ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg λεβοντόπα, 12,5 mg καρβιντόπα και 200 mg εντακαπόνη. Για τα έκδοχα, δείτε την ενότητα 6.1 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκίο επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο. Καφεκόκκινα ή γκριζοκόκκινα, στρογγυλά, αµφίκυρτα επικαλυµµένα µε υµένιο δισκία µε τη λέξη "LCE 50" χαραγµένη στη µια πλευρά τους. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Stalevo ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών µε νόσο του Parkinson και διακυµάνσεις τις κινητικότητας στο τέλος της δόσης, που δεν έχουν σταθεροποιηθεί µε θεραπευτική αγωγή αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης λεβαντόπα/ντόπα (levodopa/dopa decarboxylase - DDC). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Κάθε δισκίο πρέπει να λαµβάνεται από το στόµα µε ή χωρίς τροφή (δείτε την ενότητα 5.2). Ένα δισκίο περιέχει µία δόση θεραπευτικής αγωγής και τα δισκία µπορούν να χορηγούνται µόνον ολόκληρα. Η βέλτιστη ηµερήσια δόση πρέπει να καθορίζεται µε προσεκτική τιτλοδότηση της λεβοντόπα σε κάθε ασθενή. Η ηµερήσια δόση πρέπει να βελτιστοποιείται κατά προτίµηση χρησιµοποιώντας µία από τις τρεις διαθέσιµες κατηγορίες ισχύος ανά δισκίο (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg ή 150/37,5/200 mg λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνης). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε να λαµβάνουν µόνο ένα δισκίο Stalevo ανά χορήγηση δόσης. Ασθενείς που λαµβάνουν λιγότερο από 70-100 mg καρβιντόπα την ηµέρα είναι πιο πιθανό να εµφανίσουν ναυτία και έµετο. Παρότι η εµπειρία από συνολική ηµερήσια δοσολογία µεγαλύτερη από 200 mg καρβιντόπα είναι περιορισµένη, η συνιστώµενη ηµερήσια δοσολογία εντακαπόνης είναι 2000 mg και εποµένως η µέγιστη δόση Stalevo είναι 10 δισκία ανά ηµέρα. Συνήθως, το Stalevo πρέπει να χρησιµοποιείται σε ασθενείς, οι οποίοι υποβάλλονται τη συγκεκριµένη εποχή σε θεραπεία µε αντίστοιχες δόσεις αναστολέα λεβοντόπα/ddc τυπικής απελευθέρωσης και εντακαπόνης. Πώς να περάσουν σε θεραπεία µε Stalevo ασθενείς που λαµβάνουν θεραπευτική αγωγή µε ιδιοσκευάσµατα αναστολέα λεβοντόπα/ddc (καρβιντόπα ή βενσεραζίδη) και δισκία εντακαπόνης a. Ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή µε εντακαπόνη και λεβοντόπα/καρβιντόπα τυπικής απελευθέρωσης σε δόσεις ίσες µε την ισχύ των δισκίων του Stalevo µπορούν να περνούν κατευθείαν σε θεραπευτική αγωγή µε τα αντίστοιχα δισκία Stalevo. Για παράδειγµα, ένας ασθενής που λαµβάνει ένα δισκίο λεβοντόπα/καρβιντόπα των 50/12,5 mg µε ένα δισκίο εντακαπόνης των 200 mg τέσσερις φορές την ηµέρα µπορεί να λαµβάνει ένα δισκίο Stalevo των 50/12,5/200 mg τέσσερις φορές την ηµέρα αντί των συνήθων δόσεων λεβοντόπα/ καρβιντόπα και εντακαπόνης. 2

β. Όταν αρχίζετε θεραπεία µε Stalevo σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή µε εντακαπόνη και λεβοντόπα/καρβιντόπα σε δόσεις που δεν είναι ίσες µε δισκία Stalevo 50/12,5/200 mg (ή 100/25/200 mg ή 150/37,5/200 mg), η δοσολογία του Stalevo πρέπει να τιτλοδοτείται προσεκτικά για τη βέλτιστη κλινική απόκριση. Κατά την έναρξη, το Stalevo πρέπει να ρυθµίζεται ώστε να αντιστοιχεί όσο το δυνατόν καλύτερα στη συνολική ηµερήσια δόση λεβοντόπα, η οποία εχορηγείτο µέχρι την µεταφορά στο Stalevo. γ. Όταν αρχίζετε τη χορήγηση Stalevo σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή µε εντακαπόνη και λεβοντόπα/βενσεραζίδη σε σχήµα τυπικής απελευθέρωσης, διακόψτε τη χορήγηση λεβοντόπα/βενσεραζίδης το προηγούµενο βράδυ και αρχίστε το Stalevo το επόµενο πρωί. Αρχίστε µε δοσολογία Stalevo που θα παρέχει είτε την ίδια ποσότητα λεβοντόπα είτε ελαφρώς µεγαλύτερη (5-10 %). Πώς να περάσουν στη θεραπεία µε Stalevo ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή µε εντακαπόνη. Μπορείτε να εξετάσετε την έναρξη της θεραπείας µε Stalevo σε δόσεις αντίστοιχες προς την τρέχουσα θεραπεία σε µερικούς ασθενείς µε νόσο του Parkinson και διακυµάνσεις τις κινητικότητας στο τέλος της δόσης, που δεν έχουν σταθεροποιηθεί µε την τρέχουσα θεραπευτική αγωγή τους µε αναστολέα λεβαντόπα/ντόπα αποκαρβοξυλάσης (DDC) τυπικής απελευθέρωσης. Ωστόσο, δε συνιστάται άµεση αλλαγή από αναστολέα λεβοντόπα/ddc στο Stalevo σε ασθενείς µε δυσκινησίες ή των οποίων η ηµερήσια δόση λεβοντόπα είναι µεγαλύτερη από 800 mg. Στους εν λόγω ασθενείς συνιστάται να συµπεριλαµβάνετε θεραπευτική αγωγή µε εντακαπόνη ως ξεχωριστό φάρµακο (δισκία εντακαπόνης) και να ρυθµίζετε τη δόση της λεβοντόπα, αν είναι απαραίτητο, πριν περάσετε στο Stalevo. Η εντακαπόνη ενισχύει τις δράσεις της λεβοντόπα. Εποµένως, ενδέχεται να είναι απαραίτητο, ιδιαίτερα σε ασθενείς µε δυσκινησία, να µειώσετε τη δοσολογία της λεβοντόπα κατά 10-30% εντός του διαστήµατος από τις πρώτες ηµέρες έως τις πρώτες εβδοµάδες µετά την έναρξη της θεραπείας µε Stalevo. Η ηµερήσια δόση της λεβοντόπα µπορεί να µειωθεί επιµηκύνοντας τα διαστήµατα που µεσολαβούν ανάµεσα στις χορηγήσεις ή/και µειώνοντας την ποσότητα της λεβοντόπα ανά δόση, ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Ρύθµιση της δοσολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας Όταν απαιτείται περισσότερη λεβοντόπα, θα πρέπει να σκεφτείτε την περίπτωση αύξησης της συχνότητας των δόσεων ή/και τη χρήση Stalevo εναλλακτικής ισχύος εντός του πλαισίου των υποδείξεων για τη δοσολογία. Όταν απαιτείται λιγότερη λεβοντόπα, η ηµερήσια δοσολογία του Stalevo θα πρέπει να µειωθεί είτε µειώνοντας τη συχνότητα της χορήγησης επιµηκύνοντας το χρονικό διάστηµα µεταξύ των δόσεων είτε µειώνοντας την ισχύ του Stalevo σε µία χορήγηση. Αν χρησιµοποιούνται άλλα προϊόντα µε λεβοντόπα ταυτόχρονα µε ένα δισκίο Stalevo, θα πρέπει να ακολουθήσετε τις συστάσεις σχετικά µε τη µέγιστη δοσολογία. ιακοπή της θεραπείας µε Stalevo: Αν διακοπεί η θεραπευτική αγωγή µε το Stalevo (λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη) και ο ασθενής περάσει σε θεραπεία αναστολέα λεβοντόπα/ddc χωρίς εντακαπόνη, είναι αναγκαίο να ρυθµιστεί η δοσολογία των άλλων αντιπαρκινσονικών θεραπευτικών αγωγών, ιδιαίτερα της λεβοντόπα, προκειµένου να επιτευχθεί επαρκές επίπεδο ελέγχου των παρκινσονικών συµπτωµάτων. Παιδιά και έφηβοι: Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Stalevo σε ασθενείς κάτω των 18 ετών δεν έχει αποδειχθεί. Εποµένως, µπορεί να µη συνίσταται η χρήση του φαρµακευτικού προϊόντος σε ασθενείς ηλικίας µικρότερης των 18 ετών. 3

