Πα θο γέ νεια και θε ρα πευ τι κή α ντι με τώ πι ση της ψω ριασι κής αρ θρί τι δας

Α να σκό πη ση EΛΛΗΝΙΚΗ ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 2006,17(1):25-34 Πα θο γέ νεια και θε ρα πευ τι κή α ντι με τώ πι ση της ψω ριασι κής αρ θρί τι δας Π. Α ΘΑ ΝΑ Σi ΟΥ Πε ρi λη ψη Η ψω ρια σι κή αρ θρί τι δα εί ναι μια χρό νια, προ ο δευ τικά ε ξε λισσό με νη φλεγ μο νώ δης αρ θρί τι δα που εμ φα νί ζε ται σε α σθε νείς με ψωρί α ση και ο δη γεί σε αρ θρι κή κα τα στρο φή, λει τουρ γι κή α να πη ρί α και πι θα νόν πρό ω ρη θνη τό τη τα. Για τη θε ραπευ τι κή α ντι με τώ πι σή της χρη σι μο ποιού νται τα πα ρα δο σια κά α ντιρ ρευμα τικά φάρ μα κα που τρο πο ποιούν την πο ρεί α της νό σου, ό πως η με θο τρε ξά τη, η κυκλο σπο ρί νη, η σουλ φα σα λα ζί νη και η λε φλουνο μί δη και δρουν τό σο στην αρ θρίτι δα ό σο και στις δερ μα τι κές εκ δη λώσεις της ψω ρί α σης. Ω στό σο, πρό σφα τα, ει σή χθη σαν στη θε ρα πεί α και βιο λο γικοί πα ρά γο ντες που α σκούν ε ξει δι κευ μέ νη δρά ση, στο χευ μέ νη στο α νο σια κό σύ στη μα. Στους α σθε νείς με ψω ρια σι κή αρ θρί τι δα χο ρη γού νται σή με ρα οι α να στο λείς του παρά γο ντα νέκρω σης των ό γκων-α ε τα νερ σέ πτη, ιν φλι ξι μά μπη και α ντα λι μου μά μπη με ε πωφε λή ε πί δρα ση και ση μα ντι κή βελ τί ω ση της κλι νι κής και ι στο λο γι κής ει κό νας της νό σου. Ελ λη νι κή Ρευ ματoλoγί α 2006,17(1):25-34 Ό ροι ευ ρε τη ρί ου: ψω ρια σι κή αρ θρί τι δα, με θο τρε ξά τη, κυ κλο σπο ρί νη, λε φλουνο μί δη, βιο λο γι κοί πα ρά γο ντες, α να στο λείς του πα ρά γο ντα νέκρω σης των όγκων-α, ε τα νερ σέ πτη, ιν φλι ξι μά μπη, α ντα λι μου μά μπη. Ρευ μα το λο γι κή Κλινική ΓΝ «Α σκλη πιεί ο» Βού λας ΕΙ ΣΑ ΓΩ Γη Η ψω ρια σι κή αρ θρί τι δα, μια χρό νια εξε λισ σό με νη φλεγ μο νώδης αρ θρί τι δα, πα ρα τη ρεί ται σε πο σο στό 7-31% των α σθε νών με ψω ρί α ση 1, ε νώ με μο νω μέ νη ψω ρί α ση πα ρατη ρεί ται στο 1-3% του γε νι κού πλη θυ σμού 2. Αν και η κλι νι κή σχέ ση με τα ξύ ψω ρί α σης 25

Πα θο γe νεια και θε ρα πευ τι κh α ντι με τω πι ση της ψω ριασι κης αρ θριτι δας και ψω ρια σικής αρ θρί τι δας έ χει πε ρι γρα φεί α πό και ρό, η α νο σο λο γι κή σχέ ση με τα ξύ των δύ ο νοση μά των τώ ρα αρ χί ζει να γί νε ται σα φής, μέ σα α πό τη χρή ση των νέ ων θερα πευ τι κών πα ρα γόντων που στο χεύ ουν στην α δρα νο ποί η ση των μο ρί ων που συμ με τέ χουν στην ά νο ση α πό κρι ση. Η ψω ρια σι κή αρ θρί τι δα (ΨΑ), αν και πα ρου σιάζει δια φο ρο ποι ή σεις στις κλι νι κές μορ φές με τις ο ποί ες εκ δη λώ νε ται, τα ξινο μεί ται κα τά κύ ριο λόγο στις σπον δυλοαρ θρο πά θειες. Η ση μα ντι κού βαθ μού κα τα στρο φή τό σο των αρ θρώ σε ων ό σο και του α ξο νικού σκε λε τού ο δη γεί τους α σθε νείς σε δια τα ρα χή της λει τουρ γι κής τους ικα νό τη τας, αυ ξη μέ νη νο ση ρό τη τα, α να πη ρί α και πι θα νόν πρό ω ρη θνη τό τη τα 3,4. Για το λό γο αυ τό, εί ναι α ναγκαί α η ε φαρ μο γή θε ρα πευ τι κών μέ σων ό πως τα φάρμα κα με γε νι κή α νο σο τρο πο ποι η τι κή δρά ση, με θο τρε ξά τη, κυ κλο σπο ρί νη, σουλφα σα λα ζί νη και λε φλου νο μί δη, που επι βρα δύ νουν την ε ξέ λι ξη της νό σου 5. Σή με ρα ω στό σο, με την πρό ο δο της φαρ μα κευ τι κής βιοτε χνο λο γί ας, χρη σι μο ποιού νται για την α ντι με τώ πι ση της ΨΑ α νο σο τρο πο ποι η τικά φάρ μα κα ό πως οι βιο λο γι κοί πα ρά γο ντες, που τρο πο ποιούν ε κλε κτι κά την ά νο ση α πό κρι ση που δια τα ράσ σε ται στη νό σο 6,7. ΠΑ ΘΟ ΦΥ ΣΙΟ ΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΨΩ ΡΙΑ ΣΙΚΗΣ ΑΡ ΘΡΙΤΙ ΔΑΣ Η ψω ρια σι κή αρ θρί τι δα φαί νε ται ό τι προ κα λείται α πό μια πα θο γό νο διερ γασί α αλ λη λε πί δρασης με τα ξύ μιας γε νι κευ μέ νης ε νερ γο ποι η μέ νης αυ το άνο σης α πό κρι σης και του ορ γά νου-στόχου που εί ναι ο αρ θρι κός υμέ νας και δευ τε ρευό ντως το δέρμα, ενώ φαί νε ται να συμ με τέ χουν ε πί σης πα θο γε νε τι κά τό σο διά φο ροι γε νε τι κοί πα ρά γοντες ό σο και το πε ρι βάλ λον. Υ πέρ της συμ με τοχής γε νε τι κών πα ρα γό ντων συνη γο ρεί ο υ ψη λός βαθ μός συμ φω νί ας προς νό ση ση α πό ΨΑ των μο νο ω ο γε νών δι δύ μων (ταυ τό ση μο γε νε τι κό υ λι κό) που α νέρ χε ται στο 70% των πε ρι πτώ σεων, σε σχέ ση με το χα μη λό τε ρο πο σο στό του 20% που πα ρα τη ρεί ται σε διω ο γε νείς δι δύ μους 8. Γε νε τι κές με λέ τες α να φέ ρο νται στη συμ με το χή των αντι γό νων του μεί ζο νος συ στή μα τος ι στοσυμ βα τό τη τας (HLA) τά ξε ως Ι και ει δι κό τε ρα του HLA-Cw*0602 9. Ο αρ θρι κός υ μέ νας στην ΨΑ χα ρα κτη ρί ζε ται ι στο λο γι κά α πό αυ ξη μέ νη κυτ ταρι κή δι ή θη ση, η ο ποί α μπο ρεί να εί ναι διά χυ τη ή το πι κή περιαγ γεια κή συ γκέντρω ση α πό λεμ φο κύτ τα ρα, πλα σμα το κύτ τα ρα και ι στιο κύτ τα ρα. Μπο ρεί να παρα τη ρη θεί ί νω ση ποι κί λου βαθ μού κα θώς και αυ ξη μέ νη αγ γεί ω ση 10-13. Οι πε ριο χές των εν θέ σε ων απο τε λούν, ό πως και σε άλ λες σπονδυ λαρ θρο πά θειες, έ να χα ρα κτη ρι στι κό ση μεί ο προ σβο λής α πό τη φλεγ μο νή, ι διαί τε ρα ό μως στη ΨΑ, η εν θε σο πά θεια α να γνω ρί ζε ται ό λο και πε ρισ σό τε ρο ως μια κύ ρια φλεγ μο νώ δης βλά βη 14-16. Στο αρ θρι κό δι ή θη μα των α σθε νών, η πλειονό τη τα των κυτ τά ρων εμ φα νί ζει αυ ξη μέ νη έκφρα ση του HLA τά ξε ως II (HLA-DR), ε νώ στον αρ θρι κό υ μέ να εκ φρά ζο νται έ ντο να τα μό ρια προ σκόλ λη σης ICAM-1 και VCAM-1 10. Ο τύ πος των φλεγ μο νω δών κυτ τα ρο κι νών που α νι χνεύονται υ πο δει κνύ ει ό τι πρό κει ται για διερ γα σί α κυ ρί ως τύ που Th1 με αυ ξη μέ νη ι ντερ λευ κί νη-2 και ι ντερ φε ρό νη-γ και α που σί α ι ντερ λευ κί νης-4 και ι ντερ λευ κί νης-5, ε νώ έ χει πα ρα τη ρη θεί και αύ ξη ση του πα ρά γο ντα νέ κρω σης των ό γκων-α (TNF-α), της ι ντερ λευ κί νης-1β και της ι ντερ λευκί νης-10 στον αρ θρι κό υ μέ να 13. Ε πι πρό σθε τα, ο Ritchlin 17 έ δει ξε ό τι οι α σθε νείς με ΨΑ και ει δι κά αυ τοί με ο στικές δια βρώ σεις έ χουν αυ ξη μέ νο α ριθ μό κυ κλο φο ρού ντων πρόδρο μων κυτ τά ρων των ο στε ο κλα στών, υ ψη λότε ρα ε πί πε δα TNF-α και εκ φρά ζουν έ ντο να τον RANKL δη λα δή τον ε νερ γο ποι η τή του υ πο δο χέ α του συν δέ τη του πυ ρη νι κού πα ρά γο ντα κβ, ε νώ η έκ φρα ση της ο στε ο προ τε γε ρί νης, φυ σι κού α ντα γω νι στή του RANKL, εί ναι πε ριο ρι σμέ νη στο εν δο θή λιο. Έ τσι, φαί νε ται ότι τα πρό δρο μα κύτ τα ρα των ο στε ο κλα στών διε γεί ρο νται α πό το RANKL και τον TNF-α, γί νο νται ώ ρι μοι ο στε ο κλάστες και δια βρώ νουν το ο στό. Ο TNF-α εί ναι αυ ξη μέ νος τόσο στον αρ θρι κό ι στό ό σο και στο πά σχον δέρ μα α σθε νών με ΨΑ 11,13,18-20. Πα ρά γε ται α πό πληθώ ρα κυτ τά ρων 26

Π. Α ΘΑ ΝΑ Σi ΟΥ ό πως μα κρο φά γα, μο νο κύττα ρα, κε ρα τι νο κύτ ταρα, κύτ τα ρα Langerhans, δερμα τι κά δεν δρι τι κά κύτ τα ρα, ι στιο κύτ τα ρα και ε νερ γο ποι η μέ να Τ- λεμ φο κύττα ρα 21-23, και ε πά γει την έκ φρα ση των μο ρί ων προ σκόλ λη σης στην ε πι φά νεια των ενδο θη λια κών κυτ τά ρων, των κε ρα τι νο κυτ τά ρων, των δεν δρι τι κών κυτ τά ρων προ ά γο ντας με τον τρό πο αυ τό τη με τα νά στευ ση των λευ κο κυτ τάρων 24. Με τη σύν δεσή του στους ε πι φα νεια κούς υ πο δο χείς των Τ λεμ φο κυτ τά ρων, ο TNF-α μετα δί δει εν δο κυτ τά ρια μη νύ μα τα, μέ σω της διέγερ σης του με τα γρα φι κού πα ρά γο ντα NF-κΒ, για την έκ φρα ση γο νι δί ων ση μα ντι κών για την αυ το α νο σί α και τη φλεγ μο νή, με απο τέ λε σμα την ε νερ γο ποί η ση των Τ-λεμ φο κυτ τά ρων, την πα ρα γω γή φλεγ μο νω δών κυτ τα ρο κι νών ό πως η ι ντερ λευ κί νη-1, η ι ντερ λευ κί νη-6 και η ι ντερ λευ κίνη-8 και τε λι κά τη δη μιουρ γί α του φλεγ μο νώ δη κα ταρ ρά κτη. Ο TNF-α δια με σο λα βεί ε πο μέ νως στις φλεγ μο νώ δεις διερ γα σίες που δια δραματί ζο νται στην άρ θρωση και ο δη γούν στην κατα στρο φή της. Τέ τοιες διερ γα σί ες εί ναι η κα ταστροφή του χόν δρου, μέ σω κυ ρί ως της δρά σης των με ταλ λο πρω τε ϊ να σών, η α πορ ρό φηση του ο στού, μέ σω της ε νερ γο ποί η σης των ο στε ο κλαστών, και η α να στο λή του οστι κού σχη μα τι σμού και της σύν θε σης των πρω τε ο γλυ κα νών 17,25-28. Ο TNF-α διε γεί ρει ε πί σης την αγ γειο γέ νε ση τόσο στη φλεγ μαί νου σα άρ θρω ση ό σο και στο δέρ μα 23. Οι πα θο φυ σιο λο γι κές διερ γα σί ες που πα ρα τη ρού νται φαί νε ται να εί ναι πα ράλ λη λες στις αρ θρώ σεις και στο δέρμα. ΘΕ ΡΑ ΠΕΙ Α ΤΗΣ ΨΩ ΡΙΑ ΣΙ ΚΗΣ ΑΡ ΘΡΙ ΤΙ ΔΑΣ Η ΨΑ α ντι με τω πί ζε ται θε ρα πευ τι κά με τα ί δια φαρ μα κευ τι κά μέ σα που εν δείκνυ νται και έ χουν δο κι μα σθεί στη ρευ μα το ει δή αρ θρί τι δα (ΡΑ), ε νώ υ πάρ χουν λί γες μό νο ε λεγ χό με νες με λέ τες για την α πο τε λε σμα τι κό τη τά τους στην ΨΑ 5. Με λέ τες με νε ό τε ρους φαρ μακευ τι κούς πα ρά γο ντες που τρο πο ποιούν την ε ξέ λι ξη της νό σου, ω στό σο, έ χουν δεί ξει ση μα ντι κή α πο τε λε σμα τι κό τη τα και αυ ξη μέ νη α σφά λεια στην ψω ριασι κή αρ θρί τι δα 6,7 και έ χουν α ποδεί ξει ό τι η α κτι νο λο γι κή πρό ο δος της νό σου μπο ρεί να ε πι βρα δύ νε ται σημα ντι κά με τη χρή ση τους. Πα ρα δο σια κeς θε ρα πευ τι κeς μe θο δοι Η βα ρύ τη τα της νό σου εί ναι ο κύ ριος πα ράγοντας που κα θο ρίζει την ε πι λο γή της θε ρα πευ τικής α γω γής. Η ή πια ΨΑ, με ε λά χι στες φλεγ μο νώδεις αλ λοιώ σεις, ε λά χι στη λειτουρ γι κή προ σβο λή και μι κρό α ριθ μό προ σβε βλη μέ νων αρ θρώ σε ων, συ χνά α ντι με τω πί ζε ται στα αρ χι κά στά δια μό νο με φυ σι κο θε ρα πεί α και μη στε ρο ει δή α ντι φλεγ μονώ δη φάρ μα κα. Οι ε κλε κτι κοί COX-2 α να στο λείς μπο ρεί να συμ βάλ λουν στην α να κού φι ση του άλ γους και στη βελ τί ω ση της λει τουρ γι κό τη τας σε με ρι κούς α σθε νείς, ενώ ταυ τό χρο να το πε πτι κό σύ στη μα προ στα τεύ ε ται α πό τις α νε πι θύ μη τες ε νέργειες των κλα σι κών μη στε ρο ει δών α ντι φλεγμο νω δών φαρ μά κων. Η σε λε κο ξίμπη και η ε το ρικο ξί μπη έ χουν α πο δει χθεί α πο τε λε σμα τι κές στην ψω ρια σι κή αρ θρί τι δα 29. Βα ρύ τε ρη νό σος α παι τεί χρή ση κορ τι κο στερο ει δών ή τρο πο ποι η τι κών της νό σου φαρ μάκων που ε λέγ χουν ε παρ κώς τα συ μπτώ μα τα και α να στέλ λουν την εξέ λι ξή της 30. Μα κρο χρό νιες α νοσο τρο πο ποι η τι κές θε ρα πεί ες για τη ΡΑ που χρη σι μο ποιού νται ε πί σης στη ΨΑ εί ναι η με θοτρε ξά τη, η κυ κλο σπο ρί νη, η σουλ φα σα λα ζί νη, η λε φλου νο μί