Μεταπτυχιακή Διπλωματική Εργασία

ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ Μεταπτυχιακή Διπλωματική Εργασία Η ΧΡΗΣΗ ΣΚΙΑΓΡΑΦΙΚΩΝ ΣΤΟΝ ΑΓΓΕΙΑΚΟ ΥΠΕΡΗΧΟ, ΜΙΑ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟΣ ή ΕΠΟΜΕΝΗ ΣΗΜΑΝΤΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ ΕΚΛΟΓΗΣ υπό ΟΛΓΑ Η. ΚΟΥΡΤΣΟΠΟΥΛΟΥ Ιατρός Ακτινολόγος Υπεβλήθη για την εκπλήρωση μέρους των απαιτήσεων για την απόκτηση του Διακρατικού Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης «Υπερηχογραφική Λειτουργική Απεικόνιση για την πρόληψη & διάγνωση των αγγειακών παθήσεων» Λάρισα, 2019 1

Επιβλέπων: Τριαντάφυλλος Γιαννακόπουλος, Αγγειοχειρουργός, Επιμελητής Αγγειοχειρουργικής Κλινικής, Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών Τριμελής Συμβουλευτική Επιτροπή: Γιαννακόπουλος Τριαντάφυλλος, Αγγειοχειρουργός, Επιμελητής Αγγειοχειρουργικής Κλινικής ΝΝΑ Καρδούλας Δημήτριος, Μηχανικός Βιοϊατρικής Τεχνολογίας, Τμήμα Ιατρικής Πανεπιστημίου Κρήτης Γιαννούκας Αθανάσιος, Καθηγητής Αγγειοχειρουργικής, Τμήματος Ιατρικής, Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Τίτλος εργασίας στα αγγλικά: The use of Contrast enhanced ultrasound (CEUS) in vascular ultrasound, a research method or the next diagnostic step. 2

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η μελέτη αυτή διεξήχθη στο πλαίσιο του Διακρατικού Διατμηματικού Μεταπτυχιακού Προγράμματος «Υπερηχογραφική Λειτουργική Απεικόνιση για την πρόληψη και διάγνωση των αγγειακών παθήσεων» του Τμήματος Ιατρικής του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας σε συνεργασία με UNIVERSITÀ DEGLI STUDΙ DI GENOVA. Η εργασία μου ανατέθηκε από τον Καθηγητή Αγγειοχειρουργικής του Τμήματος Ιατρικής του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας κ. Αθανάσιο Γιαννούκα και υπεύθυνος για την παρακολούθηση της προόδου ήταν ο κ. Τριαντάφυλλος Γιαννακόπουλος, Αγγειοχειρουργός στο Ναυτικό Νοσοκομείο Αθηνών τον οποίο θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά για την ουσιαστική βοήθειά του. Όλγα Η. Κουρτσοπούλου 3

Περίληψη Η σκιαγραφικά ενισχυόμενη υπερηχογραφία (Contrast enhanced ultrasound- CEUS), χρησιμοποιείται ιδίως την τελευταία 10ετία ως συμπληρωματική μέθοδος απεικόνισης των αγγειακών παθήσεων με το έγχρωμο Doppler υπερηχογράφημα. Τα υπερηχογραφικά σκιαγραφικά μέσα είναι στην οσία διαλύματα αερίων με την μορφή μικροφυσαλίδων που χορηγούνται ενδοφλεβίως για την ενίσχυση της ενδοαγγειακής απεικόνιση. Υπάρχουν αναφορές σε πολλές μελέτες για την πιθανή κλινική χρήση του CEUS σε διάφορους τομείς των αγγειακών υπερήχων συμπεριλαμβανομένων των καρωτίδων,της κοιλιακής αορτής, καθώς και των νεφρών και των νεφρικών αρτηριών. Αυτή η μεταπτυχιακή διπλωματική εργασία διεξάγει μια ανασκόπηση της πρόσφατης βιβλιογραφίας για τη χρήση των σκιαγραφικών μέσων στον αγγειακό υπέρηχο και τις δυνατότητες που έχει η απεικονιστική αυτή μέθοδος να γίνει καθημερινή κλινική πράξη. Σημαντική έχει αποδειχθεί η χρήση του CEUS στην απεικόνιση των καρωτίδων καθώς είναι μη επεμβατική μέθοδος που όχι μόνο βελτιώνει την απεικόνιση του αυλού των αγγείων, αλλά δίνοντας πληροφορίες για την αγγείωση της αθηρωματικής πλάκας αναγνωρίζει τις ευπαθείς πλάκες με αυξημένο κίνδυνο να ραγούν και να προκαλέσουν αγγειακό επεισόδιο. Το διαγνωστικό κομμάτι του CEUS αφορά μετεγχειρητικές περιπτώσεις όπως την ανίχνευση ενδοδιαφυγών μετά από ενδοαγγειακή αποκατάσταση ανευρύσματος της κοιλιακής αορτής (EVAR), επίσης στη φλεγμονώδη αγγειακή νόσο, όπου μπορεί να ανιχνεύσει την υπεραιμία του τοιχώματος βοηθώντας έτσι στην αξιολόγηση μετά από θεραπεία. Η χρήση υπερηχογραφικών σκιαγραφικών μέσων προσφέρει επιπλέον τη δυνατότητα της εκτίμησης σε πραγματικό χρόνο της μικροκυκλοφορίας των σκελετικών μυών, και θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ιδίως στους ασθενείς με περιφερική αγγειακή αποφρακτική νόσο ή με διαβητική μικροαγγειοπάθεια. Επιπροσθέτως, η απεικόνιση με CEUS είναι και ένα αξιόλογο εργαλείο για την εκτίμηση της μικροκυκλοφορίας και την ιστική αιμάτωση του φυσιολογικού και μεταμοσχευμένου νεφρού. Λέξεις- Κλειδιά: venous, arterial, vascular, carotid, peripheral, aorta, aneurysm & ultrasound, ultrasonography, duplex & contrast-enhanced, bubble, CEUS 4

Abstract Contrast enhanced ultrasound (CEUS) has been used in particular for the last 10 years as a complementary method of imaging vascular diseases with color Doppler ultrasound. Ultrasound contrast media are essentially gaseous solutions in the form of microbubbles administered intravenously to enhance intravascular imaging. There have been published numerous studies on the potential clinical use of CEUS in various areas of vascular ultrasound including the carotid, abdominal aorta, as well as the kidneys and renal arteries. This postgraduate thesis conducts a review of recent literature on the use of contrast media in vascular ultrasound and the potential of this imaging method to enter a daily clinical practice. The use of CEUS in carotid imaging has proved it s value as a non-invasive method that not only improves vascular lumen imaging, but also provides information on atherosclerotic vascularization and recognizes "vulnerable" plaques with an increased risk of becoming symptomatic. CEUS diagnostic value is applied in post-operative cases such as the detection of endoleaks following endovascular abdominal aortic aneurysm repair (EVAR), as well as in inflammatory vascular disease, where it can assist in the evaluation after treatment by detecting wall hyperemia. The use of ultrasound contrast media also offers the ability to assess in real time the microcirculation of skeletal muscle, and could be used particularly in patients with peripheral vascular obstructive disease or diabetic microangiopathy. Finally, CEUS imaging is also a valuable tool for microcirculation evaluation and tissue perfusion of normal and transplanted kidneys. Key words: venous, arterial, vascular, carotid, peripheral, aorta, aneurysm & ultrasound, ultrasonography, duplex & contrast-enhanced, bubble, CEUS 5

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Κεφάλαιο 1ο ΕΙΣΑΓΩΓΗ...7 1.1 Υπέρηχοι...7 1.2 Σκιαγραφικά ενισχυόμενη υπερηχογραφία (Contrast Enhanced Ultrasound CEUS)...8 1.2.1 Τρόπος λειτουργίας του CEUS... 10 1.2.2 Αρμονικός υπέρηχος...12 1.2.3 Αρμονική απεικόνιση ανεστραμμένου παλμού (Pulse Inversion Harmonic Imaging).13 1.2.4 Μηχανικός Δείκτης...14 1.3. Σκιαγραφικοί παράγοντες υπερήχων........15 1.4 Σκοπός της μελέτης...17 Κεφάλαιο 2ο ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ...20 2.1. Συστηματική ανασκόπηση & πρωτόκολλο...20 2.2. Κριτήρια εισόδου...20 2.3. Πηγές δεδομένων-πληροφοριών...20 2.4. Επιλογή μελετών-άρθρων...20 Κεφάλαιο 3ο ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ...22 3.1. Επιλογή μελετών...22 3.2. Χαρακτηριστικά μελετών...23 3.2.1 Καρωτιδική αθηροσκληρυντική νόσος...23 3.2.2 Χρήση υπερηχογραφικών σκιαγραφικών παραγόντων στην απεικόνιση της κοιλιακής αορτής...30 3.2.3. Αιματική διάχυση νεφρού...36 3.2.4. Αιματική διάχυση των σκελετικών μυών...43 3.2.5. Αρτηριακό τοίχωμα σε αγγειΐτιδες...45 Κεφάλαιο 4ο ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ...48 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ...51 6

1.1 Υπέρηχοι Κεφάλαιο 1ο ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το ανθρώπινο αυτί μπορεί να αντιληφθεί τον ήχο που βρίσκεται μέσα στην περιοχή συχνοτήτων 20 Hz - 20 khz. Οι υπέρηχοι αναφέρονται σε ηχητικά κύματα που έχουν υψηλότερη συχνότητα από 20 khz [1]. Οι συχνότητες υπερήχων που χρησιμοποιούνται στην ιατρική απεικόνιση βρίσκονται μεταξύ 1 και 40 MHz και δεν μπορούν να μεταδοθούν μέσω του αέρα. Τέτοιες υψηλές συχνότητες πρέπει να διεξάγονται μέσω στερεών ή ρευστών υλικών [1]. Ένας ηχοβολέας υπερηχοτομογράφου έχει διπλή λειτουργία τόσο ως αποστολέας όσο και ως δέκτης υπερήχων. Το σήμα που παράγεται από έναν υπερηχητικό μετατροπέα περιέχει ένα παλμικό κύμα που μετρά μερικά μικροδευτερόλεπτα με μια συγκεκριμένη κεντρική συχνότητα. Όχι ολόκληρο το μεταδιδόμενο σήμα, αλλά κάποιο μέρος του επιστρέφει πίσω στον ηχοβολέα. Ένα μέρος διαδίδεται μέσω του ιστού-στόχου, ένα άλλο μέρος αντανακλάται από τις μακροσκοπικές δομές ιστού, ένα μέρος απορροφάται από τον ιστό και ένα μέρος διασκορπίζεται από διάφορες δομές στον ιστό οι οποίες είναι μικρότερες από το ακουστικό μήκος κύματος και μόνο ένα μικρό μέρος της μεταδιδόμενης ακουστικής ενέργειας λαμβάνεται από τον ηχοβολέα [1]. Αυτό το τελευταίο μέρος χρησιμοποιείται για την κατασκευή της εικόνας υπερήχων. Το λαμβανόμενο σήμα είναι η υπέρθεση των κατοπτρικών αντανακλάσεων στα όρια των ιστών και η ηχώ από την ανάσπαση του ιστού [2]. Οι σύγχρονες ικανότητες απεικόνισης σε πραγματικό χρόνο δύο διαστάσεων υπερβαίνουν τα 30 καρέ ανά δευτερόλεπτο [3]. H σάρωση B είναι μια δισδιάστατη απεικόνιση υπερήχων που αποτελείται από φωτεινές κουκίδες που αντιπροσωπεύουν τις ηχώ των υπερήχων. Η φωτεινότητα κάθε κουκκίδας καθορίζεται από το πλάτος του σήματος της ηχούς που επιστρέφεται. Αυτό επιτρέπει την απεικόνιση και ποσοτικοποίηση των ανατομικών δομών, καθώς και για την απεικόνιση διαγνωστικών και θεραπευτικών διαδικασιών για μελέτες οργανισμών. Η ποιότητα της σάρωσης B εκφράζεται από τον λόγο σκιαγραφικού προς θόρυβο (contrast-to-noise ratio), η οποία ορίζεται ως η απόλυτη διαφορά του λόγου σήμα προς θόρυβο (signal-to-noise ratio) στον ιστό στόχο και τον λόγο σήματος προς τον θόρυβο στον περιβάλλοντα ιστό [1]. Σε κλινικές συσκευές υπερήχων, η ένταση του πεδίου υπερήχων ρυθμίζεται γενικά με ένα διακόπτη για τον μηχανικό δείκτη (mechanical index -MI) αντί του ακουστικού πλάτους. Το MI εξαρτάται από τη μέγιστη τιμή της μέγιστης αρνητικής πίεσης και της κεντρικής συχνότητας του πεδίου υπερήχων [4]. Για MI μικρότερο από 0.3, το ακουστικό εύρος θεωρείται χαμηλό. 7

Για ΜΙ μεταξύ 0.3 και 0.7, υπάρχει πιθανότητα μικρής βλάβης του νεογνικού πνεύμονα ή εντέρου [5]. Αυτά θεωρούνται μέτρια ακουστικά πλάτη. Για MI μεγαλύτερο από 0.7, υπάρχει κίνδυνος σπηλαίωσης εάν χρησιμοποιείται σκιαγραφικό υπερήχων που περιέχει μικροσφαίρες αερίου και υπάρχει και θεωρητικός κίνδυνος σπηλαίωσης εντός του ιστού [5]. Ο κίνδυνος αυξάνεται με τιμές ΜΙ πάνω από αυτό το όριο που θεωρούνται ως υψηλά ακουστικά πλάτη [6]. Ως εκ τούτου, σε εμπορικούς σαρωτές, ο MI έχει περιοριστεί στο 1,9 για ιατρική απεικόνιση [7]. 1.2 Σκιαγραφικά ενισχυόμενη υπερηχογραφία (Contrast Enhanced Ultrasound - CEUS) Η απεικόνιση με υπερήχους γίνεται όλο και πιο δημοφιλής ως ιατρική απεικόνιση, λόγω της χαμηλής τιμής ανά εξέταση και της ασφαλείας που αυτή παρέχει [1, 8]. Μια απεικόνιση με υπερήχους παρουσιάζει αντιπαραβαλλόμενες περιοχές από μεταβάσεις στην ακουστική σύνθετη αντίσταση, δηλαδή μεταβάσεις σε τύπο ιστού, με τη μορφή φωτεινότερων εικονοστοιχείων. Παρόλα αυτά, το αίμα δεν μπορεί να σκεδάσει τα κύματα των υπερήχων σε κλινικές διαγνωστικές συχνότητες μετάδοσης [9], που βρίσκονται σε συχνότητες μεταξύ 1 και 40 MHz. Οι τεχνικές Doppler για την ανίχνευση της ροής του αίματος είναι από καιρό ένα σημαντικό μέρος των συσκευών υπερήχων. Τόσο το χρώμα όσο και το φάσμα του Doppler έχουν βοηθήσει τη διάγνωση παρέχοντας πληροφορίες ροής αίματος για την αύξηση των πληροφοριών σχετικά με τα μορφολογικά χαρακτηριστικά που λαμβάνονται από την απεικόνιση σε κλίμακα του γκρι. Παρόλο που υπάρχουν πολλές περιπτώσεις όπου μόνο το Doppler μπορεί να δώσει μια οριστική απάντηση, για παράδειγμα στην αξιολόγηση των καρωτιδικών αρτηριών, υπάρχουν και άλλες περιπτώσεις στις οποίες το Doppler φαίνεται ασυνεπές και δεν παρέχει πάντοτε διαγνωστικές πληροφορίες. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα στην κοιλιακή χώρα, όπου τα σήματα Doppler μπορεί να είναι πολύ αδύναμα για να ανιχνεύσουν την αργή ταχύτητα και τη χαμηλή ροή όγκου ή στον καρδιακό μυ, όπου η καρδιακή κίνηση καλύπτει την κίνηση του ασθενέστερου σήματος από τα ερυθρά αιμοσφαίρια [10]. Η απεικόνιση με τη χρήση σκιαγραφικού, με ενδοαγγειακή ένεση του σκιαγραφικού, έχει καθιερωθεί σε περιπτώσεις όπως η αξονική και η μαγνητική τομογραφία, αν και οι σκιαγραφικοί παράγοντες εισήχθησαν μόνο για το ιατρικό υπερηχογράφημα πριν από τέσσερις δεκαετίες [11]. Η έρευνα σχετικά με την χρήση σκιαγραφικών στον υπέρηχο 8