Ηλικιωµένα άτοµα: εν απαιτείται ρύθµιση της δοσολογίας του Stalevo στους ηλικιωµένους ασθενείς. Ηπατική βλάβη: Συνιστάται η προσεκτική χορήγηση του Stalevo σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική βλάβη. Μπορεί να απαιτείται µείωση της δόσης (δείτε την ενότητα 5.2.β). Νεφρική ανεπάρκεια: Η νεφρική ανεπάρκεια δεν επηρεάζει την φαρµακοκινητική της εντακαπόνης. εν έχουν αναφερθεί ιδιαίτερες µελέτες σχετικά µε τη φαρµακοκινητική της λεβοντόπα και της καρβιντόπα σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια, εποµένως, θεραπευτική αγωγή µε Stalevo πρέπει να χορηγείται προσεκτικά σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική βλάβη συµπεριλαµβανοµένων εκείνων που υποβάλλονται σε αιµοκάθαρση (δείτε την ενότητα 5.2.β). 4.3 Αντενδείξεις - Γνωστή υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. - Σοβαρή ηπατική βλάβη. - Γλαύκωµα στενής γωνίας. - Φαιοχρωµοκύτωµα. - Ταυτόχρονη χρήση Stalevo µε µη εκλεκτικούς αναστολείς της µονοαµινοξειδάσης(μαο-α και ΜΑΟ-Β) (π.χ. φαινελζίνη, τρανυλκυπροµίνη). - Tαυτόχρονη χρήση ενός εκλεκτικού αναστολέα ΜΑΟ-Α και ενος εκλεκτικού αναστολέα ΜΑΟ- Β (δείτε την ενότητα 4.5). - Προηγούµενο ιστορικό κακοήθους νευροληπτικού συνδρόµου (Neuroleptic Malignant Syndrome - ΝΜS) ή/και µη τραυµατικής ραβδοµυόλυσης. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση - Το Stalevo δε συνιστάται για τη θεραπεία εξωπυραµιδικών αντιδράσεων που προκαλούνται από φάρµακα. - Η θεραπευτική αγωγή µε Stalevo πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε σοβαρή καρδιαγγειακή πάθηση ή πνευµονοπάθεια, βρογχικό άσθµα, νεφρική, ηπατική ή ενδοκρινολογική πάθηση ή ιστορικό πεπτικού έλκους ή σπασµών. - Σε ασθενείς µε ιστορικό εµφράγµατος του µυοκαρδίου, οι οποίοι έχουν υπολειµµατική κολπική κοµβική διαφυγή ή κοιλιακές αρρυθµίες, θα πρέπει να παρακολουθείται η καρδιακή λειτουργία µε ιδιαίτερη προσοχή κατά τη διάρκεια της περιόδου των αρχικών ρυθµίσεων της δοσολογίας. - Όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία µε Stalevo πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά σχετικά µε την ανάπτυξη ψυχικών αλλαγών, κατάθλιψης µε τάσεις αυτοκτονίας και άλλης σοβαρής αντικοινωνικής συµπεριφοράς. Ασθενείς µε παλαιά ή υπάρχουσα ψύχωση θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή µε προσοχή. - Ταυτόχρονη χορήγηση αντιψυχωτικών µε ιδιότητες αναστολής των υποδοχέων της ντοπαµίνης, ιδιαίτερα ανταγωνιστές των υποδοχέων D 2, θα πρέπει να λαµβάνει χώρα µε προσοχή και ο ασθενής να παρακολουθείται προσεκτικά για τυχόν απώλεια της αντιπαρκινσονικής δράσης ή επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων. - Ασθενείς µε χρόνιο γλαύκωµα ανοικτής γωνίας µπορούν να υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή µε Stalevo µε προσοχή, αρκεί να ελέγχεται καλά η ενδοφθάλµια πίεση και να παρακολουθείται προσεκτικά ο ασθενής για τυχόν αλλαγές στην ενδοφθάλµια πίεση. - Το Stalevo µπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση. Εποµένως, το Stalevo πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς που λαµβάνουν άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, τα οποία µπορεί να προκαλέσουν ορθοστατική υπόταση. - Η εντακαπόνη σε συνδυασµό µε λεβοντόπα έχει συσχετιστεί µε υπνηλία και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου σε ασθενείς µε νόσο Parkinson. Εποµένως, χρειάζεται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισµό µηχανηµάτων (δείτε την ενότητα 4.7). - Στις κλινικές µελέτες,οι ανεπιθύµητες ντοπαµινεργικές ενέργειες, π.χ. δυσκινησία, ήταν πιο συχνές σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εντακαπόνη και αγωνιστές ντοπαµίνης (όπως βρωµοκρυπτίνη), σελεγιλίνη ή αµαντιδίνη σε σύγκριση µε εκείνους στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο (placebo) µε αυτόν το συνδυασµό. Ενδεχοµένως να απαιτηθεί η ρύθµιση των δόσεων των άλλων αντιπαρκινσονικών φαρµακευτικών προϊόντων, όταν υποκαθίσταται η αγωγή µε Stalevo για έναν ασθενή που δεν υποβάλλεται, στη συγκεκριµένη εποχή, σε θεραπεία 4

µε εντακαπόνη. - Ραβδοµυόλυση, δευτερογενής σε σοβαρές δυσκινησίες ή στο κακόηθες νευροληπτικό σύνδροµο (ΝΜS) έχει παρατηρηθεί σπάνια σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson. Εποµένως, κάθε απότοµη µείωση της δοσολογίας ή διακοπή της λεβοντόπα θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαµβάνουν επίσης νευροληπτικά. Το ΝΜS, συµπεριλαµβανοµένης της ραβδοµυόλυσης και της υπερθερµίας, χαρακτηρίζεται από κινητικά συµπτώµατα (δυσκαµψία, κλονικός µυϊκός σπασµός, τρόµος), αλλαγές στην ψυχική κατάσταση (όπως π.χ. ανησυχία, σύγχυση, κώµα), υπερθερµία, δυσλειτουργία του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ταχυκαρδία, ασταθής αρτηριακή πίεση) και αυξηµένα επίπεδα φωσφοκινάσης κρεατινίνης ορού. Σε µεµονωµένες περιπτώσεις, ενδέχεται να είναι φανερά µόνο µερικά από αυτά τα συµπτώµατα ή/και τα ευρήµατα. Η πρώιµη διάγνωση είναι σηµαντική για την κατάλληλη αντιµετώπιση του NMS. Με την απότοµη διακοπή των αντιπαρκινσονικών παραγόντων έχει αναφερθεί ένα σύνδροµο που µοιάζει µε το κακόηθες νευροληπτικό σύνδροµο, το οποίο περιλαµβάνει µυϊκή ακαµψία, υψηλή θερµοκρασία του σώµατος, ψυχικές αλλαγές και αύξηση των επιπέδων της φωσφοκινάσης κρεατινίνης ορού. Από ελεγχόµενες δοκιµές στις οποίες έλαβε χώρα απότοµη διακοπή της εντακαπόνης, ούτε το ΝΜS ούτε η ραβδοµυόλυση έχουν αναφερθεί σε συσχέτιση µε την αγωγή µε εντακαπόνη. Από τότε που έχει τεθεί στην αγορά η εντακαπόνη, έχει αναφερθεί σπάνιος αριθµός περιπτώσεων µε κάποια παρόµοια σηµεία και συµπτώµατα.οι ιατροί που εκτελούν τη συνταγογράφηση θα πρέπει να προσέχουν όταν προχωρούν σε υποκατάσταση της θεραπείας µε αναστολέα λεβοντόπα/ddc χωρίς εντακαπόνη σε ασθενή που τη συγκεκριµένη περίοδο υποβάλλεται σε θεραπεία µε Stalevo. Όταν θεωρηθεί απαραίτητη, η αντικατάσταση του Stalevo µε αναστολέα λεβοντόπα και DDC χωρίς εντακαπόνη πρέπει να λάβει χώρα µε αργά βήµατα και ενδέχεται να είναι απαραίτητη µια αύξηση στη δοσολογία της λεβοντόπα. - Αν απαιτηθεί γενική αναισθησία, η θεραπεία µε το Stalevo µπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστηµα ο ασθενής επιτρέπεται να λαµβάνει υγρά και φάρµακα από το στόµα. Αν η θεραπεία πρέπει να διακοπεί προσωρινά, το Stalevo µπορεί να ξαναρχίσει µόλις θα είναι δυνατή η λήψη της φαρµακευτικής αγωγής από το στόµα στην ίδια ηµερήσια δοσολογία όπως προηγουµένως. - Συνιστάται περιοδική αξιολόγηση της ηπατικής, αιµοποιητικής, καρδιαγγειακής και νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια παρατεινόµενης θεραπείας µε Stalevo. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Άλλα αντιπαρκινσονικά φαρµακευτικά προϊόντα: Μέχρι σήµερα δεν έχει υπάρχει ένδειξη αλληλεπιδράσεων που θα απέκλειαν την ταυτόχρονη χρήση τυπικών αντιπαρκινσονικών φαρµακευτικών προϊόντων µε τη θεραπεία µε το Stalevo. Η εντακαπόνη σε υψηλές δόσεις ενδέχεται να επηρεάσει την απορρόφηση της καρβιντόπα. Ωστόσο, δεν έχει παρατηρηθεί αλληλεπίδραση µε την καρβιντόπα στο συνιστώµενο θεραπευτικό σχήµα (200 mg εντακαπόνης έως 10 φορές ηµερησίως). Οι αλληλεπιδράσεις µεταξύ εντακαπόνης και σελεγιλίνης έχουν διερευνηθεί σε µελέτες επανάληψης δόσης σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε αναστολέα λεβοντόπα/ddc και δεν παρατηρήθηκε καµία αλληλεπίδραση. Όταν χρησιµοποιείται µαζί µε το Stalevo, η ηµερήσια δόση της σελεγιλίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg. Χρειάζεται προσοχή όταν χορηγούνται οι ακόλουθες ουσίες ταυτόχρονα µε θεραπευτική αγωγή µε λεβοντόπα. Αντιϋπερτασικά: Συµπτωµατική ορθοστατική υπόταση µπορεί να εµφανιστεί όταν προστίθεται λεβοντόπα στη θεραπεία ασθενών που ήδη λαµβάνουν αντιϋπερτασικά. Ενδέχεται να απαιτηθεί ρύθµιση της δοσολογίας του αντιϋπερτασικού παράγοντα. Αντικαταθλιπτικά: Έχουν αναφερθεί σπάνια αντιδράσεις, στις οποίες περιλαµβάνονται η υπέρταση και η δυσκινησία, µε την ταυτόχρονη χρήση τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και λεβοντόπα/καρβιντόπα. Αλληλεπιδράσεις µεταξύ της εντακαπόνης και της ιµιπραµίνης και µεταξύ της εντακαπόνης και της µοκλοβεµίδης έχουν διερευνηθεί σε µελέτες εφάπαξ δόσης σε υγιείς εθελοντές. εν παρατηρήθηκαν φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδράσεις. Σε σηµαντικό αριθµό ασθενών µε νόσο του Parkinson έχει δοθεί θεραπευτική αγωγή συνδυασµού λεβοντόπα, καρβιντόπα και εντακαπόνης µε αρκετές δραστικές ουσίες συµπεριλαµβανοµένων των αναστολέων ΜΑΟ-Α, τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, 5