δη, ο χρυ σός, η α ζα θειο πρί νη και τα αν θε λο νο σια κά φάρ μα κα. Οι κλι νι κές με λέ τες αυ τών των θε ρα πευ τι κών ε πι λο γών εί ναι γε νι κά λί γες σε α ριθ μό. Σε μια παλαιό τε ρη με τα α νά λυ ση τυ χαιο ποι η μέ νων με λε τών, με ο μά δα ει κο νι κού φαρ μάκου, οι Jones και συν. 5 βρή καν ό τι η μεθο τρε ξά τη σε υ ψη λές δό σεις και η σουλφα σα λαζί νη συ σχε τί σθη καν με ση μα ντι κή βελ τί ω ση των συ μπτω μά των της ΨΑ. 1. Με θο τρε ξά τη Σε μία α πό τις δύ ο δι πλές, τυ φλές, ε λεγ χό με νες με λέ τες με ει κο νι κό φάρ μακο έ χει α πο δει χθεί ό τι η με θο τρε ξά τη εί ναι α πο τε λε σμα τι κή στην ΨΑ 31,32. Α νοι χτή με λέ τη με χο ρή γη ση με θο τρε ξάτης σε 38 ΨΑ α σθε νείς έ δει ξε α κτι νο λο γι κή πρό ο δο της νό σου στους 24 μή νες στο 63% των 23 α σθε νών 27

Πα θο γe νεια και θε ρα πευ τι κh α ντι με τω πι ση της ψω ριασι κης αρ θριτι δας που ο λο κλή ρω σαν τη με λέ τη 33. Μια ε λεγ χό με νη με λέ τη χο ρή γη σης με θο τρε ξά της σε 44 ασθε νείς μό νο με ψω ρί α ση έ δει ξε ό τι το 60% εί χε α πά ντηση PASI 75 με τά α πό 16 ε βδο μά δες θε ρα πεί ας 34. Με βά ση τα υ πάρ χο ντα κλι νι κά δε δο μέ να, που προ έρ χο νται κυ ρί ως α πό α να δρο μι κές με λέ τες και α να φο ρές πε ρι πτώ σε ων, η με θο τρε ξά τη ε λαττώ νει τη βα ρύ τη τα της ψω ρί α σης κα τά πο σοστό >50% στο 75% πε ρί που των α σθε νών 35. Δύ ο πρόσφα τες με λέ τες υ πο δει κνύ ουν ό τι το φάρ μα κο έ χει βελ τί ω ση 50-60% στο δεί κτη PASI στους 4-6 πρώ τους μή νες της θε ρα πεί ας 35. Η μα κρό χρο νη, ό μως, χρή ση της δεν εί ναι συ νή θης στην ψω ρί α ση ε ξαι τί ας του κιν δύ νου α θροι στι κής η πατι κής το ξι κό τη τας. Φαί νε ται ό τι ο κίν δυ νος αυ τός εί ναι με γα λύ τε ρος στους α σθε νείς με ψω ρί α ση α πό ό τι στους α σθε νείς με ΡΑ 36, και ί σως αυ τό να ο φεί λε ται σε πα ρά γο ντες ό πως το μεγα λύ τε ρο βά ρος σώ μα τος και η με γα λύ τε ρη κα τα νά λω ση αι θα νό λης λό γω κα τάθλι ψης στους α σθε νείς με ψω ρί α ση. 2. Κυ κλο σπο ρί νη Η κυ κλο σπο ρί νη έ χει δει χθεί να εί ναι α πο τε λεσμα τι κή στην ΨΑ. Δύ ο προ ο πτι κές συ γκρι τι κές μελέ τες δεί χνουν ι σο δύ να μη α πο τε λε σμα τι κό τη τα με τη με θο τρε ξά τη 37-39. Η α πο τε λε σμα τι κό τητά της στην ψω ρί α ση έ χει α πο δει χθεί σε κλι νι κές με λέ τες, ό πως φαί νε ται και α πό μια πρό σφα τη, τυ χαιο ποιη μέ νη ε λεγ χό με νη με λέ τη ό που σε δό ση 3 mg/kg η με ρη σί ως εί χε ως α πο τέ λε σμα PASI 75 στο 71% των α σθε νών με τά α πό 16 ε βδο μά δες 34,35. Δύ ο με λέ τες πα ράλ λη λης (head to head) σύ γκρι σης με τα ξύ της με θο τρε ξά της και της κυ κλο σπο ρί νης στην ψω ρί α ση έ δει ξαν ι σο δύ να μη α πο τε λε σματι κό τητα, αν και εί ναι γε νι κά πα ρα δε κτό ό τι η κυκλο σπο ρί νη κα τα λή γει σε πλη ρέ στε ρη και τα χεί α βελ τί ω ση 34,39. Η χρή ση της κυ κλο σπο ρί νης στην ψω ρί α ση πε ριο ρί ζε ται σε βρα χεί ες πε ριό δους θε ρα πεί ας, ε ξαι τί ας της ση μα ντι κής πι θα νό τη τας για πρό κλη ση νε φρο το ξι κό τη τας. 3. Σουλ φα σα λα ζί νη Η σουλ φα σα λα ζί νη έ χει δει χθεί να έ χει μέ τρια α πο τε λε σμα τι κό τη τα στην ΨΑ με πε ρι φε ρι κή προ σβο λή αρ θρώ σεων αλ λά ό χι στην α ξο νι κή προ σβο λή της νό σου 40. Μια α νοι χτή με λέ τη 36 α σθε νών έ δει ξε έλ λει ψη α πο τε λεσμα τι κό τη τας στη δια κο πή της α κτι νο λο γι κής προ ό δου της νό σου 31,41. Α να φο ρι κά με την ψω ρί α ση, σε δι πλή τυ φλή μελέ τη 50 α σθε νών για 8 ε βδο μά δες, φά νη κε ό τι το 41% των α σθε νών εί χε ση μα ντι κή βελ τί ω ση, το 41% μέ τρια βελ τί ω ση και το 18% ε λά χι στη με τα βο λή του ε ξαν θή μα τος 42. Ωστό σο, το 26% των α σθε νών δεν α νέ χθη κε το φάρ μα κο λό γω ε ξαν θή μα τος ή ναυ τί ας. Η σουλ φα σα λα ζί νη δεν χρη σι μο ποιεί ται ευ ρέ ως α πό τους δερ μα το λό γους εξαι τί ας της μη προ βλέ ψι μης α πο τε λε σμα τι κό τητας και της έλ λει ψης α νο χής. 4. Λε φλου νο μί δη Η λε φλου νο μί δη, έ νας ε κλε κτι κός α να στο λέ ας της σύν θε σης των πυ ρι μι δι νών, έ χει δει χθεί να έ χει σχε τι κά κα λά α πο τε λέ σμα τα στην ΨΑ σε μια ε λεγ χό με νη με λέ τη 188 α σθε νών 43. Το 36% των α σθε νών έ δει ξε κρι τήριο κλι νι κής α πά ντη σης 20% του Α με ρικα νι κού Κολ λε γί ου Ρευ μα το λο γίας (ACR20), σε 24 ε βδο μά δες, συ γκρι τι κά με το 20% των α σθε νών με ει κο νι κό φάρ μα κο. Σε μί α δι πλή τυ φλή με λέ τη 190 α σθε νών με ε νερ γό ΨΑ και ψω ρί α ση κα τά πλά κας, με προ σβο λή του λάχι στον 3% της ε πι φάνειας του δέρ μα τος, χο ρηγή θη κε λε φλου νο μί δη ή ει κο νι κό φάρ μα κο για 24 ε βδο μά δες. Η λε φλου νο μί δη χο ρη γή θη κε σε δό ση ε φό δου 100 mg ε πί 3 η μέ ρες και κα τό πιν 20 mg α νά η μέ ρα α πό του στό μα τος και εί χε με γα λύ τε ρη βελ τί ω ση στις ψω ρια σι κές βλά βες του δέρ μα τος και με γα λύ τε ρη βελ τί ω ση στην αρ θρί τι δα σε σχέ ση με το εικο νι κό φάρ μα κο. Η βελ τί ω ση α ξιο λο γή θη κε με βά ση το δεί κτη PASI, την α πά ντη ση των ψω ρια σι κών βλαβών στό χων και το συν δυα σμέ νο δεί κτη α πά ντη σης δέρ ματος και αρ θρώ σε ων, κα θώς και σύμ φω να με τα κρι τή ρια βελτί ω σης της ψω ρια σι κής αρ θρί τι δας του Α με ρι κα νι κού Κο λε γί ου Ρευ μα το λογί ας ACR (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Η βελ τί ω ση των βλα βών του δέρ μα τος πα ρα τη ρή θη κε και σε πρω ι μό τε ρη ε ξέ τα ση στις 4 ε βδο μάδες χο ρή γη σης 28

