H καινοτόμος και ασφαλής λύση για στοχευμένη θεραπεία

H καινοτόμος και ασφαλής λύση για στοχευμένη θεραπεία To Palladia είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του Υποδοχέα της Tυροσινικής Κινάσης (RTK) και η πρώτη αντι-αγγειογενετική και αντι-πολλαπλασιαστική αγωγή ειδικά σχεδιασμένη για το δερματικό μαστοκύτωμα του σκύλου Pfizer Hellas AE, Λ. Μεσογείων 4, 54 5, Ν. Ψυχικό, Αθήνα, τηλ: 0 6785800

Ποσοστό βιολογ 0 0 0 6% 0 Nεοπλάσματα σκύλου PALLADIA n= στους 4 σκύλους είναι πιθανόν να αναπτύξει ένα νεόπλασμα σε κάποιο στάδιο της ζωής του. Σχεδόν το 50% των σκύλων άνω των 0 ετών θα χάσουν τη ζωή τους εξαιτίας προβλημάτων που σχετίζονται Ανεπιθύµητες Ενέργειες με τον καρκίνο. Toceranib (οποιουδήποτε βαθµού) Εικονικό φάρµακο (n=64) ιάρροια 46.0% 6.6% Tο Ουδετεροπενία Δερματικό Μαστοκύτωμα 46.0% 6.% (MCT) είναι ένα από τα πιο κοινά νεοπλάσματα Απώλεια βάρους 4.9%.% του δέρματος στους σκύλους Αίµα στα κόπρανα/ αιµορραγία γαστρεντερικού/.6%.% αιµορραγική Το Δερματικό διάρροια Μαστοκύτωμα (MCT) αποτελεί το 6-% των δερματικών νεοπλασμάτων του σκύλου. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει δερματική μάζα και πιθανόν γενικά συμπτώματα (λήθαργος, έμετος, κλπ.). Η δερματική μάζα μπορεί να είναι μονήρης ή πολλαπλή, με ποικίλλη εμφάνιση και είναι δυνατόν να μοιάζει με άλλα νεοπλάσματα (λιπώματα). Η διάγνωση του MCT απαιτεί συστηματική προσέγγιση Μάζα δέρµατος = Πρωταρχικό νεόπλασµα Η Αναρρόφηση µε Λεπτή Βελόνα (FNA) Κυτταρολογική Εξέταση και Βιοψία υποδεικνύουν MCT Περαιτέρω σταδιοποίηση: Γενική αίµατος (CBC) / βιοχηµικές εξετάσεις FNA λεµφαδένων/ εκτοµή Υπερηχοτοµογράφηµα κοιλίας (ακτινογραφίες θώρακος) Αν η µάζα επιδέχεται ευρεία χειρουργική εξαίρεση: χειρουργική αφαίρεση Ιστολογική διαφοροποίηση χειρουργικά όρια: προσδιορίζει την πρόγνωση και την περαιτέρω θεραπεία /- /- Απόφαση για θεραπεία εκτός από τη χειρουργική Εκτίµηση της Γενικής Kατάστασης Υγείας Ιστολογική ταξινόµηση: Τύπου Ι: χαµηλή κλίµακα Τύπου : ενδιάµεσου σταδίου Τύπου : υψηλή κλίµακα Το ιστολογικό στάδιο είναι προγνωστικό για τη µεταστατική συµπεριφορά του νεοπλάσµατος και αποτελεί το πιο σταθερό προγνωστικό δείκτη Η θεραπεία των MCT αποτελεί πρόκληση Η ευρεία χειρουργική εξαίρεση είναι η θεραπεία πρώτης επιλογής. Οι αποφάσεις για τη θεραπεία βασίζονται στην παρουσία/ απουσία αρνητικών προγνωστικών δεικτών και στο κλινικό στάδιο της νόσου. Ανάλογα με τον τύπο, το στάδιο και τους προγνωστικούς δείκτες,, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επιπρόσθετης θεραπείας. - Ακτινοθεραπεία - Χημειοθεραπεία: Κυτταροτοξικά ή στοχευμένη θεραπεία

Η Απορύθμιση των υποδοχέων της Τυροσινικής Κινάσης (RTK) προωθεί την ανάπτυξη του νεοπλάσματος στα MCT Οι υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (RTK) είναι υποδοχείς της επιφάνειας του κυττάρου, που ενεργοποιούνται με τη σύνδεση των αυξητικών παραγόντων. Οι υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (RTK) εμπλέκονται σε φυσιολογικές διεργασίες του κυττάρου και ορισμένοι παίζουν ρόλο στην αγγειογένεση, ιδιαίτερα στα νεοπλάσματα. 4 Στον καρκίνο, οι υποδοχείς τυροσινικής Κινάσης (RTK) είναι συχνά απορυθμισμένοι (μεταλλαγμένοι, υπερεκφράζονται κλπ.) και οδηγούν σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό κυττάρων, επιβίωση/κινητικότητα και αγγειογένεση του νεοπλάσματος. Ειδικοί υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (RTK) έχει αποδειχτεί ότι κατέχουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των MCT των σκύλων. Υψηλότερα επίπεδα VEGF (νεοαγγειογένεση) και αυξημένη πυκνότητα τριχοειδών στα MCT τύπου 5 Μετάλλαξη ΚΙΤ (μέχρι 0% των MCT στο σκύλο), που σχετίζεται με υψηλού βαθμού MCT (τύπου ) 6 Οι υποδοχείς τυροσινικής κινάσης (RTK) - εμπλέκονται στην αγγειογένεση και την ανάπτυξη του νεοπλάσματος 4,6 Υποδοχέας Αυξητικοί παράγοντες Θέση υποδοχέα Ρόλος αυξητικών παραγόντων VEGFR Υποδοχέας του αγγειακού ενδοθηλιακού παράγοντα VEGF Αγγειακός Ενδοθηλιακά κύτταρα, κύτταρα νεοπλάσματος Μετανάστευση και πολλαπλασιασμός ενδοθηλιακών κυττάρων PDGFR Υποδοχέας αιμοπεταλιακού αυξητικού παράγοντα PDGF Αιμοπεταλιακός Αυξητικός Παράγοντας Πολλαπλασιασμός και μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων Αυξητικός παράγοντας βλαστικών κυττάρων SCF Aυξητικός παράγοντας βλαστικών κυττάρων Μαστοκύτταρα/ Σιτευτικά κύτταρα νεοπλάσματος Ανάπτυξη κυττάρων του νεοπλάσματος

