοφλέβιας χορήγησης δεν έχει προσδιορισθεί. H ολανζαπίνη µεταβολίζεται στο ήπαρ µέσω οδών σύζευξης και οξείδωσης. O κύριος µεταβολίτης στο αίµα είναι το 10-N-γλυκουρονίδιο, το οποίο δε διαπερνά τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό. Τα κυτοχρώµατα P450-CYP1A2 και P450-CYP2D6 είναι υπεύθυνα, για τον σχηµατισµό των N- δεσµεθυλ και 2-υδροξυµεθυλ- µεταβολιτών, οι οποίοι και οι δυο εµφάνισαν σηµαντικά µικρότερη in vivo φαρµακολογική δραστικότητα σε σχέση µε την ολανζαπίνη σε µελέτες σε πειραµατόζωα. H κύρια φαρµακολογική δράση οφείλεται στη µητρική ολανζαπίνη. Mετά την από του στόµατος χορήγηση της ολανζαπίνης, η µέση τελική ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης σε υγιή άτοµα ποικίλλει ανάλογα µε την ηλικία και το φύλο. Σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα (65 ετών ή περισσότερο) σε σύγκριση µε µη ηλικιωµένα υγιή άτοµα, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν παρατεταµένη (51.8 έναντι 33.8 ώρες) και η κάθαρση ήταν ελαττωµένη (17.5 έναντι 18.2 l/hr). Οι φαρµακοκινητικές διαφορές σε ηλικιωµένα άτοµα ευρίσκονται εντός των ορίων διακύµανσης που παρατηρούνται σε µη ηλικιωµένα άτοµα. Σε 44 σχιζοφρενικούς ασθενείς ηλικίας > 65 ετών, οι οποίοι έλαβαν δόσεις ολανζαπίνης µεταξύ 5 και 20 mg/ηµερησίως, δεν παρατηρήθηκε κάποιο ιδιαίτερο προφίλ ανεπιθύµητων ενεργειών. Σε γυναίκες συγκριτικά µε άνδρες, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης ήταν κάπως µεγαλύτερης διάρκειας (36.7 έναντι 32.3 ώρες) και η κάθαρση ήταν µικρότερη (18.9 έναντι 27.3 l/hr). Ωστόσο, η ολανζαπίνη (5-20 mg) έδειξε ένα συγκρίσιµο προφίλ ασφαλείας στις γυναίκες (n=467) µε αυτό των ανδρών (n=869) ασθενών. Σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min) συγκριτικά µε υγιή άτοµα, δεν παρατηρήθηκε σηµαντική διαφορά στη µέση ηµιπερίοδο αποβολής (37.7 έναντι 32.4 ώρες) ή στην κάθαρση (21.2 έναντι 25.0 l/hr). Μια µελέτη ισοζυγίου µάζας έδειξε ότι ποσοστό περίπου 57 % της ραδιοσηµασµένης ολανζαπίνης ανιχνεύθηκε στα ούρα, κυρίως µε τη µορφή των µεταβολιτών. Σε καπνιστές µε ελαφρά ηπατική δυσλειτουργία, η µέση ηµιπερίοδος αποβολής (39.3 ώρες) παρατάθηκε και η κάθαρση του φαρµάκου (18.0 l/hr) ελαττώθηκε σε σύγκριση µε µη-καπνιστές (48.8 ώρες και 14.1 l/hr, αντίστοιχα). Σε µη-καπνιστές σε σύγκριση µε καπνιστές (άνδρες και γυναίκες) η µέση ηµιπερίοδος αποβολής της ολανζαπίνης παρατάθηκε (38.6 έναντι 30.4 ώρες) και η κάθαρση ελαττώθηκε (18.6 έναντι 27.7 l/hr). H κάθαρση της ολανζαπίνης από το πλάσµα είναι µικρότερη στα ηλικιωµένα σε σύγκριση µε νεαρά άτοµα, στις γυναίκες σε σύγκριση µε τους άνδρες, και στους µη καπνιστές σε σύγκριση µε τους καπνιστές. Εντούτοις, η σπουδαιότητα της επίδρασης της ηλικίας, του φύλου ή του καπνίσµατος στην κάθαρση και την περίοδο ηµιζωής της ολανζαπίνης είναι µικρή σε σύγκριση µε τη συνολική διακύµανση µεταξύ των ατόµων. Σε µία µελέτη µε Καυκάσιους, Ιάπωνες και Κινέζους, δεν προέκυψαν διαφορές στις φαρµακοκινητικές παραµέτρους ανάµεσα στους τρεις αυτούς πληθυσµούς. Το ποσοστό σύνδεσης της ολανζαπίνης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος ήταν περίπου 93% µε εύρος συγκέντρωσης 7 έως ng/ml περίπου. H ολανζαπίνη συνδέεται κυρίως µε την λευκωµατίνη και την α1- όξινη- γλυκοπρωτεϊνη. 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Oξεία (εφάπαξ-δόσης) τοξικότητα Τα σηµεία της από του στόµατος τοξικότητας σε τρωκτικά ήταν χαρακτηριστικά των ισχυρών νευροληπτικών ουσιών: µείωση της δραστηριότητας, κώµα, µυϊκός τρόµος, κλονικοί σπασµοί, σιελόρροια και µείωση του σωµατικού βάρους. Oι µέσες θανατηφόρες δόσεις ήταν περίπου 210 mg/kg (σε ποντίκια) και 175 mg/kg (σε αρουραίους). Mεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως

143 mg/kg έγιναν ανεκτές σε σκύλους χωρίς την εµφάνιση θανάτων. Τα κλινικά σηµεία περιλάµβαναν καταστολή, αταξία, µυϊκό τρόµο, αύξηση της καρδιακής συχνότητας, εργώδη αναπνοή, µύση και ανορεξία. Σε πιθήκους, µεµονωµένες από του στόµατος δόσεις έως 100 mg/kg προκάλεσαν πλήρη εξάντληση ενώ, σε υψηλότερες δόσεις, µερική απώλεια της συνείδησης. Τοξικότητα µετά από επανειληµµένες δόσεις Σε µελέτες διαρκείας µέχρι 3 µηνών σε ποντίκια και µέχρι 1 έτους σε αρουραίους και σκύλους, τα κύρια συµπτώµατα ήταν καταστολή του KNΣ, αντιχολινεργικές δράσεις και περιφερικές αιµατολογικές διαταραχές. Αναπτύχθηκε ανοχή στην καταστολή του KNΣ. Oι παράµετροι ανάπτυξης µειώθηκαν µε τη χορήγηση υψηλών δόσεων. Oι αναστρέψιµες ανεπιθύµητες ενέργειες οι οποίες ήταν συµβατές µε τα αυξηµένα επίπεδα προλακτίνης σε αρουραίους, περιελάµβαναν µείωση του βάρους των ωοθηκών και της µήτρας και µορφολογικές µεταβολές του κολπικού επιθηλίου και του µαζικού αδένα. Αιµατολογική τοξικότητα: Μεταβολές των αιµατολογικών παραµέτρων βρέθηκαν σε όλα τα είδη πειραµατοζώων, συµπεριλαµβανόµενων των δοσο-εξαρτώµενων µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε ποντίκια και των µη-ειδικών µειώσεων των κυκλοφορούντων λευκών αιµοσφαιρίων σε αρουραίους. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν ενδείξεις κυτταροτοξικότητας στο µυελό των οστών. Aναστρέψιµη ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία ή αναιµία παρατηρήθηκαν σε λίγους σκύλους που έλαβαν δόσεις 8 ή 10 mg/kg/ηµερησίως (η συνολική έκθεση στην ολανζαπίνη (AUC) ήταν 12πλάσια ως 15πλάσια αυτής του ανθρώπου που λαµβάνει δόση 12 mg). Σε κυτταροπενικούς σκύλους, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύµητες ενέργειες στα πρόδροµα κύτταρα και στα πολλαπλασιαζόµενα κύτταρα του µυελού των οστών. Τοξικότητα στην αναπαραγωγή H ολανζαπίνη δεν έχει τερατογόνο δράση. H καταστολή επηρέασε την ικανότητα ζευγαρώµατος των αρρένων αρουραίων. Oι οιστρικοί κύκλοι επηρεάσθηκαν σε δόσεις 1.1 mg/kg (3 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης) και οι παράµετροι αναπαραγωγής επηρεάσθηκαν σε αρουραίους που έλαβαν δόσεις 3 mg/kg (9 φορές ανώτερες της µεγίστης ανθρώπινης δόσης). Στους απογόνους αρουραίων που έλαβαν ολανζαπίνη, παρατηρήθηκαν καθυστερήσεις της ανάπτυξης των εµβρύων και παροδικές µειώσεις της δραστηριότητάς τους. Mεταλλαξογένεση H ολανζαπίνη δεν προκάλεσε µεταλλάξεις ή θραύσεις χρωµοσωµάτων σε όλο το εύρος των τυπικών δοκιµασιών, οι οποίες περιλάµβαναν δοκιµασίες µετάλλαξης σε βακτηρίδια και in vitro και in vivo δοκιµασίες σε θηλαστικά. Kαρκινογένεση Με δεδοµένα τα αποτελέσµατα των µελετών σε ποντικούς και αρουραίους, συµπεραίνεται ότι η ολανζαπίνη δεν έχει καρκινογόνο δράση. 6. ΦAPMAKEYΤIKEΣ ΠΛHPOΦOPIEΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Μαννιτόλη Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Κροσποβιδόνη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαµηλής υποκατάστασης Ασπαρτάµη Πυριτικό ασβέστιο Στεατικό µαγνήσιο 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται 143

