ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ Β Ω.Ρ.Λ. ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘ.

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΑΙΣΘΗΤΗΡΙΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ Β Ω.Ρ.Λ. ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘ. ΜΕΤΑΞΑΣ ΣΠΥΡΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2009-2010 Αρ. Διατριβής: 2553 Παρακολούθηση της επίδρασης της ωτοτοξικότητας των αμινογλυκοσιδών στις ωτοακουστικές εκπομπές των νεογνών, που νοσηλεύονται στις μονάδες εντατικής θεραπείας ΙΩΣΗΦ ΒΙΤΑΛ ΙΑΤΡΟΣ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΟΣ ΩΤΟΡΙΝΟΛΑΡΥΓΓΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2010 1

ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΚΕΚΕΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΙΔΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΪΔΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΚΕΚΕΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΙΔΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΪΔΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΕΤΑΞΑΣ ΣΠΥΡΟΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΔΡΟΣΟΥ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΤΣΑΛΙΓΟΠΟΥΛΟΣ ΜΙΛΤΙΑΔΗΣ ΑΝ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΨΥΛΛΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΛΕΚΤΟΡΑΣ ISBN 978-960-93-2326-0 «Ἡ ἔγκρισις τῆς διδακτορικῆς διατριβῆς ὑπό τῆς Ἰατρικῆς Σχολῆς τοῦ Ἀριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δέν ὑποδηλοῖ ἀποδοχήν τῶν γνωμῶν τοῦ συγγραφέως.». (Νόμος 5343/32, ἄρθρ. 202 2 καί ν. 1268/82, ἄρθρ. 50 8). 2

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕ ΡΟΣ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ Β. ΝΤΟΜΠΡΟΣ 3

4

Στους γονείς μου, που στη σταδιοδρομία μου υπήρξαν πραγματικά στηρίγματα. 5

6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ 9 Ι. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 13 1. Στοιχεία ανατομικής και φυσιολογίας 15 του συστήματος της ακοής. - Σύστημα αγωγής του ήχου. Έξω και μέσο ους. 15 - Αισθητήριο σύστημα ακοής. Έσω ους. 16 - Στοιχεία ανατομικής του κοχλία. Υγρά και μεμβράνες του κοχλία. 17 - Κοχλιακός πόρος. 18 - Αγγειώδης ταινία. 22 - O μηχανισμός της ακοής. 23 - Ο κοχλιακός ενισχυτής (έξω τριχωτά κύτταρα). 25 - Έξω τριχωτά κύτταρα και ωτοακουστικές εκπομπές. 26 - Η νευροχημεία της κεντρομόλου ακουστικής οδού. 27 - H νευροχημεία της φυγόκεντρης ακουστικής οδού. 28 2. Ωτοακουστικές εκπομπές 31 - Ιστορική αναδρομή. 31 - Γενική περιγραφή των ωτοακουστικών εκπομπών. 35 - Εξοπλισμός που απαιτείται για την καταγραφή των ωτοακουστικών εκπομπών προϊόντων παραμόρφωσης. 41 7

3. Αμινογλυκοσίδες και ωτοτοξικότητα 43 - Τρόπος δράσης αμινογλυκοσιδών. 45 ΙΙ. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 49 - Υλικό. 51 - Μέθοδος. 55 - Στατιστική ανάλυση. 57 - Αποτελέσματα. 59 - Συζήτηση. 74 - Συμπεράσματα. 85 - Περίληψη. 87 - Συνοπτική απόδοση του κειμένου στα αγγλικά. 90 - Βιβλιογραφία. 103 8

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Οι αμινογλυκοσίδες είναι από τα πιο συνήθη αντιβιοτικά, που χρησιμοποιούνται σήμερα στην κλινική πράξη, κυρίως για την αντιμετώπιση Gram αρνητικών βακτηριδίων και δευτερευόντως Gram θετικών κόκκων. Συνήθως χρησιμοποιούνται στα νεογνά υψηλού κινδύνου σε μονάδες εντατικής θεραπείας. Παρόλη την αποτελεσματικότητά τους ως αντιβιοτικά φάρμακα, οι αμινογλυκοσίδες μπορούν να έχουν δύο κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη δράση τους: τη νεφροτοξικότητα και την ωτοτοξικότητα. Ενώ η νεφροτοξικότητα είναι συνήθως αναστρέψιμη, δεν ισχύει το ίδιο για την ωτοτοξικότητα. Από τις αμινογλυκοσίδες, που είναι ωτοτοξικές για την αίθουσα, ξεχωρίζουν η στρεπτομυκίνη, η γενταμυκίνη και η τομπρακίνη. Ενώ για τον κοχλία, ξεχωρίζουν η αμικασίνη, η νεομυκίνη, η νετιλμυκίνη και η καναμυκίνη. Η ωτοτοξική τους δράση οφείλεται σε βλάβες που προκαλούν στα έξω τριχωτά κύτταρα της βασικής έλικας του κοχλία. Επομένως είναι σημαντικό να υπάρχει δυνατότητα πρώιμης ανίχνευσης των κοχλιακών βλαβών, πριν ακόμη αυτές αντικατοπτριστούν ως μη αναστρέψιμη βαρηκοΐα στο τονικό ακοόγραμμα. Υπάρχουν ενδείξεις στη βιβλιογραφία, οι οποίες υποστηρίζουν ότι, κατά τη χορήγηση ωτοτοξικών φαρμάκων, μειώνεται η ένταση των προκλητών ωτοακουστικών εκπομπών. Ιδιαίτερα σημαντικό είναι ότι η ελάττωση της έντασης στις ωτοακουστικές εκπομπές προηγείται των αλλαγών στο τονικό ακοόγραμμα. Εχοντας υπόψιν τα ανωτέρω και συζητώντάς τα με την εξαίρετο Ωτορινολαρυγγολόγο Ακοολόγο κα Λαλάκη, μου έδωσε για 9

πρώτη φορά, την ιδέα του ελέγχου της επίδρασης της ωτοτοξικότητας των αμινογλυκοσιδών στις ωτοακουστικές εκπομπές των νεογνών που νοσηλεύονται στις μονάδες εντατικής θεραπείας. Ετσι ξεκίνησε η μελέτη αυτής της διατριβής. Παρόλο που το θέμα φαινόταν βατό, με έκπληξή μου διαπίστωσα ότι στην παγκόσμια βιβλιογραφία ελάχιστες ήταν οι αναφορές για τον έλεγχο με ωτοακουστικές εκπομπές της δράσης των αμινογλυκοσιδών στα νεογνά που νοσηλεύονται στις μονάδες εντατικής θεραπείας. Από κει και πέρα, η μελέτη συνάντησε πρακτικές δυσκολίες που αφορούσαν: 1 ο. Τη σωστή λήψη των ωτοακουστικών εκπομπών στα νεογνά. 2 ο. Τη λήψη αυτών σε ήσυχο περιβάλλον, πράγμα που σήμαινε την επίσκεψη στις κλινικές σε ειδικές ώρες. 3 ο. Την ανεύρεση νεογνών που ελάμβαναν αμινογλυκοσίδες. Η παρούσα μελέτη περιλαμβάνει ένα ειδικό και ένα γενικό μέρος. Το γενικό μέρος περιλαμβάνει στοιχεία ανατομικής και φυσιολογίας του συστήματος ακοής, γενική περιγραφή των ωτοακουστικών εκπομπών, τρόπο δράσης των αμινογλυκοσιδών και το ειδικό μέρος, το υλικό, τη μέθοδο, την στατιστική ανάλυση και τα αποτελέσματα. Κλείνοντας τον πρόλογο, θα ήθελα να ευχαριστήσω τον Καθηγητή κο Γ. Κεκέ για την ανάθεση του θέματος της διατριβής, καθώς και τους Καθηγητές κ.κ. Ν. Νικολαΐδη και Γ. Κωνσταντινίδη για την υπομονή, την ανοχή και την στήριξη που έδειξαν κατά την εκπόνηση της μελέτης. Επίσης, θα ήθελα να ευχαριστήσω την Καθηγήτρια κα Β. Δρόσου, τον Παιδίατρο κο Αλ. Ανδρέου και τον Καθηγητή κο Ν. Νικολαΐδη, Διευθυντές των Παιδιατρικών Κλινικών του «Ιπποκρα- 10

τείου» Νοσοκομείου και της Παιδιατρικής Κλινικής του Νοσοκομείου «Παπαγεωργίου» που μου επέτρεψαν να ελέγξω νεογνά στις μονάδες εντατικής θεραπείας. Θα ήθελα επίσης να ευχαριστήσω τον κο Χατζόπουλο Σταύρο, όπου 15 ημέρες στο τμήμα Ακουστικής και Βιοακουστικής του Πανεπιστημίου της Ferrara Ιταλίας, μου έδειξε την ορθή λήψη αλλά και διάγνωση των ωτοακουστικών εκπομπών (εκεί ελέγχθηκε και η ομάδα των φυσιολογικών νεογνών). Επίσης, πολύτιμη βοήθεια μου παρείχε, στην στατιστική ανάλυση, ο νευρολόγος κος Γ. Γιαγλής. Τελευταίο άφησα τον Λέκτορα κο Γ. Ψύλλα, του οποίου όμως οι συμβουλές, οι γνώσεις και η βοήθεια καθ όλη τη χρονική διάρκεια της μελέτης, υπήρξαν ανεκτίμητες για την περάτωση αυτής και γι αυτό τού είμαι βαθιά ευγνώμων. Το υλικό της διατριβής πάρθηκε από τις Παιδιατρικές Κλινικές του Νοσοκομείου «Παπαγεωργίου» και «Ιπποκρατείου». Ευχαριστώ θερμά όλο το προσωπικό των Κλινικών, Ιατρικό και Νοσηλευτικό, διότι το καθένα, με τον τρόπο του, βοήθησε στην περάτωση της μελέτης αυτής. 11

