Aνοσοθεραπεία στο άσθμα Ενδείξεις και αποτελεσματικότητα Δρ Ι. Σιδηρόπουλος Αλλεργιολόγος
Γενικά περί ανοσοθεραπείας των αλλεργικών παθήσεων Ορισμός, ιστορική πορεία Σκευάσματα Σχήματα χορήγησης Μηχανισμός δράσης Ενδείξεις - Αντενδείξεις
Ανοσοθεραπεία με αλλεργιογόνα στο άσθμα Ιστορική αναδρομή Αναδρομικές μελέτες Αποτελεσματικότητα-Ασφάλεια Σύγχρονες μελέτες Νέες οδηγίες (GINA-WAO)
Ειδική ανοσοθεραπεία αλλεργικών παθήσεων Ορισμός Η ειδική ανοσοθεραπεία (Ε.Α.), συνίσταται στη χορήγηση του υπεύθυνου αλλεργιογόνου υπό μορφή εκχυλίσματος, σε προοδευτικά αυξανόμενες δόσεις και για παρατεταμένη περίοδο. Με τον τρόπο αυτό επιδιώκεται ένα είδος ανοσολογικής παρέμβασης με σκοπό την τροποποίηση της ανοσολογικής απάντησης και την ανάπτυξη ανοχής του οργανισμού στο αλλεργιογόνο στο οποίο είναι ευαίσθητος.
Allergen Immunotherapy (AIT) Ανοσοθεραπεία έναντι αλλεργιογόνου Η θεραπεία γίνεται για το υπεύθυνο αλλεργιογόνο και αποβλέπει στην καταστολή της αλλεργικής αντίδρασης γενικά, όχι στην αντιμετώπιση της επιμέρους νόσου (ρινίτιδα-άσθμα) Burks et al Practal Consensus JACI 2013
100 χρόνια ανοσοθεραπείας. Σταθμοί στην εξέλιξη 1911 Noon Πρώτη αγωγή υποδόριας ανοσοθεραπείας με γύρεις 1921 Prausnitz - Kunster Παθητική μεταφορά αλλεργικής αντίδρασης με ορό «αντιδρασίνες» 1954 Frankland Πρώτη διπλή τυφλή μελέτη απευαισθητοποίησης 1967 Ishizaka-Johansen Ανακάλυψη της IgE 1978 Hunt Επιτυχής απευαισθητοποίηση με δηλητήριο υμενοπτέρων 1980 Rocklin Διευκρίνιση ρόλου των Τ-λεμφοκυττάρων στην απευαισθητοποίηση 1998 Passalacqua Υπογλώσσια χορήγηση ανοσοθεραπείας 2003 Jacobsen Αποτροπή εκδήλωσης άσθματος σε παιδιά με αλλεργική ρινίτιδα (μελέτη PAT)
Απαραίτητες προϋποθέσεις έναρξης της Ε.Α. Η αποδεδειγμένη άμεση σχέση της πάθησης και ειδικότερα των συμπτωμάτων με το αλλεργιογόνο που πρόκειται να χορηγηθεί. (θετικό ιστορικό, ανίχνευση ειδικών IgE αντισωμάτων και θετικές δερματικές δοκιμασίες) Αδυναμία απομάκρυνσης αποφυγής του αλλεργιογόνου. Μη ικανοποιητικός έλεγχος των συμπτωμάτων της νόσου με χρησιμοποίηση συνήθων θεραπευτικών σχημάτων.