144 6.3 ιάρκεια ζωής 2 έτη 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν απαιτεί οποιαδήποτε ιδιαίτερη προφύλαξη κατά τη φύλαξη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Τα Zalasta διασπειρόµενα στο στόµα δισκία είναι διαθέσιµα σε κουτιά των 14, 28, 35, 56 ή 70 δισκίων εντός blister (Al/OPA/Al/PVC). 6.6 Iδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης Οποιοδήποτε µη χρησιµοποιηθέν προϊόν ή υπολείµµατα που προέρχονται από αυτό θα πρέπει να απορρίπτονται σύµφωνα µε τις κατά τόπους απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ A EIΑΣ KYKΛOΦOPIAΣ ΚΡΚΑ, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 8. APIΘMΟΣ(ΟI) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. HMEPOMHNIA ΠPΩΤHΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ A EIAΣ 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ ΤOY KEIMENOY Λεπτοµερείς πληροφορίες για αυτό το προϊόν είναι διαθέσιµες στην ηλεκτρονική διεύθυνση του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (ΕΜΕΑ) 144

145 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ Α. ΚΑΤΟΧΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 145

146 Α. ΚΑΤΟΧΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟ ΕΣΜΕΥΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΤΙ ΩΝ Όνοµα και διεύθυνση των παραγωγών που είναι υπεύθυνοι για την αποδέσµευση των παρτίδων. Krka, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta Novo mesto Σλοβενία Krka Polska Sp.z o.o. Ul. Równoległa 5, Warszawa Πολωνία Στο έντυπο φύλλο οδηγιών χρήσεως του φαρµακευτικού προϊόντος θα αναγράφεται το όνοµα και η διεύθυνση του παραγωγού που είναι υπεύθυνος για την αποδέσµευση της σχετικής παρτίδας. Β. ΟΙ ΟΡΟΙ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΟΙ ΟΡΟΙ Ή ΟΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΠΟΥ ΒΑΡΥΝΟΥΝ ΤΟΝ ΚΑΤΟΧΟ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. ΟΙ ΟΡΟΙ Η ΟΙ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΗΝ ΑΣΦΑΛΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ εν εφαρµόζεται. ΑΛΛΟΙ ΟΡΟΙ Σύστηµα φαρµακοεπαγρύπνησης Ο Κάτοχος της Άδειας Κυκλοφορίας πρέπει να διασφαλίσει ότι το σύστηµα της φαρµακοεπαγρύπνησης, όπως περιγράφεται στην έκδοση 2 που παρουσιάζεται στην Ενότητα της Αίτησης Άδειας Κυκλοφορίας, είναι εγκατεστηµένο και λειτουργεί πριν και ενώ το προϊόν είναι στην αγορά. PSURs Το πρόγραµµα κατάθεσης των Εκθέσεων Περιοδικής Παρακολούθησης Ασφαλείας (PSUR) για τα δισκία και για τα διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Zalasta θα ακολουθήσει το πρόγραµµα κατάθεσης των PSUR του πρωτοτύπου φαρµακευτικού προϊόντος. 146

147 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ III ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ ΚΑΙ ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 147

148 Α. ΕΠΙΣΗΜΑΝΣΗ 148

149 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ ΤΩΝ ΙΣΚΙΩΝ ZALASTA 2.5 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 2.5 mg δισκία Ολανζαπίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε δισκίο περιέχει 2.5 mg ολανζαπίνη 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Περιέχει µονοϋδρική λακτόζη. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 14 δισκίων 28 δισκίων 35 δισκίων 56 δισκίων 70 δισκίων 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. Για από του στόµατος χορήγηση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 149

150 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Zalasta 2.5 mg δισκία 150

151 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ BLISTER ΓΙΑ ΤΑ ΙΣΚΙΑ ZALASTA 2.5 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 2.5 mg δισκία Ολανζαπίνη 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 151

152 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ ΤΩΝ ΙΣΚΙΩΝ ZALASTA 5 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 5 mg δισκία Ολανζαπίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε δισκίο περιέχει 5 mg ολανζαπίνη 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Περιέχει µονοϋδρική λακτόζη. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 14 δισκίων 28 δισκίων 35 δισκίων 56 δισκίων 70 δισκίων 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. Για από του στόµατος χορήγηση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 152

153 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Zalasta 5 mg δισκία 153

154 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ BLISTER ΓΙΑ ΤΑ ΙΣΚΙΑ ZALASTA 5 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 5 mg δισκία Ολανζαπίνη 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 154

155 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ ΤΩΝ ΙΣΚΙΩΝ ZALASTA 7.5 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 7.5 mg δισκία Ολανζαπίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε δισκίο περιέχει 7.5 mg ολανζαπίνη 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Περιέχει µονοϋδρική λακτόζη. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 14 δισκίων 28 δισκίων 35 δισκίων 56 δισκίων 70 δισκίων 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. Για από του στόµατος χορήγηση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 155

156 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Zalasta 7.5 mg δισκία 156

157 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ BLISTER ΓΙΑ ΤΑ ΙΣΚΙΑ ZALASTA 7.5 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 7.5 mg δισκία Ολανζαπίνη 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 157

158 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ ΤΩΝ ΙΣΚΙΩΝ ZALASTA 10 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 10 mg δισκία Ολανζαπίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε δισκίο περιέχει 10 mg ολανζαπίνη 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Περιέχει µονοϋδρική λακτόζη. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 7 δισκίων 14 δισκίων 28 δισκίων 35 δισκίων 56 δισκίων 70 δισκίων 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. Για από του στόµατος χορήγηση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 158

159 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Zalasta 10 mg δισκία 159