Τι είναι η αγγειογένεση; Η αγγειογένεση είναι μια διαδικασία που περιλαμβάνει την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων από προυπάρχοντα αγγεία, γεγονός ζωτικό για την ανάπτυξη του νεοπλάσματος και τη μετάστασή του Το PALLADIA (φωσφορικό toceranib) αποτελεί στοχευμένη θεραπεία με διπλή, αντι-αγγειογενετική και αντι-πολλαπλασιαστική δράση Το PALLADIA αναστέλλει επιλεκτικά τη δραστηριότητα σημαντικών Υποδοχέων Τυροσινικής Κινάσης (RTK), που ενοχοποιούνται στην αύξηση του νεοπλάσματος, την παθολογική αγγειογένεση, και τη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. 7,8,9,0 VEGFR: υποδοχέας αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα PDGFR: υποδοχέας αιμοπεταλιακού αυξητικού παράγοντα Kit: υποδοχέας παράγοντα αρχέγονων κυττάρων Η συνδυασμένη αναστολή των VEGFR και των PDGFR έχει αποδειχθεί πιο αποτελεσματική στη διαταραχή της αγγειογένεσης και την επακόλουθη ανάπτυξη του νεοπλάσματος παρά η αναστολή κάθε υποδοχέα ξεχωριστά. 9,0 Οι μελέτες σε κυτταροκαλλιέργειες έχουν δείξει ότι καταλαμβάνοντας τους υποδοχείς του παράγοντα αρχέγονων κυττάρων, αναστέλλεται η αύξηση του MCT, που οδηγεί σε κυτταρική απόπτωση. PDGF PDGF & PDGFR-ß binding PDGFR-ß PALLADIA VEGF VEGF & VEGFR- binding SCF SCF binding KIT KIT VEGFR- PALLADIA PALLADIA Το PALLADIA αναστέλλει τους υποδοχείς VEGFR- των αγγειακών ενδοθηλιακών παραγόντων και τους υποδοχείς PDGFR-β του αιµοπεταλιακού αυξητικού παράγοντα Αντι-αγγειογενετική δράση Το PALLADIA αναστέλλει τους υποδοχείς του παράγοντα αρχέγονων κυττάρων ΚΙΤ των κυττάρων του νεοπλάσµατος Αντι-πολλαπλασιαστική δράση Η ταυτόχρονη αναστολή των υποδοχέων τυροσινικής κινάσης (RTK) µπλοκάρει πολλαπλές διεργασίες, γεγονός που οδηγεί στη διακοπή της αύξησης του µεγέθους του νεοπλάσµατος (σταθερή νόσος) και προκαλεί υποχώρηση του (µερική ή πλήρης απαλλαγή)

Σε σκύλους στους οποίους χορηγήθηκε PALLADIA ως θεραπεία, το 59,5% των ΜCT εξαφανίστηκε, μειώθηκε ή σταθεροποιήθηκε, Η πιλοτική κλινική μελέτη ήταν μια πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που διενεργήθηκε σε 0 ογκολογικά κέντρα αναφοράς και περιελάμβανε 5 σκύλους με ΜCT με ή χωρίς διήθηση των επιχώριων λεμφαδένων της περιοχής. Το PALLADIA παρείχε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στον αντικειμενικό βαθμό ανταπόκρισης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στην τυφλή φάση, διάρκειας 6 εδβομάδων. 70 Ποσοστό βιολογικής ανταπόκρισης (%) 60 50 40 0 0 0 59.5%.%.% 6% Σταθερή κλινική εικόνα (SD) 0 εβδοµάδες Μερική ανταπόκριση (PR) Πλήρης ανταπόκριση (CR) Το PALLADIA εμφάνισε ένα ποσοστό βιολογικής ανταπόκρισης 59,5% στην τυφλή καθώς και την ανοιχτή φάση, 0 PALLADIA n= PALLADIA, βασικά στοιχεία αποτελεσματικότητας ητες Ενέργειες Εικονικό φάρµακο Toceranib ήποτε βαθµού) Κάποιοι σκύλοι θεραπεύτηκαν με το PALLADIA (n=64) για έως 8 ημέρες και το 5% των σκύλων για 6 μήνες ή περισσότερο. α Η αποτελεσματικότητα 46.0% αποδεικνύεται σε νεοπλάσματα 6.6% με μετάλλαξη ή όχι στη θέση c-kit, με τα πρώτα να δείχνουν έναν υψηλότερο βαθμό ανταπόκρισης. Η διάρκεια της αντικειμενικής ανταπόκρισης δεν οπενία συσχετιζόταν σημαντικά 46.0% με την ύπαρξη της c-kit 6.% μετάλλαξης., Η αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε σε MCT με ή χωρίς διήθηση στους επιχώριους λεμφαδένες της βάρους 4.9%.% περιοχής. κόπρανα/ Η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την κατάσταση της υγείας/ευζωίας βελτιώθηκε σημαντικά στους σκύλους γία επιδεικνύοντας μια αντικειμενική ανταπόκριση με το PALLADIA (p=0.00)..6%.% τερικού/ γική διάρροια

Το PALLADIA έχει διαχειρίσιμες παρενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το PALLADIA είναι 0 διαχειρίσιμες γενικά με έγκαιρη αναγνώριση, τροποποίηση της δόσης, και/ή υποστηρικτική αγωγή. Ποσοστό βιολογικής αν 40 0 0 0.% 6% PALLADIA n= Τα αποτελέσματα από την κλινική μελέτη πεδίου, που περιελάμβανε 5 σκύλους στους οποίους χορηγήθηκε το πραγματικό και το εικονικό φάρμακο, έδειξαν ότι τα συμπτώματα της νόσου (νεοπλασία δερματικών μαστοκυττάρων) και οι παρενέργειες της θεραπείας είναι παρόμοια στη φύση. Οι πιο συχνά αναφερόμενες κλινικές παρενέργειες περιελάμβαναν διάρροια, ανορεξία, λήθαργο, έμετο, χωλότητα και απώλεια βάρους. Συστήνεται προσεκτική παρακολούθηση για παρενέργειες από το γαστρεντερικό. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι σκύλοι στους οποίους χορηγήθηκε PALLADIA παρουσίασαν σοβαρές και κάποιες φορές θανατηφόρες/ μοιραίες επιπλοκές στο γαστρεντερικό, συμπεριλαμβανομένης της διάτρησης. Αν υποψιάζεστε εξέλκωση του γαστρεντερικού είτε προκλήθηκε από PALLADIA ή όχι, είτε από την αποκοκκίωση του MCT, σταματήστε τη χορήγηση PALLADIA και ακολουθείστε την κατάλληλη συμπτωματική αγωγή. 