Ο ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΤΩΝ ΣΥΜΒΙΟΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΤΩΝ Ω-3 ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΕΛΚΩΔΟΥΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑΣ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΣΕ ΕΠΙΜΥΕΣ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Δ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ : ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Χ.ΛΑΖΑΡΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠ.ΕΤΟΣ 2010-2011 Αριθμ. 3022 Ο ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΣ ΤΩΝ ΣΥΜΒΙΟΤΙΚΩΝ ΚΑΙ ΤΩΝ Ω-3 ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΕΛΚΩΔΟΥΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑΣ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΣΕ ΕΠΙΜΥΕΣ ΙΩΑΝΝΗ Σ. ΒΑΡΝΑΛΙΔΗ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΟΥ ΠΛΑΣΤΙΚΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2010

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Δ. ΜΠΟΤΣΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α.Π.Θ., ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ Ν.ΕΥΓΕΝΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΑΣ Α.Π.Θ. Ε.ΧΡΙΣΤΟΦΟΡΙΔΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α.Π.Θ. Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Δ. ΜΠΟΤΣΙΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α.Π.Θ., ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ Ν.ΕΥΓΕΝΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΑΣ Α.Π.Θ. Ε.ΧΡΙΣΤΟΦΟΡΙΔΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α.Π.Θ. Χ.ΛΑΖΑΡΙΔΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α.Π.Θ. Ι.ΜΑΚΡΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α.Π.Θ. Α.ΜΙΧΑΛΟΠΟΥΛΟΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α.Π.Θ. Θ.ΠΑΥΛΙΔΗΣ, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Α.Π.Θ. «Η έγκρισις της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, άρθρ.202 και ν. 1268/82. Άρθρ. 50 8)

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ Β. ΝΤΟΜΠΡΟΣ

Στους γονείς μου, Σωτήριο και Παυλίνα

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ... 11 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 15 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 17 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1Ο... 18 1.1 ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑ... 18 1.1.1 Επιδημιολογία... 18 1.1.2 Παθογένεια... 19 1.1.3 Παθολογική Ανατομία... 22 1.1.4 Κλινική εικόνα... 26 1.1.5 Διάγνωση... 30 1.1.6 Εξωεντερικές εκδηλώσεις... 33 1.1.7 Θεραπεία... 35 1.1.8 Ελκώδης κολίτιδα και κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου... 39 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2Ο... 41 2.1 ΠΡΟΒΙΟΤΙΚΑ ΚΑΙ ΕΥΒΙΟΤΙΚΑ... 41 2.1.1 Προβιοτικά και μηχανισμός δράσης... 41 2.1.2 Ευβιοτικά και μηχανισμός δράσης... 43 2.1.3 Συμβιοτικά... 46 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3Ο... 48 3.1 ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΗ ΜΕΤΕΓΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΣΥΜΒΙΟΤΙΚΩΝ... 48 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4Ο... 50 4.1 Η ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΛΙΠΑΡΏΝ ΟΞΈΩΝ ΣΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΏΔΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ... 50 4.1.1 Μεταβολική οδός Ω-3 και Ω-6 λιπαρών οξέων... 52 4.1.2 Λιπίδια της διατροφής... 54 4.1.3 Λιπίδια της διατροφής και λειτουργία του εντέρου... 55 4.1.4 Ο ρόλος των διαιτητικών λιπιδίων στην αντιμετώπιση της ΦΝΕ και παρενέργειες από τη χορηγησή τους... 56 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ... 59 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5Ο... 61 5.1 ΣΚΟΠΟΣ... 61 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6Ο... 63 9

ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ... 63 6.1 Πειραματόζωα... 63 6.2 Χημική ουσία DSS (Dextan Sodium Sulphate)... 64 6.3 Συμβιοτικά... 65 6.4 Ω-3 λιπαρά οξέα... 65 6.5 Ο σχεδιασμός του πειράματος... 68 6.6 Κλινική παρακολούθηση... 70 6.7 Ευθανασία... 70 6.8 Νεκροτομές, Μακροσκοπικά ευρήματα και Δειγματοληψία... 70 6.9 Αιματολογικές εξετάσεις... 71 6.10 Μικροβιολογικές εξετάσεις... 71 6.11 Ιστοπαθολογική εξέταση, Ανοσοϊστοχημεία και Μορφομετρία... 72 6.12 Στατιστική ανάλυση... 73 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7Ο... 75 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 75 7.1 Σωματικό βάρος... 75 7.2 Μήκος κατιόντος κόλου... 76 7.3 Ποσοτικός προσδιορισμός των έμμορφων στοιχείων αίματος... 79 7.4 Βακτηριακή μετεγκατάσταση... 83 7.5 Μακροσκοπικά ευρήματα και εκτίμηση του δείκτη έντασης της κολίτιδας... 85 7.6 Ιστοπαθολογικά ευρήματα... 86 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8Ο... 94 ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 94 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9Ο... 102 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 102 ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 103 ABSTRACT... 106 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 111 10

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η ελκώδης κολίτιδα είναι χρόνια ιδιοπαθής φλεγμονώδης νόσος του εντέρου αγνώστου αιτιολογίας και αποτελεί μια ενδιαφέρουσα νοσολογική οντότητα λόγω της ποικιλίας των κλινικών ευρημάτων και πολυπαραγοντικότητας της παθογένειας της, στην οποία φαίνεται να εμπλέκονται γενετικοί-ανοσολογικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει αρκετές σημαντικές προσπάθειες με σκοπό την κατανόηση της αιτιοπαθογένειας της νόσου. Αρκετές πειραματικές και κλινικές μελέτες στοχεύουν σε νέες θεραπευτικές μεθόδους. Η σπουδαιότητα της ενασχόλησης με τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας έγκειται στο γεγονός ότι παρά τις σημαντικές εξελίξεις ως προς τη θεραπευτική προσέγγιση της νόσου, δεν έχουν γίνει καινοτομίες στις προϋπάρχουσες θεραπευτικές αρχές. Ωστόσο, έχει επισημανθεί η χρησιμότητα της φυσικής διατροφής στην αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας και τα οφέλη από την χορήγηση της. Τα συμβιοτικά, δηλαδή τα προβιοτικά και τα ευβιοτικά, φαίνεται να έχουν προστατευτικό ρόλο στη φλεγμονή. Επιπλέον, είναι γνωστός ο ρόλος των Ω-3 λιπαρών οξέων στη φλεγμονώδη αντίδραση και στα αυτοάνοσα νοσήματα. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να εκτιμηθεί η επίδραση της συγχορήγησης συμβιοτικών και ω-3 λιπαρών οξέων στις δομικές και ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις σε επίμυες, στους οποίους προκλήθηκε πειραματική κολίτιδα με το άλας του θειοδεξτρανικού νατρίου - DSS (Dextran Sodium Sulphate). Η διατριβή αποτελείται από δύο μέρη : το Γενικό και το Ειδικό Στο Γενικό μέρος αναφέρονται στοιχεία επιδημιολογίας, ιστοπαθολογίας και ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός της ελκώδους κολίτιδας. Γίνεται αναφορά της κλινικής εικόνας και των εξωεντερικών εκδηλώσεων της νόσου, της σύγχρονης θεραπευτικής προσέγγισης, καθώς επίσης και η συσχέτισή της και ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου. Επίσης, γίνεται αναλυτική αναφορά του μηχανισμού δράσης και των παρενεργειών των συμβιοτικών και ιδιαιτέρως του ρόλου των προβιοτικών στη βακτηριακή μετεγκατάσταση. Τέλος, αναφέρεται ο μεταβολισμός των Ω-3 11

