ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΓΝΩΣΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ. ΓΕΩΡΓΙΑ ΣΥΛΛΙΓΝΑΚΗ Πτυχιούχου Φαρμακοποιού

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΓΝΩΣΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ ΓΕΩΡΓΙΑ ΣΥΛΛΙΓΝΑΚΗ Πτυχιούχου Φαρμακοποιού ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΑΝΤΙΕΡΠΗΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ IN VITRO ΦΥΤΩΝ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΧΛΩΡΙΔΑΣ. ΒΙΟΚΑΤΕΥΘΥΝΟΜΕΝΗ ΑΠΟΜΟΝΩΣΗ ΤΩΝ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΤΩΝ ΤΟΥ ΔΙΧΛΩΡΟΜΕΘΑΝΙΚΟΥ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΦΥΤΟΥ SIDERITIS PERFOLIATA L. SUBSP. PERFOLIATA ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ LAMIACEAE. ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΓΙΑ ΤΟ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΔΙΠΛΩΜΑ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ: ΦΑΡΜΑΚΟΓΝΩΣΙΑ ΦΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2010

ΓΕΩΡΓΙΑ ΣΥΛΛΙΓΝΑΚΗ Πτυχιούχου Φαρμακοποιού ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΑΝΤΙΕΡΠΗΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ IN VITRO ΦΥΤΩΝ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΧΛΩΡΙΔΑΣ. ΒΙΟΚΑΤΕΥΘΥΝΟΜΕΝΗ ΑΠΟΜΟΝΩΣΗ ΤΩΝ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΤΩΝ ΤΟΥ ΔΙΧΛΩΡΟΜΕΘΑΝΙΚΟΥ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΦΥΤΟΥ SIDERITIS PERFOLIATA L. SUBSP. PERFOLIATA ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ LAMIACEAE. ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΓΙΑ ΤΟ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΟ ΔΙΠΛΩΜΑ ΕΙΔΙΚΕΥΣΗΣ: ΦΑΡΜΑΚΟΓΝΩΣΙΑ ΦΥΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ Υποβλήθηκε στο Τμήμα Φαρμακευτικής, Τομέας Φαρμακογνωσίας Φαρμακολογίας Εξεταστική Επιτροπή Λέκτορας κ. Διαμάντω Λάζαρη, Επιβλέπουσα Αναπλ. Καθηγητής κ. Ευγένιος Κοκκάλου, Εξεταστής Αναπλ. Καθηγητής κ. Χρήστος Παναγιωτίδης, Εξεταστής

Γεωργία Συλλιγνάκη Α.Π.Θ. ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΑΝΤΙΕΡΠΗΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ IN VITRO ΦΥΤΩΝ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΧΛΩΡΙΔΑΣ. ΒΙΟΚΑΤΕΥΘΥΝΟΜΕΝΗ ΑΠΟΜΟΝΩΣΗ ΤΩΝ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΤΩΝ ΤΟΥ ΔΙΧΛΩΡΟΜΕΘΑΝΙΚΟΥ ΕΚΧΥΛΙΣΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΦΥΤΟΥ SIDERITIS PERFOLIATA L. SUBSP. PERFOLIATA ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ LAMIACEAE. ISBN «Η έγκριση της παρόντος Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης από το Τμήμα Φαρμακευτικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Ν. 5343/1932, άρθρο 202, παρ.2)

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Ευχαριστώ θερμά τον κ. Χρήστο Σουλελέ, τέως Αναπληρωτή Καθηγητή της Φαρμακογνωσίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, ο οποίος δέχθηκε να ενταχθώ στο μεταπτυχιακό πρόγραμμα ειδίκευσης του Τομέα Φαρμακογνωσίας και παρακολούθησε με ενδιαφέρον την πρόοδο των σπουδών μου. Επίσης ευχαριστώ θερμά τη Λέκτορα κ. Διαμάντω Λάζαρη, για την επιλογή του θέματος και τη συνεχή επιμέλεια και καθοδήγηση που μου παρείχε ως επιβλέπουσα σε όλη τη διάρκεια εκπόνησης της διπλωματικής μου εργασίας. Ευχαριστώ θερμά τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Χρήστο Παναγιωτίδη για την καθοδήγησή του στα πειράματα αντιερπητικής δράσης. Ιδιαίτερα θερμά, ευχαριστώ επίσης τη Δρ. Μερόπη Μάττα από τον τομέα Φαρμακολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, για την πραγματοποίηση των πειραμάτων αντιερπητικής δραστικότητας, κυτταροτοξικότητας και μηχανισμού δράσης του σιδερίτη. Ευχαριστώ θερμώς την τριμελή εξεταστική επιτροπή μεταπτυχιακών σπουδών της κατεύθυνσης Ε (Φαρμακογνωσία Φυτικά Φαρμακευτικά Προϊόντα) του Τμήματος Φαρμακευτικής: τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Ευγένιο Κοκκάλου, τον Αναπληρωτή Καθηγητή κ. Χρήστο Παναγιωτίδη και τη Λέκτορα κ. Διαμάντω Λάζαρη. Επιπλέον ευχαριστώ ιδιαιτέρως την Δρ. Μαρία Ζερβού, Ερευνήτρια Γ στο Εργαστήριο Μοριακής Ανάλυσης (Ινστιτούτο Οργανικής και Φαρμακευτικής Χημείας) του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών και τον Δρ. Κωνσταντίνο Ποταμίτη για τα φάσματα πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού σε φασματογράφο Varian V300 MHz και Varian V600 MHz. Ευχαριστώ θερμά το Δρ. Θεοφάνη Κωνσταντινίδη, Επίκουρο Καθηγητή του Τομέα Συστηματικής Βοτανικής του Τμήματος Βιολογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών, για την ταυτοποίηση του φυτικού υλικού. Τέλος ευχαριστώ ιδιαιτέρως την οικογένειά και τους φίλους μου για την αδιάκοπη συμπαράστασή τους σε όλη τη διάρκεια πραγματοποίησης της διπλωματικής μου εργασίας. Η έρευνα χρηματοδοτήθηκε από το πρόγραμμα Πυθαγόρας ΙΙ του ΕΠΕΑΕΚ ΙΙ.

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Α. 1. Βοτανική περιγραφή.......1 A. 2. Δρογοϊστορία-Δρογοφαρμακολογία....3 A. 3. Δρογοχημεία......9 Α. 4. Γενικά για τον ιό του απλού έρπητα 1 και 2 A.4.1. Εισαγωγή στους ερπητοϊούς......90 Α.4.2. Ιός απλού έρπητα Herpes Simplex Virus.....92 Α.4.3. Αντιερπητική δράση φαρμακευτικών φυτών......99 Β. ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Β. 1. Τεχνικές που χρησιμοποιήθηκαν.......100 Β. 2. Συλλογή φυτικού υλικού-παρασκευή εκχυλισμάτων Χρωματογραφικός διαχωρισμός εκχυλισμάτων..............104 Β. 3. Φαρμακολογική μελέτη In vitro προσδιορισμοί B.3.1. Προσδιορισμός της αντιερπητικής δραστικότητας εκχυλισμάτων έξι ελληνικών φυτών...........129 Β.3.2. Μελέτη κυτταροτοξικότητας και ιοκτόνου δράσης εκχυλισμάτων του φυτού Sideritis perfoliata ssp. perfoliata........133 B.3.3. Αντική δράση κλασμάτων του δραστικού DM εκχυλίσματος του Sideritis perfoliata ssp. perfoliata κατόπιν βιοκατευθυνόμενης κλασμάτωσης... 136 Γ. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Γ.1. Γενικά περί φλαβονοειδών...142 Γ.1.1. Ουσία 1: Γκενκβανίνη (= 5,4 -διυδροξυ-7-μεθοξυ-φλαβόνη = 7-μεθοξυαπιγενίνη)......... 151 Γ.1.2. Ουσία 2: Σιρσιμαριτίνη (= 5,4 -διυδροξυ-6,7-διμεθοξυ-φλαβόνη)...155 Γ.1.3. Ουσία 3: Πεκτολιναριγενίνη (= 5,7-διυδροξυ-6,4 -διμεθοξυ-φλαβόνη= 6,4 διμεθυλαιθέρας της 6-υδροξυ-απιγενίνης = 6,4 -διμεθυλαιθέρας της σκουτελλαρεΐνης).......160 Γ.1.4. Ουσία 4: Σαντίνη (= 5,7-διυδροξυ-3,6,4 -τριμεθοξυ-φλαβόνη = 3,6,4 τριμεθυλαιθέρας της 6-υδροξυ-καιμφερόλης = 3-μεθυλαιθέρας της μπετουλετόλης)...... 165

