Ελπίδες και παγίδες στις ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Ελπίδες και παγίδες στις ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΙΩΑΝΝΑ ΣΟΥΦΛΕΡΗ Η γενετική επιστήμη και η ιατρική κοινότητα μας προσφέρουν αυτή τη στιγμή περί τις 9.000 διαφορετικές γενετικές εξετάσεις! Οπως αντιλαμβάνεσθε, μέσα σ' αυτόν τον κυκεώνα προσφοράς ο καθένας από εμάς χρειάζεται πυξίδα... Προκειμένου να προσεγγίσουμε τις προσφερόμενες γενετικές εξετάσεις και τι μπορεί αυτές να σημαίνουν για τους ασθενείς και τους υγιείς ζητήσαμε τη συνδρομή των ειδημόνων του Εργαστηρίου Ιατρικής Γενετικής του Πανεπιστημίου Αθηνών στο Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία»: ο διευθυντής του εργαστηρίου αναπληρωτής καθηγητής κ. Εμμανουήλ Καναβάκης, η επίκουρη καθηγήτρια κυρία Jan Treager-Συνοδινού και η λέκτωρ κυρία Μαρία Τζέτη ανέλυσαν για τους αναγνώστες του «Βήματος» την ουσία των γενετικών εξετάσεων. Ετοιμαστείτε για ένα μάθημα γενετικής και αυτογνωσίας! «Αγρια» και «ήμερα» γονίδια Κοινός παρονομαστής όλων των γενετικών εξετάσεων είναι το DNA. Οι ειδικοί επιστήμονες που πραγματοποιούν τις εξετάσεις αναζητούν στο μόριο αυτό τις ιδιαιτερότητες εκείνες που συνδέονται με ασθένειες. Οι ιδιαιτερότητες αφορούν μικρής ή μεγάλης έκτασης αλλαγές του DNA, τις μεταλλάξεις. Συνήθως για μια γενετική εξέταση δεν απαιτείται από τον εξεταζόμενο παρά η χορήγηση μερικών χιλιοστολίτρων αίματος. Εν αντιθέσει όμως προς τις συνήθεις εξετάσεις αίματος (π.χ., για επίπεδα σακχάρου και χοληστερίνης ή για προσδιορισμό του αιματοκρίτη), οι απαντήσεις που λαμβάνει κανείς ύστερα από μια γενετική εξέταση δεν είναι εύκολα κατανοητές από τον μη ειδικό. Τι μπορεί να σημαίνει λοιπόν η παρουσία μιας μετάλλαξης σε κάποιο γονίδιό μας; Το είδος της μετάλλαξης και η ταυτότητα του γονιδίου στο οποίο αυτή ανιχνεύεται είναι οι παράμετροι που θα καθορίσουν την απάντηση στο παραπάνω ερώτημα: Υπάρχουν μεταλλάξεις οι οποίες δεν έχουν καμία επίπτωση

στη λειτουργία του γονιδίου και υπάρχουν άλλες οι οποίες επιφέρουν ολική καταστροφή. Επιπροσθέτως, αν το γονίδιο είναι ζωτικής σημασίας για την επιβίωση του ατόμου, ακόμη και μερική μείωση της λειτουργικότητάς του εξαιτίας μιας μετάλλαξης μπορεί να έχει σοβαρές επιπτώσεις στην υγεία του. Είναι προφανές ότι για να μπορούν οι επιστήμονες να αναζητήσουν μεταλλάξεις σε κάποιο γονίδιο θα πρέπει να γνωρίζουν τη μορφή του κανονικού γονιδίου (ή γονίδιο «άγριου τύπου», όπως ονομάζεται στη γλώσσα των βιολόγων). Επίσης, θα πρέπει να γνωρίζουν τη λειτουργία τού εν λόγω γονιδίου και τον τρόπο με τον οποίο η διαταραχή της μπορεί να σχετίζεται με συγκεκριμένο νόσημα. Τα παραπάνω προϋποθέτουν πολύχρονες και επίπονες έρευνες, οι οποίες στην εποχή μας έχουν εντατικοποιηθεί, βοηθούσης και της τεχνολογίας. Ετσι, όλο και συχνότερα έρχονται