λιπαρών οξέων και επισημαίνεται ο ρόλος των λιπιδίων στην αντιμετώπιση της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Στο Ειδικό μέρος περιγράφονται οι μέθοδοι που εφαρμόστηκαν στην πειραματική διαδικασία, τα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν καθώς και η στατιστική ανάλυση αυτών. Τέλος, παρατίθενται η συζήτηση και τα συμπεράσματα, καθώς και η περίληψη στα ελληνικά και τα αγγλικά. Κατά τη συγγραφή της παρούσας μελέτης, συλλέχθηκε και μελετήθηκε η σχετική με το θέμα βιβλιογραφία, η οποία παραθέτεται στο τέλος. Στο σημείο αυτό οφείλω να εκφράσω τη βαθειά μου ευγνωμοσύνη στο σεβαστό μου Καθηγητή της Δ Χειρουργικής Κλινικής του Α.Π.Θ. κ. Δημήτριο Μπότσιο, για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε κατά την ανάθεση της παρούσας διατριβής. Οι συνεχείς υποδείξεις, οι πολύτιμες συμβουλές του και η ουσιαστική του βοήθεια τόσο κατά τη διάρκεια της πειραματικής διαδικασίας, όσο και κατά τη συγγραφή αποτέλεσαν καθοριστικό παράγοντα στην ομαλή και άρτια ολοκλήρωσή της. Επίσης, θεωρώ υποχρέωση μου να εκφράσω τις θερμές μου ευχαριστίες στον Καθηγητή Παθολογίας και Γαστρεντερολογίας του Α.Π.Θ. κ.νικόλαο Ευγενίδη, ο οποίος ως μέλος της τριμελούς επιτροπής, εμπλούτισε με τις πολύτιμες γνώσεις του την παρούσα διατριβή και συνέβαλε στην άρτια συγγραφή της. Ιδιαίτερες ευχαριστίες εκφράζω στον Αναπληρωτή Καθηγητή Χειρουργικής του Α.Π.Θ. κ. Εμμανουήλ Χριστοφορίδη, ο οποίος πάντοτε με προθυμία και αμέριστο ενδιαφέρον συνέβαλε, ως μέλος της τριμελούς επιτροπής, με τις γνώσεις και υποδείξεις του, στην ολοκλήρωση της παρούσας μελέτης. Επιθυμώ επίσης να ευχαριστήσω τον Αναπληρωτή Καθηγητή του Εργαστηρίου της Φυσιολογίας της Κτηνιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. κ. Ιωάννη Ταϊτζόγλου τόσο για τις υποδείξεις και το ενδιαφέρον που επέδειξε στον πειραματικό σχεδιασμό, όσο και για την προθυμία του να διαθέσει το εργαστήριο για την διεξαγωγή των πειραματικών διαδικασιών. Επιθυμώ ακόμη να ευχαριστήσω τον Επίκουρο Καθηγητή του Εργαστηρίου της Παθολογικής Ανατομικής της Κτηνιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. κ. Θεόφιλο Πουταχίδη, για την προθυμία του, παρά τον φόρτο των υποχρεώσεων του, να αναλάβει και να εκτελέσει την ολοκλήρωση των ιστοπαθολογικών εξετάσεων της εργασίας αυτής. 12

