ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΜETAΠΤΥΧΙΑΚΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΑΣ 2 Μαρτίου 2011

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΜETAΠΤΥΧΙΑΚΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΑΣ 2 Μαρτίου 2011 ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΕΣ ΓΡΙΠΗ ΑΝΤΩΝΗΣ Ι. ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Δ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΓΕΝΙΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ»

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΕΣ THΣ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑΣ Σχετικά παραγνωρισμένες έως πρόσφατα Εντύπωση μικρής αιτιολογικής συμμετοχής στην CAP Λίγα αντιϊκά φάρμακα Έλλειψη διαγνωστικών μεθόδων Αναζωπύρωση ενδιαφέροντος (PCR) Marcos MA, Curr Opin Infect Dis 2010

Falsey AR, CID 2006 Liebernam D, Chest 2010 ΑΙΤΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ ΑΓΝΩΣΤΑ > 40 % ΙΟΙ 1 35 %

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΕΣ ΣΤΟΥΣ ΕΝΗΛΙΚΕΣ (> 200 ιοί) Πιο συχνά αίτια Influenza (A και Β) Respiratory syncytial virus (RSV) Parainfluenza I-IV Metapneumovirus Adenoviruses Μandell s Principles and Practice of Infectious Diseases 2010 Σπανιότερα αίτια Echo, Coxsackie Rhinoviruses Εντεροϊοί Ε.Barr CMV VZV HSV Ιός ιλαράς Hantavirus Coronavirus (SARS)

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΕΣ ΣΤΟΥΣ ΕΝΗΛΙΚΕΣ Πιο συχνά αίτια Influenza (A και Β) Respiratory syncytial virus Parainfluenza I-IV Metapneumovirus Adenoviruses - Coronavirus Ευάλωτοι πληθυσμοί Ηλικιωμένοι, χρόνιες νόσοι, ανοσοκαταστολή Ηλικιωμένοι, ανοσοκαταστολή ανοσοκαταστολή Ηλικιωμένοι, ανοσοκαταστολή Στρατιώτες, ανοσοκαταστολή Όλες οι ηλικίες, ανοσοκαταστολή Cohen s Infectious Diseases 2010

Falsey A, CID 2006

44+ (26%) /170 BAL 432 p/7y Respiratory viruses in bronchoalveolar lavages 14% 17% 36% 18% 4% 1% 10% Influenza A virus Respiratory syncytial virus Enterovirus Adenovirus Parainfluenzavirus Influenza B virus Rhinovirus

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Influenza Χειμώνα Parainfluenza Νωρίς το Φθινόπωρο (1, 2), αργά την Άνοιξη RSV, Adenovirus, Coronavirus Χειμώνας, Άνοιξη Echovirus, Coxsackie Καλοκαίρι

Ιογενή αίτια πνευμονίας Μετάδοση Άμεση επαφή Rhino, RSV Μεγάλα αεροσταγονίδια Μικρά αεροσταγονίδια Flu, adeno Σπίτια, σχολεία κίνδυνος προσβολής 25-70 %

* Πταρμός: 1.940.000 σωμάτια ιού * Απαιτούνται για λοίμωξη: Adenovirus: 7 Influenza A: 3 Enterovirus: 6

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΙΟΓΕΝΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ Άμεση προσβολή τελικών βρογχιολίων κατά συνέχεια - αερογενώς πχ γρίπη, RSV Αιματογενώς από το ανώτερο αναπνευστικό πχ ιλαρά Αιματογενώς από συστηματική νόσο πχ CMV Marcos MA, Curr Opin Infect Dis 2010 Figueiredo LTM, J Bras Pneumol 2009

MIKΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ CAP AΘΡΟΙΣΤΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 4 ΜΕΛΕΤΩΝ, Ν=721 Συμβατικός έλεγχος + CRP ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ 39-76 % ΒΑΚΤΗΡΙΑ 20-48 % ΙΟΙ 13-50 % ΜΕΙΚΤΑ ΑΙΤΙΑ 8-27 % Γρίπη Α και Β 4-12 % 7 % RSV 1-77 % 9 % Metapneumovirus 0-44 % 1 % Ρινοϊοί 2-1717 % 45 % Αδενοϊοί 1-44 % 12 % Parainfluenza 1-4 3 % 8 % Liebernam D, Chest 2010 Cabre M, Curr Opin Pulm Med 2009 Ελλάδα Τsolia M, CID 2004

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗΣ ΙΟΓΕΝΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ Οριστική διάγνωση Κατάλληλη θεραπεία ( πχ γρίπη) Μέτρα ελέγχου λοιμώξεων περιορισμός διασποράς Επιδημιολογικά στοιχεία Marcos MA, Curr Opin Infect Dis 2010

TYΠΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΙΟΓΕΝΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ Πυρετός υψηλός Αρχικά ξηρός βήχας έπειτα παραγωγικός Ίσως ροδόχροα βλεννώδη πτύελα Ταχύπνοια Διάχυτοι μη μουσικοί ρόγχοι Κυάνωση, υποξία, αναπνευστική ανεπάρκεια Figueiredo LTM, J Bras Pneumol 2009

Κλινικές εκδηλώσεις Μπορεί και σοβαρή νόσος Αναπνευστική ανεπάρκεια Υποξαιμία νοσηρότητα & θνητότητα SARS, influenza A/H5N1

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Πνευμονία κύρια εκδήλωση influenza virus types A and B RSV adenovirus parainfluenza virus rhinovirus Hantavirus

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Πνευμονία / πολυσυστηματικό σύνδρομο Paramyxovirus species (measles) Varicella-zoster virus Epstein-Barr virus CMV Herpes Simplex Virus