Π. Α ΘΑ ΝΑ Σi ΟΥ του φαρ μά κου και συ νε χί στη κε κα θό λη τη διάρκεια των 24 ε βδομά δων της με λέ της 44. Φαί νε ται ό τι η λε φλου νο μί δη α πό του στό μα τος εί ναι μια α πο τε λε σμα τι κή και εύ χρηστη θε ρα πεί α για την ΨΑ και την ψω ρί α ση κα τά πλά κας. Βιο λο γι κοι πα ρα γο ντες Οι βιο λο γι κοί πα ρά γο ντες που χρη σι μο ποιούνται σή με ρα στη ρευ μα το λο γί α εμ φα νί ζουν ε ξει δι κευ μέ νη δρά ση, στο χευ μέ νη στο α νο σια κό σύ στη μα, α να στέλ λο ντας με τον τρό πο αυ τό τη φλεγ μο νώ δη α νο σια κή διερ γα σί α αρ κε τών νοση μά των, συ μπε ρι λαμ βα νο μέ νης και της ψωρια σι κής αρ θρί τι δας. Ει δι κό τε ρα, οι α να στο λείς του πα ρά γο ντα νέ κρω σης των ό γκων-α (TNF-α) α πο τε λούν ει δική θε ρα πεί α και για την ΨΑ, κα θώς έ χει δει χθεί ο ση μα ντι κός ρό λος που δια δραμα τίζει ο TNF-α στην πα θο φυ σιο λο γί α της νόσου 19,20. Οι α να στο λείς του TNF-α, ε τα νερ σέ πτη, ιν φλι ξι μάμπη και α νταλι μου μά μπη έ χουν δεί ξει πολ λά και ση μα ντι κά κλι νι κά δε δο μέ να στη θε ρα πεί α της ΨΑ, α σκώ ντας τρο πο ποι η τι κή δρά ση στη νό σο με πρό λη ψη της αρ θρι κής κα τα στρο φής και διατή ρη ση της λειτουρ γι κό τη τας των α σθε νών, ό πως προ η γου μέ νως εί χαν δεί ξει και στη ΡΑ 6,7,45-61. 1. Ε τα νερ σέ πτη Η ε τα νερ σέ πτη, έ νας αν θρώ πειος δια λυ τός υ πο δο χέ ας του TNF-α δε σμεύ ει τον κυ κλο φορού ντα TNF και προ λαμ βά νει τη δέ σμευ σή του στον υ πο δο χέ α της κυτ τα ρι κής μεμ βρά νης και την ε πα γω γή φλεγ μο νής. Η ε τα νερ σέ πτη εί ναι ο πρώτος βιο λο γι κός πα ρά γο ντας που έ χει ε γκρι θεί α πό την Α με ρι κα νι κή Υ πη ρεσί α Food and Drug Administration (FDA) για τη θε ρα πεί α της ψωρια σι κής αρ θρίτι δας, με βά ση δύ ο ε λεγ χό με νες τυ χαιο ποι η μέ νες με λέ τες 6,47. Σε τυ χαιο ποι η μέ νη, ε λεγ χό με νη με λέ τη 12 ε βδομά δων, 60 α σθε νείς η λι κί ας 24-70 έ τη, με μέ ση διάρ κεια ΨΑ 9-9,5 έ τη, έ λα βαν 25mg υ πο δο ρί ως ε τα νερ σέ πτη δύ ο φο ρές ε βδομα διαί ως ή ει κο νι κό φάρ μα κο 6. Οι α σθε νείς με προ η γού με νη ω φέ λεια α πό τη με θο τρε ξά τη δεν τη διέ κο ψαν κατά τη διάρ κεια της με λέ της, ε νώ ε πι τρά πη κε και η χρή ση μη στε ρο ει δών α ντιφλεγ μο νω δών φαρ μά κων και πρεδ νι ζο λό νης. Άλ λοι συ στη μα τι κοί ή το πι κοί παρά γο ντες για την α ντι με τώ πι ση της αρ θρί τι δας ή της ψω ρί α σης δια κό πη καν. Ε κτι μή θη κε η συ νο λι κή α ντα πό κρι ση της ΨΑ και ο πό νος και η α να πη ρί α με βά ση το ε ρω τη μα το λό γιο ε κτί μη σης υ γεί ας (Health Assessment Questionnaire, HAQ). Ό ταν η ψω ρί αση κά λυ πτε 3% ή πε ρισ σό τε ρο της ε πι φανεί ας του δέρ μα τος του α σθε νούς, ε κτιμή θη κε με βά ση το δεί κτη PASI που ε κτι μά τη βα ρύ τη τα των πλα κών, το ε ρύ θη μα και τη φλεγ μο νή α νά λο γα με την ε πι φά νεια της βλά βης και την πε ριο χή του σώ μα τος. Στις 4 ε βδο μά δες η α ντα πό κρι ση στην ε τα νερ σέ πτη ή ταν ση μα ντι κά πο λύ με γα λύ τε ρη α πό αυ τή στο ει κο νι κό φάρ μα κο και η βελ τί ω ση αυ τή δια τη ρή θη κε κα τά τη διάρ κεια των 12 ε βδομά δων. Η θερα πευ τι κή α ντα πό κρι ση, σύμ φω να με το Α με ρι κα νι κό Κο λέ γιο Ρευ μα το λο γί ας, ή ταν ε πί σης ση μα ντι κά με γα λύ τερη και ό λοι οι δεί κτες α πο τε λε σμα τι κό τη τας έ δει ξαν βελ τί ω ση στην ο μάδα της ε τα νερ σέ πτης. Η α να πη ρί α, ε κτι μώμε νη με το ε ρω τη μα το λό γιο HAQ, ε λατ τώ θη κε στο 83% των α σθε νών με ε τα νερ σέ πτη, αλλά μό νο στο 3% των α σθε νών με ει κο νι κό φάρ μα κο. Πα ρα τη ρήθη κε ε πί σης βελ τί ωση στην πρω ι νή δυ σκαμ ψί α, την τα χύ τη τα κα θί ζη σης των ε ρυ θρών αι μο σφαιρίων και τη C-α ντι δρώ σα πρω τε ΐ νη, κα θώς και στις ψω ρια σι κές βλά βες. Με τα ξύ των α σθε νών με ση μα ντι κή ψω ρί α ση, η διά μεση βελ τί ω ση του δεί κτη PASI ή ταν 46% στην ο μάδα της ε τα νερ σέπτης και 9% στην ο μά δα του ει κο νι κού φαρ μά κου. Οι πλέ ον συ χνές α νε πι θύ μη τες ε νέρ γειες στην ο μά δα με ε τα νερ σέ πτη ή ταν οι το πι κές α ντι δράσεις στο ση μεί ο της έ νε σης και οι λοι μώ ξεις του α να πνευ στι κού, οι οποί ες ό μως δεν α παί τη σαν εν δο φλέ βια α γω γή με α ντι βιο τι κά ή εν δο νο σο κομεια κή νο ση λεί α. Οι α σθε νείς που ο λο κλή ρω σαν τη με λέ τη έ λα βαν ε τα νερ σέ πτη σε α νοι κτή με λέ τη, ως ε πέ κτα ση της αρ χι κής κλει στής ε λεγ χό με νης με λέ της 50,51. Οι α σθε νείς που εί χαν λά βει αρ χι κά ει κο νι κό φάρ μα κο α πά ντη σαν τα χέ ως στη θε ραπεί α με ε τα νερ σέ πτη. Α πό τους 28 α σθε νείς που λάμ βα ναν με θο τρε ξά τη, 12 ε λάτ τω σαν τη δό ση και 7 τη διέ κο ψαν τε λεί ως, ε νώ α πό τους 18 α 29