160 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ BLISTER ΓΙΑ ΤΑ ΙΣΚΙΑ ZALASTA 10 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 10 mg δισκία Ολανζαπίνη 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 160

161 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ ΤΩΝ ΙΣΚΙΩΝ ZALASTA 15 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 15 mg δισκία Ολανζαπίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε δισκίο περιέχει 15 mg ολανζαπίνη 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Περιέχει µονοϋδρική λακτόζη. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 14 δισκίων 28 δισκίων 35 δισκίων 56 δισκίων 70 δισκίων 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. Για από του στόµατος χορήγηση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 161

162 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Zalasta 15 mg δισκία 162

163 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ BLISTER ΓΙΑ ΤΑ ΙΣΚΙΑ ZALASTA 15 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 15 mg δισκία Ολανζαπίνη 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 163

164 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ ΤΩΝ ΙΣΚΙΩΝ ZALASTA 20 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 20 mg δισκία Ολανζαπίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε δισκίο περιέχει 20 mg ολανζαπίνη 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Περιέχει µονοϋδρική λακτόζη. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 14 δισκίων 28 δισκίων 35 δισκίων 56 δισκίων 70 δισκίων 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. Για από του στόµατος χορήγηση 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 164

165 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Zalasta 20 mg δισκία 165

166 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ BLISTER ΓΙΑ ΤΑ ΙΣΚΙΑ ZALASTA 20 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 20 mg δισκία Ολανζαπίνη 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 166

167 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ ΤΩΝ ΙΑΣΠΕΙΡΟΜΕΝΩΝ ΣΤΟ ΣΤΟΜΑ ΙΣΚΙΩΝ ZALASTA 5 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 5 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Ολανζαπίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε διασπειρόµενο στο στόµα δισκίο περιέχει 5 mg ολανζαπίνη. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Περιέχει ασπαρτάµη. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 14 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 28 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 35 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 56 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 70 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. Για από του στόµατος χορήγηση Μην πιάνετε τα δισκία µε βρεγµένα χέρια καθώς τα δισκία µπορεί να διαλυθούν. 1. Κρατήστε τον περιέκτη (blister) από την άκρη και διαχωρίστε µία κυψέλη από το υπόλοιπο blister τραβώντας ήπια κατά µήκος των εγκοπών που την περιβάλλουν. 2. Τραβήξτε την άκρη της οπίσθιας όψης της κυψέλης και αφαιρέστε την τελείως. 3. Ρίξτε το δισκίο µέσα στο χέρι σας. 4. Τοποθετείστε το δισκίο πάνω στη γλώσσα σας αµέσως µόλις το αφαιρέσετε από τη συσκευασία του. Καταπιείτε το δισκίο µε ή χωρίς νερό. Μπορείτε επίσης να βάλετε το δισκίο µέσα σε ένα ποτήρι ή φλιτζάνι γεµάτο νερό και πιείτε το αµέσως. 167

168 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Zalasta 5 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία 168

169 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ BLISTER ΓΙΑ ΤΑ ΙΑΣΠΕΙΡΟΜΕΝΑ ΣΤΟ ΣΤΟΜΑ ΙΣΚΙΑ ZALASTA 5 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 5 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Ολανζαπίνη 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 1. Τραβήξτε. 2. Ανοίξτε. 169

170 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ ΤΩΝ ΙΑΣΠΕΙΡΟΜΕΝΩΝ ΣΤΟ ΣΤΟΜΑ ΙΣΚΙΩΝ ZALASTA 7.5 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 7.5 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Ολανζαπίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε διασπειρόµενο στο στόµα δισκίο περιέχει 7.5 mg ολανζαπίνη. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Περιέχει ασπαρτάµη. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 14 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 28 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 35 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 56 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 70 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. Για από του στόµατος χορήγηση Μην πιάνετε τα δισκία µε βρεγµένα χέρια καθώς τα δισκία µπορεί να διαλυθούν. 1. Κρατήστε τον περιέκτη (blister) από την άκρη και διαχωρίστε µία κυψέλη από το υπόλοιπο blister τραβώντας ήπια κατά µήκος των εγκοπών που την περιβάλλουν. 2. Τραβήξτε την άκρη της οπίσθιας όψης της κυψέλης και αφαιρέστε την τελείως. 3. Ρίξτε το δισκίο µέσα στο χέρι σας. 4. Τοποθετείστε το δισκίο πάνω στη γλώσσα σας αµέσως µόλις το αφαιρέσετε από τη συσκευασία του. Καταπιείτε το δισκίο µε ή χωρίς νερό. Μπορείτε επίσης να βάλετε το δισκίο µέσα σε ένα ποτήρι ή φλιτζάνι γεµάτο νερό και πιείτε το αµέσως. 170

171 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Zalasta 7.5 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία 171

172 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ BLISTER ΓΙΑ ΤΑ ΙΑΣΠΕΙΡΟΜΕΝΑ ΣΤΟ ΣΤΟΜΑ ΙΣΚΙΑ ZALASTA 7.5 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 7.5 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Ολανζαπίνη 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 1. Τραβήξτε. 2. Ανοίξτε. 172

173 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ ΤΩΝ ΙΑΣΠΕΙΡΟΜΕΝΩΝ ΣΤΟ ΣΤΟΜΑ ΙΣΚΙΩΝ ZALASTA 10 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 10 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Ολανζαπίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε διασπειρόµενο στο στόµα δισκίο περιέχει 10 mg ολανζαπίνη. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Περιέχει ασπαρτάµη. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 14 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 28 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 35 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 56 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 70 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. Για από του στόµατος χορήγηση Μην πιάνετε τα δισκία µε βρεγµένα χέρια καθώς τα δισκία µπορεί να διαλυθούν. 1. Κρατήστε τον περιέκτη (blister) από την άκρη και διαχωρίστε µία κυψέλη από το υπόλοιπο blister τραβώντας ήπια κατά µήκος των εγκοπών που την περιβάλλουν. 2. Τραβήξτε την άκρη της οπίσθιας όψης της κυψέλης και αφαιρέστε την τελείως. 3. Ρίξτε το δισκίο µέσα στο χέρι σας. 4. Τοποθετείστε το δισκίο πάνω στη γλώσσα σας αµέσως µόλις το αφαιρέσετε από τη συσκευασία του. Καταπιείτε το δισκίο µε ή χωρίς νερό. Μπορείτε επίσης να βάλετε το δισκίο µέσα σε ένα ποτήρι ή φλιτζάνι γεµάτο νερό και πιείτε το αµέσως. 173

174 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Zalasta 10 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία 174

175 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ BLISTER ΓΙΑ ΤΑ ΙΑΣΠΕΙΡΟΜΕΝΑ ΣΤΟ ΣΤΟΜΑ ΙΣΚΙΑ ZALASTA 10 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 10 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Ολανζαπίνη 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 1. Τραβήξτε. 2. Ανοίξτε. 175

176 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ ΤΩΝ ΙΑΣΠΕΙΡΟΜΕΝΩΝ ΣΤΟ ΣΤΟΜΑ ΙΣΚΙΩΝ ZALASTA 15 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 15 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Ολανζαπίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε διασπειρόµενο στο στόµα δισκίο περιέχει 15 mg ολανζαπίνη. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Περιέχει ασπαρτάµη. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 14 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 28 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 35 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 56 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 70 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. Για από του στόµατος χορήγηση Μην πιάνετε τα δισκία µε βρεγµένα χέρια καθώς τα δισκία µπορεί να διαλυθούν. 1. Κρατήστε τον περιέκτη (blister) από την άκρη και διαχωρίστε µία κυψέλη από το υπόλοιπο blister τραβώντας ήπια κατά µήκος των εγκοπών που την περιβάλλουν. 2. Τραβήξτε την άκρη της οπίσθιας όψης της κυψέλης και αφαιρέστε την τελείως. 3. Ρίξτε το δισκίο µέσα στο χέρι σας. 4. Τοποθετείστε το δισκίο πάνω στη γλώσσα σας αµέσως µόλις το αφαιρέσετε από τη συσκευασία του. Καταπιείτε το δισκίο µε ή χωρίς νερό. Μπορείτε επίσης να βάλετε το δισκίο µέσα σε ένα ποτήρι ή φλιτζάνι γεµάτο νερό και πιείτε το αµέσως. 176