ξεκίνησε το 1968, όταν ο Gramiak παρατήρησε αδιαφάνεια της δεξιάς κοιλίας μετά από ένεση φυσιολογικού ορού [10]. Μικροφυσαλίδες που χρησιμοποιούταν τότε δεν μπόρεσαν να περάσουν από τους πνεύμονες και έτσι μπορούσαν να διακρίνουν τη δεξιά κοιλία [12]. Οι καινούριοι σκιαγραφικοί παράγοντες για τους υπερήχους είναι μικρές φυσαλίδες αερίου εγκλεισμένες σε ένα σταθεροποιητικό κέλυφος, με τυπική διάμετρο της τάξεως των μικρών. Μετά από πάνω από 40 χρόνια ανάπτυξης, οι ερευνητές έχουν βελτιώσει τη σταθερότητα των σκιαγραφικών σταθεροποιώντας το κέλυφος και εφαρμόζοντας υλικά αερίου με χαμηλή διάχυση [11]. Αυτές οι μικροφυσαλίδες εγχέονται ενδοφλεβίως και παραμένουν εντός του αίματος, μαζί με πρώιμους παράγοντες που φαίνεται ότι κυκλοφορούν κατά τρόπο παρόμοιο με τα ερυθροκύτταρα [13]. Όπως προαναφέρθηκε, τα αιμοσφαίρια είναι κακοί διασπαστές του σήματος υπερήχων στο κλινικό διαγνωστικό εύρος συχνοτήτων. Δεδομένου ότι η απεικόνιση της ροής του αίματος και η μέτρηση της διάχυσης των οργάνων είναι επιθυμητές για διαγνωστικούς σκοπούς, πρέπει να προστεθούν δείκτες στο αίμα προκειμένου να γίνει διάκριση μεταξύ αίματος και άλλων τύπων ιστών. Τέτοιοι δείκτες πρέπει να έχουν συχνότητες συντονισμού στην ιατρική περιοχή υπερήχων [9]. Με βάση τις ακουστικές τους ιδιότητες, οι μικροφυσαλίδες είναι κατάλληλες ως σκιαγραφικοί παράγοντες υπερήχων. Η πίεση μέσα σε μια φυσαλίδα πρέπει να είναι μεγαλύτερη από την πίεση του περιβάλλοντος χώρου [5]. Αυτή η διαφορά γενικά αναφέρεται ως επιφανειακή πίεση. Όσο μικρότερη είναι η φυσαλίδα, τόσο υψηλότερη είναι η επιφανειακή πίεση. Δεδομένου ότι τα υγρά αναγκάζονται να ρέουν από μια θέση με υψηλή πίεση σε μια θέση με χαμηλότερη πίεση, μια φυσαλίδα δεν μπορεί να υπάρχει σε πραγματική κατάσταση ισορροπίας. Παραδείγματος χάρη, μια ελεύθερη φυσαλίδα αέρα με διάμετρο 6 μm διαλύεται εντός100 ms [14]. Το άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό των μικροφυσαλίδων είναι η σταθερότητα τους ή ο ενισχυμένος ο χρόνος ζωής τους. Η σταθερότητα των μικροφυσαλίδων είναι αποτέλεσμα του σχεδιασμού τους και αυξάνεται με την ενθυλάκωση της εξωτερικής επιφάνειας της φυσαλίδας. Η γαλακτόζη, τα φωσφολιπίδια, η μετουσιωμένη αλβουμίνη και ο πολυβουτυλκυανοακρυλικός εστέρας χρησιμοποιούνται όλα για να παράγουν ένα κέλυφος γύρω από τις μικροφυσαλίδες προκειμένου να αυξήσουν τη σταθερότητά τους. Περιστασιακά, χρησιμοποιείται κάποια επιφανειοδραστική ουσία για τη βελτίωση του σχεδιασμού. Για να αποφευχθεί η γρήγορη διάλυση, οι μικροφυσαλίδες υπερήχων περιέχουν αέρια χαμηλής διαλυτότητας, όπως π.χ. το SF6 (Εξαφθοριούχο θείο) ή το C3F8 (Οκταφθοροπροπάνιο) [15]. Με μέση διάμετρο μικρότερη από 6 μm, αυτές οι μικροφυσαλίδες είναι αρκετά μικρές ώστε να περάσουν από τα τριχοειδή αγγεία του 9

πνεύμονα. Σε ένα πεδίο με ηχητικά κύματα χαμηλού πλάτους, οι μικροφυσαλίδες δρουν ως εξασθενημένοι αρμονικοί ταλαντωτές [1, 5]. Σε μια πίεση που προκαλείται από περιβάλλον μικρού εύρους, μια μικροφυσαλίδα ταλαντεύεται γραμμικά, πράγμα που σημαίνει ότι η συστολή και η διόγκωση της φυσαλίδας είναι ανάλογη της στιγμιαίας πίεσης. Ωστόσο, σε πιέσεις υψηλής ευκρίνειας, επιδεικνύουν διαφορετική συμπεριφορά, η οποία είναι γνωστή ως "μη γραμμική ταλάντωση". Προκειμένου να διαφοροποιήσουν και να διακρίνουν τα ακουστικά σήματα που παράγονται από τον σκιαγραφικό παράγοντα υπερήχων από άλλα ακουστικά σήματα όπως οι κατοπτρικές αντανακλάσεις και η σκέδαση των ιστών, οι επιστήμονες έχουν αναπτύξει διαφορετικές στρατηγικές ανίχνευσης. Οι συχνότερα χρησιμοποιούμενες στρατηγικές ανίχνευσης περιλαμβάνουν κωδικοποιημένη διέγερση, Doppler αρμονικής ισχύος, αντιστροφή φάσης και διαμόρφωση ισχύος. Όλες οι στρατηγικές ανίχνευσης απλής και πολλαπλής παλμικής απεικόνισης κάνουν χρήση της μη γραμμικής συμπεριφοράς των μικροφυσαλίδων [11, 16]. Οι σκιαγραφικοί παράγοντες υπερήχων (Ultrasound contrast agents - USCA) μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως με απ ευθείας έγχυση (bolus injection) στις περισσότερες κλινικές εφαρμογές ή χρησιμοποιώντας έναν εγχυτήρα ισχύος για ποσοτικές μελέτες όταν απαιτείται συγκέντρωση σε σταθερή κατάσταση. Σε αντίθεση με τη συμπεριφορά μερικών USCA στο ηπατικό παρέγχυμα, οι μικροφυσαλίδες τυπικά παραμένουν στο αίμα του νεφρού χωρίς να προσκολλόνται στα τριχοειδή τοιχώματα ή να φαγωκυτταρώνονται. Καμία καθυστέρηση λόγω συσσώρευσης στα νεφρά δεν μπορεί να ανιχνευθεί: οι μικροφυσαλίδες απλώς κινούνται μέσω των νεφρικών μικροαγγείων και δεν διέρχονται από την κάψουλα Bowman, το επιθηλιακό στρώμα των σπειραμάτων. Δεν μπορούν να φτάσουν στον ενδιάμεσο χώρο και δεν εκκρίνονται στο σύστημα συλλογής. Έτσι, η φαρμακοκινητική των μικροφυσαλίδων είναι διαφορετική από τους ιωδιωμένους σκιαγραφικούς παράγοντες και τα χηλικά γαδολινίου. Στις περισσότερες περιπτώσεις, το αέριο διαλύεται στο πλάσμα και εξαλείφεται μέσω των πνευμόνων. Τα συστατικά του εξωτερικού καλύμματος της μικροφυσαλίδας εξαλείφονται από το αίμα, το ήπαρ και τα νεφρά. Η ανοχή του σκιαγραφικού παράγοντα με υπερήχους στην κλινική πρακτική είναι εξαιρετική και δεν έχει αναφερθεί νεφρική τοξικότητα. Η υπερηχογραφία με τη χρήση σκιαγραφικού μπορεί να επαναληφθεί ακόμη και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια [17]. 1.2.1 Τρόπος λειτουργίας του CEUS Οι σκιαγραφικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται για την αύξηση της ευαισθησίας των υπερήχων δεδομένου ότι το μικρό τους μέγεθος, περίπου όσο και το μέγεθος των ερυθρών 10

αιμοσφαιρίων (RBC) τους επιτρέπει να αναδεικνύουν αγγεία τόσο μικρά όσο τα τριχοειδή. Περιοχές με κακή διάχυση, συμπεριλαμβανομένης της νέκρωσης ή του απόφραξης, μπορούν να αναγνωριστούν με υπερηχογραφήματα αρμονικού συντονισμού με τη χρήση σκιαγραφικού από την απουσία ροής. Η εφαρμογή των μικροφυσαλίδων καθυστέρησε λόγω της ανάπτυξη κατάλληλης τεχνολογίας υπερήχων για ανίχνευση μικροφυσαλίδων χωρίς παρεμβολή από τους περιβάλλοντες ιστούς. Ένα ακουστικό κύμα που παράγεται από ένα σύστημα υπερήχων συνίσταται στην εναλλαγή των υψηλών και χαμηλών πιέσεων στις συχνότητες του 1.5 με10 MHz. Όταν ένα ακουστικό κύμα συναντά μια μικροφυσαλίδα, εναλλάσσει εναλλάξ τη μικροφυσαλίδα στη φάση της θετικής πίεσης και την επεκτείνει σε φάση αρνητικής πίεσης. Ωστόσο, η έκταση στην οποία οι φυσαλίδες συμπιέζονται κατά τη διάρκεια της φάσης θετικής πίεσης δεν αντιστοιχεί στην έκταση της διαστολής στη φάση της αρνητικής πίεσης. Με άλλα λόγια, η συμπίεση και η διόγκωση των μικροφυσαλίδων δεν είναι συμμετρικές. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια ασύμμετρη, μη γραμμική ταλάντωση φυσαλίδων. Αντί να παράγει μια ημιτονοειδή ηχώ με ένα καθαρό φάσμα συχνοτήτων όπως το μεταδιδόμενο σήμα (Εικόνα 1α), η ασύμμετρη ταλάντωση παράγει μια παράξενη εμφάνιση με μια ασύμμετρη κορυφή και βάθος, όπως φαίνεται στην Εικόνα 1β. Αυτή η ασυμμετρία παράγει αρμονικές και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ενίσχυση του σήματος από τις φυσαλίδες. Η εικόνα 1γ δείχνει το φάσμα συχνοτήτων από τις ηχούς των μικροφυσαλίδων. Η πρώτη σημαντική κορυφή είναι η θεμελιώδης και οι επόμενες κορυφές είναι η δεύτερη, η τρίτη και η τέταρτη αρμονική [10]. Εικόνα 1: α) Προσπίπτων Ακουστικό κύμα. β) Μη γραμμικές ηχώ φυσαλίδων. γ) Φάσμα συχνοτήτων των ηχώ των φυσαλίδων. Τροποποίηση από [10]. 11

1.2.2 Αρμονικός υπέρηχος Η μη γραμμική σκιαγραφική συμπεριφορά της φυσαλίδας μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ενίσχυση του ρέοντος αίματος σε σχέση με τον περιβάλλοντα σταθερό ιστό. Η "συμβατική" αρμονική απεικόνιση βασίζεται στη μετάδοση σε μια θεμελιώδη συχνότητα "f0" και σχηματίζει μια εικόνα από το δεύτερο αρμονικό συστατικό "2f0" των ηχητικών οπίσθιων διαθλάσεων, χρησιμοποιώντας φίλτρα για την αφαίρεση του βασικού συστατικού. Ενώ αυτό είναι αποτελεσματικό, εντούτοις περιορίζει το διαθέσιμο εύρος ζώνης για απεικόνιση, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι το λαμβανόμενο αρμονικό σήμα μπορεί να διαχωριστεί από το βασικό σήμα. Εάν το εύρος ζώνης του θεμελιώδους σήματος επικαλύπτει εκείνο της δεύτερης αρμονικής, δεν μπορούν να διαχωριστούν πλήρως στη διαδικασία λήψης. Ως εκ τούτου, στην αρμονική απεικόνιση χρησιμοποιείται ένα μικρότερο εύρος ζώνης μετάδοσης. Το σκιαγραφικό φαίνεται σαφέστερα στην αρμονική εικόνα, επιτρέποντας την οριοθέτηση του ιστού-στόχου. Αυτό είναι πολύ χρήσιμο για τις υπερηχοκαρδιογραφικές εξετάσεις σε ασθενείς με τεχνικές δυσκολίες, στους οποίους είναι δύσκολο να ληφθούν διαγνωστικά επαρκείς εικόνες του ενδοκαρδίου. Αρχικά, πιστεύεται ότι η αρμονική απεικόνιση θα επέτρεπε τον πλήρη διαχωρισμό του σήματος που παράγεται από τα σκιαγραφικά σε σχέση με το σήμα ιστού, καθώς είχε υποτεθεί ότι η απόκριση του ιστού ήταν γραμμική. Ενώ είναι γνωστό ότι ο ιστός παράγει κάποια μη γραμμική ενέργεια, πιστεύεται ότι οι αρμονικές υψηλότερης συχνότητας που παράγονται στους ιστούς θα εξαλειφθούν λόγω της εξασθένισής τους. Παρόλα αυτά, σύντομα διαπιστώθηκε ότι ο ιστός παράγει σημαντική αρμονική ενέργεια και ότι η υψηλή ευαισθησία και το εύρος ζώνης του σύγχρονου εξοπλισμού υπερήχων θα μπορούσε να το ανιχνεύσει. Στην πραγματικότητα, η αρμονική εικόνα που παράγεται μόνο από ιστό έχει πλεονεκτήματα, όπως είναι μειωμένη ακαταστασία (clutter) στην εικόνα και βελτιωμένη ανάλυση [5, 18]. Ο αρμονικός υπέρηχος είναι μια τεχνική που βασίζεται στην αρχή της μετάδοσης στη συχνότητα f και της λήψης στη συχνότητα 2f (ή 1 / 2f). Αυτή η τεχνολογία έχει καταστεί διαθέσιμη μέσω της ανάπτυξης μετατροπέων ευρείας ζώνης. Τα σκιαγραφικά με μικροφυσαλίδες παράγουν μια μεγάλη ποσότητα αρμονικού σήματος. Ο αρμονικός υπέρηχος με χρήση σκιαγραφικού παρέχει την ευκαιρία να απεικονίσουν τα μοτίβα των αγγείων υψηλής ροής και της συνολικής διάχυσης. Περιοχές με κακή διάχυση, συμπεριλαμβανομένης της νέκρωσης ή της εμβολής, μπορούν να αναγνωριστούν με αρμονικό υπερηχογραφήμα με σκιαγραφικό από την απουσία ροής. Οι αρμονικές 12