Ειδική Ανοσοθεραπεία Οι Οι θεραπευτικοί θεραπευτικοί στόχοι είναι: επαγωγή επαγωγή ανοσολογικών ανοσολογικών μεταβολών βελτίωση βελτίωση της της κλινικής κλινικής συμπτωματολογίας συμπτωματολογίας και και ελάττωση ελάττωση της της κατ κατ επίκληση επίκληση λήψης λήψης συμπτωματικής συμπτωματικής αγωγής αγωγής μακροπρόθεσμη μακροπρόθεσμη κλινική κλινική αποτελεσματικότητα αποτελεσματικότητα (βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων συμπτωμάτων που που διατηρείται διατηρείται επί επί μακρόν μακρόν μετά μετά την ολοκλήρωση της της θεραπείας) θεραπείας) πρόληψη της εξέλιξης της αλλεργικής νόσου (ΑΡ άσθμα) και της εμφάνισης νέων ευαισθητοποιήσεων βελτίωση βελτίωση της της ποιότητας της της ζωής ζωής των των αλλεργικών αλλεργικών ασθενών ασθενών Η βραχυχρόνια ανοσοθεραπεία (< 3 έτη) ΔΕΝ επάγει ανοσολογικές μεταβολές, ΟΥΤΕ διαθέτει μακροχρόνια αποτελεσματικότητα μετά την ολοκλήρωσή της
Ανοσοθεραπεία: Οδοί χορήγησης Υποδόρια Υπογλώσσια σε σταγόνες Η ΕΞΕΛΙΞΗ: Υπογλώσσια σε δισκία
Υποδόρια Ανοσοθεραπεία (SCIT) Η υποδόρια ανοσοθεραπεία συνήθως ξεκινά με μια εβδομαδιαία ένεση διαλύματος που περιέχει εκχύλισμα του υπεύθυνου αλλεργιογόνου, με τη δόση να αυξάνεται προοδευτικά μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη ανεκτή τιμή της (δόση συντήρησης) Η δόση συντήρησης τότε χορηγείται περίπου κάθε μήνα για χρονικό διάστημα όχι λιγότερο από 3 έτη
Υπογλώσσια Aνοσοθεραπεία (SLIT) Η δόση του αλλεργιογόνου είναι μεγαλύτερη από αυτή της υποδόριας ανοσοθεραπείας (3-300 φορές) Καθημερινή χορήγηση χωρίς πλέον η δόση να αυξάνεται προοδευτικά
SCIT vs SLIT Πως επιλέγουμε; Αποτελεσματικότητα - Ασφάλεια SLIT: ΟΧΙ βαριές ανεπιθύμητες δράσεις ΟΧΙ θάνατοι Συχνές τοπικές αντιδράσεις στην αρχική φάση Συνεκτιμάται: Συμμόρφωση Φόβος ενέσεων Συχνές επισκέψεις στο ιατρείο Κόστος
Αποτελεσματικότητα της υπογλώσσιας ανοσοθεραπείας Wilson et al.: Μετα-ανάλυση της Cochrane library Περιλαμβάνει δεδομένα από 22 κλινικές μελέτες, σε συνολικά 979 ασθενείς Όλες διπλές τυφλές, τυχαιοποιημένες μελέτες έναντι placebo Δείχνει πολύ σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων καθώς και ελάττωση της κατ επίκληση λήψης συμπτωματικής αγωγής Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD002893
Μεταβολές της ειδικής IgG4 κατά το 1οο και 2οο έτος της ανοσοθεραπείας P<0.0001 sigg (AU) P<0.0001 SLIT Grass Tablet Placebo GPS GPS μήνες GPS = grass pollen season Kapp et al. Allergy. 2007;62(suppl. 83):238. Abstract 658.
Ανοσοθεραπεία (υψηλή δόση αλλεργιογόνου) IgE IL-4 Φυσική Φυσική έκθεση έκθεση (χαμηλή (χαμηλή δόση δόση αλλεργιογόνου) αλλεργιογόνου) APC Allergy Allergy Th2 (-) B cell (-) IL-5 Eosinophil Eosinophil Tr Th1 17 IFN- IL-10 TGF-β IgG IgG4 IgA Robinson DS, et al. J Clin Invest 2004;114:1389-97
Ενδείξεις ειδικής ανοσοθεραπείας Αναφυλακτική αντίδραση από δηλητήριο υμενοπτέρων Η εποχιακή ρινίτιδα και το βρογχικό άσθμα που οφείλονται σε ευαισθησία σε γύρεις και δεν ελέγχονται ικανοποιητικά με αντιισταμινικά και β2-διεγέρτες, αποτελούν ένδειξη εφαρμογής Ε.Α. Η αλλεργική ρινίτιδα και το βρογχικό άσθμα που οφείλονται σε ευαισθησία σε ακάρεα αποτελούν επίσης ένδειξη. Σε ευαίσθητους σε επιθήλια ζώων η αποφυγή των αλλεργιογόνων με απομάκρυνση των ζώων αποτελεί την καλύτερη λύση. Όταν οι μύκητες ευθύνονται για την αλλεργική αντίδραση, η Ε.Α. δε φαίνεται αποτελεσματική, με εξαίρεση την ευαισθησία στην Altenaria.
