Παθοφυσιολογία των αποφρακτικών απνοιών ΧΡΥΣΑΥΓΗ ΤΕΡΡΟΒΙΤΟΥ Β ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΕΛΕΤΗΣ ΥΠΝΟΥ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΚΑΒΑΛΑΣ

Παθοφυσιολογία των αποφρακτικών απνοιών ΧΡΥΣΑΥΓΗ ΤΕΡΡΟΒΙΤΟΥ Β ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΕΛΕΤΗΣ ΥΠΝΟΥ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΚΑΒΑΛΑΣ

Αποφρακτική Άπνοια Ύπνου (ΑΑΥ) ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Κυκλικό αποφρακτικό αναπνευστικό πρότυπο Κατακερματισμός του ύπνου Ώσεις κατεχολαμινών Κατασκευή του ανώτερου αεραγωγού - φάρυγγα Δραστηριότητα των μυών που διαστέλλουν το φάρυγγα Κατώφλι έγερσης Σταθερότητα/αστάθεια ελέγχου της αναπνοής (loop gain) Λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα των πνευμόνων Βατότητα του αεραγωγού Εγρήγορση - ύπνος Νευροχημική ρύθμιση της αναπνοής D. White, AJRCCM 2005 / Campana, Indian J Med Res 2010 / J.A. Dempsey, J Ap Ph 2014

Ανώτερος αεραγωγός στην ΑΑΥ- Προδιάθεση για απόφραξη ΣΤΕΝΟΣ Πληθωρικότητα μαλακών μορίων Οστικές ανωμαλίες-στένωση Οίδημα-φλεγμονή ΜΑΚΡΥΣ Απόσταση υοειδούς οστού- εφαπτομένη κάτω γνάθου: ανάλογη με την ευενδοτότητα P ιστική ΕΥΕΝΔΟΤΟΣ Pcrit: ιδιοσυγκρασιακό χαρακτηριστικό Η ελάχιστη P που διατηρεί τον ΑΑ ανοικτό Φυσιολογικά: έως -10 ΑΑΥ: >0 P crit

Ανώτερος αεραγωγός στην ΑΑΥ- Πνευμονικός όγκος Παχυσαρκία Ύπνος Ύπτια θέση πνευμονικού όγκου πνευμονικού όγκου μεσοθωρακικών πιέσεων, μετακίνηση του διαφράγματος προς τα άνω έλξης τραχείας ενδοτικότητας ΑΑ Η διάμετρος του φάρυγγα είναι ανάλογη με τον πνευμονικό όγκο (Hoffstein Am Rev Respir Dis 1984) Η εξάρτηση αυτή είναι σαφέστερη στην ΑΑΥ

Ανώτερος αεραγωγός στην ΑΑΥ- Παχυσαρκία ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΤΕΧΟΛΑΜΙΝΕΣ ΜΗ ΑΠΟΔΟΤΙΚΟΣ ΥΠΝΟΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΑΝΤΟΧΗ P ιστικής ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΛΕΠΤΙΝΗΣ IL-6, TNF-α ΣΑΥ Λεπτίνη: Διέγερση της αναπνοής J. Dempsey, Physiol Rev 2010

Ανώτερος αεραγωγός στην ΑΑΥ- Ρινική κοιλότητα ρινική αντίσταση Μη αποδοτικός ύπνος Αρνητική πίεση στον οροφάρυγγα Στοματική αναπνοή μετατόπιση της γλώσσας στένωση αστάθεια Κατάργηση τοπικού ρινικού αντανακλαστικού που συμβάλει στη διατήρηση της βατότητας του φάρυγγα ρινικού ΝΟ

Αποφρακτική Άπνοια Ύπνου (ΑΑΥ) Κληρονομικότητα Οικογενής προδιάθεση είναι γνωστή εδώ και 45 χρόνια Το 60% της γενετικής βάσης της ΑΑΥ αφορά μηχανισμούς άσχετους από την παχυσαρκία Η ανατομία του ανώτερου αεραγωγού (οστά & μαλακά μόρια) είναι ένα κληρονομούμενο χαρακτηριστικό ανεξάρτητο από την παχυσαρκία Ο έλεγχος του αερισμού έχει γενετική βάση και είναι επηρεασμένος στους συγγενείς των πασχόντων από ΑΑΥ ΣΑΥ και σ. αιφνιδίου θανάτου των νεογνών συνυπάρχουν μέσα σε οικογένειες ε4 αλλήλιο του γονιδίου της απολιπορωτεΐνης Ε: υψηλότερος ΔΑΥ (WSS) Campana, Indian J Med Res 2010