177 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Zalasta 15 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία 177

178 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ BLISTER ΓΙΑ ΤΑ ΙΑΣΠΕΙΡΟΜΕΝΑ ΣΤΟ ΣΤΟΜΑ ΙΣΚΙΑ ZALASTA 15 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 15 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Ολανζαπίνη 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 1. Τραβήξτε. 2. Ανοίξτε. 178

179 ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ ΚΟΥΤΙ ΤΩΝ ΙΑΣΠΕΙΡΟΜΕΝΩΝ ΣΤΟ ΣΤΟΜΑ ΙΣΚΙΩΝ ZALASTA 20 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 20 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Ολανζαπίνη 2. ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΡΑΣΤΙΚΗ(ΕΣ) ΟΥΣΙΑ(ΕΣ) Κάθε διασπειρόµενο στο στόµα δισκίο περιέχει 20 mg ολανζαπίνη. 3. ΚΑΤΑΛΟΓΟΣ ΕΚ ΟΧΩΝ Περιέχει ασπαρτάµη. 4. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΚΑΙ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ 14 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 28 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 35 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 56 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 70 διασπειρόµενων στο στόµα δισκίων 5. ΤΡΟΠΟΣ ΚΑΙ Ο ΟΣ(ΟΙ) ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ιαβάστε το φύλλο οδηγιών πριν από τη χορήγηση. Για από του στόµατος χορήγηση Μην πιάνετε τα δισκία µε βρεγµένα χέρια καθώς τα δισκία µπορεί να διαλυθούν. 1. Κρατήστε τον περιέκτη (blister) από την άκρη και διαχωρίστε µία κυψέλη από το υπόλοιπο blister τραβώντας ήπια κατά µήκος των εγκοπών που την περιβάλλουν. 2. Τραβήξτε την άκρη της οπίσθιας όψης της κυψέλης και αφαιρέστε την τελείως. 3. Ρίξτε το δισκίο µέσα στο χέρι σας. 4. Τοποθετείστε το δισκίο πάνω στη γλώσσα σας αµέσως µόλις το αφαιρέσετε από τη συσκευασία του. Καταπιείτε το δισκίο µε ή χωρίς νερό. Μπορείτε επίσης να βάλετε το δισκίο µέσα σε ένα ποτήρι ή φλιτζάνι γεµάτο νερό και πιείτε το αµέσως. 179

180 6. ΕΙ ΙΚΗ ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΤΟ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΪΟΝ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΣΕ ΘΕΣΗ, ΤΗΝ ΟΠΟΙΑ ΕΝ ΒΛΕΠΟΥΝ ΚΑΙ ΕΝ ΠΡΟΣΕΓΓΙΖΟΥΝ ΤΑ ΠΑΙ ΙΑ Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. 7. ΑΛΛΗ(ΕΣ) ΕΙ ΙΚΗ(ΕΣ) ΠΡΟΕΙ ΟΠΟΙΗΣΗ(ΕΙΣ), ΕΑΝ ΕΙΝΑΙ ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ(ΕΣ) 8. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 9. ΕΙ ΙΚΕΣ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΦΥΛΑΞΗΣ 10. Ι ΙΑΙΤΕΡΕΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΤΩΝ ΜΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΕΝΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΩΝ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ Ή ΤΩΝ ΥΠΟΛΕΙΜΜΑΤΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΑΥΤΑ, ΕΦΟΣΟΝ ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ. 11. ΟΝΟΜΑ ΚΑΙ ΙΕΥΘΥΝΣΗ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 12. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 13. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 14. ΓΕΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΓΙΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ Φαρµακευτικό προϊόν για το οποίο απαιτείται ιατρική συνταγή. 15. Ο ΗΓΙΕΣ ΧΡΗΣΗΣ 16. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΣΕ BRAILLE Zalasta 20 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία 180

181 ΕΛΑΧΙΣΤΕΣ ΕΝ ΕΙΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΝΑΓΡΑΦΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΕΣ ΤΥΠΟΥ BLISTER Ή ΣΤΙΣ ΤΑΙΝΙΕΣ BLISTER ΓΙΑ ΤΑ ΙΑΣΠΕΙΡΟΜΕΝΑ ΣΤΟ ΣΤΟΜΑ ΙΣΚΙΑ ZALASTA 20 mg 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Zalasta 20 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Ολανζαπίνη 2. ΟΝΟΜΑ ΤΟΥ ΚΑΤΟΧΟΥ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ KRKA 3. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΛΗΞΗΣ ΛΗΞΗ: 4. ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΡΤΙ ΑΣ Παρτίδα: 5. ΑΛΛΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 1. Τραβήξτε. 2. Ανοίξτε. 181

182 Β. ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ 182

183 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ: ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΧΡΗΣΤΗ Zalasta 2.5 mg δισκία Zalasta 5 mg δισκία Zalasta 7.5 mg δισκία Zalasta 10 mg δισκία Zalasta 15 mg δισκία Zalasta 20 mg δισκία Ολανζαπίνη ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρµακο: - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειασθεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο χορηγήθηκε για σας. εν πρέπει να δώσετε το φάρµακο σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. - Εάν κάποια ανεπιθύµητη ενέργεια γίνεται σοβαρή ή αν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύµητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών, παρακαλείσθε να ενηµερώσετε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. Το παρόν φύλλο οδηγιών περιέχει: 1. Τι είναι το Zalasta και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το Zalasta 3. Πώς να πάρετε το Zalasta 4. Πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες 5. Πώς να φυλάσσεται το Zalasta 6. Λοιπές πληροφορίες 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ ZALASTA ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Το Zalasta ανήκει σε µια οµάδα φαρµάκων που ονοµάζονται αντιψυχωσικά. Το Zalasta χρησιµοποιείται για την θεραπεία ασθένειας µε συµπτώµατα όπως το να ακούς, βλέπεις ή αισθάνεσαι πράγµατα που δεν υπάρχουν, εσφαλµένες πίστεις, ασυνήθιστη καχυποψία και κοινωνική απόσυρση. Οι ασθενείς µε τις παθήσεις αυτές µπορεί επίσης να αισθάνονται κατάθλιψη, άγχος ή ένταση. Το Zalasta χρησιµοποιείται για τη θεραπεία ασθένειας µε συµπτώµατα όπως έντονο αίσθηµα ευφορίας, υπερβολική ενέργεια, σηµαντικά ελαττωµένη ανάγκη για ύπνο, οµιλία µε γρήγορο ρυθµό και αλλαγή θέµατος, και µερικές φορές σοβαρή ευερεθιστότητα. Επίσης, είναι ένας σταθεροποιητικός παράγοντας της διάθεσης, που προφυλάσσει από µελλοντικές υποτροπές της διαταραχής που χαρακτηρίζονται είτε από υπερβολική ευφορία είτε από καταθλιπτική διάθεση. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΙΝ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ ZALASTA Μην πάρετε το Zalasta - Εάν έχετε αλλεργία (υπερευαισθησία) στην ολανζαπίνη, ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του Zalasta. Μια αλλεργική αντίδραση µπορεί να αναγνωρισθεί ως εµφάνιση εξανθήµατος, κνησµού, οιδήµατος στο πρόσωπο, οιδήµατος στα χείλη ή δύσπνοιας. Εάν αυτό συµβεί σε εσάς, ενηµερώστε το γιατρό σας. - Εάν σας έχει διαγνωσθεί στο παρελθόν γλαύκωµα κλειστής γωνίας. 183