Στην Αναπληρώτρια Καθηγήτρια του Διαγνωστικού Εργαστηρίου της Κτηνιατρικής σχολής του Α.Π.Θ. κ. Κριτσέπη Κωνσταντίνου Μαρία οφείλω ευχαριστές για την προθυμία με την οποία εκτέλεσε στο εργαστήριό της τις αιματολογικές εξετάσεις της εργασίας αυτής. Στην κ. Τσορλίνη Ελένη, Διευθύντρια Ε.Σ.Υ του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου του Γ.Ν.Θ. Γ.Παπανικολάου, εκφράζω τις ευχαριστίες μου για τον προσωπικό κόπο που κατέβαλε για την ολοκλήρωση των μικροβιολογικών εξετάσεων. Επιθυμώ ακόμη να ευχαριστήσω τον κ. Θεοφάνη Μάρη, Επιμελητή Α της Γαστρεντερολογικής κλινικής του Γ.Ν.Θ. Γ.Παπανικολάου για την προθυμία του να παραχωρήσει μέρος του υλικού της παρούσας εργασίας. Επίσης, ευχαριστώ θερμά τον Αναπληρωτή Καθηγητή Ζωοτεχνίας του Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης κ. Ζαφείρη Αμπά για την στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων. Τέλος, θέλω να εκφράσω τις ευχαριστίες και την εκτίμησή μου στην Κτηνίατρο κ. Καραμανάβη Ελισάβετ και στην συνάδελφο μου ειδικευόμενη Παθολογίας του 424 Γ.Σ.Ν.Ε. κ. Αθηνά Παπαδοπούλου για την ουσιαστική τους βοήθεια και τον ιδιαίτερο ζήλο που επέδειξαν στην διεκπεραίωση των πειραματικών εργασιών της μελέτης αυτής. 13

14

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 15

16

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου (ΙΦΕΝ) περιλαμβάνουν χρόνιες φλεγμονώδεις διαταραχές αγνώστου αιτιολογίας, οι οποίες προσβάλλουν τον γαστροεντερικό σωλήνα [1]. H ελκώδης κολίτιδα και η νόσος του Crohn αποτελούν αντιπροσωπευτικά νοσήματα των ΙΦΕΝ. Η ελκώδης κολίτιδα είναι μια χρόνια και ιδιοπαθής φλεγμονώδης νόσος του εντερικού βλεννογόνου και του βλεννογόνου του ορθικού σωλήνα και αποτελεί µία από τις πλέον ενδιαφέρουσες νοσολογικές οντότητες. Η παθογένεια και η αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας αποτελεί μέχρι και σήμερα πρόκληση για τον κλινικό ιατρό. Τις τελευταίες δεκαετίες αρκετές πειραματικές και κλινικές μελέτες εστιάζονται στην κατανόηση του ρόλου των περιβαντολογικών, γενετικών και ανοσολογικών παραγόντων στην παθογένεση της ελκώδους κολίτιδας. Η στοχευμένη θεραπεία εξαρτάται από τη σωστή διάγνωση και την ορθή χορήγηση των φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων σε συνάρτηση με την εντόπιση και το στάδιο της νόσου. Παρόλο που έχουν γίνει σημαντικές εξελίξεις ως προς τη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου, ωστόσο δεν υφίσταται καμία ριζική καινοτομία στις προϋπάρχουσες θεραπευτικές αρχές. Τα αμινοσαλικυλικά παραμένουν στην κορυφή των θεραπευτικών επιλογών, κυρίως όσον αφορά την ύφεση της νόσου [2]. Τα τελευταία χρόνια αρκετές έρευνες έχουν επισημάνει τα οφέλη της φυσικής διατροφής. Σ αυτήν περιλαμβάνονται τα συμβιοτικά και τα Ω-3 λιπαρά οξέα και αποτελούν τους πολλά υποσχόμενους παράγοντες στην αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας. 17

