ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΖΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ

Transcript

1 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΛΟΓΟΙ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΖΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΜΕΑ 1

2 ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΑ ΠΟΡΙΣΜΑΤΑ ΓΕΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗΣ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗΣ ΤΟΥ THYMANAX Θέµατα ποιότητας Η ποιότητα του εν λόγω προϊόντος κρίνεται αποδεκτή. Οι φυσικοχηµικές και βιολογικές πτυχές που σχετίζονται µε την κλινική απόδοση του προϊόντος διερευνήθηκαν και ελέγχονται επαρκώς, ενώ δεν υφίστανται εκκρεµή θέµατα ποιότητας που θα είχαν ενδεχοµένως αρνητικό αντίκτυπο στη σχέση οφέλους/κινδύνου. Μη κλινικά θέµατα Η αγοµελατίνη είναι αγωνιστής της µελατονίνης που παρουσιάζει µεγάλο βαθµό συγγένειας προς τους υποδοχείς ΜΤ 1 και MT 2 της ανθρώπινης µελατονίνης. Η αγοµελατίνη είναι επίσης ανταγωνιστής της σεροτονίνης στον αυτο-υποδοχέα 5-HT 2C που υπάρχει στον άνθρωπο και σε αρκετά είδη ζώων, αν και εµφανίζει µικρή συγγένεια προς αυτόν. Η αγοµελατίνη παρουσίασε αντικαταθλιπτική δράση σε αρκετά ζωικά µοντέλα µε κατάθλιψη. Η αντικαταθλιπτική δράση σχετιζόταν τόσο µε την ενεργοποίηση των υποδοχέων µελατονίνης όσο και µε την αναστολή των αυτο-υποδοχέων 5-HT 2C και, ενδεχοµένως, µε τα αυξηµένα επίπεδα εξωκυτταρικής νοραδρεναλίνης και ντοπαµίνης. Οι µελέτες φαρµακολογικής ασφάλειας κατέδειξαν ότι η αγοµελατίνη και ο µεταβολίτης 7DP σε υψηλές δόσεις προκαλούν σηµαντική καταστολή του ΚΝΣ και ελαφριά έως µέτρια καταστολή σε αρκετά µοντέλα. εν παρατηρήθηκαν σχετικές βιολογικές επιδράσεις στη νεφρική λειτουργία, στο αναπνευστικό σύστηµα και στο καρδιαγγειακό σύστηµα. εν παρατηρήθηκε δράση της αγοµελατίνης στο γονίδιο herg του διαύλου καλίου ή στο δυναµικό δράσης των κυττάρων Purkinje σκύλου. Η αγοµελατίνη είχε ως αποτέλεσµα την ελαφρώς αυξηµένη γαστροεντερική κινητικότητα. Η αγοµελατίνη δεν παρουσίασε προσπασµωδικές ιδιότητες πριν από τη διεξαγωγή δοκιµής του ορίου ηλεκτροδιέγερσης σε ποντικούς και αρουραίους. Η αγοµελατίνη και/ή οι µεταβολίτες της κατανεµήθηκαν ταχέως και εκτενώς σε ολόκληρο το σώµα η κινητική δεν ήταν γραµµική. Οι κύριες οδοί µεταβολισµού ήταν η 3-υδροξυλίωση, η 7-διµεθυλίωση και η οξείδωση. Οι µεταβολίτες της αγοµελατίνης συζεύχθηκαν και απεκκρίθηκαν από τα ούρα και τα περιττώµατα. Η αγοµελατίνη διαπέρασε τον πλακούντα και τα έµβρυα των αρουραίων που κυοφορούσαν. Οι µελέτες