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΙΟΓΕΝΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ Έναντι της βακτηριακής - δύσκολη Δ.Δ Ηλιιωμένοι - συχνά ασθενικοί (frail) Καρδιακή νόσος Λίγα συμπτώματα ανώτερου αναπνευστικού (ηλικιωμένοι) Συχνότερα διαταραχή επιπέδου συνειδήσεως (ηλικιωμένοι) Σπανιώτερα παραγωγικός βήχας Λιγότερο συχνά ρίγος και θωρακαλγία Συχνότερα μυαλγίες και ταχύπνοια (>30/min) Χαμηλότερα λευκά, πολυμορφοπύρηνα, CRP, PCT α/α θώρακος: κυψελιδικά διηθήματα (66 %) Θνητότητα 3-77 % (μεγαλύτερη( επι συνυπάρξεως πνευμονιοκόκκου) Jennings LC, Thorax 2006 Johnstone J, Chest 2006 Marcos MA, Antiviral Ther 2006

ΙΟΓΕΝΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ ΣΤΗ ΜΕΘ CAP: αναπνευστικοί ιοί πχ γρίπη, ρινοϊοί ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ: ερπητοϊοί ( CMV, HSV ) CMV: συνήθως πνευμονία στόυς ανοσοκατεσταλμένους VAP και σε ανοσοεπαρκείς με παρατεταμένο μηχανικό αερισμό (>21 ημ) ανεύρεση CMV με PCR στο BAL ανοσοεπαρκών (14%) ρόλος ασαφής HSV: συχνή επανενεργοποίηση στη ΜΕΘ έως 64 % βρογχοπνευμονία σε ανοσοκατεσταλμένους, ARDS, μετεγχειρητικά, εγκαύματα, μηχανικός αερισμός >14 ημ αληθινό παθογόνο ή αποικισμός Luyt CE, Curr Opin Crit Care 2008

Δ.Δ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ ΜΕ ARDS ΙΟΓΕΝΗΣ Γρίπη Α και Β Γρίπη των πτηνών Η5Ν1 SARS-CoV RSV Parainfluenza Αδενοϊοί hmpv VZV CMV Hantavirus ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΗ Πνευμονιόκοκκος Αιμόφιλος MRSA CAP Legionella ΜΗ ΛΟΙΜΩΔΗΣ Καρδιογενές ΟΠΟ ΒΟΟP σ. Goodpasture

CMV λοίμωξη σε ανοσοκατεσταλμένους infected pneumocyte in a patient with cytomegalovirus pneumonia. The infected cell (arrow) is enlarged and contains an eosinophilic intranuclear inclusion and coarse basophilic cytoplasmic inclusions.

CMV ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ Θεραπείες: oral valganciclovir, IV ganciclovir, IV ganciclovir followed by oral valganciclovir, IV foscarnet, IV cidofovir, ganciclovir intraocular implant + valganciclovir

ΙΟΓΕΝΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ (HSCT) CMV Γρίπη Parainfluenza RSV HMPV Αδενοϊοί Ιοί πολυώματος (ΚΙ, WU) bocavirus; Kumar D, Curr Opin Infect Dis 2010

Virologic diagnosis Isolation in cell culture Antigen detection Nucleic acid detection Serology

ΚΑΤΑΛΛΗΛΑ ΔΕΙΓΜΑΤΑ Ρινικό / φαρυγγικό έκπλυμα (προτιμώμενο ) δύσκολο σε οξέως πάσχοντες στοματο-ρινοφαρυγγικό επίχρισμα -swab εναλλακτικό, αποδεκτό βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) ή αναρροφήσεις (άριστο)

CDC swab kit available Method: horizontal, away from nasal septum

1. Καλλιέργεια ιού 2. Ταχεία ανίχνευση Ag 3. Ορολογικός έλεγχος 4. Μοριακός έλεγχος ΚΑΤΑΛΛΗΛΗ ΜΕΘΟΔΟΣ Marcos MA, Curr Opin Infect Dis 2009 Mahoug JB, Clin Microb Rev 2008 Νοlte FJ, CID 2008 Χρυσούν πρότυπο χαμηλή ευαισθησία χαμηλοί τίτλοι σε CAP δεν καλλιεργούνται: ρινοϊοί, ΗMPV, corona κα (IFA, ELISA), χαμηλή ευαισθησία 50-60 % δεν εφαρμόζεται σε corona, boca, ρινοϊούς πρέπει αύξηση IgG x 4, αναδρομική διάγνωση IgM ασταθές, επιδημιολογία ανίχνευση νουκλεϊνικών οξέων με PCR αυξημένη ευαισθησία και ειδικότητα, ταχεία Multiplex PCR, RT-PCR Multiplex PCR + μικροσυστοιχίες (microarrays) ανίνευση μικροβιακών και ιικών παθογόνων έλλειψη προτυποποίησης λίγες εγκεκριμένες απο FDA (xtag( xtag, ProFlu) παθογόνο ή αποικισμός;

ΕΡΩΤΗΣΗ 1: Ποιό είναι το σημαντικότερο θεραπευτικό μέτρο σε μία βαρειά ιογενή πνευμονία 1. Η υποστηρικτική αγωγή και ο μηχανικός αερισμός 2. Η λήψη αντι ιικών 3. Η λήψη αντι ιικών μαζί με αντιβιοτικά 4. Ηλήψηαντιβιοτικών

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΙΟΓΕΝΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ Κυρίως έγκαιρη υποστηρικτική αγωγή Αντι-ϊκά φάρμακα: - αναστολείς νευραμινιδάσης (ΝΑΙs) για γρίπη - αμανταδάνες γιά γρίπη - ριμπαβιρίνη (RSV) Θεραπεία επιλοιμώξεων: πχ βακτηριακή πνευμονία - S.aureus - S. pneumoniae Θεραπεία επιπλοκών - H. influenzae Mahong JB, Clin Microb Rev 2008