ακολουθίες υπερήχων ιστών συχνά βελτιώνουν την υποκειμενική ποιότητα της εικόνας σε σύγκριση με το θεμελιώδες υπερηχογράφημα στις εξετάσεις ηχοκαρδιογραφίας και κοιλίας [19]. 1.2.3 Αρμονική απεικόνιση ανεστραμμένου παλμού (Pulse Inversion Harmonic Imaging) Όπως προαναφέρθηκε, η αρμονική απεικόνιση χρησιμοποιεί σχετικά στενά εύρη ζώνης για να αποφευχθεί η επικάλυψη βασικών και αρμονικών συνιστωσών. Η Pulse Inversion Harmonic (PIH) απεικόνιση αποφεύγει αυτούς τους περιορισμούς του εύρους ζώνης αφαιρώντας το θεμελιώδες, αντί να το φιλτράρει [12]. Έτσι, η απεικόνιση PIH μπορεί να διαχωρίσει το θεμελιώδες συστατικό των ηχώ της φυσαλίδας από την αρμονική ακόμα και όταν αλληλεπικαλύπτονται. Αυτό επιτρέπει τη χρήση ευρύτερων μεταδόσεων και λήψεων εύρους ζώνης, παρέχοντας βελτιωμένη ανάλυση και αυξημένη ευαισθησία στα σκιαγραφικά. Στην απεικόνιση PIH δύο παλμοί μεταδίδονται προς τα κάτω σε κάθε γραμμή ακτίνων, αντί για τον απλό παλμό που χρησιμοποιείται σε συμβατικές αρμονικές ή θεμελιώδεις απεικονίσεις. Ο πρώτος είναι ένας φυσιολογικός παλμός, αλλά ο δεύτερος είναι ένα ανεστραμμένο αντίγραφο του πρώτου, έτσι ώστε όπου υπάρχει θετική πίεση στον πρώτο παλμό, να υπάρχει ισοδύναμη αρνητική πίεση στο δεύτερο. Οποιοσδήποτε γραμμικός στόχος που ανταποκρίνεται εξίσου στις θετικές και τις αρνητικές πιέσεις θα αντικατοπτρίζει ίσες αλλά αντίθετες ηχούς πίσω στον μετατροπέα. Αυτές οι ηχό στη συνέχεια προστίθενται στη δέσμη και όλοι οι σταθεροί γραμμικοί στόχοι ακυρώνονται (Εικόνα 2). Όπως φαίνεται στην εικόνα 2, οι μικροφυσαλίδες αποκρίνονται διαφορετικά στις θετικές και τις αρνητικές πιέσεις και δεν αντικατοπτρίζουν ταυτόσημες ανεστραμμένες κυματομορφές. Η ηχώ # 1 είναι ίδια με αυτή που φαίνεται στην εικόνα 1γ. Η ηχώ # 2 είναι από την ίδια φυσαλίδα όταν έρχεται σε επαφή με έναν ανεστραμμένο παλμό. Όταν προστίθενται αυτές οι ηχώ, δεν ακυρώνονται εντελώς. Το βασικό συστατικό της ηχώ ακυρώνεται, αλλά η αρμονική συνιστώσα προστίθεται, δίνοντας το διπλάσιο του αρμονικού επιπέδου μιας μόνο ηχώ [10]. 13

Εικόνα 2: Α φυσαλίδων τις βασικές 1.2.4 Μηχανικός Δείκτης Ο Μηχανικός Δείκτης (Mechanical Index - MI) δίνει μια ένδειξη της πιθανότητας καταστροφής φυσαλίδων και ορίζεται ως: MI = PNP/SQRT όπου PNP = Peak Negative Pressure SQRT = square root of ultrasound frequency Η σάρωση με χαμηλό δείκτη MI είναι σημαντική στο RTPI (Απεικόνιση με διάχυση σε πραγματικό χρόνο - Real Time Perfusion Imaging) για δύο λόγους. Πρώτον, το χαμηλό MI αποφεύγει την καταστροφή των φυσαλίδων. Αν και οι μικροφυσαλίδες διαφέρουν στη σύνθεση του κελύφους τους, λαμβάνεται ένα καλό αρμονικό σήμα σκιαγραφικού χωρίς να καταστρέφεται ένα σημαντικό ποσοστό των μικροφυσαλίδων. Ο δεύτερος βασικός λόγος για χαμηλή σάρωση ΜΙ είναι ότι δίνει μια καλύτερη αναλογία σήματος προς θόρυβο, μειώνοντας την αρμονική συνιστώσα στις ηχούς των ιστών σε σχέση με εκείνη των ηχώ των φυσαλίδων. Επειδή ο ιστός είναι λιγότερο γραμμικός από τις φυσαλίδες, απαιτεί υψηλότερο ΜΙ για να αντικατοπτρίζει τη δέσμη από ότι οι μικροφυσαλίδες του σκιαγραφικού για μια συγκεκριμένη αρμονική απόκριση. Επομένως, σε χαμηλό MI, ο λόγος σκιαγραφικού προς ιστό είναι πολύ υψηλότερος από τον υψηλό ΜΙ και βοηθά στην καταστολή του σήματος ιστού και αφήνει μόνο το σήμα του σκιαγραφικού. 14

Η αξιολόγηση της μικροαγγειακής αιμάτωσης είναι μία από τις πιο ελπιδοφόρες εφαρμογές για υπερηχογράφημα με σκιαγραφικό. Οι μέθοδοι για την ποσοτικοποίηση της ροής του αίματος των ιστών εκμεταλλεύονται δύο βασικά χαρακτηριστικά των μικροφυσαλίδων. Το πρώτο χαρακτηριστικό είναι ότι η συμπεριφορά των μικροφυσαλίδων στη μικροκυκλοφορία που είναι σχεδόν ταυτόσημη με εκείνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) [20]. Το δεύτερο χαρακτηριστικό είναι η ικανότητα του υπερήχου να καταστρέφει τις μικροφυσαλίδες χρησιμοποιώντας υψηλές ακουστικές δυνάμεις. Όταν η συγκέντρωση των μικροφυσαλίδων στο αίμα είναι σταθερή, ο αριθμός των μικροφυσαλίδων που εισέρχονται ή εξέρχονται από οποιαδήποτε μικροκυκλοφορία εντός του προφίλ δέσμης υπερήχων θα είναι ίσοι. Η ακουστική ένταση από τις μικροφυσαλίδες, ή η ποσότητα ενίσχυσης του σκιαγραφικού, θα αντικατοπτρίζει τον όγκο του μικροαγγειακού αίματος [21]. Οι μικροφυσαλίδες εντός της δέσμης υπερήχων μπορούν στη συνέχεια να καταστραφούν με υπερηχογράφημα υψηλής ισχύος, μετά το οποίο ο ρυθμός αναπλήρωσης τους, μετρούμενος με τον ρυθμό αύξησης του ακουστικού σήματος, θα αντανακλά την ταχύτητα RBC [21]. Η διάχυση στο μικροαγγειακό επίπεδο μπορεί στη συνέχεια να προσδιοριστεί από το προϊόν της μικροαγγειακής ταχύτητας και όγκου των RBC [21]. 1.3. Σκιαγραφικοί παράγοντες υπερήχων Οι παράγοντες αντίθεσης υπερήχων που χρησιμοποιούνται συνήθως περιλαμβάνουν τα σωματίδια γνωρίζουν ως νανοσωματίδια που είναι κυρίως υγρό ή στερεό. Τα στερεά και υγρά νανοσωματίδια είναι συνήθως λιγότερο ηχωτικά σε σύγκριση με τις φυσαλίδες αερίων (μικροφυσαλίδες) λόγω του οτι δεν συμπιέζονται. Επίσης, δεν παρουσιάζουν σημαντική ταλάντωση όταν εκτίθενται σε ακουστικά σήματα. Ωστόσο, είναι πιο σταθερά σε σύγκριση με μικροφυσαλίδες. Λόγω της υψηλής ηχογένεσης τους, οι μικροφυσαλίδες είναι ιδανικά σκιαγραφικά υπερήχων. Το ότι είναι βιοσυμβατά, πολυλειτουργικά και οικονομικά είναι επίσης σημαντικά πλεονεκτήματα της χρήσης τους σε υπερήχους. Οι μικροφυσαλίδες είναι σφαίρες αερίου διαμέτρου μεταξύ 0,1 και 10 μm και είναι πολύ μικρότερες από το μήκος κύματος του διαγνωστικού υπερήχου, το οποίο είναι συνήθως 100 έως 1000 μm. Η χαμηλή πυκνότητα και η υψηλή συμπιεσιμότητα του πυρήνα του αερίου του επιτρέπει να συρρικνώνεται και να 15

εκπτύσσεται όταν συναντά ένα ακουστικό σήμα. Ως αποτέλεσμα, η διάμετρος των μικροφυσαλίδων αυξάνεται και μειώνεται ραγδαία, προκαλώντας ισχυρή και μοναδική ηχώ (Εικόνα 4). Εικόνα 4: Ο κατακερματισμός (fragmentation) συμβαίνει κατά τη συμπίεση. Η φυσαλίδα έχει αρχική ακτίνα 1,5 μm, όπως φαίνεται στο (Α), ενώ επεκτείνεται και συστέλλεται στις επόμενες εικόνες. Η εικόνα γραμμής σε (H), δείχνει τη διάμετρο της φυσαλίδας ως συνάρτηση του χρόνου και οι διακεκομμένες γραμμές υποδεικνύουν τους χρόνους με τους οποίους αποκτήθηκαν οι δισδιάστατες εικόνες σε σχέση με την εικονοστοιχία. Τροποποίηση από [16]. Δυστυχώς λίγα είναι γνωστά για την ακριβή σωστή δόση των σκιαγραφικών στην κλινική πρακτική [16]. Τα περισσότερα διαθέσιμα δεδομένα έχουν δημοσιευθεί για σκιαγραφικά μέσα που έχουν εγκριθεί για ηχοκαρδιογραφία, τα οποία περιγράφονται στον πίνακα 1. Ο πρώτος σκιαγραφικός παράγοντας μικροφυσαλίδων για απεικόνιση υπερήχων που εγκρίθηκε από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ήταν Albunex (GE Healthcare Systems), που έχει έναν πυρήνα αέρα ο οποίος περικλείεται από ένα κέλυφος από αλβουμίνη [16]. Λίγο αργότερα αναπτύχθηκαν οι επονομαζόμενοι σκιαγραφικοί παράγοντες μικροφυσαλίδων "δεύτερης γενιάς". Τα σκιαγραφικά δεύτερης γενιάς περιέχουν έναν πυρήνα φθοριούχου αερίου, ο οποίος αύξησε σημαντικά τη σταθερότητά τους στην κυκλοφορία του αίματος [16, 22]. Το Optison (GE Healthcare Systems) είναι τώρα ένα εγκεκριμένο από το FDA αντιδραστήριο μικροσφαιρίων με κέλυφος πρωτεΐνης, που περιέχει έναν πυρήνα αερίου υπερφθοροπροπανίου (perflutren). 16

Η κύρια υποδεικνυόμενη χρήση του Optison είναι σε ασθενείς με κακό ηχοκαρδιογράφημα για την αδιαφανοποίηση της αριστερής κοιλίας και τη βελτίωση της οριοθέτησης των περιφερικών άκρων της αριστερής κοιλίας. Η πλειονότητα του αερίου απομακρύνεται μέσω των πνευμόνων κατά τα πρώτα 10 λεπτά μετά την ένεση. Πιστεύεται ότι το κέλυφος της πρωτεΐνης ακολουθεί τις ίδιες μεταβολικές οδούς με την αλβουμίνη του ανθρώπινου ορού και επομένως αποικοδομείται από ένζυμα πρωτεασών στο ήπαρ. Πίνακας 1: Σκιαγραφικοί παράγοντες. Τροποποίηση από [23]. Accusphere Κατασκευαστής Όνομα σκιαγραφικού Τύπος Πολυμερικό κέλυφος/υπερφθοράνθρακας Alliance/Schering Imavist Ενθυλακωμένος υπερφθοράνθρακας Andaris Quantison Κέλυφος αλβουμίνης /αέριο χαμηλής διαλυτότητας Bracco Sonovue Φωσφολιπιδικό κέλυφος /εξαφθοριούχο θείο Byk-Gulden BY963 Φωσφολιπιδικό κέλυφος/αέρας (BY963) Cavcon Filmix Φωσφολιπιδικό κέλυφος/αέρας Lantheus Medical Imaging Definity Κέλυφος πεντανίου /οκταφθοροπροπάνιο GE Healthcare Optison Κέλυφος αλβουμίνης /οκταφθοροπροπάνιο GE Healthcare Sonazoid Φωσφολιπιδικό κέλυφος/υπερφθοράνθρακας Point Biomedical Bisphere Υπερφθοράνθρακας /διπλοστιβάδα πολυμερούς Porter MD/Πανεπιστήμιο Nebraska Schering PESDA Echovist Κέλυφος αλβουμίνης /υπερφθοροπροπάνιο Schering Levovist Φωσφολιπιδικό κέλυφος/αέρας Schering Sonavist Πολυμερικό κέλυφος/αέρας Sonus Echogen Επιφανειοδραστική ουσία /υπερφθοράνθρακας 1.4 Σκοπός της μελέτης 17

Σήμερα, οι κλινικές εφαρμογές του σκιαγραφικά ενισχυόμενου υπερήχου (CEUS) καταλαμβάνουν μια μοναδική θέση στο μη επεμβατικό πεδίο της απεικόνισης καθώς παρουσιάζουν τις ακόλουθες παραμέτρους: Χρήση μη ιοντικής ακτινοβολίας Εξαιρετική χωρική και χρονική ανάλυση Επεξεργασία σε πραγματικό χρόνο Εξειδικευμένοι προσωπικό Φορητότητα και οικονομία [23]. Επομένως, λόγω των παραπάνω πλεονεκτημάτων η χρήση του είναι σημαντικά διαδεδομένη ιδιαίτερα τα τελευταία χρόνια. Αναλυτικότερα, στη μελέτη εστιακών αλλοιώσεων του ήπατος, ο CEUS έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για την ανίχνευση και τον χαρακτηρισμό όγκων. Το μοναδικό χαρακτηριστικό του CEUS για μη επεμβατική αξιολόγηση της αιμάτωσης του ήπατος σε πραγματικό χρόνο σε όλες τις αγγειακές φάσεις οδήγησε σε μεγάλη βελτίωση της διαγνωστικής ακρίβειας του υπερήχου, αλλά και στην καθοδήγηση και αξιολόγηση των αποκρίσεων στη θεραπεία. Προς το παρόν, ο CEUS αποτελεί μέρος της τελευταίας τεχνολογίας διαγνωστικής εργασίας των εστιακών αλλοιώσεων του ήπατος, με αποτέλεσμα την ασφαλή και οικονομικά αποδοτική διαχείριση των ασθενών [24]. Επιπλέον, η βελτιωμένη απεικόνιση των καρδιακών θαλάμων κατά τη διάρκεια υπερηχογραφήματος της καρδιάς (ηχοκαρδιογραφία) είναι ο συνηθέστερος λόγος για τη μη χρήση σκιαγραφικού με μικροφυσαλίδες. Παρά την πρόοδο της τεχνολογίας απεικόνισης υπερήχων, δεν είναι δυνατή η επαρκής απεικόνιση των ενδοκαρδιακών περιγραμμάτων στο 10-15% των ασθενών, λόγω ανατομικών και περιστασιακών παραγόντων. Η αδιαφανοποίηση της αριστερής κοιλίας με μικροφυσαλίδες βελτιώνει την απεικόνιση των ενδοκαρδιακών ορίων, αυξάνοντας έτσι την ακρίβεια της υπερηχοκαρδιογραφίας στην εκτίμηση του μεγέθους της αριστερής κοιλίας και της συστολικής απόδοσης σε κατάσταση ηρεμίας ή κατά τη διάρκεια στρες. Η ενίσχυση του σκιαγραφικού κατά τη διάρκεια της ηχοκαρδιογραφίας μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη για την αναγνώριση της παρουσίας θρόμβου τοιχώματος, ψευδοανευρύσματος αριστερής κοιλίας και αορτικών τομών. Πιο πρόσφατα, το CEUS έχει χρησιμοποιηθεί για να καθορίσει με μεγαλύτερη σαφήνεια τη σοβαρότητα και τα μορφολογικά χαρακτηριστικά της καρωτιδικής αρτηρίας [25]. Οι μικροφυσαλίδες βελτιώνουν σημαντικά τα σήματα Doppler, διότι η οπίσθια διάθλασή τους είναι μια πιο διάχυτη αντανάκλαση σε σχέση με αυτή των ερυθρών 18

