Πρόληψη κληρονομικού καρκίνου παχέος εντέρου Μιχάλης Οικονόμου Γαστρεντερολόγος
Καρκίνος Παχέος Εντέρου (ΚΠΕ) ΚΠΕ είναι ο 3 ος συχνότερος καρκίνος ΚΠΕ είναι η 2 η αιτία θανάτου από καρκίνο Μείωση αριθμών θανάτων από ΚΠΕ τελευταία 20 ετία λόγω προγραμμάτων πρόληψης διάγνωσης και θεραπείας Jemal, CA Cancer J Clin 2008
Παράγοντες Κινδύνου (ΚΠΕ) Οικογενειακό ιστορικό (15%) ΚΜΠΚΠΕ /HNPCC ( 3 5%) ΟΑΠ/FAP (1 2%) Σπάνια σύνδρομα (6. Gardner, 6. Turcot, πολυποδίαση Juvenile, 6. Peutr-Jeghers ) ΙΦΝΕ Σπάνιες μη ταξινομημένες οικογενειακές περιπτώσεις Κίνδυνος ανάπτυξης ΚΠΕ 6% γενικό πληθυσμό 70% 100 % κληρονομικό ΚΠΕ (ΚΜΠΚΠΕ/ΟΑΠ)
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ(ΚΠΕ) Σποραδικός καρκίνος (75-80%) Σπάνια σύνδρομα (<0.1%) ΟΑΠ (FAP) (1-2%) Οικογενειακό ιστορικό (10-15%) Κληρονομικός μη πολυποδιασικός ΚΠΕ(HNPCC) (3-5%)
Knudson two-hit Model Σποραδικός καρκίνος 2 ο HIT SECOND HIT 1 ο HIT ONE HIT (hit=μετάλλαξη) (hit=mutation) Γέννηση: Δύο φυσιολογικά αντίγραφα γονιδίου νcer ΚΑΡΚΙΝΟΣ Δύο μεταλλάξεις και στα δυο αντίγραφα του γονιδίου Μια μετάλλαξη στο ένα αντίγραφο του γονιδίου το δεύτερο είναι φυσιολογικό
Knudson two-hit Model Κληρονομικός καρκίνος 1 ο HIT (hit=μετάλλαξη) 2 ο HIT Δύο μεταλλάξεις και στα δυο αντίγραφα του γονιδίου Γέννηση: Κληρονομείται μετάλλαξη σε ένα αντίγραφο γονιδίου. Το δεύτερο αντίγραφο είναι φυσιολογικό. ΚΑΡΚΙΝΟΣ
ΓΕΝΕΤΙΚΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΚΠΕ Μετάλλαξη APC/β-catenin FAP K-Ras B-Raf 18q p53 SMAD4/SMAD2 PIK3CA/Akt Φυσιολογικό επιθήλιο αδένωμα Όψιμο αδένωμα Πρώιμος καρκίνος Όψιμος καρκίνος χρόνος: Αρκετά έτη 2-5 ετη 2-5 ετη Χρόνος
Οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση I Κλασική (ΟΑΠ/FAP) >100 πολύποδες Παιδική- εφηβική ηλικία 40 50 χρ. ΚΠΕ Εξασθενημένη (ΕΟΑΠ/AFAP) 3 99 πολύποδες Μετά τα 20 χρ. 60 70 χρ. ca Γονίδιο APC Χρ. 5 / Επικρατούν 1: 10 000 γεννήσεις Πρωτεϊνη Adenomatous Polyposis coli ρύθμιση μίτωσης 25% ΟΑΠ /MAP Πολυποδίαση > 10 πολύποδες Μετά τα 20 Χρόνια 60 70 χρ. ΚΠΕ Γονίδιο Μ(UT) YH Χρ. 1 / υπολλειπόμενο Ενζύμου γλυκοσυλιώσης Nielsen, Cin Genet. 2007
Οικογενής αδενωματώδης πολυποδίαση II Εκτός από το παχύ έντερο πολύποδες μπορεί να βρεθούν : Στόμαχο 12/λο Φύμα Vater Νήστιδα και ειλεό Εξω- κολικές εκδηλώσεις Αδένο καρκίνωμα φύματος Vater Ίνωση μεσεντερίου ή δεσμοειδές όγκοι (κυρίως σε γυναίκες) Οστεώματα κάτω γνάθου Όγκοι ΚΝΣ Ηπατοβλάστωμα Sturt, Gut 2004