ΠΡΟΛΗΨΗ ΙΟΓΕΝΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΑΣ ΠΡΟΛΗΨΗ ΕΚΘΕΣΗΣ: απομόνωση, αρνητική πίεση, φίλτρα μέτρα επαφής, μάσκες Ν95-FFP3 υγιεινή χεριών κλπ ΕΜΒΟΛΙΑ: (γρίπη Α και Β, VZV, ιλαρά) ΦΑΡΜΑΚΑ : αναστολείς νευραμινιδάσης (ΝΑΙs) για γρίπη ΠΡΟΛΗΨΗ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ: πχ βακτηριακής πνευμονίας εμβόλιο για πνευμονιόκοκκο Mahong JB, Clin Microb Rev 2008

RSV Paramyxovirus (-) sense singlestranded RNA Enveloped 90throughout life

ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ ΑΠΟ RSV Hλικιωμένοι (γηροκομεία): εξάρσεις 5-5555 % με πνευμονία 0-53 % θνητότητα συνολικά: : 1 % ετησίως με πνευμονία Hλικιωμένοι (κοινότητα): ΗΠΑ-CDC: 10.000 θάνατοι ετησίως 4,4 % των ασθενών με CAP 3-77 % των υγιών ηλικιωμένων 4-10 % των χρονίως πασχόντων πνευμονία: : 2-72 7 % των ασθενών με RSV λοίμωξη Falsey A, NEJM 2005 CID 2006 Thompson WW, JAMA 2003

ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ ΑΠΟ RSV AΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΣ ΣΥΓΚΥΤΙΑΚΟΣ ΙΟΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Δεν ξεχωρίζει από άλλες καταστάσεις συχνά ρινική συμφόρηση, ρινόρροια, μουσικοί ρόγχοι α/α θωρ: μικρά ασαφή διηθήματα, σπανιότερα πύκνωση Λευκά: κφ (70 %) Μεικτή λοίμωξη 30-70 % ΘΕΡΑΠΕΙΑ - Υποστηρικτική ειδική σφαιρίνη - Ριμπαβιρίνη (ανοσοκατεσταλμένοι,60 mg/ml x 2h με μάσκα x 3) - Palivizumab? (RSV-F F protein specific humanized monoclonal Ab) Falsey A, NEJM 2005 CID 2006 Thompson WW, JAMA 2003

Falsey A, CID 2006

ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ ΑΠΟ RSV Aλλογενής HSCT Θολή ύαλος, περιβρογχικές πυκνώσεις, ασαφή οζίδια Kanne JP, J Thorac Imaging 2007

ΑΝΘΡΩΠΕΙΟΣ ΜΕΤΑΠΝΕΥΜΟΝΟΪΟΣ (hmtpv) - Λίγες μελέτες σε ηλικιωμένους με χρόνια νοσήματα, κυρίως καρδιακά - έως 4 % των ενηλίκων υψηλού κινδύνου,, 2-72 7 % σε μεταμοσχευμένους - σε γηροκομεία: πνευμονία στο 40 % των hmtpv (+) ασθενών - ριμπαβιρίνη + ανοσοσφαιρίνη Falsey A, JID 2003 Nishi P, Infect Dis Clin N Am 2010

ΙΟΣ ΠΑΡΑΪΝΦΛΟΥΕΝΖΑΣ (PIV) Πνευμονίες σε ανοσοκατεσταλμένους Μονάδες μεταμοσχευμένων μυελού οστών αναφορές θανατηφόρου πνευμονίας / βρογχοπνευμονίας συχνά προηγείται πνευμονιοκοκκική πνευμονία Aλλογενής HSCT Διάσπαρτη θολή ύαλος Κεντρολοβιώδη οζίδια Hall CB, NEJM 2001 Kanne JP, J Thorac Imaging 2007

AΔΕΝΟΪΟΙ Βαρεία πνευμονία (κυρίως από ορότυπο 14) Σε ΧΑΠ, ανοσοκαταστολή Υποστηρικτική αγωγή cidofovir? Μεγάλη θνητότητα Aλλογενής HSCT Figueiredo LTM, J Bras Pneumol 2009

ΡΙΝΟΪΟΙ - Άγνωστη η συχνότητα σε CAP ενηλίκων - λίγες περιπτώσεις πνευμονίας σε βαρειά ανοσοκατεσταλμένους - Είναι παθογόνο σε λοιμώξεις κατώτερου αναπνευστικού ; Louie JK, CID 2005, Tsolia MN, Kafetzis D, et al. Clin Infect Dis 2004 Sept;681-6

ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ ΑΠΟ IO ΑΝΕΜΕΥΛΟΓΙΑΣ (VZV) - 1 στους 400 ασθενείς - παράγοντες κινδύνου: άνδρας, κύηση, κάπνισμα, HIV (+) - Ισραήλ (ν=21): 50 % στη ΜΕΘ, 15 % μηχανικός αερισμός - σοβαρή υποξαιμία, αναπνευστική δυσχέρεια, ARDS - Θνητότητα: 10-30 % - Ακυκλοβίρη Αvnon LS, IMAJ 2009

IOI CORONA - πνευμονία σε ηλικιωμένους, ανοσοκατεσταλμένους - Συχνά στελέχη: ΟC43, 229E - έως το 8 % της CAP σε ηλικιωμένους (Ολλανδία) - σπάνια ακτινολογικά ευρήματα - νέα στελέχη: NL63, UKU1, SARS-CoV Graat JM, J Clin Epidemiol 2003

