Επασβεστώσεις βασικών γαγγλίων και status epilepticus σε παιδί με ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμό τύπου Ia

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ Ε ΛΛΑ ΔΟΣ, 25: 65-71, 2013 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25 1 65 Επασβεστώσεις βασικών γαγγλίων και status epilepticus σε παιδί με ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμό τύπου Ia Β. Κούγια 1, Φ. Αδαμίδου 2, Ι. Παπουλίδης 3, Ι. Ροηλίδης 1, Μ. Λάμπρου 1, Α. Καμπούρας 1, Ε. Βαργιάμη 4, Κ. Δ. Κολλιός 1 1 Γ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, 2 Ενδοκρινολογική Κλινική, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης, 3 Ευρωγενετική Θεσσαλονίκης, 4 Α Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Basal ganglia calcifications and status epilepticus in a child with pseudohypoparathyroidism type Ia Kougia V 1, Adamidou F 2, Papoulidis Ι 3, Roilides Ι 1, Lambrou M 1, Kambouras A 1, Vargiami E 4, Kollios KD 1 1 3 rd and 4 1 st Paediatric Departments, Hippokration Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, 2 Endocrinology Department, Hippokration Hospital, Thessaloniki 3 EuroGenetica, Thessaloniki, Greece. Paediatr Ν Gr 2013, 25: 65-71 Περίληψη: Ο ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός (ΨΥΠ) αποτελεί ετερογενή ομάδα σπάνιων παθήσεων του μεταβολισμού του ασβεστίου, με κοινό χαρακτηριστικό την αντίσταση του εγγύς νεφρικού σωληναρίου και των οστών στη δράση της παραθορμόνης (PTH), λόγω μειωμένης λειτουργικότητας της α υπομονάδας της ετεροτριμερούς πρωτεΐνης G (Gαs). Εκτός από την αντίσταση στην παραθορμόνη, μπορεί να συνυπάρχει αντίσταση στη δράση και άλλων ορμονών, όπως της TSH, της GHRH και των γοναδοτροπινών, των οποίων οι υποδοχείς χρησιμοποιούν Gαs στη διαμεμβρανική μετάδοση του σήματος. Περιγράφεται η περίπτωση αγοριού 13 ετών με ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμό τύπου Ι, το οποίο παρουσίασε status epilepticus ως αποτέλεσμα βαριάς υπασβεστιαιμίας. Ο ασθενής έφερε ήπια φαινοτυπικά χαρακτηριστικά ΨΥΠ τύπου Ιa (στρογγυλό πρόσωπο, κοντό ανάστημα, ήπια νοητική υστέρηση και έκτοπες επασβεστώσεις μαλακών μορίων) και παρουσίαζε επίσης αντίσταση στην TSH. Η αξονική τομογραφία εγκεφάλου έδειξε επασβεστώσεις στα βασικά γάγγλια. Ο έλεγχος μεθυλίωσης του συμπλέγματος γονιδίων GNAS έδειξε φυσιολογικό πρότυπο μεθυλίωσης του μητρικού και πατρικού αλληλόμορφου και απουσία μονογονεϊκής δισωμίας (UPD20), ευρήματα τα οποία απομακρύνουν από τη Abstract: The term pseudohypoparathyroidism (PHP) encompasses a heterogenous group of rare disorders of calcium metabolism, that share in common proximal tubule and bone resistance to Parathormone (PTH) action, due to reduced activity of the α subunit of the heterotrimeric G protein (Gαs). Apart from PTH resistance, PHP might be present with end organ resistance to the action of other hormones that activate the Gαs coupled-pathway, such as TSH, GΗRH and gonadotrophins. We describe a case of a 13 year old boy with PHP type I, presenting with status epilepticus due to severe hypocalcaemia. Mild features of PTH type Ia (round face, short stature, mild mental retardation, soft tissue heterotopic calcifications) and TSH resistance were present. Brain CT scan revealed basal ganglia calcifications. Analysis of the methylation patterns in the imprinted GNAS gene showed normal maternal and paternal methylation patterns and absence of uniparental disomy (UDP 20), findings consistent with PTH type Ia, that made the diagnosis of PTH type Ib unlikely. The child had an uneventful clinical course; calcium and phosphorus normalized with calcium carbonate, sevelamer carbonate and alphacalcidole (1a vitamin D).

