Η εκδήλωση του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών Ενότητα 5: Υπογονιμότητα Νεοκλής Γεωργόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής Ιατρική Σχολή Μαιευτικής - Γυναικολογίας Πανεπιστημίου Πατρών
Σκοποί ενότητας Φυσιολογία γυναικείας αναπαραγωγής Ανωμαλίες στον εμμηνορυσιακό κύκλο Αντισυλληπτικά Φυσιολογική γονιμοποίηση Ανδρική Υπογονιμότητα IVF Αίτια υπογονιμότητας Διερεύνηση υπογονιμότητας Θεραπεία υπογονιμότητας
PCOS -Συχνότητα 1%-5% του γενικού πληθυσμού 5%-10% των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας 20%-50% των ανωοθυλακιορρηκτικών γυναικών
Ορισμός PCOS (α) Κλινική ή βιοχημική υπερανδρογοναιμία (β) Ολιγο-ωοθυλακιορρηξία (γ) Αποκλεισμός άλλων γνωστών διαταραχών που προκαλούν υπερανδρογοναιμία National Institute of Child Health and Human Development, 1990
Ορισμός PCOS (α) Όλιγο- ή ανωοθυλακιορρηξία (β) Κλινική ή και βιοχημική υπερανδρογοναιμία (γ) Πολυκυστική μορφολογία ωοθηκών Αποκλεισμός άλλων γνωστών διαταραχών που προκαλούν υπερανδρογοναιμία ESHRE, Rotterdam, 2003
ΓΝΩΣΤΑ ΑΙΤΙΑ ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΑΙΜΙΑΣ Υπερπρολακτιναιμία Θυρεοειδική δυσλειτουργία Μη κλασσική συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων σ. Cushing Όγκοι των ωοθηκών και των επινεφριδίων που παράγουν ανδρογόνα
Συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων όψιμης έναρξης 17ΟΗΠρογεστερόνη μεγαλύτερη 2 ng/ml ACTH Test 17ΟΗΠρογεστερόνη μεγαλύτερη 10 ng/ml Όγκοι των ωοθηκών και των επινεφριδίων που παράγουν ανδρογόνα DHEAS μεγαλύτερη 700 μg/dl Τεστοστερόνη μεγαλύτερη 700 ng/dl
Φαινότυποι PCOS Κλινικές εκδηλώσεις Διαταραχές έκκρισης ορμονών Μορφολογικά ευρήματα ωοθηκών Υπερτρίχωση Αύξηση τεστοστερόνης Φυσιολογικές ωοθήκες Ακμή Αύξηση LH/FSH Διογκωμένες ωοθήκες Λιπαρότητα δέρματος Ελάττωση SHBG Πολυκυστικές ωοθήκες Αλωπεκία Αύξηση DHEA-S Αύξηση στρώματος Υπογονιμότητα Αύξηση ινσουλίνης Συνδυασμός
ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΑΙΜΙΑΣ (66%) α) Δασυτριχισμός β) Λιπαρότητα του δέρματος γ) Ακμή δ) Αλωπεκία ανδρικού τύπου ε) Μελανίζουσα ακάνθωση
ΛΙΠΑΡΟΤΗΤΑ ΔΕΡΜΑΤΟΣ Η λιπαρότητα του δέρματος οφείλεται στην αυξημένη παραγωγή σμήγματος, υλικού πλούσιου σε ελεύθερα λιπαρά οξέα, τριγλυκερίδια και σκουαλένιο
