EMA/502328/2014 EMEA/H/C/000955 Περίληψη EPAR για το κοινό τοκιλιζουμάμπη Το παρόν έγγραφο αποτελεί σύνοψη της Ευρωπαϊκής Δημόσιας Έκθεσης Αξιολόγησης (EPAR) του. Επεξηγεί τον τρόπο με τον οποίο η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) αξιολόγησε το φάρμακο προτού διατυπώσει τη θετική της γνώμη για τη χορήγηση αδείας κυκλοφορίας, καθώς και τις συστάσεις της σχετικά με τους όρους χρήσης του. Τι είναι το ; Το είναι φάρμακο που περιέχει τη δραστική ουσία τοκιλιζουμάμπη. Διατίθεται σε μορφή πυκνού διαλύματος για την παρασκευή διαλύματος προς ενδοφλέβια έγχυση (στάγδην χορήγηση εντός της φλέβας) και σε μορφή διαλύματος που χορηγείται με υποδόρια ένεση (κάτω από το δέρμα) σε προγεμισμένη σύριγγα. Σε ποιες περιπτώσεις χρησιμοποιείται το ; Το χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ένα άλλο φάρμακο, τη μεθοτρεξάτη, για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (νόσος του ανοσοποιητικού συστήματος που προκαλεί φλεγμονή στις αρθρώσεις). Ενδείκνυται για τη θεραπεία: ασθενών με σοβαρή, ενεργό νόσο που δεν έχουν προηγουμένως λάβει θεραπευτική αγωγή με μεθοτρεξάτη, ασθενών με μέτρα έως σοβαρή ενεργό νόσο, στους οποίους οι προηγούμενες θεραπείες είχαν αποτύχει ή δεν είναι ανεκτές από τον ασθενή (τα αποκαλούμενα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα), όπως η μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη ή η θεραπεία με φάρμακα γνωστά ως αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF). Το μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία στους ασθενείς στους οποίους η χορήγηση μεθοτρεξάτης κρίνεται ακατάλληλη. Όταν χορηγείται σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, το μπορεί να επιβραδύνει τη βλάβη στις αρθρώσεις και να βελτιώσει τη σωματική λειτουργικότητα (ικανότητα εκτέλεσης καθημερινών δραστηριοτήτων). 30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5EU United Kingdom Telephone +44 (0)20 3660 6000 Facsimile +44 (0)20 3660 5555 Send a question via our website www.ema.europa.eu/contact An agency of the European Union European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
Σε παιδιά από την ηλικία των δύο ετών, το χορηγείται για τη θεραπεία δύο ασθενειών παιδικής αρθρίτιδας: της ενεργού συστηματικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας και της νεανικής ιδιοπαθούς πολυαρθρίτιδας. Χορηγείται με έγχυση σε ασθενείς που δεν αποκρίθηκαν σε άλλες θεραπείες (ΜΣΑΦ και κορτικοστεροειδή). Το φάρμακο χορηγείται σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, αλλά μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία στους ασθενείς στους οποίους η μεθοτρεξάτη αντενδείκνυται. Το φάρμακο χορηγείται μόνο με ιατρική συνταγή. Πώς χρησιμοποιείται το ; Η έναρξη της θεραπείας με πρέπει να γίνεται από γιατρό πεπειραμένο στη διάγνωση και τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της ενεργού συστηματικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας ή της νεανικής ιδιοπαθούς πολυαρθρίτιδας. Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, το χορηγείται είτε με ενδοφλέβια είτε με υποδόρια ένεση. Όταν χορηγείται ενδοφλεβίως, η συνιστώμενη δόση είναι 8 mg ανά κιλό σωματικού βάρους μία φορά ανά τέσσερις εβδομάδες, ωστόσο δεν συνιστώνται δόσεις άνω των 800 mg ανά έγχυση. Η διάρκεια της έγχυσης πρέπει να είναι 1 ώρα. Όταν χορηγείται με υποδόρια ένεση, η συνιστώμενη δόση είναι 162 mg μία φορά την εβδομάδα. Οι ασθενείς μπορούν να κάνουν μόνοι τους την ένεση με την προγεμισμένη σύριγγα υπό την προϋπόθεση ότι έχουν εκπαιδευθεί κατάλληλα. Το σημείο που γίνεται η ένεση πρέπει να αλλάζει κάθε φορά. Στη συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, το χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας μίας ώρας μία φορά ανά δύο εβδομάδες σε δόση των 8 mg ανά κιλό σωματικού βάρους σε παιδιά βάρους 30 kg και άνω, ή σε