12

Ι. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 13

14

1. Στοιχεία ανατομικής και φυσιολογίας του συστήματος της ακοής. Το σύστημα της ακοής αποτελείται από ένα περιφερικό τμήμα, το αυτί και ένα κεντρικό τμήμα, την κεντρική ακουστική νευρική οδό. Το περιφερικό ακουστικό όργανο, το αυτί, διακρίνεται στο έξω, στο μέσο και στο έσω ους και στο ακουστικό νεύρο. Σύστημα αγωγής του ήχου. Έξω και μέσο ους. Το έξω ους αποτελείται από το πτερύγιο, τον έξω ακουστικό πόρο και την έξω επιφάνεια (επιθήλιο) του τυμπανικού υμένα. Ο έξω ακουστικός πόρος στο εξωτερικό τμήμα του είναι χόνδρινος, ενώ στο εσωτερικό τμήμα του είναι οστέινος. Το μήκος του έξω ακουστικού πόρου είναι περίπου 2,5 εκατοστά. Το δέρμα στο έξω τρίτο (χόνδρινο τμήμα) περιέχει κυψελιδοποιούς αδένες και τρίχες. Καθώς το δέρμα εισέρχεται προς τα έσω, λεπταίνει προοδευτικά φτάνοντας μέχρι τον τυμπανικό υμένα. Το πτερύγιο και ο έξω ακουστικός πόρος χρησιμοποιούνται για την μεταβίβαση των ηχητικών κυμάτων στο μέσο αυτί. Οποιαδήποτε μεταβολή στην ανατομία του πτερυγίου και του έξω ακουστικού πόρου, έχει ως αποτέλεσμα την διαταραχή της ακοής. H παρουσία έστω και μικρής ποσότητας κυψελίδας μπορεί να εμποδίσει ή να δημιουργήσει σφάλμα στην εξέταση των ωτοακουστικών εκπομπών, για τον λόγο αυτόν η ωτοσκόπηση θεωρείται απαραίτητη πριν από την εξέταση. Ο τυμπανικός υμένας ή τύμπανο, που διαχωρίζει το εξωτερικό από το μέσο αυτί, είναι περίπου ένας κώνος ελλειπτικού σχήματος. 15

Έχει πλάτος 0.8 εκατοστά και ύψος 1 εκατοστό περίπου, κατά μέσο όρο. Ο τυμπανικός υμένας διακρίνεται στη τεταμένη και στη χαλαρή μοίρα. Το μέσο ους, πίσω από τον τυμπανικό υμένα, είναι μια κοιλότητα που περιέχει αέρα και επικοινωνεί με το ρινοφάρυγγα, μέσω της ευσταχιανής σάλπιγγας. H τυμπανική κοιλότητα περιέχει τρία ακουστικά οστάρια - σφύρα, άκμων και αναβολέας- και δύο μυς, ο τείνων το τύμπανο και ο μυς του αναβολέα. Το μέσο ους, με τη λειτουργία του τυμπάνου και των οσταρίων, ενισχύει την ηχητική ενέργεια κατά 22 φορές περίπου. Πιο συγκεκριμένα, αυτό επιτυγχάνεται με την αναλογία 17:1 του εμβαδού μεταξύ της επιφάνειας του τυμπάνου και της βάσης του αναβολέα, καθώς και με το σύστημα μοχλού μεταξύ της σφύρας και του άκμονα που ενισχύει τον ήχο περίπου 1,3 φορές. Το αποτέλεσμα της συνολικής κίνησης τυμπάνου-ακουστικής αλύσου είναι η μετατροπή της ηχητικής ενέργειας σε μηχανική, με τελικό αποδέκτη τον κοχλία. Ως εκ τούτου, παθήσεις του μέσου ωτός όπως διάτρηση της τυμπανικής μεμβράνης, δυσλειτουργίες της ευσταχιανής σάλπιγγας, εκκριτική μέση ωτίτιδα, χολοστεάτωμα μπορούν να διαταράξουν την ομαλή μεταβίβαση της ηχητικήςμηχανικής ενέργειας στον κοχλία. Αισθητήριο σύστημα ακοής. Έσω ους. Το έσω ους ή λαβύρινθος είναι μια οστέινη κάψα που περιέχει τον υμενώδη λαβύρινθο και αποτελείται από το κοχλία (πρόσθιος λαβύρινθος), την αίθουσα και τους τρεις ημικύκλιους σωλήνες (οπίσθιος λαβύρινθος). 16

Η αίθουσα αποτελείται από δύο όργανα, το σφαιρικό και το ελλειπτικό κυστίδιο τα οποία είναι ευαίσθητα στις γραμμικές επιταχύνσεις της κεφαλής, σε αντίθεση με τους ημικύκλιους σωλήνες οι οποίοι είναι ευαίσθητοι στις στροφικές επιταχύνσεις. Από τις πέντε αυτές αισθητήριες περιοχές αρχίζουν αντίστοιχοι νευρικοί κλάδοι, που σχηματίζουν το αιθουσαίο νεύρο, το οποίο καταλήγει στους αιθουσαίους πυρήνες του εγκεφαλικού στελέχους. Το αιθουσαίο νεύρο διακρίνεται σε δύο κλάδους, το άνω και κάτω αιθουσαίο νεύρο. Το άνω αιθουσαίο νεύρο νευρώνει το ελλειπτικό κυστίδιο, τον πρόσθιο και οριζόντιο ημικύκλιο σωλήνα, ενώ το κάτω αιθουσαίο νευρώνει το σφαιρικό κυστίδιο και τον οπίσθιο ημικύκλιο σωλήνα. Οι αιθουσαίοι πυρήνες συνεχίζουν στην κεντρική αιθουσαία οδό. Στοιχεία ανατομικής του κοχλία. Υγρά και μεμβράνες του κοχλία. Ο κοχλίας είναι μια κλειστή κοιλότητα εντός του λιθοειδούς οστού, η οποία πληρούται από υγρό και χωρίζεται σε όλο της το μήκος, μέσω του ελικοειδούς πετάλου, της βασικής μεμβράνης και της μεμβράνης του Reissner, σε τρεις χώρους. Ο άνω χώρος, μεταξύ του οστέινου τοιχώματος του κοχλία και της μεμβράνης του Reissner, ονομάζεται αιθουσαία κλίμακα, o κάτω χώρος, μεταξύ οστέινου τοιχώματος του κοχλία και της βασικής μεμβράνης, ονομάζεται τυμπανική κλίμακα και o τρίγωνος χώρος, μεταξύ της βασικής μεμβράνης και της μεμβράνης του Reissner, ονομάζεται υμενώδης κοχλίας ή κοχλιακός πόρος. 17

H αιθουσαία και η τυμπανική κλίμακα πληρούνται από υγρό, που καλείται περίλεμφος και ο κοχλιακός πόρος από άλλο υγρό, που καλείται ενδόλεμφος. H περίλεμφος έχει χημική σύσταση όμοια με αυτήν του εξωκυττάριου υγρού, με υψηλή περιεκτικότητα σε ιόντα Να+ και χαμηλή περιεκτικότητα σε ιόντα Κ+. Αντίθετα, η ενδόλεμφος έχει χαμηλή περιεκτικότητα σε ιόντα Να+ και υψηλή σε ιόντα Κ+, σύσταση που δεν απαντά σε κανένα άλλο εξωκυττάριο υγρό. Η οστέινη κοιλότητα του κοχλία χωρίζεται από το μέσο αυτί με δύο θυρίδες, την ωοειδή και τη στρογγύλη θυρίδα. H ωοειδής θυρίδα βρίσκεται στην αιθουσαία κλίμακα, ενώ η στρογγύλη θυρίδα στην τυμπανική κλίμακα. Το ηχητικό κύμα μέσω του αναβολέα και της ωοειδούς θυρίδας, μεταφέρει την ενέργεια του στην αιθουσαία κλίμακα και στη συνέχεια μέσω του κοχλιακού πόρου και της τυμπανικής κλίμακας, στη στρογγύλη θυρίδα όπου αποσβέννυται η ενέργεια. Κοχλιακός πόρος. H βασική μεμβράνη βρίσκεται μεταξύ της τυμπανικής κλίμακας και του κοχλιακού πόρου. Στη βασική μεμβράνη βρίσκεται το όργανο του Corti. Πάνω στη βασική μεμβράνη βρίσκεται ο καλυπτήριος υμένας ή καλυπτήρια μεμβράνη. Το όργανο του Corti αποτελείται από αισθητήρια και στηρικτικά κύτταρα. Τα στηρικτικά κύτταρα αποτελούν τον κύριο όγκο του οργάνου του Corti και χρησιμεύουν για την στήριξη και σταθεροποίηση των αισθητήριων κυττάρων στη βασική μεμβράνη (Εικόνα 1). 18

Τα αισθητήρια κύτταρα ονομάζονται τριχωτά κύτταρα, τα οποία φέρουν στην άνω επιφάνειά τους δέσμη ακουστικών τριχών. Οι ακουστικές τρίχες κάθε κυττάρου συνδέονται πλευρικά μεταξύ τους με λεπτά ινίδια, τους πλάγιους συνδέσμους. Οι κορυφές των ακουστικών τριχών του κάθε κυττάρου συνδέονται μεταξύ τους με ένα ινίδιο μακρύτερο των πλαγίων συνδέσμων, που λέγεται κορυφαίος σύνδεσμος 1. Εικόνα 1. Έσω τριχωτά κύτταρα (1) Έξω τριχωτά κύτταρα (2). Τα τριχωτά κύτταρα είναι δύο ειδών, τα έσω και τα έξω. Τα έσω τριχωτά κύτταρα διατάσσονται στο έσω τμήμα του οργάνου του Corti, είναι περίπου 3500 και περιβάλλονται πλήρως, εκτός από την άνω επιφάνειά τους, από τα στηρικτικά κύτταρα. Τα έξω τριχωτά κύτταρα βρίσκονται στο έξω τμήμα του οργάνου του Corti, είναι περίπου 12000 και έρχονται σε επαφή με τα στηρικτικά 19