ΑΚΜΗ Η κοινή ακμή είναι πάθηση του τριχοσμηγματικού συστήματος, που χαρακτηρίζεται από πολύμορφο εξάνθημα, το οποίο αποτελείται από φαγέσωρες, βλατίδες, φλυκταινίδια, οζίδια, κύστεις και ουλές Η υπερανδρογοναιμία του PCOS είναι δυνατόν να συμβάλλει στην εμφάνιση όλων των μορφών της κοινής ακμής
ΑΛΩΠΕΚΙΑ ΑΝΔΡΙΚΟΥ ΤΥΠΟΥ Τεστοστερόνη ή DHT σύνδεση με κυτταροπλασματικούς υποδοχείς στα κύτταρα των θυλάκων των τριχών μεταβολή της τεταρτογενούς διαμόρφωσης του μορίου των υποδοχέων σύνδεση με ειδικά τμήματα του DNA διακοπή του αναγενούς σταδίου ανάπτυξης των τριχών μετάπτωσή τους στο τελογενές στάδιο αδυναμία πάχυνσης και αύξησης των τριχών απόπτωση
ΜΕΛΑΝΙΖΟΥΣΑ ΑΚΑΝΘΩΣΗ Δερματική εκδήλωση, που χαρακτηρίζεται από υπερκεράτωση και καφεοειδή ή μελανίζουσα υπέρχρωση του δέρματος, το οποίο καλύπτεται από θηλωματώδεις προσεκβολές, που του προσδίδουν βελούδινη υφή
ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ Παρατηρείται στο 50% των γυναικών με PCOS Αποτελεί το πλέον κοινή ενδοκρινική παχυσαρκία στις γυναίκες Εκδηλώνεται περιστασιακά στο μέσον της παιδικής ηλικίας και στην τυπική της μορφή είναι ανδροειδούς τύπου με Waist/Hip>0,85
PCOS-Αντίσταση στην ινσουλίνη Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία προκαλούν ή επιτείνουν την υπερανδρογοναιμία Η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να οδηγήσει στην εμφάνιση υπέρτασης, ΣΔ2 και καρδιαγγειακής νόσου Δεν κρίνονται απαραίτητες για τη διάγνωση του PCOS
PCOS στην εφηβεία Η παχυσαρκία συνήθως προηγείται ήδη από τη παιδική ηλικία Οι διαταραχές της εμμήνου ρύσεως και οι κλινικές εκδηλώσεις της υπερανδρογοναιμίας εμφανίζονται από την εμμηναρχή Η εμμηναρχή ενδέχεται να καθυστερήσει, αλλά η εμφάνιση πρωτοπαθούς αμηνόρροιας είναι σπάνια
PCOS στην εφηβεία? Ποιά κορίτσια αναπτύσσουν συχνότερα PCOS Υπάρχουν προδιαθεσικοί παράγοντες
PCOS στην εφηβεία? Γενετική προδιάθεση Πρώιμη αδρεναρχή Ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης Παιδική παχυσαρκία
PCOS στην εφηβεία Γενετική προδιάθεση Το 50% των γυναικών με αδελφές που πάσχουν από PCOS θα εμφανίσουν υπερανδρογοναιμία ή PCOS.