στο φως γονίδια που σχετίζονται με ασθένειες και διευρύνεται η ικανότητα των επιστημόνων να τα ανιχνεύουν σε καθέναν από εμάς, πραγματοποιώντας αυτό που ονομάζουμε «γενετική εξέταση». Γονίδια και ασθένειες Αξίζει εδώ να σημειωθεί ότι δεν υπάρχουν «γονίδια ασθενειών». Τα γονίδια αποτελούν την κωδικοποιημένη πληροφορία για τη σύνθεση των πρωτεϊνών και μπορεί μια ασθένεια να προκύπτει από λάθη στην πληροφορία αυτή, όμως το αντίστοιχο γονίδιο δεν μπορεί να θεωρηθεί ούτε γονίδιο ασθένειας ούτε γονίδιο υγείας! Συνηθίζεται ωστόσο οι κληρονομικές ασθένειες να ταξινομούνται σε δύο μεγάλες ομάδες: στις μονογονιδιακές και στις πολυπαραγοντικές. Οι πρώτες προκύπτουν από μεταλλάξεις που συμβαίνουν σε ένα και μόνο γονίδιο, ενώ για την εμφάνιση των δευτέρων απαιτείται παρουσία μεταλλάξεων σε περισσότερα από ένα γονίδια και ίσως περιβαλλοντική επίδραση (όπως το κάπνισμα ή οι διατροφικές συνήθειες). Μονογονιδιακές ασθένειες Στις μονογονιδιακές κληρονομικές ασθένειες εμπίπτουν η μεσογειακή αναιμία, η κυστική ίνωση, η μυϊκή δυστροφία, η αιμοφιλία, η νόσος του Χάντινγκτον, η οικογενής υπερχοληστεριναιμία. Στον ελληνικό πληθυσμό συχνότερες είναι η μεσογειακή αναιμία και η κυστική ίνωση. Επίσης με μεγάλες συχνότητες σε συγκεκριμένες γεωγραφικές περιοχές εμφανίζονται η νόσος Νάξος και η νόσος Wilson. Οι φορείς της μεσογειακής αναιμίας φέρουν μια μετάλλαξη σε ένα από τα δύο γονίδια βάσει των οποίων συντίθενται οι δύο πρωτεϊνικές

υπομονάδες της αιμοσφαιρίνης, της πρωτεΐνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων η οποία ευθύνεται για τη μεταφορά οξυγόνου στον οργανισμό. Τα παιδιά με μεσογειακή αναιμία (τα οποία έχουν κληρονομήσει δύο παθολογικά γονίδια) πρέπει να λαμβάνουν αίμα σε τακτά χρονικά διαστήματα. Η κυστική ίνωση χαρακτηρίζεται από αυξημένη παραγωγή παχύρρευστης βλέννης που δημιουργεί προβλήματα στη φυσιολογική λειτουργία του πνεύμονα και προοδευτικά οδηγεί στην καταστροφή του. Καθοριστικό ρόλο στη σύσταση της βλέννης παίζει το γονίδιο της πρωτεΐνης CFTR, η οποία λειτουργεί ως κανάλι για τη διέλευση ιόντων χλωρίου στο κύτταρο. Οταν δυσλειτουργεί το κανάλι χλωρίου (κυρίως στα επιθηλιακά κύτταρα βλεννογόνου ιστού) η βλέννη γίνεται πιο παχύρρευστη και αποφράσσει μικρούς αγωγούς στους πνεύμονες, αλλά επηρεάζει και την εξωκρινή μοίρα του παγκρέατος, ιδιαίτερα στα άτομα με βαριές μεταλλάξεις, οδηγώντας σε παγκρεατική ανεπάρκεια. Τα παιδιά με παγκρεατική ανεπάρκεια πρέπει να παίρνουν παγκρεατικά ένζυμα μετά την τροφή για να βοηθήσουν στην πέψη της τροφής. Το κύριο πρόβλημα των ασθενών όμως είναι η καταστροφή των πνευμόνων λόγω της παχύρρευστης βλέννης, η οποία οδηγεί σε συχνές λοιμώξεις και τελική καταστροφή του πνευμονικού ιστού. Οι γενετικές εξετάσεις για την πρόληψη των παραπάνω ασθενειών γίνονται τόσο σε υποψηφίους γονείς όσο