αναστολέων επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης, όπως η δεσιπραµίνη, η µαπροτιλίνη και η βενλαφαξίνη και τα φαρµακευτικά προϊόντα που µεταβολίζονται από την COMT (π.χ των ενώσεων µε δοµή κατεχόλης, παροξετίνη). εν έχουν παρατηρηθεί φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδράσεις. Ωστόσο, χρειάζεται προσοχή όταν αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα χρησιµοποιούνται ταυτόχρονα µε το Stalevo (δείτε επίσης ενότητα 4.3 και 4.4). Άλλες δραστικές ουσίες: Οι ανταγωνιστές του υποδοχέως της ντοπαµίνης (π.χ. µερικά αντιψυχωτικά και αντιεµετικά), η φαινυτοΐνη και η παπαβερίνη µπορεί να µειώσουν τη θεραπευτική δράση της λεβοντόπα. Ασθενείς που λαµβάνουν αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα µαζί µε το Stalevo θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τυχόν απώλεια της θεραπευτικής απόκρισης. Λόγω της συγγένειας της εντακαπόνης, in vitro, µε το κυτόχρωµα P450 2C9 (δείτε την ενότητα 5.2), το Stalevo είναι πιθανόν να παρεµβαίνει σε δραστικές ουσίες των οποίων ο µεταβολισµός εξαρτάται από αυτό το ισοένζυµο, όπως η S-βαρφαρίνη. Ωστόσο σε µια µελέτη αλληλεπίδρασης µε υγιείς εθελοντές, η εντακαπόνη δεν άλλαξε τα επίπεδα της S-βαρφαρίνης στο πλάσµα, ενώ η AUC (περιοχή κάτω από την καµπύλη) της R-βαρφαρίνης αυξήθηκε κατά µέσο όρο κατά 18 % [CI 90 11-26%]. Οι τιµές INR αυξήθηκαν κατά µέσο όρο κατά 13 % [CI 90 6-19%]. Κατά συνέπεια, συνιστάται να γίνεται έλεγχος των τιµών INR όταν το Stalevo χορηγείται για πρώτη φορά σε ασθενείς που λαµβάνουν βαρφαρίνη. Άλλες µορφές αλληλεπιδράσεων: Επειδή η λεβοντόπα ανταγωνίζεται µερικά αµινοξέα, η απορρόφηση του Stalevo µπορεί να µειωθεί σε µερικούς ασθενείς που είναι σε δίαιτα µε υψηλή περιεκτικότητα πρωτεϊνών. Η λεβοντόπα και η εντακαπόνη µπορεί να σχηµατίσουν χηλικές ενώσεις µε τον σίδηρο στον γαστρεντερικό σωλήνα. Για αυτόν τον λόγο, το Stalevo και τα ιδιοσκευάσµατα σιδήρου θα πρέπει να λαµβάνονται µε διαφορά τουλάχιστον 2-3 ωρών (δείτε επίσης την ενότητα 4.8). Το Stalevo µπορεί να δοθεί σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson, οι οποίοι λαµβάνουν βιταµινούχα παρασκευάσµατα, που περιέχουν υδροχλωρική πυριδοξίνη (Βιταµίνη B6). Στοιχεία in vitro: Η εντακαπόνη δεσµεύεται από την θέση σύνδεσης ΙΙ της ανθρώπινης λευκωµατίνης, η οποία δεσµεύει επίσης και διάφορα άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, συµπεριλαµβανοµένης της διαζεπάµης και της ιβουπροφένης. Σύµφωνα µε µελέτες in vitro, δεν αναµένεται σηµαντική αντικατάσταση στις θεραπευτικές συγκεντρώσεις του φαρµακευτικού προϊόντος. Κατά συνέπεια, δεν έχει υπάρξει µέχρι σήµερα ένδειξη παρόµοιων αλληλεπιδράσεων. 4.6 Κύηση και γαλουχία εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του συνδυασµού λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνης σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε πειραµατόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα των ξεχωριστών ενώσεων (δείτε την ενότητα 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Το Stalevo δε πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης παρά µόνον αν τα οφέλη για τη µητέρα είναι µεγαλύτερα από τους πιθανούς κινδύνους για το έµβρυο. Η λεβοντόπα απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα. εν υπάρχουν στοιχεία ότι καταστέλλεται η γαλουχία κατά τη διάρκεια θεραπείας µε λεβοντόπα. Έλαβε χώρα απέκκριση καρβιντόπα και εντακαπόνης στο γάλα πειραµατοζώων, αλλά δεν είναι γνωστό αν λαµβάνει χώρα απέκκριση στο µητρικό γάλα των ανθρώπων. Η ασφάλεια της λεβοντόπα, της καρβιντόπα και της εντακαπόνης για το νεογνό δεν είναι γνωστή. Οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά την διάρκεια της θεραπείας µε Stalevo. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Η λεβοντόπα, η καρβιντόπα µαζί µε την εντακαπόνη µπορεί να προκαλέσουν ζάλη και συµπτωµατική ορθοστασία. Για αυτόν τον λόγο, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισµό µηχανηµάτων. 6

Πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία µε Stalevo και παρουσιάζουν υπνηλία ή/και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου, ώστε να αποφεύγουν την οδήγηση ή την ενασχόληση µε δραστηριότητες, όπου είναι πιθανόν να βρεθούν οι ίδιοι ή οι άλλοι σε σοβαρό κίνδυνο τραυµατισµού ή θανάτου (π.χ. χειριζόµενοι µηχανήµατα) εξ αιτίας της µειωµένης ετοιµότητας τους, µέχρι να απαλλαγούν από αυτά τα υποτροπιάζοντα επεισόδια, (δείτε επίσης την ενότητα 4.4). 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Η ενότητα που ακολουθεί περιγράφει τις ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρονται για τη λεβοντόπα/καρβιντόπα και για την εντακαπόνη όταν χρησιµοποιούνται σε συνδυασµό µε αναστολέα της λεβοντόπα/ddc. Λεβοντόπα / καρβιντόπα Ανεπιθύµητες ενέργειες που εµφανίζονται συχνά µε τη λεβοντόπα/καρβιντόπα είναι εκείνες που οφείλονται στην κεντρική νευροφαρµακολογική δράση της ντοπαµίνης. Αυτές οι αντιδράσεις µπορούν συνήθως να µειωθούν µε µείωση της δοσολογίας της λεβοντόπα. Οι πιο συνήθεις ανεπιθύµητες ενέργειες είναι δυσκινησίες που συµπεριλαµβάνουν χορειόµορφες, δυστονικές και άλλες ακούσιες κινήσεις. Μυϊκοί σπασµοί και βλεφαρόσπασµος µπορούν να εκληφθούν ως πρώιµα σηµεία για να σκεφτείτε τη µείωση της δοσολογίας της λεβοντόπα. Η ναυτία, η οποία σχετίζεται επίσης µε κεντρική ντοπαµινεργική δραστικότητα, αποτελεί συνήθη ανεπιθύµητη ενέργεια της λεβοντόπα/καρβιντόπα. Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες που συσχετίζονται µε τη θεραπεία µε λεβοντόπα/καρβιντόπα είναι ψυχικές αλλαγές, που περιλαµβάνουν την παρανοϊκή ιδεοληψία και ψυχωσικά επεισόδια, κατάθλιψη µε ή χωρίς εµφάνιση τάσεων αυτοκτονίας και νοητική δυσλειτουργία. Η προσθήκη εντακαπόνης σε θεραπεία µε αναστολέα λεβοντόπα/ddc (καρβιντόπα ή βενσεραζίδη), π.χ. η έναρξη θεραπείας µε Stalevo σε έναν ασθενή που δεν έχει ξαναπάρει εντακαπόνη, ενδέχεται να επιδεινώσει µερικές από αυτές τις ψυχικές αλλαγές.. Λιγότερο συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες της θεραπείας µε λεβοντόπα/καρβιντόπα είναι ανώµαλος καρδιακός ρυθµός ή/και αίσθηση παλµών, επεισόδια ορθοστατικής υπότασης, επεισόδια βραδυκινησίας (το φαινόµενο 'on-off'), ανορεξία, έµετος, ζάλη και υπνηλία. Γαστρεντερική αιµορραγία, ανάπτυξη έλκους του δωδεκαδακτύλου, υπέρταση, φλεβίτιδα, λευκοπενία, αιµολυτική και µη αιµολυτική αναιµία, θροµβοκυτοπενία, ακοκκιοκυττάρωση, θωρακικό άλγος, δύσπνοια και παραισθησία εµφανίστηκαν σπάνια µε τη λεβοντόπα/καρβιντόπα. Σπασµοί εµφανίστηκαν σπάνια µε τη λεβοντόπα/καρβιντόπα. Ωστόσο, αιτιολογική σχέση µε τη θεραπεία µε λεβοντόπα/καρβιντόπα δεν έχει αποδειχθεί. Σε άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί µε τη λεβοντόπα και που µπορεί, εποµένως, να είναι πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες και του Stalevo, περιλαµβάνονται: ιαταραχές µεταβολισµού και θρέψης: Αύξηση ή απώλεια βάρους, οίδηµα. Ψυχιατρικές διαταραχές: Σύγχυση, αϋπνία, εφιάλτες, παραισθήσεις, ψευδαισθήσεις, ταραχή, άγχος, ευφορία. ιαταραχές νευρικού συστήµατος: Αταξία, µούδιασµα, αυξηµένος τρόµος στα χέρια, µυϊκοί σπασµοί, µυϊκή κράµπα, τρισµός, ενεργοποίηση λανθάνοντος συνδρόµου Horner. Επίσης οι πτώσεις και ανωµαλίες στο βάδισµα είναι πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες. Οφθαλµολογικές διαταραχές: ιπλωπία, διαταραχές της όρασης, διεσταλµένες κόρες, κρίσεις προσθιοπίσθιων κινήσεων των οφθαλµών. 7

Γαστρεντερικές διαταραχές: Ξηροστοµία, πικρή γεύση, σιαλόρροια, δυσφαγία, τριγµός των οδόντων, λόξυγκας, κοιλιακό άλγος και δυσφορία, δυσκοιλιότητα, διάρροια, µετεωρισµός, αίσθηµα καψίµατος στη γλώσσα. ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού: Ερύθηµα, αυξηµένη εφίδρωση, σκουρόχρωµος ιδρώτας, εξάνθηµα, τριχόπτωση. Νεφρικές διαταραχές και διαταραχές του ουροποιητικού: Κατακράτηση ούρων, ακράτεια ούρων, σκουρόχρωµα ούρα, πριαπισµός. ιάφορα: Αδυναµία, λιποθυµία, κόπωση, κεφαλαλγία, βράγχος φωνής, κακουχία, εξάψεις, αίσθηµα διέγερσης, παράξενοι τρόποι αναπνοής, κακόηθες νευροληπτικό σύνδροµο, κακόηθες µελάνωµα. Εντακαπόνη Οι πιο συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που προκαλούνται από την εντακαπόνη σχετίζονται µε την αυξηµένη ντοπαµινεργική δράση και παρουσιάζονται τις περισσότερες φορές στην αρχή της θεραπευτικής αγωγής. Η µείωση της δόσης της λεβοντόπα µειώνει τη βαρύτητα και τη συχνότητα των ενεργειών αυτών. Η άλλη µείζων κατηγορία ανεπιθύµητων ενεργειών είναι τα συµπτώµατα από το γαστρεντερικό σύστηµα, στα οποία συµπεριλαµβάνονται π.χ. ναυτία, έµετος, κοιλιακά άλγη, δυσκοιλιότητα και διάρροια. Η εντακαπόνη µπορεί να αποχρωµατίσει τα ούρα προσδίδοντας τους µια καφεκόκκινη απόχρωση, αλλά πρόκειται για ακίνδυνο φαινόµενο. Οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες, που αναφέρονται στον Πίνακα 1, έχουν συγκεντρωθεί και από κλινικές µελέτες µε εντακαπόνη και από την κυκλοφορία της εντακαπόνης στην αγορά για τη συνδυασµένη χρήση εντακαπόνης µε αναστολέα λεβοντόπα/ddc. Πίνακας 1. Ανεπιθύµητες ενέργειες Ψυχιατρικές διαταραχές Συνήθεις: Αϋπνία, παραισθήσεις, σύγχυση, νοσηρά όνειρα Πολύ σπάνιες: Ανησυχία ιαταραχές κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήµατος: Πολύ συνήθεις: υσκινησία Συνήθεις: Επιδείνωση παρκινσονισµού, ζάλη, δυστονία, υπερκινησία ιαταραχές γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ συνήθεις: Ναυτία Συνήθεις: ιάρροια, κοιλιακό άλγος, ξηροστοµία, δυσκοιλιότητα, έµετος Ηπατικές διαταραχές και διαταραχές χοληφόρων Σπάνιες: Μη φυσιολογικές δοκιµασίες ηπατικής λειτουργίας ιαταραχές δέρµατος και εξαρτηµάτων Σπάνιες: Ερυθηµατώδες ή κηλιδοβλατιδώδες εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Κνίδωση ιαταραχές ουροποιητικού Πολύ συνήθεις: Αποχρωµατισµός των ούρων 8