ΜΥΕΣ ΤΟΥ ΦΑΡΥΓΓΑ Δραστηριότητα τείνων την υπερώα γενειογλωσσικός Υπογλώσσιο νεύρο (XII) (ΙΧ, Χ) Φασική δραστηριότητα: κυρίως στην εισπνοή-γενειογλωσσικός Τονική δραστηριότητα: εισπνοή & εκπνοή-τείνων την υπερώα Οι δυο αυτές δραστηριότητες και κυρίως η φασική είναι ακόμη πιο έντονες στους πάσχοντες από ΑΑΥ κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης

J. Dempsey, Physiol Rev 2010

ΜΥΕΣ ΤΟΥ ΦΑΡΥΓΓΑ Νευρικά ερεθίσματα 1. Αρνητική πίεση: μέσω μηχανοϋποδοχέων ισχυρό τοπικό αντανακλαστικό 2. Προκινητικοί εισπνευστικοί νευρώνες από προμήκη: ενεργοποίηση γενειογλωσσικού μυός κατά την εισπνοή 50-100 ms πριν από το διάφραγμα 3. Ερέθισμα εγρήγορσης: τονικοί προκινητικοί χολινεργικοί νευρώνες προκαλούν τονική διέγερση υπογλώσσιου νεύρου Κινητικός πυρήνας υπογλωσσίου ν. 3. Ερέθισμα εγρήγορσης Γενειογλωσσικός μυς 2. Δραστηριότητα εισπνοής/εκπνοής Π. μονήρους δεσμίδας 1. Αντανακλαστικό αρνητικής πίεσης AJRCCM 2005:172

ΜΥΕΣ ΤΟΥ ΦΑΡΥΓΓΑ Νευρικά ερεθίσματα Εγρήγορση NREM ΥΠΝΟΣ 1 2 3 2 3 Αναπνευστική αστάθεια στην έναρξη του ύπνου Ευένδοτος αεραγωγός: ΑΑΥ

ΜΥΕΣ ΤΟΥ ΦΑΡΥΓΓΑ Επίδραση του ύπνου Τα αποφρακτικά επεισόδια συμβαίνουν στην αρχή του ύπνου κατά τη μετάβαση από την εγρήγορση στον ύπνο πριν την έλευση του ύπνου βραδέων κυμάτων Στάδιο ΙΙ ΑΑΥ: Συνεχείς εγέρσεις στάδιο ύπνου Ι-ΙΙ

ΜΥΕΣ ΤΟΥ ΦΑΡΥΓΓΑ Επίδραση του ύπνου Ο ύπνος βραδέων κυμάτων χαρακτηρίζεται από αυξημένη και όχι μειωμένη δραστηριότητα των διαστολέων μυών του φάρυγγα Στάδιο ΙΙΙ Υψηλό κατώφλι έγερσης Νευροχημικό περιβάλλον Βαθύς ύπνος? Αναπνευστική σταθερότητα

ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΕΓΕΡΣΗ Κατώφλι έγερσης Κατώφλι έγερσης Αρνητική υπεζωκοτική πίεση Διέγερση γενειογλωσσικού μυός

ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΕΓΕΡΣΗ Κατώφλι έγερσης 3 ασθενείς Ίδιο κατώφλι 3.4 s 4.2 s M.Younes J Ap Ph 2008 5.0 s

ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗ ΕΓΕΡΣΗ Απόφραξη ΑΑ Αρνητικής ενδοθωρακικής πίεσης ΕΓΕΡΣΗ CO 2 / O 2 Κατακερματισμός του ύπνου Κατεχολαμίνες Διέγερση γενειογλωσσικού ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Διάνοιξη αεραγωγού L. Campana, Indian J Med Res 2010

ΣΥΣΤΗΜΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ ΗΜΓ γενειογλωσσικού ΗΕΓ Κατώφλι έγερσης Αναπνευστική απόκριση Άπνοια έγερση σθεναρή αναπνευστική απόκριση CO 2

ΣΥΣΤΗΜΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΟΗΣ CO 2 Σύστημα αρνητικής ανατροφοδότησης Loop gain = απόκριση ερέθισμα αερισμού αερισμού CO 2 AJRCCM;172 2005 Υψηλό loop gain = αστάθεια αναπνευστικού

Loop gain (LG) depicts the ratio of ventilatory response to disturbance ratio. LG=0.72 LG 1 Jerome A. Dempsey et al. Physiol Rev 2010;90:47-112 2010 by American Physiological Society