184 Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Zalasta - Τα φάρµακα αυτής της κατηγορίας, ενδέχεται να προκαλέσουν αφύσικες κινήσεις κυρίως του προσώπου ή της γλώσσας. Σε περίπτωση εµφάνισης τέτοιων συµπτωµάτων µετά την λήψη Zalasta ενηµερώστε το γιατρό σας. - Πολύ σπάνια, τα φάρµακα αυτής της κατηγορίας προκαλούν ένα συνδυασµό συµπτωµάτων που περιλαµβάνουν πυρετό, ταχύπνοια, εφίδρωση, δυσκαµψία µυών, καταστολή ή υπνηλία. Εάν αυτό συµβεί σε σας, επικοινωνήστε αµέσως µε το γιατρό σας. - Η χρήση του Zalasta σε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια δε συνιστάται καθώς ενδέχεται να εµφανιστούν σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες. Εάν πάσχετε από οποιαδήποτε από τα παρακάτω νοσήµατα, ενηµερώστε αµέσως το γιατρό σας: - ιαβήτη - Καρδιακή νόσο - Νόσο του ήπατος ή των νεφρών - Νόσο Parkinson - Επιληψία - Παθήσεις προστάτη - Προβλήµατα κινητικότητας εντέρου (παραλυτικός ειλεός) - Αιµατολογικές διαταραχές - Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Εάν πάσχετε από άνοια, εσείς ή ο φροντιστής συγγενής σας θα πρέπει να ενηµερώσει το γιατρό σας, εάν είχατε εµφανίσει στο παρελθόν, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Σαν συνήθης προφύλαξη, αν είσθε µεγαλύτερος/η των 65 ετών η αρτηριακή σας πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται από το γιατρό σας. Λήψη άλλων φαρµάκων Παρακαλείσθε να ενηµερώσετε τον γιατρό ή τον φαρµακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που δεν σας έχουν χορηγηθεί µε συνταγή. Ενηµερώστε τον γιατρό σας εάν: - λαµβάνετε φάρµακα για τη νόσο Parkinson, - λαµβάνετε αντικαταθλιπτικά φάρµακα ή φάρµακα για την αντιµετώπιση του άγχους ή για να σας βοηθήσουν να κοιµηθείτε (ηρεµιστικά). Ενδέχεται να αισθανθείτε υπνηλία εάν λαµβάνετε το Zalasta σε συνδυασµό µε αυτά τα φάρµακα, - εάν λαµβάνετε φλουβοξαµίνη (ένα αντικαταθλιπτικό) ή σιπροφλοξασίνη (ένα αντιβιοτικό), καθώς ενδέχεται να χρειαστεί να αλλάξετε τη δόση του Zalasta που λαµβάνετε. Λήψη του Zalasta µε τροφές και ποτά Το Zalasta µπορεί να ληφθεί µε ή χωρίς τροφή. εν θα πρέπει να καταναλώνετε οποιοδήποτε αλκοολούχο ποτό, ενώ λαµβάνετε Zalasta καθώς η ταυτόχρονη λήψη του Zalasta και αλκοόλ είναι δυνατό να σας προκαλέσει υπνηλία. Κύηση Ενηµερώστε το γιατρό σας το συντοµότερο δυνατό εάν είσθε ή νοµίζετε ότι µπορεί να είσθε έγκυος. εν πρέπει να λαµβάνετε το φάρµακο αυτό κατά την κύηση εκτός εάν το έχετε συζητήσει µε τον γιατρό σας. Θηλασµός εν πρέπει να λαµβάνετε το φάρµακο αυτό κατά την περίοδο του θηλασµού καθώς µικρές ποσότητες του Zalasta µπορoύν και απεκκρίνονται στο µητρικό γάλα. 184

185 Οδήγηση και χειρισµός µηχανών Υπάρχει κίνδυνος εµφάνισης υπνηλίας όταν λαµβάνετε το Zalasta. Σε περίπτωση εµφάνισης υπνηλίας µην οδηγείτε ούτε να χειρίζεστε εργαλεία ή µηχανές. Ενηµερώσετε τον γιατρό σας. Σηµαντικές πληροφορίες σχετικά µε ορισµένα συστατικά του Zalasta Το Zalasta περιέχει λακτόζη. Εάν έχετε ενηµερωθεί από τον γιατρό σας ότι έχετε δυσανεξία σε ορισµένα σάκχαρα, συµβουλευθείτε τον γιατρό σας πριν πάρετε αυτό το φαρµακευτικό προίόν. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ ZALASTA Πάντοτε να παίρνετε το Zalasta αυστηρά σύµφωνα µε τις οδηγίες του γιατρού σας. Εάν έχετε αµφιβολίες, ρωτήστε τον γιατρό σας ή τον φαρµακοποιό σας. Ο γιατρός θα σας ενηµερώσει πόσα δισκία Zalasta πρέπει να λαµβάνετε και για πόσο χρονικό διάστηµα θα πρέπει να συνεχίσετε την θεραπεία. Η ηµερήσια δοσολογία του Zalasta είναι µεταξύ 5-20 mg. Να ενηµερώσετε το γιατρό σας σε περίπτωση που τα συµπτώµατα επανεµφανιστούν αλλά µην διακόψετε τη λήψη Zalasta παρά µόνο εάν το πει ο γιατρός σας. Τα δισκία Zalasta πρέπει να λαµβάνονται µία φορά ηµερησίως σύµφωνα µε την υπόδειξη του γιατρού σας. Προσπαθήστε να παίρνετε τα δισκία σας την ίδια ώρα κάθε µέρα. εν έχει καµία σηµασία εάν λαµβάνετε τα δισκία µε ή χωρίς φαγητό. Πρέπει να καταπίνετε τα δισκία ολόκληρα µε νερό. Μην διακόπτετε την θεραπευτική αγωγή σας απλά επειδή αισθάνεστε καλύτερα. Είναι σηµαντικό να συνεχίσετε την αγωγή µε Zalasta για όσο χρονικό διάστηµα σας λέγει ο γιατρός σας. Παιδιά και έφηβοι κάτω των 18 ετών Το Zalasta δεν πρέπει να λαµβάνεται από ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Εάν πάρετε µεγαλύτερη δόση Zalasta από την κανονική Επικοινωνήστε αµέσως µε το γιατρό σας ή το νοσοκοµείο. είξτε στο γιατρό το κουτί µε τα δισκία σας. Εάν ξεχάσετε να πάρετε το Zalasta Πάρτε τα δισκία σας αµέσως µόλις το θυµηθείτε. Μην πάρετε δυο δόσεις µέσα σε µια ηµέρα. Εάν διακόψετε την αγωγή µε το Zalasta Εάν διακόψετε απότοµα την αγωγή µε το Zalasta, ενδέχεται να εµφανιστούν συµπτώµατα όπως εφίδρωση, αϋπνία, τρόµος, άγχος ή ναυτία και έµετος. Ο γιατρός σας µπορεί να σας υποδείξει να µειώσετε σταδιακά τη δόση σας, πριν τη διακοπή της αγωγής. Εάν έχετε περισσότερες ερωτήσεις σχετικά µε τη χρήση αυτού του προϊόντος ρωτήστε τον γιατρό ή τον φαρµακοποιό σας. 4. ΠΙΘΑΝΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Όπως όλα τα φάρµακα, έτσι και το Zalasta µπορεί να προκαλέσει ανεπιθύµητες ενέργειες αν και δεν παρουσιάζονται σε όλους τους ανθρώπους. Στο παρόν φύλλο οδηγιών, µία ανεπιθύµητη ενέργεια αναφέρεται ως «συχνή» όταν έχει εµφανισθεί µε συχνότητα µεγαλύτερη του 1 ανά 100 ασθενείς, αλλά µικρότερη του 1 ανά 10 ασθενείς. Μία 185