Οργανισµός ως σύνολο - γενικές διαταραχές Συνήθεις: Κόπωση, αυξηµένη εφίδρωση ευτερογενείς ανεπιθύµητες ενέργειες Συνήθεις: Πτώση *Οι ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν ταξινοµηθεί σύµφωνα µε την συχνότητα, οι πιο συχνές πρώτες, χρησιµοποιώντας τον παρακάτω κανόνα: Πολύ συνήθεις (>1/10), συνήθεις (>1/100, <1/10), ασυνήθεις (>1/1,000, <1/100), σπάνιες (>1/10,000), <1/1,000), πολύ σπάνιες (<1/10,000), συµπεριλαµβανοµένων µεµονωµένων αναφορών. Έχουν αναφερθεί µεµονωµένες περιπτώσεις ηπατίτιδας µε χαρακτηριστικά χολόστασης. Η εντακαπόνη σε συνδυασµό µε λεβοντόπα έχει συσχετιστεί µε µεµονωµένα περιστατικά µε υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ηµέρας και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου. Εργαστηριακές εξετάσεις: Οι ακόλουθες µη φυσιολογικές εργαστηριακές µετρήσεις έχουν αναφερθεί µε θεραπεία µε λεβοντόπα/καρβιντόπα και θα πρέπει, εποµένως, να αναγνωρίζονται όταν γίνεται θεραπεία σε ασθενείς µε Stalevo: Συνήθως, τα επίπεδα του αζώτου της ουρίας του αίµατος, της κρεατινίνης και του ουρικού οξέος είναι χαµηλότερα κατά τη διάρκεια της χορήγησης λεβοντόπα/καρβιντόπα από ότι όταν χορηγείται µόνο λεβοντόπα. Στις παροδικές µη φυσιολογικές µετρήσεις περιλαµβάνονται αυξηµένες τιµές της ουρίας του αίµατος, της AST (SGOT), της ALT (SGPT), της LDH, της χολερυθρίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης. Έχουν αναφερθεί µειωµένες τιµές αιµοσφαιρίνης, αιµατοκρίτη, αυξηµένες τιµές της γλυκόζης του ορού και των λευκών αιµοσφαιρίων, βακτήρια και αίµα στα ούρα. Έχουν αναφερθεί θετικές εξετάσεις κατά Coombs, τόσο για τη λεβοντόπα/καρβιντόπα όσο και για τη λεβοντόπα µόνον, αλλά η αιµολυτική αναιµία είναι εξαιρετικά σπάνια. Η λεβοντόπα/καρβιντόπα µπορεί να προκαλέσει ψευδώς θετικό αποτέλεσµα όταν χρησιµοποιείται ράβδος µέτρησης για την εξέταση της κετόνης στα ούρα και η αντίδραση αυτή δεν αλλάζει µε βρασµό του δείγµατος των ούρων. Η χρήση µεθόδων οξειδάσης γλυκόζης µπορεί να δώσει ψευδώς αρνητικά αποτελέσµατα για γλυκοζουρία. 4.9 Υπερδοσολογία εν αναφέρθηκε καµία περίπτωση υπερδοσολογίας. Η αντιµετώπιση οξείας υπερδοσολογίας από θεραπεία µε το Stalevo είναι παρόµοια µε την οξεία υπερδοσολογία από λεβοντόπα. Ωστόσο, η πυριδοξίνη δεν είναι αποτελεσµατική ως προς την αντιστροφή της δράσης του Stalevo. Συνιστάται νοσηλεία και θα πρέπει να χρησιµοποιηθούν γενικά υποστηρικτικά µέτρα µε άµεση πλύση στοµάχου και επανειληµµένες δόσεις ξυλάνθρακα στο επακόλουθο χρονικό διάστηµα. Αυτό µπορεί να επιταχύνει την αποβολή της εντακαπόνης, ιδιαίτερα µειώνοντας την απορρόφηση/επαναπορρόφησή της από τη γαστρεντερική οδό. Η επάρκεια του αναπνευστικού, κυκλοφορικού και νεφρικού συστήµατος πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά και να χρησιµοποιηθούν κατάλληλα υποστηρικτικά µέσα. Θα πρέπει να αρχίσει παρακολούθηση µε ΗΚΓ και ο ασθενής να παρακολουθείται προσεκτικά για τυχόν εµφάνιση αρρυθµιών. Αν απαιτηθεί, θα πρέπει να δοθεί η κατάλληλη θεραπεία για την αντιµετώπιση των αρρυθµιών. Θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η περίπτωση να έχει πάρει ο ασθενής και άλλες δραστικές ουσίες πέραν του Stalevo. Η αξία της αιµοκάθαρσης για την αντιµετώπιση της υπερδοσολογίας δεν είναι γνωστή. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 9

5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιπαρκινσονικό, ντοπαµινεργικό φαρµακευτικό προϊόν. Κωδικός ATC: N04BA03 Σύµφωνα µε τα µέχρι τώρα γνωστά, τα συµπτώµατα της νόσου του Parkinson σχετίζονται µε την ελάττωση της ντοπαµίνης στο ραβδωτό σώµα. Η ντοπαµίνη δε διαπερνά τον αιµατο-εγκεφαλικό φραγµό. Η λεβοντόπα, πρόδροµος της ντοπαµίνης, διαπερνά τον αιµατο-εγκεφαλικό φραγµό και ανακουφίζει τα συµπτώµατα της νόσου. Καθώς η λεβοντόπα µεταβολίζεται σε µεγάλο βαθµό στην περιφέρεια, µόνον ένα µικρό τµήµα µιας δεδοµένης δόσης φθάνει στο κεντρικό νευρικό σύστηµα, όταν χορηγείται λεβοντόπα χωρίς αναστολείς µεταβολικών ενζύµων. Η καρβιντόπα και η βενσεραζίδη είναι περιφερικοί αναστολείς του DDC, οι οποίοι µειώνουν τον περιφερικό µεταβολισµό της λεβοντόπα σε ντοπαµίνη και έτσι υπάρχει διαθέσιµη στον εγκέφαλο περισσότερη λεβοντόπα. Όταν η αποκαρβοξυλίωση της λεβοντόπα µειώνεται µε ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα DDC, µπορεί να χρησιµοποιηθεί χαµηλότερη δόση λεβοντόπα και µειώνεται η επίπτωση ανεπιθύµητων ενεργειών όπως η ναυτία. Με την αναστολή της αποκαρβοξυλάσης από έναν αναστολέα DDC, η COMT γίνεται η κύρια περιφερική µεταβολική οδός καταλύοντας τη µετατροπή της λεβοντόπα σε 3-O-µεθυλντόπα (3- OMD), ένα δυνητικά επιβλαβή µεταβολίτη της λεβοντόπα. Η εντακαπόνη είναι ένας αναστρέψιµος, ειδικός αναστολέας COMT µε κυρίως περιφερική δράση, ο οποίος προορίζεται για ταυτόχρονη χορήγηση µε λεβοντόπα. Η εντακαπόνη επιβραδύνει την αποβολή της λεβοντόπα από τη ροή του αίµατος µε αποτέλεσµα µια αυξηµένη περιοχή κάτω από την καµπύλη (AUC) στο φαρµακοκινητικό προφίλ της λεβοντόπα. Κατά συνέπεια, η κλινική απόκριση σε κάθε δόση λεβοντόπα εντείνεται και παρατείνεται. Τα στοιχεία των θεραπευτικών δράσεων του Stalevo βασίζονται σε δύο διπλές-τυφλές µελέτες φάσης ΙΙΙ σε σύνολο ασθενών 376 µε νόσο Parkinson µε διακυµάνσεις της κινητικότητας στο τέλος της δόσης, στους οποίους δόθηκε εντακαπόνη ή εικονικό φάρµακο µαζί µε κάθε δόση αναστολέα της λεβοντόπα/ddc. Ο καθηµερινός χρόνος ON µε και χωρίς εντακαπόνη καταγράφηκε σε κατ' οίκον ηµερολόγια από τους ασθενείς. Στην πρώτη µελέτη, η εντακαπόνη αύξησε το µέσο καθηµερινό χρόνο ON κατά 1 ώρα και 20 λεπτά (CI 95% 45 λεπτά, 1ώρα και 56 λεπτά) από την τιµή έναρξης. Αυτό αντιστοιχούσε σε αύξηση 8,3% στην αναλογία του καθηµερινού χρόνου ON. Αντίστοιχα, η µείωση στον καθηµερινό χρόνο OFF ήταν 24% στην οµάδα της εντακαπόνης και 0% στην οµάδα του εικονικού φαρµάκου. Στη δεύτερη µελέτη, η µέση αναλογία καθηµερινού χρόνου ON αυξήθηκε κατά 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) από την τιµή έναρξης. Αυτό µεταφράζεται ως µέση αύξηση 35 λεπτών στον ηµερήσιο χρόνο ON. Αντίστοιχα, ο ηµερήσιος χρόνος OFF µειώθηκε κατά 18% στην εντακαπόνη και κατά 5% στο εικονικό φάρµακο. Επειδή οι δράσεις των δισκίων Stalevo είναι ισοδύναµες µε εκείνη δισκίου εντακαπόνης 200 mg που χορηγείται ταυτόχρονα µε τα παρασκευάσµατα καρβιντόπα/λεβοντόπα τυπικής απελευθέρωσης που διατίθενται στο εµπόριο σε αντίστοιχες δόσεις, τα αποτελέσµατα αυτά µπορούν να χρησιµοποιηθούν για να περιγράψουν τις δράσεις και του Stalevo. 10