66 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25, 1 ειδικά στον ΨΥΠ αυτή συμβαίνει σε ορισμένους ιστούς, όπως είναι το εγγύς νεφρικό σωληνάριο, ο θυρεοειδής αδένας, οι γονάδες και η υπόφυση 5-6. Κλασσικά ο ΨΥΠ ταξινομείται σε τύπο I και τύπο II, με τον τύπο Ι να περιλαμβάνει τους υπότυπους a, b και c. Πρακτικά όμως η πλειονότητα των περιπτώσεων ΨΥΠ κατατάσσεται στους δυο υπότυπους Ia και Ib, καθώς ο υπότυπος Ic αποτελεί παραλλαγή του τύπου Ia, ενώ ο τύπος II θεωρείται σε πολλές περιπτώσεις το επακόλουθο βαριάς υπασβεστιαιμίας ως αποτέλεσμα βαριάς ανεπάρκειας της βιταμίνης D 7-8. Ο ΨΥΠ Ia (ΟΜΙΜ 103580) οφείλεται σε ετερόζυγες μεταλλάξεις στα εξώνια 1-13 του μητρικής προέλευσης αλληλίου του συμπλέγματος γονιδίων GNAS, ενώ ο ΨΥΠ Ib (OMIM 603233) προκαλείται από διαταραχές μεθυλίωσης επίσης του συμπλέγματος γονιδίων GNAS 5-6. Είναι ενδιαφέρον να τονιστεί ότι όταν οι μεταλλάξεις δεν αφορούν το μητρικής αλλά το πατρικής προέλευσης αλλήλιο, οι ασθενείς αυτοί δεν εκδηλώνουν αντίσταση στην PTH αλλά εμφανίζουν μόνο το φαινότυπο της κληρονομικής οστεοδυστροφίας του Albright, κατάσταση που ονομάζεται ψευδο-ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός. Από τους δυο κύριους τύπους του ΨΥΠ (ΨΥΠ a και ΨΥΠ b), oι ασθενείς με ΨΥΠ τύπου Ιa παρουσιάζουν συνήθως κλινικά χαρακτηριστικά, που είναι γνωστά με το όνομα κληρονομική οστεοδυστροφία του Albright. Σε αυτά περιλαμβάνεται το στρογγυλό πρόσωπο, το κοντό ανάστημα, το βραχύ τέταρτο μετακάρπιο, η παχυσαρκία και οι έκτοπες επασβεστώσεις. Όμως, δεν αποκλείεται, και ασθενείς με ΨΥΠ τύπου Ib να παρουσιάζουν παρόμοιες, ήπιες φαινοτυπικές ανωμαλίες 5-6. Περιγράφεται η περίπτωση αγοριού ηλικίας 13 ετών που στα πλαίσια διερεύνησης status epilepticus διαπιστώθηκαν ευρήματα ΨΥΠ. Ο γενετικός έλεγχος έδειξε την παρουσία φυσιολογιδιάγνωση του ΨΥΠ τύπου Ib και στηρίζουν τη διάγνωση του ΨΥΠ τύπου Ia. Η κλινική πορεία του παιδιού υπήρξε ομαλή, οι διαταραχές του ασβεστίου και του φωσφόρου αποκαταστάθηκαν ικανοποιητικά με τη χορήγηση ανθρακικού ασβεστίου, ανθρακικής σεβελαμέρης και αλφακαλσιδόλης (1α-βιταμίνη D).. Λέξεις-Κλειδιά: ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός, σύμπλεγμα γονιδίων GNAS, υπομονάδα α της διεγερτικής πρωτεΐνης G (Gαs), κληρονομική οστεοδυστροφία του Albright, γονιδιακή αποτύπωση, γονίδια με αποτύπωση Key-words: pseudohypoparathyroidism, GNAS gene (GNAS complex locus), subunit of G protein (Gαs), Albright s hereditary osteodystrophy, genomic imprinting, imprinting genes. Εισαγωγή Ο ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός (ΨΥΠ) αποτελεί σπάνια μεταβολική νόσο, που η συχνότητά της υπολογίζεται σε 3-7 ανά 1.000.000 1-2. Πρόκειται για ετερογενή ομάδα νόσων που χαρακτηρίζονται από αντίσταση στη δράση της παραθορμόνης, υπασβεστιαιμία και υπερφωσφαταιμία 3. Eκτός από την αντίσταση στην παραθορμόνη, μπορεί να παρατηρηθούν διαταραχές στην TSH, την GHRH και στις γοναδοτροφίνες, που κοινό χαρακτηριστικό τους αποτελεί η σύνδεση των υποδοχέων με την υπομονάδα α της πρωτεΐνης G (Gαs) και η