SARS Coronavirus SARS: Severe Acute Respiratory Syndrome Respiratory infection was caused by a coronavirus named SARS-CoV. Disease extended to more than 24 countries in North-America, South-America, Europe and Asia. 8,098 persons presented the disease and 774 died. 21% health workers

Dr Carlo Urbani of the World Health Organization dies of SARS 29 March 2003

Ζωονόσος: μοσχογαλή, νυχτερίδες,νυφίτσες, αλεπούδες

SARS Αιτία: : SARS-associated corona (RNA) virus Αναπνευστική νόσος T > 100.5 F F (>38 C) Βήχας, ανώτερο αναπνευστικό εξελισσόμενη εικόνα σε κατώτερο αναπνευστικό, ARDS Επιδημιολογικό ιστορικό Ταξίδι Επαφή με ασθενείς

Κλινικές εκδηλώσεις SARS (ΣΟΑΣ) Χρόνος επώασης: 2-7 ημέρες, έως 10 ημέρες Πρόδρομο στάδιο πυρετός >38ºC πονοκέφαλος πονόλαιμος ρίγος κακουχία διάρροια βήχας +/- μυαλγίες έμετοι άτυπη πνευμονία: μετά 3-7 ημέρες (>90 %) βήχας ξηρός δύσπνοια τρίζοντες υποξαιμία ταχύπνοια κυρίωςστιςβάσεις Ανάγκη διασωλήνωσης / μηχανικής υποστήριξης αναπνοής: 20-30%, ARDS: 15-20 % Θνητότητα: 9,6 %(4-14), <50: 1 %, >65: >50 % Cleri D, Infect Dis Clin N Am 2010 Lapinsky F, Curr Opin Infect Dis 2010

ΦΥΣΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ Πυρετός 38,4 0 C ( 35 40,3 ) Eισπνευστικοί μη μουσικοί ρόγχοι Μειωμένο αναπνευστικό ψιθύρισμα Tαχύπνοια, ταχυκαρδία ΓΕΝΙΚΩΣ ΕΛΛΕΙΠΟΥΝ: Εξάνθημα Λεμφαδενοπάθεια Μουσικοί ρόγχοι Πορφύρα

Εργαστηριακά ευρήματα ΣΟΑΣ Ακτινογραφία θώρακος διάμεση πνευμονία πύκνωση σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας Αιματολογικές / βιοχημικές εξετάσεις Λεμφοπενία (CD4,CD8) θρομβοπενία ή οριακή ελάττωση αιμοπεταλίων αυξ. CPK (έως 3000 IU/L) αυξ. τρανσαμινασών (x 2-6 φυσιολογικών τιμών) νεφρική λειτουργία: κ.φ. Πηγή: WHO 21/3/03 (www.who.int)

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ Α/α θώρακος - αρχικά χωρίς ευρήματα σε 22-25 % -ασαφή περιφερικά πνευμονικά διηθήματα (σχεδόν όλοι) -αρχικά μονήρης εντόπιση ( 46-55 % ) -ίσως ( 31 %) ακτινολογική επιδείνωση σε 7-10 ημ εικόνα ARDS -ΌΧΙ πλευρ. συλλογές, σπήλαια, λεμφαδενοπάθεια -αδύνατη η αρχική δ.δ. από οποιαδήποτε βρογχοπνευμονία Fowler RA, JAMA 2003 Lew KT, JAMA 2003

Εξέλιξη (Α, Β, C) ευρημάτων ακτινογραφίας θώρακος σε άνδρα 76 ετών, ασθενή με ΣΟΑΣ από τον Καναδά. Πηγή: Poutanen SM et al, NEJM 31/3/2003

CT και HRCT Χρήσιμη όταν η Α/α θωρ. είναι αρνητική Ασαφή περιφερικά διηθήματα «εικών θολής υάλου», ως BOOP

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΜΑΚΡΟΣΚΟΠΙΚΑ: πύκνωση ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ: -λεμφοκυτταρική φλεγμονή διαμέσου ιστού -πνευμονικό οίδημα,υαλίνη μεμβράνη (ARDS) -οργανούμενα εξιδρώματα -κενοτοπιώδη, πολυπύρηνα πνευμονοκύτταρα -ΌΧΙ ιικά έγκλειστα Κsiazek TG,N Engl J Med 2003

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΑΝΕΥΡΕΣΗ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΩΝ - ΕLISA, παράθυρο 14-21 ημερών -IFA, παράθυρο 10 ημερών, δύσκολη PCR ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΑ ΑΝΟΣΟÏΣΤΟΧΗΜΕΙΑ Η/M Δείγματα: ρινοφαρυγγικές εκκρίσεις(γαργάρες) BAL,κόπρανα, ούρα,αιμα WHO, May 2003 (who.int/csr/sars)

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ SARS Υποστηρικτική αγωγή Εμπειρική αγωγή για CAP: κεφαλοσπορίνες,μακρολίδες, νεώτερες FQ Σε βαρύτερες περιπτώσεις: -ριμπαβιρίνη p.o 1,2 grx3, iv.400-600mgx3 x14 ημ ` -κορτικοειδή σε υψηλές δόσεις, >500mg/d x14 ημ -μηχανική υποστήριξη αναπνοής (PEEP) - λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (πρωτεάση 3CL), in vitro - ανοσοσφαιρίνη, ιντερφερόνη, Mabs, sirna? Hui D, Infect Dis Clin N Am 2010 Lapinsky F, Curr Opin Infect Dis 2010 Wong J, JAC 2008