Γ.2. Φαινολικά οξέα Γ.2.1. Ουσία 5: Παρα-υδροξυ-βενζοϊκό οξύ............170 Γ.3. Γενικά περί διτερπενίων.........172 Γ.3.1. Ουσία 6: 7-Επικαντικαντιόλη (= ent-7α,18-διυδροξυ-καουρ-16-ένιο)... 181 Γ.3.2. Ουσία 7: Σιδεριδιόλη (= ent-7α,18-διυδροξυ-καουρ-15-ένιο = ent-καουρ-15- εν-7α,18-διόλη)....188 Γ.3.3. Ουσία 8: Φλαβοβιρόλη (= ent-7α,18-διυδροξυ-μπαγερ-15-ένιο).....195 Γ.3.4. Ουσία 9: Σιδεροξόλη (= ent-15β,16β-εποξυ-καουραν-7α,18-διόλη = ent- 7α,18-διυδροξυ-15β,16β-εποξυκαουράνιο)......201 Γ.3.5. Ουσία 10: Επισινφερνάλη (= ent-7α,18-διυδροξυ-καουρ-15-εν-17-άλη)..208 Δ. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΖΗΤΗΣΗ....215 Ε. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ........220

Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Α. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η απομόνωση και ταυτοποίηση φυσικών βιοδραστικών προϊόντων είναι μία από τις κύριες κατευθύνσεις έρευνας του Εργαστηρίου Φαρμακογνωσίας του Τμήματος Φαρμακευτικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Η παρούσα μελέτη έχει ως αντικείμενο τη βιοκατευθυνόμενη κλασμάτωση φαρμακολογικά ενεργών εκχυλισμάτων του φυτού Sideritis perfoliata L. subsp. perfoliata, με στόχο την απομόνωση και τον προσδιορισμό της δομής των βιοδραστικών δευτερογενών μεταβολιτών του. Η φαρμακολογική ανάλυση στηρίχθηκε στην εκτίμηση και ερμηνεία της ανασταλτικής δράσης της δρόγης επί του ιού του απλού έρπητα (Herpes simplex - HSV). Η επιλογή του φυτού έγινε με βάση α) την αυξημένη δράση που παρουσίασαν τα εκχυλίσματά του κατόπιν in vitro ελέγχου της αντιερπητικής δραστικότητας 31 εκχυλισμάτων από έξι φυτά της ελληνικής χλωρίδας, και β) την παρατήρηση ότι είδη του γένους Sideritis χρησιμοποιούνται από αρχαιοτάτων χρόνων στη λαϊκή θεραπευτική, λόγω των αντιφλεγμονωδών, αντιρρευματικών και αντιμικροβιακών δράσεων που παρουσιάζουν (Quer 1962, Villar et al., 1986, Dias et al., 1988). Στην Ελλάδα, στις υπόλοιπες Βαλκανικές χώρες, καθώς και στην Τουρκία, είδη του γένους χρησιμοποιούνται συχνά σα ρόφημα για την καταπολέμηση των συμπτωμάτων ιώσεων, όπως του κρυολογήματος και της γρίπης και είναι γνωστά με το κοινό όνομα τσάι του βουνού (Kultur, 2007). Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, η μελέτη της πιθανής αντιικής δράσης της δρόγης θεωρήθηκε ένας νέος και ενδιαφέρον τομέας.

Α. 1. ΒΟΤΑΝΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ Sideritis perfoliata subsp. perfoliata Στελέχη 20-40 cm, συνήθως μη διακλαδισμένα, πυκνώς τριχωτά, φέρουν επίσης αδενώδη τριχώματα. Φύλλα βάσης έμμισχα, ελλειπτικά έως επιμήκη, εριώδη έως σχεδόν άτριχα, με αδενώδη τριχώματα, έλασμα 30-50 x 10-18 mm. Φύλλα βλαστών 40-60 x 15-20 mm, φέρουν αραιές οδοντώσεις πάνω από το μέσον τους, πρασινωπά, με αραιό τρίχωμα έως σχεδόν άτριχα, αραιώς αδενώδη. Ταξιανθίες συνήθως πυκνές με σπονδυλώματα που υπενθυμίζουν στάχυ, σπανίως σπονδυλώματα διακριτά μεταξύ τους. Βράκτεια σχεδόν άτριχα, αραιώς αδενώδη, πρασινωπά. Κάλυκας 9-11 mm, εριώδης, με αδενικά τριχώματα, οδόντες περίπου 4 mm. Στεφάνη 11-13 mm, ανοιχτή κίτρινη, ανώτερο χείλος με δύο καστανές ραβδώσεις (Strid and Tan, 1991). 1

ΒΟΤΑΝΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ Βασίλειο (Regnum) : Plantae Διαίρεση (Divisio) : Κλάση (Classis) : Magnoliophyta Dicotyledonas Τάξη (Ordo) : Lamiales Οικογένεια (Familia) : Lamiaceae Γένος (Genus) : Sideritis Είδος (Species) : Sideritis perfoliata L. Yποείδος (Subspecies): Sideritis perfoliata L. subsp. perfoliata 2

Sideritis perfoliata L. subsp. perfoliata

A. 2. ΔΡΟΓΟΪΣΤΟΡΙΑ-ΔΡΟΓΟΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ Το γένος Sideritis (οικογένεια Lamiaceae) είναι ένα δύσκολο ταξινομικά γένος, το οποίο περιλαμβάνει περίπου 140 είδη (Willis, 1966), που φύονται κυρίως στην περιοχή της Μεσογείου. Πρόκειται για πολυετή, συνήθως ημιθαμνώδη είδη με φύλλα αργυρόχρωμα, πυκνά τριχωτά και άνθη μικρά κίτρινα σε σπονδύλους (Ζαχάρωφ, 1992). Στην Ελλάδα, καθώς και στη γειτονική Τουρκία, είδη του γένους χρησιμοποιούνται συχνά σα ρόφημα ή άρτυμα και είναι γνωστά με το κοινό όνομα τσάι του βουνού. Στην Ελλάδα απαντώνται διάφορα πολυετή είδη του γένους, τα οποία φύονται σε ασβεστολιθικές περιοχές και σε μεγάλα υψόμετρα (1.000 έως 2.000 m): Το είδος S. romana L., που φύεται σε ξηρούς και αιχμηρούς τόπους σε όλη τη χώρα, είναι γνωστό με το όνομα βλάχικο τσάι ή μπετόνικα ή χόρτο του καλόγερου. Το είδος S. montana L., που φύεται σε ξηρούς, άγονους και αιχμηρούς τόπους της βορειο-ηπειρωτικής Ελλάδας, μέχρι και τη Θεσσαλία, είναι γνωστό και αυτό με το όνομα βλάχικο τσάι. Ως τσάι του Ολύμπου είναι γνωστό το είδος S. scardica Gris., που φύεται σε βραχώδεις υποαλπικές και αλπικές θέσεις της βορειο-ηπειρωτικής Ελλάδας, μέχρι το Πήλιο. Το είδος S. theezans Boiss & Heldr. φύεται σε βραχώδεις υποαλπικές και αλπικές θέσεις της Πελοποννήσου και είναι γνωστό ως τσάι του Μαλεβού. Το είδος S. raeseri Boiss & Heldr. είναι γνωστό ως τσάι του Βελουχιού ή τσάι του Παρνασσού και φύεται σε βραχώδεις υποαλπικές και αλπικές θέσεις της κεντρικής και δυτικής ηπειρωτικής Ελλάδας. Μαζί με το S. scardica, το είδος S. raeseri έχει τη μεγαλύτερη εξάπλωση στον ελληνικό γεωγραφικό χώρο. Το είδος S. euboea Heldr. είναι γνωστό ως τσάι του Δέλφι και φύεται επί του όρους Δίρφυ της Ευβοίας. Το είδος S. syriaca L. (S. cretica Boiss., S. boissieri Magn.) που φύεται σε βράχους της Κρήτης, είναι γνωστό με το όνομα μαλοτήρα. Αυτό το λαϊκό όνομα προέρχεται από τις ιταλικές λέξεις male (αρρώστια) και tirare (σύρω), επειδή στην ενετοκρατούμενη Κρήτη το θεωρούσαν πανάκεια για τα κρυολογήματα και τις παθήσεις του αναπνευστικού. Το είδος S. sipylea Boiss. απαντά σε νησιά του Αιγαίου, σε ανοιχτές, βραχώδεις περιοχές και ύψος μέχρι τα 1.400 m. Το είδος S. clandestina (Bory & Chaub.) Hayek είναι ενδημικό σε ορεινές περιοχές της νότιας Ελλάδας, ενώ τέλος το είδος S. perfoliata L. χωρίζεται σε δύο υποείδη. Το πρώτο είναι το ssp. perfoliata που απαντά στη νότια Πίνδο και το δεύτερο είναι το ssp. athoa που ενδημεί στο όρος Άθως και τη Σαμοθράκη. 3