Πα θο γe νεια και θε ρα πευ τι κh α ντι με τω πι ση της ψω ριασι κης αρ θριτι δας σθε νείς που λάμ βα ναν αρ χι κά πρεδ νι ζο λόνη, οι 8 τη διέ κο ψαν. Μια α κό μη δι πλή-τυ φλή ε λεγ χό με νη με ει κονι κό φάρ μα κο με λέ τη, στην ο ποί α συμ με τεί χαν 205 α σθε νείς με ΨΑ, ε πι βε βαί ω σε τα ευ ρή μα τα της προ η γού με νης 47. Οι α σθε νείς που λάμ βα ναν ε τε νερ σέ πτη (25 mg υ πο δο ρί ως/δις ε βδο μα διαίως) εί χαν ση μα ντι κή βελ τί ω ση σύμ φω να με το ACR20 και με τα κρι τή ρια βελ τί ω σης της ψω ριασι κής αρ θρίτι δας του ACR στις 12 ε βδο μά δες, σε σχέ ση με τους α σθε νείς που λάμ βα ναν ει κο νι κό φάρ μα κο. Ο δεί κτης PASI ε κτι μή θη κε σε υ πο ο μάδα των α σθε νών που εί χε ψω ρί αση κα τά πλά κας 3% ή πε ρισ σό τε ρο της ε πι φά νειας του δέρ μα τος και βρέ θη κε βελτιω μέ νος στην ο μά δα της ε τα νερσέ πτης αλ λά ό χι και στην ο μά δα του ει κο νικού φαρ μά κου. Η ποιό τη τα της ζω ής ε κτι μή θη κε σε με λέ τη φά σης Ι Ι Ι. Με τά α πό 6 μή νες, η ποιό τη τα της ζω ής βελ τιώ θη κε πο λύ πε ρισ σό τε ρο στους α σθε νείς με ε τα νερ σέ πτη σε σχέ ση με τους α σθενείς με το ει κο νι κό φάρμα κο 52. Οι α σθε νείς που ο λο κλή ρω σαν αυ τή την κλειστή με λέ τη μπο ρού σαν να συμ μετέ χουν στην α νοι χτή ε πέ κτα ση της με λέ της που ε ξέ τα σε τη μα κρο χρό νια ε πίδρα ση της θε ρα πεί ας στην αρθρι κή νό σο και την α σφά λεια της ε τα νερ σέ πτης. Πα ρα τη ρή θη κε ση μα ντι κά μι κρό τε ρη πρό ο δος της αρ θρι κής βλά βης με α κτινο λο γι κή ε κτί μη ση στους α σθε νείς που έ λα βαν ε τα νερ σέ πτη, καθό λη τη διάρκεια της με λέ της, και οι δεί κτες διά βρω σης και ε λάτ τω σης του εύ ρους του αρ θρι κού δια στή ματος ή ταν πο λύ μικρό τε ροι. Ε πο μέ νως, εί ναι φα νε ρό ό τι η θε ρα πεί α με ε τα νερ σέ πτη ό χι μό νο συ ντε λεί σε ση μα ντι κή κλι νι κή βελ τί ωση, αλ λά φαί νε ται να α να στέλ λει τις δο μι κές βλά βες των αρ θρώ σε ων στην ΨΑ 53. Πα ράλ λη λα δε, έ χει πα ρα τη ρηθεί και στα θε ρή α πο τε λε σμα τι κό τη τα στην ε ξά λει ψη των πλα κών της ψω ρί ασης σε κλι νι κές με λέ τες ψω ριασι κής αρ θρί τι δας και ψω ρί α σης 6,47-49. 2. Ιν φλι ξι μά μπη Η ιν φλι ξι μά μπη εί ναι έ να χι μαι ρι κό, αν θρώπου-μυός, μο νο κλω νι κό α ντί σω μα έ να ντι του TNF-α και έ χει με λε τη θεί εκτε νώς θε ρα πευ τικά στη νό σο του Crohn, τη ρευ μα το ει δή αρ θρί τιδα, τις φλεγ μο νώ δεις σπον δυ λαρ θρο πά θειες και την ψω ρί α ση. Σε α νοι κτή με λέ τη 21 α σθε νών με σπονδυ λαρ θρο πά θειες, εκ των ο ποί ων 9 εί χαν ΨΑ, πα ρα τη ρή θη κε ό τι η χο ρή γη ση ιν φλι ξι μά μπης σε τρεις εν δο φλέ βιες δό σεις των 5 mg/kg ΒΣ ε λάτ τωσε ση μα ντι κά τα συ μπτώ μα τα τό σο της α ξο νικής ό σο και πε ρι φε ρι κής αρ θρο πά θειας 54 και ό τι η συ νέ χι ση της α γω γής στην ί δια δό ση κά θε 14 εβδο μά δες δια τή ρη σε στα θε ρή την κα τά στα ση των α σθε νών για πε ρισ σό τε ρο από έ να έ τος, αν και τα συ μπτώ μα τα έ τει ναν να υ πο τρο πιά ζουν πριν την ε πα νά λη ψη της κά θε θε ρα πευ τι κής δό σης 55. Σε δι πλή-τυ φλή με λέ τη 40 α σθε νών με ε νερ γό σπον δυ λαρ θρο πά θεια, οι α σθε νείς τυ χαιο ποι ή θη καν σε εν δο φλέ βια χο ρή γη ση εί τε 5 mg/kg ιν φλι ξι μά μπης είτε ει κο νι κού φαρ μά κου και η ο μά δα που λάμ βα νε ιν φλι ξι μά μπη πα ρου σί α σε στα τι στι κά ση μα ντι κή βελ τί ω ση. Στη με λέ τη αυτή πα ρα τη ρή θη κε πε ρί πτω ση α σθε νούς που εμ φάνι σε γε νι κευ μέ νη φυ μα τί ω ση, ε νώ, κα τά τα άλ λα, το φάρ μα κο ή ταν κα λά α νε κτό 56. Σε α νοι κτή με λέ τη, 54 ε βδο μά δων, 10 α σθενών με ΨΑ που λάμ βα ναν ιν φλι ξιμά μπη, ό λοι οι α σθε νείς εί χαν α ντα πό κρι ση ACR20 τη 2η ε βδομά δα, ε νώ τη 10η, 8 α πό αυ τούς εί χαν ε πι τύ χει θερα πευ τι κή α ντα πό κρι ση ACR70. Ο δεί κτης PASI βελ τιώθη κε και δεν πα ρα τη ρή θη καν ση μα ντι κές α νε πι θύ μη τες ε νέρ γειες 57. Σε δι πλή-τυ φλή τυ χαιο ποι η μέ νη με λέ τη 102 α σθε νών με ε νερ γό ΨΑ σε 5 ή πε ρισ σότε ρες προ σβε βλη μέ νες αρ θρώ σεις πα ρα τη ρή θη κε α ντα πό κρι ση ACR20 σε 51 α πό 71 α σθε νείς που λάμ βα ναν ιν φλι ξι μά μπη σε δόση 5 mg/kg και σε 5 α πό τους 51 α σθε νείς που λάμ βα ναν ει κο νι κό φάρ μα κο. Εί κο σι α πό τους ασθε νείς που έ λα βαν ιν φλι ξι μά μπη ε κτι μή θη καν και ως προς τη βελ τί ω ση των βλα βών του δέρ μα τος. Η μέ ση ε λάτ τω ση του δεί κτη PASI στην ο μά δα που λάμ βα νε ιν φλιξι μά μπη ή ταν 80,9% ε νώ το 70% των α σθε νών εί χαν βελ τί ω ση του λά χι στον 75% 58. 3. Α ντα λι μου μά μπη Η α ντα λι μου μά μπη εί ναι έ να πλή ρως αν θρώ 30

Π. Α ΘΑ ΝΑ Σi ΟΥ πειο μο νο κλω νι κό α ντί σω μα έ ναντι του TNF-α, που έ χει δει χθεί να έ χει α πο τε λε σμα τι κό τη τα ό ταν χρη σι μο ποιεί ται μό νο του ή σε συν δυα σμό με μεθο τρε ξά τη σε α σθε νείς με μέ τρια και σο βα ρή ΡΑ. Σε μια με γά λη ε λεγ χό με νη με λέ τη 128 α σθε νών με ΨΑ, η α ντα λιμου μά μπη ή ταν α πο τε λε σμα τι κή στη βελ τί ω ση των συ μπτω μά των, στην πρό λη ψη των α κτι νο λο γι κών βλα βών και στη βελ τί ω ση της λει τουρ γι κό τη τας και της ποιό τη τας ζω ής των α σθε νών 59. Σε άλ λη με λέ τη 69 ΨΑ α σθε νών ό που το 41% λάμ βα νε με θο τρεξά τη χο ρη γή θη κε ε πι πρό σθε τα α ντα λι μου μά μπη σε δό ση 40 mg κά θε δεύ τε ρη ε βδο μά δα. Στους α σθε νείς αυ τούς ο δείκτης PASI 75 και ο PASI 50 ε πι τεύ χθη κε στις 12 ε βδο μά δες στο 49% και 72% των α σθε νών, α ντί στοι