SARS ΣΗΜΑΝΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Μεγάλη μεταδοτικότητα με σταγονίδια ή φομίτες (επιφάνειες) Έντονη όψιμη μεταδοτικότητα (10 η ημέρα)- προσωπικό ΜΕΘ! Επιβίωση σε επιφάνειες ή βιολογικά υγρά έως 7 ημ Απουσία ειδικών συμπτωμάτων Σχεδόν όλοι με πνευμονικά διηθήματα Διάγνωση: RT-PCR (BSL-3) ρινοφαρυγγικό δείγμα Επιδημιολογικό ιστορικό Κίνα, Ταϊβάν, Σιγκαπούρη Υψηλός κίνδυνος σε υγειονομικούς (αποβολή ιού έως 30 ημ) Εκτεταμένα μέτρα προφύλαξης Cleri D, Infect Dis Clin N Am 2010 Lapinsky F, Curr Opin Infect Dis 2010

Σχετικός κίνδυνος προσβολής από SARS ανάλογα με ιατρική δραστηριότητα Δραστηριότητα Σχετικός κίνδυνος (95% CI) p value Διασωλήνωση 4.20 (1.58 to 11.14) 0.04 Αναρόφηση προ διασωλήνωσης 4.20 (1.58 to 11.14) 0.04 Χειρισμός μάσκας O2 9.00 (1.25 to 64.89) 0.01 Εισαγωγή ουροκαθετήρα 5.00 (2.44 to 10.23 0.06 N95 ή χειρουργική μάσκα.23 (0.07 to 0.78).02 N95 μάσκα.22 (0.05 to 0.93).06 Loeb M, EID, Vol. 10, 2004

ΘΑΛΑΜΟΙ ΑΡΝΗΤΙΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΣΙΣΜΑΝΟΓΛΕΙΟ 2003

EYXAΡΙΣΤΩ... (ΜΕΡΟΣ Α - INTERMISSION)

ΜΕΡΟΣ Β ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ

Άνδρας 30 ετών υγιής Από 24ώρου πυρετός έως 40 ºC, με φρίκια και αδυναμία Ελαφρά ζάλη κατά την έγερση ΑΤΟΜΙΚΟ ΑΝΑΜΝΗΣΤΙΚΟ Γρίπη από Η1Ν1 (PCR) προ έτους Υπόλοιπο ΑΑ ελεύθερο Ταξίδι στην Ισπανία- επιστροφή προ 2μέρου ΦΥΣΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΑΠ 60-70/40, σφύξεις 90/min, αναπνοές 20/min, θ: 37,4 ºC, κορεσμός 97 %, Υπόλοιπη φυσική εξέταση χωρίς ευρήματα Ο ΑΣΘΕΝΗΣ ΠΕΙΘΕΤΑΙ ΝΑ ΠΑΕΙ ΣΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ

1 πμ

Άμεση έναρξη αγωγής με κεφτριαξόνη και κλαριθρομυκίνη Μετά 6 ώρες: Δύσπνοια, ταχύπνοια, ταχυκαρδία po2 43 mmhg, pco2 29 mmhg, ph 7,30, ΑΠ 60/30 mmhg Μεταφορά σε ΜΕΘ Μάσκα ΒiPAP Προσθήκη λινεζολίδης και οσελταμιβίρης Υδροκορτιζόνη 50 mg x 4

Η1Ν1 (+) με PCR Ο ασθενής συνήλθε χωρίς διασωλήνωση Δεν απομονώθηκε βακτηριακό παθογόνο

ΓΡΙΠΗ - ΕΠΟΧΙΑΚΗ ΓΡΙΠΗ (Η1Ν1, 1, Η3Ν2, Β) - ΓΡΙΠΗ ΤΩΝ ΠΤΗΝΩΝ (Η5Ν1) - ΝΕΑ ΓΡΙΠΗ ( swine or novel or 2009 Η1Ν1) Villaini and Segui (1323-1387): una influenza (= celestial influence, ουράνια επίδραση) Γαλλία: grippe (= gripped or seized by influenza, αιχμάλωτος της ινφλουένζας)

Ασθενείς υψηλού κινδύνου επιπλοκών από γρίπη Άτομα ηλικίας 50 ετών και ανωτέρω Ένοικοι οίκων ευγηρίας και άλλων ιδρυμάτων υγείας μακράς παραμονής Ασθενείς με χρόνια νοσήματα και ανοσοκατεσταλμένοι (π.χ. άσθμα, διαβήτης) Έγκυες γυναίκες (2ο,, 3ο3 τρίμηνο) Μικρά παιδιά ηλικίας 6-23 μηνών

Γρίπη και επιπλοκές σε ενοίκους γηροκομείων 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Νοσηλεία Πνευμονία Θάνατος Εμβολιασμένοι Ανεμβολίαστοι

EΠΙΠΛΟΚΕΣ ΓΡΙΠΗΣ αιτίες νοσηλείας Α παθής Πνευμονία ιογενής (49-72 %) Β παθής Πνευμονία βακτηριακή Μεικτή Βαρεία παρατεταμένη επιδείνωση ΧΑΠ (15%) Βρογχιολίτις, croup (παιδιά( παιδιά) WHO Writing Committee, NEJM 2010 Lapinsky F, Curr Opin Infect Dis 2010

Γρίπη των πουλερικών Η5Ν1 και άνθρωπος

Μετάδοση στον άνθρωπο = Στενή επαφή

Κλινικά συμπτώματα Η5Ν1 Τυπικά γριποειδή πυρετός Βήχας Άνθρωποι Πονόλαιμος Μυαλγίες Επιπεφυκίτις Πνευμονία Acute Respiratory Distress (ARDS) Άλλα συστήματα π.χ. γαστρεντερικό Άλλες απειλητικές για την ζωή επιπλοκές

