ΤΡΙΜΗΝΙΑΙΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟ ΠΕΡΙΟΔΙΚΟ Tεύχος 30 ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΜΑΪΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2009 ΜΕΤΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΙΑΚH ΟΡΜΟΝΙΚH ΘΕΡΑΠΕIΑ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΑΚA ΕΓΚΕΦΑΛΙΚA ΕΠΕΙΣOΔΙΑ ΜIΑ ΝEΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚH ΘΕΡΑΠΕIΑ ΓΙΑ ΤΟ ΛΕΙΟΜΥΟΣAΡΚΩΜΑ ΜHΤΡΑΣ ΟΡΙΣΜOΣ ΤΗΣ ΔΙAΜΕΣΗΣ ΚΥΣΤIΤΙΔΑΣ ΜΕ ΒAΣΗ ΤΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΤΕΧΝΗΤΗΣ ΡΗΞΗΣ ΤΩΝ ΥΜΕΝΩΝ ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΜΑΣΤΟΓΡΑΦΙΑΣ ΚΑΙ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑΤΟΣ ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΕΝΔΕΔΕΙΓΜΕΝΗΣ ΧΡΗΣΗΣ ΤΩΝ ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΜΥΛΛΕΡΙΑΝΟ ΚΑΡΚΙΝΟΣΑΡΚΩΜΑ: ΕΝΑ ΜΟΝΑΔΙΚΟ ΝΕΟΠΛΑΣΜΑ; Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε. ΑΓ. ΝΙΚΟΛΑΟΥ 102, 166 74 ΓΛΥΦΑΔΑ e-mail: pitsilid@otenet.gr ISSN-1109-6160
Π Ε Ρ Ι Ε Χ Ο Μ Ε Ν Α TEYXOΣ 30 ΑΠΡΙΛΙΟΣ-ΜΑΪΟΣ-ΙΟΥΝΙΟΣ 2009 ΙΔΙΟΚΤΗΣΙΑ Μ. Πιτσιλίδης ΑΕ, Αγ. Νικολάου 102, Γλυφάδα 16674, Τηλ. 210-8947.002, Fax. 210-8941.551, www.pitsilidis.gr e-mail: info@pitsilidis.gr ΚΩΔΙΚΟΣ / 6825 ΕΚΔΟΤΗΣ Μιχάλης Πιτσιλίδης, Λάμπρου Πορφύρα 11, Βούλα 16673 ΓΕΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Νινέττα Βατικιώτη ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Γιώργος Παναγόπουλος ART DIRECTOR Βιργινία Κάππα ΔΙΑΦΗΜΙΣΗ Σπύρος Τζωρτζίνης ΥΠΟΔΟΧΗ ΔΙΑΦΗΜΙΣΗΣ Σοφία Κολοβού ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Όλγα Κοσσυβάκη ΛΟΓΙΣΤΗΡΙΟ Σταμάτης Κωνσταντάτος ΔΙΕΚΠΕΡΑΙΩΣΗ Μιχάλης Αιγινίτης Ολη η διαδικασία pre press γίνεται στις εγκαταστάσεις και με προσωπικό της Μ. Πιτσιλίδης ΑΕ. ΑΡΘΡΑ Μετεμμηνοπαυσιακή ορμονική θεραπεία και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια...6 Μία νέα αποτελεσματική θεραπεία για το λειομυοσάρκωμα μήτρας...8 Ορισμός της διάμεσης κυστίτιδας με βάση τα συμπτώματα...10 Μειονεκτήματα της τεχνητής ρήξης των υμένων...12 Συνδυασμός μαστογραφίας και υπερηχογραφήματος...16 Ανασκόπηση των εμβρυϊκών καταβολών των νόσων της ενήλικης ζωής και ο ρόλος του μαιευτήρα - γυναικολόγου στην προβλεπτική ιατρική...18 Βελτίωση της ενδεδειγμένης χρήσης των προφυλακτικών αντιβιοτικών...20 Χειρουργική αξιολόγηση της λεμφαγγειακής διασποράς στον καρκίνο ενδομητρίου: ένα νέο πρότυπο...22 Η φυσιοθεραπεία φαίνεται αποτελεσματικότερη της φαρμακευτικής αγωγής για την ακράτεια ούρων...26 Οφέλη εκτός αντισύλληψης με την ενδομητρική συσκευή απελευθέρωσης λεβονοργεστρέλης...28 Η μικρή κοιλιακή περιφέρεια εμβρύου σχετίζεται με τον τοκετών νεογνών με μικρό βάρος για την ηλικία κύησης...30 Καλύτερη πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολικής νόσου...32 Η επίδραση της χρήσης ορμονικής θεραπείας πριν από τη διάγνωση στην επιβίωση από καρκίνο μαστού...34 Η απώλεια οστικής μάζας είναι αναστρέψιμη σε γυναίκες όλων των ηλικιών μετά τη διακοπή της αντισύλληψης με οξική μεδροξυπρογεστερόνη παρατεταμένης αποδέσμευσης..36 Κλινική δοκιμή της τιμπολόνης για την πρόληψη των καταγμάτων...38 Μυλλεριανό καρκινοσάρκωμα: ένα μοναδικό νεόπλασμα;...40 4 / FEMINO
ΑΡΘΡΟ Μετεμμηνοπαυσιακή ορμονική θεραπεία και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια Περίληψη και Σχόλιο Από τον Leon Speroff, MD, Professor of Obstetrics and Gynecology, Oregon Health Sciences University, Portland Σύνοψη: H Nurses' Health Study ανακοινώνει αυξημένο κίνδυνο αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων με την ορμονική θεραπεία, ο οποίος μπορεί να σχετίζεται με τη δόση οιστρογόνου. Πηγή: Grodstein F, et al. Postmenopausal hormone therapy and stroke: role of time since menopause and age at initiation of hormone therapy. Arch Intern Med. 2008; 168: 861-866. ΗNurses' Health Study ανακοίνωσε ενημερωμένα δεδομένα για τη σχέση ορμονικής θεραπείας και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, εστιάζοντας στο χρόνο έναρξης της θεραπείας και στην επίδραση των δόσεων οιστρογόνου. [1] Στις αναλύσεις, μετά από διόρθωση για την ηλικία, το δείκτη σωματικής μάζας, τα επίπεδα χοληστερόλης, το διαβήτη, την υπέρταση, το κάπνισμα και το οικογενειακό ιστορικό πρώιμης στεφανιαίας νόσου, παρατηρήθηκαν οι ακόλουθοι σχετικοί κίνδυνοι (relative risks, RR) για το ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (δεν υπήρξε σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο)(πίνακας 1). Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στα θανατηφόρα εγκεφαλικά επεισόδια. Για τα μη θανατηφόρα εγκεφαλικά επεισόδια, οι σχετικοί κίνδυνοι φαίνονται στον Πίνακα 2. Τα αποτελέσματα δεν άλλαξαν μετά από διορθώσεις για παράγοντες διατροφής, για τη σωματική άσκηση, για την τακτική χρήση ασπιρίνης και για τα συμπληρώματα βιταμινών. Συγκρίνοντας την έναρξη της ορμονικής θεραπείας κοντά στην εμμηνόπαυση με την έναρξη 10 ή περισσότερα έτη μετά την εμμηνόπαυση, οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι δεν υπήρχε μείζων διαφορά. Ωστόσο, μία προσεκτική εξέταση των δεδομένων αποκαλύπτει ότι οι κίνδυνοι που σχετίζονταν με το οιστρογόνο μόνο ήταν στατιστικώς σημαντικοί για την πρώιμη και την όψιμη έναρξη της θεραπείας, πράγμα που δεν παρατηρήθηκε για το συνδυασμό οιστρογόνου - προγεστίνης! Εξετάζοντας την ηλικία έναρξης της ορμονικής θεραπείας, ο κίνδυνος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου για το οιστρογόνο μόνο ήταν σημαντικά αυξημένος για τις γυναίκες ηλικίας 50-59 ετών, ενώ ο κίνδυνος για το συνδυασμό οιστρογόνου - προγεστίνης δεν ήταν στατιστικώς σημαντικός. Για τις γυναίκες 60 ετών, οι κίνδυνοι με το οιστρογόνο μόνο και με το συνδυασμό οιστρογόνου - προγεστίνης ήταν στατιστικώς σημαντικοί. Η Nurses' Health Study ανακοίνωσε επίσης έναν αυξανόμενο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου με την αύξηση της δόσης οιστρογόνου (Πίνακας 3). ΠΙΝΑΚΑΣ 1 Τρέχουσα χρήση οιστρογόνου μόνο RR = 1,43 (CI = 1,17-1,74) Τρέχουσα χρήση οιστρογόνου - προγεστίνης RR = 1,53 (CI = 1,21-1,95) CI (confidence interval): διάστημα βεβαιότητας ΠΙΝΑΚΑΣ 2 Τρέχουσα χρήση οιστρογόνου μόνο 243 περιστατικά RR = 1,41 (CI = 1,19-1,68) Τρέχουσα χρήση οιστρογόνου - προγεστίνης 123 περιστατικά RR = 1,31 (CI = 1,05-1,62) 6 / FEMINO