χα. Ε πέ κτα ση της θε ρα πευ τι κής α γω γής στις 24 ε βδο μά δες εί χε ως απο τέ λε σμα το 59% και το 75% των α σθε νών να ε πι τύ χουν PASI 75 και PASI 50, α ντί στοι χα. Σε δι πλή-τυ φλή με λέ τη 12 ε βδο μά δων ε λεγχό με νη με ει κο νι κό φάρ μα κο, η χο ρή γη ση α νταλι μου μά μπης σε δό ση 40 mg ε βδο μά δα πα ρά ε βδο μά δα έ δει ξε ό τι το 53% και το 76% των ΨΑ α σθε νών ση μεί ω σε δεί κτες PASI 75 και PASI 50, α ντί στοι χα. Με τη χο ρή γη ση υ ψη λό τε ρης δό σης, δη λα δή 40 mg ε βδο μα διαί ως, τα πο σο στά των α σθε νών που πέ τυ χαν PASI 75 και PASI 50 α νήλ θαν σε 80% και 88%, α ντί στοι χα 60. Τα α ποτε λέ σμα τα αυ τά δια τη ρή θη καν με συ νε χή θε ρα πεί α μέ χρι και τις 60 ε βδο μά δες. Η ε τα νερ σέ πτη, η ιν φλι ξι μά μπη και η α ντα λιμου μά μπη θέ τουν το πρό τυ πο για τη σύγ χρο νη θε ρα πεί α της ΨΑ, κα θώς οι πρό σφα τες με λέ τες α πέ δει ξαν την απο τε λε σμα τι κό τη τα αυ τών των α ντα γω νι στών του πα ρά γο ντα νέ κρω σης των όγκων στην κλι νι κή α ντι με τώ πι ση και έ δει ξαν βελ τί ω ση της ι στο λο γι κής ει κό νας της νό σου 61. Η λο γι κή της ε στί α σης στον TNF-α προ έρ χε ται α πό με λέ τες που δεί χνουν ό τι η συ γκέ ντρω ση της φλεγμο νώ δους αυ τής κυτ τα ρο κί νης εί ναι αυ ξη μέ νη στο δέρ μα και στις αρ θρώ σεις των α σθε νών με ΨΑ. Οι βιο λο γι κοί αυ τοί πα ρά γοντες εί ναι γε νι κά κα λώς α νε κτοί, ε νώ οι πλέ ον κοι νές α νε πι θύ μη τες ε νέρ γειες, ό πως η α ντί δρα ση στο ση μεί ο της έ νε σης ή η α ντί δρα ση κα τά την έγ χυ ση, εί ναι γε νι κά ή πιες και αυ το πε ριο ρι ζό με νες. Α τυ χώς, οι ί διοι πα ρά γο ντες που τρο πο ποιούν την ά νο ση α πό κρι ση, πα ρά το ό τι έ χουν στο χευ μέ νη δρά ση μπο ρεί να σχε τί ζο νται και με λι γό τε ρο συ χνές αλ λά σο βα ρές α νε πι θύ μη τες ενέρ γειες. Η χρή ση των α να στο λέ ων του TNF-α προ δια θέ τει ο ρι σμέ νους α σθε νείς σε βα κτη ρια κές λοι μώ ξεις, φυ μα τί ω ση ή άλλες ά τυ πες λοι μώ ξεις και σπά νια σε α πο μυελι νω τι κές νό σους ή φαρ μα κο γενή ε ρυ θη μα τώ δη λύ κο 56,62-64. Η στενή πα ρα κο λού θη ση των α σθε νών εί ναι α πα ραί τη τη για την έ γκαι ρη θε ρα πεί α των λοι μώ ξε ων και την ε λα χι στο ποί η ση της πι θα νό τητας εκ δή λω σης άλ λων παρε νερ γειών. ΣΥ ΜΠΕΡΑ ΣΜΑ Στην πα θο γέ νεια της ψω ρια σι κής αρ θρί τι δας συμ με τέ χουν διά φο ροι μη χα νισμοί δια τα ρα χής του α νο σο ποι η τι κού συ στή μα τος. Πα ρα δο σια κά, στη θε ρα πεί α της χρη σι μο ποιού νται φάρ μα κα με γε νι κευ μέ νη α νο σο κα τα σταλ τι κή δράση ό πως η με θο τρε ξά τη, η σουλ φα σα λα ζί νη και η λε φλουνο μί δη που βελ τιώ νουν την κλι νι κή ει κό να της νό σου και έ χουν ση μα ντι κή ε πί δρα ση στις βλά βες του δέρ μα τος. Σή με ρα, ω στό σο, έ χουν ει σα χθεί στη θε ρα πευ τι κή α ντι με τώ πι ση της ψω ρια σι κής αρ θρί τι δας βιο λο γι κοί πα ρά γο ντες που ε ξα σκούν ε ξει δικευ μέ νη και στο χευ μέ νη δρά ση στούς α νοσια κούς μη χα νι σμούς. Οι α να στο λείς της κυτ τα ροκί νης TNF-α ιν φλι ξι μά μπη, ε τανερ σέ πτη και α νταλι μου μά μπη βελ τιώ νουν ση μα ντι κά την κλι νι κή και ι στολο γι κή ει κό να της νό σου, κα θώς και την ποιό τη τα της ζω ής και τη λει τουρ γική ι κα νό τη τα των α σθε νών με ψω ρια σι κή αρ θρί τι δα. Abstract Pathogenesis and therapy of psoriatic arthritis P. Athanassiou Rheumatology Department, Asclepeion Hospital, Voula, Athens Psoriatic arthritis is a progressive, chronic, inflamma tory arthritis observed in patients with psoriasis, 31

Πα θο γe νεια και θε ρα πευ τι κh α ντι με τω πι ση της ψω ριασι κης αρ θριτι δας classified as one of the spondyloarthritides. The disease is correlated with joint destruction, fun ctional disability and the possibility of an early mortality. Traditionally, disease modifying therapeutic agents like methotrexate, cyclosporine A, sulfasalazine and leflunomide were used to treat psoriatic arthritis. Recently, tumour necrosis factor-α (TNF-α) blockers like etanercept, infliximab and adalimumab have been introduced to psoriatic arthritis with beneficial effects, and their administration improves the clinical and histological findings, as well as the quality of life and functional status of patients with psoriatic arthritis. Hellenic Rheumatology 2006;17(1):25-34 Key words: psoriatic arthritis, methotrexate, cyclosporine, leflunomide, tumour necrosis factor-α inhibitors, biological agents, etanercept, infliximab, adalimu mab. ΒΙ ΒΛΙΟ ΓΡΑ Φι Α 1. Salvarani C, Lo SG, Macchioni P, et al. Prevalence of psoriatic arthritis in Italian psoriatic patients. J Rheumatol 1995, 22:1499-503. 2. Adams PF, Hendershot GE, Marano MA. Current estimates from the National Health Interview Survey, 1996. National Center for Health Statistics. Vital Health Statistics 1999; 10:1-212. 3. Gladman DD, Stafford-Brady F, Chang CH, et al. Longitudinal study of clinical and radiological progression in proriatic arthritis. J Rheumatol 1990, 17:809-12. 4. Gladman DD, Farewell VT, Wong K, et al. Mortality studies in psoriatic arthritis: results from a single outpatient center. II. Prognostic indicators for death. Arthritis Rheum 1998, 41:1103-10. 