Ο Διοσκουρίδης περιγράφει τρεις Σιδηρίτες, από τους οποίους όμως οι δύο δεν έχουν σχέση με το γένος: ο πρώτος ονομάζεται και Ηράκλεια. Η περιγραφή αντιστοιχεί πιθανόν στο Sideritis scordioides L. ή στον Στάχυ τον κρητικό ή σε κάποιο είδος Marrubium. Τα άλλα δύο είδη δεν αντιστοιχούν σε κάποιο φυτό της οικογένειας Lamiaceae: ο δεύτερος αντιστοιχεί σε κάποιο είδος Ποτήριου, μάλλον στο Poterium polygamum L. ή στο P. sanguisorba Kit. (Rosaceae). ο τρίτος αντιστοιχεί πιθανόν στο Γεράνιο το ροβερτιανό ή στην Scrophularia lucida L. ή στην S. chrysanthemifolia L. (Scrophulariaceae). Γενικά στην αρχαιότητα το όνομα «σιδηρίτις» αναφερόταν σε διάφορα φυτά, που θεωρείτο ότι είχαν την ικανότητα να επουλώνουν τις σοβαρές πληγές από σιδερένια αντικείμενα, όπως τα βέλη ή τα ξίφη κλπ. Κατ άλλους, ο πρώτος σιδηρίτις του Διοσκουρίδη πήρε το όνομά του από τα δόντια του κάλυκα του άνθους, που μοιάζουν με αιχμή λόγχης. Ο Διοσκουρίδης το χρησιμοποιούσε ως θεραπευτικό των πληγών. Στη λαϊκή θεραπευτική χρησιμοποιείται από διάφορους λαούς της Μεσογείου, συνήθως ως ευστόμαχο, αντιελκωτικό, άφυσο, αντιρρευματικό, αντιφλεγμονώδες μέσο, θερμαντικό, τονωτικό, διουρητικό, αποτοξινωτικό, αντισπασμωδικό, αντιδιαρροικό και εναντίον των κρυολογημάτων. Πιστεύεται ότι είναι ευεργετικό για τα αιμοφόρα αγγεία της καρδιάς και ότι έχει αντιυπερτασική δράση. Το αφέψημα από τα υπέργεια τμήματα χρησιμοποιείται για τα κρυολογήματα και για τις παθήσεις του αναπνευστικού και του ουροποιητικού, αφού είναι καλό διουρητικό. Το αφέψημα με φλοιό κανέλλας και μέλι είναι μαλακτικό και αντισηπτικό για το βήχα. Διάφορα είδη Sideritis, συγκεκριμένα τα S. congesta, S. libanotica και S. pisidica είναι ιδιαίτερα δημοφιλή ανάμεσα στους Τούρκους μετανάστες της Γερμανίας, οι οποίοι χρησιμοποιούν τα εγχύματα και αφεψήματα του φυτού μεταξύ των άλλων και για να θεραπεύσουν ένα μοναδικό πολιτισμικά σύνδρομο, το οποίο μεταφράζεται κυριολεκτικά ως «σκουλήκια στα μάτια» (Pieroni et al., 2005). Στην Ισπανία, χρησιμοποιούνται διάφορα αυτοφυή είδη στη λαϊκή θεραπευτική, κυρίως για μακροχρόνια θεραπεία φλεγμονωδών καταστάσεων, ως ευστόμαχα, αλλά και ως απλά ροφήματα ή χωνευτικά λικέρ. Ευρέως διαδεδομένο είναι το είδος S. angustifolia Lagasca (κν. ουρά του γάτου rabo de gato ), που χρησιμοποιείται ως λαϊκό φάρμακο, καθώς και στην κτηνιατρική για τις πολύ σοβαρές πληγές των ζώων, κυρίως στην περιοχή της Καταλονίας. Παρασκευάζεται έγχυμα από μια ουγκιά ανθισμένες κορυφάδες σε 1 λίτρο βραστό νερό. Με αυτό το νερό πλένονται οι πληγές και ακολούθως τοποθετείται γάζα διαβρεγμένη με αυτό. Μερικές 4

φορές, αντί για αυτό το φυτό χρησιμοποιούνται τα είδη S. hyssopifolia L., S. hirsuta L. και S. leucantha Cav. Το είδος S. hyssopifolia L. καλείται επίσης «τσάι των βράχων» και θεωρείται ενδημικό στις βορειο-δυτικές Μεσογειακές ορεινές περιοχές. Στην περιοχή Navarra της Ιβηρικής χερσονήσου χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της δυσπεψίας και του στομαχικού άλγους (Akerreta et al., 2007). Το είδος S. hirsuta L. είναι κοινό σε όλη τη Μεσόγειο. Στην περιοχή της Valencia ονομάζεται φυτό του Αγίου Αντωνίου. Το ρόφημά του χρησιμοποιείται μετά το φαγητό, ως ευστόμαχο, για την πέψη και για την αντιμετώπιση φλεγμονωδών καταστάσεων (Quer, 1962). Με ανάλογη χρήση, χρησιμοποιούνται παραδοσιακά στην Ισπανία και τα είδη S. mugronensis και S. javalambrensis. Υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι σε περιοχές όπου φύονται μεταξύ άλλων και είδη Sideritis (όπως το S. osteoxylla), τα διάφορα φυτικά είδη είναι ευαίσθητα στην αυξανόμενη υπερβόσκηση. Αυτό είναι φανερό στη φυτική ανάπτυξη και την παραγωγή ανθέων του σιδερίτη (Alados et al., 2006). Σε ημιάγονες ζώνες που υφίστανται μέτριας έντασης βόσκηση και ξηρασία, ημιθαμνώδη φυτά όπως ο S. osteoxylla είναι ανθεκτικά και έτσι αποτελούν δείκτη για μακροχρόνια υποβάθμιση του οικοσυστήματος (Navarro et al., 2006). Διάφορα είδη Sideritis στην Ισπανία (Pardo de Santayana et al., 2005) αλλά και στην Ελλάδα βρίσκονται σήμερα σε κίνδυνο έκλειψης, λόγω της υπερβολικής συλλογής τους για εμπορικούς και μη σκοπούς. Στην Τουρκία, τα φυσικά οικοσυστήματα του S. leptoclada επιβαρύνονται υπερβολικά από την ανθρώπινη δραστηριότητα αλλά και τη συλλογή των φυτών, γεγονός που θέτει σε κίνδυνο τη μελλοντική επιβίωση του είδους (Kargioglu et al., 2008). Τα διάφορα είδη Sideritis περιέχουν ως δρόγες αρκετά μέταλλα και ιχνοστοιχεία, κυρίως Al, Ca, Fe, K, Mg, Na, P και Zn. Επίσης περιέχουν σε μικροποσότητες B, Ba, Cd, Co, Cr, Cu, Li, Mn, Ni, Pb, Sr, Tl και V. Ένα αφέψημα Sideritis ssp. με χρόνο προετοιμασίας 10 min, είναι πλούσιο σε ωφέλιμα ιχνοστοιχεία και ειδικά σε Cu και K. Τα βαρέα μέταλλα αντιθέτως εμφανίζονται σε πολύ χαμηλά επίπεδα στη δρόγη αλλά και στο αφέψημά της, γεγονός ιδιαίτερα θετικό για την κατανάλωση φυτικών αφεψημάτων (Musa Ozcan et al., 2008). Τα αφεψήματα και υδατικά εκχυλίσματα φυτών του γένους Sideritis, όπως και άλλων φυτών που ανήκουν στην οικογένεια Lamiaceae, εμφανίζουν αντιοξειδωτικές ιδιότητες (Τriantaphyllou et al., 2001, Ivanova et al., 2005, Atoui et al., 2005, Guvenc et al., 2005). Αντιοξειδωτικές ιδιότητες εμφανίζουν επίσης και αιθερικά, μεθανολικά, βουτανολικά και οξικοαιθυλεστερικά εκχυλίσματα φυτών του γένους Sideritis (Koleva et al., 2003, Tunalier et al., 2004, Tsaknis and Lalas, 2005, Tepe et al., 2006, Nakiboglu et al., 2007, Armata et al., 2008, Charami et al., 2008, Sadgic et al., 2008) 5