τοξικότητας απλής δόσης έδειξαν σχετικά χαµηλή οξεία τοξικότητα, µε ηρεµιστική δράση που σχετίζεται µε τη δοσολογία. Οι µελέτες τοξικότητας επαναλαµβανόµενης δόσης έδειξαν ότι το ήπαρ αποτελούσε το όργανο-στόχο. Στα τρωκτικά παρατηρήθηκε σηµαντική επαγωγή του CYP 2B και µέτρια επαγωγή του CYP 1Α και του CYP 3Α, ενώ σε πιθήκους η επαγωγή ήταν ελαφριά για τα CYP 2B και 3A. Στις µελέτες τοξικότητας επαναλαµβανόµενης δόσης σε τρωκτικά και πιθήκους δεν παρατηρήθηκε ηπατοτοξικότητα. Οι µελέτες αναπαραγωγής σε αρουραίους και κουνέλια δεν κατέδειξαν επίδραση της αγοµελατίνης στη γονιµότητα, στην ανάπτυξη του εµβρύου και στην ανάπτυξη πριν και µετά τη γέννηση. Μια συστοιχία προσδιορισµών βασικής γενοτοξικότητας in vitro και in vivo κατέδειξε την ανυπαρξία µεταλλαξιογόνου ή κλαστογόνου δυναµικού της αγοµελατίνης. Σε µια δοκιµή µετασήµανσης 32 P σε αρουραίους, διάρκειας 4 εβδοµάδων, παρατηρήθηκε σε επίπεδα έκθεσης µικρότερα από την ανθρώπινη θεραπευτική δόση των 50mg/ηµέρα σχηµατισµός συµπλόκων DNA. Η κλινική σηµασία των εν λόγω ευρηµάτων δεν είναι γνωστή. Σε µελέτες καρκινογένεσης, η αγοµελατίνη προκάλεσε αύξηση της εµφάνισης όγκων στο ήπαρ αρουραίων και ποντικών, καθώς και ινοαδενώµατος µαστού σε αρουραίους, µε δόση τουλάχιστον 110 και 400 φορές µεγαλύτερη από την αντίστοιχη θεραπευτική δόση. Οι όγκοι στο ήπαρ συσχετίστηκαν συχνά µε την επαγωγή ενζύµων. Ωστόσο, η τελική κλινική αξία των εν λόγω ευρηµάτων παραµένει άγνωστη. Θέµατα αποτελεσµατικότητας Η βραχυπρόθεσµη αντικαταθλιπτική δράση της αγοµελατίνης 25 ή 25-50mg εξετάστηκε σε τρεις τυχαιοποιηµένες, διπλές-τυφλές, ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο, πολυκεντρικές µελέτες σε 2

3 ενήλικες. Οι µελέτες αυτές παρουσίασαν σηµαντικές στατιστικές διαφορές από το εικονικό φάρµακο στη συνολική βαθµολογία βάσει της κλίµακας HAM-D, καθώς και συνεκτικά αποτελέσµατα βάσει δευτερευόντων κριτηρίων. Τα αποτελέσµατα δύο επιπλέον µελετών ήταν ασαφή (ο θετικός έλεγχος απέτυχε επίσης). Η αγοµελατίνη δεν επέδειξε αποτελεσµατικότητα στη διάρκεια µελέτης, ενώ η fluoxetine παρουσίασε θετικά αποτελέσµατα. Επιπλέον, µελέτες σε ηλικιωµένους ασθενείς δεν κατέδειξαν στατιστικά σηµαντικές διαφορές µεταξύ των ασθενών που λάµβαναν αγοµελατίνη και αυτών που λάµβαναν εικονικό φάρµακο. Όσον αφορά τα βραχυπρόθεσµα στοιχεία για την αποτελεσµατικότητα της αγοµελατίνης, προκύπτουν διαφωνίες σχετικά µε το πραγµατικό εύρος δράσης και τον τρόπο σύγκρισης µε εναλλακτικές θεραπείες. Τα επιχειρήµατα υπονοούσαν ότι το εύρος δράσης ήταν σύµφωνο µε τις προσδοκίες στον εν