Νέος ασθενής ΟΑΠ / ΕΟΑΠ Κλινικά αποβολή αίματος από τον ορθό 1. Ενδοσκόπηση πολλαπλοί πολύποδες και ΚΠΕ 2. Χειρουργείο κολεκτομή 3. Γενετικός έλεγχος ιδίου 4.Συμβουλευτικός γενετικός έλεγχος αδέλφια, παιδιά 5.Παρακολούθηση Χειρουργείο Ειλεορθική αναστόμωση (ΕΟΑ) Ειλεπρωκτική αναστόμωση (ΕΠΑ) Παρακολούθηση ΕΟΑ / 6 μήνες ΕΠΑ / 12 μήνες Vasen Gut 2008 Θέσεις ΕΓΕ 2013, Πρόληψη ΚΠΕ
Νέος ασθενής ΟΑΠ / ΕΟΑΠ (γενετικός έλεγχος) Θετικός για μετάλλαξη APC Γενετικός έλεγχος για την μετάλλαξη APC σε παιδιά και αδέλφια Θετικός Πρόγραμμα Πρόληψης Αρνητικός Κίνδυνος γενικού πληθυσμού Αδυναμία γενετικού ελέγχου ή αρνητικός για γνωστή μετάλλαξη Παιδιά, αδέλφια Πρόγραμμα Πρόληψης Vasen, Gut 2008 Θέσεις ΕΓΕ 2013 πρόληψη ΚΠΕ
Πρόγραμμα Πρόληψης ΟΑΠ/FAP Σιγμοειδοσκόπηση ή κολονοσκόπηση / 1 2 έτη από 12 15 ετών μέχρι την ηλικία ολική κολεκτομή 12/λοσκόπηση & λήψη βιοψιών από 25 30 έτων / 3 5 έτη Vasen, Gut 2008 Θέσεις ΕΓΕ 2013 πρόληψη ΚΠΕ
Πρόγραμμα Πρόληψης EOAP/AFAP ΚΑΙ MAP Κολονοσκόπηση / 2 έτη από 18 20 έτων Αδενωματώδεις πολύποδες Ολική κολεκτομή Έλεγχος 12/λου Ταξινόμηση Spigelman Στάδιο 0/1 ανά 5 έτη Στάδιο ΙΙ ανά 3έτη Στάδιο ΙΙΙ ανά 1 2 έτη Στάδιο IV χειρουργική αντιμετώπιση Vasen, Gut 2008 Θέσεις ΕΓΕ 2013 πρόληψη ΚΠΕ
Κληρονομικός μη πολυποδιασικός καρκίνος παχέος εντέρου ΚΜΠΚΠΕ/HNPCC(σ.Lynch) Χαρακτηρίζεται κίνδυνο ΚΠΕ σε νεαρή ηλικία Εντόπιση στο δεξιό κόλο, επιθετικός όγκος κίνδυνος για άλλους καρκίνους Χαρακτηριστική ιστοπαθολογία των όγκων Φαινότυπο (MSI, microsatellite intability) Ανοσοιστοχημική αποτύπωση (IHC, immunohistochemical analysis) Αυτοσωμικό χαρακτήρα Υψηλή διεισδυτικότητα (70-85%) Μεταλλάξεις των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA (MMR genes) τα οποία έχουν διεισδυκότητα 1/500 στο γενικό πληθυσμό Medina-Arana,J Surg Oncol 2012 Rex, Am J Gastroenterol 2009 De Jong Gastroenterorogy 2014
Κίνδυνος Καρκίνου σε ΜΠΚΠΕ-HNPCC / Γενικό πληθυσμό στα 70 χρόνια Καρκίνος Γενικός Πληθυσμός ΜΠΚΠΕ/ HNPCC Παχύ εντ. 7% 80% 45 Ενδομήτριο 2.1% 20-60% 46 Στόμαχος <1% 11-19% 56 Ωοθήκη 1.5% 9-12% 43 Ηπαρ Χοληφόρα <1% 2-7% 54 Ουροποιητικό <1% 4-5% 55 Λεπτό εντ. <1% 1-4% 49 ΚΝΣ <1% 1-3% 50 ΜΟ ηλικίας