ενεργοποίηση του camp. Η υπομονάδα α της πρωτεΐνης G (Gαs) αποτελεί συστατικό σε πολλές οδούς μετάδοσης σήματος και κωδικοποιείται από τα γονίδια GNAS (Guanine Nucleotide Binding Protein Alpha Stimulating Activity Polypeptide) που αποτελούν σύμπλεγμα γονιδίων με εντόπιση στο μακρό σκέλος του χρωμοσώματος 20, στη θέση 13.2-13.34. Το σύμπλεγμα γονιδίων GNAS (OMIM:139320) περιλαμβάνει 13 εξόνια που είναι υπεύθυνα για την κωδικοποίηση της Gαs, καθώς και υποκινητές που κωδικοποιούν γονιδιακά προϊόντα-μεταγραφήματα όπως το NESP (επίσης γνωστό ως NESP55), το NESPAS (antisense transcript), το XL και το 1Α (επίσης γνωστό ως εξόνιο A/B) (Εικόνα 1). Χαρακτηριστικό αυτών των μεταγραφημάτων είναι η διαφορετική έκφραση αυτών στο πατρικής και στο μητρικής προέλευσης αλλήλιο: έτσι, το NESP (NESP55) εκφράζεται μόνο στο μητρικό αλλήλιο, επειδή στο πατρικό αλλήλιο είναι μεθυλιωμένο (έχουν προστεθεί ομάδες CH 3 ), ενώ τα μεταγραφήματα NESPAS, XL και 1A εκφράζονται μόνο από το πατρικό αλλήλιο, λόγω μεθυλίωσης στο μητρικό αλλήλιο. Η διαφορετική έκφραση των αλληλίων ανάλογα του αν είναι πατρικής ή μητρικής προέλευσης, είναι γνωστή ως γονιδιακή αποτύπωση και

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25 1 67 Εικόνα 1. Τα μεταγραφήματα του συμπλέγματος γονιδίων GNAS: στο μητρικό αλλήλιο (Mat) εκφράζεται το NESP, ενώ στο πατρικό αλλήλιο (Pat) εκφράζονται το μεταγραφήματα των NESPAS, XL και 1A. Οι διαφορές στην έκφραση οφείλονται σε διαφορές στην μεθυλίωση (γονιδιακή αποτύπωση): όπου υπάρχει μεθυλίωση των υποκινητών, τα γονίδια του αντίστοιχου αλληλίου δεν εκφράζονται (silenced allele). κού προτύπου μεθυλίωσης στην περιοχή NESP55- DM και στα εξώνια Α/Β του GNAS και ενίσχυσε την κλινική υποψία του ΨΥΠ τύπου Ia. Περιγραφή περίπτωσης Αγόρι 13 ετών διακομίστηκε στην Κλινική μας από περιφερειακό Nοσοκομείο, λόγω επεισοδίου status epilepticus που παρουσίασε πέντε ώρες προ της εισαγωγής. Οι σπασμοί ήταν γενικευμένοι τονικοκλονικοί, με προσήλωση βλέμματος και απώλεια συνείδησης διάρκειας 60 λεπτών, που λύθηκαν με τη χορήγηση διαζεπάμης από το ορθό. Πρόκειται για το μοναδικό παιδί υγιών και μη συγγενών μεταξύ τους γονέων, που γεννήθηκε πρόωρα, μετά από κύηση 34 εβδομάδων και βάρος γέννησης 2.120 γρ. (25η -50η Ε.Θ). Από το ατομικό αναμνηστικό αναφέρεται ότι σε ηλικία 8 μηνών διαγνώστηκε συγγενής υποθυρεοειδισμός, για τον οποίο ο ασθενής τέθηκε σε αγωγή υποκατάστασης με θυροξίνη. Με την παραπάνω θεραπεία το παιδί διατήρησε βιοχημικό ευθυρεοειδισμό κατά την παρακολούθηση. Σε ηλικία 4 ετών, μετά από προσωρινή διακοπή της θεραπείας για ένα μήνα, έγινε σπινθηρογράφημα θυρεοειδούς που έδειξε αμυδρή συγκέντρωση του ραδιοφαρμάκου, ενώ ο ενδοκρινολογικός έλεγχος έδειξε υψηλή τιμή TSH [TSH: 12 μiu/ml (φ.τ: 0.4-4)]. Σε ηλικία 8 ετών το παιδί υπεβλήθηκε σε αμφοτερόπλευρη χειρουργική αφαίρεση οζιδίων πτέρνας, ενώ από διετίας παρουσίασε αδεξιότητα στις λεπτές κινήσεις που επιτάθηκε κατά το τελευταία 2-μηνο. Από την αντικειμενική εξέταση ο ασθενής κατά την εισαγωγή παρουσίαζε μυοκλονικές συσπάσεις άκρων, σημείο Trousseau άμφω, θετικό σημείο Chvostek και ελαττωμένα αντανακλαστικά κάτω άκρων. Από την υπόλοιπη εξέταση διαπιστώθηκε βάρος σώματος 50 Kg (50 η E.