Ακτινολογικά ευρήματα

ΓΡΙΠΗ ΤΩΝ ΠΤΗΝΩΝ Η5Ν1 Ζωονόσος μετάδοση από πτηνά ή περιττώματά τους (σπανιότατα από άνθρωπο) Κίνδυνος πανδημίας (αναδιάταξη, reassortment) έως 2009: 442 ασθενείς, 262 νεκροί Σπάνια υποκλινική νόσος συνήθως συμπτώματα από αναπνευστικό (ΚΝΣ, ΓΕΣ) Όπωςηεποχιακήγρίπηαλλάμεέντοναφλεγμονώδηστοιχεία Πνευμονία ΜΕΘ: νέοι, αναπνευστική ανεπάρκεια (έως 98 %), ΚΑ 44 %, ΟΝΑ 24 % Θνητότητα > 50 % απο αναπνευστική ανεπάρκεια Διάγνωση: επιδημιολογικό ιστορικό, RT-PCR (φαρυγγικό επίχρισμα), IFA BSL-3 Θεραπεία: αναστολείς νευραμινιδάσης (oseltamivir) zanamivir? ribavirin? Αντοχή σε αμανταδάνες σπάνια σε oseltamivir Eπώαση: 2-8 ημ WHO Writing Committee, NEJM 2010 Lapinsky F, Curr Opin Infect Dis 2010

Αξιολόγηση του κινδύνου Ομάδα 1- χαμηλός αλλά υπαρκτός κίνδυνος Πληθυσμός που ζει ή έρχεται σε άμεση επαφή με οικιακά πουλερικά

Αξιολόγηση του κινδύνου Ομάδα 2 Θεωρητικός κίνδυνος Υγειονομικοί ασθενών με Η5Ν1 Κτηνίατροι μέλη ομάδων σφαγής Πληθυσμός με στενή επαφή με άγρια πουλερικά με Η5Ν1 Εργαζόμενοι στην βιομηχανία πουλερικών Εργαζόμενοι σε επιμολυσμένα λύματα

ΓΡΙΠΗ Η1Ν1

ΑΝΤΙΓΟΝΙΚΗ ΟΛΙΣΘΗΣΗ

ΑΝΤΙΓΟΝΙΚΗ ΔΙΑΦΥΓΗ

Η Γονιδιακή Μετατροπή Mechanisms of Antigenic Shift DIRECT 15 HAs 9 NAs Non-human virus Human virus Reassortant virus

Ισπανική γρίπη 1918 «Aσιατική γρίπη» 1957 «Γρίπη Hong Kong» 1968 Επόμενη πανδημία γρίπης ΙόςγρίπηςΗ1Ν1 ΙόςγρίπηςΗ2Ν2 ΙόςγρίπηςΗ3Ν2 Ιός Η2Ν2 από τα πτηνά Ιός Η1Ν1 από τον άνθρωπο Ιός γρίπης πτηνών Η3 Ιός Η2Ν2 από τον άνθρωπο Ιός των πτηνών Μετάδοση ιού Η1Ν1 από τα πτηνά στον άνθρωπο Ιός των πτηνών H3N2 Ανθρώπινος ιός Ανάμιξη & ανταλλαγή γενετικού υλικού Ανάμιξη & ανταλλαγή γενετικού υλικού Αιμοσυγκολλητίνη Νευραμινιδάση Και τα 8 τμήματα του γενετικού υλικού προέρχονται από ιό των πτηνών Τρία νέα τμήματα γενετικού υλικού από το στέλεχος της γρίπης των πτηνών (ΗΑ, ΝΑ, ΡΒ1) έχουν εισαχθεί. Τα υπόλοιπα 5 τμήματα RΝΑ είναι της γρίπης του 1918 Δύο νέα τμήματα γενετικού υλικού απότοστέλεχοςτηςγρίπηςτων πτηνών (ΗΑ, ΡΒ1) έχουν εισαχθεί. Τα 5 τμήματα RΝΑ προέρχονται απότονιότηςγρίπηςτου1918 Και τα 8 γονίδια είναι νέα ήπροέρχονταιαπόεξέλιξη του ιού γρίπης του 1918

New Influenza A (H1N1)v N Engl J Med. 2009; 361:115-119

Πανδημία Γρίπης Η1Ν1 2009

Genetic origins of the pandemic (H1N1) 2009 virus: viral reassortment PB2 PB1 PA HA NP NA MP NS N. American H1N1 (swine/avian/human) Eurasian swine H1N1 PB2 PB1 PA HA NP NA MP NS Classical swine, N. American lineage Avian, N. American lineage Human seasonal H3N2 Eurasian swine lineage PB2 PB1 PA HA NP NA MP NS Pandemic (H1N1) 2009, combining swine, avian and human viral components 89

2009 H1N1: genome Gene. Origin. PB2 polymerase avian North American PB1 polymerase human H3N2 PA polymerase avian North American HA hemagglutinin swine North American NP nucleoprotein swine North American NS nonstructural swine North American NA neuraminidase swine Eurasian M M protein swine Eurasian

Παραηηρούμενος και αναμενόμενος αριθμός θανάτων κατά εβδομάδα ζωής στις περιοχές της Ελλάδας που μετέχουν στο σύστημα επιτήρησης. Εβδομάδα 07/2006 έως εβδομάδα 06/2011. ΚΕΕΛΠΝΟ 2011

ΚΕΕΛΠΝΟ

ΚΕΕΛΠΝΟ

90 Εισαγωγές ανά εβδομάδα επιβεβαιωμένων περιστατικών γρίπης Η1Ν12009 με πνευμονία έως 10/01/2010 (wk1) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 wk18 wk19 wk20 wk21 wk22 wk23 wk24 wk25 wk26 wk27 wk28 wk29 wk30 wk31 wk32 wk33 wk34 wk35 wk36 wk37 wk38 wk39 wk40 wk41 wk42 wk43 wk44 wk45 wk46 wk47 wk48 wk49 wk50 wk51 wk52 wk53 wk1 wk2wk3 έναρξη ενισχυμένης επιτήρησης για τη νέα γρίπη πρώτο επιβεβαιωμένο κρούσμα στην Ελλάδα αλλαγή φάσης wk4 Μάιος Ιούνιος Ιούλιος Αυγ Σεπ Οκτ Νοε Δεκ Πηγή: ΕΚΕΠΥ Ν=636