5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες α) Γενικά χαρακτηριστικά των δραστικών ουσιών Απορρόφηση/Κατανοµή: Υπάρχουν ουσιαστικές διαφοροποιήσεις της απορρόφησης της εντακαπόνης τόσο σε κάθε µεµονωµένο άτοµο όσο και από άτοµο σε άτοµο. Τόσο η λεβοντόπα όσο και η εντακαπόνη απορροφώνται και αποβάλλονται ταχέως. Η καρβιντόπα απορροφάται και αποβάλλεται ελαφρώς πιο αργά σε σύγκριση µε τη λεβοντόπα. Όταν χορηγείται ξεχωριστά χωρίς τις δύο δραστικές ουσίες, η βιοδιαθεσιµότητα για τη λεβοντόπα είναι 15-33 %, για την καρβιντόπα 40-70 % και για την εντακαπόνη 35 % µετά από µία δόση 200 mg που λαµβάνεται από το στόµα. Γεύµατα πλούσια σε µεγάλα ουδέτερα αµινοξέα ενδέχεται να καθυστερήσουν και να µειώσουν την απορρόφηση της λεβοντόπα. Η τροφή δεν επηρεάζει σε σηµαντικό βαθµό την απορρόφηση της εντακαπόνης. Ο όγκος κατανοµής τόσο της λεβοντόπα (Vd 0,36-1,6 l/kg) όσο και της εντακαπόνης (Vd ss 0,27 l/kg) είναι µετρίως µικρός ενώ δεν υπάρχουν διαθέσιµα στοιχεία για την καρβιντόπα. Η λεβοντόπα δεσµεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσµατος µόνο σε µικρό βαθµό της τάξης περίπου του 10-30% και η καρβιντόπα δεσµεύεται κατά 36% περίπου, ενώ η εντακαπόνη δεσµεύεται σε µεγάλο βαθµό στις πρωτεΐνες του πλάσµατος (περίπου 98%), κυρίως στη λευκωµατίνη του ορού. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η εντακαπόνη δεν αντικαθιστά άλλες εκτενώς δεσµευµένες δραστικές ουσίες (π.χ. βαρφαρίνη, σαλικυλικό οξύ, φαινυλβουταζόνη ή διαζεπάµη) ούτε αντικαθίσταται σε σηµαντικό βαθµό από οποιεσδήποτε από αυτές τις ουσίες στις θεραπευτικές ή µεγαλύτερες συγκεντρώσεις. Μεταβολισµός και αποβολή: Η λεβοντόπα µεταβολίζεται σε µεγάλο βαθµό σε διάφορους µεταβολίτες και οι δύο πιο σηµαντικοί οδοί είναι η αποκαρβοξυλίωση από την ντόπα αποκαρβοξυλάση (DDC) και η O-µεθυλίωση από την κατεχολ-o-µεθυλτρανσφεράση (COMT). Η καρβιντόπα µεταβολίζεται σε δύο κύριους µεταβολίτες, οι οποίοι απεκκρίνονται στα ούρα ως γλυκουρονίδια και µη συζευγµένες ενώσεις. Η αναλλοίωτη καρβιντόπα αντιστοιχεί στο 30 % της συνολικής απέκκρισης µέσω των ούρων. Η εντακαπόνη µεταβολίζεται σχεδόν πλήρως πριν την απέκκριση µέσω των ούρων (10 έως 20%) και της χολής/κοπράνων (80 έως 90%). Η κύρια µεταβολική οδός είναι η γλυκουρονιδίωση της νετακαπόνης και του δραστικού µεταβολίτη της, του cis-ισοµερούς, που αντιστοιχεί περίπου στο 5 % της συνολικής ποσότητας στο πλάσµα. Η συνολική κάθαρση για τη λεβοντόπα είναι της κλίµακας του 0,55-1,38 l/kg/ώρα και για την εντακαπόνη είναι της κλίµακας του 0,70 l/kg/ώρα. Ο χρόνος ηµιζωής αποβολής (t 1/2 ) είναι 0,6-1,3 ώρες για τη λεβοντόπα, 2-3 ώρες για την καρβιντόπα και 0,4-0,7 ώρες για την εντακαπόνη, έκαστη εκ των οποίων χορηγήθηκε ξεχωριστά. Λόγω των σύντοµων χρόνων ηµιζωής αποβολής, δε λαµβάνει χώρα πραγµατική συσσώρευση λεβοντόπα ή εντακαπόνης κατά την επανειληµµένη χορήγηση. Στοιχεία από in vitro µελέτες όπου χρησιµοποιήθηκαν παρασκευάσµατα από ανθρώπινα ηπατικά µικροσώµατα δείχνουν ότι η εντακαπόνη αναστέλλει το κυτόχρωµα P450 2C9 (IC 50 ~4µΜ). Η εντακαπόνη έδειξε µικρή ή µηδενική αναστολή για άλλους τύπους των ισοενζύµων P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A και CYP2C19), δείτε την ενότητα 4.5. β) Χαρακτηριστικά στους ασθενείς Ηλικιωµένα άτοµα: Όταν χορηγείται χωρίς καρβιντόπα και εντοκαπόνη, η απορρόφηση της λεβοντόπα είναι µεγαλύτερη και η αποβολή βραδύτερη σε ηλικιωµένα από ότι σε νεαρά άτοµα. Ωστόσο, µετά το συνδυασµό καρβιντόπα µε λεβοντόπα, η απορρόφηση της λεβοντόπα είναι παρόµοια µεταξύ ηλικιωµένων και νεαρών ατόµων, αλλά η AUC εξακολουθεί να είναι 1,5 φορά µεγαλύτερη στους ηλικιωµένους λόγω της µειωµένης δράσης της DDC και της µικρότερης κάθαρσης λόγω γήρανσης. εν υπάρχουν σηµαντικές διαφορές στην AUC της καρβιντόπα ή της εντακαπόνης µεταξύ 11

νεαρών (45 64 ετών) και ηλικιωµένων (65 75 ετών) ατόµων. Φύλο: Η βιοδιαθεσιµότητα της λεβοντόπα είναι κατά πολύ υψηλότερη στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Στις µελέτες φαρµακοκινητικής µε το Stalevo, η βιοδιαθεσιµότητα της λεβοντόπα είναι υψηλότερη σε γυναίκες από ότι σε άνδρες, κυρίως λόγω της διαφοράς στο βάρος του σώµατος, ενώ δεν υπάρχει διαφορά ως προς το φύλο µε την καρβιντόπα και την εντακαπόνη. Ηπατική βλάβη: Ο µεταβολισµός της εντακαπόνης επιβραδύνεται σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική βλάβη (Κατηγορία Α και Β κατά Child-Plough), που οδηγεί σε αυξηµένη συγκέντρωση της εντακαπόνης στο πλάσµα τόσο στη φάση απορρόφησης όσο και στη φάση απέκκρισης (δείτε τις ενότητες 4.2 και 4.3). εν έχουν αναφερθεί ιδιαίτερες µελέτες σχετικά µε τη φαρµακοκινητική της καρβιντόπα και της λεβοντόπα σε ασθενείς µε ηπατική βλάβη, ωστόσο, συνιστάται η προσεκτική χορήγηση του Stalevo σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική βλάβη. Νεφρική βλάβη: Η νεφρική βλάβη δεν επηρεάζει την φαρµακοκινητική της εντακαπόνης. εν έχουν αναφερθεί ιδιαίτερες µελέτες σχετικά µε τη φαρµακοκινητική της λεβοντόπα και της καρβιντόπα σε ασθενείς µε νεφρική βλάβη. Ωστόσο, στους ασθενείς οι οποίοι υποβάλλονται σε αιµοκάθαρση, ίσως πρέπει να εξετασθεί η περίπτωση µεγαλύτερου διαστήµατος µεταξύ των δόσεων του Stalevo (δείτε την ενότητα 4.2). 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Τα προκλινικά δεδοµένα ασφάλειας για τη λεβοντόπα, την καρβιντόπα και την εντακαπόνη όταν εξετάστηκαν µεµονωµένα ή σε συνδυασµό δεν απεκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο µε βάση τις συµβατικές µελέτες φαρµακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαµβανόµενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόµενης καρκινογόνου δράσης. Σε τοξικολογικές µελέτες επαναλαµβανόµενων δόσεων µε την εντακαπόνη, παρατηρήθηκε αναιµία πιθανά λόγω της ιδιότητας της εντακαπόνης να σχηµατίζει χηλικά σύµπλοκα µε τον σίδηρο. Όσον αφορά την τοξικότητα αναπαραγωγής της εντακαπόνης, παρατηρήθηκε µείωση του βάρους των εµβρύων και µια ελαφρά µείωση της ανάπτυξης των οστών σε κονίκλους, για επίπεδα συστηµατικής έκθεσης εντός του θεραπευτικού εύρους. Τόσο η λεβοντόπα όσοι και οι συνδυασµοί καρβιντόπα και λεβοντόπα προκάλεσαν δυσπλασίες των σπλάχνων και σκελετικές δυσπλασίες σε κονίκλους. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας δισκίου: Καρµελλόζη νατριούχος διασταυρούµενη Μαγνήσιο στεατικό Άµυλο αραβοσίτου Μαννιτόλη (E 421) Ποβιδόνη K30 (E1201) Επικάλυψη µε λεπτό υµένιο: Γλυκερόλη 85 % (E 422) Υπροµελλόζη Στεατικό µαγνήσιο Μαγνήσιο στεατικό Πολυσορβικό 80 Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E 172) Σακχαρόζη ιοξείδιο τιτανίου (E 171) Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E 172) 6.2 Ασυµβατότητες 12

. εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 3 έτη 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος εν υπάρχουν ειδικές προφυλάξεις για τη φύλαξη. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιάλες HDPE µε κλείσιµο PP Μεγέθη συσκευασίας: 10, 30, 100 και 250 δισκία. Ενδέχεται να µη διατίθενται όλα τα µεγέθη συσκευασίας στην αγορά. 6.6 Οδηγίες χρήσης, χειρισµού και απόρριψης Καµία ειδική απαίτηση. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo FINLAND 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 13