καθώς και αιθέρια έλαια από τα φύλλα και τα άνθη φυτών του γένους αυτού (Basile et al., 2006). Πειραματικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι τα εκχυλίσματα του S. javalambrensis με εξάνιο, διχλωρομεθάνιο και μεθανόλη μειώνουν τη φλεγμονή σε χρόνια φάση (Alcaraz et al., 1989a, Godoy et al., 2000). Εκχυλίσματα με εξάνιο και νερό του ίδιου φυτού βρέθηκε ότι καταστέλλουν το οίδημα που προκαλείται σε κουνέλι από την έγχυση κροτωνικού ελαίου, τόσο σε οξεία όσο και σε χρόνια φάση (Villena et al., 2000). Αντιφλεγμονώδη και ανοσορυθμιστική δράση εμφανίζει ακόμα ένα στερολικό κλάσμα του φυτού S. foetens Clem. (Navarro et al., 2001). Επίσης, κλάσμα που περιείχε φλαβονοειδή από S. mugronensis βρέθηκε ότι μπορεί να αναστείλει το οίδημα που προκαλείται από ενδοδερμική χορήγηση καραγενίνης στο άκρο του ποδιού επίμυα με ED 50 2 φορές μικρότερο από τη φαινυλοβουταζόνη και από το μετά νατρίου άλας της βουτιβουφαίνης (Villar et al., 1982). Μεθανολικό και οξικοαιθυλεστερικό εκχύλισμα του φυτού S. raeseri βρέθηκε ότι εμφανίζουν μέτρια αντιφλεγμονώδη δράση στο οίδημα που προκλήθηκε από καραγενίνη στο άκρο του ποδιού ποντικού (Gabrieli et al., 1990). Ακετονικά εκχυλίσματα του S. stricta και του S. ozturkii εμφάνισαν πιθανή αντιφλεγμονώδη και αναλγητική δράση σε δοκιμασία οιδήματος που προκλήθηκε από καραγενίνη στο άκρο του ποδιού ποντικού και σε δοκιμασία υπογάστριου σπασμού που προκλήθηκε από π- βενζοκινόνη σε ποντίκια. (Kupeli et al., 2007 a, b). Αιθανολικό και χλωροφορμιακό εκχύλισμα των φυτών S. lotsyi var. mascaensis και S. canariensis var. pannosa, βρέθηκε σε in vitro και in vivo πειράματα ότι κατέχουν ισχυρή τοπική αντιφλεγμονώδη, καθώς και ισχυρή τοπική αναλγητική δράση (Hernadez-Perez and Gallego, 2002, Hernadez-Perez and Rabanal, 2002). Σημαντική αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση βρέθηκε ότι εμφανίζουν και εκχυλίσματα των φυτών S. taurica (Aboutabl et al., 2002) και S. candicans Ait. var. eriocephala Webb. (Hernadez-Perez et al., 2004). Επίσης το είδος S. syriaca εμφάνισε αναλγητικές ιδιότητες, ενώ συγκεκριμένα το άπολο (εξανικό) εκχύλισμά του εμφάνισε και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες (Menghini et al., 2005). Υδατικά εκχυλίσματα του S. caesarea χορηγούμενα pos εμφάνισαν σημαντική γαστρική προστασία έναντι μοντέλου πρόκλησης έλκους σε αρουραίους μέσω αιθανόλης, γεγονός που επιβεβαίωσε και η ιστοπαθολογική εξέταση (Gurbuz et al., 2005). Εκχυλίσματα των S. libanotica subsp. kurdica, S. lanata, S. perfoliata και S. athoa, βρέθηκε πως μειώνουν το χρόνο κολύμβησης ποντικιών σε δόσεις 250 mg/kg, πείραμα που αποδεικνύει την κατασταλτική δράση αυτών των εκχυλισμάτων στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (Κ.Ν.Σ.), παρόμοια της δεσιπραμίνης και της 6

τριμιπραμίνης. Σε μεγαλύτερες δόσεις (500 mg/kg) τα εκχυλίσματα εμφάνισαν επιπλέον και διεγερτική δράση επί του Κ.Ν.Σ. (Ozturk et al., 1996). Σημαντική αντι-υπεργλυκαιμική δράση βρέθηκε πως εμφανίζουν εκχυλίσματα του φυτού S. taurica (Aboutabl et al., 2002). Διάφορα είδη του γένους Sideritis, βρέθηκε ότι εμφανίζουν δράση έναντι του ιού του AIDS. Η δράση αυτή οφείλεται στα διτερπένια τύπου λινεαρόλης (Bruno et al., 2002). Τα φυτά του γένους Sideritis εμφανίζουν αντιμικροβιακή δράση έναντι Gram-θετικών και Gram-αρνητικών βακτηρίων, καθώς και ήπια ανασταλτική δράση επί του μύκητα Candida albicans (Dias et al., 1988, Aligiannis et al., 2001). Η αντιμυκητησιακή δράση των μεθανολικών εκχυλισμάτων από επτά είδη Sideritis ενδημικά της Τουρκίας έναντι στελέχους Candida albicans ανθεκτικού στην κλοτριμαζόλη εμφανίστηκε ικανή, με πιο ισχυρή αυτή των S. trojana και S. bilgerana (Dulger et al., 2006). Τα αιθέρια έλαια των φυτών αυτών είναι δραστικά κυρίως έναντι Gramθετικών βακτηρίων, έναντι της Candida albicans και των μυκοβακτηριδίων, ενώ σε αραίωση 1/100 δεν είναι δραστικά έναντι των Gram-αρνητικών μικροοργανισμών. Πλέον δραστικό αποδείχθηκε το αιθέριο έλαιο του S. mugronensis έναντι του Staphylococcus aureus, ενώ το αιθέριο έλαιο του S. angustifolia έχει τη μεγαλύτερη μυκητοκτόνο και βακτηριοκτόνο δράση έναντι της Candida albicans και του Mycobacterium phlei, αντιστοίχως, τα οποία αναστέλλονται και από το αιθέριο έλαιο του S. tragoriganum (Villar et al., 1986). Λιγότερο δραστικό είναι το αιθέριο έλαιο του S. javalambrensis (Villar et al., 1985d). Τα αιθέρια έλαια των S. curvidens και S. lanata έδειξαν έντονη αντιμικροβιακή δράση για τα Gram-θετικά βακτήρια, με πιο ευαίσθητα τα Bacillus cereus, Bacillus subtilis και Micrococcus luteus, τα οποία έδειξαν μεγαλύτερη ευαισθησία ακόμη και από αυτή στα αντιβιοτικά που χρησιμοποιήθηκαν για τη συγκεκριμένη μελέτη (Ugur et al., 2005). Ικανή αντιβακτηριδιακή δράση εμφάνισε το αιθέριο έλαιο του S. italica, το οποίο σε MIC από 3.9-15.6 μg/ml έδρασε μικροβιοστατικά έναντι στελεχών Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Salmonella typhi, Helicobacter pylori και Proteus vulgaris (Basile et al., 2006). Τα είδη S. cilicica και S. bilgerana περιέχουν αιθέρια έλαια με καλή μυκητοστατική δράση έναντι του Candida albicans (Iscan et al., 2005). Μελετήθηκαν, επίσης, αιθέρια έλαια των S. congesta, S. argyrea και S. lycia και βρέθηκε ότι και αυτά εμφανίζουν αντιβακτηριακή και μυκητοκτόνο δράση (Ezer and Abbasoglu, 1996). H μελέτη ορισμένων ελληνικών ειδών του γένους Sideritis (S. cladestina subsp. cladestina, S. cladestina subsp. cyllenea, S. euboea και S. sipylea) οδήγησε 7