186 ανεπιθύµητη ενέργεια αναφέρεται ως «όχι συχνή» όταν έχει εµφανισθεί µε συχνότητα µεγαλύτερη του 1 ανά ασθενείς, αλλά µικρότερη του 1 ανά 100 ασθενείς. Μία ανεπιθύµητη ενέργεια αναφέρεται ως «σπάνια» όταν έχει εµφανισθεί µε συχνότητα µεγαλύτερη του 1 ανά ασθενείς, αλλά µικρότερη του 1 ανά ασθενείς. Μία ανεπιθύµητη ενέργεια αναφέρεται ως «πολύ σπάνια» όταν έχει εµφανισθεί µε συχνότητα µικρότερη του 1 ανά ασθενείς. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες της αγωγής µε Zalasta µπορεί να περιλαµβάνουν υπνηλία ή έντονη κόπωση, αύξηση βάρους, ζάλη, αύξηση όρεξης, κατακράτηση υγρών, δυσκοιλιότητα, ξηροστοµία, ανησυχία, αφύσικες κινήσεις (ιδιαίτερα του προσώπου ή της γλώσσας), τρόµος, µυϊκή δυσκαµψία ή σπασµός (συµπεριλαµβανοµένων κινήσεων των οφθαλµών), διαταραχές του λόγου και µεταβολές στα επίπεδα ορισµένων κυττάρων αίµατος και κυκλοφορούντων λιπιδίων. Πολύ σπάνια, µερικοί ασθενείς ανέπτυξαν φλεγµονή του παγκρέατος, η οποία προκάλεσε έντονο στοµαχικό πόνο, πυρετό και αδιαθεσία. Ορισµένοι ασθενείς ενδέχεται να αισθανθούν ζάλη ή λιποθυµική τάση (µε επιβράδυνση του καρδιακού ρυθµού) στα αρχικά στάδια της θεραπείας, ιδιαίτερα όταν σηκώνονται από το κρεβάτι ή το κάθισµα. Το σύµπτωµα αυτό συνήθως υποχωρεί αφ εαυτού, αν όµως αυτό δεν συµβεί ενηµερώστε το γιατρό σας. Πολύ σπάνια υπήρξαν αναφορές µη φυσιολογικού καρδιακού ρυθµού σε ορισµένους ασθενείς, οι οποίες ενδέχεται να είναι σοβαρές. Οι ηλικιωµένοι ασθενείς µε άνοια που λαµβάνουν ολανζαπίνη ενδέχεται να εµφανίσουν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, πνευµονία, ακράτεια ούρων, πτώσεις, υπερβολική κόπωση, οπτικές ψευδαισθήσεις, αύξηση της θερµοκρασίας σώµατος, ερυθρότητα δέρµατος, και να έχουν προβλήµατα µε τη βάδισή τους. Έχουν αναφερθεί ορισµένες θανατηφόρες περιπτώσεις στην ιδιαίτερη αυτή οµάδα ασθενών. Σε ασθενείς µε νόσο Parkinson, το Zalasta ενδέχεται να επιδεινώσει τα συµπτώµατά τους. Σπάνια το Zalasta µπορεί να σας προκαλέσει µία αλλεργική αντίδραση (όπως οίδηµα στην στοµατική κοιλότητα και στο λαιµό, κνησµό, εξάνθηµα), επιβράδυνση στον καρδιακό ρυθµό, ή κάνοντας σας ευαίσθητο/η στο ηλιακό φως. Σπάνια επίσης έχει αναφερθεί ηπατική διαταραχή. Πολύ σπάνια έχουν αναφερθεί απώλεια τριχών, περιπτώσεις παρατεταµένης και/ή επώδυνης στύσης ή δυσκολία στην ούρηση, µειωµένης θερµοκρασίας του σώµατος, εµφάνισης πήξης αίµατος όπως π.χ. θρόµβωση των εν των βάθει φλεβών των κάτω άκρων και µυϊκή διαταραχή η οποία εκδηλώνεται ως ανεξήγητα άλγη και ισχυρούς πόνους. Ορισµένοι ασθενείς έχουν εµφανίσει πολύ σπάνια, υπεργλυκαιµία ή εµφάνιση ή επιδείνωση σακχαρώδη διαβήτη, συνοδευόµενα µε κετοξέωση (εµφάνιση κετονών στο αίµα και στα ούρα) ή κώµα. Σπάνια, σε γυναίκες µετά από παρατεταµένη χρήση φαρµάκων αυτής της κατηγορίας είναι δυνατόν να προκληθεί γαλακτόρροια, αµηνόρροια (διακοπή της περιόδου) ή ακανόνιστη εµµηνορρυσία. Εάν αυτές οι διαταραχές επιµένουν ενηµερώστε τον γιατρό σας. Πολύ σπάνια νεογνά των οποίων οι µητέρες έλαβαν Zalasta στο τελευταίο στάδιο της εγκυµοσύνης (3ο τρίµηνο) ενδέχεται να εµφανίσουν συµπτώµατα όπως τρόµο, υπνηλία ή νωθρότητα. Σπάνια µπορεί να εµφανισθούν επιληπτικές κρίσεις. Στις περισσότερες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ιστορικό επιληπτικών κρίσεων (επιληψία). Αν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύµητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών, παρακαλείσθε να ενηµερώσετε τον γιατρό σας. Εάν κάποια ανεπιθύµητη ενέργεια γίνεται σοβαρή ή αν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύµητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών, παρακαλείσθε να ενηµερώσετε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. 186