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο δισκίο 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg λεβοντόπα, 25 mg καρβιντόπα και 200 mg εντακαπόνη. Για τα έκδοχα, δείτε την ενότητα 6.1 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ισκίο επικαλυµµένο µε λεπτό υµένιο. Καφεκόκκινα ή γκριζοκόκκινα, οβάλ επικαλυµµένα µε υµένιο δισκία µε τη λέξη 'LCE 100' χαραγµένη στη µια πλευρά τους. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το Stalevo ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών µε νόσο του Parkinson και διακυµάνσεις τις κινητικότητας στο τέλος της δόσης, που δεν έχουν σταθεροποιηθεί µε θεραπευτική αγωγή αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης λεβαντόπα/ντόπα (levodopa/dopa decarboxylase - DDC). 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Κάθε δισκίο πρέπει να λαµβάνεται από το στόµα µε ή χωρίς τροφή (δείτε την ενότητα 5.2). Ένα δισκίο περιέχει µία δόση θεραπευτικής αγωγής και τα δισκία µπορούν να χορηγούνται µόνον ολόκληρα. Η βέλτιστη ηµερήσια δόση πρέπει να καθορίζεται µε προσεκτική τιτλοδότηση της λεβοντόπα σε κάθε ασθενή. Η ηµερήσια δόση πρέπει να βελτιστοποιείται κατά προτίµηση χρησιµοποιώντας µία από τις τρεις διαθέσιµες κατηγορίες ισχύος ανά δισκίο (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg ή 150/37,5/200 mg λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνης). Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε να λαµβάνουν µόνο ένα δισκίο Stalevo ανά χορήγηση δόσης. Ασθενείς που λαµβάνουν λιγότερο από 70-100 mg καρβιντόπα την ηµέρα είναι πιο πιθανό να εµφανίσουν ναυτία και έµετο. Παρότι η εµπειρία από συνολική ηµερήσια δοσολογία µεγαλύτερη από 200 mg καρβιντόπα είναι περιορισµένη, η συνιστώµενη ηµερήσια δοσολογία εντακαπόνης είναι 2000 mg και εποµένως η µέγιστη δόση Stalevo είναι 10 δισκία ανά ηµέρα. Συνήθως, το Stalevo πρέπει να χρησιµοποιείται σε ασθενείς, οι οποίοι υποβάλλονται τη συγκεκριµένη εποχή σε θεραπεία µε αντίστοιχες δόσεις αναστολέα λεβοντόπα/ddc τυπικής απελευθέρωσης και εντακαπόνης. Πώς να περάσουν σε θεραπεία µε Stalevo ασθενείς που λαµβάνουν θεραπευτική αγωγή µε ιδιοσκευάσµατα αναστολέα λεβοντόπα/ddc (καρβιντόπα ή βενσεραζίδη) και δισκία εντακαπόνης a. Ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή µε εντακαπόνη και λεβοντόπα/καρβιντόπα τυπικής απελευθέρωσης σε δόσεις ίσες µε την ισχύ των δισκίων του Stalevo µπορούν να περνούν κατευθείαν σε θεραπευτική αγωγή µε τα αντίστοιχα δισκία Stalevo. Για παράδειγµα, ένας ασθενής που λαµβάνει ένα δισκίο λεβοντόπα/καρβιντόπα των 100/25 mg µε ένα δισκίο εντακαπόνης των 200 mg τέσσερις φορές την ηµέρα µπορεί να λαµβάνει ένα δισκίο Stalevo των 100/25/200 mg τέσσερις φορές την ηµέρα αντί των συνήθων δόσεων λεβοντόπα/ καρβιντόπα και εντακαπόνης. 14

β. Όταν αρχίζετε θεραπεία µε Stalevo σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή µε εντακαπόνη και λεβοντόπα/καρβιντόπα σε δόσεις που δεν είναι ίσες µε δισκία Stalevo 100/25/200 mg (ή 50/12,5/200 mg ή 150/37,5/200 mg), η δοσολογία του Stalevo πρέπει να τιτλοδοτείται προσεκτικά για τη βέλτιστη κλινική απόκριση. Κατά την έναρξη, το Stalevo πρέπει να ρυθµίζεται ώστε να αντιστοιχεί όσο το δυνατόν καλύτερα στη συνολική ηµερήσια δόση λεβοντόπα, η οποία εχορηγείτο µέχρι την µεταφορά στο Stalevo. γ. Όταν αρχίζετε τη χορήγηση Stalevo σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή µε εντακαπόνη και λεβοντόπα/βενσεραζίδη σε σχήµα τυπικής απελευθέρωσης, διακόψτε τη χορήγηση λεβοντόπα/βενσεραζίδης το προηγούµενο βράδυ και αρχίστε το Stalevo το επόµενο πρωί. Αρχίστε µε δοσολογία Stalevo που θα παρέχει είτε την ίδια ποσότητα λεβοντόπα είτε ελαφρώς µεγαλύτερη (5-10 %). Πώς να περάσουν στη θεραπεία µε Stalevo ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή µε εντακαπόνη. Μπορείτε να εξετάσετε την έναρξη της θεραπείας µε Stalevo σε δόσεις αντίστοιχες προς την τρέχουσα θεραπεία σε µερικούς ασθενείς µε νόσο του Parkinson και διακυµάνσεις τις κινητικότητας στο τέλος της δόσης, που δεν έχουν σταθεροποιηθεί µε την τρέχουσα θεραπευτική αγωγή τους µε αναστολέα λεβαντόπα/ντόπα αποκαρβοξυλάσης (DDC) τυπικής απελευθέρωσης. Ωστόσο, δε συνιστάται άµεση αλλαγή από αναστολέα λεβοντόπα/ddc στο Stalevo σε ασθενείς µε δυσκινησίες ή των οποίων η ηµερήσια δόση λεβοντόπα είναι µεγαλύτερη από 800 mg. Στους εν λόγω ασθενείς συνιστάται να συµπεριλαµβάνετε θεραπευτική αγωγή µε εντακαπόνη ως ξεχωριστό φάρµακο (δισκία εντακαπόνης) και να ρυθµίζετε τη δόση της λεβοντόπα, αν είναι απαραίτητο, πριν περάσετε στο Stalevo. Η εντακαπόνη ενισχύει τις δράσεις της λεβοντόπα. Εποµένως, ενδέχεται να είναι απαραίτητο, ιδιαίτερα σε ασθενείς µε δυσκινησία, να µειώσετε τη δοσολογία της λεβοντόπα κατά 10-30% εντός του διαστήµατος από τις πρώτες ηµέρες έως τις πρώτες εβδοµάδες µετά την έναρξη της θεραπείας µε Stalevo. Η ηµερήσια δόση της λεβοντόπα µπορεί να µειωθεί επιµηκύνοντας τα διαστήµατα που µεσολαβούν ανάµεσα στις χορηγήσεις ή/και µειώνοντας την ποσότητα της λεβοντόπα ανά δόση, ανάλογα µε την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Ρύθµιση της δοσολογίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας Όταν απαιτείται περισσότερη λεβοντόπα, θα πρέπει να σκεφτείτε την περίπτωση αύξησης της συχνότητας των δόσεων ή/και τη χρήση Stalevo εναλλακτικής ισχύος εντός του πλαισίου των υποδείξεων για τη δοσολογία. Όταν απαιτείται λιγότερη λεβοντόπα, η ηµερήσια δοσολογία του Stalevo θα πρέπει να µειωθεί είτε µειώνοντας τη συχνότητα της χορήγησης επιµηκύνοντας το χρονικό διάστηµα µεταξύ των δόσεων είτε µειώνοντας την ισχύ του Stalevo σε µία χορήγηση. Αν χρησιµοποιούνται άλλα προϊόντα µε λεβοντόπα ταυτόχρονα µε ένα δισκίο Stalevo, θα πρέπει να ακολουθήσετε τις συστάσεις σχετικά µε τη µέγιστη δοσολογία. ιακοπή της θεραπείας µε Stalevo: Αν διακοπεί η θεραπευτική αγωγή µε το Stalevo (λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνη) και ο ασθενής περάσει σε θεραπεία αναστολέα λεβοντόπα/ddc χωρίς εντακαπόνη, είναι αναγκαίο να ρυθµιστεί η δοσολογία των άλλων αντιπαρκινσονικών θεραπευτικών αγωγών, ιδιαίτερα της λεβοντόπα, προκειµένου να επιτευχθεί επαρκές επίπεδο ελέγχου των παρκινσονικών συµπτωµάτων. Παιδιά και έφηβοι: Η ασφάλεια και η αποτελεσµατικότητα του Stalevo σε ασθενείς κάτω των 18 ετών δεν έχει αποδειχθεί. Εποµένως, µπορεί να µη συνίσταται η χρήση του φαρµακευτικού προϊόντος σε ασθενείς ηλικίας µικρότερης των 18 ετών. 15

Ηλικιωµένα άτοµα: εν απαιτείται ρύθµιση της δοσολογίας του Stalevo στους ηλικιωµένους ασθενείς. Ηπατική βλάβη: Συνιστάται η προσεκτική χορήγηση του Stalevo σε ασθενείς µε ήπια έως µέτρια ηπατική βλάβη. Μπορεί να απαιτείται µείωση της δόσης (δείτε την ενότητα 5.2.β). Νεφρική ανεπάρκεια: Η νεφρική ανεπάρκεια δεν επηρεάζει την φαρµακοκινητική της εντακαπόνης. εν έχουν αναφερθεί ιδιαίτερες µελέτες σχετικά µε τη φαρµακοκινητική της λεβοντόπα και της καρβιντόπα σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια, εποµένως, θεραπευτική αγωγή µε Stalevo πρέπει να χορηγείται προσεκτικά σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική βλάβη συµπεριλαµβανοµένων εκείνων που υποβάλλονται σε αιµοκάθαρση (δείτε την ενότητα 5.2.β). 4.3 Αντενδείξεις - Γνωστή υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. - Σοβαρή ηπατική βλάβη. - Γλαύκωµα στενής γωνίας. - Φαιοχρωµοκύτωµα. - Ταυτόχρονη χρήση Stalevo µε µη εκλεκτικούς αναστολείς της µονοαµινοξειδάσης(μαο-α και ΜΑΟ-Β) (π.χ. φαινελζίνη, τρανυλκυπροµίνη). - Tαυτόχρονη χρήση ενός εκλεκτικού αναστολέα ΜΑΟ-Α και ενος εκλεκτικού αναστολέα ΜΑΟ- Β (δείτε την ενότητα 4.5). - Προηγούµενο ιστορικό κακοήθους νευροληπτικού συνδρόµου (Neuroleptic Malignant Syndrome - ΝΜS) ή/και µη τραυµατικής ραβδοµυόλυσης. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση - Το Stalevo δε συνιστάται για τη θεραπεία εξωπυραµιδικών αντιδράσεων που προκαλούνται από φάρµακα. - Η θεραπευτική αγωγή µε Stalevo πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς µε σοβαρή καρδιαγγειακή πάθηση ή πνευµονοπάθεια, βρογχικό άσθµα, νεφρική, ηπατική ή ενδοκρινολογική πάθηση ή ιστορικό πεπτικού έλκους ή σπασµών. - Σε ασθενείς µε ιστορικό εµφράγµατος του µυοκαρδίου, οι οποίοι έχουν υπολειµµατική κολπική κοµβική διαφυγή ή κοιλιακές αρρυθµίες, θα πρέπει να παρακολουθείται η καρδιακή λειτουργία µε ιδιαίτερη προσοχή κατά τη διάρκεια της περιόδου των αρχικών ρυθµίσεων της δοσολογίας. - Όλοι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία µε Stalevo πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά σχετικά µε την ανάπτυξη ψυχικών αλλαγών, κατάθλιψης µε τάσεις αυτοκτονίας και άλλης σοβαρής αντικοινωνικής συµπεριφοράς. Ασθενείς µε παλαιά ή υπάρχουσα ψύχωση θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή µε προσοχή. - Ταυτόχρονη χορήγηση αντιψυχωτικών µε ιδιότητες αναστολής των υποδοχέων της ντοπαµίνης, ιδιαίτερα ανταγωνιστές των υποδοχέων D 2, θα πρέπει να λαµβάνει χώρα µε προσοχή και ο ασθενής να παρακολουθείται προσεκτικά για τυχόν απώλεια της αντιπαρκινσονικής δράσης ή επιδείνωση των παρκινσονικών συµπτωµάτων. - Ασθενείς µε χρόνιο γλαύκωµα ανοικτής γωνίας µπορούν να υποβάλλονται σε θεραπευτική αγωγή µε Stalevo µε προσοχή, αρκεί να ελέγχεται καλά η ενδοφθάλµια πίεση και να παρακολουθείται προσεκτικά ο ασθενής για τυχόν αλλαγές στην ενδοφθάλµια πίεση. - Το Stalevo µπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση. Εποµένως, το Stalevo πρέπει να χορηγείται µε προσοχή σε ασθενείς που λαµβάνουν άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, τα οποία µπορεί να προκαλέσουν ορθοστατική υπόταση. - Η εντακαπόνη σε συνδυασµό µε λεβοντόπα έχει συσχετιστεί µε υπνηλία και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου σε ασθενείς µε νόσο Parkinson. Εποµένως, χρειάζεται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισµό µηχανηµάτων (δείτε την ενότητα 4.7). - Στις κλινικές µελέτες,οι ανεπιθύµητες ντοπαµινεργικές ενέργειες, π.χ. δυσκινησία, ήταν πιο συχνές σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εντακαπόνη και αγωνιστές ντοπαµίνης (όπως βρωµοκρυπτίνη), σελεγιλίνη ή αµαντιδίνη σε σύγκριση µε εκείνους στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρµακο (placebo) µε αυτόν το συνδυασµό. Ενδεχοµένως να απαιτηθεί η ρύθµιση των δόσεων των άλλων αντιπαρκινσονικών φαρµακευτικών προϊόντων, όταν υποκαθίσταται η αγωγή µε Stalevo για έναν ασθενή που δεν υποβάλλεται, στη συγκεκριµένη εποχή, σε θεραπεία 16