8 Ανεπιθύµητες Ενέργειες (οποιουδήποτε βαθµού) Toceranib Εικονικό φάρµακο (n=64) ιάρροια 46.0% 6.6% Ουδετεροπενία 46.0% 6.% Απώλεια βάρους 4.9%.% Αίµα στα κόπρανα/ αιµορραγία γαστρεντερικού/ αιµορραγική διάρροια.6%.% Στατιστικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες (οποιουδήποτε βαθμού) περιλαμβάνονται στον παραπάνω πίνακα. Δεν υπήρξε σημαντική διαφορά παρενεργειών στο στάδιο ή 4 ανάμεσα στο PALLADIA και στο εικονικό φάρμακο. PALLADIA, πρακτική συνταγογράφηση και διαχείριση της θεραπείας Μάζα δέρµατος = Πρωταρχι Η αρχική συνιστώμενη δόση είναι.5 mg/kg, χορηγούμενα από το στόμα κάθε Η Αναρρόφηση δεύτερη ημέρα. µε Λεπτή 8 Βελόνα (FNA) Η χορηγούμενη δόση βασίζεται στην εκτίμηση της σταθεροποίησης της κλινικής εικόνας του και ζώου Βιοψία από υποδεικνύο τον κτηνίατρο και την παρακολούθηση που διενεργείται σε εβδομαδιαία βάση τις πρώτες έξι εβδομάδες και στη συνέχεια κάθε έξι εβδομάδες. 8 Η πρώιμη επικοινωνία με τους ιδιοκτήτες γύρω από τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες Αν η µάζα (ανορεξία, επιδέχεται ευρεία χειρ διάρροια και λήθαργος) και η προσεκτική παρακολούθηση του σκύλου είναι αναγκαία. Η μείωση χειρουργική της δόσης αφαίρ και τα διαλείμματα της θεραπείας είναι συχνά και δεν θεωρούνται αποτυχία της θεραπείας., Πιθανόν να απαιτείται πρώιμη προσαρμογή της Περαιτέρω δοσολογίας. σταδιοποίηση: 8 Η ανταπόκριση του νεοπλάσματος εκτιμάται μετρώντας Γενική αίµατος μέγεθος (CBC) του / (κριτήρια RECIST Ιστολογική ή WHO). διαφοροποίηση χε βιοχηµικές εξετάσεις Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί σε περίπτωση σταθεροποίησης της κλινικής προσδιορίζει εικόνας του την ζώου πρόγνωση ή μερικής και την FNA λεµφαδένων/ εκτοµή ή πλήρους ανταπόκρισης, δεδομένου ότι το φάρμακο είναι επαρκώς ανεκτό. Υπερηχοτοµογράφηµα κοιλίας 8 (ακτινογραφίες θώρακος) /- Ιστολογική ταξινόµηση: Τύπου Ι: χαµηλή κλίµακα Τύπου : ενδιάµεσου σταδίου Τύπου : υψηλή κλίµακα Απόφαση για θεραπ από τη χειρουρ References:. www.esvonc.org, consulted on July 7th 00.. Thamm DH, Vail DM. Mast cell tumors. In Withrow and MacEwen s Small Animal Clinical Oncology. 4th ed, Saunder Elsevier, 007:40-4.. Argyle DA, Brearly MJ and Turek MM. Decision Making in Small Animal Oncology. Wiley Blackwell, st ed 008, p49. Adapted with DA Argyle permission. 4. London CA. Signal transduction and cancer. In Withrow and MacEwen s Small Animal Clinical Oncology. 4th ed, Saunder Elsevier, 007:4-50. 5. Patruno R, et al. VEGF concentration from plasmaactivated platelets rich correlates with microvascular density and grading in canine mast cell tumour spontaneous model. J Cell Mol Med. 009;:555-56. 6. London CA. Tyrosine kinases inhibitors in veterinary medicine. Topics in Companion Animal medicine 009. 4(): 06-. 7. Pryer NK, et al. Proof of target for SU654: inhibition of KIT phosphorylation in canine mast cell tumors. Clin Cancer Res. 00;9:579-574. 8. Palladia EU SPC and package leaflet 009. 9. Bergers G, et al. Benefits of targeting both pericytes and endothelial cells in the tumor vasculature with kinase inhibitors. J Clin Invest. 00;:87-95. 0. Potapova O, et al. Contribution of individual targets to the antitumor efficacy of the multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor SU48. Mol Cancer Ther. 006;5:80-89.. Liao AT, et al. Inhibition of constitutively active forms of mutant kit by multitargeted indolinone tyrosine kinase inhibitors. Blood. 00;00:585-59.. London CA, et al. Multi-center, placebo-controlled, double-blind, randomized study of oral toceranib phosphase (SU654), a receptor tyrosine kinaseinhibitor, for the treatment of dogs with recurrent (either local or distant) mast cell tumor following surgical excision. Clinical Cancer Research 009 5():856-865.. Data on file; PAH study number 96-C-04-688. Το ι το

>> ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΑΡΧΙΚΗ ΣΥΝΙΣΤΩΜΕΝΗ ΔΟΣΗ,5 mg/kg Σωματικό βάρος Αριθμός δισκίων σκύλου (kg) 0 mg 5 mg (μπλέ) (πορτοκαλί) 5.0-5. 5.4-6.9 7.0-8.4 8.5-0.0 0. -.5.6 -.0. - 4.6 4.7-6. 6. - 7.6 7.7-9. 9. - 0.7 0.8 -.0. - 6.9 7.0-9.9 0.0 -..4-4.6 4.7-6. 