και σε έμβρυα πριν από την εμφύτευσή τους στη μήτρα και τα αποτελέσματά τους μπορούν να λειτουργήσουν σαν πυξίδα για τη λήψη σημαντικών αποφάσεων. Είναι χαρακτηριστικό ότι τα κρούσματα μεσογειακής αναιμίας στη χώρα μειώθηκαν όταν κατέστη δυνατός ο έλεγχος των υποψηφίων γονέων και των εμβρύων. Αντιστοίχως, η διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστεριναιμίας σε ένα παιδί μπορεί να αντιμετωπιστεί με κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή ώστε να αποφευχθούν οι βλαβερές συνέπειες των αυξημένων επιπέδων χοληστερόλης στον οργανισμό του. Ακόμη όμως και για μονογονιδιακές κληρονομικές ασθένειες, η ένταση των συμπτωμάτων της νόσου μπορεί να ποικίλλει, πράγμα που καθιστά δύσκολη τη λήψη αποφάσεων. Χαρακτηριστικό παράδειγμα η κυστική ίνωση: Ανάλογα με τη θέση της μετάλλαξης στο γονίδιο που δίνει τις οδηγίες για τη σύνθεση της πρωτεΐνης CFTR (έχουν καταγραφεί περισσότερες από 1.500 μεταλλάξεις στο μεγάλο αυτό γονίδιο), η νόσος μπορεί να είναι ασυμπτωματική, ελαφράς ή πολύ βαριάς μορφής. Πολυπαραγοντικές ασθένειες

Αν η επίπτωση στην υγεία της ανεύρεσης μιας μετάλλαξης σε γονίδιο που αφορά μονογονιδιακή νόσο είναι σχετικά εύκολο να προσδιοριστεί, δεν συμβαίνει το ίδιο με τις πολυπαραγοντικές ασθένειες, όπως παραδείγματος χάριν ο καρκίνος, ο διαβήτης και οι καρδιοπάθειες. Στις περιπτώσεις τέτοιων ασθενειών η γενετική εξέταση (η οποία, πρέπει να θυμόμαστε, ανιχνεύει μεταλλάξεις και όχι ασθένειες!) μπορεί να είναι ενδεικτική αλλά όχι ντετερμινιστική. Με άλλα λόγια, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως ένδειξη αυξημένου κινδύνου για την εμφάνιση μιας νόσου, αλλά όχι ως εγγύηση ότι η νόσος θα εμφανιστεί. Και σε μια τέτοια περίπτωση οι αποφάσεις γίνονται πολύ προσωπικές. Καρκίνος του μαστού Ενα πολύ καλά μελετημένο παράδειγμα πολυπαραγοντικής νόσου είναι ο καρκίνος του μαστού. Σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία, περισσότεροι από το 65% των καρκίνων του μαστού είναι σποραδικοί, συμβαίνουν δηλαδή τυχαία και δεν έχουν κληρονομική συνιστώσα. Οι υπόλοιποι καρκίνοι του μαστού είναι οικογενείς, αλλά δεν είναι γνωστά παρά μόνο κάποια από τα γονίδια που σχετίζονται με αυτούς. Από τα καλύτερα μελετημένα γονίδια είναι τα BRCA1 και BRCA2, στα οποία αποδίδεται το 5%-10% των κρουσμάτων και για τα οποία υπάρχει δυνατότητα γενετικής εξέτασης. Αν μια γυναίκα διαπιστωθεί ότι φέρει κάποια μετάλλαξη στα παραπάνω γονίδια, μπορεί (ανάλογα με τη θέση της μετάλλαξης) να διαθέτει από 50% ως 85% πιθανότητες να αναπτύξει καρκίνο του μαστού κατά τη διάρκεια της ζωής της. Ποια είναι όμως η πρακτική σημασία της παραπάνω πληροφορίας; Θα αναπτύξει ή όχι καρκίνο του μαστού μια γυναίκα που βάσει της εξέτασής της φέρεται να διαθέτει 75% πιθανότητες; Η γενετική εξέταση δεν μπορεί να δώσει ούτε αρνητική