Πρώιμη αδρεναρχή? Τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή αναπτύσσουν συχνότερα PCOS
Πρώιμη αδρεναρχή Leuprolide acetate challenge 17OHPRO 17OHPRE ασθενείς controls Ibanez L, et al, Fertil Steril 67:849-855,1997
Πρώιμη αδρεναρχή? Τα κορίτσια με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης αναπτύσσουν συχνότερα PCOS
Πρώιμη αδρεναρχή Τα κορίτσια με πρώιμη αδρεναρχή παρουσιάζουν αυξημένη συχνότητα χρ. ανωοθυλακιορρηξίας, ωοθηκικής υπερανδρογοναιμίας, PCOS, δυσλιπιδαιμίας, παχυσαρκίας και αντίστασης στην ινσουλίνη. Η Πρώιμη αδρεναρχή και ο υπερινσουλινισμός προηγούνται της ανάπτυξης της ωοθηκικής υπερανδρογοναιμίας και προέρχονται από την ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης και ο χαμηλό σωματικό βάρος γέννησης
Παιδική παχυσαρκία? Τα κορίτσια με παιδική παχυσαρκία αναπτύσσουν συχνότερα PCOS
Παιδική παχυσαρκία Diamanti-Kandarakis Ε, Hormones (Athens), 2007
PCOS στην εφηβεία Ινσουλίνη και στάδια Tanner Kent SC et al, J Clin Endocrinol Metab 93: 1662 1669, 2008)
Θεραπεία του PCOS
Θεραπεία του PCOS στην εφηβεία Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών δεν «εκριζώνεται» Αντιμετωπίζονται, όμως, όλες οι κλινικές του εκδηλώσεις
Θεραπεία του PCOS στην εφηβεία Εμφανισιακές παρεκκλίσεις (ακμή, υπερτρίχωση) Χρ. Ανωοθυλακιορρηξία, Δυσλειτουργικές αιμορραγίες της μήτρας, Υπογονιμότητα Απώτερες μεταβολικές επιπλοκές, Καρκίνοι
Θεραπεία του PCOS στην εφηβεία Το πρώτο βήμα στην αντιμετώπιση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών είναι η απώλεια βάρους Η παχυσαρκία προκαλεί Αντίσταση στην ινσουλίνη Ελάττωση της SHBG Εξω-ωοθηκική παραγωγή οιστρογόνων
Θεραπεία του PCOS στην εφηβεία Τα φάρμακα εκλογής περιλαμβάνουν τα από του στόματος αντισυλληπτικά δισκία, κατά προτίμηση με τη χρήση οξειικής κυπροτερόνης σαν αντιανδρογόνο, καθώς και τους ευαισθητοποιητές ινσουλίνης όπως η μετφορμίνη Τα αντισυλληπτικά δισκία είναι ιδιαίτερα χρήσιμα στις έφηβες όπου είναι δυσδιάκριτη η διαφορά μεταξύ PCOS και ανωριμότητας του άξονα ΥΥΓ και είναι καθοριστική η σημασία της αντισύλληψης.
Αντισυλληπτικά Περιέχουν Οιστρογόνα Και Προγεστερινοειδές Οιστρογόνα > 50 µg = υψηλής δόσης Οιστρογόνα 35 µg = χαμηλής δόσης Οιστρογόνα = 20 µg = ultra-light class" Οιστρογόνα Ethinyl estradiol Εstradiol valarate
Αντισυλληπτικά Προγεσταγόνα 1. 17a- hydroxyprogesterone derivatives 2. 19- nortestosterone derivatives Pregnane Estrane Gonane Progesterone Medroxyprogesterone Megestrol acetate Medrogestone Chlormadinone acetate Cyproterone acetate Dienogest Norethisterone Norethisterone acetate Ethynodiol diacetate Lynestrenol Norethynodrel Levonorgestrel Desogestrel Norgestimat Gestoden
Σπειρονολακτόνη O O Δροσπιρενόνη O O O O S CH 3 O