Κατανομή κατά φύλο περιστατικών γρίπης Α(Η1Ν1)v με πνευμονία, Μάιος 2009-Ιαν 2010 100% 90% 80% Μη διασωληνωμένοι (Ν=450) Διασωληνωμένοι (Ν=186) 70% 60% 50% Ν = 636 περιστατικά 40% 30% 20% 10% 0% Πηγή: ΕΚΕΠΥ Άνδρες Γυναίκες Ομάδα Γρίπης Ε.Κ.ΕΠ.Υ Μ. Τσερώνη, Α. Μπάκα, Κ. Καραγεώργου, Ζ. Μανωλίδου, Α. Παπαγιαννοπούλου,

Κατανομή ηλικίας σε νοσηλευθέντα περιστατικά γρίπης Α(Η1Ν1)v με πνευμονία, Μάιος 2009 Ιαν 2010 140 120 αριθμός περιστατικών 100 80 60 40 Μη διασωληνωμένοι Διασωληνωμένοι Ν = 629 20 0 0-10 yr 11-20 yr 21-30 yr 31-40 yr 41-50 yr 51-60 yr >60 Πηγή: ΕΚΕΠΥ

Πανδημία Γρίπης Η1Ν1 2009 Ημερήσια Χρήση κλινών ΜΕΘ από ασθενείς με γρίπη (Η1Ν1)2009, έως 10/1/2010 (wk1) 70 60 50 40 30 20 10 αλλαγή φάσης 0 1/5/2009 16/5/2009 31/5/2009 15/6/2009 30/6/2009 15/7/2009 30/7/2009 14/8/2009 29/8/2009 13/9/2009 28/9/2009 13/10/2009 28/10/2009 12/11/2009 27/11/2009 12/12/2009 27/12/2009 Πηγή: ΕΚΕΠΥ

Εισαγωγές σε ΜΕΘ ανά εβδομάδα επιβεβαιωμένων περιστατικών γρίπης (Η1Ν1)2009, έως 10/1/2010 (wk1) με υποκείμενο νόσημα (163) χωρίς υποκείμενο νόσημα (67) 36 32 28 24 20 16 12 8 4 0 έναρξη ενισχυμένης επιτήρησης για τη νέα γρίπη πρώτο επιβεβαιωμένο κρούσμα στην Ελλάδα wk18 wk19 wk20 wk21 wk22 wk23 wk24 wk25 wk26 wk27 wk28 wk29 wk30 wk31 wk32 wk33 wk34 wk35 wk36 wk37 wk38 wk39 wk40 wk41 wk42 wk43 wk44 wk45 wk46 wk47 wk48 wk49 wk50 wk51 wk52 wk53 wk1wk2 wk3 wk4 Πηγή: ΕΚΕΠΥ αλλαγή φάσης Ν = 230 περιστατικά

ΚΕΕΛΠΝΟ

Θάνατοι ανά εβδομάδα επιβεβαιωμένων περιστατικών γρίπης Η1Ν12009 έως 10/1/2010 (wk1) 18 16 χωρίς υποκείμενο νόσημα με υποκείμενο νόσημα 14 12 10 8 6 4 2 wk18 wk19 wk20 0 wk21 wk22 wk23 wk24 wk25 wk26 wk27 wk28 wk29 wk30 wk31 wk32 wk33 wk34 wk35 wk36 wk37 wk38 wk39 wk40 wk41 wk42 wk43 wk44 wk45 wk46 wk47 wk48 wk49 wk50 wk51 έναρξη ενισχυμένης επιτήρησης για τη νέα γρίπη πρώτο επιβεβαιωμένο κρούσμα στην Ελλάδα αλλαγή φάσης wk52 wk53 wk1wk2 wk3 Πηγή: ΕΚΕΠΥ Μάιο Ιούνιος Ιούλιος Αυγ Σεπ Οκτ Νοε Δεκ Ν = 91 θάνατοι

Κατανομή ηλικίας και υποκείμενα νοσήματα σε περιστατικά γρίπης Α(Η1Ν1)v με κακή έκβαση, έως 14/01/2010 αριθμός θανάτων 18 16 14 12 10 8 6 Χωρίς υποκείμενο νόσημα Με 1 υποκείμενο νόσημα Με 2 υποκείμενα νοσήματα Με 3+ υποκείμενα νοσήματα 4 2 0 0-10 yr Πηγή: ΕΚΕΠΥ 11-20 yr 21-30 yr 31-40 yr 41-50 yr 51-60 yr 61-70 yr 71-80yr >81 Ν = 93

Delayed admission (1 19 [1 11 1 28] per day) and presence of chronic diseases (6 1 [2 37 15 99]) were associated with increased risk of dying.