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1Ο 1.1 ΕΛΚΩΔΗΣ ΚΟΛΙΤΙΔΑ 1.1.1 Επιδημιολογία Η ελκώδης κολίτιδα είναι νόσος με παγκόσμια κατανομή και με επίπτωση κυρίως στις βορειοευρωπαϊκές και τις σκανδιναβικές χώρες. Αύξηση του ρυθμού επίπτωσης έχει αναφερθεί στην Βόρεια Ευρώπη [3-8], το Ηνωμένο Βασίλειο [9-11] και τη βόρεια Αμερική [12-15], γεγονός που υποδηλώνει την ευρεία γεωγραφική κατανομή της νόσου, ωστόσο με διαφορές μεταξύ του βόρειου και νοτίου ημισφαιρίου. Η επίπτωση και η επικράτηση της παθήσεως, (prevalence/100000), είναι δύσκολο να εκτιμηθούν µε ακρίβεια. Στη βόρεια Αμερική η επίπτωση της νόσου κυμαίνεται από 2.2 με 14.3 περιπτώσεις 100,000 πληθυσμού/έτος και η επικράτηση κυμαίνεται από 37 μέχρι 246 περιπτώσεις 100,000 πληθυσμού/έτος. Στην Ευρώπη η επίπτωση κυμαίνεται από 1.5 με 20.3 περιπτώσεις 100,000 ατόμων/έτος και εκτιμάται ότι προστίθενται 50000-68000 νέα περιστατικά ετησίως [16]. Όσον αφορά τον Ελληνικό χώρο, δεν υπάρχει μέχρι σήμερα ολοκληρωμένη επιδημιολογική µελέτη που να προσδιοριζει την επίπτωση και τον επιπολασµό της νόσου. Οι ελάχιστες επιδημιολογικές μελέτες που υφίστανται έως τώρα, περιλαμβάνουν την πόλη των Ιωαννίνων και του Ηράκλειου της Κρήτης. Συγκεκριμένα, στην περιοχή των Ιωαννίνων με πληθυσμό περίπου 150000 κατοίκων, για την δεκαετία 1982-1991 η επίπτωση της ελκώδους κολίτιδας προσδιορίσθηκε σε 4/100000 άτομα, ποσοστό που κυμαίνεται μεταξύ των ορίων και των άλλων Ευρωπαϊκών χωρών [17]. Στην άλλη επιδημιολογική μελέτη που αφορά την πόλη του Ηρακλείου Κρήτης, διαπιστώθηκε ότι η µέση ετήσια επίπτωση της νόσου για τα έτη 1990-1994 ήταν 8.9 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους [18]. Σε μια πρόσφατη κλινικό-επιδημιολογική μελέτη διαπιστώθηκε, ότι η νόσος είναι περισσότερο κοινή στους αστικούς πληθυσμούς και ειδικά σε άτομα υψηλού κοινωνικοοικονομικού επιπέδου [14, 19, 20]. Τέλος, η εμφάνιση της νόσου αυξάνεται κυρίως στον ανδρικό πληθυσμό σε σχέση με το γυναικείο [21]. 18

Η ελκώδης κολίτιδα είναι δυνατόν να διαγνωσθεί σε οποιαδήποτε ηλικία, ωστόσο μεγαλύτερη συχνότητα παρατηρείται στην εφηβεία και στην πρώιμη ενηλικίωση. Ενδιαφέρον παρουσιάζει η δυναμική κατανομή της νόσου μεταξύ διαφορετικών φυλών και εθνικοτήτων, γεγονός που υποδηλώνει τον σημαντικό ρόλο διαφόρων περιβαλλοντικών και γενετικών παραγόντων στην παθογένεια της νόσου [16]. 1.1.2 Παθογένεια Τα τελευταία χρόνια αρκετές κλινικές μελέτες επικεντρώνονται στην κατανόηση της παθογένειας της ελκώδους κολίτιδας και όλες συνηγορούν υπέρ της πολυπαραγοντικότητάς της [22]. Η ελκώδης κολίτιδα οφείλεται στην αλληλεπίδραση γενετικών-ανοσολογικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Περιβαλλοντικοί παράγοντες Ο στόχος των περιβαλλοντικών παραγόντων είναι διττός. Συγκεκριμένα, ενοχοποιούνται για την τροποποίηση της έκφρασης των γονιδίων, καθώς επίσης και για τη ρύθμιση της ανοσιακής απάντησης του εντέρου με επίδραση στην εντερική χλωρίδα. Ο μηχανισμός του θετικού ρόλου της χρήσεως καπνού στην έκβαση της νόσου παραμένει ακόμη αδιευκρίνιστος [23]. Η χρήση συγκεκριμένων φαρμακευτικών ιδιοσκευασμάτων συνδέεται με την παθογένεια της ελκώδους κολίτιδας. Αρκετές επιδημιολογικές μελέτες διαπιστώνουν ότι η χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων επηρεάζει αφενός τη διαπερατότητα του εντερικού βλεννογόνου με αποτέλεσμα την πυροδότηση της φλεγμονώδους αντίδρασης του εντερικού τοιχώματος [24] και αφετέρου αποκλείει τις προστατευτικές προσταγλανδίνες και μετασχηματίζει τον ανοσιακό μηχανισμό [25]. Επιπλέον, φαίνεται να υπάρχει συσχέτιση μεταξύ διαιτητικών παραγόντων και της παθοφυσιολογίας της νόσου. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην ενεργοποίηση του εντερικού ανοσολογικού συστήματος έναντι αντιγόνων της εντερικής χλωρίδας. Η πρόσληψη λίπους συσχετίζεται με την εμφάνιση της νόσου, σε αντίθεση με τις 19