κύτταρα μόνο στη βάση τους, με αποτέλεσμα το μεγαλύτερο μέρος της μάζας τους να μπορεί να κινείται ελεύθερα μέσα στη λέμφο. Τα έξω τριχωτά κύτταρα δέχονται τελικές απαγωγές απολήξεις σχεδόν αποκλειστικά από τη χιαστή ελαιοκοχλιακή δέσμη και τα έσω τριχωτά κύτταρα από την αχίαστη. Οι συνδέσεις των έσω τριχωτών κυττάρων με τις απαγωγές νευρικές ίνες είναι αξονοδενδριτικές, δηλαδή οι ίνες συνάπτονται μόνο με τους προσαγωγούς δενδρίτες και η διέγερση των έσω τριχωτών κυττάρων από τις απαγωγές ίνες είναι συνεπώς μετασυναπτική. Αντίθετα στα έξω τριχωτά κύτταρα οι απαγωγές νευρικές ίνες συνάπτονται με τα κυτταρικά τους σώματα και η διέγερση των έξω τριχωτών κυττάρων από τις απαγωγές νευρικές ίνες είναι επομένως προσυναπτική. (Εικόνα 2,3). Εικόνα 2. Έξω τριχωτό κύτταρο: 1. Πυρήνας 2. Στερεοσίλλια, 3. Ελεύθερη επιφάνεια, 6. Απαγωγός νευρική ίνα, 7. Προσαγωγός νευρική ίνα. Πάνω από το όργανο του Corti βρίσκεται o καλυπτήριος υμένας. Εξορμάται από το έσω τοίχωμα του κοχλιακού τοιχώματος, φέρεται εγκάρσια προς τα έξω και απολήγει ελεύθερα καλύπτοντας 20

το όργανο του Corti μέχρι και τα κύτταρα του Hensen (Εικόνα 4). H κάτω επιφάνειά του καλυπτήριου υμένα εφάπτεται με τις μακριές ακουστικές τρίχες των έξω τριχωτών κυττάρων, αλλά όχι με των έσω ακουστικών κυττάρων 2. Με αυτόν τον τρόπο διευκολύνεται η μετάδοση της βασικής μεμβράνης διαμέσου των έξω τριχωτών κυττάρων κατά τη μετάδοση του ήχου. Εικόνα 3. Έσω τριχωτό κύτταρο: 1. Πυρήνας, 2. Στερεοσίλλια, 3. Ελεύθερη επιφάνεια, 4. Προσαγωγός νευρική ίνα, 5. Απαγωγός νευρική ίνα. Ο χώρος μεταξύ του καλυπτήριου υμένα και της ελεύθερης επιφάνειας των τριχωτών κυττάρων, πληρούται από υγρό, το οποίο είναι ενδόλεμφος 3 (Εικόνα 4). 21

Εικόνα 4. 1. Έσω τριχωτά κύτταρα, 2. Έξω τριχωτά κύτταρα, 3. Έσω σήραγγα, 4. Βασικός υμένας, 5. Κοχλιακό νεύρο, 6. Καλυπτήριος υμένας, 7. Κύτταρα του Deiter, 8. Χώρος του Nuel, 9. Κύτταρα του Hensen, 10. Έσω ελικοειδές αύλακα. Αγγειώδης ταινία. H αγγειώδης ταινία βρίσκεται στο έξω τοίχωμα του κοχλιακού πόρου. Χαρακτηριστική είναι η πληθώρα μιτοχονδρίων, ριβοσωμάτων και συσκευών Golgi, που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων της αγγειώδους ταινίας. Αυτό είναι ενδεικτικό της συμμετοχής της αγγειώδους ταινίας σε ενεργειακούς μηχανισμούς μεταφοράς ουσιών. Η κύρια δύναμη μεταβίβασης ενέργειας παράγεται στην αγγειώδη ταινία 4-7. 22

O μηχανισμός της ακοής. H φυσιολογική ακοή δημιουργείται από την πρόσκρουση των ηχητικών κυμάτων στην τυμπανική μεμβράνη, η οποία θέτει σε παλμική κίνηση την ωοειδή θυρίδα, αφού ενισχυθούν τα ηχητικά κύματα από το τυμπανοοσταριώδες σύστημα. Σύμφωνα με τη θεωρία του ταξιδεύοντος κύματος του Békésy (travelling wave theory) 4, η κίνηση της λέμφου προκαλεί ταλάντωση του βασικού υμένα που έχει ως αποτέλεσμα τη κάμψη των ακουστικών τριχών και τη διέγερση των τριχωτών κυττάρων. Ανάλογα με το σημείο του κοχλία στο οποίο επιτυγχάνεται το μέγιστο πλάτος του ταξιδεύοντος κύματος διεγείρεται η αντίστοιχη συχνότητα (τονοτοπική κατανομή του ήχου κατά μήκος του κοχλία). Από την ταλάντωση του βασικού υμένα και τη μηχανική κίνηση των ακουστικών τριχών, η μηχανική ενέργεια μετατρέπεται σε ηλεκτρική ενέργεια στο ύψος των τριχωτών κυττάρων. Αυτή η ηλεκτρική ενέργεια διεγείρει τις νευρικές απολήξεις του ακουστικού νεύρου. Μέσω του ακουστικού νεύρου το κωδικοποιημένο ηχητικό σήμα μεταβιβάζεται μέσω της ακουστικής οδού στο εγκεφαλικό στέλεχος και στον ακουστικό φλοιό όπου γίνεται ανάλυση, αποκωδικοποίηση και ολοκλήρωση σε αντίληψη, της ακουστικής πληροφορίας. Όταν ένα ηχητικό ερέθισμα φτάσει στον κοχλία, προκαλείται κάμψη της δέσμης των ακουστικών τριχών των έξω τριχωτών κυττάρων, στην ειδική για τη συχνότητα του ερεθίσματος περιοχή της βασικής μεμβράνης, η οποία παρουσιάζει το μέγιστο πλάτος παραμόρφωσης. H κάμψη των ακουστικών τριχών προκαλεί 23

διάνοιξη των κορυφαίων διαύλων για τα ιόντα Κ+ και Ca++ και ροή των ιόντων αυτών ενδοκυττάρια, με αποτέλεσμα να προκαλείται αποπόλωση του κυττάρου και ενεργοποίηση του μηχανισμού σύσπασης των συσταλτικών πρωτεϊνών του 8-11. H ενεργοποίηση αυτή έχει ως αποτέλεσμα την ταχεία βράχυνση του κυττάρου κατά τον επιμήκη του άξονα και την αύξηση της ακαμψίας των ακουστικών τριχών. Θεωρείται ότι η βράχυνση του κυττάρου ενεργοποιείται από την αύξηση του ελεύθερου ενδοκυττάριου Ca++, που δρα στις συσταλτές πρωτεΐνες του κυττάρου, είτε άμεσα είτε έμμεσα, ως μεσολαβητής που προκαλεί διάσπαση του ενδοκυττάριου γλυκογόνου για την παραγωγή ATP 9,12,13. Λόγω τού ότι η σύσπαση του κυττάρου γίνεται κατά τον επιμήκη του άξονα και, κατά συνέπεια, κάθετα στη βασική μεμβράνη, δρα ως παράγοντας που αυξάνει την παραμόρφωση της βασικής μεμβράνης στο συγκεκριμένο σημείο 8,10,11,14,15. Έτσι, τα έξω τριχωτά κύτταρα διεγείρονται (αποπολώνονται) από ένα ηχητικό ερέθισμα, μέσω της παραμόρφωσης που προκαλείται από αυτό στη βασική μεμβράνη, και με τη σειρά τους αυξάνουν την παραμόρφωση της βασικής μεμβράνης, λόγω της συσταλτικής ικανότητάς τους. H αύξηση αυτή του πλάτους του ταξιδεύοντος κύματος οδηγεί σε αύξηση της διεγερσιμότητας των έσω τριχωτών κυττάρων της ίδιας περιοχής, και βελτιστοποίηση του λεπτού συντονισμού της βασικής μεμβράνης για την ειδική συχνότητα κάθε τμήματός της 8-11,14,16. H αύξηση της ακαμψίας των ακουστικών τριχών των έξω τριχωτών κυττάρων θεωρείται ότι ακινητοποιεί την καλυπτήρια μεμβράνη σε τέτοια θέση, ώστε να είναι δυνατή η διέγερση των έσω τριχωτών κυττάρων ή/και ότι δημιουργεί ρεύμα ιόντων K+ προς τα έσω τριχωτά κύτταρα, μέσω της καλυπτήριας μεμβράνης 11,17,18. 24

H επαναπόλωση των έξω τριχωτών κυττάρων, που επιφέρει την επιμήκυνση και επαναφορά τους στο μήκος ηρεμίας, επιτυγχάνεται με την έξοδο ιόντων K+ από το κύτταρο. H έξοδος αυτή γίνεται από διαύλους της πλαγιοβασικής επιφάνειας της κυτταρικής μεμβράνης, οι οποίοι ενεργοποιούνται όταν το δυναμικό του κυττάρου φτάσει, λόγω της αποπόλωσης, στο επίπεδο των -40 mv και σταματά, όταν το ενδοκυττάριο δυναμικό επανέλθει στα -80 mv 8,9,14,19,20. Δεν είναι πλήρως γνωστός o μηχανισμός με τον οποίο η επαναπόλωση οδηγεί σε επαναφορά στο μήκος ηρεμίας του κυττάρου, θεωρείται όμως ότι επιτυγχάνεται με ωσμωτικούς μηχανισμούς 21,22. H διευκρίνιση των μικρομηχανικών ιδιοτήτων των έξω τριχωτών κυττάρων δικαίωσε τον Thomas Gold (1948) 23 που πρώτος διατύπωσε τη θεωρία του κοχλιακού ενισχυτή. H θεωρία αυτή ενισχύεται από την παρατηρούμενη πτώση ή απώλεια του ουδού διέγερσης του οργάνου του Corti, μετά από καταστροφή των έξω τριχωτών κυττάρων 24-26. Ο κοχλιακός ενισχυτής (έξω τριχωτά κύτταρα). Ο βασικός ρόλος των έξω τριχωτών κυττάρων στην ακοή είναι να αυξάνουν το πλάτος του ταξιδεύοντος κύματος στη βασική μεμβράνη σε περιπτώσεις ερεθίσματος χαμηλής έντασης και επομένως αυξάνουν την ευαισθησία των έξω τριχωτών κυττάρων, λειτουργώντας ως κοχλιακός ενισχυτής 11. Τα έξω τριχωτά κύτταρα έχουν την ιδιότητα να αυξομειώνουν το μήκος τους, σε απάντηση ηλεκτρικού, χημικού ή ακουστικού ερεθίσματος 8,9,27. Το δυναμικό ηρεμίας τους κυμαίνεται μεταξύ -60 25