λόγω τοµέα. Η µακροπρόθεσµη αποτελεσµατικότητα µελετήθηκε στο πλαίσιο δοκιµής για την πρόληψη υποτροπών, η οποία δεν µπόρεσε να διαφοροποιήσει την αγοµελατίνη από το εικονικό φάρµακο. Τα στοιχεία για µακροπρόθεσµη αποτελεσµατικότητα ήταν δυνατό να προέρχονται από µια διπλή-τυφλή και δύο φάσεις επέκτασης ανοικτού σχεδιασµού τριών βραχυπρόθεσµων δοκιµών: δύο εξ αυτών δεν διέκριναν την αγοµελατίνη από το εικονικό φάρµακο ενώ, σε µία µελέτη, ορισµένες δευτερεύουσες αναλύσεις ήταν θετικές. ύο διπλές-τυφλές, ελεγχόµενες από την venlafaxine δοκιµές διενεργήθηκαν για την αξιολόγηση των διαταραχών ύπνου ή σεξουαλικής δυσλειτουργίας σε ασθενείς µε µείζονα καταθλιπτική διαταραχή. εν µπόρεσαν να εξαχθούν οριστικά συµπεράσµατα, επειδή οι µελέτες δεν προορίζονταν αρχικά για την αξιολόγηση της µακροπρόθεσµης αποτελεσµατικότητας για την κατάθλιψη. Στην πραγµατικότητα δεν προέκυψε κλίµακα κατάθλιψης από τη µεταγενέστερη παρακολούθηση στο πλαίσιο των µελετών, αλλά η έννοια της αποτελεσµατικότητας συνάχθηκε από τη βαθµολογία της συνολικής κλινικής εικόνας. Κατά συνέπεια, δεν υπάρχει σαφής απόδειξη για την αποτελεσµατικότητα, ιδίως τη µακροπρόθεσµη αποτελεσµατικότητα. Θέµατα ασφαλείας Οι παρενέργειες ήταν συνήθως ήπιες ή µέτριες και εµφανίζονταν τις πρώτες δύο εβδοµάδες της θεραπείας. Οι πιο κοινές ανεπιθύµητες ενέργειες ήταν ζάλη και ναυτία. Οι εν λόγω ανεπιθύµητες ενέργειες ήταν συνήθως παροδικές και δεν οδηγούσαν εν γένει σε διακοπή της θεραπείας. Αυξήσεις (>3 φορές από το ανώτατο φυσιολογικό όριο) στα επίπεδα ASAT και ALAT αναφέρθηκαν για περίπου 0,6% των ασθενών που ακολουθούσαν θεραπεία µε αγοµελατίνη 25/50 mg. Η CHMP διατύπωσε τη γνώµη ότι το εν λόγω θέµα θα µπορούσε να εξεταστεί µε προσεκτική παρακολούθηση των υποκειµένων που συµµετέχουν στις εν εξελίξει και µελλοντικές κλινικές δοκιµές µε αγοµελατίνη (προσεκτική παρακολούθηση ασθενών µε τιµές ALAT, ASAT, ALP, ή συνολικής χολερυθρίνης > 3 του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN)). Το συνολικό προφίλ ασφάλειας της αγοµελατίνης δεν προκάλεσε ιδιαίτερες ανησυχίες. Οι συχνότερες παρενέργειες που παρατηρήθηκαν συνάδουν µε το φαρµακευτικό προϊόν και την ασθένεια. Θέµατα συνολικού οφέλους/κινδύνου Η αγοµελατίνη απεδείχθη ότι ήταν εν δυνάµει καρκινογόνος σε τρωκτικά, προκαλώντας όγκους στο ήπαρ αρουραίων και ποντικών και καλοήθη ινοαδενώµατα µαστού σε αρουραίους. Η µηχανιστική εξήγηση µελετήθηκε εκτενώς. Η κλινική αξία ορισµένων ευρηµάτων παραµένει άγνωστη. Η από του στόµατος βιοδιαθεσιµότητα της αγοµελατίνης ήταν χαµηλή και η διατοµική