5. Jones G, Grotty M, Brooks P. Interventions for treating psoriatic arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library 2001. 6. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000; 356:385-90. 7. Antoni C, Dechant C, Hanns-Martin Lorenz PD, et al. Open-label study of infliximab treatment for psoriatic arthritis: clinical and magnetic resonance imaging measurements of reduction of inflammation. Arthritis Rheum 2002; 47:506-12. 8. Farber EM, Nall ML, Watson W. Natural history of psoriasis in 61 twin pairs. Arch Dermatol 1974; 109:207-11. 9. Rahman P, Elder JT. Genetic epidemiology of psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64:ii37-41. 10. Veale D, Yanni G, Rogers S, et al. Reduced synovial membrane macrophage numbers, ELAM-1 expression and lining layer hyperplasia in psoriatic arthritis as compared with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1993, 36:893-900. 11. Danning CL, Illei GG, Hitchon C, et al. Macrophagederived cytokine and nuclear factor kappab p65 expression in synovial membrane and skin of patients with psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2000, 43:1244-56. 12. Reece RJ, Canete JD, Parsons WJ, et al. Distinct vascular patterns of early synovitis in psoriatic, reactive and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 42:1481-4. 13. Ritchlin C, Haas-Smith SA, Hicks D, et al. Patterns of cytokine production in psoriatic synovium. J Rheumatol 1998; 25:1544-52. 14. McConagle D, Gibbon W, Emery P. Classification of inflammatory arthritis by enthesitis. Lancet 1998, 352:1137-40. 15. Laloux L, Voisin MC, Allain J, et al. Immunohistological study of entheses in spondyloarthropa thies: comparison in rheumatoid arthritis and osteoarthri tis. Ann Rheum Dis 2001; 60:316-21. 16. Bukulmez H, Dunn RS, Pratt RG, et al. Magnetic resonance imaging (MRI) in HLA-B27 trans genic rat model of spondylarthropathy: image findings prior to clinically detectable arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46(Suppl 9):S380. 17. Ritchlin CT, Haas-Smith SA, Li P, et al. Mechanisms of TNF-alpha- and RANKL-mediated osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis. J Clin Invest 2003; 111:821-31. 18. Partsch F, Steiner G, Leeb Leeb BF, et al. Highly increased levels of tumor necrosis factor-α and other proinflammatory cytokines in psoriatic arthritis synovial fluid. J Rheumatol 1997; 24:518-23. 19. Ettehadi P, Greaves MW, Wallach D, et al. Elevated tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) bio logical activity in psoriatic skin lesions. Clin Exp Immunol 1994; 96:146-51. 32

Π. Α ΘΑ ΝΑ Σi ΟΥ 20. Bonifati C, Carducci M, Cardiali Fei P, et al. Correlated increases of tumour necrosis factoralpha, interleukin-6 and granulocyte monocytecolony stimulating factor levels in suction blister fluids and sera of psoriatic patients-relationship with disease severity. Clin Exp Dermatol 1994; 19:383-7. 21. Wakefield PE, James WD, Samlaska CP, et al. Tumour necrosis factor. J Am Acad Dermatol 1991; 24(5 Pt 1):675-85. 22. Feldman M, Brennan FM, Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol 1996; 14:397-440. 23. Victor FC, Gottlieb AB. TNF-alpha and apoptosis: implications for the pathogenesis and treatment of psoriasis. J Drugs Dermatol 2002; 1:264-75. 24. Terajima S, Higaki M, Igarashi Y, et al. An important role of tumor necrosis factor-alpha in the induction of adhesion molecules in psoriasis. Arch Dermatol Res 1998; 290:246-52. 25. Bertolini DR, Nedwin GE, Bringman TS, et al. Stimulation of bone resorption and inhibition of bone formation in vitro by human tumour necrosis factors. Nature 1986; 319:516-8. 26. Shinmei M, Masuda K, Kikuchi T, et al. The role of cytokines in chondrocyte mediated cartilage degradation. J Rheumatol Suppl 1989; 18:32-4. 27. Dayer JM, Beutler B, Cerami A. Cachectin/tumour necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells and dermal fibroblasts. J Exp Med 1985; 162:2163-8. 28. Saklatvala J. Tumour necrosis factor alpha stimulates resorption and inhibits synthesis of proteogly can in cartilage. Nature 2001; 322:547-9. 29. Melian A, Van der Heijde D, James MK, et al. Etoricoxib in the treatment of ankylosing spondylitis (AS). Arthritis Rheum 2002; 46(Suppl 9):S432. 30. Gladman DD, Farewell VT, Nadeau C. Clinical indicators of progression in psoriatic arthritis: multivariate risk model. J Rheumatol 1995; 22:675-9. 31. Nash P, Clegg DO. Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and traditional DMARDs. Ann Rheum Dis 2005; 64:ii74-7. 32. Black RL, O Brien WM, Vanscott EJ, et al. Methotrexate therapy in psoriatic arthritis; double-blind study on 21 patients. JAMA 1964; 189: 743-7. 33. Abu-Shakra M, Gladman DD, Thorne JC, et al. Longterm methotrexate therapy in psoriatic arthritis: clinical and radiological outcome. J Rheumatol 1995; 22:241-5. 34. Heydendael VM, Spuls PI, Opmeer BC, et al. Methotrexate versus cyclosporine in moderateto-severe chronic plaque psoriasis. N Engl J Med 2003; 349:658-65. 