και -80 mv. H αποπόλωσή τους συνοδεύεται από βράχυνσή τους και η υπερπόλωση από επιμήκυνση. Αυτή η ηλεκτροκινητικότητα των έξω τριχωτών κυττάρων είναι εξαιρετικά ταχεία, και πιστεύεται ότι επιτελείται λόγω των αυξομειώσεων του ηλεκτρικού δυναμικού, οι οποίες με τη σειρά τους προκαλούν τον μετασχηματισμό της δομής των πρωτεϊνικών μορίων της κυτταρικής μεμβράνης σε όλο το μήκος του κυττάρου 28,29. Παρόμοιες μικρομηχανικές ιδιότητες δεν έχουν διαπιστωθεί στα έσω τριχωτά ή στα στηρικτικά κύτταρα 27. Έξω τριχωτά κύτταρα και ωτοακουστικές εκπομπές Η ενισχυμένη δόνηση του κοχλία, λόγω της αυξημένης δραστηριότητας των έξω τριχωτών κυττάρων, παράγει περίσσεια ηχητικής ενέργειας, η οποία μεταφέρεται προς τον έξω ακουστικό πόρο και την οποία κατάφερε να καταγράψει ο Kemp 30, αναφέροντας, για πρώτη φορά, την ύπαρξη των ωτοακουστικών εκπομπών. Η κυριότερη θέση που υφίσταται βλάβη από τα περισσότερα ωτοτοξικά φάρμακα είναι τα έξω τριχωτά κύτταρα, δηλαδή ακριβώς η θέση που αξιολογείται από τις ωτοακουστικές εκπομπές. Βλάβη των έξω τριχωτών κυττάρων προκαλεί μείωση του πλάτους των ωτοακουστικών εκπομπών, οι οποίες μπορούν να ανιχνεύσουν βλάβη από ωτοτοξικότητα πριν από το τονικό ακουόγραμμα και τα ακουστικά προκλητά δυναμικά 31. Οι ωτοακουστικές εκπομπές εξαιτίας της ευαισθησίας τους στην ανίχνευση των μεταβολικών διαταραχών στον κοχλία, είναι οι πλέον κατάλληλες για την τακτική παρακολούθηση των 26

πληθυσμών που βρίσκονται σε αγωγή με δυνητικά ωτοτοξικά φάρμακα. Είναι μία απλή, σύντομη, αντικειμενική και μη επεμβατική εξέταση με σημαντικές κλινικές εφαρμογές, όπως η ανιχνευτική εξέταση της ακοής των νεογνών καθώς και ασθενών που η γενική τους κατάσταση ή η ηλικία τους δεν τους επιτρέπει να φέρουν σε πέρας άλλες ακουολογικές εξετάσεις. Η νευροχημεία της κεντρομόλου ακουστικής οδού Οι χημικές ουσίες, που απελευθερώνονται από τις νευρικές απολήξεις για τη μεταβίβαση των νευρικών ώσεων, λέγονται νευροδιαβιβαστές. Οι νευροδιαβιβαστές απελευθερώνονται στη συναπτική σχισμή και συνδέονται με ειδικούς χημειοϋποδοχείς, που βρίσκονται στη μετασυναπτική μεμβράνη. Η σύνδεση νευροδιαβιβαστή-υποδοχέα έχει ως αποτέλεσμα είτε τη μεταβολή της διαπερατότητας της μετασυναπτικής κυτταρικής μεμβράνης είτε μεταβολές στον μεταβολισμό του μετασυναπτικού κυττάρου 32. H εκπόλωση των έσω τριχωτών κυττάρων έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών, από κυστίδια της βάσης των κυττάρων προς τη συναπτική σχισμή, όπου και συνδέονται με τους υποδοχείς της μεμβράνης των δενδριτικών απολήξεων των κεντρομόλων ινών τύπου I του ακουστικού νεύρου. Επειδή το 90%-95% των κεντρομόλων ακουστικών ινών συνάπτονται με τα έσω τριχωτά κύτταρα, οι περισσότερες μέχρι σήμερα μελέτες αφορούν το είδος των νευροδιαβιβαστών αυτών των συνάψεων 33. Παρά ταύτα δεν είναι απολύτως γνωστό ποιοι είναι οι παραπάνω νευροδιαβιβαστές, όμως τα περισσότερα δεδομένα συγκλίνουν στο ότι ο κύριος νευροδιαβιβαστής είναι το γλουταμικό οξύ 34,35,36. H 27

απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή από τα κυστίδια της προσυναπτικής μεμβράνης, προκαλείται από την αποπόλωση του κυττάρου, λόγω της εισροής ιόντων K, και ρυθμίζεται από τους διαύλους ιόντων Ca. οι οποίοι επίσης ελέγχονται από την εισροή ιόντων K. Οι δίαυλοι των ιόντων Cα βρίσκονται στην προσυναπτική περιοχή και η λειτουργική τους σημασία δεν είναι απολύτως γνωστή. Θεωρείται ότι αυξάνουν την απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή ή, αντίθετα, ότι είναι δυνατό να αναστέλλουν την απελευθέρωση αυτή 36,37,38. H νευροχημεία της φυγόκεντρης ακουστικής οδού. Τα δύο δεμάτια της φυγόκεντρης ακουστικής οδού εμφανίζουν, εκτός από την ανατομική, και νευροχημική διαφοροποίηση. 'Ετσι, στις συνάψεις των απολήξεων του έσω ελαιοκοχλιακού δεματίου με τα έξω τριχωτά κύτταρα, o κύριος νευροδιαβιβαστής είναι η ακετυλοχολίνη (ACh), ενώ στις συνάψεις της κορυφαίας έλικας του κοχλία περιέχεται και γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) 32. H νευροχημεία του έξω ελαιοκοχλιακού δεματίου είναι πιο πολύπλοκη και λιγότερο γνωστή. Στις αξονο-δενδριτικές συνάψεις των απολήξεων του έξω ελαιοκοχλιακού δεματίου με τους δενδρίτες των κεντρομόλων ινών τύπου I απελευθερώνονται ACh (σε υψηλότερες συγκεντρώσεις προς τη βασική έλικα), ντοπαμίνη, GABA καθώς και ενδογενή οπιοειδή, όπως εγκεφαλίνες και δυνορφίνες. Οι ουσίες αυτές ανιχνεύονται, με την ίδια κατανομή μεταξύ του έσω και έξω ελαιοκοχλιακού δεματίου, και στους πυρήνες της άνω ελαίας 33. Η κατανομή του GABA στα δύο δεμάτια της φυγόκεντρης ακουστικής οδού δεν είναι απολύτως γνωστή, ωστόσο τα μέχρι 28

σήμερα στοιχεία συγκλίνουν στο ότι απαντά κυρίως στις απολήξεις του έξω ελαιοκοχλιακού δεματίου, και λιγότερο στις απολήξεις του έσω, όπου ανευρίσκεται κυρίως στον πρώτο στοίχο των έξω τριχωτών κυττάρων της κορυφαίας έλικας 39,40. Το GABA προκαλεί ελάττωση της αυτόματης δραστηριότητας των κεντρομόλων ινών τύπου I 41. Επίσης, έγχυση ανταγωνιστών των υποδοχέων του GΑΒΑ στον κοχλία προκαλεί εξαφάνιση του φαινόμενου της καταστολής των ωτοακουστικών εκπομπών 42. 'Ετσι, φαίνεται ότι το GABA δρα ανασταλτικά στη διεγερτική δράση των νευροδιαβιβαστών της κεντρομόλου (γλουταμικό) ή/και της φυγόκεντρης ακουστικής οδού (ACh). H ντοπαμίνη, που ανευρίσκεται στις απολήξεις του έξω ελαιοκοχλιακού δεματίου, θεωρείται ότι βοηθά στην προστασία ή ακόμη και στην αποκατάσταση των δενδριτικών απολήξεων των κεντρομόλων ακουστικών ινών από βλάβες που προκαλούνται, λόγω της νευροτοξικότητας του γλουταμικού οξέος, κύριου νευροδιαβιβαστή της κεντρομόλου ακουστικής οδού. Τα επίπεδα της ντοπαμίνης ανιχνεύονται ιδιαίτερα αυξημένα στον κοχλία, σε συνθήκες έντονου θορύβου ή ισχαιμίας, κάτω από τις οποίες δημιουργείται μεγάλη συγκέντρωση γλουταμικού, που προκαλεί καταστροφή, τόσο στις απολήξεις όσο και στους νευρώνες του ελικοειδούς γαγγλίου. Τα ενδογενή οπιοειδή φαίνεται ότι σχετίζονται κυρίως με το έξω ελαιοκοχλιακό δεμάτιο, δεδομένου ότι ανιχνεύονται στους πυρήνες του δεματίου στην άνω ελαία, στον κοχλία καθώς και στις απολήξεις του στα έσω τριχωτά κύτταρα, μαζί με την ACh 33,39,43. H συνύπαρξη αυτή οπιοειδών και ACh είναι ενδεικτική ενός σύνθετου μηχανισμού, με τον οποίο το έξω ελαιοκοχλιακό δεμάτιο ρυθμίζει τη δραστηριότητα των κεντρομόλων ινών τύπου I. Γενικά, o ρόλος 29