Σχόλιο Δεν είναι εύκολο να καταλήξουμε σε κάποιο δίδαγμα από την αναφορά αυτή της Nurses' Health Study. Οι συγγραφείς παρέχουν έναν πίνακα οφειλόμενου κινδύνου για την τρέχουσα χρήση ορμονών με βάση τον αριθμό των περιστατικών, που δείχνει ότι ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου αυξάνει σημαντικά με την αύξηση της ηλικίας. ηλικία < 50 ετών 0,9 εγκεφαλικά επεισόδια ανά 10.000 γυναίκες ανά έτος ηλικία 50-54 ετών 1,5 ηλικία 55-59 ετών 2,2 ηλικία 60-64 ετών 2,8 ηλικία 65 ετών 7,2 Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι τα ευρήματά τους είναι "ουσιαστικά πανομοιότυπα με εκείνα των κλινικών δοκιμών Women's Health Initiative (WHI)". Ωστόσο, στην τελευταία αναφορά της WHI, όταν εξαιρέθηκαν οι γυναίκες με προηγούμενη καρδιαγγειακή νόσο και εκείνες ηλικίας άνω των 60 ετών, ο κίνδυνος αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου στις γυναίκες με λιγότερα από 10 έτη από την έναρξη της εμμηνόπαυσης δεν ήταν σημαντικά αυξημένος. [2] Επομένως, υπάρχει κάποια διάσταση. Οι συγγραφείς δηλώνουν επίσης ότι καμία μελέτη δεν βρήκε διαφορά με την ηλικία. Ωστόσο, η αύξηση με το συνδυασμό οιστρογόνου - προγεστίνης στην Nurses' Health Study δεν ήταν στατιστικώς σημαντική - αυτό συνέβη επειδή οι αριθμοί περιστατικών ήταν μικροί ή ισχύει πράγματι; Οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι τα δεδομένα τους υποδεικνύουν έναν μικρό κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου στις νεότερες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, έναν κίνδυνο που ίσως μπορεί να μειωθεί περαιτέρω με χαμηλότερες δόσεις και μικρότερες διάρκειες θεραπείας. Τα συμπεράσματα των συγγραφέων δεν είναι τόσο σαφή όσο θα φαίνονταν. Κατά την άποψή μου, ο κίνδυνος αυτός σε γυναίκες που δεν έχουν παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο (ιδιαίτερα υπέρταση) ίσως είναι μηδενικός. Πόσο ασφαλείς μπορούμε να είμαστε, ότι η μαθηματική διόρθωση για τους παράγοντες κινδύνου στην Nurses' Health Study παρέχει μία οριστική απάντηση; Φαίνεται λογικό ότι ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου σχετίζεται με τη δόση οιστρογόνου, αλλά τα δεδομένα της Nurses' Health Study για το ζήτημα αυτό περιορίζονται από τους μικρούς αριθμούς περιστατικών. Επομένως, ποιο είναι το δίδαγμα από την παρούσα αναφορά; Πιστεύω ότι ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου είναι ελάχιστος αν όχι μηδενικός σε νέες, υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε γυναίκες με παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο, είναι συνετή η χρήση χαμηλών δόσεων οιστρογόνου και η δυναμική αντιμετώπιση των παραγόντων κινδύνου, όπως της υπέρτασης. Θα ήταν ασφαλέστερη η διαδερμική οδός χορήγησης της ορμονικής θεραπείας; Αυτό αποτελεί ένα σημαντικό ερώτημα που δεν μπορεί να απαντηθεί εξαιτίας της απουσίας δεδομένων, αλλά επειδή ο κίνδυνος εγκεφαλικού επεισοδίου περιορίζεται σε ισχαιμικά συμβάματα και πιθανώς η διαδερμική οδός έχει μικρότερο κίνδυνο θρόμβωσης, φαίνεται συνετή η προαγωγή αυτής της οδού χορήγησης σε γηραιότερες μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και σε εκείνες με παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο. Βιβλιογραφία 1. Grodstein F, et al. Postmenopausal hormone therapy and stroke: role of time since menopause and age at initiation of hormone therapy. Arch Intern Med. 2008; 168: 861-866. 2. Rossouw JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007; 297: 1465-1477. ΠΙΝΑΚΑΣ 3 0,3 mgr οιστρογόνου 25 περιστατικά RR = 0,93 (CI = 0,62-1,40) 0,625 mgr 268 περιστατικά RR = 1,54 (CI = 1,31-1,81) 1,25 mgr 60 περιστατικά RR = 1,62 (CI = 1,23-2,14) ΤΕΥΧΟΣ 30 / 7
ΑΡΘΡΟ Μία νέα αποτελεσματική θεραπεία για το λειομυοσάρκωμα μήτρας Περίληψη και Σχόλιο Από τον Robert L. Coleman, MD, Associate Professor, University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas Σύνοψη: Ο συνδυασμός γεμσιταβίνης και δοσεταξέλης έχει εντυπωσιακά ποσοστά ανταπόκρισης και εκβάσεις επιβίωσης ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε γυναίκες με μεταστατικό / υποτροπιάζον λειομυοσάρκωμα μήτρας. Πηγή: Hensley M, et al. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as first-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II trial. Gynecol Oncol. 2008; 109: 329-334. Ηχημειοθεραπεία με βάση την αδριαμυκίνη παραμένει το πρότυπο για την αντιμετώπιση των σαρκωμάτων μαλακών μορίων επί δεκαετίες. Πρόσφατα, ο συνδυασμός γεμσιταβίνης και δοσεταξέλης επέδειξε σημαντική κλινική αποτελεσματικότητα σε μία μελέτη ενός μεμονωμένου κέντρου σε έναν μικτό πληθυσμό γυναικών με λειομυοσάρκωμα μήτρας. Η παρούσα μελέτη αποτελεί μία πολυκεντρική μελέτη σε γυναίκες με Χρησιμοποιώντας έναν σχεδιασμό δύο σταδίων, οι συγγραφείς πραγματοποίησαν μία μελέτη του συνδυασμού γεμσιταβίνης και δοσεταξέλης σε ασθενείς με μετρήσιμη νόσο. λειομυοσάρκωμα μήτρας που δεν είχαν λάβει άλλη προηγούμενη θεραπεία για υποτροπή της νόσου. Χρησιμοποιώντας έναν σχεδιασμό δύο σταδίων, οι συγγραφείς πραγματοποίησαν μία μελέτη του συνδυασμού γεμσιταβίνης και δοσεταξέλης σε ασθενείς με μετρήσιμη νόσο. Η γεμσιταβίνη χορηγούνταν τις ημέρες 1 και 8 και η δοσεταξέλη την ημέρα 8, σε κύκλους 21 ημερών. Η γεμσιταβίνη διδόταν σε καθορισμένο ρυθμό χορηγούμενης δόσης (fixed-dose rate) 10 mgr/m2/λεπτό. Αυξητικός παράγοντας ουδετεροφίλων χορηγήθηκε σε όλες τις ασθενείς, από την ημέρα 9 ή 10. Εντάχθηκαν 42 ασθενείς, επιτυγχάνοντας τις απαιτήσεις του σχεδιασμού 2 σταδίων σε περίοδο ένταξης 24 μηνών. Συνολικά η θεραπεία ήταν καλά ανεκτή, με σπάνια αιματολογική τοξικότητα βαθμού 3 ή 4. Μεταγγίσεις αίματος έγιναν σε 43% των ασθενών. Δεν παρατηρήθηκαν επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας. Παρομοίως, η μη αιματολογική τοξικότητα, κυρίως κόπωση, ήταν σπάνια και όχι δοσοπεριοριστική. Όλες οι ασθενείς εκτιμήθηκαν για την ανταπόκριση, αν και 3 ασθενείς δεν ολοκλήρωσαν τον πρώτο κύκλο της θεραπείας του πρωτοκόλλου. Αντικειμενικές ανταποκρίσεις σημειώθηκαν σε 15 ασθενείς (36%), συμπεριλαμβανομένων 2 πλήρων ανταποκρίσεων. Η επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσου σε 12 και 24 εβδομάδες ήταν 60% και 40% αντίστοιχα. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν είχαν διάμεση ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση 6 μηνών. Η συνολική ελεύθερη προόδου νόσου επιβίωση ήταν 4,4 μήνες (εύρος, 0,4 έως 37,2+ μήνες). Τα δεδομένα είναι ανώτερα προηγούμενων μελετών φάσης ΙΙ με άλλους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της αδριαμυκίνης, και αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό ορόσημο στη θεραπεία του λειομυοσαρκώματος μήτρας. Σχόλιο Το λειομυοσάρκωμα μήτρας είναι ένας όγκος με ιδιαίτερα απογοητευτική φυσική ιστορία. Όπως στις ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο ωοθηκών που εμφανίζουν κλινική ύφεση μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής, ο κίνδυνος υποτροπής είναι μεγάλος, απρόβλεπτος και συνήθως η υποτροπή είναι μοιραία όταν 8 / FEMINO
εμφανισθεί και δεν υπάρχει αποτελεσματικός μηχανισμός για την πρόληψή της. Σε αντίθεση με τον καρκίνο ωοθηκών, η νόσος αυτή είναι τόσο σπάνια, ώστε μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές είναι γενικά ανέφικτες και απίθανο να πραγματοποιηθούν αρκετά γρήγορα, ώστε να αξιολογήσουν την επίδραση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων σε σύντομο χρόνο. Ωστόσο, η σειριακή αξιολόγηση μελετών φάσης ΙΙ μπορεί να είναι διδακτική όταν ο πληθυσμός τους παραμένει σταθερός. Αυτό ισχύει για την παρούσα ανακοίνωση, η οποία αποτελεί μία από τις πολλές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν από την GOG (Gynecologic Oncology Group) τις τελευταίες 2 δεκαετίες σε ασθενείς με ουσιαστικά ίδια κριτήρια ένταξης. Η κλινική αποτελεσματικότητα του σχήματος είναι σημαντική και ανώτερη οποιουδήποτε άλλου μεμονωμένου χημειοθεραπευτικού παράγοντα ή συνδυασμού που έχει εξεταστεί μέχρι σήμερα. Η ογκολογική κοινότητα το έχει ήδη υιοθετήσει σε μεγάλο βαθμό. Πολλά σημαντικά ζητήματα θα πρέπει να εξετάζονται σε σχέση με τη στρατηγική αντιμετώπισης του λειομυοσαρκώματος μήτρας, και τονίζονται λεπτομερώς σε ένα συνοδευτικό σημείωμα σύνταξης. Πρώτον, η δόση της δοσεταξέλης που χρησιμοποιήθηκε ήταν μεγάλη και χρειάστηκε επαναλαμβανόμενη χορήγηση αυξητικού παράγοντα ουδετεροφίλων - θα μπορούσε να μειωθεί; Δεύτερον, ένα άλλο άρθρο στο ίδιο τεύχος του περιοδικού ανέφερε ποσοστό ανταπόκρισης 27% με το ίδιο σχήμα σε προθεραπευμένες ασθενείς με υποτροπή λειομυοσαρκώματος μήτρας. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης της GOG είναι ανώτερα της αδριαμυκίνης (καθιερωμένης θεραπείας πρώτης γραμμής) όταν χορηγείται στο ίδιο πλαίσιο (13%). Θα πρέπει ο συνδυασμός γεμσιταβίνης - δοσεταξέλης να χορηγείται στην πρώτη ή στη δεύτερη γραμμή; Τρίτον, η γεμσιταβίνη σε καθορισμένο ρυθμό χορηγούμενης δόσης χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα μελέτη με βάση προκλινικά (φαρμακολογικά) και κλινικά (επιβίωση ελεύθερη προόδου νόσου και συνολική) δεδομένα που υποστηρίζουν αυτό τον τρόπο χορήγησης - θα μπορούσε η ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση γεμσιταβίνης να οδηγήσει στο ίδιο συμπέρασμα, προσθέτοντας ευκολία; Και τέλος, θα μπορούσε ο συνδυασμός αυτός να χορηγηθεί στο πλαίσιο επικουρικής χημειοθεραπείας, ώστε να βοηθήσει στη μείωση του ποσοστού υποτροπής, που είναι σχεδόν 50% σε 2 έτη στην πλήρως εξαιρεθείσα νόσο σταδίου Ι/ΙΙ; Όλα αυτά τα ερωτήματα είναι σημαντικά, αλλά απίθανο να εξεταστούν σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, η GOG έχει αρχίσει μία τυχαιοποιημένη μελέτη που εξετάζει το δυνητικό όφελος της προσθήκης του αντιαγγειογενετικού Η νόσος αυτή είναι τόσο σπάνια, ώστε μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές είναι γενικά ανέφικτες και απίθανο να πραγματοποιηθούν αρκετά γρήγορα, ώστε να αξιολογήσουν την επίδραση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων σε σύντομο χρόνο. παράγοντα bevacizumab στο συνδυασμό γεμσιταβίνης - δοσεταξέλης. Αν και η μελέτη αναμένεται να χρειαστεί πάνω από 4 έτη για την ολοκλήρωση της ένταξης των ασθενών, τα αποτελέσματα μπορεί να θέσουν τον πήχυ ακόμη ψηλότερα, παρέχοντας μεγαλύτερο θεραπευτικό όφελος στις ασθενείς μας. Προτεινόμενη βιβλιογραφία 1. Edmonson JH, et al. Phase II study of mitomycin, doxorubicin, and cisplatin in the treatment of advanced uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2002; 85: 507-510. 2. Hensley ML, et al. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as second-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II study. Gynecol Oncol. 2008; 109: 323-328. 3. Fleming G. Gemcitabine/docetaxel - welcome to a new standard. Gynecol Oncol. 2008; 109: 313-315. ΤΕΥΧΟΣ 30 / 9