αιμοσφαιρίων. Οι μικροφυσαλίδες μπορούν έτσι να βελτιώσουν την ακρίβεια των μεθόδων που βασίζονται στο Doppler για να αξιολογήσουν τις αιμοδυναμικές ανωμαλίες, όπως αυτές που προκύπτουν από τη νόσο των βαλβίδων. Οι μικροφυσαλίδες έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για να εξετάσουν τη βατότητα των πυλαίων φλεβών ή των πυλεοσυστημικών απολήξεων σε κοιλιακό υπερηχογράφημα [26]. Η ενίσχυση του σκιαγραφικού εκτός του αίματος έχει επίσης εφαρμοστεί για την ανίχνευση μη φυσιολογικών σχημάτων ροής ή ανατομίας. Για παράδειγμα, η χορήγηση μικροφυσαλίδων μπορεί να εκτιμήσει τη βατότητα της σάλπιγγας και την κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση με υπερηχογράφημα πυέλου. Στην καρδιαγγειακή πρακτική, αυτή η τεχνική έχει χρησιμοποιηθεί στην μη επεμβατική ανίχνευση της παρουσίας της στεφανιαίας νόσου, στη διάγνωση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και στη διαφοροποίηση του βιώσιμου μυοκαρδίου από την ουλή. Αν και οι μέθοδοι για την εκτίμηση της αιμάτωσης περιγράφηκαν αρχικά για το μυοκάρδιο, αυτή η τεχνική έχει εφαρμοστεί για την εκτίμηση της διάχυσης σε άλλα όργανα όπως ο νεφρός, ο εγκέφαλος, ο σκελετικός μυς και τα μοσχεύματα δέρματος. Η απεικόνιση διάχυσης με CEUS παρέχει μοναδικές πληροφορίες σχετικά με τον όγκο και την ταχύτητα του μικροαγγειακού αίματος που δεν παρέχονται από άλλες τεχνικές απεικόνισης, όπως η μαγνητική τομογραφία, η απεικόνιση ραδιονουκλεϊδίων ή η αξονική. Καθώς τα τριχοειδή αγγεία περιλαμβάνουν περίπου το 80% του συνολικού όγκου του μυοκαρδίου σε ηρεμία [30], το υπερηχοκαρδιογράφημα με σκιαγραφικό για το μυοκάρδιο παρέχει πληροφορίες σχετικά με τη διάχυση στο τριχοειδές επίπεδο [10]. Στην τελευταία αναθεώρηση των οδηγιών από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό για τον Υπέρηχο στην Ιατρική και τη Βιολογία (European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology EFSUMB) για τις ενδείξεις χρήσης των υπερηχογραφικών σκιαγραφικών μέσων (2017), εκτός των περιπτώσεων του ήπατος, αναφέρονται και η διεύρυνση των αγγειακών εφαρμογών του CEUS στη μελέτη των καρωτίδων, της αορτικής νόσου, καθώς και στις αγγειακές νεφρικές διαταραχές [27]. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι να πραγματοποιηθεί μια συστηματική ανασκόπηση της πρόσφατης βιβλιογραφίας αναφορικά με τις εφαρμογές των σκιαγραφικών μέσων στον αγγειακό υπέρηχο προκειμένου να μελετηθεί αν μακροπρόθεσμα θα μπορούσε η εν λόγω τεχνική να χρησιμοποιηθεί ως εξέταση πρώτης εκλογής. 19

Κεφάλαιο 2ο ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ 2.1. Συστηματική ανασκόπηση & πρωτόκολλο Στην παρούσα μεταπτυχιακή εργασία πραγματοποιήθηκε συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας προκειμένου να διασφαλιστεί ότι η έρευνα και η διαδικασία που ακολουθήθηκε ήταν ακριβής και αμερόληπτη. Μια συστηματική ανασκόπηση καθορίζεται ως μια ερευνητική μέθοδος που προσπαθεί να συλλέξει όλα τα εμπειρικά στοιχεία σε ένα συγκεκριμένο τομέα, να τα αξιολογήσει και να προσφέρει συμπεράσματα που συνοψίζουν την έρευνα αυτή. Η συστηματική μας ανασκόπηση ακολούθησε τις αρχές του PRISMA και οι οποίες παρατίθενται παρακάτω [28]. 2.2. Κριτήρια εισόδου Τα κριτήρια που πρέπει να πληρούν τα άρθρα/μελέτες προκειμένου να συμπεριληφθούν στην παρούσα εργασία είναι τα ακόλουθα. Αρχικά συμπεριλήφθηκαν άρθρα τα οποία συσχετίζουν την σκιαγραφικά ενισχυόμενη υπερηχογραφία (CEUS) και την χρήση της στον αγγειακό υπέρηχο. Σε ότι αφορά την γλώσσα τα άρθρα που συμπεριλήφθηκαν έχουν εκδοθεί στην ελληνική και στην αγγλική γλώσσα. Μόνο άρθρα που πληρούσαν τα παραπάνω στοιχεία χρησιμοποιήθηκαν για την διεκπεραίωση της ανασκόπησης. 2.3. Πηγές δεδομένων-πληροφοριών Για την συγκέντρωση των άρθρων-μελετών-πληροφοριών που χρησιμοποιήθηκαν στην εν λόγω ανασκόπηση πραγματοποιήθηκε αναζήτηση σε ιατρικές βάσεις δεδομένων (Pubmed, MEDLINE, EMBASE και SciSearch), δεδομένα από πρωτογενείς και δευτερογενείς μελέτες καθώς και αρχεία και βιβλία βιβλιοθηκών (σε ηλεκτρονική μορφή ή φυσική μορφή). Ακολούθως πραγματοποιήθηκε επιλογή των μελετών που πληρούσαν τα κριτήρια επιλογής όπως αυτή περιγράφεται παρακάτω. 2.4. Επιλογή μελετών-άρθρων Η επιλογή των μελετών για την ανασκόπηση πραγματοποιήθηκε σε τέσσερις φάσεις: 20

I. Έρευνα για δημοσιεύσεις σχετικές με την υγεία και τις καταστροφές. Η έρευνα αυτή πραγματοποιήθηκε με βάση τη χρήση των όρων venous, arterial, vascular, carotid, peripheral, aorta, aneurysm και ultrasound, ultrasonography, duplex και contrast-enhanced, bubble, CEUS. Επιπλέον, προστέθηκε σαν φίλτρο ότι οι μελέτες θα έπρεπε να έχουν πραγματοποιηθεί σε ανθρώπινα υποκείμενα και να είναι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (randomized controlled trial - RCT). II. Εξερεύνηση του τίτλου, της περίληψης και των λέξεων κλειδιών βάσει των κριτηρίων επιλογής. III. Μελέτη των άρθρων που δεν έχουν αποκλειστεί στην προηγούμενη φάση προκειμένου να αποφασίσουμε αν μπορούν να συμπεριληφθούν στην ανασκόπηση σύμφωνα με τα κριτήρια εισόδου. IV. Έλεγχος της βιβλιογραφίας των άρθρων που έχουν συμπεριληφθεί στην ανασκόπηση προκειμένου να βρεθούν επιπλέον άρθρα που στη συνέχεια μελετούνται βάσει των φάσεων ΙΙ και ΙΙΙ με την προϋπόθεση ότι πληρούν τα κριτήρια εισόδου. 21

Κεφάλαιο 3ο ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 3.1. Επιλογή μελετών Συνολικά χρησιμοποιήθηκαν 105 άρθρα/μελέτες που πληρούσαν τα κριτήρια εισόδου στην ανασκόπηση αυτή. Η έρευνα στις βάσεις δεδομένων Pubmed, MEDLINE, EMBASE και Google μελετητή έδωσε συνολικά 139 δημοσιεύσεις. Μετά την αφαίρεση των διπλότυπων οι δημοσιεύσεις αυτές μειώθηκαν στις 120. Από αυτές, 20 μελέτες αφαιρέθηκαν μετά από την ανάγνωση των περιλήψεών τους καθώς κατέστη σαφές ότι δεν πληρούσαν τα κριτήρια εισόδου. Στη συνέχεια ακολούθησε ενδελεχής μελέτη των υπολοίπων 100 άρθρων, οι οποίες και συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση αυτή. Επιπλέον, 5 μελέτες που πληρούσαν τα κριτήρια εισόδου και ανιχνεύθηκαν κατά την ανάγνωση των βιβλιογραφικών αναφορών των μελετών που συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση καθώς επίσης και σε μελέτες που έχουν αναφερθεί σε αυτές. Δεν χρησιμοποιήθηκαν μελέτες οι οποίες δεν είχαν δημοσιευτεί (Εικόνα 5). Εικόνα 5: Μεθοδολογία που χρησιμοποιήθηκε για την τελική επιλογή των μελετών που ανασκοπήθηκαν, (διάγραμμα ροής) 22

3.2. Χαρακτηριστικά μελετών Στο τμήμα που ακολουθεί παρατίθενται οι μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν για αυτή τη συστηματική ανασκόπηση. Τα κύρια θέματα που ταυτοποιήθηκαν από τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν στην συστηματική αυτή ανασκόπηση και αφορούσαν τις εφαρμογές του CEUS στον αγγειακό υπέρηχο ήταν πέντε: α) στην καρωτιδική αθηροσκληρυντική νόσο (41 εργασίες), β) στην απεικόνιση της ανευρυσματικής κοιλιακής αορτής (30 εργασίες), γ) στην αγγειακή εκτίμηση του νεφρού (15 εργασίες), δ) στην αιμάτωση των σκελετικών μυών (14 εργασίες) και ε) στον έλεγχο της αγειΐτιδας (5 εργασίες). 3.2.1 Καρωτιδική αθηροσκληρυντική νόσος H καρωτιδική αθηροσκληρυντική νόσος αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας που συνιστά περίπου το 20% όλων των περιπτώσεων εγκεφαλικής ισχαιμίας [10, 29], η οποία μπορεί να εμφανιστεί είτε λόγω ελαττωματικής διάχυσης του κεντρικού νευρικού συστήματος λόγω στένωσης της καρωτίδας ή θρόμβωσης της επιφάνειας της πλάκας και αρτηριο-αρτηριακής εμβολής [30]. Η διαβάθμιση κινδύνου και η διαχείριση των ασθενών βασίζονται παραδοσιακά στην παρουσία ή στην απουσία συμπτωμάτων και στον βαθμό στένωσης, που έχουν συσχετιστεί με την εμφάνιση εγκεφαλικού επεισοδίου [31, 32]. Παρόλα αυτά, τα τελευταία χρόνια αυξάνονται τα στοιχεία ότι τα χαρακτηριστικά της πλάκας, εκτός του βαθμού στένωσης, συμβάλλουν επίσης στην εμφάνιση νευρολογικών συμπτωμάτων, οδηγώντας στην έννοια της «ευπαθούς πλάκας» [33], η οποία αντιπροσωπεύει περίπου 25-50% των εγκεφαλικών επεισοδίων [34]. Το υπερηχογράφημα (US) αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο τόσο της διαλογής όσο και της διαγνωστικής προσέγγισης της καρωτιδικής νόσου [30, 31]. Ωστόσο, πολλές μέθοδοι απεικόνισης έχουν διερευνηθεί στη διαγνωστική εργασία της καρωτιδικής νόσου με ιδιαίτερη έμφαση στην ανίχνευση ευάλωτων πλακών, συμπεριλαμβανομένης της αγγειογραφίας αξονικής τομογραφίας (MDCTA) και της μαγνητικής τομογραφίας (MRI) [33]. Η CEUS είναι μια συμπληρωματική υπερηχογραφική τεχνική που έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στην κοιλιακή αορτική ασθένεια [35, 36] και έχει εισαχθεί πρόσφατα στην αξιολόγηση της καρωτιδικής νόσου, παρέχοντας ελπιδοφόρα αποτελέσματα, οδηγώντας στη δημοσίευση επίσημων συστάσεων χρήσης [37]. Η CEUS μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να βελτιώσει την απεικόνιση του καρωτιδικού συστήματος και να διευκολύνει την οριοθέτηση της επιφάνειας της πλάκας, την ταξινόμηση της στένωσης και τη διαφορική διάγνωση της απόφραξης της καρωτίδας και της προ-αποφρακτικής στένωσης. Επιπλέον, 23

μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον χαρακτηρισμό των καρωτιδικών πλακών που επισημαίνουν χαρακτηριστικά ευπάθειας, συμπεριλαμβανομένων των ελκών και της νεοαγγείωση της αθηρωματικής πλάκας. Πέρα από την καρωτιδική αθηροσκληρωτική νόσο, το CEUS μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση του καρωτιδικού διαχωρισμού, των φλεγμονωδών καταστάσεων και των μετεγχειρητικών επιπλοκών. Σκιαγραφικός εμπλουτισμός του αυλού της καρωτίδας Πολλές ερευνητικές ομάδες έχουν χρησιμοποιήσει την CEUS για την εκτίμηση της καρωτιδικής νόσου [38, 39]. Παρόλα αυτά, η αξία τους είναι σημαντικά περιορισμένη λόγω ενδογενών περιορισμών της ίδιας της μεθόδου. Με τη βοήθεια της CEUS αναφορικά με τον εμπλουτισμό του αυλού, μπορεί να εκτιμηθεί η καρωτιδική στένωση με ακρίβεια σε κάποιες περιπτώσεις που ξεπερνάει το 70%, σε μετρήσεις που συσχετίσθηκαν και επιβεβαιώθηκαν επιπλέον και με ψηφιακή αφαιρετική αγγειογραφία [38, 40, 41]. Σύμφωνα με τις μελέτες του Clevert, φάνηκε ότι η ποιότητα της απεικόνισης ροής με τον έγχρωμο Doppler περιορίζεται περαιτέρω λόγω σφαλμάτων aliasing που συσχετίζεται με τη συχνότητα επανάληψης παλμών, γεγονός το οποίο δεν παρατηρείται στην περίπτωση των υπερηχογραφικών σκιαγραφικών παραγόντων [37, 40, 41]. Η μελέτη που πραγματοποίησε ο Grand έδειξε ότι χάρη στη χρήση της φασματικής ανάλυσης, οι συμβατικές υπερηχογραφίες είναι ακριβείς στην ταξινόμηση του βαθμού στένωσης, αλλά αυτοί οι εγγενείς περιορισμοί εξηγούν γιατί η αξιολόγηση της κρίσιμης καρωτιδικής στένωσης είναι υποβέλτιστη με συμβατικές υπερηχογραφικές τεχνικές, ειδικά όταν πρόκειται για οριοθέτηση επιφανειών πλάκας και ανίχνευση ελκών [42]. Επιπλέον, η ακρίβεια της ταξινόμησης της στένωσης με τη χρήση της φασματικής ανάλυσης περιορίζεται από την έλλειψη ευρέως και διεθνώς αποδεκτών υπερηχογραφικών κριτηρίων που οδήγησαν σε σύγχυση και ετερογένεια. Οι προσπάθειες για ένα ενιαίο σύστημα ταξινόμησης γίνονται με την πρόταση διαφόρων συστημάτων ταξινόμησης που ορίζουν ακριβή κριτήρια ταχύτητας [43]. Η χρήση ευρέως αποδεκτών κατευθυντήριων γραμμών είναι επίσης απαραίτητη όσον αφορά τον προγραμματισμό παρακολούθησης. Συγκεκριμένα, οι Casadei et al., (2012) πραγματοποίησαν εκτενή μελέτη με 747 υποκείμενα και ταυτοποίησαν "ευάλωτες πλάκες" στο 21,4% αυτών, γεγονός που υποδηλώνει ότι η πιο στενή υπερηχογραφική παρακολούθηση συνιστάται για καρωτιδικές πλάκες με χαμηλή ηχογένεια, ακόμη και αν προκαλεί μέτρια στένωση του αυλού [44]. 24