ούτε καταφατική απάντηση στο προηγούμενο ερώτημα! Χρησιμοποιώντας όμως ως παράδειγμα την εξέταση της υποθετικής αυτής γυναίκας και αξιοποιώντας τις γνώσεις μας από τη βιβλιογραφία, μπορούμε να οδηγηθούμε σε ορισμένα λογικά συμπεράσματα. (Κατ' αντίστοιχο τρόπο θα μπορούσαν να εξαχθούν συμπεράσματα για άλλες πολυπαραγοντικές ασθένειες). Ετσι, από τη γνώση ότι το 65% των καρκίνων του μαστού είναι σποραδικοί συμπεραίνουμε ότι αυτοί δεν ανιχνεύονται με γενετικά τεστ. Ακόμη δηλαδή και αν η επιστήμη είχε τη δυνατότητα να μας εξετάσει γενετικώς για όλα τα γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού (που δεν την έχει), οι αρνητικές απαντήσεις δεν θα σήμαιναν

ότι δεν θα παθαίναμε καρκίνο του μαστού, αφού τίποτε δεν θα μπορούσε να βεβαιώσει ότι δεν θα εμπίπταμε στο 65% των τυχαίων καρκίνων. Συμπέρασμα πρώτο: μια αρνητική απάντηση στο τεστ δεν πρέπει να μας εφησυχάσει και, στην προκειμένη περίπτωση, να μας κάνει να ξεχάσουμε τη μαστογραφία. Σε επίπεδο πληθυσμού, η γνώση ότι στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 δεν αποδίδεται παρά ένα μικρό ποσοστό των κρουσμάτων (5%-10%) σημαίνει ότι, ακόμη και αν εξετάζαμε όλες τις γυναίκες γι' αυτά τα γονίδια, δεν θα μπορούσαμε παρά να ανιχνεύσουμε ένα μικρό ποσοστό όσων τελικά θα εμφανίσουν καρκίνο του μαστού. Συμπέρασμα δεύτερο: δεν έχει νόημα να εξετάζεται το σύνολο των γυναικών για τα παραπάνω γονίδια. (Σύμφωνα με τη διεθνή πρακτική, το τεστ ανίχνευσης μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 ενδείκνυται για γυναίκες στην οικογένεια των οποίων υπήρξαν περισσότερα από δύο κρούσματα καρκίνου του μαστού τα οποία εμφανίστηκαν σε νεαρή ηλικία. Με άλλα λόγια, αν η γιαγιά σας εμφάνισε καρκίνο του μαστού μετά τα 70, μάλλον δεν έχετε λόγο να προβείτε στην εν λόγω εξέταση. Αν όμως η μητέρα σας, η αδελφή της και η ξαδέλφη σας εμφάνισαν τη νόσο πριν από την εμμηνόπαυση, το τεστ ίσως και να ενδείκνυται για σας). Επανερχόμενοι στη γυναίκα του παραδείγματος, η πιθανότητα 75% για εμφάνιση καρκίνου του μαστού σημαίνει επίσης και πιθανότητα 25% η νόσος να μην εμφανιστεί ποτέ. Συμπέρασμα τρίτο: τα θετικά αποτελέσματα μιας γενετικής εξέτασης δεν είναι καταδικαστικές αποφάσεις. Είναι πληροφορίες οι οποίες, αν αξιοποιηθούν σωστά, μπορεί να μας προστατεύσουν. Ηθικά διλήμματα Ανεξαρτήτως της κατηγορίας στην οποία εμπίπτουν (μονογονιδιακές ή πολυπαραγοντικές), οι ασθένειες με κληρονομική συνιστώσα έχουν μία ακόμη ιδιότητα: δεν αφορούν μόνο ένα άτομο. Κληρονομούμε τα γονίδιά μας από τους γονείς μας και τα κληροδοτούμε στα παιδιά μας. Αυτό σημαίνει ότι η θετική απάντηση μιας γενετικής εξέτασης μπορεί να αφορά προγόνους και απογόνους και η διαχείριση αυτής της πληροφορίας δεν είναι προφανής. Παραδείγματος χάριν, εμείς μπορεί να θέλουμε να πληροφορηθούμε τις πιθανότητές μας να πάθουμε καρκίνο του παχέος εντέρου, αυτό δεν σημαίνει όμως ότι θέλει να το πληροφορηθεί και ο αδελφός μας! Είναι δίκαιο να πληροφορήσουμε τα παιδιά μας ότι κινδυνεύουν να αναπτύξουν μια ασθένεια για την οποία