ΑΡΘΡΟ Ορισμός της διάμεσης κυστίτιδας με βάση τα συμπτώματα Περίληψη και Σχόλιο Από τον Frank W. Ling, MD, Clinical Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Σύνοψη: 97% των γυναικών με διάμεση κυστίτιδα / σύνδρομο επώδυνης κύστης περιέγραφαν πόνο που επιδεινώνεται με συγκεκριμένες τροφές ή ποτά και/ή βελτιώνεται με την ούρηση και/ή επιδεινώνεται με την πλήρωση της ουροδόχου κύστης. Πηγή: Warren JW, et al. Evidence-based criteria for pain of interstitial cystitis/painful bladder syndrome in women. Urology. 2008; 7: 444-448. Οι συγγραφείς υπέθεσαν ότι συγκεκριμένα συμπτώματα άλγους χαρακτηρίζουν τη διάμεση κυστίτιδα / σύνδρομο επώδυνης κύστης (interstitial cystitis [IC] / painful bladder syndrome [PBS]). Εξέτασαν τα κριτήρια σε δύο πρόσφατες μελέτες, αναζητώντας κοινά σημεία. Τόσο στη μελέτη ασθενών - μαρτύρων Events Preceding Interstitial Cystitis (2004) όσο και στην Interstitial Cystitis Database, η ανωτέρω τριάδα ευρη- 10 / FEMINO
μάτων ήταν παρούσα σε 97% των ασθενών με IC/PBS. Τα αποτελέσματα αυτά ίσως βοηθήσουν στην αναγνώριση της νόσου και στη διαφορική διάγνωσή της από άλλες νόσους με παρόμοια συμπτωματολογία. Σχόλιο Επιτέλους! Ίσως φθάνουμε σε κάποιο σημείο με τη διάμεση κυστίτιδα, που αναφέρεται εδώ ως IC/PBS. Όπως είπε ο διάσημος παίκτης του μπέιζμπολ Yogi Berra, "Αν δεν γνωρίζεις που πηγαίνεις, πώς θα το αντιληφθείς όταν φθάσεις;" Καθώς δεν υπάρχουν διαγνωστικά φυσικά σημεία, ουρολογικά ευρήματα ή εργαστηριακές εξετάσεις στην IC/PBS, τα συμπτώματα φαίνονται να αποτελούν επί του παρόντος την καλύτερη προσέγγιση για τη διάγνωση. Ιστορικά, τα 4 συμπτώματα που θεωρούνταν ότι χαρακτηρίζουν την IC/PBS ήταν ο πόνος, η επιτακτική ούρηση, η συχνουρία και η νυκτουρία. Δυστυχώς, τα ίδια συμπτώματα εμφανίζονται και σε πολλές άλλες καταστάσεις, όπως στην προδομοδυνία, στην υπεραντιδραστική κύστη, στην ενδομητρίωση και στις ουρολοιμώξεις. Τα 4 αυτά συμπτώματα περιγράφουν επακριβώς την IC/PBS, αλλά δεν είναι ειδικά, δηλαδή δεν αποκλείουν άλλες νόσους με παρόμοια συμπτώματα. Με τα 3 νέα ευρήματα, θα πρέπει να διερευνώνται μερικά σημαντικά θέματα. Οι διατροφικοί σύνδεσμοι με την IC/PBS φαίνεται ότι περιλαμβάνουν ποτά (τσάι, οινόπνευμα, καφέ, ανθρακούχα αναψυκτικά) και τροφές (σοκολάτα, τομάτες, εσπεριδοειδή). Είναι αρκετά απλό να ερωτηθεί η ασθενής κατά πόσον ο πόνος ανακουφίζεται με την ούρηση. Η αύξηση του πόνου με την πλήρωση της ουροδόχου κύστης μπορεί να εξαχθεί από το πρότυπο των συμπτωμάτων της ασθενούς. Όσοι από εμάς βλέπουμε αρκετές ασθενείς με IC/PBS γνωρίζουμε ότι τα 3 νέα κριτήρια καθώς και η παραδοσιακή τετράδα μπορεί να είναι χρήσιμα σε μερικές ασθενείς. Επιπλέον, η δυσπαρεύνια μπορεί να είναι το σύμπτωμα με το οποίο προσέχονται πολλές ασθενείς. Μερικές φορές χρειάζεται ένας δείκτης υποψίας. Για πολλούς από εμάς, η επίλυση κλινικών προβλημάτων συνοψίζει αν ένας ασθενής (το "τετράγωνο" της παροιμίας) μπορεί να χωρέσει σε μία αντίστοιχη τετράγωνη "τρύπα" ή μπορεί να αναγκαστεί να χωρέσει στη "στρογγυλή τρύπα" της παροιμίας (square peg in a round hole). Πολύ συχνά όλοι υποχρεωνόμαστε να χρησιμοποιήσουμε το τελευταίο σενάριο, καθώς δεν διαθέτουμε έναν επαρκή αριθμό διαγνώσεων όπου μπορούν να ενταχθούν όλοι οι ασθενείς. Είναι κρίσιμο για εμάς, που συχνά αποτελούμε το τελευταίο καταφύγιο των ασθενών μας, να διαθέτουμε πολλές διαφορετικές διαγνώσεις στις οποίες να προσπαθούμε να εντάξουμε τους ασθενείς. Η ευαισθησία της βάσης της ουροδόχου κύστης στη γυναικολογική εξέταση μπορεί να υποστηρίξει τη διάγνωση. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμος ο αποκλεισμός της ευαισθησίας του προδόμου (μέσω βαμβακοφόρου στυλεού), του πυελικού εδάφους και της μήτρας, καθώς και των παραμητρίων. Αυτό που σε καμία περίπτωση δεν θα πρέπει να γίνεται είναι η απόδοση του πόνου σε ψυχοσωματικά αίτια εκτός αν έχει πράγματι αξιολογηθεί ολόκληρο το φάσμα της διαφορικής διάγνωσης. Αυτό περιλαμβάνει δυσδιάκριτες καταστάσεις που σχετίζονται με νευροπαθητικό πόνο, για τις οποίες έχουμε αναφερθεί σε παλαιότερο τεύχος. Οι συγγραφείς έχουν παράσχει σε όλους εμάς μία σημαντική υπηρεσία, η οποία μας γλιτώνει αρκετό χρόνο. Αν πράγματι έχουν δίκιο, ότι η επιδείνωση των συμπτωμάτων σχετίζεται με τη διατροφική πρόσληψη και/ή η βελτίωση με την κένωση της κύστης και/ή η επιδείνωση με την πλήρωση της κύστης σε 97% των ασθενών με IC/PBS, ο χρόνος που χρειάζεται για να κάνουμε ένα πλήθος ερωτήσεων στις ασθενείς μπορεί να περιοριστεί σημαντικά. Οι συγγραφείς αξίζουν ένα μεγάλο ευχαριστώ. Ο,τιδήποτε βοηθά στην εξοικονόμηση του χρόνου μας θα πρέπει να εκτιμάται. ΤΕΥΧΟΣ 30 / 11