των οπιοειδών στο νευρικό σύστημα έγκειται στην τροποποίηση της προσοχής, της ψυχικής διάθεσης καθώς και στη λεπτή ρύθμιση των αντιδράσεων στο φυσικό και ψυχολογικό stress. Επίσης, φαίνεται ότι διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στην επεξεργασία των αισθητηριακών πληροφοριών, δεδομένου ότι ανιχνεύονται σε υψηλές συγκεντρώσεις στους πυρήνες της οπτικής, ακουστικής, οσφρητικής και σωματοαισθητικής οδού 44. 30

2. Ωτοακουστικές εκπομπές Ιστορική αναδρομή Από τα μέσα του 19ου αιώνα διατυπώθηκαν οι πρώτες θεωρίες για τον τρόπο επεξεργασίας του ήχου από τον κοχλία και ειδικότερα για το πώς γίνεται η ανάλυσή του μέσα στο έσω αυτί. Πρώτος ο Helmholtz την περίοδο αυτή υποστήριξε τη θεωρία της αντηχήσεως κατά την οποία ο κοχλίας αποτελείται από δομικές μονάδες-νευρικές ίνες (σε αντιστοιχία με τα πλήκτρα ενός πιάνου) οι οποίες δονούνται ξεχωριστά σε μία συγκεκριμένη συχνότητα. Μάλιστα, ήταν ο πρώτος που περιέγραψε ότι οι υψηλές συχνότητες αντιπροσωπεύονται στη βασική έλικα του κοχλία, ενώ οι χαμηλές συχνότητες στην κορυφή του. Οι ίνες αυτές αποτελούν το δομικό συστατικό της βασικής μεμβράνης του κοχλία, και έχουν διαφορετικό μήκος και τάση. Από τις ίνες αυτές δονούνται εξαιτίας αντηχήσεως μόνο εκείνες των οποίων η συχνότητα αντιστοιχεί προς τη συχνότητα του ήχου που επενεργεί. Στη συνέχεια κάθε νευρική ίνα μεταφέρει το ηχητικό ερέθισμα σε ειδικό τμήμα του εγκεφαλικού φλοιού. Προς τα τέλη του 19ου αιώνα ο Rutherford υποστήριξε ότι με την επίδραση οποιουδήποτε ακουστικού ερεθίσματος η βασική μεμβράνη με όλα τα τριχωτά κύτταρα του οργάνου του Corti διεγείρεται ως μία ολότητα, όπως η μεμβράνη ενός τηλεφώνου (θεωρία του τηλεφώνου). Στη συνέχεια, από τον κοχλία μεταφέρεται ο ήχος στον εγκέφαλο όπου γίνεται και η ανάλογη επεξεργασία του. Οι θεωρίες αυτές δεν ικανοποίησαν τον Georg von Békésy ο οποίος τη δεκαετία του 1940 διατύπωσε την υδροδυναμική θεωρία 31

του «ταξιδεύοντος κινούμενου κύματος» («traveling wave») 7. Σύμφωνα με τη θεωρία αυτή με την επίδραση του ήχου ο αναβολέας με την κίνησή του προκαλεί τη δημιουργία ενός κύματος στην περίλεμφο. Ο κυματισμός αυτός μεταφέρεται στη βασική μεμβράνη από τη βασική έλικα του κοχλία μέχρι το ελικότρημα. Το κύμα πετυχαίνει ένα μέγιστο πλάτος ανάλογα με τη συχνότητα του ήχου και μετά ελαττώνεται ταχέως όπως τα κύματα της θάλασσας φτάνουν σε μία ομαλή ακτή. Συγκεκριμένα, δονήσεις με χαμηλή συχνότητα έχουν το μέγιστο πλάτος τους κοντά στην κορυφή του κοχλία, ενώ αντίστοιχα δονήσεις με υψηλή συχνότητα προκαλούν το μέγιστο πλάτος του κύματος κοντά στην ωοειδή θυρίδα. Επειδή η θεωρία τού von Békésy βασίστηκε σε πτωματικά εκμαγεία του κοχλία και ανατομικά παρασκευάσματα δεν υπολόγισε την ανασταλτική δράση που μπορεί να έχει το περιλεμφικό ενδολεμφικό υγρό στα διάφορα προκαλούμενα κύματα. Γι αυτό, ο Βρετανός ακοολόγος Thomas Gold υποστήριξε το 1948 45, σε πειράματά του σε αυτιά, επί ζώντων, ότι το ιξώδες που διαθέτουν τα υγρά του κοχλία μπορεί να δημιουργήσει τέτοιες ενδοκοχλιακές τριβές που έχουν ως αποτέλεσμα την σοβαρή μείωση του πλάτους των κυμάτων. Κατά συνέπεια, η περαιτέρω δυνατότητα περιφερικής και κεντρικής ανάλυσης και επεξεργασίας των συχνοτήτων του ήχου θα ήταν σαφώς ελαττωμένη. Με αυτόν το μηχανισμό, η αναμενόμενη απώλεια ενέργειας θα έπρεπε να αναπληρώνεται με έναν συγκεκριμένο τρόπο από τον οργανισμό για να μπορεί να λειτουργήσει σωστά ο κοχλίας. Έτσι ο Thomas Gold διατύπωσε την θεωρία ότι ενδοκοχλιακά λειτουργούν μηχανισμοί θετικής ανάδρασης, με τους οποίους δίνεται η δυνατότητα στον ήχο να ενισχύεται. Η ενίσχυση αυτή αντλείται από 32

το ενδοκοχλιακό δυναμικό με τη μορφή ηλεκτροχημικής ενέργειας η οποία κατόπιν μετατρέπεται σε μηχανική ενέργεια προς αντιστάθμισμα της αντίστοιχης απώλειας ενέργειας. Δηλαδή, ο Thomas Gold υποστήριξε ότι ενδοκοχλιακά παρατηρείται μία συνεχής ενεργός κινητικότητα σε επίπεδο του οργάνου του Corti, γεγονός που ερχόταν σε αντίθεση με τη θεωρία του von Békésy ο οποίος βασίστηκε σε παθητικούς κοχλιακούς μηχανισμούς (θεωρία ταξιδεύοντος κύματος) όπως και ήταν αναμενόμενο να συμβαίνει σε πτωματικούς κοχλίες. Μία μορφή έκφρασης αυτής της ενεργούς κινητικότητας ήταν για τον Gold η εκπομπή συνεχών τόνων από έμβια αυτιά ιδίως υπό παθολογικές συνθήκες όπως ήταν οι εμβοές, χωρίς όμως να κατορθώσει να βγάλει χρήσιμα συμπεράσματα. Το 1978 ο Kemp αποφάσισε να συνεχίσει το έργο του Thomas Gold στο νοσοκομείο Royal National Throat, Nose, and Ear Hospital του Λονδίνου όπου εργαζόταν. Ήδη από το 1975 κατόρθωσε να ανιχνεύσει σε υγιή άτομα ήχους που προέρχονταν από τον κοχλία μετά τη χρήση μικροφώνων μέσα στον έξω ακουστικό πόρο που εξέπεμπαν τονικούς ήχους ή ήχους με τη μορφή clicks. Έτσι λοιπόν αναφέρθηκε για πρώτη φορά στις προκλητές ωτοακουστικές εκπομπές 30, και συγκεκριμένα στις παροδικές ωτοακουστικές εκπομπές και ένα χρόνο μετά στα προϊόντα παραμόρφωσης. Ακόμη και με την ανακάλυψη των ωτοακουστικών εκπομπών ήταν δύσκολο να εξηγηθεί αφενός ο τρόπος προέλευσής τους, καθώς ακόμη ήταν άγνωστη η ηλεκτροκινητικότητα των τριχωτών κυττάρων, αφετέρου ο μηχανισμός λειτουργίας του κοχλία και γενικότερα της ακοής. Μετρήσεις που έχουν γίνει αναφορικά με τις μετατοπίσεις της βασικής μεμβράνης σε σχέση με το μέγιστο εύρος 33

του ταξιδεύοντος κύματος έδειξαν ότι η βασική μεμβράνη ανταποκρίνεται με γραμμικό τρόπο σε χαμηλής έντασης ερεθίσματα, αλλά με μη γραμμικό τρόπο σε μέτριας-υψηλής έντασης ερεθίσματα 46. Με άλλα λόγια, οι μη-γραμμικές ιδιότητες με τις οποίες απαντά ο κοχλίας δεν μπορούν να εξηγηθούν με τη θεωρία του ταξιδεύοντος κύματος. Έτσι, το 1983, ο Hallowell Davis 5 απέδωσε τις μη γραμμικές ιδιότητες του κοχλία στην ύπαρξη ενός μηχανισμού τον οποίο περιέγραψε ως "κοχλιακό ενισχυτή", ο οποίος μπορεί να αυξάνει τις δονήσεις ενός συγκεκριμένου τμήματος της βασικής μεμβράνης ιδίως σε ερεθίσματα χαμηλής έντασης. Είναι ένας μηχανισμός ο οποίος για να λειτουργήσει χρειάζεται ενέργεια, χωρίς όμως να είναι γνωστή η προέλευσή της 5. Πάντως, διαφαίνεται ότι σε όλη αυτή τη διαδικασία σημαντικό ρόλο παίζουν τα έξω τριχωτά κύτταρα που με την μεταβολή του ενδοκυττάριου δυναμικού τους, ίσως να είναι η πιθανή πηγή ενέργειας του κοχλιακού ενισχυτή 5. Ο σπουδαίος ρόλος που έχουν τα έξω τριχωτά κύτταρα φαίνεται από το γεγονός της απώλειας του ουδού διέγερσης του οργάνου του Corti μετά από καταστροφή τους 26,47. Παρόλα αυτά, το 1985, ο William "Bill" Brownell 27 προχώρησε ένα βήμα μπροστά αποδεικνύοντας με ειδικά πειράματα την ταχεία ηλεκτροκινητικότητα των έξω τριχωτών κυττάρων, δηλαδή την ικανότητά τους να συσπώνται κατά τον επιμήκη άξονά τους μετά από ηλεκτρική διέγερση. Μετά την πιστοποίηση της κινητικότητας των έξω τριχωτών κυττάρων εν είδη χορού από τον Brownell άρχισε να γίνεται γενικά αποδεκτό ότι τα έξω τριχωτά κύτταρα είναι ο κοχλιακός ενισχυτής και η πηγή των ωτοακουστικών εκπομπών 48. Ιδιαίτερες μάλιστα έρευνες έδειξαν πώς ένας σημαντικός αριθμός έξω τριχωτών κυττάρων σε απομονωμένο 34