Θ), ύψος 145 cm, (3 η E.Θ) με δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) 24 kg/m 2, (90 η - 95 η Ε.Θ). Η ενήβωση αντιστοιχούσε σε στάδιο 4 κατά Tanner. Χαρακτηριστική ήταν η στρόγγυλη εμφάνιση του προσώπου. Από τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθηκαν γλυκόζη αίματος: 95 mg/dl, K: 3.8 meq/l, Na: 140 meq/l, Ca: 4.6 mg/dl (φ.τ: 8.3-10.5), P: 7.7 mg/ dl (φ.τ: 3.5-6.2), Μg: 1.6 mg/dl (φ.τ: 1.5-2.4), 25(ΟΗ) VitD: 25 ng/ml (φ.τ: 20-60) και 1, 25(ΟΗ) 2 VitD: 20 pg/ml (φ.τ: 20-80). Λόγω της βαριάς υπασβεσταιμίας η αρχική αντιμετώπιση έγινε με ενδοφλέβια χορήγηση γλυκονικού ασβεστίου. Από τον έλεγχο που ακολούθησε για τη διερεύνηση της υπασβεσταιμίας- υπερφωσφαταιμίας βρέθηκε υψηλή τιμή της παραθορμόνης 480 pg/ml ( φ.τ: 7-65). Η αρχική αντιμετώπιση της υπασβεστιαιμίας περιέλαβε την ενδοφλέβια χορήγηση γλυκονικού ασβεστίου τις πρώτες ημέρες νοσηλείας, που στη συνέχεια αντικαταστάθηκε με ανθρακικό ασβέστιο (Calcioral) από το στόμα. Επίσης στην αγωγή προστέθηκε ανθρακική σεβελαμέρη (Renvella) για τη δέσμευση του φωσφόρου, καθώς και 1α-calcidol ( One-Alpha). Το εγκεφαλογράφημα ήταν παθολογικό, με εστιακά συμπλέγματα αιχμής κύματος αριστερά μετωποκεντρικά, ο έλεγχος των θυρεοειδικών ορμονών υπό θεραπεία με θυροξίνη ήταν φυσιολογικός [TSH 3.0 μiu/ml (φτ: 0.4-4) FT4 1.57 ng/dl (φτ: 0.84-1.76)], όπως επίσης φυσιολογικός ήταν και ο

68 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25, 1 Εικόνα 2. Αξονική τομογραφία εγκεφάλου του παιδιού, που δείχνει με βέλη τις επασβεστώσεις στις περιοχές του κερκοφόρου πυρήνα (2α), την ωχρά σφαίρα (2β) και την υποφλοιώδη λευκή ουσία μετωπιαία άμφω (2γ). έλεγχος του άξονα των γοναδοτροπινών [FSH 5.0 miu/ml (φτ: 0.7-11), LH 3.4 miu/ml (φτ: 0.8-7.6), τεστοστερόνη 225 ng/dl (φ.τ: 160-726)]. Πλήρης νευρολογική εξέταση που έγινε μετά την αποκατάσταση της βαριάς υπασβεσταιμίας, έδειξε διαταραχές λεπτής κινητικότητας με ήπια δυσγραφία. Στα πλαίσια της περαιτέρω διερεύνησης του ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμού έγινε επίσης ακτινολογικός έλεγχος της άκρας χειρός, που έδειξε την παρουσία φυσιολογικών μετακαρπίων με παρουσία μικρών έκτοπων επασβεστώσεων στην περιοχή των καρπών και των πρώτων μετακαρποφαλαγγικών αρθρώσεων άμφω. Η αξονική τομογραφία εγκεφάλου έδειξε ήπια διεύρυνση υπαραχνοειδών χώρων και πολλαπλές επασβεστώσεις στις περιοχές του κερκοφόρου πυρήνα, την ωχρά σφαίρα άμφω και την υποφλοιώδη λευκή ουσία μετωπιαία άμφω (Εικόνα 2). Με περιοδικές τροποποιήσεις των δόσεων των παραπάνω φαρμάκων, οι τιμές του Ca και του P σταδιακά βελτιώθηκαν και αποκαταστάθηκαν στο φυσιολογικό. Η βαθμολόγηση του ασθενούς στην εκτέλεση των δοκιμασιών WISC-IV ήταν κάτω του μετρίου σε όλες τις υποκλίμακες. Στον πρόσφατο έλεγχο που έγινε, 6 μήνες μετά την έναρξη της αγωγής, οι τιμές Ca, P και PTH του αίματος που μετρήθηκαν ήταν Ca: 8.2 mg/dl, P: 5.8 mg/dl, PTH: 670 pg/ml, ενώ το παιδί είναι σε αγωγή με λεβετιρακετάμη, L-θυροξίνη, ανθρακικό ασβέστιο, αλφακαλσιδόλη (One-Alpha) και ανθρακική σεβελαµέρη. Γενετικός έλεγχος των προτύπων μεθυλίωσης του GNAS γονιδίου Μετά από συναίνεση των γονέων, απομονώθηκε γονιδιωματικό DNA από δείγμα περιφερικού αίματος του παιδιού. Επειδή δεν ήταν δυνατόν να γίνει έλεγχος για μεταλλάξεις στα εξόνια του GNAS (έλεγχος για ΨΥΠ τύπου Ia) o γενετικός έλεγχος περιορίστηκε στον έλεγχο για ΨΥΠ τύπου Ib. Ειδικότερα, έγινε έλεγχος του προτύπου μεθυλίωσης με τη μέθοδο methylation specific PCR (mspcr) κατά τoν οποίo ελέγθησαν οι 2 CpG περιοχές του συμπλέγματος GNAS: α) εξώνιο 1Α (ή αλλιώς A/B): σε φυσιολογικά άτομα είναι μεθυλιωμένο το μητρικό αλληλόμορφο β) NESP55-DM: σε φυσιολογικά άτομα είναι μεθυλιωμένο το πατρικό αλληλόμορφο. Ο γονιδιακός έλεγχος έδειξε φυσιολογικό πρότυπο μεθυλίωσης στη περιοχή NESP55-DM και στο εξόνια 1Α του GNAS γονιδίου, με την παρουσία ενός μεθυλιωμένου και ενός μη μεθυλιωμένου αλληλόμορφου. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε έλεγχος μονογονεϊκής δισωμίας του χρωμοσώματος 20 (UPD20) με χρήση γενετικών δεικτών STR (short tandem repeats) ο οποίος δεν έδειξε παρουσία UPD20. Με βάση τον παραπάνω έλεγχο (φυσιολογικό πρότυπο μεθυλίωσης και απουσία UPD20) και σε συνδυασμό με τον υπόλοιπο κλινικοεργαστηριακό έλεγχο και το ατομικό ιστορικό του παιδιού, ετέθη η διάγνωση του ΨΥΠ τύπου Ia. Συζήτηση Ο ΨΥΠ αποτελεί διαταραχή αντίστασης στην παραθορμόνη ή και σε άλλες ορμόνες και οφείλε-

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25 1 69 Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά των δύο κύριων τύπων ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμού (ΨΥΠ) Ia και Ib και ευρήματα του ασθενούς. α. Φαινότυπος κληρονομικής οστεοδυστροφίας του Albright ΨΥΠ τύπου Ia ΨΥΠ τύπου Ib O ασθενής της παρούσης μελέτης Ήπιος φαινότυπος: + ± στρόγγυλο πρόσωπο, βραχυδακτυλία β. Αντίσταση και σε άλλες ορμόνες (πλην της PTH) TSH και άλλες ορμόνες TSH, μερική αντίσταση TSH (από την βρεφική ηλικία) γ. Ετερότοπες οστεοποιήσεις + - Επασβεστώσεις στην πτέρνα (χειρουργική αφαίρεση) δ. Γενετικός έλεγχος στο σύμπλεγμα γονιδίων GNAS Μεταλλάξεις του GNAS στο μητρικό αλληλόμορφο Διαταραχές μεθυλίωσης στο σύμπλεγμα GNAS Έγινε έλεγχος μόνο για διαταραχές μεθυλίωσης: δεν ανιχνεύθηκαν διαταραχές ται είτε σε μεταλλάξεις (ΨΥΠ Ia) ή σε διαταραχές μεθυλίωσης (ΨΥΠ Ib) του συμπλέγματος των γονιδίων GNAS (Guanine Nucleotide Binding Protein Aplpha Stimulating Activity Polypeptide). Τα γονίδια αυτά βρίσκονται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 20 και χαρακτηριστικό τους αποτελεί η διαφορετική έκφραση αυτών στο πατρικής και στο μητρικής προέλευσης αλλήλιο (γονιδιακή αποτύπωση). Από τις διάφορες πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από το σύμπλεγμα των γονιδίων GNAS η πρωτεΐνη Gαs είναι η σημαντικότερη αφού συμμετέχει στη μετάδοση του μηνύματος για τη δράση της παραθορμόνης και άλλων ορμονών που ασκούν τη δράση τους με τον ίδιο μηχανισμό 8-9. Στην παρούσα περίπτωση η διάγνωση