Εικόνα 6: Ένας 70χρονος ασυμπτωματικός άνδρας ασθενής με ομαλή ανυπερηχογενή καρωτιδική πλάκα. Α) Η απεικόνιση της έγχρωμης Doppler δείχνει σημαντική επιμήκη στένωση του εσωτερικού αυλού της καρωτιδικής αρτηρίας προκαλώντας υποψία μίας επιμήκους στένωσης. Β) Η CEUS αποκάλυψε την παρουσία εστιακής λείας καρωτιδικής πλάκας, οριοθετώντας με ακρίβεια την επιφάνειά της. C) Το MDCTA επιβεβαίωσε τα ευρήματα της CEUS [45]. Η εισαγωγή των υπερηχογραφικών μέσων αντίθεσης και η χρήση της CEUS στοχεύουν στην υπέρβαση των περιορισμών που περιγράφηκαν προηγουμένως. Η CEUS, ακόμη και με έναν μη ειδικό σκιαγραφικό, χαμηλού MI, οριοθετεί με ακρίβεια την επιφάνεια της πλάκας, επισημαίνοντας τις ανωμαλίες των τοιχωμάτων και προσφέρει βελτιωμένη απεικόνιση της ροής στο προ-, ενδο- και μεταστενιωτικό τμήμα του αυλού, ακόμη και σε επιμήκεις πλάκες και υψηλή βαθιά στένωση [37, 38, 41, 46-48] (Εικόνα 6). Οι Sirlin [49] και Kono [39] ήταν μεταξύ των πρώτων που διερεύνησαν τη CEUS στην αξιολόγηση της στένωσης της καρωτίδας, δείχνοντας την υπεροχή της στην απεικόνιση έγχρωμου Doppler όσον αφορά την ακρίβεια για την ταξινόμηση της στένωσης και την οριοθέτησης της επιφάνειας της πλάκας. Το συμπέρασμα και των δύο αυτών μελετών ήταν ότι η CEUS παρουσιάζει ισχυρή συσχέτιση με τη συμβατική αγγειογραφία για τη διαμετρική στένωση της εσωτερικής καρωτιδικής αρτηρίας [39, 50] και με την MRI της εκτονωμένης πλάκας για στένωση της περιοχής [39]. Αυτές οι πρωτογενείς μελέτες έδειξαν επίσης τη δυνατότητα της CEUS να εντοπίσει ανωμαλίες στο τοίχωμα, σε έλκη και διατομές που χάνονται στις συμβατικές υπερηχογραφικές τεχνικές [39]. Μια πολυκεντρική μελέτη που 25

πραγματοποίησε Sidhu και οι συνεργάτες του (2006) σχετικά με την διαγνωστική ικανότητα ενός σκιαγραφικού παράγοντα δεύτερης γενιάς, επιβεβαίωσε την αυξημένη διαγνωστική ακρίβεια του CEUS για την αξιολόγηση της καρωτιδικής νόσου και έδειξαν μείωση του ποσοστού των ατελειών εξετάσεων [51]. Επιπλέον, σε μια μελέτη που αξιολόγησε 100 ασυμπτωματικούς ασθενείς με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, η CEUS κατάφερε με επιτυχία να εντοπίσει υποκλινική αρτηριοσκλήρωση που έδειξε πλάκες που χάθηκαν στον έγχρωμο Doppler λόγω της χαμηλής ηχογένεσης τους [52]. Ακόμα σε μικρότερη μελέτη σε 21 ασθενείς με στένωση της εξωτερικής καρωτιδικής αρτηρίας δείχθηκε ότι η CEUS θα πρέπει να προτιμάται στην απεικόνιση ασθενών με στένωση καρωτιδικής αρτηρίας παρουσία εκτεταμένων ασβεστοποιήσεων [53]. Τα έλκη της καρωτιδικής πλάκας είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό των ευάλωτων πλακών, αυξάνοντας τον κίνδυνο για εγκεφαλικό επεισόδιο, γεγονός που κάνει τη διάγνωση της απεικόνισης απαραίτητη [33]. Ο μηχανισμός που προβλέπεται για την εμφάνιση συμπτωμάτων σε ασθενείς με αθηρωματικές πλάκες που έχουν εξελκωθεί είναι ο σχηματισμός θρόμβου μέσα στην κοιλότητα του έλκους και η επακόλουθη αρτηριοαρτηριακή εμβολή [54]. Διάφοροι τρόποι απεικόνισης έχουν διερευνηθεί στη διάγνωση της εξέλκωσης της καρωτιδικής πλάκας συμπεριλαμβανομένης της MDCTA και της MRI, παρέχοντας ποικίλα αποτελέσματα [33]. Σύμφωνα με την υπεροχή του στην οριοθέτηση της επιφάνειας της πλάκας, η CEUS έχει αξιολογηθεί και ευρεθεί περισσότερο ευαίσθητο από το έγχρωμο Doppler για την ανίχνευση έλκους καρωτιδικής πλάκας, με τη MDCTA ως μέθοδο αναφοράς [55] (Εικόνα 7). Σε αυτή τη μελέτη ο Gerrit και οι συνεργάτες του (2013), ως έλκος όρισαν τη διάσπαση του ορίου της κοιλιακής πλάκας που μετρά τουλάχιστον 1 x 1 mm [55]. Παράλληλα, η CEUS έχει επίσης χρησιμοποιηθεί σε 51 ασυμπτωματικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη όπου ανίχνευσε επιτυχώς τις εξέλκωσεις της καρωτιδικής πλάκας στο 9% των ασθενών [56]. 26

Εικόνα 7: Ένας 77χρονος ασυμπτωματικός αρσενικός ασθενής με εξέλκωση της καρωτιδικής πλάκας. Α) Απεικόνιση έγχρωμης Doppler που αναγνωρίζει μια εξαιρετικά στενωτική πλάκα με σχετικά ακανόνιστη επιφάνεια, η οποία ωστόσο δεν μπορούσε να προσδιοριστεί με ακρίβεια. Β) Εικόνα CEUS με μακρύ άξονα που αποκαλύπτει την παρουσία ενός έλκους τύπου 3 (κεφαλή βέλους). C) Εικόνα CEUS μικρού άξονα που επιβεβαιώνει την παρουσία του έλκους (κεφαλή βέλους). D) Το MDCTA επιβεβαίωσε την παρουσία μιας εξαιρετικά στενωτικής και εξελκωμένης καρωτιδικής πλάκας (κεφαλή βέλους) [45]. Νεοαγγείωση καρωτιδικής πλάκας O σχηματισμός νέων αγγείων μέσα στην καρωτιδική πλάκα είναι μια διαδικασία που προκαλείται από υποξία και φλεγμονή [57] και συνιστά ένα κύριο χαρακτηριστικό της ευπάθειας με το σκεπτικό ότι οι πλάκες με νεοαγγειοποίηση είναι επιρρεπείς σε εξέλιξη και ρήξη [58]. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι τα νεο-αγγεία που σχηματίζονται εντός των πλακών είναι ανώριμα και έχουν κόμβους διακένου μεγαλύτερους από τα κανονικά αγγεία. Κατά συνέπεια, αυτά τα αγγεία είναι επιρρεπή σε ρήξη και ενδοπλαστική αιμορραγία, ενώ τα φλεγμονώδη κύτταρα και τα λιπίδια μπορούν εύκολα να διασχίσουν το τοίχωμά τους, οδηγώντας σε διεύρυνση πλάκας [57]. Η αξονική τομογραφία και η MRI έχουν χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση της νεοαγγείωσης μέσα στην πλάκα, αλλά περιορίζονται από τη χαμηλή χρονική τους ανάλυση και την εγγενή ιδιότητα των παραγόντων αντίθεσης να διεισδύουν εκτός των αιμοφόρων αγγείων [59]. Παρόλα αυτά, οι 27

υπερηχογραφικοί σκιαγραφικοί παράγοντες είναι αυστηρά ενδοαγγειακοί και μπορούν έτσι να λειτουργήσουν ως ακριβείς αγγειακοί ιχνηθέτες. Το γεγονός αυτό σε συνδυασμό με την υψηλή χωρική και χρονική ανάλυση του CEUS καθιστά αυτή την τεχνική μια κατάλληλη και πολύτιμη μέθοδο για τη μελέτη της νεοαγγείωσης στην πλάκα και είναι δυνητικά ικανή να οπτικοποιεί ακόμη και απομονωμένα τριχοειδή αγγεία [59-61]. Πολλές μελέτες έχουν πράγματι διερευνήσει την αξία της CEUS για την ανίχνευση της νεοαγγείωσης της καρωτιδικής πλάκας, μέτα την πρώτη περιγραφή δημοσιεύτηκε από τον Feinstein [62]. Αρχικά, η ενίσχυση πλάκας στην CEUS έχει συσχετιστεί με ιστολογικά αποδεδειγμένη νεοαγγειοποίηση μετά από ενδαρτηρεκτομή, με μεγαλύτερη ενίσχυση που αντιστοιχεί σε μεγαλύτερη πυκνότητα μικροσωματιδίων και μεγαλύτερη συγκέντρωση σημείων για αγγειακούς δείκτες όπως ο CD31 και ο παράγοντας von Willebrand [61, 63-66] (Εικόνα 8). Η συσχέτιση μεταξύ της ενίσχυσης της πλάκας στο CEUS και των ιστολογικών ευρημάτων της νεοαγγείωσης παρέμεινε σημαντική μετά την εφαρμογή ενός συστήματος ποσοτικοποίησης το οποίο επίσης έδειξε καλή συσχέτιση με την υποκειμενική ημι-ποσοτική μέθοδο ταξινόμησης της ενίσχυσης [67]. Βάσει αυτών των ευρημάτων, η CEUS θα μπορούσε να θεωρηθεί ως μια πολύτιμη μέθοδος για την ανίχνευση ιστολογικά ανιχνευμένης νεοαγγείωσης της αθηρωματικής πλάκας. Όταν εκτιμάται υποκειμενικά, η ενίσχυση της πλάκας μπορεί να ταξινομηθεί σε τρεις βαθμίδες: ήπια όταν κινούμενες μικροφυσαλίδες μπορεί να παρατηρηθούν μόνο στο εξωτερικό μέρος της πλάκας πλησίον του εξωτερικού χιτώνα, μέτρια όταν οι μικροφυσαλίδες μπορούν να παρατηρηθούν τόσο στο χείλος της πλάκας όσο και μέσα στην πλάκα, αλλά όχι στην κορυφή της πλάκας και σοβαρή όταν μπορούν να παρατηρηθούν μικροφυσαλίδες σε όλη την πλάκα συμπεριλαμβανομένης της κορυφής [68]. Το επίπεδο ενίσχυσης της πλάκας και νεοαγγείωσης ενδοπλάκας μπορεί εναλλακτικά να ποσοτικοποιηθεί με αντικειμενικό τρόπο χρησιμοποιώντας εξειδικευμένο λογισμικό που παράγει καμπύλες χρόνου έντασης. Αυτός ο τύπος ανάλυσης καταλήγει σε μεταβλητές με εξαιρετική συμφωνία μεταξύ των παρατηρητών και έδειξε μεγαλύτερη ενίσχυση σε συμπτωματικές πλάκες σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας σειράς ερευνών [60, 69, 70]. 28

Εικόνα 8: Ένας άνδρας ασθενής ηλικίας 77 ετών με καρωτιδική πλάκα που έδειξε νεοαγγειοποίηση ενδοπλάκας στο CEUS. Α) Η πρώιμη εικόνα CEUS δείχνει την κίνηση των μικροφυσαλίδων που γεμίζουν τον αγγειακό αυλό και οριοθετούν μια υπόηχω πλάκα. Β) Η καθυστερημένη εικόνα CEUS που δεν δείχνει αύξηση του αυλού κατά τη μετακίνηση μικροφυσαλίδων μπορεί να παρατηρηθεί μέσα σε γραμμικές δομές μέσα στην πλάκα, που αντιπροσωπεύουν την νεοαγγειοποίηση (κεφαλή βέλους). Γ) Ανοσοϊστοχημική εξέταση της εκκρινόμενης πλάκας με χρώση CD34 κατέδειξε την παρουσία νεοαγγειοποίησης ενδοπλάκας κάτω από το ινώδες κάλυμμα της πλάκας (x 10) [45]. Επιπλέον, πολλές μελέτες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η ενίσχυση στην CEUS και συνεπώς η ιστολογική νεοαγγειοποίηση είναι υψηλότερη σε υποηχωηκές ή μικτού τύπου πλάκες σε σύγκριση με τις ασβεστοποιημένες, γεγονός που συμβαδίζει με την συνολικά μεγαλύτερη ευπάθεια των υποηχώηκων καρωτιδικών πλακών [63, 69, 71-73]. Άλλες σημαντικές μελέτες εξέτασαν τη συσχέτιση της ενίσχυσης της πλάκας με την εμφάνιση συμπτωμάτων. Από τις μελέτες αυτές καταδεικνύεται έντονα ότι η ενίσχυση της πλάκας είναι σημαντικά υψηλότερη σε συμπτωματικούς ασθενείς και ασθενείς με ομόπλευρες εμβολικές αλλοιώσεις στις αξονικές τομογραφίες εγκεφάλου [64, 69, 74]. Η ποσοτική ενίσχυση της πλάκας βρέθηκε επίσης υψηλότερη σε πλάκες με ρήξη και σε συμπτωματικούς ασθενείς [75]. Επιπλέον, οι πλάκες με νεοαγγείωση στη CEUS έχουν συσχετιστεί με την ανίχνευση μικροεμβολικών σημάτων στο διακρανιακό Doppler [76]. Η 29

ενίσχυση των συμπτωματικών πλακών ήταν υψηλότερη σε σχέση με τις ασυμπτωματικές ακόμη και στην καθυστερημένη φάση της CEUS (6 λεπτά μετά την ένεση), χαρακτηριστικό που έδειξε φλεγμονή ενδοπλάκας [77]. Η CEUS έχει επίσης χρησιμοποιηθεί σε πειραματικές μελέτες για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης της πλάκας στη θεραπεία. Συγκεκριμένα, αναφέρθηκε ότι η ατορβαστατίνη αναστέλλει το σχηματισμό αγγείων του βλεννογόνου των αγγείων, καθώς αυτό παρακολουθήθηκε χρησιμοποιώντας τη CEUS [78]. 3.2.2 Χρήση υπερηχογραφικών σκιαγραφικών παραγόντων στην απεικόνιση της κοιλιακής αορτής Το έγχρωμο υπερηχογράφημα Doppler χρησιμοποιείται κατά κόρον στις παθήσεις της κοιλιακής αορτής, τόσο σε ότι αφορά τον προσυμπτωματικό έλεγχο, αλλά και στη διάγνωση και στην παρακολούθηση του ασθενούς. Παράλληλα, τα τελευταία χρόνια πραγματοποιήθηκαν μια σειρά από μελέτες που εξέταζαν την πιθανή χρήση του σκιαγραφικά ενισχυόμενου υπερηχογραφήματος στην απεικόνιση παθολογιών της κοιλιακής αορτής, όπως είναι το ανεύρυσμα της κοιλιακής αορτής, ο αορτικός διαχωρισμός, και ανίχνευση πιθανών επιπλοκών που μπορεί να παρατηρηθούν μετά από θεραπευτική παρέμβαση (παραδείγματος χάριν ο έλεγχος για ενδοδιαφυγή μετά από ενδαγγειακή αποκαταστάση EVAR). Είναι σαφές, ότι η εφαρμογή του CEUS δρα βοηθητικά με τη συμβατική υπερηχοτομογραφία, καθώς βελτιώνει την απεικόνιση του αυλού της αορτής και των κυρίων κλάδων της. Ανεύρυσμα της κοιλιακής αορτής Αν και ο σκιαγραφικά ενισχυόμενος υπέρηχος μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την απεικόνιση ανευρύσματος της κοιλιακής αορτής δεν υπάρχει εκτενής βιβλιογραφία που να ασχολείται με το συγκεκριμένο ζήτημα. Οι αορτικές ανωμαλίες συναντώνται αρκετά συχνά και σε κάποιες περιπτώσεις αποτελούν διαγνωστική πρόκληση κυρίως σε ασθενείς με οξεία ή χρόνια συμπτώματα. Η CEUS με χαμηλό μηχανικό δείκτη (MI) είναι μια σχετικά καινούρια πολλά υποσχόμενη μέθοδος που χρησιμοποιείται στην διάγνωση αλλά και την παρακολούθηση των παθολογικών αορτικών αλλοιώσεων [79]. Η CEUS με το SonoVue φαίνεται να δείχνει ότι επιτρέπει μια ταχύτερη και μη επεμβατική διάγνωση, ειδικά σε κρίσιμους ασθενείς. 30