35. Naldi L, Griffiths CE. Traditional therapies in the management of moderate to severe chronic plaque psoriasis: an assessment of the benefits and risks. Br J Dermatol 2005; 152:597-615. 36. Whiting-O Keefe QE, Fye KH, Sack KD. Methotrexate and histologic hepatic abnormalities: a metaanalysis. Am J Med 1991; 90:711-6. 37. Spadaro A, Riccieri V, Sili-Scavalli A, et al. Comparison of cyclosporin A and methotrexate in the treatment of psoriatic arthritis: a one-year prospective study. Clin Exp Rheumatol 1995; 13:589-93. 38. Olivieri I, Salvarani C, Cantini F, et al. Therapy with cyclosporine in psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1997; 27:36-43. 39. Sandhu K, Kaur I, Kumar B, et al. Efficacy and safety of cyclosporine versus methotrexate in severe psoriasis: a study from north India. J Dermatol 2003; 30:458-63. 40. Clegg DO, Reda DJ, Mejias E, et al. Comparison of sulfasalazine and placebo in the treatment of psoriatic arthritis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum 1996; 39:2013-20. 41. Rahman P, Gladman DD, Cook RJ, et al. The use of sulfasalazine in psoriatic arthritis: a clinic experience. J Rheumatol 1998; 25:1957-61. 42. Gupta AK, Ellis CN, Siegel MT, et al. Sulfasalazine improves psoriasis. A double-blind analysis. Arch Dermatol 1990; 126:487-93. 43. Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D, et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2004; 50:1939-50. 44. Nash P, Thaηi D, Behrens F, et al. Leflunomide improves psoriasis in patients with psoriatic arthri tis: an in-depth analysis of data from the TOPAS study. Dermatology 2006; 212:238-49. 45. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate 33

Πα θο γe νεια και θε ρα πευ τι κh α ντι με τω πι ση της ψω ριασι κης αρ θριτι δας in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343:1586-93. 46. Bondeson J, Maini RN. Tumour necrosis factor as a therapeutic target in rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory diseases: the clinical experience with infliximab (REMICADE). Int J Clin Pract 2001; 55:211-6. 47. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50:2264-72. 48. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003; 349:2014-22. 49. Papp KA, Trying S, Lahfa M, et al. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy and effect of dose reduction. Br J Dermatol 2005; 152:1304-12. 50. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, et al. Enbrel (etanercept) in patients with psoriatic arthritis and psoriasis. Arthritis Rheum 2000; 43(Suppl 9):S403. 51. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, et al. ENBREL (etanercept) in patients with psoriatic arthritis and psoriasis. Ann Rheum Dis 2001; 60 (Suppl 1):146. 52. Wanke LA, Gottlieb AB, Mease PJ, et al. Etanercept improves health-related quality of life in patients with psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46 (Suppl 9):S76. 53. Ory P, Sharp JT, Salonen D, et al. Etanercept (ENBRELa) inhibits radiographic progression in patients with psoriatic arthritis. Arthritis Rheum 2002; 46(Suppl 9):S196. 54. Van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, et al. Effects of a loading dose regimen of three infusions of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (infliximab) in spondylarthropathy: an open pilot study. Ann Rheum Dis 2000; 59:428-33. 55. Kruithof E, Van den Bosch F, Baeten D, et al. Repeated infusions of infliximab, a chimeric anti- TNFalpha monoclonal antibody, in patients with active spondylarthropathy: a one year follow up. Ann Rheum Dis 2002; 61:207-12. 56. Van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, et al. Randomized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (infliximab) versus placebo in active spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2002; 46:755-65. 57. Antoni C, Dechant C, Hanns-Martin Lorenz PD, et al. Open-label study of infliximab treatment for pso ria tic arthritis: clinical and magnetic resonance ima ging measurements of reduction of inflammation. Arthritis Rheum 2002; 47:506-12. 58. Antoni C, Kavanaugh A, Kirkham B, et al. The Infliximab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2002; 46(Suppl 9):S381. 59. Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52:3279-89. 60. Langley RG, Leonardi C, Toth D, Hoffman R. Longterm safety and efficacy of Adalimumab in the treatment of moderate to severe chronic plaque psoriasis. In: American Academy of Dermatology Annual Meeting 2005, New Orleans 2005. 61. Goedkoop AY, Kraan MC, Teunissen MBM et al. Early effects of tumour necrosis factor-α blockade on skin and synovial tissue in patients with active psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63:769-73. 62. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumour necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1098-104. 63. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001; 44:2862-9. 64. Ferraccioli GF, Assaloni R, Perin A. Drug-induced systemic lupus erythematosus and TNF-alpha blockers. Lancet 2002; 360:645. 34