187 5. ΠΩΣ ΝΑ ΦΥΛΑΣΣΕΤΑΙ ΤΟ ZALASTA Να φυλάσσεται σε θέση την οποία δεν βλέπουν και δεν προσεγγίζουν τα παιδιά. Να µη χρησιµοποιείται το Zalasta µετά την ηµεροµηνία λήξης που αναφέρεται στη συσκευασία. Η ηµεροµηνία λήξεως αναφέρεται στην τελευταία ηµέρα του µήνα. Αυτό το φαρµακευτικό προϊόν δεν απαιτεί κάποιες ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης. Τα φάρµακα δεν πρέπει να απορρίπτονται στο νερό της αποχέτευσης ή στα σκουπίδια. Ρωτείστε το φαρµακοποιό σας πώς να πετάξετε τα φάρµακα που δεν χρειάζονται πια. Αυτά τα µέτρα θα βοηθήσουν στην προστασία του περιβάλλοντος. 6. ΛΟΙΠΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ Τι περιέχει το ZALASTA - Η δραστική ουσία είναι η ολανζαπίνη. Κάθε δισκίο περιέχει 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg ή 20 mg ολανζαπίνης. - Τα άλλα συστατικά είναι: µονοϋδρική άλφα-λακτόζη, κονιοποιηµένη κυτταρίνη, προζελατινοποιηµένο άµυλο αραβοσίτου, άµυλο αραβοσίτου, κολλοειδές άνυδρο οξείδιο του πυριτίου, στεατικό µαγνήσιο. Εµφάνιση του ZALASTA και περιεχόµενο της συσκευασίας Τα δισκία Zalasta 2.5 mg είναι: στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα κίτρινα στίγµατα. Τα δισκία Zalasta 5 mg είναι: στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα κίτρινα στίγµατα και χαραγµένο τον αριθµό 5. Τα δισκία Zalasta 7.5 mg είναι: στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα κίτρινα στίγµατα και χαραγµένο τον αριθµό 7.5. Τα δισκία Zalasta 10 mg είναι: στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα κίτρινα στίγµατα και χαραγµένο τον αριθµό 10. Τα δισκία Zalasta 15 mg είναι: στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα κίτρινα στίγµατα και χαραγµένο τον αριθµό 15. Τα δισκία Zalasta 20 mg είναι: στρογγυλά, ελαφρώς αµφίκυρτα, ελαφρώς κίτρινα δισκία µε πιθανά µεµονωµένα κίτρινα στίγµατα και χαραγµένο τον αριθµό 20. Τα δισκία Zalasta 2.5 mg: διατίθενται σε κουτιά που περιέχουν 14, 28, 35, 56 και 70 δισκία εντός blister. Τα δισκία Zalasta 5 mg: διατίθενται σε κουτιά που περιέχουν 14, 28, 35, 56 και 70 δισκία εντός blister. Τα δισκία Zalasta 7.5 mg: διατίθενται σε κουτιά που περιέχουν 14, 28, 35, 56 και 70 δισκία εντός blister. Τα δισκία Zalasta 10 mg: διατίθενται σε κουτιά που περιέχουν 7, 14, 28, 35, 56 και 70 δισκία εντός blister. Τα δισκία Zalasta 15 mg: διατίθενται σε κουτιά που περιέχουν 14, 28, 35, 56 και 70 δισκία εντός blister. Τα δισκία Zalasta 20 mg: διατίθενται σε κουτιά που περιέχουν 14, 28, 35, 56 και 70 δισκία εντός blister. Kάτοχος αδείας κυκλοφορίας KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία Παραγωγός 1. KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία 2. KRKA Polska Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, Warsaw, Πολωνία 187

188 Για οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά µε το παρόν φαρµακευτικό προϊόν, παρακαλείστε να απευθυνθείτε στον τοπικό αντιπρόσωπο του κατόχου της αδείας κυκλοφορίας: België/Belgique/Belgien KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: + 32 (0) България Krka, d.d., Novo mesto Teл.: (02) Česká republika Krka, zastoupení pro ČR Tel.: +420 (0) Danmark Krka Sverige AB Tel: + 46 (0) (SE) Deutschland KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +49 (0) Eesti KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: Ελλάδα KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +30 (0) España KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: France KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: Ireland Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: (0) Ísland Krka Sverige AB Tel: + 46 (0) Italia Krka, d.d., Novo mesto Tel.: Κύπρος Krka, d.d., Novo mesto Tel: +30 (0) (EL) Latvija Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +371 (0) Lietuva Krka, d.d., Novo mesto Tel.: +370 (0) Luxembourg Krka, d.d., Novo mesto Tel.: (BE) Magyarország Krka Képviselet Tel.: (0) Malta Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: (0) (IE) Nederland Krka, d.d., Novo mesto Tel.: (BE) Norge Krka Sverige AB Tel: (SE) Österreich KRKA, d.d., Novo mesto Tel.: +49 (0) Polska Krka Polska Sp.z.o.o Tel.: +48 (0) Portugal KRKA Farmacêutica, Unipessoal Lda. Tel.: (0) România Krka, d.d., Novo mesto Tel.:+ 402 (0) Slovenija Krka, d.d., Novo mesto Tel: (0) Slovenská republika Krka d.d., Slovensko o.z. Tel: +421 (0) Suomi/Finland Krka Sverige AB Tel: + 46 (0) Sverige Krka Sverige AB Tel: United Kingdom Krka Pharma Dublin, Ltd. Tel.: (0) (IE) Το παρόν φύλλο οδηγιών χρήσης εγκρίθηκε για τελευταία φορά στις 188

189 ΦΥΛΛΟ Ο ΗΓΙΩΝ ΧΡΗΣΗΣ: ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΧΡΗΣΤΗ Zalasta 5 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Zalasta 7.5 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Zalasta 10 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Zalasta 15 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Zalasta 20 mg διασπειρόµενα στο στόµα δισκία Ολανζαπίνη ιαβάστε προσεκτικά ολόκληρο το φύλλο οδηγιών χρήσης προτού αρχίσετε να παίρνετε αυτό το φάρµακο: - Φυλάξτε αυτό το φύλλο οδηγιών χρήσης. Ίσως χρειασθεί να το διαβάσετε ξανά. - Εάν έχετε περαιτέρω απορίες, ρωτήστε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. - Η συνταγή για αυτό το φάρµακο χορηγήθηκε για σας. εν πρέπει να δώσετε το φάρµακο σε άλλους. Μπορεί να τους προκαλέσει βλάβη, ακόµα και όταν τα συµπτώµατά τους είναι ίδια µε τα δικά σας. - Εάν κάποια ανεπιθύµητη ενέργεια γίνεται σοβαρή ή αν παρατηρήσετε κάποια ανεπιθύµητη ενέργεια που δεν αναφέρεται στο παρόν φύλλο οδηγιών, παρακαλείσθε να ενηµερώσετε το γιατρό ή το φαρµακοποιό σας. Το παρόν φύλλο οδηγιών περιέχει: 1. Τι είναι το Zalasta και ποια είναι η χρήση του 2. Τι πρέπει να γνωρίζετε προτού πάρετε το Zalasta 3. Πώς να πάρετε το Zalasta 4. Πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες 5. Πώς να φυλάσσεται το Zalasta 6. Λοιπές πληροφορίες 1. ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΤΟ ZALASTA ΚΑΙ ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΗ ΤΟΥ Το Zalasta ανήκει σε µια οµάδα φαρµάκων που ονοµάζονται αντιψυχωσικά. Το Zalasta χρησιµοποιείται για την θεραπεία ασθένειας µε συµπτώµατα όπως το να ακούς, βλέπεις ή αισθάνεσαι πράγµατα που δεν υπάρχουν, εσφαλµένες πίστεις, ασυνήθιστη καχυποψία και κοινωνική απόσυρση. Οι ασθενείς µε τις παθήσεις αυτές µπορεί επίσης να αισθάνονται κατάθλιψη, άγχος ή ένταση. Το Zalasta χρησιµοποιείται για τη θεραπεία ασθένειας µε συµπτώµατα όπως έντονο αίσθηµα ευφορίας, υπερβολική ενέργεια, σηµαντικά ελαττωµένη ανάγκη για ύπνο, οµιλία µε γρήγορο ρυθµό και αλλαγή θέµατος, και µερικές φορές σοβαρή ευερεθιστότητα. Επίσης, είναι ένας σταθεροποιητικός παράγοντας της διάθεσης, που προφυλάσσει από µελλοντικές υποτροπές της διαταραχής που χαρακτηρίζονται είτε από υπερβολική ευφορία είτε από καταθλιπτική διάθεση. 2. ΤΙ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΝΩΡΙΖΕΤΕ ΠΡΙΝ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ ZALASTA Μην πάρετε το Zalasta - Εάν έχετε αλλεργία (υπερευαισθησία) στην ολανζαπίνη, ή σε οποιοδήποτε άλλο συστατικό του Zalasta. Μια αλλεργική αντίδραση µπορεί να αναγνωρισθεί ως εµφάνιση εξανθήµατος, κνησµού, οιδήµατος στο πρόσωπο, οιδήµατος στα χείλη ή δύσπνοιας. Εάν αυτό συµβεί σε εσάς, ενηµερώστε το γιατρό σας. - Εάν σας έχει διαγνωσθεί στο παρελθόν γλαύκωµα κλειστής γωνίας. 189