Ενώ η χρήση μικροφυσαλίδων προσθέτει ελάχιστα στην έρευνα ενός μη ασταθούς αορτικού ανευρίσματος και δεν συνιστάται, διαπιστώθηκε ότι αυξάνει σημαντικά τη διαγνωστική ακρίβεια μετά τη ρήξη ή / και τη διαρροή. Τα ευρήματα της CEUS κατά τη ρήξη αορτικού ανευρίσματος περιλαμβάνουν ενεργή εξαγγείωση και εξαρτώμενη συγκέντρωση μικροφυσαλίδων μέσα στην κοιλιακή κοιλότητα. Όλα τα ευρήματα, δηλαδή, που συσχετίζονται με το CTA. Άλλα ευρήματα της CEUS στη ρήξη αορτικού ανευρίσματος περιλαμβάνουν μια εστιακή περιοχή του ανευρυσματικού τοιχώματος που δεν δείχνει ενίσχυση λόγω νέκρωσης [80-82]. Στη μελέτη που πραγματοποίησαν οι Catalano et al., (2005) σε μικρό αριθμό ασθενών (8 ασθενείς) με ρήξη αορτικού ανευρύσματος, βρέθηκε ότι η σκιαγραφικά ενισχυόμενη υπερηχογραφία ήταν σε θέση να επιβεβαιώσει τη θέση ρήξης τους ανευρύσματος, όπως και άλλα χαρακτηριστικά ειδικά για τη ρήξη ανευρύσματος χωρίς να καθυστερήσει σημαντικά το χειρουργείο [81]. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι η τεχνική αυτή είναι εξίσου αποτελεσματική με την αξονική τομογραφία αλλά μπορεί να επιτρέψει μια πιο γρήγορη και μη επεμβατική διάγνωση. Ακόμα η μείωση της ενίσχυσης στο ανευρυσματικό τοίχωμα μπορεί να είναι ένα εύρημα επικείμενης ρήξης που δικαιολογεί τη χρήση του CEUS κατά την επιτήρηση των μεγαλύτερων ανευρυσμάτων. Σε αυτό το σημείο, θα πρέπει να επισημανθεί ότι το CTA παραμένει ο τρόπος απεικόνισης επιλογής για τη διάγνωση ρήξης αορτικού ανευρύσματος [80, 83, 84]. Αορτικός διαχωρισμός Ο αορτικός διαχωρισμός αντιπροσωπεύει την πλειοψηφία των επειγουσών καταστάσεων της αορτής. Έχει αναφερθεί συχνότητα 2.000 νέων περιπτώσεων ετησίως στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η πρόγνωση αυτής της πάθησης βασίζεται στην έγκαιρη θεραπεία μετά από έγκαιρη διάγνωση, η οποία βασίζεται σε μεγάλο βαθμό στην απεικόνιση [86]. Η κλινική παρουσίαση του αορτικού διαχωρισμού περιλαμβάνει ασυμμετρία στην αρτηριακή πίεση στα άνω άκρα, οξύ πόνο στο στήθος ή σημεία δυσλειτουργίας οργάνων που προκαλούνται από ισχαιμία [87]. Ο διαχωρισμός των στρωμάτων του αορτικού τοιχώματος έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό ενός εσωτερικού πτερυγίου που διαιρεί τον αορτικό αυλό σε δύο διαμερίσματα: ο αληθής αυλός που αναφέρεται στον αυλό που περιέχει το κυκλοφορούν αίμα και ο ψευδής αυλός που αντιπροσωπεύει ένα διαμέρισμα που περιέχει αίμα που βρίσκεται μέσα στο αορτικό τοίχωμα [86]. Η αξονική αγγειογραφία (CTA) είναι η μέθοδος απεικόνισης επιλογής για την αξιολόγηση του αορτικού διαχωρισμού, ειδικά με την εισαγωγή τεχνολογίας πολλαπλών 31

ανιχνευτών που επιτρέπει την ταχύτερη λήψη εικόνας [86]. Ωστόσο, η υπερηχογραφία, που είναι η πρώτη γραμμή της απεικονιστικής οδού που διατίθεται στο τμήμα έκτακτης ανάγκης, εξακολουθεί να έχει θέση στην αρχική διερεύνηση της ύποπτης αορτικής παθολογίας. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι υπέρηχοι μπορεί να είναι σε θέση να αναγνωρίσουν έναν αορτικό διαχωρισμό και να ενεργοποιήσουν μια εξέταση CTA. Η προσθήκη του σκιαγραφικού μπορεί να αυξήσει αυτούς τους παρεμπιπτόντως ανιχνευόμενους αορτικούς διαχωρισμούς, επιτρέποντας έτσι την έγκαιρη διάγνωση και την άμεση θεραπεία. Υπάρχουν μερικά υπερηχογραφικά ευρήματα που πρέπει να υποδεικνύουν τη διάγνωσητου διαχωρισμού. Τέτοια ευρήματα περιλαμβάνουν μια ενδοαυλική ηχωγενή γραμμή στην τεχνική του Β-mode, που αντιστοιχεί στα σήματα του εσωτερικού πτερυγίου (έσω χυτώνας) και της αμφίδρομης ροής χρώματος (aliasing) στην τεχνική έγχωμου-doppler. Σε μερικές περιπτώσεις, όμως, αυτά τα ευρήματα μπορεί να είναι λεπτά, αν για παράδειγμα ο φλοιός του εσωτερικού χώρου είναι χαμηλής ανακλαστικότητας και επομένως δεν εμφανίζεται σωστά. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η CEUS αντιπροσωπεύει μια πολύτιμη συμπληρωματική τεχνική με ανώτερη ευαισθησία για τη διάγνωση του αορτικού διαχωρισμού. Οι ενδοφλεβίως χορηγούμενες μικροφυσαλίδες καταστρέφουν πλήρως τόσο τους αληθινούς όσο και τους ψευδείς αυλούς και απεικονίζουν εύκολα τις ύποπτες φλέβες του έσω χιτώνα, καθορίζοντας τη διάγνωση του διαχωρισμού. Με το CEUS, έχει επίσης δειχθεί σε μελέτες ότι ο πραγματικός και ο ψευδής αυλός μπορεί να διακριθεί, επειδή και η ροή αντίθεσης τόσο της πρώιμης (πραγματικής κοιλότητας) όσο και της αργής (ψευδής κοιλότητας) μπορεί να ανιχνευθεί εάν ο ψευδής αυλός δεν γεμίσει με θρομβωτικό υλικό [79, 88, 89]. Εκτός από την απεικόνιση των εσωτερικών πτερυγίων, η CEUS μπορεί να αποδείξει την ύπαρξη σημείων εισόδου ή επανεισόδου του ψευδούς αυλού, ενώ μπορεί επίσης να διαφοροποιήσει τους αληθινούς από τους ψευδείς αυλούς με το σκεπτικό ότι υποτίθεται ότι η ενίσχυση του ψευδούς αυλού συμβαίνει αργότερα από την ενίσχυση του πραγματικού αυλού όπως έχει δειχθεί σε μια σειρά μελετών [41, 57, 79, 85, 89]. Μόλις υποπτευθεί ο ιατρός έναν διαχωρισμό με βάση το CEUS, αυτό θα πρέπει να ακολουθείται από CTA για περαιτέρω χαρακτηρισμό του διαχωρισμού συμπεριλαμβανομένης της ταξινόμησης κατά Stanford. Παρακολούθηση μετά από ενδοαγγειακή αποκατάσταση ανευρύσματος κοιλιακής αορτής (EVAR) για έλεγχο ενδοδιαφυγής Με βάση τα μη αποδεκτά ποσοστά θνησιμότητας σε περίπτωση ρήξης, ένα αορτικό ανεύρυσμα με διάμετρο μεγαλύτερη από 55 mm, ετήσιο ρυθμό ανάπτυξης ανευρύσματος 32

> 10 mm ή συμπτωματικό ανεύρυσμα θα πρέπει να υποβληθεί σε κατάλληλη θεραπεία είτε με ενδοαγγειακή αποκατάσταση [επιδιόρθωση ενδοαγγειακού ανευρύσματος (EVAR )] ή με ανοικτή διόρθωση [80]. Η θεραπεία EVAR έχει ορισμένα πλεονεκτήματα σε σχέση με την ανοικτή επισκευή, αλλά απαιτείται δια βίου παρακολούθηση για την εκτίμηση της ενδοεπάρκειας. Άλλες μεταγενέστερες επιπλοκές EVAR περιλαμβάνουν μετανάστευση μοσχεύματος και κατάγματα. Είναι σημαντικό οι επιπλοκές αυτές να αναγνωρίζονται έγκαιρα και να αντιμετωπίζονται στη συνέχεια. Η μακροπρόθεσμη παρακολούθηση της απεικόνισης των ανευρυσμάτων μετά από EVAR εκτελείται συστηματικά με CTA και το CEUS έχει χρησιμοποιηθεί όλο και περισσότερο για αυτή την εφαρμογή. Σήμερα συνιστάται δια βίου παρακολούθηση, αν και ο κίνδυνος ρήξης έχει βρεθεί πιο σημαντικός μέσα στα πρώτα δύο έως τρία έτη μετά την επέμβαση [80, 90, 91]. Κατά την επιλογή της μεταβατικής μεθόδου επιτήρησης EVAR, πρέπει να εξεταστούν διάφοροι παράγοντες. Οι υπέρηχοι μπορούν εύκολα να εκτελεστούν και είναι ευρέως διαθέσιμοι, αλλά είναι λιγότερο ευαίσθητοι από το CTA για την ανίχνευση και την οπτική απεικόνιση της ροής έξω από το στεντ. Από την άλλη πλευρά, το CTA παρουσιάζει εξαιρετική ακρίβεια, αλλά έχει περιορισμούς, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης ιοντίζουσας ακτινοβολίας, κόστους και ιωδιούχου σκιαγραφικού παράγοντα, μια πιθανή αντένδειξη για ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Το CTA μπορεί να αποκτήσει το πολύ τρεις φάσεις που λειτουργούν ως «στιγμιότυπα» ενός δυναμικού φαινομένου, όπως οι ενδοδιαφυγές. Αυτή η στατική απόκτηση εικόνων στο CTA αν και μπορεί να εμποδίσει την ανίχνευση της επιβράδυνσης της ενδοδιαφυγής ή του ακριβούς χαρακτηρισμού και της ταξινόμησης της. Το CEUS θα μπορούσε ενδεχομένως να εισαχθεί στους αλγορίθμους επεξεργασίας με σκοπό να αυξηθεί η υπερηχογραφική ακρίβεια για την ανίχνευση και τον χαρακτηρισμό των ενδοδιαφυγών. Ενδεχομένως, το CEUS μπορεί να αντικαταστήσει ορισμένες εξετάσεις CTA κατά τη διάρκεια του πρωτοκόλλου επιτήρησης μετά την EVAR. Τα πλεονεκτήματα του CEUS για την ανίχνευση ενδοεπικοινωνιών περιλαμβάνουν αυξημένη ευαισθησία για αργή ροή, ανώτερη χωρική και χρονική ανάλυση, δυνατότητες παρατεταμένης και συνεχούς σάρωσης και δυναμικό και πραγματικό χρόνο απεικόνισης ροής. Επιπρόσθετα, οι τεχνικές αναπλήρωσης που περιγράφηκαν προηγουμένως για το CEUS προσφέρουν τη δυνατότητα ανανέωσης των χαρακτηριστικών ροής των μικροφυσαλίδων μέσα στον σάκο ανευρύσματος. Ως αποτέλεσμα, τόσο οι ταχείας όσο και οι βραδεία ροής ενδοδιαφυγές μπορούν εύκολα να ανιχνευθούν και να ταξινομηθούν με ακρίβεια [92, 93]. Η ακριβής ταξινόμηση των ενδοδιαφυγών είναι απαραίτητη, καθώς οι διαφορετικοί τύποι απαιτούν διαφορετική διαχείριση. Οι τύποι 1 και 3 χρειάζονται παρέμβαση ενώ σε ασθενείς με 33

ενδοδιαφυγή τύπου 2, η απόφραξη είναι απαραίτητη μόνο αν η διάμετρος του ανευρύσματος αυξηθεί, δικαιολογώντας την ανάγκη για μια σειρά παρακολούθησεων των μετρήσεων της διαμέτρου του ανεύρυσματος. Οι ενδοδιαφυγές μπορούν να εμφανιστούν επαρκώς με τον υπέρηχο με περιορισμούς που εκτιμώνται λόγω της κατάστασης του σώματος του ασθενούς και του υπερκείμενου αερίου του εντέρου. Έχει αναφερθεί ευρεία ποικιλία διαγνωστικής ακρίβειας με ευαισθησία που κυμαίνεται από 33% έως 90% και ειδικότητα που κυμαίνεται από 63% έως 81% [94-97]. Ο ρόλος του CEUS στην ανίχνευση ενδοδιαφυγών έχει διερευνηθεί εκτενώς, παρουσιάζοντας πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα. Σε μια πρώιμη μελέτη που χρησιμοποίησε ένα παλαιότερο παράγοντα αντίθεσης, συνήχθη το συμπέρασμα ότι το CEUS μπορεί να ταξινομεί με ακρίβεια ενδοδιαφυγές τύπου 1 και 2 ενώ ταυτόχρονα αναγνωρίζει περισσότερες περιπτώσεις σε σύγκριση με την καθυστερημένη φάση CTA [98]. Ο ίδιος τύπος μέσου αντίθεσης βρέθηκε να είναι σχεδόν 100% ευαίσθητος και 65% ειδικός για τη διάγνωση ενδοδιαφυγών [99]. Η χρήση νεότερων παραγόντων αντίθεσης έχει δείξει εξαιρετικά αποτελέσματα με ευαισθησία 80% έως 100% και ειδικότητα 82% έως 100% για διάγνωση ενδοδιαφυγών. Μια πρόσφατη μελέτη που συνέκρινε το CEUS και το CTA κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το CEUS είναι ευαίσθητο σε 97,6% και το 100% ειδικό, ενώ το CTA είναι 90,5% ευαίσθητο και 100% ειδικό για τη διάγνωση ενδοθηλίου. Επιπλέον, το CEUS υπερέβη το CTA από την άποψη της ταξινόμησης ενδοδιαφυγών [100]. Συνεπώς, το CEUS θεωρείται ανώτερη από την τεχνική έγχρωμου Doppler και είναι ισοδύναμη με το χρυσό πρότυπο της CTA για την αξιολόγηση της ενδοσκόπησης. Υποστηρίζεται από ορισμένους ότι το CEUS μπορεί να χαρακτηρίσει ακόμα καλύτερα τις ενδοδιαφυγές σε σύγκριση με το CTA λόγω του δυναμικού και πραγματικού χρόνου σάρωσης του [96, 97, 101-103]. Μία πρόσφατα δημοσιευμένη μετα-ανάλυση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το CEUS χαρακτηρίζεται από συγκεντρωμένη ευαισθησία και ειδικότητα 91,4% και 78,2% αντίστοιχα. Ωστόσο, η εκτίμηση της ειδικότητας θεωρείται περιορισμένη λόγω της σημαντικής ετερογένειας μεταξύ των περιλαμβανόμενων μελετών [104]. Σύμφωνη με αυτά τα αποτελέσματα, μια διαφορετική συστηματική ανασκόπηση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το CEUS και το MRA είναι καλύτερο από το CTA στην ανίχνευση ενδοδιαφυγών, αλλά ισοδύναμο με το CTA για την ταξινόμηση των ενδοδιαφυγώντύπου 1 και 3 [105]. Η χρήση καμπυλών έντασης χρόνου έχει δείξει 99% ευαισθησία και 93% εξειδίκευση για την ανίχνευση ενδοδιαφυγής, βασισμένη σε σύγκριση με CTA και επομένως αυτή η ένταση χρόνου μπορεί να έχει ιδιαίτερη αξία κατά την αξιολόγηση των ασθενών για ενδοδιαφυγή. Επίσης, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η ενίσχυση ενός 34