Αποτελέσματα της χρήσης OCPs σε γυναίκες με PCOS Τακτικοί εμμηνορρυσιακοί κύκλοι Προστασία του ενδομητρίου από υπερπλασία και ca Βελτίωση των συμπτωμάτων υπερανδρογοναιμίας: 1. Υποχώρηση της ακμής μετά από 3-6 μήνες θεραπείας. 2. Βελτίωση της υπερτρίχωσης μετά από 6-9 μήνες θεραπείας. 3. Βελτίωση της αλωπεκίας (OCPs που περιέχουν οξειική κυπροτερόνη) Μείωση του όγκου των ωοθηκών και της επίπτωσης των ωοθηκικών κύστεων. Αποφυγή των δυσλειτουργικών ανωοθυλακιορρηκτικών αιμορραγιών
Baseline Cycle 3 Cycle 6 Cycle 9 Cycle 13 LM Baseline Cycle 3 Cycle 6 Cycle 9 Cycle 13 LM Αποτελέσματα της χρήσης OCPs σε γυναίκες με PCOS Ακμή, σμηγματόρροια Μεταβολή στην παραγωγή σμήγματος (%) 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 -80-90 Μέτωπο Παρειές Laurina placebo 50 40 30 20 10 0
Μέση ποσοστιαία αλλαγή Εθινυλοιστραδιόλη-Δροσπιρενόνη Δράση στην ακμή και σμηγματόρροια 0-10 -20 Δράση στην ακμή Δράση στη σμηγματόρροια * -30-40 -50-60 -70 * p < 0.0001 1 3 6 9 Κύκλοι * Boschitsch et al., 2000
Αποτελέσματα της χρήσης OCPs σε γυναίκες με PCOS Ακμή 0 6 0 6 0 6 0 6
Αποτελέσματα της χρήσης OCPs σε γυναίκες με PCOS Υπερτρίχωση ΦΑΡΜΑΚΟ ΦΛΟΥΤΑΜΙΔΗ CPA-ESTROGEN ΚΕΤΟ- ΚΟΝΑΖΟΛΗ ΦΙΝΑΣΤΕΡΙΔΗ ΠΟΣΟΣΤΟ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΗΣ ΥΠΕΡ- ΤΡΙΧΩΣΗΣ -55% -60% -53% -44%
Αποτελέσματα της χρήσης OCPs σε γυναίκες με PCOS Υπερτρίχωση Όλοι οι συνδυασμοί ΑΔ είναι αποτελεσματικοί στη θεραπεία της ακμής και της υπερτρίχωσης και πρέπει να είναι θεραπεία εκλογής στις έφηβες που δεν έχουν αντενδείξεις. Στη βαριά υπερτρίχωση μπορεί να συγχορηγηθεί και ένα αντιανδρογόνο. Deligeorgoglou, Kreatsas
Αποτελέσματα της χρήσης αντιανδρογόνων σε γυναίκες με PCOS Υπερτρίχωση Φιναστερίδη CPA Ανταγωνιστική δράση στον υποδοχέα της τεστοστερόνης Αναστολή της δράσης της 5α-αναγωγάσης στο δέρμα των δασύτριχων ασθενών όταν συνδυάζεται με ΕΕ Φαρμακευτικές ιδιότητες : Πλήρης αναστολή της 5a αναγωγάσης τύπου 1 (ιστοί γεννητικών οργάνων και του προστάτη) Ήπια αναστολή της 5a αναγωγάσης τύπου 2 (δέρμα εκτός γεννητικών οργάνων, τριχωτό κεφαλής, ήπαρ, εγκέφαλος) Deligeorgoglou, Kreatsas
Θεραπεία δασυτριχισμού με αντιανδρογόνα CPA 12.5 mg x 10 ημέρες Finasteride 30 mg / day Spironolactone 100 mg /day Αποτελέσματα με βάση την κλίμακα F&G μετά από 12 μήνες 38.9% 38.6% 38.5% (Lumachi & Rondinone, 2003)
Πιθανή αιτιολογία αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου από τη χρήση OCPs στο γενικό πληθυσμό: η διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη Godsland et al.,1996 : Η χρήση OCPs σχετίζεται με διαταραχή ανοχής γλυκόζης, υπερινσουλιναιμία και αντίσταση στην ινσουλίνη. Κύριος υπεύθυνος θεωρείται το οιστρογόνο κατά τρόπο δοσο-εξαρτώμενο. Παρόλα αυτά, το προγεσταγόνο μπορεί να τροποποιήσει το αποτέλεσμα της δράσης αυτής παρεμβαίνοντας στο χρόνο ημιζωής της ινσουλίνης και καθυστερώντας το μεταβολισμό του οιστρογόνου. Υπάρχουν, όμως και προγεσταγόνα, ιδιαίτερα αυτά που έχουν έντονη ανδρογονική δράση, τα οποία προκαλούν άμεσα αντίσταση στην ινσουλίνη.