δόση των 12 mg ανά κιλό σωματικού βάρους σε παιδιά βάρους κάτω των 30 kg. Σε περίπτωση που δεν παρατηρηθεί βελτίωση ύστερα από έξι εβδομάδες ενδεχομένως να είναι σκόπιμη η διακοπή της θεραπείας. Στη νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, το χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης διάρκειας μίας ώρας μία φορά ανά τέσσερεις εβδομάδες σε δόση των 8 mg ανά κιλό σωματικού βάρους σε παιδιά βάρους 30 kg και άνω, ή σε δόση των 10 mg ανά κιλό σωματικού βάρους σε παιδιά βάρους κάτω των 30 kg. Σε περίπτωση που δεν παρατηρηθεί βελτίωση ύστερα από δώδεκα εβδομάδες ενδεχομένως να είναι σκόπιμη η διακοπή της θεραπείας. Σε ασθενείς που εμφανίζουν ηπατικά ή αιματολογικά προβλήματα, ενδέχεται να απαιτείται προσαρμογή της δόσης του ή της μεθοτρεξάτης ή διακοπή της θεραπείας. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, οι γιατροί πρέπει να παρακολουθούν με προσοχή τη λειτουργία των νεφρών. Στους ασθενείς που λαμβάνουν πρέπει να χορηγείται η ειδική κάρτα προειδοποίησης, η οποία περιλαμβάνει συνοπτικά τις πληροφορίες ασφαλείας σχετικά με το προϊόν. Πώς δρα το ; Η δραστική ουσία του, η τοκιλιζουμάμπη, είναι μονοκλωνικό αντίσωμα. Το μονοκλωνικό αντίσωμα είναι αντίσωμα (τύπος πρωτεΐνης) το οποίο έχει σχεδιαστεί για να αναγνωρίζει και να προσκολλάται σε μια συγκεκριμένη δομή (καλούμενη αντιγόνο) που υπάρχει στον οργανισμό. Η τοκιλιζουμάμπη έχει σχεδιαστεί έτσι ώστε να προσκολλάται στην ιντερλευκίνη-6, έναν υποδοχέα μορίου νευροδιαβιβαστή (ή «κυτοκίνη») στον οργανισμό. Ο νευροδιαβιβαστής αυτός συμμετέχει στην πρόκληση φλεγμονής και υπάρχει σε υψηλά επίπεδα σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα και νεανική ιδιοπαθή πολυαρθρίτιδα. Η τοκιλιζουμάμπη, προλαμβάνοντας την προσκόλληση της ιντερλευκίνης-6 στους υποδοχείς της, μειώνει τη φλεγμονή και τα άλλα συμπτώματα των εν λόγω νόσων. EMA/502328/2014 Σελίδα 2/5
Ποιες μελέτες εκπονήθηκαν για το ; Για την αξιολόγηση του διενεργήθηκε μία κύρια μελέτη στην οποία μετείχαν 1.162 ασθενείς με σοβαρή, ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα που δεν αντιμετωπίστηκε στο παρελθόν με μεθοτρεξάτη. Το, χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο (εικονική θεραπεία) συν μεθοτρεξάτη. Ο βασικός δείκτης μέτρησης της αποτελεσματικότητας ήταν ο αριθμός των ασθενών που παρουσίασαν ύφεση (δεν εμφάνισαν τα συμπτώματα της ασθένειας) έπειτα από έξι μήνες. Για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ρευματοειδούς αρθρίτιδας στις περιπτώσεις που οι ασθενείς δεν αποκρίθηκαν στα άλλα φάρμα, το χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση μελετήθηκε σε πέντε κύριες μελέτες στις οποίες μετείχαν συνολικά περισσότεροι από 4.000 ενήλικες. Τέσσερεις από τις μελέτες συνέκριναν το με εικονικό φάρμακο. Σε τρεις από τις μελέτες, στις οποίες μετείχαν συνολικά περισσότεροι από 3.000 ασθενείς, τα φάρμακα χορηγήθηκαν ως πρόσθετα σε θεραπείες μεθοτρεξάτης που απέτυχαν ή σε άλλα συμβατικά φάρμακα για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Στην τέταρτη μελέτη, τα φάρμακα χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη σε 498 ασθενείς που παρουσίασαν ανεπαρκή απόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς του TNF. Η πέμπτη μελέτη συνέκρινε το, χορηγούμενο ως μονοθεραπεία, με την μεθοτρεξάτη σε συνολικά 673 ασθενείς. Και στις πέντε μελέτες, ο κύριος δείκτης μέτρησης της αποτελεσματικότητας ήταν ο αριθμός των ασθενών που αποκρίθηκαν στη θεραπεία μετά από έξι μήνες. Ως απόκριση ορίστηκε η μείωση στη βαθμολογία των συμπτωμάτων κατά 20% ή περισσότερο, η οποία μετρήθηκε βάσει τυποποιημένης κλίμακας για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Μία από τις μελέτες, στην οποία συμμετείχαν 1.196 ασθενείς, εξέτασε επίσης την επίδραση του συνδυασμού και μεθοτρεξάτης στη βλάβη των αρθρώσεων και τη σωματική λειτουργικότητα έπειτα από