κοχλιακό παρασκεύασμα μπορούσε να προκαλέσει σημαντική μετατόπιση της βασικής μεμβράνης μετά από ηλεκτρική διέγερση 49. Επίσης έχει αποδειχθεί ότι τα έξω τριχωτά κύτταρα συνάπτονται με τις περισσότερες φυγόκεντρες νευρικές ίνες από την κεντρική ακουστική οδό σε σχέση με το υπόλοιπο αυτί, γεγονός που δείχνει το σημαντικό ρόλο τους καθώς δέχονται επίδραση από ανώτερα φλοιικά κέντρα 50. Τέλος, το 1988 κυκλοφόρησε στο εμπόριο η πρώτη συσκευή καταγραφής ωτοακουστικών εκπομπών (ILO 88), οι οποίες αποτελούν μέχρι σήμερα σημαντικό εργαλείο στην ακοολογία και διαγνωστική ακοομετρία. Γενική περιγραφή των ωτοακουστικών εκπομπών Οι ωτοακουστικές εκπομπές είναι ηχητικά προϊόντα που ανιχνεύονται στον έξω ακουστικό πόρο, με την προϋπόθεση ότι ο κοχλίας λειτουργεί φυσιολογικά 51-53. Η πηγή γένεσής τους είναι τα έξω τριχωτά κύτταρα και ως εκ τούτου μπορεί να παράγονται είτε αυτόματα είτε μετά από την επίδραση ηχητικού ερεθίσματος. Και στις δύο αυτές περιπτώσεις η λήψη και η ανίχνευση των ωτοακουστικών εκπομπών γίνεται στον έξω ακουστικό πόρο μετά την ανάστροφη διαδρομή της μετάδοσης των δονήσεων από τον κοχλία προς την ακουστική αλυσίδα και την τυμπανική μεμβράνη του μέσου ωτός. Μέσα στον έξω ακουστικό πόρο με τη βοήθεια διαφόρων βυσμάτων που φέρουν στην άκρη τους μικρόφωνα γίνεται μετατροπή της μηχανικής ενέργειας των δονήσεων σε ηλεκτρική ενέργεια, για να γίνει η τελική καταγραφή τους. Κατά συνέπεια, για τη φυσιολογική παραγωγή των ωτοακουστικών 35

εκπομπών χρειάζεται οι παρακάτω ανατομικές δομές, οι οποίες εμπλέκονται στην ακουστική οδό, να είναι υγιείς: 1) Έξω τριχωτά κύτταρα, με τις αντίστοιχες νευρωνικές τους διασυνδέσεις 2) Βασική μεμβράνη, μέσα στην οποία είναι εμβυθισμένα τα στερεοσίλια των έξω τριχωτών κυττάρων 3) Ακουστική αλυσίδα του μέσου ωτός 4) Τυμπανική μεμβράνη 5) Έξω ακουστικός πόρος Επομένως, νευροαισθητήρια βαρηκοΐα η οποία επήλθε μετά από προσβολή των έξω τριχωτών κυττάρων αποτελεί αιτία μη παραγωγής ωτοακουστικών εκπομπών. Το ίδιο μπορεί να συμβεί και από οποιαδήποτε πάθηση (π.χ., εκκριτική μέση ωτίτιδα, ωτοσκλήρυνση) η οποία μπορεί να προσβάλλει το σύστημα αγωγής του ήχου στο μέσο ους. Ακόμη και η παρουσία άφθονης κυψελίδας μέσα στον έξω ακουστικό πόρο μπορεί να εμποδίσει την ανάστροφη πορεία των ωτοακουστικών εκπομπών με αποτέλεσμα την αδυναμία καταγραφή τους. Αντίστροφα, ένας υγιής κοχλίας έχει τη δυνατότητα να παράγει και να εκπέμπει ήχο προς το μέσο ους, και η φυσιολογική λήψη ωτοακουστικών εκπομπών αντικατοπτρίζει την σωστή και ακέραια λειτουργία του κοχλία. Στο πεδίο των κλινικών εφαρμογών, έγινε προσπάθεια σε διάφορες μελέτες να προσδιορισθεί ο ουδός της ακοής με τη μορφή τονικού ακουογράμματος με βάση τα αποτελέσματα από τη λήψη των ωτοακουστικών εκπομπών. Μάλιστα επιχειρήθηκε να εφαρμοσθεί ειδικό μηχάνημα (Cochlea scan device) με το οποίο να μετράται τόσο η ένταση του ουδού της ακοής 54, όσο και ο προσδιορισμός του στις διάφορες ακουστικές συχνότητες 55. 36

Παρόλα αυτά τα αποτελέσματα δεν ήταν τόσο ενθαρρυντικά καθώς ο ουδός έντασης στα DPOAE διέφερε μέχρι και 40dB από τον πραγματικό ακοομετρικό ουδό της ακοής και επιπλέον οι μετρήσεις με τη μέθοδο αυτή δεν μπορούσαν να πραγματοποιηθούν στο 12% των περιπτώσεων 56. Αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί στο γεγονός ότι οι ωτοακουστικές εκπομπές βασίζονται στην λειτουργία μόνο των έξω τριχωτών κυττάρων κι όχι και των έσω τριχωτών κυττάρων. Προς το παρόν οι ωτοακουστικές εκπομπές μας δίνουν τη γενική πληροφορία για την ακεραιότητα του κοχλία στην περίπτωση που παράγονται, ή διαφορετικά, οι ωτοακουστικές εκπομπές δεν παράγονται όταν έχουμε νευροαισθητήρια βαρηκοΐα κοχλιακής προέλευσης μεγαλύτερη των 30-40dB 57. Επίσης οι ωτοακουστικές εκπομπές έχουν δοκιμασθεί στη διάγνωση οπισθοκοχλιακών βλαβών καθώς, όπως έχει ήδη αναφερθεί, στα έξω τριχωτά κύτταρα καταλήγει το μεγαλύτερο μέρος των νευρικών ινών της φυγόκεντρης ακουστικής οδού (ή ελαιοκοχλιακού δεματίου) από το εγκεφαλικό στέλεχος. Πολύ συνοπτικά, η φυγόκεντρη ακουστική οδός δρα προστατευτικά στα έξω (και στα έσω) τριχωτά κύτταρα με μηχανισμούς αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης 58. Αυτό σημαίνει ότι με την επίδραση ηχητικού ερεθίσματος ελαττώνεται η ένταση των ωτοακουστικών εκπομπών, λόγω ενεργοποίησης της αντίστοιχης φυγόκεντρης ακουστικής οδού. Το φαινόμενο αυτό λέγεται καταστολή των ωτοακουστικών εκπομπών και έχει δοκιμασθεί με αρκετή αξιοπιστία στη διάγνωση βλαβών του εγκεφαλικού στελέχους, στις οποίες αναμένεται να είναι ελαττωμένη ή και να απουσιάζει πλήρως 59. Γενικά, οι ωτοακουστικές εκπομπές διακρίνονται στις αυτόματες (spontaneous otoacoustic emissions-soaes) και στις προκλητές. 37

Οι προκλητές διακρίνονται στις παροδικά προκλητές ωτοακουστικές εκπομπές (transiently evoked otoacoustic emissions-teoaes) και στις ωτοακουστικές εκπομπές προϊόντων παραμόρφωσης (distortion product otoacoustic emissions- DPOAEs). Οι αυτόματες ωτοακουστικές εκπομπές είναι τονικοί ήχοι χαμηλής έντασης οι οποίοι παράγονται στον κοχλία χωρίς να έχει προηγηθεί ηχητικό ερέθισμα. Η συχνότητα εντόπισής τους στον γενικό πληθυσμό υπολογίζεται στο 50%, γι αυτό και η κλινική τους χρησιμότητα είναι περιορισμένη. Οι αυτόματες ωτοακουστικές εκπομπές στους ενήλικες καταγράφονται περισσότερο μεταξύ των συχνοτήτων 1000 και 2000Hz 60, ενώ στα νεογνά και στα παιδιά μεταξύ 2000 και 5000Hz 61. Στους ηλικιωμένους η δυνατότητα λήψης αυτόματων ωτοακουστικών εκπομπών φθίνει, χωρίς να έχει αποσαφηνισθεί αν αυτό οφείλεται στην προχωρημένη ηλικία ή στον αυξημένο ουδό ακοής 62. Γενικά όμως οι αυτόματες ωτοακουστικές εκπομπές λαμβάνονται σε ουδό ακοής που κυμαίνεται στα 25 ή 30 db HL 63. Οι παροδικά προκλητές ωτοακουστικές εκπομπές εκλύονται μετά χορήγηση σύντομου ηχητικού ερεθίσματος τύπου click ή tone bursts. Μπορούν να ανιχνευθούν σχεδόν σε όλα τα φυσιολογικά αυτιά ανεξαρτήτου ηλικίας και φύλου 64. Αντίθετα, δεν μπορούν να καταγραφούν σε νευροαισθητήρια βαρηκοΐα με ουδό ακοής μεγαλύτερο των 30-50 db 65. Τα αποτελέσματα των παροδικών προκλητών ωτοακουστικών εκπομπών που λαμβάνονται μετά από τη χρήση clicks αφορούν τη λειτουργικότητα του κοχλία σε όλο το μήκος της βασικής μεμβράνης, με αποτέλεσμα να γίνεται ανάλυση σε ευρύ φάσμα συχνοτήτων. Σε αντίθεση με το ερέθισμα click, το tone bursts δίνει πληροφορίες για μεμονωμένο φάσμα συχνοτή- 38