µεταβλητότητα ουσιώδης. Από κλινικής απόψεως, πρόκειται για µια δυσµενή πτυχή του φαρµακευτικού προϊόντος που υποδηλώνει µια µη προβλέψιµη θεραπευτική απόκριση. Επιπλέον, η βιοδιαθεσιµότητα αυξανόταν µη αναλογικά µε τη δόση, γεγονός που συνετέλεσε περαιτέρω στη µη προβλεψιµότητα της θεραπείας. Η απόδειξη της αποτελεσµατικότητας της αγοµελατίνης για τη θεραπεία της µείζονος κατάθλιψης ήταν ασαφής. Τα θέµατα που τέθηκαν ήταν τα ακόλουθα: Η διαδικασία προσδιορισµού της δόσης για την αγοµελατίνη δεν ήταν η βέλτιστη, εφόσον η δόση των 3

4 25 mg επελέγη σε πλαίσιο στο οποίο τα 5 mg και τα 100 mg φαίνονταν να είναι εξίσου αποτελεσµατικά και το 1 mg ανταποκρινόταν εξίσου στα κριτήρια αποτελεσµατικότητας. Στο γενικό κλινικό πρόγραµµα ήταν δύσκολο να διακριθεί η µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα µε τη δόση των 50 mg σε σύγκριση µε τη δόση των 25 mg, παρά το γεγονός ότι ένα µέρος των ασθενών φαινόταν να παρουσιάζει βελτίωση από την αύξηση της δόσης. Απόδειξη της βραχυπρόθεσµης αποτελεσµατικότητας: Βραχυπρόθεσµα (6 εβδοµάδες), βάσει τριών δοκιµών (περιλαµβανοµένης της δοκιµής προσδιορισµού της δόσης) µπόρεσε να γίνει διάκριση µεταξύ αγοµελατίνης και εικονικού φαρµάκου. Στις δοκιµές µε ευέλικτο σχεδιασµό δόσης, το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στην αγοµελατίνη ήταν µεγαλύτερο από αυτό του εικονικού φαρµάκου. Από τις συγκεκριµένες 3 δοκιµές µόνο µία (CL2-014) διέθετε ενεργό παράγοντα σύγκρισης (παροξετίνη 20 mg). Το εύρος δράσης της αγοµελατίνης και της παροξετίνης ήταν παρόµοιο. Τέσσερις ακόµη δοκιµές, περιλαµβανοµένης µίας δοκιµής σε ηλικιωµένους ασθενείς, δεν µπόρεσαν να διαφοροποιήσουν την αγοµελατίνη από το εικονικό φάρµακο. Μία από τις εν λόγω µελέτες παρουσίασε ευαισθησία καθορισµού επειδή η fluoxetine, η οποία χρησιµοποιήθηκε ως παράγοντας σύγκρισης, διαφοροποίησε την αγοµελατίνη από το εικονικό φάρµακο, πράγµα που σηµαίνει ότι το εύρος δράσης της αγοµελατίνης ήταν µικρότερης εµβέλειας σε σχέση µε το fluoxetine 20 mg. Αξίζει να σηµειωθεί ότι σε όλες τις δοκιµές συµµετείχαν ασθενείς µε αρκετά βαριά µορφή της ασθένειας, αποκλείοντας τη δικαιολογία ότι η αποτυχία των δοκιµών οφειλόταν στο «φαινόµενο δαπέδου» (ύπαρξη γραµµής βάσης). Το εύρος δράσης υπολογιζόµενο από τη γραµµή βάσης έως το τελικό σηµείο της κλίµακας ήταν µεγάλο, τόσο στις οµάδες που λάµβαναν ενεργό φάρµακο, όσο και σε εκείνες που λάµβαναν εικονικό φάρµακο. Η CHMP κατέληξε γενικά στο συµπέρασµα ότι τα στοιχεία από βραχυπρόθεσµες δοκιµές αποδεικνύουν ότι για τη θεραπεία της µείζονος