Μειονεκτήματα της τεχνητής ρήξης των υμένων Περίληψη και Σχόλιο Από τον John C. Hobbins, MD, Professor and Chief of Obstetrics, University of Colorado Health Sciences Center, Denver Σύνοψη: Η τεχνητή ρήξη των υμένων ενδεχομένως δεν επιτυγχάνει το σκοπό της και μπορεί να αυξάνει την πιθανότητα πρόωρης ρήξης των υμένων. Πηγή: Hill MJ, et al. The effect of membrane sweeping on prelabor rupture of membranes: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008; 111: 1313-1319. Αποτελεί κοινή πρακτική η τεχνητή ρήξη των υμένων μετά τις 38 εβδομάδες για την πρόκληση αυθόρμητου τοκετού ή, τουλάχιστον, για την αποτροπή του τοκετού μετά την 42η εβδομάδα. Αν και η αποτελεσματικότητα της μεθόδου αυτής ασφαλώς δεν έχει επικυρωθεί συστηματικά, μελέτες έχουν δείξει αύξηση της φωσφολιπάσης Α και της προσταγλανδίνης F2α, καθώς και αύξηση των συσπάσεων της μήτρας μετά την τεχνητή ρήξη των υμένων. Μία ερευνητική ομάδα στο νοσοκομείο Triplet της Honolulu παρατήρησε ανεκδοτολογικά μία αύξηση στην πρόωρη ρήξη των υμένων πριν από τον τοκετό σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε τεχνητή ρήξη υμένων. Έτσι, πραγματοποίησαν μία μελέτη προκειμένου να εξακριβώσουν αν υπάρχει τέτοια σχέση. Οι Hill και συνεργάτες [1] τυχαιοποίησαν 300 ασθενείς με φυσιολογικές κυήσεις που είχαν φθάσει τις 38 εβδομάδες σε τεχνητή ρήξη υμένων (162) ή όχι (138). Η τεχνική περιλάμβανε δακτυλική αποκόλληση των υμένων κατά 360Ο από το κατώτερο τμήμα της μήτρας αν χωρούσε στον τράχηλο το δάκτυλο του ιατρού. Αν όχι, γινόταν "μάλαξη" του τραχήλου. Αυτό επαναλαμβανόταν κάθε εβδομάδα μέχρι τον τοκετό. Όσοι εμπλέκονταν στον τοκετό δεν γνώριζαν σε ποιες ασθενείς είχε γίνει τεχνητή ρήξη των υμένων. Αν και υπήρχε μία τάση προς υψηλότερο ποσοστό πρόωρης ρήξης υμένων (πριν από τον τοκετό) στην ομάδα με τεχνητή ρήξη των υμένων (12% έναντι 7%), αυτή δεν ήταν στατιστικώς σημαντική (p = 0,19). Ωστόσο, αν ο τράχηλος είχε διαστολή πάνω από 1 cm, υπήρχε μία στατιστικώς σημαντική διαφορά (9,1% έναντι 0%, p = 0,05) στη ρήξη υμένων πριν από τον τοκετό. Αξίζει να σημειωθεί ότι δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ομάδων σε σχέση με την επίπτωση των καθυστερημένων τοκετών, σε? 41 εβδομάδες, στους αυθόρμητους τοκετούς ή στη μέση ηλικία κύησης κατά τον τοκετό. Σχόλιο Οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι αν οι ασθενείς είχαν διαστολή τραχήλου πάνω από 1 cm (προφανώς, σε εκείνες όπου οι ιατροί μπορούσαν να αποκολλήσουν δακτυλικά τους υμένες και δεν χρειάστηκε να πραγματοποιήσουν μάλαξη του τραχήλου) υπήρχε μία αύξηση στην πρόωρη ρήξη των υμένων. Ωστόσο, ο χειρισμός της τεχνητής ρήξης των Αν οι ασθενείς είχαν διαστολή τραχήλου πάνω από 1 cm (προφανώς, σε εκείνες όπου οι ιατροί μπορούσαν να αποκολλήσουν δακτυλικά τους υμένες και δεν χρειάστηκε να πραγματοποιήσουν μάλαξη του τραχήλου) υπήρχε μία αύξηση στην πρόωρη ρήξη των υμένων. υμένων σε αυτή τη μικρή μελέτη δεν πέτυχε το σκοπό του, δηλαδή την πρόκληση του τοκετού ή την αποτροπή της παράτασης της εγκυμοσύνης πέραν των 41 εβδομάδων, γεγονός που έχει ενδιαφέρον. Πριν από μερικά χρόνια εξετάσαμε αν τα βακτήρια του κόλπου ήταν σε θέση να προχωρήσουν ελεύθερα μέσω του τραχήλου εξαιτίας των ΤΕΥΧΟΣ 30 / 13
ΑΡΘΡΟ συσπάσεων της μήτρας που λαμβάνουν χώρα στο τέλος της εγκυμοσύνης ("θεωρία αναρρόφησης"). Υποβάλλαμε ασθενείς στο τέλος της κύησης σε διαδοχικά διακολπικά υπερηχογραφήματα, μετά την εισαγωγή αποστειρωμένου ηχογενούς υλικού στον οπίσθιο θόλο του κόλπου. Η ιδέα ήταν ότι θα μπορούσαμε να καταγράψουμε τη διαδρομή του υλικού αυτού (και, άρα, των βακτηρίων) μέσω της οδού του τραχήλου. Και στο τέλος της περιόδου παρατήρησης, μία ασθενής, που έτυχε να είναι μαία, προγραμματίστηκε για τεχνητή ρήξη των υμένων, και έτσι αποφασίσαμε από κοινού μαζί της να δούμε πού θα μπορούσε να φθάσει το ηχογενές υλικό μετά το χειρισμό αυτό. Είδαμε αμέσως το σκιαγραφικό μέσο ψηλά στο κατώτερο τμήμα της μήτρας - αρκετά μακρύτερα από όπου μπορεί να φθάσει το δάκτυλο που αποκολλά τους υμένες, γεγονός που μας προξένησε έκπληξη. Σε μερικές ασθενείς της μελέτης παρατηρήσαμε την παρουσία του σκιαγραφικού μέσου στο ανώτερο τμήμα του τραχήλου, αλλά προφανώς αν κάποιος επιθυμεί να εκσφενδονίσει βακτήρια μακριά, μέσα στη μήτρα, η τεχνητή ρήξη των υμένων αποτελεί ιδανική μέθοδο. Βιβλιογραφία 1. Hill MJ, et al. Hill MJ, et al. The effect of membrane sweeping on prelabor rupture of membranes: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008; 111: 1313-1319. 2. McColgin SW, et al. Parturitional factors associated with membrane stripping. Am J Obstet Gynecol. 1993; 169: 71-77. 3. Keirse M, et al. Chronic stimulation of uterine prostaglandin synthesis during cervical ripening before the onset of labor. Prostaglandins. 1983; 25: 671-682. 14 / FEMINO
ΑΡΘΡΟ Συνδυασμός μαστογραφίας και υπερηχογραφήματος Περίληψη και Σχόλιο Από τον Leon Speroff, MD Σύνοψη: Ο συνδυασμός μαστογραφίας και υπερηχογραφήματος σε γυναίκες μεγάλου κινδύνου βελτιώνει την ευαισθησία, αλλά αυξάνει επίσης τα ψευδώς θετικά ευρήματα. Πηγή: Berg WA, et al. Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA. 2008; 299: 2151-2163. Οι Berg και συνεργάτες, από 21 κέντρα των Ηνωμένων Πολιτειών, ανακοίνωσαν τα αποτελέσματα μία προοπτικής, πολυκεντρικής, τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής που σχεδιάστηκε ώστε να ελέγξει την αποτελεσματικότητα του υπερηχογραφήματος προσυμπτωματικού ελέγχου σε συνδυασμό με μαστογραφία, σε γυναίκες με πυκνούς μαστούς και μεγάλο κίνδυνο καρκίνου μαστού. [1] Η μελέτη είναι γνωστή ως ACRIN (the American College of Radiology Imaging Network 6666 trial). Η μέση ηλικία των 2725 γυναικών που εντάχθηκαν ήταν Το πρόβλημα με όλες τις μεθόδους προσυμπτωματικού ελέγχου είναι ένα σημαντικό ποσοστό ψευδώς θετικών ευρημάτων. 