6. - 8.4 8.5-4.0 4. - 47.6 47.7-49.9 50.0-5.5 5.6-5.8 5.9-58.4 58.5-6.0 50 mg (κόκκινο) 4 ΡΥΘΜΙΣΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ ΒΑΣΕΙ ΤΩΝ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΣΗΜΕΙΩΝ Κλινικά σημεία/παθολογία Ουδετεροπενία >000/ml 500 000/ml <500/ml ή πυρετός ή λοίμωξη που οφείλεται σε ουδετεροπενία Νεφροτοξικότητα (Κρεατινίνη) <.5 x ανώτερα φυσιολογικά όρια (UNL).5.0 x UNL > x UNL Διάρροια <4 υδαρείς εκκενώσεις ημερησίως για λιγότερες από ημέρες >4 υδαρείς εκκενώσεις ημερησίως ή για > ημέρες Γαστροεντερική αιμορραγία (GI) Μαύρα, δίκην πίσσας κόπρανα ή πρόσφατο αίμα στα κόπρανα για > ημέρες Εμφανής αιμορραγία ή πήγματα αίματος στα κόπρανα Ρύθμιση Δοσολογίας Δόση συντήρησης Διακοπή της θεραπείας έως την επάνοδο σε επίπεδα >000/ml και μετά συνέχιση της θεραπείας με μειωμένη δόση.75 mg/kg σβ. Διακοπή της θεραπείας έως την επάνοδο σε επίπεδα >000/ml και την εξομάλυνση των κλινικών σημείων. Μετά συνέχιση της θεραπείας με μειωμένη δόση.75 mg/kg σβ. Διατήρηση του ίδιου δοσολογικού επιπέδου Διακοπή της θεραπείας έως τη μείωση σε επίπεδα <.0 mg/dl και μετά συνέχιση της θεραπείας με μειωμένη δόση.75 mg/kg σβ. Διακοπή του φαρμάκου έως τη μείωση σε επίπεδα <.0 mg/dl και στη συνέχεια συνέχιση της θεραπείας με μειωμένη δόση των.5 mg/kg σβ. Διατήρηση το ίδιου δοσολογικού επιπέδου και χορήγηση υποστηρικτικής αγωγής. Διακοπή της θεραπείας μέχρι την εμφάνιση σχηματισμένων κοπράνων και χορήγηση υποστηρικτικής αγωγής. Συνέχιση της θεραπείας με μειωμένη δόση.75 mg/kg σβ. Διακοπή της θεραπείας και χορήγηση υποστηρικτικής αγωγής έως τη διακοπή της γαστρεντερικής αιμορραγίας. Συνέχιση της θεραπείας με μειωμένη δόση των.75 mg/kg σβ. Διακοπή της θεραπείας και χορήγηση υποστηρικτικής αγωγής έως την διακοπή της γαστροεντερικής αιμορραγίας. Συνέχιση της θεραπείας με μειωμένη δόση.75 mg/kg σβ.,75 mg/kg Σωματικό βάρος σκύλου (kg) Αριθμός δισκίων 0 mg 5 mg 50 mg.4-4.4 4.5-6. 6.4-8. 8. - 0.0 0. -.8.9 -.6.7-5.4 5.5-7. 7.4-9. 9. - 0.9.0 -.7.8-4.5 4.6-7. 7.4 -.8.9-5.4 5.5-8. 8. - 40.9 4.0-4.7 4.8-45.4 45.5-50.9 5.0-54.5 54.6-59. 59. - 60.9 6.0-6.6 6.7-69. 70.0-76.9 4,5 mg/kg Σωματικό βάρος σκύλου (kg) Αριθμός δισκίων 0 mg 5 mg 50 mg 4. - 5.6 5.7-7.8 7.9-0.0 0. -.. - 4.4 4.5-6.6 6.7-8.9 9.0 -.. -..4-5.5 5.6-7.7 7.8-9.9 0.0 -.. - 8.9 9.0-4. 4.4-46.7 46.8-50.0 50. - 5. 5. - 55.6 55.7-6. 6.4-68.9 69.0-7. 7. - 74.4 74.5-77.8 77.9-84.5 84.6-9. 4

. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΚΤΗΝΙΑΤΡΙΚΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ Palladia 0 mg, επικαλυμμένα δισκία για σκύλους Palladia 5 mg, επικαλυμμένα δισκία για σκύλους Palladia 50 mg, επικαλυμμένα δισκία για σκύλους. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Δραστικό (ά) συστατικό ( ά): Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει toceranib phosphate ισοδύναμο με 0 mg, 5 mg ή 50 mg toceranib Έκδοχα: Βλ. πλήρη κατάλογο εκδόχων στο κεφάλαιο 6.. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Επικαλυμμένα δισκία. Palladia 0 mg: Στρογγυλού σχήματος δισκία, μπλέ χρώματος Palladia 5 mg: Στρογγυλού σχήματος δισκία, πορτοκαλί χρώματος Palladia 50 mg: Στρογγυλού σχήματος δισκία, κόκκινου χρώματος Σε κάθε δισκίο αναγράφεται ο λογότυπος της Pfizer, στη μια πλευρά και οι περιεκτικότητες (0, 5 ή 50) στην άλλη πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4. Είδη ζώων Σκύλοι 4. Θεραπευτικές ενδείξεις προσδιορίζοντας τα είδη ζώων Για την θεραπεία του Patnaik τύπου ΙΙ (ενδιάμεση κλίμακα) ή τύπου ΙΙΙ (υψηλή κλίμακα), των όγκων των δερματικών κυττάρων στους σκύλους. 4. Αντενδείξεις Να μην χρησιμοποιείται σε έγκυα ή θηλυκά σκυλιά σε περίοδο γαλουχίας, ή σε σκύλους που προορίζονται για αναπαραγωγή. Να μην χρησιμοποιείται σε περίπτωση υπερευαισθησίας στο δραστικό συστατικό ή σε κάποιο από τα έκδοχα. Να μη χρησιμοποιείται σε σκύλους ηλικίας μικρότερης των ετών ή με σωματικό βάρος μικρότερο των kg. Nα μη χρησιμοποιείται σε σκύλους με αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα ή με κλινικά συμπτώματα μαστοκύτωσης. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις για κάθε είδος ζώου Το Palladia μπορεί να προκαλέσει αγγειακή δυσλειτουργία, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε οίδημα και θρομβοεμβολή, περιλαμβάνοντας πνευμονική εμβολή. Διακόψτε την θεραπεία μέχρι να υποχωρήσουν τα κλινικά συμπτώματα και η κλινική παθολογία του ζώου επανέλθει στα φυσιολογικά επίπεδα. Πριν την διενέργεια χειρουργικής επέμβασης, να διακοπεί η θεραπεία για τουλάχιστον ημέρες, με σκοπό την αποφυγή αγγειακής αιμόστασης. Σοβαρές και μερικές φορές μοιραίες επιπλοκές του γαστροεντερικού συστήματος, που περιλαμβάνουν διάτρηση του γαστρεντερικού, μπορεί να παρατηρηθούν σπανίως, σε σκύλους που εφαρμόζεται θεραπευτική αγωγή με Palladia (Βλέπε παράγραφο 4.6). Εάν υπάρχει υποψία διάτρησης του γαστροεντερικού σωλήνα ή αποκοκκίωση των μαστικών κυττάρων, που οφείλεται ή όχι στο Palladia, σταματήστε αμέσως την χορήγηση του Palladia και εφαρμόστε την θεραπεία που απαιτείται. 