ένα και δύο έτη θεραπείας. Σχεδόν 4.000 ασθενείς από αυτές τις μελέτες εντάχθηκαν στη συνέχεια σε μελέτες οι οποίες εξέτασαν τις μακροπρόθεσμες επιδράσεις της θεραπείας με. Το χορηγούμενο με ενδοφλέβια ένεση εξετάστηκε επίσης σε δύο μελέτες στις οποίες μετείχαν 1.918 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα οι οποίοι δεν ανταποκρίθηκαν ικανοποιητικά σε προηγούμενη θεραπεία με DMARD. Σε μία μελέτη το χορηγούμενο υποδορίως συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο, ενώ στην άλλη μελέτη το χορηγούμενο υποδορίως συγκρίθηκε με το χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση. Ο βασικός δείκτης μέτρησης της αποτελεσματικότητας ήταν ο αριθμός των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία μετά από έξι μήνες. Στη συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, το χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο σε μία κύρια μελέτη στην οποία μετείχαν 112 παιδιά τα οποία είχαν ανταποκριθεί ανεπαρκώς σε θεραπεία με ΜΣΑΦ και σε συστηματική θεραπεία με κορτικοστεροειδή. Ο βασικός δείκτης μέτρησης της αποτελεσματικότητας ήταν ο αριθμός των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία ύστερα από τρεις μήνες και που παρέμειναν απύρετοι για τουλάχιστον επτά ημέρες. Στη νεανική ιδιοπαθή πολυαρθρίτιδα, το χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση συγκρίθηκε με εικονικό φάρμακο σε μία κύρια μελέτη στην οποία μετείχαν 166 παιδιά ηλικίας δύο ετών και άνω που δεν μπορούσαν να λάβουν ή παρουσίασαν ανεπαρκή απόκριση στην μεθοτρεξάτη. Στους ασθενείς επιτράπηκε να συνεχίσουν τη θεραπεία μεθοτρεξάτης κατά τη διάρκεια της μελέτης. Ο βασικός δείκτης μέτρησης της αποτελεσματικότητας ήταν ο αριθμός των ασθενών που παρουσίασαν έξαρση των συμπτωμάτων ύστερα από τέσσερις έως έξι μήνες θεραπείας. EMA/502328/2014 Σελίδα 3/5
Ποιο είναι το όφελος του σύμφωνα με τις μελέτες; Έπειτα από έξι μήνες θεραπείας σε ασθενείς που δεν έλαβαν κατά το παρελθόν μεθοτρεξάτη, 130 από τους 290 ασθενείς (45%) που έλαβαν σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη και 113 από τους 292 (39%) ασθενείς που έλαβαν ως μονοθεραπεία παρουσίασαν ύφεση, σε σύγκριση με 43 από τους 287 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο συν μεθοτρεξάτη (15%). Το χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση ήταν επίσης αποτελεσματικό στη μείωση των συμπτωμάτων της ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ασθενείς με ανεπαρκή απόκριση σε συμβατικές θεραπείες. Οι ασθενείς που πρόσθεσαν το είχαν περίπου τέσσερεις φορές μεγαλύτερες πιθανότητες να αποκριθούν στη θεραπεία από τους ασθενείς που πρόσθεσαν εικονικό φάρμακο. Σε ό,τι αφορά τους ασθενείς με ανεπαρκή απόκριση σε αναστολείς του TNF, οι ασθενείς που έλαβαν με μεθοτρεξάτη είχαν περίπου εννέα φορές περισσότερες πιθανότητες να αποκριθούν στη θεραπεία σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η πέμπτη μελέτη κατέδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν ως μονοθεραπεία είχαν περισσότερες πιθανότητες απόκρισης σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν μεθοτρεξάτη ως μονοθεραπεία. Ο συνδυασμός και μεθοτρεξάτης επιβράδυνε επίσης τη βλάβη στις αρθρώσεις και βελτίωσε τη φυσική λειτουργικότητα ύστερα από περίοδο έως και δύο ετών, σε σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και μεθοτρεξάτης. Οι μακροχρόνιες μελέτες κατέδειξαν ότι η απόκριση στο διατηρείται για τουλάχιστον δύο χρόνια. Το χορηγούμενο με υποδόρια ένεση ήταν αποτελεσματικότερο από το εικονικό φάρμακο στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Έπειτα από 6 μήνες θεραπείας με, το 61% των ασθενών ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία σε σύγκριση με το 32% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε σύγκριση με το χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση, το χορηγούμενο