55,1 έτη (εύρος, 25 έως 91 έτη). Κάθε μία ασθενής υποβλήθηκε σε μαστογραφία και υπερηχογράφημα με τυχαιοποιημένη σειρά. Διαγνώστηκαν 40 περιστατικά καρκίνου, 12 με το υπερηχογράφημα μόνο, 12 με τη μαστογραφία μόνο, 8 ύποπτα και με τις δύο τεχνικές, και 8 με αρνητικές και με τις δύο εξετάσεις. Η προσθήκη του υπερηχογραφήματος απέδωσε επιπλέον 4,2 διαγνώσεις καρκίνου ανά 1.000 γυναίκες μεγάλου κινδύνου. Το ποσοστό ψευδώς θετικών ευρημάτων για τη μαστογραφία μόνο ήταν 4,4%, για το υπερηχογράφημα μόνο 8,1% και για το συνδυασμό μαστογραφίας και υπερηχογραφήματος 10,4%. Επομένως, η προσθήκη του υπερηχογραφήματος στον προσυμπτωματικό έλεγχο με μαστογραφία σε γυναίκες μεγάλου κινδύνου με πυκνούς μαστούς βελτίωσε την ευαισθησία του προσυμπτωματικού ελέγχου αλλά αύξησε το ποσοστό των ψευδώς θετικών εξετάσεων. Η θνησιμότητα από καρκίνο μαστού δεν αποτελούσε τελικό σημείο της μελέτης, αλλά καθώς οι καρκίνοι που ανιχνεύονται μέσω υπερηχογραφήματος είναι συνήθως ασυμπτωματικοί, με αρνητικούς λεμφαδένες και μη ανιχνεύσιμοι μέσω της μαστογραφίας, θα πρέπει να αναμένεται μείωση της θνησιμότητας. Σχόλιο Η αποτελεσματικότητα της μαστογραφίας προσυμπτωματικού ελέγχου έχει τεκμηριωθεί μέσω πολλαπλών τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών: περίπου 22% μείωση της θνησιμότητας από καρκίνο μαστού σε γυναίκες 50 ετών και 15% σε γυναίκες ηλικίας 40-49 ετών. Αλλά ταυτόχρονα έχει αναγνωριστεί ότι είναι δύσκολη η ανίχνευση μέσω της μαστογραφίας μη ασβεστοποιημένων όγκων, ιδιαίτερα σε πυκνούς μαστούς. Αυτό το πρόβλημα στην ευαισθησία έχει βελτιωθεί με την ψηφιακή μαστογραφία αλλά δεν έχει εξαλειφθεί. Το υπερηχογράφημα προσυμπτωματικού ελέγχου μπορεί να ανιχνεύσει καρκίνους που δεν φαίνονται στη μαστογραφία και η απόδοσή του δεν επηρεάζεται από τον πυκνό ιστό των μαστών. Η προσθήκη του υπερηχογραφήματος σε ένα πρόγραμμα προσυμπτωματικού ελέγχου φαίνεται απόλυτα λογική, αλλά η επίδρασή του στη μείωση της θνησιμότητας δεν έχει εξεταστεί σε μία μεγάλη κλινική δοκιμή. Σε μελέτες μεμονωμένων κέντρων του υπερηχογραφήματος 16 / FEMINO
προσυμπτωματικού ελέγχου που έχουν δημοσιευθεί, έχουν βρεθεί καρκίνοι μόνο μέσω του υπερηχογραφήματος, και οι περισσότεροι είναι μικροί όγκοι πρώιμου σταδίου. Κατά την περίοδο διεξαγωγής της ACRIN, μία Ιταλική πολυκεντρική μελέτη ανακοίνωσε ότι βρέθηκαν 29 καρκίνοι μέσω υπερηχογραφήματος σε 6.449 γυναίκες με πυκνούς μαστούς και αρνητικές μαστογραφίες. [2] Παρόλα αυτά, η πλειοψηφία των διαγνωστικών κέντρων δεν προσφέρει υπερηχογράφημα προσυμπτωματικού ελέγχου εξαιτίας της έλλειψης εξειδικευμένου προσωπικού και τυποποιημένων πρωτοκόλλων. Το πρόβλημα με όλες τις μεθόδους προσυμπτωματικού ελέγχου είναι ένα σημαντικό ποσοστό ψευδώς θετικών ευρημάτων. Στην παρούσα μελέτη, 91,4% των ύποπτων υπερηχογραφικών ευρημάτων ήταν καλοήθη. Η θετική διαγνωστική αξία του υπερηχογραφήματος ήταν μόλις 8,6%, αλλά η αντίστοιχη τιμή για τη μαστογραφία ήταν μόλις 14,7%. Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι το υπερηχογράφημα τείνει να βρίσκει πρωιμότερους όγκους. Το κρίσιμο ερώτημα είναι πόσα ψευδώς θετικά ευρήματα αξίζουν το κέρδος σε επιπλέον διαγνώσεις καρκίνων. Στη μελέτη αυτή, το κέρδος ήταν επιπλέον 29% (το ποσοστό των καρκίνων που ανιχνεύθηκαν μόνο μέσω του υπερηχογραφήματος). Σε γυναίκες με αυξημένους κινδύνους, αυτό φαίνεται ότι αξίζει τον κόπο. Οι γυναίκες με μεγάλο κίνδυνο πιθανώς φοβούνται περισσότερο την καθυστερημένη διάγνωση ενός καρκίνου μαστού από ό,τι ένα ψευδώς θετικό εύρημα. Ο συνδυασμός μαγνητικής τομογραφίας (MRI) μαστών και μαστογραφίας δίδει μία πολύ υψηλή ευαισθησία, και σήμερα συνιστάται σε γυναίκες πολύ μεγάλου κινδύνου για καρκίνο μαστού. Η MRI, ασφαλώς, είναι η πλέον ευαίσθητη τεχνική, αλλά είναι πολύ ακριβή, απαιτεί την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού και δεν είναι πάντοτε ανεκτή από τις ασθενείς. Το υπερηχογράφημα έχει το πλεονέκτημα ότι είναι φθηνότερο, εύκολα ανεκτό και ευρέως διαθέσιμο. Επομένως, ο συνδυασμός υπερηχογραφήματος και μαστογραφίας φαίνεται ο καλύτερος για τις γυναίκες ενδιάμεσου κινδύνου. Το υπερηχογράφημα έχει το μειονέκτημα ότι δεν ανιχνεύει το in situ πορογενές καρκίνωμα, που ανιχνεύεται μέσω μαστογραφίας και MRI. Το τελικό πρωτόκολλο για την καλύτερη χρήση των τριών μεθόδων - μαστογραφίας, υπερηχογραφήματος και MRI - στον προσυμπτωματικό έλεγχο θα χρειαστεί επίσης αξιολόγηση του κόστους. Το συνολικό κόστος αποτελεί ένα σύνθετο άθροισμα της τεχνολογίας, του χρόνου που καταναλώνεται, της αύξησης του άγχους και της δυσφορίας των ασθενών, και των δαπανών της περαιτέρω διερεύνησης των ψευδώς θετικών ευρημάτων. Παρόλα αυτά, τα αποδεικτικά στοιχεία που είναι διαθέσιμα σήμερα φαίνονται επαρκή για την εξατομίκευση της λήψης Ο συνδυασμός μαγνητικής τομογραφίας (MRI) μαστών και μαστογραφίας δίδει μία πολύ υψηλή ευαισθησία, και σήμερα συνιστάται σε γυναίκες πολύ μεγάλου κινδύνου για καρκίνο μαστού. αποφάσεων και για τη σύσταση παραπάνω εξετάσεων από τη μεμονωμένη τεχνική της μαστογραφίας σε γυναίκες μεγάλου κινδύνου (που ορίζεται ως συνδυασμός παραγόντων που οδηγούν σε τριπλάσια αύξηση του κινδύνου), ιδιαίτερα σε γυναίκες με πυκνούς μαστούς. Μέχρι τώρα, πάνω από 90% των καρκίνων που ανιχνεύονται μόνο μέσω του υπερηχογραφήματος αφορούν σε γυναίκες με πυκνούς μαστούς. Τελικά η καλύτερη μέθοδος προσυμπτωματικού ελέγχου, η MRI, μπορεί να γίνει αποτελεσματική σε σχέση με το κόστος. Πόσο κόστος δικαιολογείται για μία μέθοδο που σώζει ζωές; Βιβλιογραφία 1. Berg WA, et al. Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA. 2008; 299: 2151-2163. 2. Corsetti V, et al. Role of ultrasonography in detecting mammographically occult breast carcinoma in women with dense breasts. Radiol Med. 2006; 111: 440-448. ΤΕΥΧΟΣ 30 / 17