Μετφορμίνη ενδοκρινολογικά: μείωση δραστηριότητας ωοθηκικού P450c17 το οποίο διεγείρεται από την υπερινσουλιναιμία βελτίωση υπερανδρογοναιμίας (Nestler et αl., 1992) μεταβολικά : μείωση του σπλαχνικού λίπους και βελτίωση στην κατανομή λίπους στο σώμα (Kay et αl., 2001) πηλίκου LH/FSH επιπέδων Testosterone, DHEAS, 17-OHP, Δ4 androstenendione SHBG IGF-1 και του πηλίκου IGF-1/IGFBP-1
Μετφορμίνη Βαθμολόγηση δασυτριχισμού Βελτίωση της μελανίζουσας ακάνθωσης Επίδραση στα ανδρογόνα (T) Free T, T, Δ4-A Βιβλιογραφικές αναφορές Diamanti-Kandarakis et al 1998 Βελτίωση Free T and T Kolodziejczyk et al 2000 Βελτίωση Free T, T, Δ4-A Ibanez et al 2000 Βελτίωση T DHAS Kelly and Gordon 2002 Βελτίωση T DHAS Kazerooni et αl 2003 Βελτίωση Χωρίς σημαντική μείωση Harborne et al 2003
Φυσική εξέλιξη του PCOS από την ενδομήτρια στην ενήλικο ζωή. Ο θεραπευτικός λόγος της Μετφορμίνης.
Κατηγορίες ασθενών με PCOS Με κριτήριο την απόκρισή τους στη χρήση OCPs οι έφηβες με PCOS χωρίζονται σε 4 κατηγορίες : Κατηγορία 1 Κατηγορία 2 Κατηγορία 3 Κατηγορία 4
Κατηγορία 1 Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται γυναίκες με PCOS και : Φυσιολογική, σχεδόν, γενετικώς καθορισμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη Λεπτόσωμες γυναίκες Υπερανδρογοναιμία Αποτέλεσμα OCPs : Βελτίωση της ανοχής στη γλυκόζη (λόγω μείωσης των επιπέδων των ανδρογόνων)
Κατηγορία 2 Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται γυναίκες με PCOS και : Σχεδόν φυσιολογική ή ήπια ελαττωματική γενετικώς καθορισμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη Γυναίκες με φυσιολογικό βάρος ή ελαφρώς υπέρβαρες Υπερανδρογοναιμία Αποτέλεσμα OCPs : Καμία μεταβολή όσον αφορά στην ανοχή στη γλυκόζη (η μείωση των ανδρογόνων αντισταθμίζει την αρνητική επίδραση των ΟCPs στην αντίσταση στην ινσουλίνη)
Κατηγορία 3 Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται γυναίκες με PCOS και : Μετρίως ελαττωματική γενετικώς καθορισμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη Ηπίως υπέρβαρες Υπερανδρογοναιμία Εφηβεία (πιθανώς) Χρήση OCP με έντονη ανδρογονική δράση Αποτέλεσμα OCPs : Επιδείνωση της ανοχής στη γλυκόζη (η βλαπτική δράση του OCP στην αντίσταση στην ινσουλίνη υπερτερεί της ευεργετικής του δράσης λόγω μείωσης των επιπέδων των ανδρογόνων).