µε εντακαπόνη. - Ραβδοµυόλυση, δευτερογενής σε σοβαρές δυσκινησίες ή στο κακόηθες νευροληπτικό σύνδροµο (ΝΜS) έχει παρατηρηθεί σπάνια σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson. Εποµένως, κάθε απότοµη µείωση της δοσολογίας ή διακοπή της λεβοντόπα θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαµβάνουν επίσης νευροληπτικά. Το ΝΜS, συµπεριλαµβανοµένης της ραβδοµυόλυσης και της υπερθερµίας, χαρακτηρίζεται από κινητικά συµπτώµατα (δυσκαµψία, κλονικός µυϊκός σπασµός, τρόµος), αλλαγές στην ψυχική κατάσταση (όπως π.χ. ανησυχία, σύγχυση, κώµα), υπερθερµία, δυσλειτουργία του αυτόνοµου νευρικού συστήµατος (ταχυκαρδία, ασταθής αρτηριακή πίεση) και αυξηµένα επίπεδα φωσφοκινάσης κρεατινίνης ορού. Σε µεµονωµένες περιπτώσεις, ενδέχεται να είναι φανερά µόνο µερικά από αυτά τα συµπτώµατα ή/και τα ευρήµατα. Η πρώιµη διάγνωση είναι σηµαντική για την κατάλληλη αντιµετώπιση του NMS. Με την απότοµη διακοπή των αντιπαρκινσονικών παραγόντων έχει αναφερθεί ένα σύνδροµο που µοιάζει µε το κακόηθες νευροληπτικό σύνδροµο, το οποίο περιλαµβάνει µυϊκή ακαµψία, υψηλή θερµοκρασία του σώµατος, ψυχικές αλλαγές και αύξηση των επιπέδων της φωσφοκινάσης κρεατινίνης ορού. Από ελεγχόµενες δοκιµές στις οποίες έλαβε χώρα απότοµη διακοπή της εντακαπόνης, ούτε το ΝΜS ούτε η ραβδοµυόλυση έχουν αναφερθεί σε συσχέτιση µε την αγωγή µε εντακαπόνη. Από τότε που έχει τεθεί στην αγορά η εντακαπόνη, έχει αναφερθεί σπάνιος αριθµός περιπτώσεων µε κάποια παρόµοια σηµεία και συµπτώµατα.οι ιατροί που εκτελούν τη συνταγογράφηση θα πρέπει να προσέχουν όταν προχωρούν σε υποκατάσταση της θεραπείας µε αναστολέα λεβοντόπα/ddc χωρίς εντακαπόνη σε ασθενή που τη συγκεκριµένη περίοδο υποβάλλεται σε θεραπεία µε Stalevo. Όταν θεωρηθεί απαραίτητη, η αντικατάσταση του Stalevo µε αναστολέα λεβοντόπα και DDC χωρίς εντακαπόνη πρέπει να λάβει χώρα µε αργά βήµατα και ενδέχεται να είναι απαραίτητη µια αύξηση στη δοσολογία της λεβοντόπα. - Αν απαιτηθεί γενική αναισθησία, η θεραπεία µε το Stalevo µπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστηµα ο ασθενής επιτρέπεται να λαµβάνει υγρά και φάρµακα από το στόµα. Αν η θεραπεία πρέπει να διακοπεί προσωρινά, το Stalevo µπορεί να ξαναρχίσει µόλις θα είναι δυνατή η λήψη της φαρµακευτικής αγωγής από το στόµα στην ίδια ηµερήσια δοσολογία όπως προηγουµένως. - Συνιστάται περιοδική αξιολόγηση της ηπατικής, αιµοποιητικής, καρδιαγγειακής και νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια παρατεινόµενης θεραπείας µε Stalevo. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Άλλα αντιπαρκινσονικά φαρµακευτικά προϊόντα: Μέχρι σήµερα δεν έχει υπάρχει ένδειξη αλληλεπιδράσεων που θα απέκλειαν την ταυτόχρονη χρήση τυπικών αντιπαρκινσονικών φαρµακευτικών προϊόντων µε τη θεραπεία µε το Stalevo. Η εντακαπόνη σε υψηλές δόσεις ενδέχεται να επηρεάσει την απορρόφηση της καρβιντόπα. Ωστόσο, δεν έχει παρατηρηθεί αλληλεπίδραση µε την καρβιντόπα στο συνιστώµενο θεραπευτικό σχήµα (200 mg εντακαπόνης έως 10 φορές ηµερησίως). Οι αλληλεπιδράσεις µεταξύ εντακαπόνης και σελεγιλίνης έχουν διερευνηθεί σε µελέτες επανάληψης δόσης σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson, που υποβλήθηκαν σε θεραπεία µε αναστολέα λεβοντόπα/ddc και δεν παρατηρήθηκε καµία αλληλεπίδραση. Όταν χρησιµοποιείται µαζί µε το Stalevo, η ηµερήσια δόση της σελεγιλίνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 10 mg. Χρειάζεται προσοχή όταν χορηγούνται οι ακόλουθες ουσίες ταυτόχρονα µε θεραπευτική αγωγή µε λεβοντόπα. Αντιϋπερτασικά: Συµπτωµατική ορθοστατική υπόταση µπορεί να εµφανιστεί όταν προστίθεται λεβοντόπα στη θεραπεία ασθενών που ήδη λαµβάνουν αντιϋπερτασικά. Ενδέχεται να απαιτηθεί ρύθµιση της δοσολογίας του αντιϋπερτασικού παράγοντα. Αντικαταθλιπτικά: Έχουν αναφερθεί σπάνια αντιδράσεις, στις οποίες περιλαµβάνονται η υπέρταση και η δυσκινησία, µε την ταυτόχρονη χρήση τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και λεβοντόπα/καρβιντόπα. Αλληλεπιδράσεις µεταξύ της εντακαπόνης και της ιµιπραµίνης και µεταξύ της εντακαπόνης και της µοκλοβεµίδης έχουν διερευνηθεί σε µελέτες εφάπαξ δόσης σε υγιείς εθελοντές. εν παρατηρήθηκαν φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδράσεις. Σε σηµαντικό αριθµό ασθενών µε νόσο του Parkinson έχει δοθεί θεραπευτική αγωγή συνδυασµού λεβοντόπα, καρβιντόπα και εντακαπόνης µε αρκετές δραστικές ουσίες συµπεριλαµβανοµένων των αναστολέων ΜΑΟ-Α, τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, 17

αναστολέων επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης, όπως η δεσιπραµίνη, η µαπροτιλίνη και η βενλαφαξίνη και τα φαρµακευτικά προϊόντα που µεταβολίζονται από την COMT (π.χ των ενώσεων µε δοµή κατεχόλης, παροξετίνη). εν έχουν παρατηρηθεί φαρµακοδυναµικές αλληλεπιδράσεις. Ωστόσο, χρειάζεται προσοχή όταν αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα χρησιµοποιούνται ταυτόχρονα µε το Stalevo (δείτε επίσης ενότητα 4.3 και 4.4). Άλλες δραστικές ουσίες: Οι ανταγωνιστές του υποδοχέως της ντοπαµίνης (π.χ. µερικά αντιψυχωτικά και αντιεµετικά), η φαινυτοΐνη και η παπαβερίνη µπορεί να µειώσουν τη θεραπευτική δράση της λεβοντόπα. Ασθενείς που λαµβάνουν αυτά τα φαρµακευτικά προϊόντα µαζί µε το Stalevo θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τυχόν απώλεια της θεραπευτικής απόκρισης. Λόγω της συγγένειας της εντακαπόνης, in vitro, µε το κυτόχρωµα P450 2C9 (δείτε την ενότητα 5.2), το Stalevo είναι πιθανόν να παρεµβαίνει σε δραστικές ουσίες των οποίων ο µεταβολισµός εξαρτάται από αυτό το ισοένζυµο, όπως η S-βαρφαρίνη. Ωστόσο σε µια µελέτη αλληλεπίδρασης µε υγιείς εθελοντές, η εντακαπόνη δεν άλλαξε τα επίπεδα της S-βαρφαρίνης στο πλάσµα, ενώ η AUC (περιοχή κάτω από την καµπύλη) της R-βαρφαρίνης αυξήθηκε κατά µέσο όρο κατά 18 % [CI 90 11-26%]. Οι τιµές INR αυξήθηκαν κατά µέσο όρο κατά 13 % [CI 90 6-19%]. Κατά συνέπεια, συνιστάται να γίνεται έλεγχος των τιµών INR όταν το Stalevo χορηγείται για πρώτη φορά σε ασθενείς που λαµβάνουν βαρφαρίνη. Άλλες µορφές αλληλεπιδράσεων: Επειδή η λεβοντόπα ανταγωνίζεται µερικά αµινοξέα, η απορρόφηση του Stalevo µπορεί να µειωθεί σε µερικούς ασθενείς που είναι σε δίαιτα µε υψηλή περιεκτικότητα πρωτεϊνών. Η λεβοντόπα και η εντακαπόνη µπορεί να σχηµατίσουν χηλικές ενώσεις µε τον σίδηρο στον γαστρεντερικό σωλήνα. Για αυτόν τον λόγο, το Stalevo και τα ιδιοσκευάσµατα σιδήρου θα πρέπει να λαµβάνονται µε διαφορά τουλάχιστον 2-3 ωρών (δείτε επίσης την ενότητα 4.8). Το Stalevo µπορεί να δοθεί σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson, οι οποίοι λαµβάνουν βιταµινούχα παρασκευάσµατα, που περιέχουν υδροχλωρική πυριδοξίνη (Βιταµίνη B6). Στοιχεία in vitro: Η εντακαπόνη δεσµεύεται από την θέση σύνδεσης ΙΙ της ανθρώπινης λευκωµατίνης, η οποία δεσµεύει επίσης και διάφορα άλλα φαρµακευτικά προϊόντα, συµπεριλαµβανοµένης της διαζεπάµης και της ιβουπροφένης. Σύµφωνα µε µελέτες in vitro, δεν αναµένεται σηµαντική αντικατάσταση στις θεραπευτικές συγκεντρώσεις του φαρµακευτικού προϊόντος. Κατά συνέπεια, δεν έχει υπάρξει µέχρι σήµερα ένδειξη παρόµοιων αλληλεπιδράσεων. 4.6 Κύηση και γαλουχία εν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του συνδυασµού λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνης σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε πειραµατόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα των ξεχωριστών ενώσεων (δείτε την ενότητα 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Το Stalevo δε πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης παρά µόνον αν τα οφέλη για τη µητέρα είναι µεγαλύτερα από τους πιθανούς κινδύνους για το έµβρυο. Η λεβοντόπα απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα. εν υπάρχουν στοιχεία ότι καταστέλλεται η γαλουχία κατά τη διάρκεια θεραπείας µε λεβοντόπα. Έλαβε χώρα απέκκριση καρβιντόπα και εντακαπόνης στο γάλα πειραµατοζώων, αλλά δεν είναι γνωστό αν λαµβάνει χώρα απέκκριση στο µητρικό γάλα των ανθρώπων. Η ασφάλεια της λεβοντόπα, της καρβιντόπα και της εντακαπόνης για το νεογνό δεν είναι γνωστή. Οι γυναίκες δεν πρέπει να θηλάζουν κατά την διάρκεια της θεραπείας µε Stalevo. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Η λεβοντόπα, η καρβιντόπα µαζί µε την εντακαπόνη µπορεί να προκαλέσουν ζάλη και συµπτωµατική ορθοστασία. Για αυτόν τον λόγο, συνιστάται προσοχή κατά την οδήγηση ή τον χειρισµό µηχανηµάτων. Πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς που λαµβάνουν θεραπεία µε Stalevo και παρουσιάζουν 18