190 Προσέξτε ιδιαιτέρως µε το Zalasta - Τα φάρµακα αυτής της κατηγορίας, ενδέχεται να προκαλέσουν αφύσικες κινήσεις κυρίως του προσώπου ή της γλώσσας. Σε περίπτωση εµφάνισης τέτοιων συµπτωµάτων µετά την λήψη Zalasta ενηµερώστε το γιατρό σας. - Πολύ σπάνια, τα φάρµακα αυτής της κατηγορίας προκαλούν ένα συνδυασµό συµπτωµάτων που περιλαµβάνουν πυρετό, ταχύπνοια, εφίδρωση, δυσκαµψία µυών, καταστολή ή υπνηλία. Εάν αυτό συµβεί σε σας, επικοινωνήστε αµέσως µε το γιατρό σας. - Η χρήση του Zalasta σε ηλικιωµένους ασθενείς µε άνοια δε συνιστάται καθώς ενδέχεται να εµφανιστούν σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες. Εάν πάσχετε από οποιαδήποτε από τα παρακάτω νοσήµατα, ενηµερώστε αµέσως το γιατρό σας: - ιαβήτη - Καρδιακή νόσο - Νόσο του ήπατος ή των νεφρών - Νόσο του Parkinson - Επιληψία - Παθήσεις προστάτη - Προβλήµατα κινητικότητας εντέρου (παραλυτικός ειλεός) - Αιµατολογικές διαταραχές - Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Εάν πάσχετε από άνοια, εσείς ή ο φροντιστής συγγενής σας θα πρέπει να ενηµερώσει το γιατρό σας, εάν είχατε εµφανίσει στο παρελθόν, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Σαν συνήθης προφύλαξη, αν είσθε µεγαλύτερος/η των 65 ετών η αρτηριακή σας πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται από τον γιατρό σας. Λήψη άλλων φαρµάκων Παρακαλείσθε να ενηµερώσετε τον γιατρό ή τον φαρµακοποιό σας εάν παίρνετε ή έχετε πάρει πρόσφατα άλλα φάρµακα, ακόµα και αυτά που δεν σας έχουν χορηγηθεί µε συνταγή. Ενηµερώστε τον γιατρό σας εάν: λαµβάνετε φάρµακα για τη νόσο του Parkinson, λαµβάνετε αντικαταθλιπτικά φάρµακα ή φάρµακα για την αντιµετώπιση του άγχους ή για να σας βοηθήσουν να κοιµηθείτε (ηρεµιστικά). Ενδέχεται να αισθανθείτε υπνηλία εάν λαµβάνετε το Zalasta σε συνδυασµό µε αυτά τα φάρµακα, εάν λαµβάνετε φλουβοξαµίνη (ένα αντικαταθλιπτικό) ή σιπροφλοξασίνη (ένα αντιβιοτικό), καθώς ενδέχεται να χρειαστεί να αλλάξετε τη δόση του Zalasta που λαµβάνετε. Λήψη του Zalasta µε τροφές και ποτά Το Zalasta µπορεί να ληφθεί µε ή χωρίς τροφή. Το στόµα σας θα πρέπει να είναι άδειο πριν τοποθετήσετε το δισκίο πάνω στη γλώσσα. εν θα πρέπει να καταναλώνετε οποιοδήποτε αλκοολούχο ποτό, ενώ λαµβάνετε Zalasta καθώς η ταυτόχρονη λήψη του Zalasta και αλκοόλ είναι δυνατό να σας προκαλέσει υπνηλία. Κύηση Ενηµερώστε το γιατρό σας το συντοµότερο δυνατό εάν είσθε ή νοµίζετε ότι µπορεί να είσθε έγκυος. εν πρέπει να λαµβάνετε αυτό το φάρµακο κατά την κύηση εκτός εάν το έχετε συζητήσει µε τον γιατρό σας. Θηλασµός εν πρέπει να λαµβάνετε το φάρµακο αυτό κατά την περίοδο του θηλασµού καθώς µικρές ποσότητες του Zalasta µπορoύν και απεκκρίνονται στο µητρικό γάλα. 190

191 Οδήγηση και χειρισµός µηχανών Υπάρχει κίνδυνος εµφάνισης υπνηλίας όταν λαµβάνετε το Zalasta. Σε περίπτωση εµφάνισης υπνηλίας µην οδηγείτε ούτε να χειρίζεστε εργαλεία ή µηχανές. Ενηµερώσετε τον γιατρό σας. Σηµαντικές πληροφορίες σχετικά µε ορισµένα συστατικά του Zalasta Το Zalasta περιέχει πηγή φαινυλαλανίνης. Μπορεί να είναι επιβλαβές για ανθρώπους µε φαινυλκετονουρία. 3. ΠΩΣ ΝΑ ΠΑΡΕΤΕ ΤΟ ZALASTA Πάντοτε να παίρνετε το Zalasta αυστηρά σύµφωνα µε τις οδηγίες του γιατρού σας. Εάν έχετε αµφιβολίες, ρωτήστε τον γιατρό σας ή τον φαρµακοποιό σας. Ο γιατρός θα σας ενηµερώσει πόσα δισκία Zalasta πρέπει να λαµβάνετε και για πόσο χρονικό διάστηµα θα πρέπει να συνεχίσετε την θεραπεία. Η ηµερήσια δοσολογία του Zalasta είναι µεταξύ 5-20 mg. Nα ενηµερώσετε το γιατρό σας σε περίπτωση που τα συµπτώµατα επανεµφανιστούν αλλά µην διακόψετε τη λήψη Zalasta παρά µόνο εάν το πει ο γιατρός σας. Τα δισκία Zalasta πρέπει να λαµβάνονται µία φορά ηµερησίως σύµφωνα µε την υπόδειξη του γιατρού σας. Προσπαθήστε να παίρνετε τα δισκία σας την ίδια ώρα κάθε µέρα. εν έχει καµία σηµασία εάν λαµβάνετε τα δισκία µε ή χωρίς φαγητό. Πώς να πάρετε το Zalasta Τα δισκία Zalasta σπάνε εύκολα και εποµένως θα πρέπει να χειρίζεστε τα δισκία µε προσοχή. Μην πιάνετε τα δισκία µε βρεγµένα χέρια καθώς τα δισκία µπορεί να διαλυθούν. Για να βγάλετε ένα δισκίο από τη συσκευασία: 1. Κρατήστε τον περιέκτη (blister) από την άκρη και διαχωρίστε µία κυψέλη από το υπόλοιπο blister τραβώντας ήπια κατά µήκος των εγκοπών που την περιβάλλουν. 2. Τραβήξτε την άκρη της οπίσθιας όψης της κυψέλης και αφαιρέστε την τελείως. 3. Ρίξτε το δισκίο µέσα στο χέρι σας. 4. Τοποθετείστε το δισκίο πάνω στη γλώσσα σας αµέσως µόλις το αφαιρέσετε από τη συσκευασία του. Το δισκίο αρχίζει να διαλύεται εντός του στόµατος µέσα σε δευτερόλεπτα και µπορεί εν συνεχεία να καταπωθεί µε ή χωρίς νερό. Το στόµα σας θα πρέπει να είναι άδειο όταν τοποθετείτε το δισκίο πάνω στη γλώσσα. Μπορείτε επίσης να βάλετε το δισκίο µέσα σε ένα ποτήρι ή φλιτζάνι γεµάτο νερό και πιείτε το αµέσως. Μην διακόπτετε την θεραπευτική αγωγή σας απλά επειδή αισθάνεστε καλύτερα. Είναι σηµαντικό να συνεχίσετε την αγωγή µε Zalasta για όσο χρονικό διάστηµα σας λέγει ο γιατρός σας. 191