των, π.χ., 1000, 2000, 4000Hz 66, ανάλογα με την επιλογή της αντίστοιχης συχνότητας η οποία χρειάζεται να εξετασθεί. Στις ωτοακουστικές εκπομπές προϊόντων παραμόρφωσης το ηχητικό ερέθισμα αποτελείται από δύο καθαρούς "πρωτεύοντες" τόνους διαφορετικών αλλά παραπλήσιων συχνοτήτων που χορηγούνται ταυτόχρονα. Οι συχνότητες των πρωτευόντων τόνων είναι αντίστοιχα F 1 (με την μικρότερη συχνότητα) και F 2 (με τη μεγαλύτερη συχνότητα), ενώ οι εντάσεις τους L1 και L2 αντίστοιχα. Για το ζεύγος των συχνοτήτων των πρωτευόντων τόνων ισχύει η σχέση F 2 /F 1 =1.22 67,68. Επειδή ένας υγιής κοχλίας αντιδρά με μηγραμμικό τρόπο, μία έκφρασή του αποτελούν οι ωτοακουστικές εκπομπές προϊόντων παραμόρφωσης, γιατί παράγονται διαφορετικά στον κοχλία από ότι θα περίμενε κανείς μετά την επίδραση του συγκεκριμένου ηχητικού ερεθίσματος. Πιο ειδικά, ο κοχλίας παράγει προϊόντα παραμόρφωσης διαφόρων συχνοτήτων στα διάφορα σημεία της βασικής μεμβράνης, εκεί δηλαδή όπου οι δύο τόνοι αλληλεπιδρούν, όπως F 2 -F 1, 2F 1 -F 2, 3F 1-2F 2, 2F 2 -F 1. Κατά μέσο όρο, το προϊόν παραμόρφωσης 2F 1 -F 2 έχει αποδειχθεί ότι έχει τη μεγαλύτερη ένταση από τα υπόλοιπα ζεύγη στον άνθρωπο και στα άλλα θηλαστικά 68 και γι αυτόν το λόγο έχει διερευνηθεί πιο πολύ κλινικά 69. Στην εικόνα 5 βλέπετε ένα παράδειγμα ωτοακουστικών εκπομπών προϊόντων παραμόρφωσης σε άτομο με φυσιολογική ακοή (DPOAEgram, καλύτερα συντετμημένα DPgram). Απεικονίζονται σχηματικά οι διάφορες εντάσεις των προϊόντων παραμόρφωσης (κάθετος άξονας) σε σχέση με τη συχνότητα F 2 του ηχητικού ερεθίσματος (οριζόντιος άξονας). 39

Εικόνα 5. Ωτοακουστικές εκπομπές προϊόντων παραμόρφωσης σε άτομο με φυσιολογική ακοή. Χρησιμοποιείται η συχνότητα F 2 κι όχι F 1 γιατί όταν η ένταση L1 του αντίστοιχου τόνου είναι μεγαλύτερη από την ένταση L2 του άλλου τόνου τότε το προϊόν παραμόρφωσης 2F 1 -F 2 παράγεται σε εκείνο το σημείο της βασικής μεμβράνης που αντιστοιχεί με τη συχνότητα F 70 2. Ο αριθμός των συχνοτήτων του ηχητικού ερεθίσματος F 2 ανά οκτάβα καθώς και ο αριθμός των οκτάβων που θα χρησιμοποιηθούν καθορίζονται από τον εξεταστή. Στο συγκεκριμένο παράδειγμα απεικονίζονται 4 συχνότητες ανά οκτάβα σε ένα φάσμα συχνοτήτων από 500 μέχρι 10000 Hz (οι αντίστοιχες εντάσεις των συχνοτήτων αυτών διαγράφονται με μαύρα κυκλάκια). Η γραμμοσκιασμένη περιοχή γύρω από τις διάφορες εντάσεις των συχνοτήτων απεικονίζει τις αναμενόμενες φυσιολογικές τιμές σε ενήλικα. Η συμπαγής γραμμή που φαίνεται στο κάτω μέρος του διαγράμματος δείχνει το ανώτερο επιτρεπτό όριο έντασης θορύβου που υπάρχει μέσα στον έξω ακουστικό πόρο ενός ενήλικα. 40

Εξοπλισμός που απαιτείται για την καταγραφή των ωτοακουστικών εκπομπών προϊόντων παραμόρφωσης Η συσκευή καταγραφής των ωτοακουστικών εκπομπών αποτελείται από έναν ανιχνευτήρα και από κατάλληλο ηλεκτρονικό λογισμικό (εικόνα 6). Εικόνα 6. Σχηματική απεικόνιση συσκευής καταγραφής των ωτοακουστικών εκπομπών Α) Ο ανιχνευτήρας έχει τη μορφή ρύγχους ο οποίος τοποθετείται μέσα στον έξω ακουστικό πόρο με τη βοήθεια ελαιών για την ερμητική εφαρμογή του. Μέσα στον ανιχνευτήρα υπάρχουν δύο μεγάφωνα για την ταυτόχρονη παραγωγή δύο τόνων που αποτελούν το ηχητικό ερέθισμα και εκπέμπονται μέσα στον έξω ακουστικό πόρο. Επιπλέον ο ανιχνευτήρας διαθέτει ένα μικρόφωνο, για την καταγραφή των ήχων που προέρχονται από 41

τον κοχλία. Το ρύγχος της συσκευής πρέπει να τοποθετείται σε ευθειασμό με την τυμπανική μεμβράνη, γιατί σε διαφορετική περίπτωση, αν για παράδειγμα βρίσκεται λοξά μέσα στον έξω ακουστικό πόρο, ένα μέρος από την ενέργεια του παραγόμενου ηχητικού ερεθίσματος θα χάνεται κατά την πρόσκρουσή του στα τοιχώματα του έξω ωτός. Σημαντική επίσης λεπτομέρεια αποτελεί η ερμητική εφαρμογή του ρύγχους στην είσοδο του έξω ακουστικού πόρου ώστε να επιτυγχάνεται η μέγιστη ανίχνευση των ωτοακουστικών εκπομπών με ταυτόχρονη αποτροπή επίδρασης του εξωτερικού θορύβου. Όπως έχει προαναφερθεί, το ηχητικό ερέθισμα μέσω του έξω ωτός και των ακουστικών οσταρίων φθάνει στον κοχλία, ο οποίος με τη σειρά του εκπέμπει ένα άλλο ηχητικό ερέθισμα που τελικά καταγράφεται από τη συσκευή μέσω του μικροφώνου. Απαραίτητη προϋπόθεση είναι να έχουμε αποκλείσει εξαρχής με την κατάλληλη ωτοσκόπηση οποιαδήποτε συλλογή μέσα στην τυμπανική κοιλότητα, όπως και βαρηκοΐα αγωγιμότητας, γιατί και στις δύο αυτές περιπτώσεις είναι αδύνατη η καταγραφή των ωτοακουστικών εκπομπών. Β) Λογισμικό, το οποίο με τη βοήθεια ειδικού επεξεργαστή ρυθμίζει τη χορήγηση των ηχητικών ερεθισμάτων και επιτρέπει τη διάκριση των ωτοακουστικών εκπομπών που προέρχονται από τον κοχλία από άλλους ήχους με τους οποίους μπορούν να αλληλεπιδράσουν μέσα στον έξω ακουστικό πόρο με αρνητικά αποτελέσματα. Τέτοιοι ήχοι είναι ο θόρυβος του εξωτερικού περιβάλλοντος, το ίδιο το ηχητικό ερέθισμα, καθώς και ο βιολογικός θόρυβος του ασθενή (ροχαλητό, λόξυγγας, αναπνοή). 42

3. Αμινογλυκοσίδες και ωτοτοξικότητα Οι αμινογλυκοσίδες, οι οποίες ανακαλύφθηκαν το 1944 71, είναι από τα πιο συνήθη αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται σήμερα στην κλινική πράξη, κυρίως για την αντιμετώπιση Gram αρνητικών βακτηρίων και δευτερευόντως Gram θετικών κόκκων. Μετά την στρεπτομυκίνη, το 1963 ανακαλύφθηκε η γενταμυκίνη που θεωρείται ότι είναι η πιο ευρέως χορηγούμενη αμινογλυκοσίδη 72,73. Εκτός από την στρεπτομυκίνη και τη γενταμυκίνη, στις αμινογλυκοσίδες περιλαμβάνονται και η αμικασίνη, νεομυκίνη, καναμυκίνη, τομπραμυκίνη, σισομικίνη, διβεκακίνη και η νετιλμικίνη. Παρόλη την αποτελεσματικότητά τους ως αντιβιοτικά φάρμακα, οι αμινογλυκοσίδες μπορεί να έχουν δύο κύριες παρενέργειες κατά τη δράση τους, την νεφροτοξικότητα και την ωτοτοξικότητα. Ενώ η νεφροτοξικότητα είναι συνήθως αναστρέψιμη, δεν ισχύει το ίδιο για την ωτοτοξικότητα. Οι αμινογλυκοσίδες μπορεί να είναι εξίσου ωτοτοξικές για τον κοχλία όσο και για την αίθουσα. Από τις αμινογλυκοσίδες που είναι ωτοτοξικές για την αίθουσα ξεχωρίζουν κυρίως η στρεπτομυκίνη, και ακολουθούν η γενταμυκίνη και η τομπραμυκίνη. Από τις αμινογλυκοσίδες έχουν αναφερθεί να είναι ωτοτοξικές για τον κοχλία η αμικασίνη, η νεομυκίνη, η νετιλμικίνη και η καναμυκίνη 74. Η πιθανότητα ωτοτοξικότητας για κάποιον ασθενή που παίρνει αμινογλυκοσίδες έχει εκτιμηθεί γύρω στο 2%-3% 75, αν και σύμφωνα με άλλους 76 η πιθανότητα ωτοτοξικότητας από την γενταμυκίνη είναι 8% για τον κοχλία και 14% για την αίθουσα, ενώ για την αμικασίνη τα αντίστοιχα ποσοστά είναι 5% για τον κοχλία και 13% για την αίθουσα. 43