φυτικές ίνες, φρούτα και λαχανικά, τα οποία μειώνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ΦΝΕ [26]. Επιπλέον, η φυσική διατροφή με τρόφιμα εμπλουτισμένα σε Ω-3 λιπαρά οξέα και συμβιοτικά συμβάλλουν ευεργετικά τόσο στην αντιμετώπιση όσο και στην πρόληψη της ελκώδους κολίτιδας, αλλά και της νόσου του Crohn. Τα Ω-3 λιπαρά οξέα και τα συμβιοτικά μπορούν να δράσουν ξεχωριστά ή και σε συνδυασμό με σκοπό την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας [27]. Έχει ήδη αναφερθεί, ότι οι αναπτυγμένες κοινωνικό-οικονομικές ομάδες, οι οποίες απαρτίζονται κυρίως από άτομα με υψηλό μορφωτικό επίπεδο κατέχουν το υψηλότερο ποσοστό εμφάνισης της νόσου. Η παρατήρηση αυτή ενισχύεται με το γεγονός ότι η παρόξυνση της νόσου συσχετίζεται με το stress [28]. Να τονιστεί πάντως ότι η σχέση του κοινωνικού, οικονομικού, μορφωτικού καθώς και του επαγγελματικού επιπέδου με την εμφάνιση της ελκώδους κολίτιδας παραμένει αδιευκρίνιστη. Ένα άλλο μεγάλο κεφάλαιο στην παθογένεια της νόσου, είναι η σχέση της σκωληκοειδούς απόφυσης με την εμφάνιση της ελκώδους κολίτιδας. Το γεγονός αυτό έχει απασχολήσει για πολλά χρόνια τους ερευνητές χωρίς όμως να έχει γίνει κατανοητός ο ρόλος της σκωληκοειδούς απόφυσης στην έναρξη της νόσου [29, 30]. Ένα βασικό συμπέρασμα αρκετών κλινικών μελετών αποτελεί η διαπίστωση ότι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε σκωληκοειδεκτομή λόγω οξείας φλεγμονής της σκωληκοειδούς απόφυσης, εμφανίζουν μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης της ελκώδους κολίτιδας [31, 32]. Στην αιτιοπαθογένεια της νόσου εμπλέκονται αρκετοί δυνητικά παθογόνοι μικροοργανισμοί όπως η Λιστέρια, η Escherichia Coli και ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) [27]. Επιπλέον, η ανάπτυξη λοιμώξεων λόγω άλλων παθογόνων μικροβίων όπως η Shigella ή το Campylobacter, μπορούν να υποδυθούν τη νόσο με παρόμοια κλινικά συμπτώματα, με αποτέλεσμα να δυσκολεύουν το έργο του κλινικού ιατρού [33]. Τέλος, οι ιοί έχουν επισημανθεί στην παθογένεια των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου, κυρίως όμως της νόσου του Crohn [27]. Οι πιο πρόσφατες έρευνες αναφέρουν τον ευεργετικό ρόλο των συμβιοτικών στην έκβαση της νόσου. Τα προβιοτικά και τα ευβιοτικά μπορούν να δράσουν αφενός με τη διαμόρφωση κατάλληλου ενδογενούς οικοσυστήματος και αφετέρου με την επίδρασή τους στο ανοσιακό σύστημα [34]. 20