υπνηλία ή/και επεισόδια αιφνίδιας έναρξης ύπνου, ώστε να αποφεύγουν την οδήγηση ή την ενασχόληση µε δραστηριότητες, όπου είναι πιθανόν να βρεθούν οι ίδιοι ή οι άλλοι σε σοβαρό κίνδυνο τραυµατισµού ή θανάτου (π.χ. χειριζόµενοι µηχανήµατα) εξ αιτίας της µειωµένης ετοιµότητας τους, µέχρι να απαλλαγούν από αυτά τα υποτροπιάζοντα επεισόδια, (δείτε επίσης την ενότητα 4.4). 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Η ενότητα που ακολουθεί περιγράφει τις ανεπιθύµητες ενέργειες που αναφέρονται για τη λεβοντόπα/καρβιντόπα και για την εντακαπόνη όταν χρησιµοποιούνται σε συνδυασµό µε αναστολέα της λεβοντόπα/ddc. Λεβοντόπα / καρβιντόπα Ανεπιθύµητες ενέργειες που εµφανίζονται συχνά µε τη λεβοντόπα/καρβιντόπα είναι εκείνες που οφείλονται στην κεντρική νευροφαρµακολογική δράση της ντοπαµίνης. Αυτές οι αντιδράσεις µπορούν συνήθως να µειωθούν µε µείωση της δοσολογίας της λεβοντόπα. Οι πιο συνήθεις ανεπιθύµητες ενέργειες είναι δυσκινησίες που συµπεριλαµβάνουν χορειόµορφες, δυστονικές και άλλες ακούσιες κινήσεις. Μυϊκοί σπασµοί και βλεφαρόσπασµος µπορούν να εκληφθούν ως πρώιµα σηµεία για να σκεφτείτε τη µείωση της δοσολογίας της λεβοντόπα. Η ναυτία, η οποία σχετίζεται επίσης µε κεντρική ντοπαµινεργική δραστικότητα, αποτελεί συνήθη ανεπιθύµητη ενέργεια της λεβοντόπα/καρβιντόπα. Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες που συσχετίζονται µε τη θεραπεία µε λεβοντόπα/καρβιντόπα είναι ψυχικές αλλαγές, που περιλαµβάνουν την παρανοϊκή ιδεοληψία και ψυχωσικά επεισόδια, κατάθλιψη µε ή χωρίς εµφάνιση τάσεων αυτοκτονίας και νοητική δυσλειτουργία. Η προσθήκη εντακαπόνης σε θεραπεία µε αναστολέα λεβοντόπα/ddc (καρβιντόπα ή βενσεραζίδη), π.χ. η έναρξη θεραπείας µε Stalevo σε έναν ασθενή που δεν έχει ξαναπάρει εντακαπόνη, ενδέχεται να επιδεινώσει µερικές από αυτές τις ψυχικές αλλαγές.. Λιγότερο συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες της θεραπείας µε λεβοντόπα/καρβιντόπα είναι ανώµαλος καρδιακός ρυθµός ή/και αίσθηση παλµών, επεισόδια ορθοστατικής υπότασης, επεισόδια βραδυκινησίας (το φαινόµενο 'on-off'), ανορεξία, έµετος, ζάλη και υπνηλία. Γαστρεντερική αιµορραγία, ανάπτυξη έλκους του δωδεκαδακτύλου, υπέρταση, φλεβίτιδα, λευκοπενία, αιµολυτική και µη αιµολυτική αναιµία, θροµβοκυτοπενία, ακοκκιοκυττάρωση, θωρακικό άλγος, δύσπνοια και παραισθησία εµφανίστηκαν σπάνια µε τη λεβοντόπα/καρβιντόπα. Σπασµοί εµφανίστηκαν σπάνια µε τη λεβοντόπα/καρβιντόπα. Ωστόσο, αιτιολογική σχέση µε τη θεραπεία µε λεβοντόπα/καρβιντόπα δεν έχει αποδειχθεί. Σε άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί µε τη λεβοντόπα και που µπορεί, εποµένως, να είναι πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες και του Stalevo, περιλαµβάνονται: ιαταραχές µεταβολισµού και θρέψης: Αύξηση ή απώλεια βάρους, οίδηµα. Ψυχιατρικές διαταραχές: Σύγχυση, αϋπνία, εφιάλτες, παραισθήσεις, ψευδαισθήσεις, ταραχή, άγχος, ευφορία. ιαταραχές νευρικού συστήµατος: Αταξία, µούδιασµα, αυξηµένος τρόµος στα χέρια, µυϊκοί σπασµοί, µυϊκή κράµπα, τρισµός, ενεργοποίηση λανθάνοντος συνδρόµου Horner. Επίσης οι πτώσεις και ανωµαλίες στο βάδισµα είναι πιθανές ανεπιθύµητες ενέργειες. Οφθαλµολογικές διαταραχές: ιπλωπία, διαταραχές της όρασης, διεσταλµένες κόρες, κρίσεις προσθιοπίσθιων κινήσεων των οφθαλµών. Γαστρεντερικές διαταραχές: Ξηροστοµία, πικρή γεύση, σιαλόρροια, δυσφαγία, τριγµός των οδόντων, 19

λόξυγκας, κοιλιακό άλγος και δυσφορία, δυσκοιλιότητα, διάρροια, µετεωρισµός, αίσθηµα καψίµατος στη γλώσσα. ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού: Ερύθηµα, αυξηµένη εφίδρωση, σκουρόχρωµος ιδρώτας, εξάνθηµα, τριχόπτωση. Νεφρικές διαταραχές και διαταραχές του ουροποιητικού: Κατακράτηση ούρων, ακράτεια ούρων, σκουρόχρωµα ούρα, πριαπισµός. ιάφορα: Αδυναµία, λιποθυµία, κόπωση, κεφαλαλγία, βράγχος φωνής, κακουχία, εξάψεις, αίσθηµα διέγερσης, παράξενοι τρόποι αναπνοής, κακόηθες νευροληπτικό σύνδροµο, κακόηθες µελάνωµα. Εντακαπόνη Οι πιο συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες που προκαλούνται από την εντακαπόνη σχετίζονται µε την αυξηµένη ντοπαµινεργική δράση και παρουσιάζονται τις περισσότερες φορές στην αρχή της θεραπευτικής αγωγής. Η µείωση της δόσης της λεβοντόπα µειώνει τη βαρύτητα και τη συχνότητα των ενεργειών αυτών. Η άλλη µείζων κατηγορία ανεπιθύµητων ενεργειών είναι τα συµπτώµατα από το γαστρεντερικό σύστηµα, στα οποία συµπεριλαµβάνονται π.χ. ναυτία, έµετος, κοιλιακά άλγη, δυσκοιλιότητα και διάρροια. Η εντακαπόνη µπορεί να αποχρωµατίσει τα ούρα προσδίδοντας τους µια καφεκόκκινη απόχρωση, αλλά πρόκειται για ακίνδυνο φαινόµενο. Οι παρακάτω ανεπιθύµητες ενέργειες, που αναφέρονται στον Πίνακα 1, έχουν συγκεντρωθεί και από κλινικές µελέτες µε εντακαπόνη και από την κυκλοφορία της εντακαπόνης στην αγορά για τη συνδυασµένη χρήση εντακαπόνης µε αναστολέα λεβοντόπα/ddc. Πίνακας 1. Ανεπιθύµητες ενέργειες Ψυχιατρικές διαταραχές Συνήθεις: Αϋπνία, παραισθήσεις, σύγχυση, νοσηρά όνειρα Πολύ σπάνιες: Ανησυχία ιαταραχές κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήµατος: Πολύ συνήθεις: υσκινησία Συνήθεις: Επιδείνωση παρκινσονισµού, ζάλη, δυστονία, υπερκινησία ιαταραχές γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ συνήθεις: Ναυτία Συνήθεις: ιάρροια, κοιλιακό άλγος, ξηροστοµία, δυσκοιλιότητα, έµετος Ηπατικές διαταραχές και διαταραχές χοληφόρων Σπάνιες: Μη φυσιολογικές δοκιµασίες ηπατικής λειτουργίας ιαταραχές δέρµατος και εξαρτηµάτων Σπάνιες: Ερυθηµατώδες ή κηλιδοβλατιδώδες εξάνθηµα Πολύ σπάνιες: Κνίδωση ιαταραχές ουροποιητικού Πολύ συνήθεις: Αποχρωµατισµός των ούρων 20