ΑΡΘΡΟ Ανασκόπηση των εμβρυϊκών καταβολών των νόσων της ενήλικης ζωής και ο ρόλος του μαιευτήρα - γυναικολόγου στην προβλεπτική ιατρική Από την Sarah L. Berga, MD James Robert McCord Professor and Chair, Department of Gynecology and Obstetrics, Emory University School of Medicine, Atlanta Οι δύο κύριοι τροποποιητικοί παράγοντες της παθογένεσης είναι η ηλικία και το φύλο. Οι αναστρέψιμες και μη τροποποιήσεις στο κυτταρικό σύστημα μέσω γενετικών και επιγενετικών μηχανισμών ξεκινούν με την εμβρυογένεση. Για παράδειγμα, συγκεκριμένες συνθήκες in vitro καλλιέργειας "αφήνουν αποτυπώματα" σε φυσιολογικά γενετικώς έμβρυα μεταβάλλοντας τα πρότυπα μεθυλίωσης και έκφρασης γονιδίων. Μία αυξημένη επίπτωση "συνδρόμων εγχάραξης (imprinting syndromes)", όπως του συνδρόμου Beckwith - Wiedemann έχει περιγραφεί σε παιδιά που έχουν συλληφθεί μέσω in vitro γονιμοποίησης και εμβρυϊκής μεταφοράς (υποβοηθούμενη αναπαραγωγή). Επιπλέον, οι νόσοι εγχάραξης εκφράζονται διαφορετικά στα αγόρια και στα κορίτσια εξαιτίας μηχανισμών που αφορούν σε εξαρτώμενη και μη από ορμόνες ρύθμιση και έκφραση γονιδίων. Η ιδέα αυτή εκφράζεται στο πεδίο της αναπαραγωγικής ενδοκρινολογίας όταν αναφερόμαστε στους εαυτούς μας ως "ιατρούς γαμετών" ενώ στην παραδοσιακή μαιευτική θεωρούμε τους εαυτούς μας ως "ιατρούς εμβρύων". Φυσικά, και οι δύο αυτοί όροι εγείρουν αρχαία ηθικά διλήμματα σε σχέση με την εξισορρόπηση των συμφερόντων υγείας των γονέων με εκείνα των εμβρύων και νεογνών. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα παιδιά γηραιότερων πατέρων φαίνεται ότι έχουν απογόνους με μία αύξηση των νόσων εγχάραξης και των κληρονομούμενων με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο, γεγονός που δείχνει ότι το γονιδίωμα όχι μόνο τροποποιείται δυναμικά από μία ποικιλία απροσδιόριστων παραγόντων που έχουν να κάνουν με το φύλο, την ηλικία και τον τρόπο ζωής, αλλά και ότι οι αλλαγές αυτές μπορούν να μεταδοθούν στην επόμενη γενιά από τον έναν ή τον άλλο γονέα. Οι παραδοσιακοί τροποποιητικοί παράγοντες της γαμετικής, εμβρυϊκής και νεογνικής υγείας περιλαμβάνουν μία πληθώρα παραγόντων της μητέρας και του πατέρα, μερικοί από τους οποίους βρίσκονται υπό κοινωνικοπολιτισμικό έλεγχο, συμπεριλαμβανομένων του stress, των λοιμωδών νόσων και περιβαλλοντικών επιδράσεων. Για παράδειγμα, το stress και η ασθένεια της μητέρας μεταβάλλουν τους ρυθμούς και τα επίπεδα θυροξίνης και κορτιζόλης, τα οποία με τη σειρά τους τροποποιούν τα πρότυπα μεθυλίωσης του DNA στο έμβρυο. Καθώς η μητέρα αποτελεί την αποκλειστική πηγή θυροξίνης για τον αναπτυσσόμενο εμβρυϊκό εγκέφαλο στο πρώτο τρίμηνο και την κύρια πηγή στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο, φαινομενικά αθώες μεταβολές στη λειτουργία του θυρεοειδούς που επάγονται από νόσο, stress ή υποσιτισμό μπορεί να επηρεάζουν την νευρική ανάπτυξη του εμβρύου και να προδιαθέτουν σε νευροψυχιατρικές νόσους κατά την ενήλικη ζωή. Μερικοί έχουν υποθέσει ότι λεπτοί παράγοντες όπως οι παραπάνω βρίσκονται πίσω από τον αυτισμό, τη σχιζοφρένεια και τις διαταραχές της διάθεσης. Στο πεδίο της μαιευτικής, οι εμβρυϊκές καταβολές των νόσων της ενήλικης ζωής αποτελούν σημαντικό ζήτημα. Υπάρχει ενδιαφέρον για την αναγνώριση τροποποιήσιμων παραγόντων που 18 / FEMINO
θα μπορούσαν να επηρεαστούν από την πολιτική δημόσιας υγείας και για μηχανισμούς νόσων που θα μπορούσαν να ελεγχθούν για την αναγνώριση ή την πρόληψη των νόσων. Για παράδειγμα, ήδη χρησιμοποιούμε τη γενετική διάγνωση πριν από την εμφύτευση για την αναγνώριση γνωστών γενετικών νόσων σε έμβρυα πριν από την εμβρυϊκή μεταφορά. Αυτή εφαρμόζεται στην καθημερινή πρακτική σε φορείς κυστικής ίνωσης. Επίσης, υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον στην κατανόηση των λόγων εξαιτίας των οποίων τα αρσενικά και θηλυκά έμβρυα εμφανίζουν διαφορετική ευαισθησία σε συγκεκριμένους επιβλαβείς παράγοντες. Επιπλέον, τα μονοζυγωτικά δίδυμα βρέθηκαν να αποκτούν επιγενετικές διαφορές με την πάροδο της ηλικίας ώστε να διαφέρουν σε όρους έκφρασης γονιδίων και προδιάθεσης σε νόσους, γεγονός που κατά κάποιο τρόπο δεν είναι αναμενόμενο. Τελικά, αναμένεται ότι αυτά τα πεδία έρευνας θα συνεισφέρουν στην εξελισσόμενη διαμάχη για το ρόλο της ιατρικής και της πολιτικής στην πρόληψη των νόσων και στην προαγωγή της δημόσιας και παγκόσμιας υγείας. Η έρευνα στους τομείς αυτούς θα οδηγήσει σε καλύτερους τρόπους για την αξιοποίηση της μοριακής ιατρικής προς όφελος των ατόμων και της κοινωνίας. Προτεινόμενη βιβλιογραφία 1. Bjornsson HT, et al. Intra-individual change over time in DNA methylation with familial clustering. JAMA. 2008; 299: 2877-2883. 2. Fraga MF, et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. PNAS. 2005; 102: 10604-10609. 3. Gabellini D, et al. When enough is enough: genetic diseases associated with transcriptional derepression. Curr Opin Genet Dev. 2004; 14: 301-307. 4. Jablonka E. Epigenetic epidemiology. Int J Epidemiol. 2004; 33: 929-935. 5. Makedonski K, et al. MeCP2 deficiency in Rett syndrome causes epigenetic aberrations at the PWS/AS imprinting center that affects UBE3A expression. Hum Mol Genet. 2005; 14: 1049-1058. 6. Ogawa Y, et al. Intersection of the RNA interference and X-inactivation pathways. Science. 2008; 320: 1336-1341. 7. Zardo G, et al. Dynamic and reversibility of heterochromatic gene silencing in human disease. Cell Res. 2005; 15: 679-690. ΤΕΥΧΟΣ 30 / 19