υποδορίως ήταν λιγότερο αποτελεσματικό στην επίτευξη απόκρισης έπειτα από 6 μήνες. Στη συστηματική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, το 85% (64 από τους 75) των ασθενών που υπεβλήθησαν σε θεραπεία με χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση ανταποκρίθηκαν και δεν παρουσίασαν ξανά πυρετό ύστερα από διάστημα τριών μηνών, σε σύγκριση με το 24% (9 από τους 37) των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στη μελέτη για τη νεανική ιδιοπαθή πολυαρθρίτιδα, το 26% των ασθενών που έλαβαν (21 από τους 82 ασθενείς) χορηγούμενο με ενδοφλέβια έγχυση παρουσίασε έξαρση των συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια της θεραπείας, σε σύγκριση με το 48% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (39 από τους 81 ασθενείς). Ποιοι κίνδυνοι συνδέονται με το ; Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες του (εμφανίζονται σε περισσότερους από 5 στους 100 ασθενείς) είναι λοιμώξεις της άνω αναπνευστικής οδού (κρυολογήματα), ρινοφαρυγγίτιδα (φλεγμονή της μύτης και του φάρυγγα), πονοκέφαλος, υπέρταση (υψηλή αρτηριακή πίεση) και μη φυσιολογικά αποτελέσματα εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας. Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σοβαρές λοιμώξεις, επιπλοκές εκκολπωματίτιδας (φλεγμονή του εντέρου) και αντιδράσεις υπερευαισθησίας (αλλεργικές αντιδράσεις). Ο πλήρης κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με το περιλαμβάνεται στο φύλλο οδηγιών χρήσης. Το δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη σοβαρής μορφής. Οι γιατροί πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας για τυχόν σημεία EMA/502328/2014 Σελίδα 4/5
λοίμωξης. Η συνταγογράφηση του πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες ή μακροχρόνιες λοιμώξεις, ή νόσους που ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο λοίμωξης, όπως για παράδειγμα η εκκολπωματίτιδα (νόσος που προσβάλλει το έντερο) ή ο διαβήτης. Ο πλήρης κατάλογος των περιορισμών περιλαμβάνεται στο φύλλο οδηγιών χρήσης. Για ποιους λόγους εγκρίθηκε το ; Η CHMP έκρινε ότι τα οφέλη του υπερτερούν των κινδύνων που συνδέονται με αυτό και εισηγήθηκε τη χορήγηση αδείας κυκλοφορίας για το εν λόγω φάρμακο. Ποια μέτρα λαμβάνονται για την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση του ; Καταρτίστηκε σχέδιο διαχείρισης κινδύνου προκειμένου να διασφαλιστεί ότι το χρησιμοποιείται με τον ασφαλέστερο δυνατό τρόπο. Βάσει του σχεδίου αυτού, στην περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος και στο φύλλο οδηγιών χρήσης του συμπεριλήφθηκαν πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια καθώς και τις κατάλληλες προφυλάξεις που πρέπει να λαμβάνονται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγείας και τους ασθενείς. Επιπλέον, η παρασκευάστρια εταιρεία του οφείλει να εφοδιάσει όλους τους γιατρούς που θα συνταγογραφούν το φάρμακο με ενημερωτικό υλικό που θα περιέχει σημαντικές πληροφορίες σχετικά με την ασφάλεια και τη σωστή χρήση του, και το οποίο θα είναι προσαρμοσμένο στις ανάγκες των γιατρών, του νοσηλευτικού προσωπικού και των ασθενών. Στο ενημερωτικό πακέτο θα περιλαμβάνεται επίσης κάρτα προειδοποίησης ασθενούς με βασικές πληροφορίες ασφάλειας για τους ασθενείς. Λοιπές πληροφορίες για το : Στις 16 Ιανουαρίου 2009 η Ευρωπαϊκή Επιτροπή χορήγησε άδεια κυκλοφορίας, η οποία ισχύει σε ολόκληρη την Ευρωπαϊκή Ένωση, για το. Η πλήρης EPAR του διατίθεται στον δικτυακό τόπο του Οργανισμού, στη διεύθυνση: ema.europa.eu/find medicine/human medicines/european Public Assessment Reports. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη θεραπεία με το, διαβάστε το φύλλο οδηγιών χρήσης (συμπεριλαμβάνεται επίσης στην EPAR) ή επικοινωνήστε με τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας. Τελευταία ενημέρωση της περίληψης: 08-2014. EMA/502328/2014 Σελίδα 5/5