ΚΜΠΚΠΕ/HNPCC(σ.Lynch) 1966: Lynch cancer family syndrome 1985:σύνδρομο Lynch /HNPCC 1989: Κριτήρια Amsterdam I 3 μέλη οικογένειας πάσχοντες από ΚΠΕ 2 διαδοχικές γενεές 1 πάσχον από ΚΠΕ πριν τα 50 χρόνια 1990: σ. Lynch I (ΚΠΕ) σ. Lynch II (ενδομήτριο ωοθήκες και άλλοι όγκοι ΓΣ) 1993 :Γενετική ανάλυση οικογενειών με ΚΠΕ Φιλανδο-αμερικανική συνεργασία MMR genes Lynch,Arch Intrern Med. 1966 Lynch, Med. Hypothesis 1985 Peltomaki Science 1993 Papadopoulos Sience 1994
1999 : Κριτήρια Amsterdam II (απαραίτητη η πλήρωση όλων) 3 μέλη οικογένειας πάσχοντες από ΚΠΕ ή από σ. Lynch σχετιζόμενους όγκους (ενδομήτριο, ωοθήκη, στόμαχος, λ.ε, ήπαρ, χοληφόρα, ΚΝΣ, ουροποιητικό σύστημα) 2 διαδοχικές γενεές 1 πάσχον από ΚΠΕ πριν τα 50 χρόνια 2004: Αναθεωρημένα Κριτήρια Bethesda (αρκεί η πλήρωση ενός) ΚΠΕ πριν τα 50 χρόνια Σύγχρονος ή μετάχρονος ΚΠΕ ή σχετιζόμενος όγκος ανεξάρτητα ηλικίας ΚΠΕ και πρώτου βαθμού συγγενής με ΚΠΕ ή σχετιζόμενο όγκο <50 χρ ΚΠΕ με φαινότυπο MSI-I πρίν τα 60 χρόνια ΚΠΕ και δύο ή περισσότεροι πρώτου ή δευτέρου βαθμού συγγενείς με ΚΠΕ η σχετιζόμενο όγκο πρίν τα 50 χρόνια Vasen, Gastroenterology, 1999 Umar, J Natl Cancer Inst 2004 Vasen, J Med Genet 2007
HNPCC Amsterdam I Bethesda 10 % Amsterdam II Missed 90 % 40 % 10 % Aaltonen, NEJM 1998 Debniak Eur J cancer 2000 Salovaara J Clin Oncol 2000 Cunningham, Am J Hum Genet 2001 Hampel, NEJM 2005 Pinol, JAMA 2005
Προληπτικός ενδοσκοπικός έλεγχος 9 μελέτες / Προληπτική Ενδοσκόπηση ΚΠΕ Φιλανδική προοπτική μελέτη ΚΠΕ 63% μετά από εντατική επιτήρηση 3 έτη ικανοποιητικό μεσοδιάστημα ελέγχου Ολλανδική, Γερμανική μελέτη Βέλτιστο μεσοδιάστημα 1-2 έτη Αρχή επιτήρησης 20-15 έτη Εξατομίκευση για το πέρας της εντατικής επιτήρησης Jarvinen, Gastroenterol 2000 De Jong Gastroenterol 2006 Stoffel, Gastroenterol 2009
Νέος ασθενής ΜΚΠΚΠΕ/HNPCC Κλινικό ιστορικό πληροί κριτήρια Bethesda 1. Ενδοσκόπηση ΚΠΕ στο δεξιό κόλον 2. Χειρουργείο δεξιά ημικολεκτομή 3. Δοκιμασία MSI/ή και IHC φαινοτυπική ανάλυση στον όγκο Θετική δοκιμασία MSI Αρνητική δοκιμασία MSI Γενετικός έλεγχος Συμβουλευτική γενετική προσέγγιση Εντατική ενδοσκοπική επιτήρηση Παρακολούθηση ασθενή Παρακολούθηση συγγενών Συμβατικότερη ενδοσκοπική επιτήρηση