σε ανάλογα συμπεράσματα, δηλ. τα Gram-αρνητικά βακτήρια είναι πιο ανθεκτικά, ενώ από τα Gram-θετικά, o Staphylococcus aureus, o Bacillus cereus και B. subtilis, είναι πολύ ευαίσθητα ακόμη και σε αραιώσεις αιθερίου ελαίου 1/2000 (Gergis et al., 1990, Gergis et al., 1991). Το αιθέριο έλαιο του S. perfoliata παρουσιάζει MIC: 62.5 μg/ml έναντι του μύκητα Candida albicans (Kirimer et al., 2008). Μελέτες δράσης έχουν πραγματοποιηθεί και σε απομονωμένες ουσίες. Έτσι, το ακετονικό εκχύλισμα του S. trojana αλλά και τα εξ αυτού απομονωμένα διτερπένια 7-επικαντικαντιόλη και 18-ακετυλο-σιδεροξόλη παρουσίασαν εντομοκτόνο δράση έναντι των Acanthoscelides obdectus και Sitophilus granarius, ενώ η διακετυλιωμένη 7-επικαντικαντιόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί έναντι του Ephestia kuehniella (Aslan et al., 2006). Επίσης, μια πολυμεθoξυ-φλαβόνη του S. tragoriganum, η 5-Oδεμεθυλνομπιλετίνη, εμφανίζει αντιφλεγμονώδη δράση in vivo, πιθανώς μέσω της άμεσης αναστολής της 5-LOX (Bas et al., 2006). Το φλαβονοειδές Οζτουρκοσίδης C που απομονώθηκε από το S. ozturkii, εμφάνισε in vivo σημαντική αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση, χωρίς να προκαλέσει παρενέργειες στα πειραματόζωα (Kupeli et al., 2007b). Τα απομονωμένα φλαβονοειδή, οι φαινυλοπροπανοϊκοί γλυκοσίδες, το ιριδοειδές αγιουγκοσίδης και το καφεϊκό οξύ από το βουτανολικό εκχύλισμα του είδους S. perfoliata subsp. perfoliata, εμφάνισαν σημαντική αντιφλεγμονώδη δράση in vitro σε δοκιμασίες έναντι λιποξυγενάσης σόγιας (Charami et al., 2008). Ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα είναι μια μελέτη των φυτών Sideritis euboea και S. clandestina, στην οποία υδατικά εκχυλίσματα των παραπάνω φυτών μελετώνται για την πρόληψη της οστεοπόρωσης. Φαίνεται, μάλιστα, πως σε δόση 10-100 mug/ml διεγείρουν τη διαφοροποίηση οστεοβλαστικών κυττάρων και εμφανίζουν αντιοιστρογονική δράση σε καρκινικά κύτταρα καρκίνου μαστού (Kassi et al., 2004). Ενδιαφέρον εύρημα αποτελεί η μελέτη κυτταροτοξικότητας του αιθερίου ελαίου του S. perfoliata έναντι καρκινικών σειρών κυττάρων, η οποία κατέδειξε ενδιαφέρουσα δράση παρεμπόδισης της ανάπτυξης ανθρωπίνων καρκινικών κυττάρων. Συγκεκριμένα, η IC 50 του αιθερίου ελαίου για τη σειρά C32 (αμελανωτικό μελάνωμα) ήταν 100.90 μg/ml, ενώ για τη σειρά ACHN (αδενοκαρκίνωμα νεφρικών κυττάρων) ήταν 98.58 μg/ml (Loizzo et al., 2007). Τέλος, ένα φυτοθεραπευτικό σκεύασμα, το Melofer, που παρασκευάζεται από εκχύλισμα του φυτού Sideritis scardica, περιέχει 200 ppm σίδηρο και χρησιμοποιείται ως προληπτική αγωγή σε περιπτώσεις σιδηροπενικής αναιμίας (Djordjevic et al., 1993). 8

Α. 3. ΔΡΟΓΟΧΗΜΕΙΑ Από είδη του γένους Sideritis, έχουν απομονωθεί σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, κυρίως φλαβονοειδή, τερπένια, αιθέρια έλαια, φαινολικά οξέα και φαινυλο-προπανοϊκά παράγωγα. Η παρούσα βιβλιογραφική θεώρηση επικεντρώνεται στις κατηγορίες των φλαβονοειδών και των διτερπενίων, δεδομένου ότι σε αυτές τις κατηγορίες ανήκουν και οι βασικές ουσίες που απομονώσαμε από το μελετώμενο είδος. Το σύνολο των βιβλιογραφικών δεδομένων παρουσιάζεται συνοπτικά στους παρακάτω πίνακες. 9

Sideritis Πίνακας 1. Φλαβονοειδή που έχουν αναφερθεί σε είδη του γένους ΦΥΤΟ ΦΛΑΒΟΝΟΕΙΔΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ S. almeriensis Pau. Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2)-β-D-xylopyranoside] Luteolin Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Villar et al., 1992 Palomino et al., 1996a Palomino et al., 1996b S. almeriensis Pau. Subsection Flavovirens Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Luteolin Chrysoeriol Sideritoflavone Palomino et al., 1996b S. angustifolia Lag. Hypolaetin 7-glucoside Hypolaetin 7-allosylglucoside 8-Hydroxy-chrysoeriol-7-allosylglucoside Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] 5-Hydroxy-6,7,3,4 -tetramethoxyflavone Eupatorin Hypolaetin 8-glucoside (2 ισομερή) Sideritoflavone Cirsiliol Cirsimaritin Cirsilineol Xanthomicrol 8-Methoxycirsilineol Luteolin Apigenin Chrysoeriol Barberan et al., 1985a Villar et al., 1985a Barberan et al., 1987 Tomas-Lorente et al., 1989 S. arborescens Salzm. ex Bentham. subsp. arborescens Luteolin Apigenin Chrysoeriol Cirsiliol Cirsimaritin Cirsilineol Barberan et al., 1985a 10

Xanthomicrol 5,3,4 -Trihydroxy-6,7,8-trimethoxyflavone 8-Methoxycirsilineol S. arborescens Salzm. ex Bentham. subsp. paulii (Pau) P.W. Ball ex Heywood S. barbellata Mend- Heuer Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol-7-allosylglucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) 5-Hydroxy-3,7,4 -trimethoxyflavone Chrysoeriol Barberan et al., 1987 Gil et al., 1993 S. biflora Porta & Rigo. ex Porta Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2)-β-D-xylopyranoside] Luteolin Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Villar et al., 1992 Palomino et al., 1996a S. biflora Subsection Leucantha Chrysoeriol Gardenin-D Xanthomicrol Sideritoflavone 8-Methoxycirsilineol Palomino et al., 1996b S. bolleana Bornm. 3,7,4 -Tri-O-methyl-kaempferol Gonzalez et al., 1978 S. bourgeana Boissier Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2)-β-D-xylopyranoside] Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Luteolin Villar et al., 1992 Palomino et al., 1996a S. bourgeana Subsection Leucantha Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Luteolin Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Chrysoeriol Palomino et al., 1996b 11

Sideritoflavone Gardenin-D S. brevibracteata P.H. Davis Hypolaetin-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl (1 2)-β-D-glycopyranoside] Hypolaetin-7-O- [6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl (1 2)-6 -O-acetyl-β-Dglycopyranoside] Isoscutellarein-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl-(1 2)-β-Dglucopyranoside] 3 -Hydroxy-4 -Ο- methylisoscutellarein-7- O-[6 -O- acetyl-β-d-allopyranosyl (1 2)]-β-D-glucopyranoside Isoscutellarein-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl (1 2)]-6 -Ο-acetyl-β-Dglucopyranoside 3 -Hydroxy-4 -Ο-methylisoscutellarein-7- O-[6 -O- acetyl-β-d-allopyranosyl (1 2)]-6 -O-acetyl-β-D-glucopyranoside Guvenc et al., 2010 S. brevicaulis Mend- Heuer Chrysoeriol Luteolin Chrysoeriol-7-glucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Gil et al., 1993 S. caesarea Duman, Aytac et Baser S. canariensis L. Chrysoeriol-7-glucoside Flavonoids Sagdic et al., 2008 Chrysoeriol-7-allosylglucoside Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucosyl acetate Ozkan, 2009 Gil et al., 1993 S. candicans Ait. Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol-7-allosylglucoside Luteolin Chrysoeriol Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Gil et al., 1993 12

5-Hydroxy-7,3,4 -trimethoxyflavone S. cillensis Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2)-β-D-xylopyranoside] Chrysoeriol Xanthomicrol Sideritoflavone Gardenin-D Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Luteolin Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Palomino et al., 1996a Palomino et al., 1996b S. condensata Boiss. & Heldr. S. congesta Davis et Huber-Morath Flavonoids Ozkan, 2009 Salvigenin Ekrem et al., 1984 Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol-7-diglucoside S. cretica L. Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol-7-allosylglucoside Chrysoeriol Luteolin Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Quercetin (+)-Catechin ένυδρη (-)-Epicatechin Gil et al., 1993 Proestos et al., 2008 S. cystosiphon Svent. Luteolin-7-glucoside Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol-7-allosylglucoside Apigenin-7-allosylglucoside Isoscutellarein-7-allosyl (1 2)glucosyl acetate Salvigenin 5-Hydroxy-7,3,4 -trimethoxyflavone 5-Hydroxy-7,4 -dimethoxyflavone Luteolin Fernadez et al., 1988 Gil et al., 1993 13

5-Hydroxy-6,7,3,4 -tetramethoxyflavone 5-Hydroxy-6,7,3,4 -tetramethoxyflavanone S. dasygnaphala (Webb.) Clos. Xanthomicrol Cirsimaritin Luteonin-7-glucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Pectolinaringenin Salvigenin 5-Hydroxy-7,4 -dimethoxyflavone 5-Hydroxy-3,7,4 -trimethoxyflavone Acacetin Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucosyl acetate Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Gonzalez et al., 1978 Gil et al., 1993 S. dendrochahorra Bolle. Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucosyl acetate Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (2 iισομερή) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Gil et al., 1993 S. discolor (Webb. ex De Noé) Bolle. Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucosyl acetate Apigenin-7-p-coumaroylglucoside Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol-7-allosylglucoside Chrysoeriol Apigenin-7-allosylglucoside Hypolaetin-7-allosyl (1 2) glucosyl acetate Gil et al., 1993 14