Αντενδείξεις ανοσοθεραπείας Μη ελεγχόμενο άσθμα Κύηση (έναρξη αγωγής), ηλικία <5 ετών Ενεργός νόσος Κακοήθεια συστηματική φλεγμονώδης νόσος, ανοσοανεπάρκειες (συγγενείςεπίκτητες) Κακή συνεργασία ασθενούς
Ομοφωνία ARIA: Προτάσεις Διαχείρισης της Αλλεργικής Ρινίτιδας Μέτρια σοβαρή διαλείπουσα Ήπια διαλείπουσα Ήπια επίμονη Μέτρια σοβαρή επίμονη Ενδορρινικό στεροειδές Τοπική χρωμόνη Αντιλευκοτριένια Δεύτερης γενιάς μη κατασταλτικά H1 αντιισταμινικά Ενδορρινικό αποσυμφορητικό (<10 ημέρες) ή συστηματικό αποσυμφορητικό Αποφυγή αλλεργιογόνου Ανοσοθεραπεία ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma. Bousquet et al. J Allergy Clin Immunol. 2004;108 (5 suppl):s147.
Η αλλεργική ρινίτιδα διπλασιάζει το ποσοστό εμφάνισης ασθενών με άσθμα στα ΤΕΠ 4.0 p=0.029 3.5 3.6 3.0 2.5 % of patients 2.0 1.5 1.7 1.0 0.5 0 Patients with asthma (n=597) Patients with asthma + allergic rhinitis (n=893) Post hoc analysis of medical resource use/asthma attacks in asthmatic patients with and without concomitant allergic rhinitis over 52 weeks ER=emergency room Adapted from Bousquet J et al. Poster presented at the European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI), June 12 16, 2004, Amsterdam. Poster 141.
ΑΙΤ στο άσθμα ΑΙΤ καταστέλλει την αλλεργική νόσο Ελαττώνει συμπτώματα, BHR, φαρμακευτική αγωγή Το άσθμα είναι πολυπαραγοντική νόσος Συμμετέχουν πολλά ανοσοϊκάνα κύτταρα Υπάρχουν πολλοί φαινότυποι και ενδότυποι Η αλλεργία δεν συμμετέχει πάντα σε σημαντικό βαθμό Η ΑΙΤ στο άσθμα παραμένει θέμα διαφωνίας, παρ όλη την πληθώρα μελετών με ευνοϊκά αποτελέσματα στα συμπτώματα, BHR, και την απαιτούμενη φαρμακευτική αγωγή Burks et al Practal Consensus JACI 2013
Κυριότεροι λόγοι επιφύλαξης Μικρός αριθμός μελετών Ετερογενείς ομάδες ασθενών Ασφάλεια αγωγής Παρενέργειες / Κόστος Πιθανότητα επιδείνωσης άσθματος και ανάπτυξης νέων ευαισθητοποιήσεων Έλλειψη βιοδεικτών για έλεγχο πορείας και ολοκλήρωση αγωγής
GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA (GINA) Η αποτελεσματικότητα της ΑΙΤ στο άσθμα είναι περιορισμένη (level A) Το όφελος από την SCIT ή SLIT πρέπει να σταθμίζεται με το κόστος και τον κίνδυνο παρενεργειών (level D) GINA 2014
Calamita et al, Allergy 2006 Oct; 61(10): 1162-72
Calamita et al, Allergy 2006 Oct; 61(10): 1162-72
Ανοσοθεραπεία Αποτροπή εκδήλωσης άσθματος σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα Μελέτη PAT, 2006