δεν υπάρχει θεραπεία; Κι ακόμη, είμαστε βέβαιοι ότι θέλουμε να πληροφορηθούμε κάτι τέτοιο εμείς οι ίδιοι; (Θα έχετε προσέξει ότι η ταχύτητα της προόδου στον εντοπισμό γονιδίων και στην ανάπτυξη διαγνωστικών εξετάσεων δεν συμβαδίζει με την ταχύτητα στην ανεύρεση θεραπειών...). Πού να απευθυνθείτε Ο άνθρωπος δεν είναι ακριβώς δέσμιος των γονιδίων του γι' αυτό και η προσέγγιση κάθε γενετικής πληροφορίας θέλει ιδιαίτερη προσοχή Οι προφανείς ιδιαιτερότητες των γενετικών εξετάσεων έχουν οδηγήσει διεθνώς σε πρακτικές που στόχο έχουν να μας προστατεύσουν από την κακή χρήση τους: σύμφωνα με τα πρότυπα της ΕΕ, αυτές θα πρέπει να γίνονται από εξειδικευμένα εργαστήρια στα οποία παραπέμπεται κανείς από κλινικό γενετιστή. Ο κλινικός γενετιστής είναι ο αρμόδιος να κρίνει αν κάποιος χρήζει γενετικής εξέτασης, αλλά και να εξηγήσει το νόημά της και τις συνέπειες των πιθανών απαντήσεων. Οι αποδέκτες των εξετάσεων παραπέμπονται σε σύμβουλο γενετιστή ο οποίος είναι αρμόδιος να καθοδηγήσει στη λήψη αποφάσεων και πιθανότατα να συστήσει ψυχολογική υποστήριξη. Στη χώρα μας τα παραπάνω ακούγονται ακόμη κάπως «εξωτικά». Είναι πάντως ελπιδοφόρο το γεγονός ότι, μετά από πολλών ετών προσπάθειες και παρεμβάσεις, το Κεντρικό Συμβούλιο Υγείας υιοθέτησε την πρόταση της ειδικής επιτροπής για τους όρους λειτουργίας των κέντρων γενετικής και τα προσόντα των γενετιστών και φαίνεται πως σύντομα θα υπάρξει νομοθετική ρύθμιση για το θέμα.

Τι είδους διάγνωση; * Για όλα τα κληρονομικά νοσήματα για τα οποία γνωρίζουμε τις μεταλλάξεις των γονιδίων που συνδέονται με την εμφάνισή τους και για τα οποία δεν υπάρχει θεραπεία ενδείκνυται η προγενετική διάγνωση. Με άλλα λόγια, καλό θα ήταν να γνωρίζει κανείς αν είναι φορέας μιας νόσου που μπορεί να μεταφέρει στους απογόνους του, ειδικά όταν αυτή δεν έχει θεραπεία. * Η προεμφυτευτική διάγνωση, η εξέταση δηλαδή του εμβρύου πριν από την εμφύτευση στη μήτρα της μητέρας του, ενδείκνυται σε τρεις περιπτώσεις: 1. Για πάσχοντες γονείς και ιδιαίτερα μητέρες, καθώς η διακοπή μιας εγκυμοσύνης είναι δυνατόν να επιφέρει επιδείνωση της υγείας της. 2. Για ζευγάρια φορείς κληρονομικών νοσημάτων τα οποία έχουν προβλήματα υπογονιμότητας και έχουν ήδη προβεί σε εφαρμογή τεχνικών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Συνιστάται ιδιαίτερα για την περίπτωση φορέων κυστικής ίνωσης, καθώς έχει διαπιστωθεί ότι ορισμένες μορφές ανδρικής υπογονιμότητας συνδέονται με τη νόσο. 3. Για ζευγάρια τα οποία θα είχαν ηθικούς ενδοιασμούς να τερματίσουν μια εγκυμοσύνη. Το ΒΗΜΑ, 18/02/2007, Σελ.: H02 Κωδικός άρθρου: B14994H021 ID: 283805