S. eriocephala Marrero ex Negrín et Pérez Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol-7-allosylglucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Gil et al., 1993 S. euboea Heldr. Kaempherol Tsaknis and Lalas, 2005 S. ferrensis Pérez et Negrín Salvigenin 5-Hydroxy-7,4 -dimethoxyflavone 5-Hydroxy-3,7,4 -trimethoxyflavone Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol-7-allosylglucoside Chrysoeriol Luteolin Eupatorin Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Gil et al., 1993 S. flavovirens Rouy 4,5-Dihydroxy-3,6,7,8-tetramethoxyflavone Luteolin Apigenin Chrysoeriol Cirsiliol Cirsimaritin Cirsilineol Xanthomicrol Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Escamilla and Rodriguez, 1980a Barberan et al., 1985a Barberan et al., 1987 S. foetens Clem.ex Lag. Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2)-β-D-xylopyranoside] Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Luteolin Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Barberan et al., 1987 Villar et al., 1992 Palomino et al., 1996a 15

S. foetens Subsection Arborescens Gardenin-D Desmetilnobiletin Luteolin Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Palomino et al., 1996b S. funkiana Willk. Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Sideritoflavone Xanthomicrol Methoxy-8-cirsilineol Villar et al., 1985a Barberan et al., 1987 S. glacialis Boiss. Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Barberan et al., 1987 S. glauca Cav. Apigenin Cirsiliol Cirsimaritin Cirsilineol Xanthomicrol 4,5-Dihydroxy-3,6,7,8-tetramethoxyflavone 5,3,4 -Trihydroxy-6,7,8-trimethoxyflavone Luteolin Chrysoeriol Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2)-β-D-xylopyranoside] Barberan et al., 1985a Barberan et al., 1987 Palomino et al., 1996a S. glauca Subsection Gymnocarpae Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Luteolin Chrysoeriol Palomino et al., 1996b S. gomerae De Noé ex Bolle. 3,7,4 -Tri-O-methyl-kaempferol 5-Hydroxy-3,6,7,4 -tetramethoxyflavone 5-Hydroxy-7,4 -dimethoxyflavone Artemetin 5-Hydroxy-6,7,3,4 -tetramethoxyflavone Eupatorin Chrysoeriol-7-glucoside Gonzalez et al., 1978 Fernadez et al., 1988 Gil et al., 1993 16

Chrysoeriol-7-allosylglucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Nepetin 5,7,3 -Trihydroxy-6,4 -dimethoxyflavone Cirsimaritin Luteolin-7-O-methyether Acacetin 5,7-Dihydroxy-6,3,4 -trimethoxyflavone 5-Hydroxy-7,3,4 -trimethoxyflavone Salvigenin S. granatensis (Pau) Rivas Goday Luteolin Chrysoeriol Cirsimaritin Cirsilineol Xanthomicrol Apigenin Cirsiliol 4,5-Dihydroxy-3,6,7,8-tetramethoxyflavone Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Barberan et al., 1985a Barberan et al., 1987 S. grandiflora Salzm. ex Benth. Chrysoeriol 7-(2 -O-β-D-allopyranosyl)-β- D-glucopyranoside Rabanal et al., 1982 S. hirsuta L. 6-Hydroxydiosmetin-7-O-(2 -O-β-Dallopyranosyl)-β-D-glucopyranoside Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2)-β-D-xylopyranoside] Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Luteolin Chrysoeriol Xanthomicrol Cirsimaritin Cirsilineol Apigenin Villar et al., 1985a Barberan et al., 1985a Villar et al., 1992 Palomino et al., 1996a 17

Cirsiliol 4,5-Dihydroxy-3,6,7,8-tetramethoxyflavone 5,3,4,-Trihydroxy-6,7,8- trimethoxyflavone S. hirsuta Subsection Hirsuta Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Luteolin Chrysoeriol Xanthomicrol Gardenin-D Sideritoflavone Barberan et al., 1987 Palomino et al., 1996b S. hirsuta L. subsp. iberica Socorro Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Barberan et al., 1987 S. hirsuta L. var. laxespicata (Degen et Debeaux) F.Q. Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Barberan et al., 1987 Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Barberan et al., 1987 Rodriguez-Lyon et al., 2000 S. hyssopifolia L. var. pyrenaica S. hyssopifolia L. 4 -O-methylisoscutellarein-7-O-[6 -Oacetyl-β-D-allopyranosyl-(1 2)]-6 -Oacetyl-β-D-glucopyranoside Hypolaetin-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl-(1 2)]-β-Dglucopyranoside Hypolaetin-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl-(1 2)]-6 -O-acetyl-β-Dglucopyranoside Isoscutellarein-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl-(1 2)]-β-Dglucopyranoside Isoscutellarein-7-O-(2 -O-6 -O-acetyl-β- D-allosyl-β-D-glucoside) Isoscutellarein-7-(β-D-allosyl-β-Dglucoside) Adzet et al., 1990 S. ibanyezii Pau. Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2) β-d-xylopyranoside] Villar et al., 1992 Palomino et al., 1996a 18

S. ibanyezii Subsection Flavovirens Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Luteolin Chrysoeriol Xanthomicrol Gardenin-D Sideritoflavone Desmethylnobiletin Palomino et al., 1996b S. incana L. var. intermedia F.Q. S. incana L. subsp. sericea (Pers) P.W. Ball ex Heywood Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Barberan et al., 1987 Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Barberan et al., 1987 S. incana var. edetana Pau Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Isoscutellarein-4 -methylether-7- allosylglucoside 8-Hydroxychrysoeriol-7-allosylglucoside Hypolaetin-7- allosylglucoside Hypolaetin-7-glucoside (2 ισομερή) Tomas-Lorente et al., 1989 S. incana var. edetana x S. angustifolia Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Isoscutellarein-4 -methylether-7- allosylglucoside 8-Hydroxy-chrysoeriol Hypolaetin-7-allosylglucoside Hypolaetin-7-glucoside (1 ισομερές) Hypolaetin-8-glucoside (2 ισομερή) Xanthomicrol Cirsilineol Sideritoflavone Eupatorin Cirsimaritin Cirsiliol 8-Methoxy-cirsilineol 5-Hydroxy-6,7,3,4 -tetramethoxyflavone Tomas-Lorente et al., 1989 S. incana L. subsp. incana Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] 19 Barberan et al., 1987 Palomino et al., 1996a

Luteolin Chrysoeriol Sideritoflavone Hypolaetin-8-glucoside Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2)-β-D-xylopyranoside] Palomino et al., 1996b S. incana subsp. virgata L. Chrysoeriol Xanthomicrol Cirsimaritin Cirsilineol Apigenin Cirsiliol 5,3,4 -Trihydroxy-6,7,8-trimethoxyflavone Luteolin Barberan et al., 1985a S. infernalis Bolle. Chrysoeriol-7-glucoside Luteolin-7-glucoside 5-Hydroxy-6,7,3,4 -tetramethoxyflavone Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucosyl acetate Hypolaetin -7-allosyl (1 2) glucosyl acetate Hispidulin Luteolin 5-Hydroxy-7,4 -dimethoxyflavone 5-Hydroxy-7,4 - dimethoxyflavanone 5-Hydroxy-7,3,4 -trimethoxyflavanone Fernadez et al., 1988 Gil et al., 1993 S. javalambrensis (Pau) Sideritoflavone Hypolaetin-8-glucoside Xanthomicrol 4 -O-Methylisoscutellarein-7-O-[6 acetylallopyranosyl-(1 2)]- glucopyranoside 4,5-Dihydroxy-3,6,7,8-tetramethoxyflavone 5,3 -Dihydroxy-6,7,8,4 tetramethoxyflavone 4 -O-Methylisoscutellarein-7-Oallopyranosyl-(1 2)-glucopyranoside Isoscutellarein 7-O-[6 -acetyl- Villar et al., 1985a Barberan et al., 1987 Rios et al., 1992 20