Plant Gain Μηχανικές ιδιότητες του συστήματος χαμηλό υψηλό Controller Gain Χημειοευαισθησία του συστήματος PaCO2 = Vċo2/ VȦ K. Vċo2=250 ml/min χαμηλό υψηλό Jerome A. Dempsey et al. Physiol Rev 2010;90:47-112 2010 by American Physiological Society

Ο ύπνος προκαλεί την τάση για κυκλική απόφραξη των αεραγωγών Άρση του μυϊκού τόνου- απώλεια τοπικών αντανακλαστικών Ο πάσχων αεραγωγός συμπίπτει Το αναπνευστικό κέντρο ρυθμίζεται μόνο από χημειοϋποδοχείς Επιρρέπεια στην κυκλική εμφάνιση απνοιών ανάλογα με την αστάθεια του συστήματος J.A. Dempsey, J Ap Ph 2014

Αστάθεια αναπνευστικού κέντρου & κυκλική απόφραξη αεραγωγών 1. Οι προκινητικοί νευρώνες του προμήκους οι οποίοι άγονται από τους χημειοϋποδοχείς ενεργοποιούν τόσο το φρενικό όσο και το υπογλώσσιο νεύρο 2. Οι τιμές της Pcrit παρουσιάζουν αλληλοεπικάλυψη ανάμεσα στους πάσχοντες από ΑΑΥ και στους μάρτυρες. Η Pcrit δεν μπορεί να προβλέψει τον ΔΑΥ 3. Δεν υπάρχει ακριβές όριο μεταξύ κεντρικών και αποφρακτικών απνοιών. Complex άπνοια: αναπνευστική αστάθεια και περιοδικότητα Μεικτές άπνοιες J.A. Dempsey, J Ap Ph 2014

Ώσεις CO 2 Σταθεροποίηση ελέγχου αναπνοής Κατάργηση κυκλικής απόφραξης J.A. Dempsey, J Ap Ph 2014

ΕΥΑΛΩΤΟΣ ΑΕΡΑΓΩΓΟΣ ΥΠΝΟΣ Διάνοιξη αεραγωγού Αποφρακτική άπνοια PaCO 2, Pa O 2 & αρνητική πίεση Διέγερση μυών ΑΑ & αντλίας - Διέγερση ΚΝΣ ΕΓΕΡΣΗ + Διάνοιξη αεραγωγού = Βίαιη υπέρπνοια PaCO 2 & υπερδιάταση πνευμόνων & επάνοδος ύπνου καταστολή μυών ΑΑ & αντλίας J.A. Dempsey, J Ap Ph 2014

Πολυπνογραφία Πολλαπλές κεντρικές ή μεικτές άπνοιες και περιοδική αναπνοή: Υψηλό loop gain Κυκλικές κεντρικές άπνοιες ή υπόπνοιες με την εφαρμογή CPAP: Υψηλό loop gain Εγέρσεις μετά από ήπιους αποκορεσμούς: Ευαίσθητο κατώφλι έγερσης

Θεωρητικές θεραπευτικές εφαρμογές Μείωση του loop gain plant gain: ακεταζολαμίδη υπέρπνοια controller gain: Οξυγονοθεραπεία χημειοευαισθησίας στο CO2 χημειοευαισθησίας καρωτιδικού σωματίου: σαρτάνες, αντιφλεγμονώδη επίδρασης διαλείπουσας υποξίας Αύξηση του ουδού έγερσης Κατασταλτικά (όχι οινόπνευμα & βενζοδιαζεπίνες): Δυσκολεύουν την αφύπνιση & προκαλούν βαθύτερο στάδιο ύπνου Στρατολόγηση των διαστολέων μυών του φάρυγγα Βηματοδότηση υπογλωσσίου νεύρου Ακεταζολαμίδη: Δράση στο φάρυγγα(;) Ήπια F i CO 2 : Σταθεροποίηση αν/κού κέντρου & διέγερση μυών ΑΑ Αγωνιστές και ανταγωνιστές νευροδιαβιβαστών

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ευένδοτος αεραγωγός Απόφραξη Νευροχημική ρύθμιση της αναπνοής Κυκλική ΑΑΥ Loop gain Δραστηριότητα μυών Τάση προς αφύπνιση Αναγνώριση παραγόντων κινδύνου Αστάθεια Τάση προς αφύπνιση Θεραπεία loop gain Διέγερση φαρυγγικών μυών αφύπνισης