Σε περίπτωση ωτοτοξικότητας στον κοχλία, οι αμινογλυκοσίδες δρουν βλαπτικά πρώτα στα έξω τριχωτά κύτταρα της βασικής έλικας του κοχλία, προκαλώντας νευροαισθητήρια βαρηκοΐα στις υψηλές συχνότητες και πιθανώς εμβοές 77. Ανάλογα με τη δοσολογία και τη διάρκεια χορήγησης των αμινογλυκοσιδών, προσβάλλονται στη συνέχεια και οι υπόλοιπες έλικες του κοχλία προς την κορυφή του, επεκτείνοντας την βαρηκοΐα και σε χαμηλότερες συχνότητες. Τα έξω τριχωτά κύτταρα που πρώτα καταστρέφονται είναι αυτά που βρίσκονται στους εσωτερικούς στοίχους και μετά ακτινωτά αυτά που εντοπίζονται στους εξωτερικούς στοίχους 78. Τα έσω τριχωτά κύτταρα φαίνεται να αρχίζουν να καταστρέφονται όταν ήδη όλα τα έξω τριχωτά κύτταρα έχουν πάθει βλάβη, αν και οι προσαγωγές νευρικές ίνες στα έσω τριχωτά κύτταρα φαίνεται ταυτόχρονα να προσβάλλονται 79. Σε συνέχεια της απώλειας των έξω τριχωτών κυττάρων έχουν αναφερθεί επιπλέον παθολογοανατομικές βλάβες, όπως ατροφία της αγγειώδους ταινίας και των στηρικτικών κυττάρων του οργάνου του Corti 78,80. Σε περίπτωση ωτοτοξικότητας στην αίθουσα, οι υποδεκτικοί υποδοχείς των ακουστικών ακρολοφιών των ημικύκλιων σωλήνων παθαίνουν αναλογικά μεγαλύτερη βλάβη σε σχέση με το αισθητηριακό επιθήλιο των κυστιδίων. Επιπλέον, τα τριχωτά κύτταρα του αισθητηριακού επιθηλίου του ελλειπτικού κυστιδίου προσβάλλονται περισσότερο σε σχέση με τα τριχωτά κύτταρα του σφαιρικού κυστιδίου 81. Αποτέλεσμα είναι τα άτομα αυτά να παρουσιάζουν αστάθεια, σε μικρότερο βαθμό ίλιγγο, ταλαντοψία, και απώλεια της ισορροπίας τους σε απότομες στροφές της κεφαλής 75. Έρευνες σε κροταφικά οστά έχουν μέχρι τώρα επιβεβαιώσει την ωτοτοξικότητα από αμινογλυκοσίδες. Οι Huizing και de Groot 82 44

περιέγραψαν σε 21 δείγματα τις βλάβες των έξω τριχωτών κυττάρων μετά από έκθεση σε αμινογλυκοσίδες και στη συνέχεια τις δευτερεύουσες βλάβες που συμβαίνουν στα έσω τριχωτά κύτταρα του κοχλία. Επιπλέον διαπιστώθηκε εκφύλιση των περιφερικών νευρικών ινών του ακουστικού νεύρου καθώς και των περιφερικών αποφυάδων του ελικώδους γαγγλίου ως επακόλουθα της βλάβης των τριχωτών κυττάρων. Αντίστοιχα για το αιθουσαίο σύστημα, ο Tsuji και συν. 83 περιέγραψαν απώλεια τριχωτών κυττάρων τύπου Ι από τις ακουστικές ακρολοφίες όλων των ημικύκλιων σωλήνων σε 10 κροταφικά οστά, χωρίς όμως προσβολή των νευρικών ινών του γαγγλίου Scarpa. Τρόπος δράσης αμινογλυκοσιδών. Για δεκαετίες η ωτοτοξικότητα των αμινογλυκοσιδών αποδιδόταν στην υψηλή συγκέντρωσή τους, λίγη ώρα μετά τη χορήγησή τους, στην περίλεμφο του έσω ωτός σε σχέση με τον ορό. Αυτή η αντίληψη καταρρίφτηκε από τη στιγμή που διαπιστώθηκε ότι οι αμινογλυκοσίδες δρουν άμεσα σε κυτταρικό επίπεδο στα αισθητήρια κύτταρα του έσω ωτός, χωρίς να περιφέρονται μέσα στον περιλεμφικό ή ενδολεμφικό χώρο. Συγκεκριμένα, αμέσως μετά τη χορήγησή τους οι αμινογλυκοσίδες έλκονται ηλεκτρικά από τον αρνητικά φορτισμένο άνω πόλο των τριχωτών κυττάρων. Ο τρόπος εισχώρησης στο κύτταρο γίνεται με ενδοκύττωση 84, με άγνωστο μηχανισμό που πάντως πρέπει να σχετίζεται με την πρωτεΐνη της μυοσίνης VIIA, η οποία θεωρείται ως "μεταφορέας" σε επίπεδο κυτταρικών μεμβρανών, όπως και στους νεφρούς 85. Αυτός ο μηχανισμός φαίνεται να επιβεβαιώνεται 45

με την εμφάνιση κοκκίων, που περιέχουν γενταμυκίνη, στον άνω πόλο των τριχωτών κυττάρων 6 με 12 ώρες μετά την in-vitro χορήγησή της. Μετά τη λήψη τους με το περιεχόμενο των αμινογλυκοσιδών από τα τριχωτά κύτταρα, τα κοκκία εντοπίζονται μέσα στα λυσοσωμάτια. Όταν οι αμινογλυκοσίδες συσσωρευτούν μέχρι ένα ορισμένο όριο, τα λυσοσωμάτια, τα οποία όπως είναι γνωστό παίζουν σπουδαίο ρόλο στην φαγοκύττωση άχρηστων για το κύτταρο ουσιών, ρηγνύονται με αποτέλεσμα οι αμινογλυκοσίδες να διαχέονται μέσα στο κύτταρο, το οποίο στη συνέχεια οδηγείται στη νέκρωσή του 86. Θεωρείται περίεργο για ποιο λόγο προκαλείται στην αρχή ωτοτοξικότητα στη βασική έλικα του κοχλία και μετά στις κορυφαίες υπόλοιπες έλικες. Έχει αναφερθεί ότι οι αμινογλυκοσίδες δεν είναι από μόνες τους ωτοτοξικές, παρά χρειάζεται η παρουσία μεταβολιτών τους για την εμφάνιση ωτοτοξικότητας 73. Πιο συγκεκριμένα, οι αμινογλυκοσίδες λόγω της στενής χημικής συγγένειας που έχουν με το σίδηρο ενώνονται με αυτό, με αποτέλεσμα την δημιουργία ελεύθερων ριζών οξυγόνου 87,88. Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου είναι γνωστό ότι προκαλούν μεγάλες βλάβες στα κύτταρα, και επειδή αναφέρεται in-vitro ότι στα κύτταρα της βασικής έλικας βρίσκεται σε μειωμένες ποσότητες η χημική ουσία της γλουταθειόνης, η οποία εξουδετερώνει τις ελεύθερες ρίζες, η ανωτέρω διαδικασία οδηγεί στην συσσώρευση ελεύθερων ριζών στη βασική έλικα, όπου και δρουν βλαπτικά. Το φαινόμενο αυτό επαληθεύεται με τη χορήγηση γλουταθειόνης η οποία οδηγεί σε in vitro αποκατάσταση της ομοιόστασης και σε ελάττωση ωτοτοξικότητας από νεομυκίνη 89. 46

Ο Tan και συν. 90 υποστήριξαν ότι κι άλλοι παράγοντες πρέπει να εμπλέκονται στον μηχανισμό της κοχλιακής βλάβης από αμινογλυκοσίδες. Μάλιστα, σε έρευνα που έκαναν σε χοίρους αποκάλυψαν διαταραχές στην ομοιόσταση των ιόντων τού Ca, που οδηγούν στην μεγαλύτερη ευπάθεια των έξω τριχωτών κυττάρων της βασικής έλικας του κοχλία στις αμινογλυκοσίδες σε σχέση με τα τριχωτά κύτταρα των υπόλοιπων σπειρών του κοχλία. Στα πλαίσια της διερεύνησης του μηχανισμού της ωτοτοξικότητας των αμινογλυκοσιδών έχει επίσης εξετασθεί το ενδεχόμενο προδιάθεσης ορισμένων ατόμων σε ωτοτοξικότητα. Αυτή η πιθανότητα έχει προκύψει από το γεγονός ότι μέλη συγκεκριμένων οικογενειών παρουσίαζαν ή είχαν παρουσιάσει στο παρελθόν βαρηκοΐα μετά από έκθεση σε αμινογλυκοσίδες 91,92. Πράγματι, σε άτομα με προδιάθεση για ωτοτοξικότητα σε αμινογλυκοσίδες διαπιστώθηκε μετάλλαξη στο μιτοχονδριακό ριβοσωματιακό RNA γονίδιο 12s, το οποίο κληρονομείται μόνο μέσω της μητρικής πλευράς 93,94, καθώς το σπέρμα δεν μπορεί να μεταφέρει μιτοχόνδρια στο ζυγωτικό κύτταρο. Ίσως γι αυτόν το λόγο εξηγείται γιατί ορισμένα άτομα είναι επιρρεπή σε ωτοτοξικότητα μετά από έκθεση σε μία ή δύο μόνο δόσεις αμινογλυκοσίδης. 47