allopyranosyl-(1 2)]-glucopyranoside 3 -Hydroxy-4 -O-methylisoscutellarein7- O-[6 -acetylallopyranosyl-(1 2)]- glucopyranoside S. kuegleriana Bornm. Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucosyl acetate Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Chrysoeriol-7-glucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Gil et al., 1993 S. lanata L. Isoscutellarein-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl-(1 2)-β-Dglucopyranoside] 3 -Ο-Methyl-hypolaetin-7-Ο-[6 -Ο- acetyl-β-d-allopyranosyl-(1 2)-β-D- glucopyranoside] Hypolaetin-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl (1 2)-β-D-glycopyranoside] Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol-7-O-(6 -O-acetyl)-βglucoside Alipieva et al., 2009 S. leucantha Cav. 5,7,8,4 -Tetrahydroxy-3-methoxyflavone- 7-O- allosyl (1 2) glucoside Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Luteolin Apigenin Chrysoeriol Cirsimaritin Cirsilineol Cirsiliol Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] 8-Hydroxyluteolin : 8 glucoside of its 6,7- dimethylether 8-Hydroxyluteolin : 7-(2 -allosylglucoside) 5,8,3,4 -Tetrahydroxy-6,7- dimethoxyflavone-8-β-d-glucoside 5,7,3,4,-Tetrahydroxy-6,8- dimethoxyflavone-7-glucoside 5,7,4,-Trihydroxy-6,8,3 -trimethoxy- Tomas, 1979 Tomas et al., 1979 Tomas and Ferreres, 1980 Tomas-Lorente et al., 1983 Barberan et al., 1984 Barberan and Tomas, 1985 Barberan et al., 1985 b,c Tomas et al., 1985 Villar et al., 1985a 21

flavone-7-glucoside 7-Diglucosido-4,5,6-trihydroxy-3 methoxyflavone (leucanthin) Xanthomicrol Sideritoflavone 8-Methoxy-cirsilineol S. leucantha Cav. leucantha Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Barberan et al., 1987 S. leucantha Cav. var. bourgeana (Boiss et Reuter) F.Q. Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Barberan et al., 1987 S. leucantha Cav. var. serratifolia Willk. Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2) β-d-xylopyranoside] Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Chrysoeriol Sideritoflavone Xanthomicrol Gardenin-D Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Luteolin Villar et al., 1992 Palomino et al., 1996a Palomino et al., 1996b S. leucantha Cav. var. incana (Willk.) F.Q. Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Barberan et al., 1987 S. leucantha Cav. subsp. incana var. meridionalis Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Xanthomicrol Gardenin-D Chrysoeriol Desmethylnobiletin Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2)-β-D-xylopyranoside] Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Luteolin Villar et al., 1992 Palomino et al., 1996a Palomino et al., 1996b S. linearifolia (Lam.) Sideritoflavone 8-Methylcirsilineol Barberan et al., 1987 Ferreres et al., 1987 22

Xanthomicrol Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Cirsimaritin Cirsilineol 8-Hydroxy-chrysoeriol-7-allosylglucoside 4 -O-Methylisoscutellarein-7- allosylglucoside Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside S. linearifolia x S. spinulosa 8-Methylcirsilineol Xanthomicrol Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Cirsimaritin Cirsilineol 8-Hydroxy-chrysoeriol-7-allosylglucoside 4 -O-Methylisoscutellarein-7- allosylglucoside Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Ferreres et al., 1987 S. lotsyi (Pit.) Bornm. 5-Hydroxy-7,4 -dimethoxyflavone 5-Hydroxy-3,7,4 -trimethoxyflavone Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucosyl acetate Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol-7-allosylglucoside Chrysoeriol Luteolin Gil et al., 1993 S. lotsyi (Pit.) Ceb. et Ort. 3,7,4 -Tri-O-methylkaempferol Fernadez et al., 1988 S. luteola F.Q. Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2)-β-D-xylopyranoside] Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Luteolin Villar et al., 1992 Palomino et al., 1996a 23

S. luteola Subsection Arborescens Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Luteolin Palomino et al., 1996b S. lycia Boiss et Heldr. 4 -O-Methylether of hypolaetin 7-O-[6 acetyl-β-d-allopyranosyl-(1 2)]- β-dglucopyranoside 4 -O-Methylether of hypolaetin 7-O-[6 - O- acetyl-β-d-allopyranosyl-(1 2)]-6 -Oacetyl- β-d-glucopyranoside Salvigenin Cirsimaritin Ezer and Akcos, 1995 Akcos et al., 1999 S. macrostachys Poir. Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol Gil et al., 1993 S. marmoreal Bolle. Chrysoeriol-7-glucoside Luteolin-7-glucoside Chrysoeriol-7-allosylglucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Salvigenin Cirsimaritin Acacetin 5-Hydroxy-7,4 -dimethoxyflavone 5-Hydroxy-3,7,4 -trimethoxyflavone Fernadez et al., 1988 Gil et al., 1993 S. massoniana Benth. forma longifolia (Lowe) Svent 7,4 -Dimethylapigenin 5-Hydroxy-7,3,4 -trimethoxyflavone Fraga et al., 1995 S. massoniana var. pumila 3,7,4 -Trimethylkaempferol Fraga et al., 1995 S. montana L. Hypolaetin-4 -O-methylether-7-O-[6 acetyl-β-d-allopyranosyl-(1 2)]-β-Dglucopyranoside Hypolaetin-4 -O-methylether-7-O-[6 -Oacetyl-β-D-allopyranosyl-(1 2)]-6 -O- Sattar et al., 1993 24

S. montana L. subsp. ebracteata (Asso) Murb. acetyl-β-d-glucopyranoside Luteolin Apigenin Chrysoeriol Cirsiliol Cirsimaritin Xanthomicrol Cirsilineol 4,5-Dihydroxy-3,6,7,8-tetramethoxyflavone 5,3,4,-Trihydroxy-6,7,8- trimethoxyflavone Barberan et al., 1985a S. mugronensis Borja Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside 4,5-Dihydroxy-3,6,7,8-tetramethoxyflavone 5-Hydroxy-6,7,3,4 -tetramethoxy-flavone Luteolin Apigenin Chrysoeriol Cirsiliol Cirsimaritin Xanthomicrol Cirsilineol Sideritoflavone Gardenin-B Gardenin-D Desmethylnobiletin Rodriguez, 1977 Villar et al., 1984 Villar et al., 1985a, b, c Barberan et al., 1985a Barberan et al., 1987 Manez et al., 1990 Barberan et al., 1993 S. nervosa (Christ) Lind. Chrysoeriol Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Luteolin Apigenin-allosylglucoside Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucosyl acetate Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Gil et al., 1993 S. nutans Svent. Chrysoeriol-7-allosylglucoside Fernadez et al., 1988 25

Apigenin-7-p-coumaroylglucoside Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside Cirsimaritin Acacetin Nepetin Hispidulin Pectolinaringenin Luteolin-7-methylether 5,7-Dihydroxy-6,3,4 -trimethoxyflavone 5-Hydroxy-7,3,4 -trimethoxyflavone 5,7,3 -Trihydroxy-6,4 -dimethoxyflavone Eupatorin Salvigenin 5-Hydroxy-6,7,3,4 -tetramethoxyflavone 5-Hydroxy-3,7,4 -trimethoxyflavone 5-Hydroxy-7,4 -dimethoxyflavone 5-Hydroxy-3,6,7,4 -tetramethoxyflavone Gil et al., 1993 S. oroteneriffae Negrín et Pérez Chrysoeriol-7-allosylglucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucosyl acetate Gil et al., 1993 S. oroteneriffae var. arayae Negrín et Pérez Chrysoeriol-7-allosylglucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol Isoscutellarein-7-allosyl (1 2)glucosyl acetate Gil et al., 1993 S. osteoxyla (Pau) Rivas Goday et Gomez Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Barberan et al., 1987 26

S. ozturkii Aytac & Aksoy Chrysoeriol-7-O-[2 -O-caffeoyl-6 -Oacetyl-β-D-glucopyranosyl-(1 2)-β-Dglucopyranoside] (Ozturkoside A) Chrysoeriol-7-O-[2 -O-caffeoyl-β-Dglucopyranosyl-(1 2)-β-Dglucopyranoside] (Ozturkoside B) Chrysoeriol-7-O-[2 -O-p-coumaroyl-6 β-o-acetyl-d-glucopyranosyl-(1 2)-β-Dglucopyranoside] (Ozturkoside C) Sahin et al., 2004 Kupeli et al., 2007b S. perezii (Negrín) Marrero Chrysoeriol-7-allosylglucoside Chrysoeriol-7-glucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Nepetin Hispidulin 5,7,3 -Trihydroxy-6,4 -dimethoxyflavone Cirsimaritin Acacetin Pectolinaringenin Luteolin-7-methylether 5,7-Dihydroxy-6,3,4 -trimethoxyflavone 5-Hydroxy-7,3,4 -trimethoxyflavone Eupatorin Salvigenin 5-Hydroxy-6,7,3,4 -tetramethoxy-flavone 5-Hydroxy-3,7,4 -trimethoxyflavone 5-Hydroxy-7,4 -dimethoxyflavone Gil et al., 1993 Ezer et al., 1992 S. perfoliata L. subsp. perfoliata S. perfoliata L. Apigenin-7-O-(4 -O-p-coumaroyl)-β-Dglucopyranoside 4 -Ο-Methylisoscutellarein-7-O-[6 -Oacetyl- β-d-allopyranosyl (1 2)]-β-Dglucopyranoside 4 -O-Methyl-hypolaetin-7-O-[6 -Oacetyl-β-D-allopyranosyl-(1 2)-β-Dglucopyranoside] Isoscutellarein-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl (1 2)]-β-Dglucopyranoside Isoscutellarein-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl (1 2)]-6 -Ο-acetyl-β-Dglucopyranoside 27 Charami et al., 2008