ανευρυσματικού σάκου που περιέχει μια ενδοδιαφυγή είναι σημαντικά υψηλότερη από αυτή ενός σάκου χωρίς ενδοδιαφυγή [106]. Οι ασθενείς με ενδομοσχεύματα με θυρίδες έχουν περιληφθεί πρόσφατα σε μια μελέτη που αξιολογεί το τετραδιάστατο CEUS για την ανίχνευση των ενδοδιαφυγών. Αυτή η μελέτη έδειξε ότι το τετραδιάστατο CEUS μπορεί να είναι ισοδύναμο με το CTA όσον αφορά την ακρίβεια για την αξιολόγηση της ανίχνευσης διάμετρου, όγκου και της ενδοδιαφυγής του ανευρύσματος [107]. Υπό το πρίσμα αυτών των πολλά υποσχόμενων αποτελεσμάτων, το CEUS θα μπορούσε να ενσωματωθεί στον διαγνωστικό αλγόριθμο μετά την επιτήρηση EVAR για την ανίχνευση ενδοδιαφυγής, με σκοπό την αύξηση της διαγνωστικής ακρίβειας των υπερήχων. Οι ασθενείς με αρνητικά αποτελέσματα θα μπορούσαν να πάρουν εξιτήριο με ασφάλεια μέχρι την επόμενη ημερομηνία παρακολούθησης, ενώ περαιτέρω έρευνα με CTA μπορεί να πραγματοποιηθεί σε ασθενείς με σαφώς θετικά ή ύποπτα αποτελέσματα για το CEUS [90, 93, 108]. Επιπλέον, το CEUS μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μέσο ελέγχου απεικόνισης για την τεκμηρίωση επιτυχούς θεραπείας μετά από επεμβατική εμβολή μιας ενδοδιαφυγής (Εικόνες 9 11). Εικόνα 9: Ένας άντρας ηλικίας 85 ετών υποβλήθηκε σε EVAR πριν από 6 χρόνια. (A) Έγχρωμο κωδικοποιημένο υπερηχογράφημα παρακολούθησης duplex δεν αποκάλυψε ενδοδιαφυγή (Β) η πρόσθετη απεικόνιση CEUS αποκάλυψε ενδοδιαφυγή χαμηλής ροής τύπου 2 με παράλληλη ροή μέσω οσφυϊκής αρτηρίας. EVAR, επιδιόρθωση του ενδοαγγειακού ανευρύσματος. CEUS, υπερηχογράφημα με σκιαγραφικό παράγοντα [109] 35

Εικόνα 10: Ένας άντρας ηλικίας 70 ετών υποβλήθηκε σε EVAR πριν από 6 μήνες. Το Standard και το CEUS αποκάλυψαν έναν τύπο ενδοδιαφυγής τύπου II με παράλληλη ροή μέσα από μια οσφυϊκή αρτηρία. (Α) Υπερηχογράφημα Duplex με τυπικό σήμα προς και από την αρχή στην περιοχή της κοιλιακής αρτηρίας. (Β) Η απεικόνιση CEUS αποκάλυψε μια τεράστια ενίσχυση μέσα στον σάκο του ανευρύσματος. (C) Εμβολισμός με βάση τον καθετήρα της ενδοδιαφυγής με τη χρήση μικροκαθετήρα μέσω της εσωτερικής λαγόνιης αρτηρίας και της κοιλιακής αρτηρίας με Onyx και Histoacryl. (D) Η απεικόνιση CEUS μετά την παρέμβαση δεν έδειξε ενδοδιαφυγή [109]. Εικόνα 11: Μια 84χρονη γυναίκα υποβλήθηκε σε EVAR πριν από 5 χρόνια. Οι μελέτες παρακολούθησης της απεικόνισης έδειξαν αύξηση του σάκου ανευρύσματος κατά το τελευταίο έτος. Η απεικόνιση CEUS κατέδειξε ενδοδιαφυγή τύπου 2 με παράλληλη ροή μέσω οσφυϊκής αρτηρίας. (A) Απεικόνιση CEUS σε διατομή 30 δευτερόλεπτα μετά από ένεση βλωμού (1 ml SonoVue) με ενίσχυση του σάκου ανευρύσματος ξεκινώντας από οσφυϊκή αρτηρία. (Β) Ενίσχυση της ενδοδιαφυγής εντός του σάκου ανευρύσματος, (Γ) Διασωματιδιακή άμεση στίξη της εσωτερικής διαρροής και εμβολισμός με Onyx. (D) Η απεικόνιση CEUS κατά τη διάρκεια της διαδικασίας έδειξε πλήρη απόφραξη της ενδοδιαφυγής [109]. 3.2.3.Α ι μ α 36

τική διάχυση νεφρού Για την ταυτοποίηση νεφρικής αγγειακής νόσου χρησιμοποιείται κατά κόρον υπέρηχοι καθώς και έγχρωμο Doppler υπερηχογραφήμα. Παρόλα αυτά, η εν λόγω μεθοδολογία παρουσιάζει μια σειρά από περιορισμούς, όπως είναι η χαμηλή της ευαισθησία, κυρίως σε περιπτώσεις όπου εξετάζονται συγκεκριμένα αγγεία, όπως τα τοξοειδή και τα τριχοειδή. Τους περιορισμούς αυτούς είναι σε θέση να ξεπεράσει ο σκιαγραφικά ενισχυόμενος υπέρηχος και συμπληρωματικά αρμονικές αλληλουχίες παλμού, δίνοντας με αυτό τον τρόπο την δυνατότητα να μπορεί να εκτιμηθεί σε πραγματικό χρόνο η νεφρική μικρο- και μακρο- αγγείωση καθώς παράλληλα μπορεί να λάβει χώρα και ποσοτικός προσδιορισμός της αιματικής ροής και της διάχυσης του νεφρικού ιστού, χωρίς να επιβαρυνθεί όμως η νεφρική λειτουργία, μιας και οι σκιαγραφικοί παράγοντες μικροφυσαλίδων δεν είναι νεφροτοξικοί και μπορούν να αποβληθούν μέσω της αναπνοής [109, 110]. Νεφρικό έμφρακτο Ο σκοπός των υπερήχων στην οξεία πυελονεφρίτιδα είναι ουσιαστικά η τεκμηρίωση του μεγέθους των νεφρών και η εκτίμηση της φλοιώδους ουλής που υποδηλώνει προηγούμενα επεισόδια, ο καθορισμός μιας υποκείμενης δομικής ανωμαλίας ή αιτιολογίας και η επιβεβαίωση ή η απόρριψη της απόφραξης ή του αποστήματος. Συχνά τα νεφρά εμφανίζονται κανονικά, παρόλο που ο ασθενής μπορεί να είναι σηπτικός. Γνωρίζουμε από τα δεδομένα της αξονικής τομογραφίας ότι σε οξεία βακτηριακή νεφρίτιδα παρατηρούνται εστιακές, σφηνοειδείς περιοχές μειωμένης ενίσχυσης [112]. Παρομοίως με τη CEUS, μπορούν να δειχθούν περιοχές που δεν ενισχύονται, οι οποίες είναι σύμφωνες με λοίμωξη στους λοβούς (Εικόνα 11) και η τεχνική έχει αποδειχθεί ότι έχει υψηλή ακρίβεια και 100% θετική προγνωστική αξία για την ανίχνευση οξείας πυελονεφρίτιδας σε σύγκριση με άλλες υπερηχογραφικές τεχνικές [113]. Ωστόσο, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της EUA, η διάγνωση της απλής πυελονεφρίτιδας βασίζεται σε κλινικές και η απεικόνιση συνιστάται σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία εντός 72 ωρών ή όταν υπάρχουν υπόνοιες για επιπλοκές. Στους συμβατικούς υπερήχους, η εμφάνιση οξείας πυελονεφρίτιδας είναι συχνά μεταβλητή και μη ειδική και συνεπώς είναι απαραίτητη η χρήση τεχνικών απεικόνισης δευτέρου επιπέδου. Το CEUS είναι σε θέση να ανιχνεύσει την παρουσία οξείας πυελονεφρίτιδας ως υποφραγμένων παρεγχυματικών περιοχών, γενικά με μορφολογία τριγωνικού σχήματος [114]. Τα αποστήματα είναι ορατά ακόμη και όταν 37

είναι πολύ μικρά και εμφανίζονται σαν στρογγυλές αλλοιώσεις χωρίς βελτίωση της αντίθεσης [113, 114]. Ακόμα, σε μια μικρή σχετικά μελέτη που πραγματοποίησαν οι Bertolotto et al., (2008) σε 27 ασθενείς με οξεία νεφρικά έμφρακτα, η CEUS έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα αναπαραγώγιμο εργαλείο για την ανίχνευση νεφρικών έμφρακτων που έχουν αποδειχθεί με CECT [115]. Επιπλέον, περαιτέρω μελέτες παρακολούθησης μπορούν να δείξουν αν το ελάττωμα μπορεί να επιλυθεί και μπορεί επίσης να βοηθήσουν στην εμφάνιση του πρώιμου σχηματισμού αποστήματος (Εικόνα 13) σε εκείνους τους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται ή δεν ανταποκρίνονται πλήρως παρά την επαρκή αντιβιοτική θεραπεία. Είναι, επομένως, πιθανό ότι οποιαδήποτε χρήση του CEUS θα προορίζεται αποκλειστικά για τέτοιες συγκεκριμένες περιπτώσεις και όχι ως ενιαίο εργαλείο διερεύνησης [17, 113]. Εικόνα 12: (a) Αξονική CT παρουσιάζει σφάλμα σφηνοειδούς στο δεξί νεφρό με κάποιες περιβάλλουσες φλεγμονώδεις μεταβολές. Ο ασθενής παρουσίασε σημεία και συμπτώματα οξείας πυελονεφρίτιδας. (b) Εγκάρσια εικόνα συμβατικών υπερήχων σχετικά με τον δεξί νεφρό στην παρουσίαση. Ο νεφρός φαίνεται φυσιολογικός. (c) Το CEUS, ωστόσο, επιβεβαιώνει την ύπαρξη μιας σφηνοειδούς περιοχής μη διάχυσης (βέλος) που συσχετίζεται με τα ευρήματα του CT και είναι σύμφωνη με μια περιοχή εστιακής λοίμωξης [110]. 38

Εικόνα 13: (a) Εικόνα σε γκρι κλίμακα του δεξιού νεφρού σε ασθενή με συνεχιζόμενη σήψη, παρά τη θεραπεία με αντιβιοτικά, δείχνει μια υποηχωική περιοχή στον άνω πόλο. (b) Η μελέτη CEUS δείχνει μια αντίστοιχη περίπλοκη ανωμαλία με μειωμένη αγγείωση (βέλη). Το απόστημα επιβεβαιώθηκε κατά την αναρρόφηση [103]. Στένωση νεφρικής αρτηρίας O νεφρός μπορεί να υποβληθεί σε μια ποικιλία αγγειακών προσβολών, όπως είναι το έμφρακτο, η αρτηριακή ή φλεβική θρόμβωση, το αρτηριοφλεβικό συρίγγιο ή τα ψευδοανευρύσματα, τα περισσότερα από τα οποία συνήθως διαγιγνώσκονται με τη βοήθεια συμβατικού υπερηχογραφήματος. Μία περιοχή με μεγάλο ιστορικό ενδιαφέρον στο εσωτερικό των νεφρών ήταν αυτή της στένωσης των νεφρικών αρτηριών και η πιθανή αξία της μη επεμβατικής διαλογής με υπερήχους Doppler. Ωστόσο, τόσο το CECT όσο και το MRA είναι διαγνωστικά ανώτερες [116, 117]. Τα πρώτα αποτελέσματα με το CEUS στον φυσιολογικό νεφρό παρουσιάζουν εύλογη εξειδίκευση, αλλά δεν παρουσιάζουν σημαντική βελτίωση στην ευαισθησία σε σύγκριση με τους υπερήχους Doppler [118]. Δεδομένων των δυσκολιών απεικόνισης με αυτήν την τεχνική, είναι πιθανό ότι η MRA θα συνεχίσει να είναι η προεπιλεγμένη τεχνική επιλογής. Θρόμβωση της νεφρικής φλέβας Όπως προαναφέρθηκε ο νεφρός μπορεί να υποστεί μια σειρά από αγγειακές προσβολές ανάμεσα στις οποίες βρίσκεται και η θρόμβωση της νεφρικής φλέβας. H CEUS συνήθως δεν είναι απαραίτητη για τη διάγνωση της θρόμβωσης νεφρικής φλέβας αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί και είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σε δύσκολες περιπτώσεις. Η CEUS είναι επίσης εξαιρετική στην εκτίμηση της φλεβικής διαπερατότητας σε νεφρικά μοσχεύματα σε προβληματικές περιπτώσεις και διακρίνει επίσης τον θρόμβο από τον υπόλοιπο υγιή ιστό [17, 119]. 39

Μεταμοσχευμένος νεφρός Η νεφρική μεταμόσχευση είναι ιδανική για μελέτη της χρήσης παραγόντων αντίθεσης μικροφυσαλίδων, καθώς είναι σχετικά επιφανειακοί, σταθεροί σε θέση με μικρή αναπνευστική κίνηση. Ο μεταμοσχευμένος νεφρός υφίσταται μια σειρά πιθανών προσβολών στην πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο καθώς και μετά από αυτή. Στην πρώιμη περίοδο μεταμόσχευσης, μετά την εξάλειψη της υδρονέφρωσης και της μόλυνσης, οι πιο κοινές αιτίες της καθυστερημένης λειτουργίας είναι η οξεία νέκρωση των σωληναρίων (ATN) ή η οξεία απόρριψη (AR). Αυτές οι διαγνώσεις είναι δύσκολο να γίνουν κλινικά καθώς τα συμπτώματα δεν είναι συγκεκριμένα και συχνά απουσιάζουν. Οι μετεγχειρητικές φασματικές μετρήσεις Doppler ρουτίνας επιτρέπουν έναν βαθμό παρακολούθησης της μεταμόσχευσης με διαρκώς / προοδευτικά μη φυσιολογικές τιμές όπου συστήνεται βιοψία για οριστική διάγνωση. Μελέτες που διερευνούν τη χρήση των σκιαγραφικών παραγόντων υπερήχων έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με AR έχουν καθυστερημένη παρεγχυματική διάχυση σε σύγκριση με τους ασθενείς με αρχική καλή λειτουργία μοσχεύματος και τους ασθενείς που έχουν τεκμηριωμένη με βιοψία ATN [120, 121]. Επιπλέον, το CEUS μπορεί επίσης να διαδραματίσει ρόλο στην παρακολούθηση της θεραπείας κατά της απόρριψης [122]. Άλλες ομάδες έχουν δείξει μια σχέση μεταξύ της διάχυσης του μοσχεύματος, όπως αποδεικνύεται από τις ποσοτικές τεχνικές TIC και egfr36,50 και άλλες έχουν συσχετίσει ευρήματα από το CEUS με χρόνια νεφροπάθεια αλλομοσχεύματος [123]. Η διάγνωση της απόφραξης των αρτηριών ή των φλεβών των νεφρικών μοσχευμάτων μπορεί συνήθως να γίνει με συμβατική έγχρωμη απεικόνιση Doppler. Ωστόσο, μερικές φορές το CEUS μπορεί να παράσχει επιβεβαιωτικά στοιχεία, τα οποία μπορούν να βοηθήσουν ιδιαίτερα εάν ο ασθενής είναι πιθανό να επιστρέψει στο χειρουργείο για νεφρεκτομή. Εάν η αρτηριακή απόφραξη μπορεί να αποκατασταθεί χειρουργικά, το CEUS διαδραματίζει ζωτικό ρόλο στην εκτίμηση της μετεγχειρητικής αιμάτωσης του μοσχεύματος, η οποία μπορεί να είναι πολύ δύσκολο να εκτιμηθεί με ακρίβεια με τη συμβατική απεικόνιση. Η εικόνα 14 απεικονίζει πλήρη μη διάχυση σε μεταμοσχευμένο νεφρό Αυτό υποπτευόταν ότι είναι πλήρες έμφραγμα του φλοιού και επιβεβαιώθηκε στην ιστοπαθολογική εξέταση της νεφρεκτομής του μοσχεύματος [110]. 40