Πρόγραμμα Πρόληψης ΜΠΚΠΕ/HNPCC Θετική δοκιμασία MSI Κολονοσκόπηση / 2έτη από 20 25 ετών μέχρι την ηλικία 40 και μετά / 1 έτος Για γυναίκες γυναικολογική + test Pap +U/S μήτρας, ωοθηκών / 1 έτος από 30 35 ετών 12/λοσκόπηση /1-2 έτη από 30-35 ετών σε οικογένειες με ιστορικό Ca στομάχου U/S, κυτταρολογική ούρων/ 1 έτος από 30-35 ετών σε οικογένειες με ιστορικό Ca ουροποιητικού Vasen, J Med Genet 2007 Θέσεις ΕΓΕ 2013 πρόληψη ΚΠΕ
Πρόγραμμα Πρόληψης ΜΠΚΠΕ/HNPCC Αρνητική δοκιμασία MSI Κολονοσκόπηση / 3-5 έτη, αρχίζοντας 5-10 έτη πριν την πρώτη διάγνωση ΚΠΕ η σε ηλικία > 45 ετών Για γυναίκες δεν συνιστάται παρακολούθηση ενδομητρίου Vasen, J Med Genet 2007 Θέσεις ΕΓΕ 2013 πρόληψη ΚΠΕ
Οικογενειακό ιστορικό ΚΠΕ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ 1 πρώτου βαθμού συγγενής 2.25-2.57 2 πρώτου βαθμού συγγεννείς 4.25 Ο συγγενής πρώτου βαθμού νεώτερος των 45 ετών 1 πρώτου βαθμού συγγενής με αδένωμα ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΠΕ/ ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ 3.87 1.99 Johns.Am J Gastroenterol, 2001 Σύσταση: Κολονοσκόπηση από την ηλικία των 40 ετών ή 10 έτη πριν από την μικρότερη ηλικία διάγνωσης του καρκίνου παχέος εντέρου ή του πολύποδα και επί αρνητικής κολονοσκόπησης ανά 5 έτη. Θέσεις ΕΓΕ 2013 πρόληψη ΚΠΕ
ΙΦΝΕ (Οδηγίες ECCO ) Ασθενής με ελκώδη κολίτιδα ή με ν. Crohn Κολονοσκόπηση 8-10 έτη μετά την έναρξη των συμπτωμάτων Ασθενής με ελκώδη πανκολίτιδα ή με εκτεταμένη Crohn κολίτιδα >50% του παχέος εντέρου Κολονοσκόπηση ανά 2ετία μέχρι τα 20 έτη νόσου και μετά ανά έτος Ασθενής με αριστερή ελκώδη κολίτιδα ή Crohn κολίτιδα με έκταση νόσου >1/3 και <50% του παχέος εντέρου Κολονοσκόπηση ανά 2ετία, 15 έτη μετά την έναρξη των συμπτωμάτων Ασθενής με ελκώδη κολίτιδα ή Crohn κολίτιδα με συνυπάρχουσα πρωτοπαθή σκληρυντική χοαλλαγγειϊτιδα (ΠΣΧ) Κολονοσκόπηση ανά έτος, από τη διάγνωση της ΠΣΧ, ανεξαρτήτου διάρκειας και έκτασης νόσου Ασθενής με ολική κολεκτομή, ειλεοδακτυλική αναστόμωση και λήκυθο Σύσταση: Ενδοσκόπηση ανά 5ετία ή ανά έτος σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Κληρονομικός ΚΠΕ 5% Κίνδυνος νόσου 70-100% Πρόληψη μειώνει την θνησιμότητα (60%) Απαιτούνται εντατικά προγράμματα ενδοσκοπικής επιτήρησης Απαραίτητες οι γενετικές μελέτες Εξειδικευμένες ομάδες, γαστρεντερολόγων, γενετιστών, χειρουργών, ψυχολόγων, παρακολουθούν αυτούς τους ασθενείς