S. pisidica Boiss. & Heldr. S. pumilla (Christ.) Mend.-Heuer Flavonoids Ozkan, 2009 Apigenin-7-p-coumaroylglucoside Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Luteolin Chrysoeriol Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucoside Hypolaetin-7-allosyl (1 2) glucosyl acetate Gil et al., 1993 S. pusilla (Lge.) Pau. Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2) β-d-xylopyranoside] Luteolin Apigenin Chrysoeriol Cirsiliol Cirsimaritin Cirsilineol Xanthomicrol 4 -Ο-Methylisoscutellarein-7-O-[6 -Oacetyl- β-d-allopyranosyl (1 2)]-β-Dglucopyranoside 4 -O-Methyl-hypolaetin-7-O-[6 -Oacetyl-β-D-allopyranosyl-(1 2)-β-Dglucopyranoside] 4,5-Dihydroxy-3,6,7,8- tetramethoxyflavone 5,3,4,-Trihydroxy-6,7,8- trimethoxyflavone Barberan et al., 1985a Palomino et al., 1996a S. pusilla Subsection Flavovirens Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucoside Luteolin Gardenin-D Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Chrysoeriol Palomino et al., 1996b S. pusilla (Lge.) Pau. subsp. almeriensis (Pau.) H.T. Malag. Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2)-β-D-xylopyranoside] Chrysoeriol Luteolin Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucoside 28 Villar et al., 1992 Palomino et al., 1996a Palomino et al., 1996b

S. pusilla carthaginensis (Lge.) Pau, F.Q. Luteolin Apigenin Chrysoeriol Cirsiliol Cirsimaritin Cirsilineol Xanthomicrol 4,5-Dihydroxy-3,6,7,8-tetramethoxyflavone 5,3,4,-Trihydroxy-6,7,8- trimethoxyflavone Barberan et al., 1985a S. pusilla ( Lge.) Pau. subsp. pusilla var. granataensis Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucoside Luteolin Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Isoscutellarein 7-O-[β-Ο-glucopyranosyl (1 2)-β-D-xylopyranoside] Palomino et al., 1996a Palomino et al., 1996b S. raeseri Boiss. et Heldr. subsp. raeseri Apigenin Luteolin Apigenin-7-glucoside Apigenin-7-(4-O-β-glucosyl-trans-pcoumarate) Hypolaetin 7-O-[β-D-allopyranosyl-(1 2)- β-d-glucopyranoside]. (1 2)-β-D-glucopyranoside] Isoscutellarein-7-O-[β-D-allopyranosyl- 3 -O-Methylhypolaetin-7-O-[β-Dallopyranosyl-(1 2)-β-D-glucopyranoside] Isoscutellarein-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl-(1 2)-β-D-glucopyranoside] 3 -O-Methylhypolaetin-7-O-[6 -O-acetyl- β-d-allopyranosyl-(1 2)-β-D- glucopyranoside] 4 -O-Methylhypolaetin-7-O-[6 -O-acetyl- β-d-allopyranosyl-(1 2)-β-D- glucopyranoside] 4 -O-Methylisoscutellarein-7-O-[β-Dallopyranosyl-(1 2)-β-D-glucopyranoside] 4 -O -Methylisoscutellarein-7-O-[β-D- Gabrieli et al., 1990 Gabrieli and Kokkalou, 1990 Kokkalou and Gabrieli,1997 Gabrieli et al., 2005 29

allopyranosyl-(1 2)-β-D-6 -O-acetylglucopyranoside 4 -O-Methylisoscutellarein-7-O-[6 -O- acetyl-β-d-allopyranosyl-(1 2)-β-D- glucopyranoside S. reverchonii Willk. Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Sideritoflavone Barberan et al., 1987 S. romana L. Flavonoids Venturella et al., 1977 S. saetabensis Rouy. Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Sideritoflavone Barberan et al., 1987 S. scardica Gris. Hypolaetin-4 -O-methylether-7-O-[6 acetyl-β-d-allopyranosyl-(1 2)]-β-Dglucopyranoside Hypolaetin -4 -O-methylether-7-O-[6 -Oacetyl-β-D-allopyranosyl-(1 2)]-6 -Oacetyl- β-d-glucopyranoside Hypolaetin glycoside 3 -OCH 3 -Hypolaetin glycoside Isoscutellarein-7-O-[6 -acetyl-β-dallopyranosyl-(1 2)]-β-Dglucopyranoside Apigenin glycoside Chrysoeriol glycoside Sattar et al., 1993 Sattar et al., 1995 S. scordioides L. subsp. scordioides Luteolin Apigenin Chrysoeriol Cirsiliol Cirsimaritin Cirsilineol Xanthomicrol Isoscutellarein-7-O-[6 -O- acetyl-β-dallopyranosyl-(1 2)]-6 -O-acetyl-β-Dglucopyranoside 4,5-Dihydroxy-3,6,7,8-tetramethoxyflavone 5,3,4 -Trihydroxy-6,7,8-trimethoxyflavone Barberan et al., 1985a 30

S. scordioides L. subsp. cavanillesii (Lag.) P.W. Ball ex Heywood S. serrata Cav. ex Lag. Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Sideritoflavone Gardenin-B Gardenin-D Salvigenin Barberan et al., 1987 Rodriguez and Martin Panizo, 1979 Barberan et al., 1987 S. soluta Clos Chrysoeriol-7-allosylglucoside Chrysoeriol-7-glucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Apigenin-7-di-p- coumaroylglucoside (2 ισομερή) Nepetin Luteolin-7-glucoside Salvigenin 5-Hydroxy-3,7,4 -trimethoxyflavone Luteolin Chrysoeriol Isoscutellarein-7-allosyl (1 2) glucoside Gil et al., 1993 S. spicata (Pit.) Marrero Chrysoeriol-7-allosylglucoside Chrysoeriol-7-glucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Gil et al., 1993 S. spinulosa Barnades ex Asso Luteolin Apigenin Chrysoeriol Cirsiliol Cirsimaritin Cirsilineol Xanthomicrol Sideritoflavone Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside 8-Methylcirsilineol Barberan et al., 1985a Barberan et al., 1987 Ferreres et al., 1987 31

Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] 8-Hydroxy-chrysoeriol-7-allosylglucoside 4 -O-Methylisoscutellarein-7- allosylglucoside Hypolaetin-7-allosylglucoside S. spinulosa x S. linearifolia 8-Methylcirsilineol Xanthomicrol Isoscutellarein 7-O-[allosyl (1 2) glucoside] Cirsimaritin Hypolaetin-7-allosylglucoside 8-Hydroxy-chrysoeriol-7-allosylglucoside 4 -O-Methylisoscutellarein-7- allosylglucoside Hypolaetin-8-O-β-D-glucoside Ferreres et al., 1987 S. stricta Boiss and Heldr. apud Bentham Isoscutellarein-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl-(1 2)]-β-Dglucopyranoside Isoscutellarein-7-O-[6 -O-acetyl-β-Dallopyranosyl-(1 2)]- 6 -O-acetyl-β-Dglucopyranoside Xanthomicrol Sahin et al., 2006 Kupeli et al., 2007a S. sventenii (Kunk.) Mend.-Heuer Luteolin Chrysoeriol Chrysoeriol-7-glucoside Chrysoeriol-7-allosylglucoside Apigenin-7-p-coumaroylglucoside (1 ισομερές) Apigenin-7-di-p-coumaroylglucoside (2 ισομερή) Cirsimaritin 4,5-Dihydroxy-6,7-dimethoxyflavanone Fernadez et al., 1988 Gil et al., 1993 S. syriaca L. Hypolaetin -4 -O-methylether-7-O-[6 acetyl-β-d-allopyranosyl-(1 2)]-β-Dglucopyranoside Hypolaetin-4 -O-methylether-7-O-[6 -Oacetyl-β-D-allopyranosyl-(1 2)]-6 -Oacetyl- β-d-glucopyranoside 5,8,3 -Trihydroxy-4 methoxyflavone 7- Sattar et al., 1993 Venturella et al., 1995 Atoui et al., 2005 32