ΑΡΘΡΟ Βελτίωση της ενδεδειγμένης χρήσης των προφυλακτικών αντιβιοτικών Περίληψη και Σχόλιο Από τον Frank W. Ling, MD Σύνοψη: Παρά την εκπαίδευση σε ένα νοσοκομείο για την ενδεδειγμένη χρήση των προφυλακτικών αντιβιοτικών, η συμμόρφωση επιτεύχθηκε μόνο όταν υιοθετήθηκαν από το νοσοκομείο πρωτόκολλα που καθιστούσαν υποχρεωτική τη χρήση συγκεκριμένων αντιβιοτικών. Πηγή: Whitman G, et al. Prophylactic antibiotic use: hardwiring of physician behavior, not education, leads to compliance. J Am Coll Surg. 2008; 207: 88-94. Μεταξύ Μαρτίου 2005 και Ιουνίου 2007, εξετάστηκαν 1.622 φάκελοι διαδοχικών ασθενών στο Temple University Hospital προκειμένου να προσδιοριστεί κατά πόσον τα προφυλακτικά αντιβιοτικά χρησιμοποιούνταν με ενδεδειγμένο τρόπο σε σχέση με την επιλογή των φαρμάκων, το χρόνο χορήγησης και τη διακοπή μετά την επέμβαση. Αν και δεν ήταν όλες οι επεμβάσεις γυναικολογικές, περιλαμβάνονταν τόσο διακολπικές όσο και κοιλιακές υστερεκτομές. Η συμμόρφωση με τα βασισμένα σε αποδεικτικά στοιχεία προφυλακτικά σχήματα αντιβιοτικών βελτιώθηκε μόνο όταν οι χειρουργοί "υποχρεώθηκαν" να χρησιμοποιούν συγκεκριμένες οδηγίες και υιοθετήθηκαν διαδικασίες που απέτρεπαν τη δυνατότητα ενός μεμονωμένου ιατρού να επιλέγει μη ενδεδειγμένα φάρμακα και/ή το χρόνο χορήγησης και/ή διακοπής των προφυλακτικών αντιβιοτικών. Στην περίπτωση της επιλογής των αντιβιοτικών, ζητήθηκε από κάθε έναν διευθυντή τμήματος χειρουργικής η ανάπτυξη ενός πρωτοκόλλου, αλλά εξαιτίας φτωχής συμμόρφωσης, το νοσοκομείο υιοθέτησε μία φόρμα συνταγογράφησης η οποία περιλάμβανε μόνο τα ενδεδειγμένα αντιβιοτικά. Για τη διακολπική και κοιλιακή υστερεκτομή, οι επιλογές περιλάμβαναν την κεφοτετάνη, την κεφαζολίνη, την κεφοξιτίνη ή την αμπικιλλίνη - σουλμπακτάμη. Για τις ασθενείς με αλλεργία σε βήτα-λακτάμη, οι επιλογές ήταν ο συνδυασμός κλινδαμυκίνης - γενταμυκίνης ή η μονοθεραπεία με φθοριοκινολόνη ή κλινδαμυκίνη. Η συμμόρφωση στο χρόνο χορήγησης των προφυλακτικών αντιβιοτικών ήταν μόλις 55% μετά την εκπαίδευση του προσωπικού. Οι αρχικές προσπάθειες για τη διόρθωση του χαμηλού ποσοστού περιλάμβαναν την υποχρεωτική χορήγηση πριν η ασθενής αφήσει το χώρο αναμονής για το χειρουργείο. Αυτό οδήγησε σε συμμόρφωση 78%, αλλά μερικές ασθενείς έπαιρναν τα αντιβιοτικά πάνω από μία ώρα πριν από την επέμβαση. Το τελικό βήμα που πέτυχε τη μέγιστη συμμόρφωση ήταν η ανάθεση στον αναισθησιολόγο της ευθύνης για τη χορήγηση των αντιβιοτικών στη χειρουργική αίθουσα, οδηγώντας σε ποσοστό συμμόρφωσης 95%. Η διακοπή των προφυλακτικών αντιβιοτικών ποίκιλλε επίσης, και συχνά εξαρτώνταν από ειδικευόμενους που έδιδαν εντολές οι οποίες οδηγούσαν σε χορήγηση των αντιβιοτικών για πολύ περισσότερο από την ενδεδειγμένη διάρκεια. Ο μηχανισμός που πέτυχε τη μεγαλύτερη επιτυχία ήταν η εφαρμογή μίας επιλογής στον ηλεκτρονικό ιατρικό φάκελο, η οποία αν επιλεγόταν δεν επέτρεπε τη χορήγηση προφυλακτικών αντιβιοτικών πάνω από 16 ώρες μετά την αρχική δόση. Αυτό οδήγησε σε αύξηση του ποσοστού συμμόρφωσης από 60% σε 86%. Σχόλιο Για όλους εσάς που επιλέξατε την ιατρική προκειμένου να παίρνετε μόνοι σας όλες τις αποφάσεις και να είστε ανεξάρτητοι από ανθρώπους που θα εξετάζουν συνεχώς τις πράξεις σας, πραγματικά λυπούμαι. Η μελέτη αυτή προσθέτει στα αυξανόμενα δεδομένα της βιβλιογραφίας που υποστηρίζουν ότι, αν επιθυμούμε να πράττουμε το καλύτερο για τους ασθενείς 20 / FEMINO
μας, οφείλουμε να αποδεχτούμε ότι χρειαζόμαστε καθοδήγηση. Στην παρούσα μελέτη, που διεξήχθη σε ένα πανεπιστημιακό νοσοκομείο, οι ιατροί δεν ανταποκρίθηκαν σε προσπάθειες εκπαίδευσης και υποχρεώθηκαν να χρησιμοποιούν ενδεδειγμένα πρωτόκολλα αντιβιοτικών. Όλοι γνωρίζουμε τη σημασία των χειρουργικών λοιμώξεων, τόσο την κλινική στο μεμονωμένο ασθενή όσο και την οικονομική για το σύστημα υγείας. Γνωρίζουμε ότι η προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών μειώνει τη νοσηρότητα και το κόστος. Οι συγγραφείς μας βοηθούν να κατανοήσουμε πώς θα πρέπει να εφαρμόσουμε όσα μας έχει διδάξει η έρευνα. Προκαλώ τους αναγνώστες να εξετάσουν ποιοι μηχανισμοί - αν υφίστανται - βοηθούν την εφαρμογή στα νοσοκομεία τους της ιατρικής βασισμένης σε αποδεικτικά στοιχεία. Το άρθρο αυτό μπορεί να αποτελέσει μία καλή αρχή. Είναι οι εντολές για την προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών εκ των προτέρων τυπωμένες ώστε να εξασφαλίζεται ότι κάθε ασθενής που υποβάλλεται σε υστερεκτομή παίρνει το σωστό φάρμακο στο σωστό χρόνο; Τι γίνεται με τα μέτρα πρόληψης της εν τω βάθει φλεβική θρόμβωσης; Τι συμβαίνει με την προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών στις καισαρικές τομές; Αν το νοσοκομείο σας δεν διαθέτει τυποποιημένα πρωτόκολλα, είναι πιθανό ότι δεν κάνει το μέγιστο που μπορεί για τη βελτιστοποίηση της συμμόρφωσης με τα αποδεικτικά στοιχεία. Αυτό δεν σημαίνει ότι ο οποιοσδήποτε δεν πράττει σκόπιμα ό,τι είναι τεκμηριωμένο από τη βιβλιογραφία, αλλά είναι δύσκολο για τον καθένα να θυμάται να εφαρμόζει τα πάντα σε κάθε ασθενή. Ας παραμερίσουμε όλοι τα "εγώ" μας και ας καλωσορίσουμε κάθε χρήσιμο τρόπο που διευκολύνει την παροχή στους ασθενείς μας της καλύτερης δυνατής περίθαλψης. Η μελέτη που παρουσιάσαμε είναι ιδιαίτερα σημαντική, αν όχι για κάποιο άλλο λόγο, για τον τρόπο με τον οποίο οι συγγραφείς περιγράφουν τις προσεγγίσεις που χρησιμοποίησαν ώστε να επιτύχουν τη μέγιστη συμμόρφωση. Θα συνιστούσα να τη γνωστοποιήσετε στη διοίκηση του νοσοκομείου σας. ΤΕΥΧΟΣ 30 / 21