Εικόνα 14: (a) Υπέρηχοι σε γκρίζα κλίμακα ενός νεφρού μεταμόσχευσης 2 ημερών και έπειτα από χειρουργική διόρθωση της μετεγχειρητικής νεφρικής αρτηριοκάλυψης της μεταμόσχευσης. Ο ασθενής, ωστόσο, παρέμεινε χωρίς ούρα. (β) Η αντίστοιχη μελέτη CEUS δείχνει σημαντική φλεγμονή του φλοιού από πόλο σε πόλο (αστερίσκους) που θεωρείται ότι αντιπροσωπεύει έμφρακτο του φλοιού. Η λειτουργία δεν ήταν ποτέ καθιερωμένη και η ασθενής υπεβλήθει σε νεφρεκτομή (μεταμοσχευμένου νεφρού). Η ιστοπαθολογία επιβεβαίωσε εκτεταμένο 90% έμφρακτο του νεφρικού φλοιού με νεφρική αρτηρία και φλέβα που αντικατοπτρίζούν τα ευρήματα του CEUS. Μια συγκεκριμένη αιτία δεν προσδιορίστηκε ποτέ [119]. Μια άλλη ένδειξη για το CEUS είναι σε ασθενείς με προφανώς μειωμένη ή μη διάχυση νεφρικού πόλου. Μερικές φορές δεν είναι δυνατόν απλώς να αποφασίσει κανείς με τους υπερήχους αν αυτό είναι πραγματικό ή τεχνικό ενώ το CEUS διαφοροποιείται μέσα σε 30 δευτερόλεπτα από την ένεση (Εικόνα 15) [119]. 41

Εικόνα 15: (a) Εικόνα ροής χρώματος που δείχνει απουσία αιμάτωσης του κατώτερου πόλου του νεφρού μεταμόσχευσης. Παρά τις πολλαπλές προσπάθειες, αυτή η περιοχή δεν φάνηκε ποτέ να διαπερνάται με ροή χρωμάτων. (b) Μετά από το CEUS, είναι σαφές ότι αυτές οι εμφανίσεις είναι τεχνικές καθώς ο κάτω πόλος φαίνεται να έχει διαπεραστεί. (c) Ένας διαφορετικός ασθενής που παρουσιάζει μη διάχυση του κατώτερου πόλου του νεφρού μεταμόσχευσης στη ροή χρώματος. (d) Η μελέτη CEUS από τον ίδιο ασθενή παρουσιάζει μια περιοχή πολικού έμφρακτου που αντιστοιχεί στα ευρήματα ροής χρώματος [119]. Επίσης παρατηρήθηκε σε μερικούς ασθενείς στους οποίους η κρεατινίνη του ορού παραμένει αυξημένη σε επίπεδα υψηλότερα από τα αναμενόμενα χωρίς προφανή αιτία και τα οποία ακολούθως υποβλήθηκαν σε CEUS, εστιακές περιοχές μη υποψιασμένου παρεγχυματικού εμφράγματος (Εικόνα 16). Αυτό μπορεί να βοηθήσει στην εξήγηση, τουλάχιστον εν μέρει, την υψηλή κρεατινίνη. Δεν είναι γνωστό σε αυτό το στάδιο πόσο συνηθισμένα είναι αυτά τα ευρήματα και μάλιστα η κλινική τους σημασία [119]. 42

Εικόνα 16: (a) Κανονική εικόνα γκρι σε μεταμόσχευση νεφρού. Η κρεατινίνη του ασθενούς ήταν υψηλότερη από την αναμενόμενη μετά τη μεταμόσχευση. δεν μπορεί να αποδειχθεί καμία αιτία. (b-c) Η ροή χρώματος δείχνει την ενδογενή ροή στον κατώτερο πόλο και την περιοχή των διπολικών. (d) Το CEUS παρουσιάζει μια μεγάλη σφηνοειδής επίστρωση μη ενισχυόμενου φλοιού στο μέσο πόλο του νεφρού (βέλη). Τόσο ο άνω όσο και ο κάτω πόλος είναι καλά διαχυμένοι. Η εμφάνιση που έχει ο νεφρός είναι αυτή μιας απροσδόκητης περιοχής έμφρακτου και πιθανώς συμβάλλουν στην ασθενέστερη από την αναμενόμενη νεφρική λειτουργία του ασθενούς [119]. Ακόμα, σε μελέτη που πραγματοποίησαν οι Lenci et al., (2009) σε 50 ασθενείς με ηπατοπνευμονικό σύνδρομο (ΗΠΣ) με κίρρωση που περιμένουν μόσχευμα με σκοπό να εξεταστεί εάν η CEUS μπορεί να διακρίνει τους ασθενείς με κίρρωση με και χωρίς ΗΠΣ. Από τα αποτελέσματα προκύπτει ότι 26% των υποκειμένων με κίρρωση παρουσίαζαν και ΗΠΣ, γεγονός που υποδηλώνει ότι η εξέταση για ΗΠΣ σε ασθενείς με προχωρημένη κίρρωση θα πρέπει να γίνεται με χρήση CEUS [124]. 43

3.2.4. Αιματική διάχυση των σκελετικών μυών Η περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ) των κάτω μελών είναι μια ιδιαίτερα διαδεδομένη διαταραχή που παρά τις προσπάθειες ευαισθητοποίησης του κοινού παραμένει υποδιαγνωσμένη και υποχαρακτηρισμένη [125, 126]. Αξιόπιστα διαγνωστικά εργαλεία είναι απαραίτητα για την αξιολόγηση και την επιρροή της εξέλιξης της νόσου. Οι συνήθεις τεχνικές περιλαμβάνουν τον σφυροβραχιόνιο δείκτη πίεσης (ankle brachial index-abi), τις δοκιμασίες διαδρόμων άσκησης, τις εγγραφές όγκου παλμών και εργαλεία απεικόνισης, όπως έγχρωμο duplex υπερηχογράφημα και μαγνητικό συντονισμό (MR) ή συμβατική αγγειογραφία [127]. Η αρτηριογενής παγίδευση των βλαβών είναι ένας σημαντικός αντισταθμιστικός μηχανισμός της ΠΑΝ [128]. Οι ΠΑΝ μπορούν να απεικονιστούν με αγγειογραφία αν είναι αρκετά μεγάλες, αλλά είναι δύσκολο να εξεταστεί το στάδιό τους σε σχέση με την επίδρασή τους στην κυκλοφορία των μυών. Μελέτες σε ζώα που αξιολογούν την κινητική αναπλήρωσης μετά την καταστροφή μικροφυσαλίδων θεωρούν την CEUS ως μια υποσχόμενη νέα διαγνωστική προσέγγιση [129]. Πρόσφατα, η απεικόνιση διάχυσης με υπερήχους (CUPI) καθιερώθηκε ως απλοποιημένη μέθοδος CEUS για την ανίχνευση των ελλείψεων διάχυσης στους γαστροκνήμιους μύες ασθενών με ΠΑΝ με μια εύκολα εφαρμόσιμη εκτίμηση διάχυσης [130]. Ακόμα, η ίδια ερευνητική ομάδα διενήργησε μελέτη στην οποία ελέγχθησαν 58 άτομα χωρίς ΠΑΝ και 52 ασθενείς με ΠΑΝ με τη βοήθεια σκιαγραφικά ενισχυόμενου υπερήχου [131]. Κατέληξαν έτσι στο συμπέρασμα ότι το CEUS εμφανίζει με ακρίβεια ελλείψεις διάχυσης του γαστροκνήμιου μυ σε συμπτωματικούς ασθενείς με ΠΑΝ σε σχέση με τις άλλες μεθόδους αξιολόγησης [131]. Επιπλέον, σε μεταγενέστερη εργασία που συνέκρινε την απλή CEUS με άλλες τεχνικές επιλογής σε ασθενείς με ΠΑΝ που έχουν υποβληθεί σε επαναγγείωση με διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική (PTA) ή χειρουργική επέμβαση παράκαμψης, δείχθηκε ότι η χρήση του CEUS σε γαστροκνήμιους μυς μετά από αρτηριακή επαναγγείωση μπορεί να είναι μια πολύτιμη εναλλακτική λύση σε τυπικές μη επεμβατικές εξετάσεις όπως ΑΒΙ ή PVR (pulse volume recording) για τον προσδιορισμό της επιτυχίας μιας αρτηριακής επαναγγείωσης [132]. Παράλληλα μια μελέτη με μικρό αριθμό ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη και ΠΑΝ επιβεβαιώθηκε η χρήση της CEUS ως πολύτιμο εργαλείο για τον ποσοτικό προσδιορισμό της διαταραχής της μικροκυκλοφορίας στον διαβήτη και για τη βελτίωση της περίθαλψης των ασθενών [133, 134]. Παρόμοια αποτελέσματα παρουσίασαν και οι Womack et al., 44

(2009) σε ασθενείς με διαβήτη τονίζοντας όμως την ανάγκη να πραγματοποιηθούν μεγαλύτερες μελέτες προκειμένου να τεκμηριωθούν καλύτερα τα εν λόγω ευρήματα [135]. Επιπροσθέτως, μελέτη σε συμπτωματικούς ασθενείς με ΠΑΝ κατά τη διάρκεια άσκησης έδειξε η απεικόνιση διάχυσης του σκελετικού άκρου κατά τη διάρκεια της άσκησης και η μέτρηση του αποθεματικού απόλυτης ροής μπορούν να παρέχουν πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τη σοβαρότητα της ΠΑΝ. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι αυτή η στρατηγική μπορεί να είναι χρήσιμη για την αξιολόγηση του συνολικού αντίκτυπου της νόσου σε ασθενείς με σύνθετη ασθένεια ή εκείνων με συνυπάρχουσες λειτουργικές ανωμαλίες της ρύθμισης της ροής [136]. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώνουν προγενέστερη μελέτη, με παρόμοιο σχεδιασμό, που έδειξε ότι η συνεχής έγχυση του σκιαγραφικού παράγοντα μικροφυσαλίδων παρείχε παρατεταμένη και ομοιόμορφη ενίσχυση των σημάτων Doppler και βελτιωμένη ποιότητα εικόνας μειώνοντας τα λάθη κορεσμού [137]. H CEUS μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί και στην περίπτωση που θέλουμε να διαπιστώσουμε την αιματική διάχυση των μυών και σε άλλες ασθένειες που σχετίζονται με τη μικρο-κυκλοφορία των μυών, όπως είναι οι παθήσεις του συνδετικού ιστού. Αναλυτικότερα, οι Weber και οι συνεργάτες του (2006) πραγματοποίησαν μελέτη προκειμένου να προσδιορίσουν εάν η σκιαγραφικά ενισχυόμενη υπερηχογραφία μπορεί να απεικονίζει μεταβολές μυϊκής αιμάτωσης που προκαλούνται από φλεγμονές για ασθενείς που υποπτεύονται να έχουν δερματομυοσίτιδα ή πολυμυοσίτιδα και σύγκριναν αυτά τα ευρήματα με εκείνα της απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MR) και της μυϊκής βιοψίας, με τα αρχικά αποτελέσματα να δείχνουν ότι η CEUS είναι μια εφικτή μέθοδος για την μη επεμβατική παρουσίαση της αυξημένης διάχυσης στις εμπλεκόμενες μυϊκές ομάδες σε ασθενείς με μυοσίτιδα [138]. Ακόμα σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες της EFSUMB υπάρχει η δυνατότητα χρήσης της προκειμένου να αξιολογηθεί η μικρο-κυκλοφορία των σκελετικών μυών των ελεύθερων κρημνών κατά τη διάρκεια της αποκατάστασης εκτεταμένων βλαβών λόγω της ύπαρξης εκτεταμένου τραύματος, εγκαύματος, ή στην περίπτωση της αφαίρεσης όγκου [42]. Ο Fellner και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι με τη βοήθεια της τεχνικής αυτής ο ιστός που παρουσιάζει φυσιολογική αιμάτωση μπορεί πολύ εύκολα να διαχωριστεί από ιστούς με μη φυσιολογική αιμάτωση [139]. Επομένως, σύμφωνα με μια σειρά εργασιών το γεγονός αυτό θα μπορούσε να συμβάλλει σημαντικά στην έγκαιρη ανίχνευση τυχόν επιπλοκών και ως εκ τούτου στη διάσωση της πλειονότητας των μεταμοσχευθέντων κρημνών [140-142]. 45

3.2.5. Αρτηριακό τοίχωμα σε αγγειΐτιδες Με τον όρο αγγειΐτιδα χαρακτηρίζεται η κατάσταση αυτή στην οποία στο τοίχωμα των αγγείων υπάρχουν στοιχεία φλεγμονής, ο αυλός μεταβάλλεται σταδιακα ενώ παράλληλα παρατηρούνται στένωση, απόφραση και σε κάποιες περιπτώσεις και ανεύρυσμα στο αγγείο [143]. Σε μελέτη που πραγματοποίησαν ο Patrovi και συνεργάτες του (2013), αναφορικά με τη χρήση της CEUS σε ασθενείς με χρόνια περιαορτίτιδα δείχθηκε ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πρώτη γραμμή σε τέτοιους ασθενείς [144]. Επιπλέον, ο σκιαγραφικά ενισχυμένος υπέρηχος μπορεί να απεικονίσει επιτυχώς την φλεγμονώδη κατάσταση του περιαορτικού ιστού ενώ παράλληλα μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πολύτιμο εργαλείο για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης της θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια περιαορτίτιδα [144]. Σε παρόμοια μελέτη σε ασθενείς με χρόνια περιαορτίτιδα δείχθηκε ότι ο βαθμός της φλεγμονής της μικροαγγείωσης του περιαορτικού ιστού που ανιχνεύεται με CEUS συσχετίζεται με τη φλεγμονώδη δραστηριότητα και το μεταβολισμό της γλυκόζης όπως φαίνεται με την PET/CT [145]. To γεγονός αυτό καταδεικνύει ότι η CEUS χωρίς τη χρήση ακτινοβολίας μπορεί να αποτελεί μια ενδιαφέρουσα ασφαλή εναλλακτική μέθοδο για την ανίχνευση τέτοιου είδους ασθενειών. 46

Εικόνα 17: (A) Επιμήκης τομή b - mode υπερηχογραφήματος καρωτίδας που δείχνει σημαντική πάχυνση του τοιχώματος σε γυναίκα 64 ετών με νόσο Takayasu. (B) Με τη χρήση σκιαγραφικής ουσίας βελτιώθηκε η απεικόνιση των ορίων της βλάβης, ενώ αναδείχθηκε η παρουσία μικροφυσαλίδων εντός των αλλοιώσεων του τοιχώματος, που δείχνει αγγείωση στο τοίχωμα. (C) Ίδια απεικόνιση σε εγκάρσια τομή, που δείχνει την πάχυνση του τοιχώματος και τις εστίες σκιαγράφησης [45]. 47