κατάθλιψης, η αγοµελατίνη 25 µε 50 mg επιφέρει κλινικό αποτέλεσµα, το εύρος του οποίου δεν οδηγεί σε σαφή συµπεράσµατα για την κλινική αποτελεσµατικότητα. Απόδειξη της µακροπρόθεσµης αποτελεσµατικότητας: ιεξήχθη µία µόνο κεντρική µακροπρόθεσµη δοκιµή (δοκιµή για την πρόληψη υποτροπής), µε την οποία δεν ήταν δυνατή η διάκριση µεταξύ αγοµελατίνης και εικονικού φαρµάκου. Τα στοιχεία για την µακροπρόθεσµη αποτελεσµατικότητα προκύπτουν από α) µια διπλή-τυφλή δοκιµή και δύο φάσεις επέκτασης ανοικτού σχεδιασµού βραχυπρόθεσµων δοκιµών και β) δύο διπλές-τυφλές ελεγχόµενες από την venlafaxine δοκιµές, οι οποίες διενεργήθηκαν σε ασθενείς µε µείζονα καταθλιπτική διαταραχή, για τη µελέτη των διαταραχών ύπνου ή σεξουαλικής δυσλειτουργίας. Ωστόσο, παρά το γεγονός ότι ο αιτών ανάλυσε όλα τα διαθέσιµα στοιχεία ποικιλοτρόπως και παρά το γεγονός ότι τα εν λόγω στοιχεία έδειξαν διατήρηση της αποτελεσµατικότητας, καµία ανάλυση αυτές δεν ήταν οριστική (οι µελέτες δεν σχεδιάστηκαν αρχικά για την αξιολόγηση της µακροπρόθεσµης αποτελεσµατικότητας). Επιπλέον, τα στοιχεία των ελεγχόµενων από την venlafaxine δοκιµών παρουσίασαν σηµαντικά µεθοδολογικά µειονεκτήµατα, π.χ. δεν περιέλαβαν την κατάθλιψη ως βασική µεταβλητή και η αξιολόγηση της κατάθλιψης βασιζόταν µόνον στη συνολική κλινική εικόνα. Κατά συνέπεια, τα συγκεκριµένα στοιχεία υποδήλωναν ωφέλιµα αποτελέσµατα της αγοµελατίνης στη µακροπρόθεσµη θεραπεία της µείζονος κατάθλιψης, αλλά θεωρήθηκαν ασαφή. Με βάση τα διαθέσιµα στοιχεία, η CHMP διατύπωσε τη γνώµη ότι δεν υπήρχαν επαρκείς αποδείξεις για την τεκµηρίωση της µακροπρόθεσµης αποτελεσµατικότητας της αγοµελατίνης. Το γενικό πλαίσιο ασφάλειας της αγοµελατίνης δεν εγείρει ιδιαίτερες ανησυχίες οι αυξήσεις στις τιµές των ηπατικών ενζύµων µπορούν να εξεταστούν βάσει σχεδίου διαχείρισης κινδύνου. Λαµβάνοντας υπόψη τα προαναφερθέντα, η CHMP κατέληξε στο συµπέρασµα ότι η σχέση οφέλουςκινδύνου για το Thymanax για τις προτεινόµενες ενδείξεις δεν είναι ευνοϊκή, ειδικότερα αν ληφθεί υπόψη το γεγονός ότι δεν αποδεικνύεται µακροπρόθεσµη αποτελεσµατικότητα. ΛΟΓΟΙ ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ Εκτιµώντας ότι, η αποτελεσµατικότητα δεν απεδείχθη επαρκώς: 4

5 - η µακροπρόθεσµη αποτελεσµατικότητα δεν απεδείχθη - οι βραχυπρόθεσµες δοκιµές αποτελεσµατικότητας έδειξαν ότι η αγοµελατίνη επιφέρει κλινικό αποτέλεσµα, το εύρος του οποίου δεν µπορεί να οδηγήσει σε οριστικά συµπεράσµατα για την κλινική αποτελεσµατικότητα, η CHMP εισηγείται την απόρριψη της χορήγησης της άδειας κυκλοφορίας για το Thymanax. 5