Κατηγορία 4 Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται γυναίκες με PCOS και : Σοβαρά ελαττωματική γενετικώς καθορισμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη Σοβαρά υπέρβαρες ή παχύσαρκες ή με νοσογόνο παχυσαρκία Υπερανδρογοναιμία Εφηβεία (πιθανώς) Χρήση OCP με έντονη ανδρογονική δράση Αποτέλεσμα OCPs : Ανάπτυξη ΣΔ
Συμπέρασμα : Η μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη είναι το συνεργικό αποτέλεσμα τόσο της χρήσης OCPs όσο και της ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ. ΔΗΛΑΔΗ : Όσο εντονότερη είναι η ήδη υπάρχουσα αντίσταση στην ινσουλίνη τόσο περισσότερο αυτή επιδεινώνεται με τη χρήση OCPs. (Doar and Wynn, 1970)
Κατηγορίες ασθενών με PCOS Με κριτήριο την απόκρισή τους στη χρήση OCPs οι γυναίκες με PCOS χωρίζονται σε 4 κατηγορίες: Κατηγορία 1: Μακροχρόνια χορήγηση OCPs Κατηγορία 2: Διετή χορήγηση OCPs, επανέλεγχο Κατηγορία 3: Μείωση βάρους, OCPs+Μετφορμίνη Κατηγορία 4: Μείωση βάρους, Μετφρομίνη+φιναστερίδη ή φλουταμίδη
Εφηβεία Παχύσαρκες Φυσιολογικό βάρος σπλαχνικό λίπος Αντίσταση στην ινσουλίνη Χωρίς σημεία αντίστασης στην ινσουλίνη Βήμα 1 Μείωση βάρους άσκηση Υπερανδρογοναιμίαανωοθυλακιορρηξία Βήμα 1 Keep weight Exercise Υπερανδρογοναιμίαανωοθυλακιορρηξία Βήμα 2 (a) Metformin Βήμα 2 (b) Metformin + αντισυλληπτικά Βήμα 2 αντισυλληπτικά Diamanti-Kandarakis E, Christakou C, Palioura E, Kandaraki E, Livadas S Does polycystic ovary syndrome start in childhood? Pediatr Endocrinol Rev. 2008 Jun;5(4):904-11.
Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιον Πατρών, Νεοκλής Γεωργόπουλος «Η εκδήλωση του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών. Υπογονιμότητα». Έκδοση: 1.0 Πάτρα 2015. Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση: https://eclass.upatras.gr/courses/med1044/.
Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στo πλαίσιo του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Αθηνών» έχει χρηματοδοτήσει μόνο την αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.
Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά, Μη Εμπορική Χρήση Παρόμοια Διανομή 4.0 [1] ή μεταγενέστερη, Διεθνής Έκδοση. Εξαιρούνται τα αυτοτελή έργα τρίτων π.χ. φωτογραφίες, διαγράμματα κ.λ.π., τα οποία εμπεριέχονται σε αυτό και τα οποία αναφέρονται μαζί με τους όρους χρήσης τους στο «Σημείωμα Χρήσης Έργων Τρίτων». [1] http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ Ως Μη Εμπορική ορίζεται η χρήση: που δεν περιλαμβάνει άμεσο ή έμμεσο οικονομικό όφελος από την χρήση του έργου, για το διανομέα του έργου και αδειοδόχο που δεν περιλαμβάνει οικονομική συναλλαγή ως προϋπόθεση για τη χρήση ή πρόσβαση στο έργο που δεν προσπορίζει στο διανομέα του έργου και αδειοδόχο έμμεσο οικονομικό όφελος (π.χ. διαφημίσεις) από την προβολή του έργου σε διαδικτυακό τόπο Ο δικαιούχος μπορεί να παρέχει στον αδειοδόχο ξεχωριστή άδεια να χρησιμοποιεί το έργο για εμπορική χρήση, εφόσον αυτό του ζητηθεί.
Διατήρηση Σημειωμάτων Οποιαδήποτε αναπαραγωγή ή διασκευή του υλικού θα πρέπει να συμπεριλαμβάνει: το Σημείωμα Αναφοράς το Σημείωμα Αδειοδότησης τη δήλωση Διατήρησης Σημειωμάτων το Σημείωμα Χρήσης Έργων Τρίτων (εφόσον υπάρχει) μαζί με τους συνοδευόμενους υπερσυνδέσμους.