4.5 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση σε ζώα Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση σε ζώα Να γίνεται προσωρινή διακοπή της θεραπείας εάν εμφανιστούν ταυτόχρονα αναιμία, ουραιμία, υποαλβουναιμία και υπερφωσφαταιμία. Ξαναρχίστε την θεραπεία σε μειωμένη δόση των 0.5 mg/kg, μετά από έως εβδομάδες, που τα μεγέθη έχουν βελτιωθεί και η αλβουμίνη είναι μεγαλύτερη από.5 g/dl. Προσωρινές διακοπές της θεραπείας μπορεί να χρειασθεί να γίνουν, εάν ένα από τα παρακάτω παρατηρηθεί: Aιματοκρίτης < %, Κρεατινίνη >.5 x ανώτερη από τα φυσιολογικά όρια ή αλβουμίνη <.5 g /dl. Mειώστε την δόση στα 0.5 mg/kg, εάν εμφανιστούν αυτές οι κλινικά παθολογικές ανωμαλίες. Αν παρατηρηθεί συστηματική μαστοκυττάρωση, θα πρέπει να χορηγηθεί καθιερωμένη προληπτική θεραπεία (π.χ. H και Η ανταγωνιστές) πριν από την έναρξη χορήγησης του Palladia προκειμένου να αποφευχθεί ή να ελαχιστοποιηθεί η κλινικά σημαντική αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, καθώς και οι επακόλουθες δυνητικά σοβαρές συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. To Palladia έχει συνδεθεί με διάρροια ή γαστροεντερική αιμορραγία, η οποία μπορεί να είναι σοβαρή και απαιτεί άμεση θεραπεία. Οι διακοπές και οι μειώσεις στις δόσεις, μπορεί να είναι αναγκαίες, εξαρτώμενες από τη βαρύτητα των κλινικών συμπτωμάτων. Τα δισκία Palladia δεν έχουν ελεγχθεί σε σκύλους ηλικίας μικρότερους των ετών. Να χρησιμοποιείται μόνο σύμφωνα με σύμφωνα με την εκτίμηση κέρδους/οφέλους από τον υπεύθυνο κτηνίατρο. Το Toceranib, μεταβολίζεται στο συκώτι και λόγω απουσίας μελετών στις επιδράσεις των νεφρικών και ηπατικών ασθενειών, θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε σκύλους οι οποίοι υποφέρουν από ηπατική ασθένεια. Ιδιαίτερες προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται από το άτομο που χορηγεί το φαρμακευτικό προϊόν σε ζώα To Palladia είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας. Για να αποφύγετε την έκθεση στο σκεύασμα, πλένετε τα χέρια σας με σαπούνι και νερό, μετά από κάθε χορήγηση Palladia και φοράτε προστατευτικά γάντια, έτσι ώστε να αποφύγετε την άμεση επαφή με τα κόπρανα, ούρα, έμετο και σπασμένες ή υγρές ταμπλέτες Palladia.. Τοποθετείστε όλα τα άχρηστα υλικά σε μια πλαστική σακκούλα, και σφραγίστε πριν την απόρριψη. Εάν εξ ατυχήματος εκτεθούν οι οφθαλμοί στο φάρμακο, ξεπλύντε τα μάτια με νερό αμέσως. Σε περίπτωση κατάποσης εξ άτυχήματος, αναζητείστε ιατρική συμβουλή άμεσα και δείξτε το SPC ή το Φύλλο Οδηγιών Χρήσης στον ιατρό. Εάν αυτό το σκεύασμα εξ ατυχήματος καταποθεί, μπορεί να εμφανιστεί δυσλειτουργία του γαστρεντερικού, όπως έμετος ή διάρροια. Τα παιδιά δεν θα πρέπει να έρχονται σε επαφή με το Palladia ή με κόπρανα, ούρα και έμετο, που προέρχονται από σκύλους που βρίσκονται υπό θεραπεία με το Palladia. Οι έγκυες, οι γυναίκες που πρόκειται να τεκνοποιήσουν ή οι μητέρες που θηλάζουν, θα πρέπει να δώσουν ιδιαίτερη προσοχή σε αυτά τα μέτρα προφύλαξης καθώς το Palladia ανήκει σε μια κατηγορία αντιαγγειογενετικών φαρμάκων που δύνανται να προκαλέσουν βλάβες στο έμβρυο (βλ. οδηγίες χειρισμού παραπάνω). 4.6 Aνεπιθύμητες ενέργειες (συχνότητα και σοβαρότητα) Σε μια κλινική μελέτη πεδίου, η οποία αποτελούνταν από μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση διάρκειας 6 εβδομάδων, ακολουθούμενη από μια φάση χορήγησης ανοιχτής θεραπείας εκτιμήθηκε η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Palladia σε 5 σκύλους, οι οποίοι είχαν υποτροπιάζοντες όγκους δερματικών μαστοκυττάρων (MCT) βαθμού κακοήθειας II ή ΙΙΙ κατά Patnaik με ή χωρίς διήθηση των λεμφαδένων της περιοχής. Η διάρκεια της θεραπείας στη συνδυασμένη τυφλοποιημένη και ανοιχτή φάση της μελέτης όπου όλοι οι σκύλοι έλαβαν Palladia κυμαινόταν από -8 ημέρες (44 ημέρες κατά μέσο όρο). Η εκτίμηση των ανεπιθύμητων ενεργειών στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο, έναντι αυτών που παρατηρήθηκαν στην ομάδα που έλαβε Palladia, υποδηλώνει ότι ένα σημαντικό ποσοστό αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών προκαλούνται από όγκους των δερματικών μαστοκυττάρων ή άλλη συνυπάρχουσα νόσο. Πολύ συχνές Ήπιες έως μέτριες: - Εμφανίστηκαν σε σημαντικά (P 0,05) υψηλότερο ποσοστό σκύλων που έλαβαν Palladia έναντι των σκύλων που έλαβαν εικονικό φάρμακο: διάρροια, ουδετεροπενία, απώλεια σωματικού βάρους, αίμα στα κόπρανα/αιμορραγική διάρροια. - Εμφανίστηκαν χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά (P>0,05) στο ποσοστό των πασχόντων σκύλων, μεταξύ των ομάδων θεραπείας: ανορεξία, ληθαργικότητα, έμετος, αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, θρομβοπενία, χωλότητα, μειωμένη λευκωματίνη, μυοσκελετική διαταραχή μη άλλως καθοριζόμενη. - Εμφανίστηκαν πολύ συχνά στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο: διάρροια, ανορεξία, ληθαργικότητα, έμετος, αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, θρομβοπενία. - Εμφανίστηκαν συχνά στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο: χωλότητα, απώλεια σωματικού βάρους, μειωμένη λευκωματίνη, μυοσκελετική διαταραχή μη άλλως καθοριζόμενη, αίμα στα κόπρανα/αιμορραγική διάρροια. Συχνές Καμία από τις συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες δεν παρατηρήθηκε σε σημαντικά (P>0,05) διαφορετικό ποσοστό σκύλων που έλαβαν Palladia, έναντι των σκύλων που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σοβαρές: - Εμφανίστηκαν χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά (P>0,05), στο ποσοστό των πασχόντων σκύλων μεταξύ των ομάδων θεραπείας: έμετος, διάρροια, ανορεξία, ληθαργικότητα, αφυδάτωση, πυρεξία, αίμα στα κόπρανα/αιμορραγική διάρροια, απώλεια σωματικού βάρους, μυοσκελετική διαταραχή μη άλλως καθοριζόμενη, ναυτία, ταχύπνοια, κυκλοφορική καταπληξία, έλκος δωδεκαδακτύλου, σηψαιμία, νέκρωση δέρματος, αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, μειωμένος αιματοκρίτης. - Εμφανίστηκαν συχνά στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο: έμετος, διάρροια, ανορεξία, ληθαργικότητα, αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης. Ήπιες έως μέτριες: - Εμφανίστηκαν χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά (P>0,05) στο ποσοστό των πασχόντων σκύλων μεταξύ των ομάδων θεραπείας: αφυδάτωση, δερματίτιδα, κνησμός, εντοπισμένο άλγος, ναυτία, ταχύπνοια, γενικός πόνος, πολυδιψία, μετεωρισμός, πυρεξία, δυσλειτουργία των ουροφόρων οδών μη άλλως καθοριζόμενη, αυξημένη χολερυθρίνη, αυξημένη κρεατινίνη, μειωμένος αιματοκρίτης. - Εμφανίστηκαν συχνά στους σκύλους που έλαβαν εικονικό φάρμακο: όλες εκτός από μείωση του αιματοκρίτη. Άλλες σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν «όχι συχνές»: Κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης, αναφέρθηκαν δύο θάνατοι, οι οποίοι ενδεχομένως να συνδέονταν με τη χορήγηση του φαρμάκου. Τα παθολογοανατομικά ευρήματα αποκάλυψαν αγγειακή θρόμβωση με διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) και παγκρεατίτιδα στον έναν σκύλο. Ενώ ο άλλος σκύλος, πέθανε λόγω διάτρησης του στομάχου. Η διάρκεια της θεραπείας με Palladia ήταν 56 και ημέρες, αντίστοιχα. Κανένας από τους δύο σκύλους δεν παρουσίασε ενδείξεις όγκων μαστοκυττάρων κατά τη νεκροψία. 4.7 Χρήση κατά την κύηση, τη γαλουχία ή την ωοτοκία Να μην χρησιμοποιείται σε έγκυα καθώς και σε ζώα που βρίσκονται σε περίοδο γαλουχίας ή σκύλους που προορίζονται για αναπαραγωγή. Άλλα συστατικά στην ομάδα των αντι- αγγειογενετικών ή αντι-νεοπλασματικών παραγόντων, είναι γνωστά ότι αυξάνουν τον εμβρυικό θάνατο και τις συγγενείς ανωμαλίες. Καθώς η αγγειογένεση είναι ένα υψηλής σημασίας στοιχείο της εμβρυικής ανάπτυξης, η αναστολή της αγγειογένεσης που ακολουθεί την χορήγηση του Palladia, θα πρέπει να αναμένεται ως αποτέλεσμα των ανεπιθύμητων ενεργειών της εγκυμοσύνης του θηλυκού σκύλου. 4.8 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης To Tοceranib μεταβολίζεται στο συκώτι και σύγχρονη χορήγηση με δυνατούς αναστολείς CYPA4, μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του Τoceranib. To αποτέλεσμα των σύγχρονων χορηγήσεων, το οποίο παρεμποδίζει τον μεταβολισμό του toceranib δεν έχει αξιολογηθεί και έτσι οι ταμπλέτες Palladia θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε σκύλους που παίρνουν τέτοια σύγχρονη θεραπεία. Χρησιμοποιείστε μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα με προσοχή σε συνδυασμό με το Palladia, λόγω γαστροεντερικής εξέλκωσης ή διάτρησης. 4.9 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Για χρήση από το στόμα. Τα δισκία μπορούν να χορηγηθούν με ή χωρίς τροφή. Η αρχικά συνιστώμενη δόση είναι,5 mg ανά kg βάρους σώματος, χορηγούμενη κάθε δεύτερη ημέρα (για λεπτομέρειες βλ. Δοσολογικό πίνακα). Η χορηγούμενη δόση θα πρέπει να βασίζεται στις κτηνιατρικές εξετάσεις οι οποίες θα διεξάγονται κάθε εβδομάδα κατά τις πρώτες έξι εβδομάδες και, στη συνέχεια, κάθε έξι εβδομάδες. Η ανταπόκριση στη θεραπεία θα πρέπει να επανεξετάζεται μετά από 4-6 εβδομάδες για την αξιολόγηση της αρχικής ανταπόκρισης της νόσου. Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από την ανταπόκριση σε αυτή. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται σε περίπτωση σταθερής νόσου ή μερικής ή πλήρους ανταπόκρισης, με την προϋπόθεση ότι το προϊόν είναι γενικά καλά ανεκτό. Σε περίπτωση αύξησης του όγκου σε σχέση με την μέτρηση πριν τη χορήγηση της θεραπείας, σημαίνει ότι η θεραπεία ήταν ανεπιτυχής και θα πρέπει να επανεξετάζεται. ΔΟΣΟΛΟΓΙΚΟΣ ΠΙΝΑΚΑΣ:ΤΑΜΠΛΕΤΕΣ Palladia.5 mg/kg ΣΒ * ο αριθμός των ταμπλετών που απαιτείται για σκύλους κάτω των 5.0 kg ή πάνω των 6 kg σβ, θα πρέπει να βασίζεται στο δοσολογικό σχήμα των.5 mg/kg. Δόση Ρύθμισης: Για τον έλεγχο ανεπιθύμητων ενεργειών, η δόση θα πρέπει να μειωθεί σε.75 mg/kg σβ ή περαιτέρω στα.5 mg/kg σβ, χορηγούμενο κάθε δεύτερη ημέρα ή η θεραπεία μπορεί να διακοπεί για έως εβδομάδες (βλέπε τον πίνακα με τη Δόση Ρύθμισης). ΡΥΘΜΙΣΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ ΒΑΣΕΙ ΤΩΝ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΣΗΜΕΙΩΝ/ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ 4.0 Υπερδοσολογία (συμπτώματα, μέτρα αντιμετώπισης, αντίδοτα), εάν είναι απαραίτητα Σημεία υπερδοσολογίας παρατηρήθηκαν, σε μια μελέτη τοξικότητας που διεξήχθη σε υγιείς ενήλικους σκύλους φυλής Beagle, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με δόσεις πολλαπλάσιες των 4 mg toceranib ανά kg βάρους σώματος, μία δόση η οποία είναι % υψηλότερη από τη δόση-στόχο των,5 mg ανά kg βάρους σώματος. Η πραγματική δόση ήταν mg/ kg (0.5 Χ), 4 mg/ kg (Χ) ή 6 mg/ kg (,5 Χ) μια φορά κάθε δεύτερη ημέρα, για συνεχόμενες εβδομάδες χωρίς διακοπή της δόσης. Το toceranib ήταν καλά ανεκτό στα mg/kg και 4 mg/kg, ενώ προκλήθηκαν και ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι σκύλοι της ομάδας που λάμβανε 6 mg/kg, κάθε δεύτερη ημέρα παρουσίασαν τις περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, μεταξύ των οποίων περιλαμβανόταν η μειωμένη κατανάλωση τροφής και η αυτοπεριοριζόμενη απώλεια σωματικού βάρους. Οι σποραδικές περιπτώσεις δοσοεξαρτώμενης χωλότητας, δυσκαμψίας, αδυναμίας και πόνου των άκρων, υποχώρησαν χωρίς θεραπεία. Η αναιμία, η ουδετεροπενία και η ηωσινοπενία ήταν δοσοεξαρτώμενες. Σε δύο σκύλους (6 mg/kg) έγινε ευθανασία μετά από περίπου εβδομάδες λόγω κλινικής τοξικότητας σχετιζόμενης με τη θεραπεία η οποία προκλήθηκε από μειωμένη πρόσληψη τροφής και μέλαινα η οποία εξελίχθηκε σε ανορεξία, απώλεια βάρους και αιματοχεσία. Στα κύρια όργανα-στόχους της τοξικότητας περιλαμβάνεται η γαστροεντερική οδός, ο μυελός των οστών, οι γονάδες και το μυοσκελετικό σύστημα. Σε περίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών από υπερδοσολογία, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται έως την αποδρομή των συμπτωμάτων και να επαναχορηγείται στο συνιστώμενο επίπεδο θεραπευτικών δόσεων.βλέπε παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.9. για τις Οδηγίες Ρύθμισης της Δόσης. 4. Χρόνος(οι) αναμονής Δεν απαιτείται. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντινεοπλαστικοί Παράγοντες, Κωδικός ATCvet : QL0XE9 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Palladia σε μορφή δισκίων από το στόμα για τη θεραπεία όγκων των μαστοκυττάρων εκτιμήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή, πολυκεντρική κλινική μελέτη πεδίου. Οι σκύλοι που έλαβαν Palladia που ανέπτυξαν υποτροπιάζοντες (είτε τοπική, είτε απομακρυσμένη υποτροπή μετά από εγχείρηση) όγκους μαστοκυττάρων βαθμού κακοήθειας II ή ΙΙΙ κατά Patnaik με ή χωρίς μετάσταση στους λεμφαδένες της περιοχής, παρουσίασαν σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης έναντι των σκύλων που έλαβαν εικονικό φάρµακο. Η ανάλυση έδειξε ότι ένα σημαντικό πλεονέκτημα του Palladia, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ως προς το κύριο τελικό σημείο, την αντικειμενική ανταπόκριση, διατηρήθηκε ανεξαρτήτως της κατάστασης μεταλλάξεων του c-kit, της λεμφαδενικής μετάστασης, του βαθμού κακοήθειας του όγκου ή της προηγούμενης χορήγησης χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας. Επίσης, παρατηρήθηκε σημαντικό πλεονέκτημα του Palladia έναντι του εικονικού φαρμάκου, ως προς το δευτερεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας, τον χρόνο έως την υποτροπή του όγκου. Τα ποσοστά ανταπόκρισης, προσδιορίστηκαν σύμφωνα με την Οδηγία για τα Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης επί Συμπαγών Όγκων του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου των ΗΠΑ, η οποία τροποποιήθηκε ειδικά για την αξιολόγηση των όγκων μαστοκυττάρων του σκύλου. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, χορηγήθηκε Palladia ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα όπως αντιμικροβιακά, αναστολείς των H υποδοχέων, αντισταμινικά, αντιεμετικά, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, τοπικώς δρώντα αντιελκωτικά, οπιούχα φάρμακα που τροποποιούν την κινητικότητα του γαστρεντερικού σωλήνα, οπιοειδή, εμβόλια, ανθελμινθικά, αντιπαρασιτικά και τοπικά/οφθαλμικά/ ωτικά κορτικοστεροειδή σκευάσματα. Κατά τη διάρκεια της φάσης χορήγησης ανοιχτής θεραπείας μόνο, 5 σκύλοι έλαβαν σύντομη αγωγή με κορτικοστεροειδή βραχείας δράσης. 5. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Το toceranib είναι ένας μικρομοριακός αναστολέας πολλαπλών κινασών, που έχει και άμεση αντικαρκινική και αντιαγγειογενετική δράση. Αναστέλλει εκλεκτικά τη δράση κινάσης της τυροσίνης πολυάριθμων μελών της οικογένειας των υποδοχέων τυροσινικής κινάσης (RTK) ορισμένα από τα οποία εμπλέκονται στην αύξηση του όγκου, την παθολογική αγγειογένεση και τη μεταστατική εξέλιξη του καρκίνου. Το toceranib ανέστειλε τη δράση της κινάσης της τυροσίνης Flk-/KDR (υποδοχέας του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα, VEGFR), του υποδοχέα του αιμοπεταλιακού αυξητικού παράγοντα (PDGFR) και του υποδοχέα του παράγοντα αρχέγονων κυττάρων (c-kit) τόσο σε βιοχημικούς όσο και κυτταρικούς ποσοτικούς προσδιορισμούς. Ασκεί αντιπολλαπλασιαστική δράση στα ενδοθηλιακά κύτταρα in vitro και επάγει την αναστολή του κυτταρικού κύκλου και την επακόλουθη απόπτωση στις γραμμές καρκινικών κυττάρων που εκφράζουν ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του γονιδίου c-kit του υποδοχέα της κινάσης της τυροσίνης. Η αύξηση των όγκων μαστοκυττάρων του σκύλου συχνά εξαρτάται από μια ενεργοποιητική μετάλλαξη στο c-kit. 5. Φαρμακοκινητικά στοιχεία Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η φαρμακοκινητική του toceranib χαρακτηρίζεται από πολύ μεγάλο όγκο κατανομής (>0 l/kg, που υποδεικνύει την κατανομή στους ιστούς), τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 6 περίπου ωρών και κάθαρση > l/hr/kg. Στον πίνακα που ακολουθεί παρουσιάζονται οι φαρμακοκινητικές παράμετροι του toceranib στο πλάσμα υγιών σκύλων φυλής Βeagle (μεταξύ 7,,5 kg) κατά τη χορήγηση αγωγής με δόσεις toceranib ισοδύναμες με,5 mg της ελεύθερης βάσης (fbe)/kg οι οποίες χορηγήθηκαν σε μορφή δισκίων από το στόμα κάθε δεύτερη ημέρα για εβδομάδες (7 δόσεις). Τιμή ομαλοποιημένη ως προς τη δόση (προσαρμοσμένη σε δόση,5 mg/kg) C min είναι η συγκέντρωση 48 ώρες μετά τη δόση που αντιστοιχεί με το μεσοδιάστημα μεταξύ των δόσεων. Το toceranib συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες και συγκεκριμένα μεταξύ 9% και 9%. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του toceranib όταν χορηγείται από το στόμα σε δόσεις των,5 mg/kg προσδιορίστηκε στο 77%. Παρατηρήθηκε γραμμική φαρμακοκινητική, ανεξαρτήτως της οδού χορήγησης σε δόσεις έως 5 mg/kg χορηγούμενες δύο φορές την ημέρα. Σε μια in vitro μελέτη, το toceranib μεταβολίστηκε κυρίως στο παράγωγο του Ν-οξειδίου σε σκύλους και γάτες. Παρόλο που παρατηρήθηκε μικρή διαφορά μεταξύ των φύλων στους σκύλους στην in vitro μελέτη (μετατροπή 8% στα αρσενικά, μετατροπή 56% στα θηλυκά) δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ των φύλων in vivo. Μετά από χορήγηση φωσφορικού toceranib από το στόμα, περίπου 9% του χορηγούμενου φαρμάκου απεκκρίνεται στα κόπρανα, ενώ ένα επιπλέον 7% απεκκρίνεται στα ούρα. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6. Κατάλογος εκδόχων Lactose monohydrate Microcrystalline cellulose Magnesium stearate Colloidal silicon dioxide Crospovidone Eπικάλυψη ταμπλέτας: Opadry II 6. Ασυμβατότητες Δεν ισχύει 6. Διάρκεια ζωής Διάρκεια ζωής του κτηνιατρικού φαρμακευτικού προϊόντος σύμφωνα με τη συσκευασία πώλησης: χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του 6.5 Φύση και σύνθεση της στοιχειώδους συσκευασίας Κουτί από χαρτόνι που περιέχουν συσκευασίες blister. Κάθε blister περιέχει 0 ταμπλέτες. 6.6 Ειδικές προφυλάξεις απόρριψης ενός χρησιμοποιηθέντος κτηνιατρικού φαρμακευτικού προϊόντος ή άλλων υλικών που προέρχονται από τη χρήση του προϊόντος, αν υπάρχουν Κάθε μη χρησιμοποιηθέν κτηνιατρικό φαρμακευτικό προϊόν ή μη χρησιμοποιηθέντα υπολείμματά του πρέπει να απορρίπτονται σύμφωνα με τις ισχύουσες εθνικές απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich Kent CT 9 NJ United Kingdom 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/X/XX/XXX/00 (ταμπλέτες των 0 mg) EU/X/XX/XXX/00 (ταμπλέτες των 5 mg) EU/X/XX/XXX/00 (ταμπλέτες των 50 mg) 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ 0. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