SQ - HDM SLIT- Tablet in treatment of asthma Διπλή τυφλή μελέτη -RTC placebo control n=604 ήπιο-μέτριο άσθμα 6 και 12 SQHDM tablet σε ένα έτος : ελάττωση ICS ACQ, AQLQ Μosbech H, Canonica G, JACI 2014
Επίδραση HDM SLIT-tablet στο άσθμα F. De Blay et al, Respiratory Medicine 2014
Βελτίωση του άσθματος με ΑΙΤ Η ΑΙΤ είναι πιο αποτελεσματική στην βελτίωση άσθματος μέτριας βαρύτητας (Moderate asthma, step 3 GINA) Δεν μπορεί να ελεγχθεί η επίδραση της ΑΙΤ σε ήπιο-ελεγχόμενο άσθμα Wang et al Allergy 2014, Respiratory Medicine 2014
Θεραπευτικές παρεμβάσεις στο βαρύ άσθμα Βαρύ άσθμα 5-10% ασθματικών Έως 80% του κόστους αγωγής AIT στο μέτριο βαρύ άσθμα (2009-2011) Υπάρχει πληθώρα μελετών που δεικνύουν την αποτελεσματικότητα της ΑΙΤ στο μέτριας βαρύτητας άσθμα και όχι στο ήπιο! SCIT πιο αποτελεσματική στο pollen άσθμα SLIT πιο αποτελεσματική στο HDM άσθμα Canonica G et al, Therapeutic interventions in severe asthma,wao 2016
Παρενέργειες - ασφάλεια ΑΙΤ Τοπικές αντιδράσεις Συστηματικές αναφυλακτικές αντιδράσεις Θάνατοι 1986, 26 θάνατοι Αγγλία 1993-2003 βαριές αντιδράσεις USA G.P. Μείγματα υψηλές δόσεις 2008-2011, δεν αναφέρθηκαν θάνατοι severe reactions: λιγότερες από 0.1% SCIT πιο ασφαλή από SLIT Κύριος παράγοντας κινδύνου ΜΗ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ ΑΣΘΜΑ! Epstein TG et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2011
Κόστος ΑΙΤ Ελάττωση φαρμακευτικής αγωγής Ελάττωση κόστους 33-80% σε 3 έτη SCIT είναι ακριβότερη αγωγή Ελάττωση κόστους αγωγής 23% Φαρμακοοικονομικά η ΑΙΤ αποδίδει μετά αγωγή 5ετίας Jutel et al. ICON, JACI 2015
Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια HDMSCIT ΑΙΤ στο Αλλεργικό άσθμα Διπλή τυφλή μελέτη RCT 109 Ευρωπαϊκά κέντρα n=834 ενήλικες Μη καλά ελεγχόμενο άσθμα με ICS 18 μήνες παρακολούθησης χορήγησης τελευταίο 6μηνο ελάττωση 50% ICS Εκδήλωση ασθματικών κρίσεων, IgG4, αλλαγές σε ACQ, παρενέργειες J. Chr. Virchow et al JAMA 2016
Πιθανότητα εκδήλωσης πρώτης ασθματικής κρίσης μετά τη διακοπή των ICS J. Ch. Virchow et al, JAMA 2016
GINA 2017 AIT στο αλλεργικό άσθμα Ενήλικες ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα και ευαισθητοποίηση σε HDM με κρίσεις παρόλη την αγωγή με ICS και FEV1>70% (evidence B) Να σταθμίζεται ο κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών και το κόστος (evidence D)
AIT για άσθμα Unmet needs Μεγαλύτερος αριθμός μελετών να εγκριθεί SCIT! Βιοδείκτες α) για την επιλογή των ασθενών β) παρακολούθηση αγωγής, γ) ολοκλήρωση με επιτυχία Ομοιογενοποίηση των προϊόντων στις διάφορες χώρες Νέες οδοί χορήγησης (καλύτερη συμμόρφωση ασθενών)