Νοσηλεία για γρίπη νη1ν1 Νέοι (διάμεση ηλικία 21 ετών), <18 ετών: 32 45 %, 18 49 ετών: 38 % Υποκείμενα νοσήματα 50 75 % Παθολογικά παχύσαρκοι (morbidly obese, BMI>35) 26 % MEΘ 25 % μηχανικός αερισμός : 2/3 των ασθενών ΜΕΘ ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ (WHO): < 0,5 % (0,0004 1,47 %) Νοσηλευόμενοι: ευρεία διακύμανση ποσοστού Νοσηλεία σε ΜΕΘ: 9 31 % και θνητότητα στη ΜΕΘ: 14 46 % WHO Writing Committee, NEJM 2010 Jain S, NEJM 2010

25% των νοσηλευόμενων ασθενών: ΜΕΘ 7%: κατέληξαν 45% παιδιά <18 ετών 73%: υποκείμενα νοσήματα 40%: πνευμονία 75%: αγωγή > 3 ημέρες μετά έναρξη συμπτωμάτων

Η Ελληνική Νέα Γρίπη 2009 2010 Φαίνεται από τη μέχρι σήμερα Στατιστική Αξιολόγηση: 12% προσβλήθηκε συνολικά 51% των παιδιών >90% των ατόμων υψηλού κινδύνου δεν εμβολιάστηκαν 2 στελέχη ανθεκτικά στο Tamiflu

ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΓΡΙΠΗΣ ΣΤΗΝ ΕΥΡΩΠΗ 2010 2011 ECDC 5 wk-2011

ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ ΓΡΙΠΗΣ ΣΤΗΝ ΕΥΡΩΠΗ 2010 2011 ΚΥΡΙΩΣ ΤΥΠΟΣ Α ECDC 5 wk-2011

Εκτίμηση αριθμού κρουσμάτων γριπώδους συνδρομής ανά 1.000 επισκέψεις, κατά εβδομάδα. Σύνολο χώρας, περίοδοι γρίπης: 2008 2009, 2009 2010, 2010 2011

2010-2011 - ΔΕΙΓΜΑΤΑ ΑΠΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑ: 99,4 % Η1Ν1

Πανδημία Γρίπης Η1Ν1 2009

Σύνολο Κλινικές Ομάδες Υψηλού Κινδύνου Νοσηλευόμενοι σε Μ.Ε.Θ. στις 24/02/2011 114 Συνολικός αριθμός νοσηλευθέντων σε Μ.Ε.Θ. 317 196 (61,8%) Συνολικός αριθμός θανάτων έως τις 24/2/2011 116 (84 σε ΜΕΘ) 96 (81 %)

Ηλικιακή κατανομή ασθενών που εισήχθησαν σε ΜΕΘ ή κατέληξαν έως 17-2-2011 ΚΕΕΛΠΝΟ 2011

ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ Η1Ν1 ΣΤΙΣ ΜΕΘ ΧΩΡΑ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΕ ΜΕΘ ΘΑΝΑΤΟΙ ΑΥΣΤΡΙΑ 234 7 ΙΣΠΑΝΙΑ 1062 106 ΠΟΡΤΟΓΑΛΙΑ 330 32 ΓΑΛΛΙΑ 534 63 ΕΛΛΑΔΑ 288 88 ΕCDC 2-2011

Τρόποι μετάδοσης του ιού Σταγονίδια Άμεση επαφή με εκκρίσεις ή μολυσμένες επιφάνειες Αερόλυμα σε κοντινή επαφή με τον ασθενή

Transmission of Pandemic H1N1 2009 Influenza Increasing evidence that transmission is by droplets or fomites, not airborne spread Therefore not surprising that surgical masks as effective as N95 respiratory masks Hand hygiene also effective Loeb M, et al. JAMA 302:1865, 2009Han K, et al. EID 15:1578, 2009Cowling BJ, et al. AIM 151:437, 2009

Μετάδοση της γρίπης Μετάδοση: μεγάλα σταγονίδια, επαφή, αερογενώς; Μεταδοτικότητα: ενήλικοι: 1 ημέρα πριν έως 5-7 ημ μετά παιδιά ημέρες: (?) πριν- έως και 10 μέρες μετά ανοσοκατεσταλμένοι: έωςπολλέςεβδομάδεςμετά Προφύλαξη: μετάδοσης με μεγάλα σταγονίδια, επαφή Προσωπικό δωμάτιο cohorting Γάντια, μπλούζες, μάσκες όταν κοντά στον ασθενή Υγιεινή των χεριών Τμήμα επειγόντων: μάσκες, χαρτομάντηλα, αλκοολούχο αντισηπτικό

WHO. Interim Infection Control Guidelines for Healthcare Facilities for HPAI Πόσο Χρόνο Επιβιώνουν οι Ιοί της Γρίπης στο Περιβάλλον και Δέρμα? 24-48 ώρες σε σκληρές επιφάνειες 5-12 ώρες σε ύφασμα, χαρτί Σε νερό 22 0 C 4 ημέρες, 0 0 C 30 ημέρες Σε 56 0 C 3 ώρες, 60 0 C 30 min Αδρανοποιούνται με το σαπούνι, με 70% οινόπνευμα και χλωρίνη ΟΙόςτηςΝέαςΓρίπηςεπιβιώνειστις άψυχες επιφάνειες επί 8 ώρες

ΚΥΚΛΟΣ ΖΩΗΣ Η1Ν1

DEC 2009 Διαταραχή φυσικής ανοσίας Διαταραχή απόκρισης κυτταροκινών προς τον πνευμονιόκοκκο Πρώιμη αύξηση Τreg Raftogiannis M, Clin Exp Immunol 2010

ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ νη1ν1 ΙΟΛΟΓΙΚΑ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Αύξηση ιικού φορτίου στον ρινοφάρυγγα Απέκκριση στις βρογχικές εκκρίσεις >28 ημέρες (ιδίως σε ανοσοκαταστολή) Σε μηχανικό αερισμό: περισσότερο ιικό RNA στο κατώτερο αναπνευστικό Ανεύρεση ιού και στα κόπρανα Αδυναμία ικανής φυσικής ανοσίας των δενδριτικών και των μακροφάγων Αύξηση κυτταροκινών στο πλάσμα: IL 6, IL 8, IL 10, IL 15, IFN γ, TNF α κα Αντίδραση τύπου Th1 WHO Writing Committee, NEJM 2010