του ΨΥΠ έγινε με βάση την υπερασβεστιαιμία, την υπερφωσφαταιμία και την υψηλή παραθορμόνη που διαπιστώθηκαν στον εργαστηριακό έλεγχο που έγινε μετά από επιληπτική κατάσταση που παρουσίασε σε ηλικία 13 ετών. Για τη διάκριση μεταξύ των δυο κύριων μορφών του ΨΥΠ (Ia και Ib), σημαντική βοήθεια πρόσφερε το ατομικό ιστορικό του παιδιού και τα ευρήματα της κληρονομικής οστεοδυστροφίας του Albright κατά τη φυσική εξέταση. Τα ευρήματα από τη φυσική εξέταση του παιδιού, δηλαδή του στρόγγυλου προσώπου και της βραχυδακτυλίας είναι ενδεικτικά του τύπου Ia του ΨΥΠ, όμως η αξιολόγησή τους χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή, επειδή αυτά θεωρούνται «μη ειδικά» χαρακτηριστικά του φαινοτύπου της κληρονομικής οστεοδυστροφίας του Albright. Έτσι, στον ασθενή μας, από τα χαρακτηριστικά του φαινοτύπου της κληρονομικής οστεοδυστροφίας του Albright υπήρχαν τα «μη ειδικά», ενώ απουσίαζαν τα ειδικά ακτινολογικά χαρακτηριστικά από τα μετακάρπια (Πίνακας 1). Στην ενίσχυση της διάγνωσης του ΨΥΠ Ia σημαντική βοήθεια προσέφεραν οι πληροφορίες από το ατομικό αναμνηστικό του παιδιού, πληροφορίες που δόθηκαν από τους γονείς μετά τις πρώτες ημέρες της νοσηλείας του παιδιού: στο παιδί είχε γίνει χειρουργική αφαίρεση επασβεστώσεων από την πτέρνα σε ηλικία 8 ετών. Το εύρημα αυτό, όπως και η παρουσία επασβεστώσεων των μαλακών μορίων στα χέρια, αποτελούν χαρακτηριστικό του φαινοτύπου της κληρονομικής οστεοδυστροφίας του Albright και επομένως αποτελούν πρόσθετο κλινικό στοιχείο υπέρ της διάγνωσης ΨΥΠ τύπου Ia. Ο υποκλινικός υποθυρεοειδισμός που είχε διαπιστωθεί σε ηλικία 8 μηνών, για τον οποίο ο ασθενής είχε αρχίσει αγωγή υποκατάστασης με θυροξίνη, αν και υποδήλωνε ότι το παιδί είχε εκδηλώσεις ΨΥΠ ήδη από αυτή την ηλικία, όμως δεν

70 Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25, 1 προσέφερε πρόσθετα στοιχεία στην ενίσχυση της διάγνωσης του ΨΥΠ Ia. Και αυτό γιατί, όπως φαίνεται στο Πίνακα 1, η παρουσία υποθυρεοειδισμού αποτελεί εκδήλωση και των δυο τύπων (Ia και Ιb) του ΨΥΠ και επομένως δεν αποτελεί κριτήριο που να διακρίνει μεταξύ των τύπων Ιa και Ib. Η δυσχέρεια στη διάκριση μεταξύ των τύπων Ιa και Ib του ΨΥΠ, με την υπάρχουσα ταξινόμηση, είναι εμφανής τα τελευταία χρόνια με βάση μελέτες που έχουν γίνει μετά το 2007. Έτσι, από τις μελέτες αυτές προκύπτει ότι τα κλινικά χαρακτηριστικά της κληρονομικής οστεοδυστροφίας του Albright, δεν αποτελούν αποκλειστικό εύρημα του ΨΥΠ τύπου Ia, αλλά μπορεί να υπάρξουν και στον ΨΥΠ τύπου Ιb 10-13. Η μεγαλύτερη σειρά ασθενών που περιγράφηκε στη βιβλιογραφία περιέλαβε 40 ασθενείς με φαινοτυπικά χαρακτηριστικά της κληρονομικής οστεοδυστροφίας του Albright, που με βάση την ισχύουσα ταξινόμηση του ΨΥΠ θεωρήθηκαν ότι επρόκειτο για ΨΥΠ τύπου Ia. Παρόλα αυτά, δεν διαπιστώθηκαν μεταλλάξεις στο σύμπλεγμα γονιδίων GNAS που κωδικοποιούν την υπομονάδα α της πρωτεΐνης G (Gαs), ενώ αντίθετα διαπιστώθηκαν διαταραχές μεθυλίωσης στο σύμπλεγμα γονιδίων GNAS σε 24 από τους 40 ασθενείς. Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώνουν την ύπαρξη επικάλυψης μεταξύ του ΨΥΠ τύπου Ia (μεταλλάξεις στα γονίδια του συμπλέγματος γονιδίων GNAS) και ΨΥΠ τύπου Ib (διαταραχές μεθυλίωσης του συμπλέγματος γονιδίων GNAS) και τονίζουν τη σημασία για μια νέα ταξινόμηση του ΨΥΠ, που θα λαμβάνει υπ όψιν τις πρόσφατες γνώσεις σχετικά με τη μοριακή βάση αυτών των διαταραχών και όχι την παρουσία ή την απουσία των κλινικών χαρακτηριστικών της κληρονομικής οστεοδυστροφίας του Albright 13. Σημαντικό εύρημα στον απεικονιστικό έλεγχο του ασθενούς μας ήταν η παρουσία επασβεστώσεων στην αξονική τομογραφία εγκεφάλου, εύρημα που ανευρίσκεται συχνά τόσο στον ΨΥΠ όσο και στον ιδιοπαθή υποπαραθυρεοειδισμό. Σε παλαιότερη ανασκόπηση, που η ανίχνευση των επασβεστώσεων γινόταν με ακτινογραφία κρανίου, η συχνότητα εμφάνισης των επασβεστώσεων ήταν 48% στον ΨΥΠ και 28% στον ιδιοπαθή υποπαραθυρεοειδισμό 14. Σε νεότερη ανασκόπηση του 1985, σε 8 ασθενείς με ΨΥΠ και 16 ασθενείς με ιδιοπαθή υποπαραθυρεοειδισμό, στους οποίους η ανίχνευση των επασβεστώσεων έγινε με αξονική τομογραφία εγκεφάλου, η συχνότητα των επασβεστώσεων ήταν 100% και 69% αντίστοιχα14. Στην διεθνή βιβλιογραφία δεν υπάρχουν δεδομένα για την πορεία των επασβεστώσεων στον ΨΥΠ, αντίθετα υπάρχουν δεδομένα για τον ιδιοπαθή υποπαραθυρεοειδισμό. Μια πρόσφατη μελέτη από την Ινδία του 2012 περιέλαβε συνολικά 145 ασθενείς με ιδιοπαθή υποπαραθυρεοειδισμό, οι 49 από τους οποίους παρακολουθήθηκαν με επανάληψη της αξονικής τομογραφίας του εγκεφάλου μετά από μέση διάρκεια 7 ετών. Επιδείνωση των επασβεστώσεων παρατηρήθηκε σε 35 από τους 49 ασθενείς (71.4%). Η επιδείνωση των επασβεστώσεων σε αυτή την μελέτη σχετίστηκε με το χαμηλό πηλίκο του ασβεστίου προς τον φωσφόρο του ορού15. Το εύρημα αυτό τονίζει την σημασία του επαρκούς ελέγχου των επιπέδων του φωσφόρου στην αντιμετώπιση του υποπαραθυρεοειδισμού και πιθανόν και του ΨΥΠ. Συμπερασματικά, η παρούσα περιγραφή αφορά αγόρι ηλικίας 13 ετών με ΨΥΠ τύπο Ia, διάγνωση που υποστηρίχθηκε από τις επασβεστώσεις των βασικών γαγγλίων (αξονική τομογραφία εγκεφάλου), τις επασβεστώσεις στα μαλακά μόρια στα χέρια (ακτινογραφία άκρας χειρός) καθώς και το ιστορικό της χειρουργικής αφαίρεσης επασβεστώσεων από την πτέρνα σε ηλικία 8 ετών. Η διάγνωση ενισχύθηκε σημαντικά από το γενετικό έλεγχο που δεν έδειξε διαταραχές μεθυλίωσης στο σύμπλεγμα γονιδίων GNAS. Αν και ο γενετικός έλεγχος που πραγματοποιήθηκε περιέλαβε μόνο την αναζήτηση διαταραχών μεθυλίωσης στο σύμπλεγμα γονιδίων GNAS και αποκλείστηκε έτσι ο ΨΥΠ τύπου Ib, θα ήταν ενδιαφέρον ο γενετικός έλεγχος να ολοκληρωθεί με την αναζήτηση μεταλλάξεων στο σύμπλεγμα γονιδίων GNAS ώστε να εντοπιστεί η υπεύθυνη μετάλλαξη που προκάλεσε τον ΨΥΠ τύπου Ιa. Ο έλεγχος αυτός δεν έγινε έως τώρα και αποφασίστηκε, μετά από επιθυμία των γονέων, να γίνει σε απώτερο χρόνο. Συντομογραφίες: ΨΥΠ: ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμός Gαs: υπομονάδα α της διεγερτικής πρωτεΐνης G ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Mantovani G. Clinical review: Pseudohypoparathyroidism: diagnosis and treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96(10): 3020-3030. 2. Nakamura Y, Matsumoto T, Tamakoshi A, Kawamura T, Seino Y, Kasuga M, Yanagawa H, Ohno Y. Prevalence of idiopathic hypoparathyroidism and

Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 25 1 71 pseudohypoparathyroidism in Japan. J Epidemiol 2000, 10(1): 29-33. 3. Kelsey G. Imprinting on chromosome 20: tissue-specific imprinting and imprinting mutations in the GNAS locus. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010, 154C(3): 377-386. 4. GNAS Complex Locu., http://omim.org/entry/139320 5. pseudohypoparathyroidism type Ia, http://www.omim. org/ clinicalsynopsis/103580. 6. pseudohypoparathyroidism type Ib, http://www.omim. org/ clinicalsynopsis/603233. 7. Levine MA. An update on the clinical and molecular characteristics of pseudohypoparathyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012, 19(6): 443-451. 8. Bastepe M. The GNAS locus and pseudohypoparathyroidism. Adv Exp Med Biol 2008, 626: 27-40. 9. Girardot M, Feil R, Llères D. Epigenetic deregulation of genomic imprinting in humans: causal mechanisms and clinical implications. Epigenomics 2013, 5(6): 715-728. 10. de Nanclares GP, Fernández-Rebollo E, Santin I, García-Cuartero B, Gaztambide S, Menéndez E et al. Epigenetic defects of GNAS in patients with pseudohypoparathyroidism and mild features of Albright's hereditary osteodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92(6): 2370-2373. 11. Mariot V, Maupetit-Méhouas S, Sinding C, Kottler ML, Linglart A. A maternal epimutation of GNAS leads to Albright osteodystrophy and parathyroid hormone resistance. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93(3): 661-665. 12. Unluturk U, Harmanci A, Babaoglu M, Yasar U, Varli K, Bastepe M, Bayraktar M. Molecular diagnosis and clinical characterization of pseudohypoparathyroidism type-ib in a patient with mild Albright's hereditary osteodystrophy-like features, epileptic seizures, and defective renal handling of uric acid. Am J Med Sci 2008, 336(1): 84-90. 13. Mantovani G, de Sanctis L, Barbieri AM, Elli FM, Bollati V, Vaira V et al. Pseudohypoparathyroidism and GNAS epigenetic defects: clinical evaluation of Albright hereditary osteodystrophy and molecular analysis in 40 patients. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95(2): 651-658. 14. Illum F, Dupont E. Prevalences of CT-detected calcification in the basal ganglia in idiopathic hypoparathyroidism and pseudohypoparathyroidism. Neuroradiology 1985, 27(1): 32-37. 15. Goswami R, Sharma R, Sreenivas V, Gupta N, Ganapathy A, Das S. Prevalence and progression of basal ganglia calcification and its pathogenic mechanism in patients with idiopathic hypoparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf ) 2012, 77(2): 200-206. Αλληλογραφία Κ. Δ. Κολλιός Πολυτεχνείου 88Β, ΤΚ: 555 35 Πυλαία Θεσσαλονίκης, Τηλ. : 23 10 325 373 e-mail: kkollios@auth.gr Corresponding author Κ. D. Κollios 88B, Polytechniou 555 35, Pylaia Thessaloniki Greece tel: 23 10 325 373 e-mail: kkollios@auth.gr