Γενετικοί και ανοσολογικοί παράγοντες Αρκετές μελέτες συσχετίζουν την ύπαρξη γενετικής προδιάθεσης με την εμφάνιση της ελκώδους κολίτιδας. Ωστόσο, φαίνεται ότι οι γενετικοί παράγοντες ενοχοποιούνται περισσότερο στην εμφάνιση της νόσου του Crohn παρά της ελκώδους κολίτιδας [35]. Είναι επίσης γνωστό ότι η ελκώδης κολίτιδα δεν μεταδίδεται μεταξύ των ατόμων, ωστόσο φαίνεται να υπάρχει γενετική προδιάθεση της εμφάνισής της. Έχει ανευρεθεί δεκαπλάσιος κίνδυνος εμφάνισης της νόσου στους συγγενείς πρώτου βαθμού, γεγονός που πιθανώς να υποδηλώνει γενετική προδιάθεση μεταξύ των ατόμων. Επιπλέον, η μεγαλύτερη επίπτωση της νόσου στις εβραϊκές οικογένειες σε σχέση με τις μη εβραϊκές ενισχύει αυτή την άποψη [36]. Στη ρύθμιση της φλεγμονώδους αντίδρασης, τρεις κυτταροκίνες θεωρούνται ως οι πλέον σημαντικές: Η ιντερλευκίνη 1 (IL-1), η ιντερλευκίνη 6 (IL-6) και ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων-άλφα (TNF-a). Η IL-1 είναι ένας δραστικός [37] μεσολαβητής που ενεργοποιεί πολλά ανοσιακά και φλεγμονώδη κύτταρα παράγεται κυρίως από μακροφάγα, ενώ ως. Η IL-1 κύρια πηγή του ανταγωνιστή του υποδοχέα IL-1 φαίνεται να αποτελούν τα επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου. Η έκφρασή της είναι αυξημένη σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα. Επιπλέον, στο φλεγμονώδη εντερικό βλεννογόνο αυξάνεται ο αριθμός των ανταγωνιστών του υποδοχέα της IL-1, αλλά όχι στα ίδια επίπεδα με την αύξηση της IL-1 [38]. Επιπλέον, αύξηση παρατηρείται και στα επίπεδα της IL-6 τόσο στον ορό όσο και στο βιοπτικό υλικό του βλεννογόνου ασθενών με ελκώδη κολίτιδα [38]. Όσον αφορά τον παράγοντα νέκρωσης των όγκων-άλφα (TNF-a), είναι γνωστό ότι η δράση του στον εντερικό βλεννογόνο [39], προκαλεί την παραγωγή και έκκριση χημειοκινών από τα επιθηλιακά κύτταρα, με αποτέλεσμα τη διάσπαση του εντερικού φραγμού και την απόπτωση των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων [40]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα είναι αντιφατικά σχετικά με την έκφραση του στην ελκώδη κολίτιδα ελκώδη κολίτιδα δεν μπορούν να [38]. Οι ασθενείς που νοσούν από διατηρήσουν ομοιοστατική ισορροπία μεταξύ φλεγμονωδών και αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών στον εντερικό ιστό, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη χρόνιας φλεγμονής [41]. Τέλος, οι πολυμορφισμοί του ανταγωνιστή του υποδοχέα της IL-1 πιθανώς να επηρεάζουν το στάδιο και την έκταση της νόσου και συγκεκριμένα σε ασθενείς, οι οποίοι είναι θετικοί στον περιπυρηνικό τύπο των κυκλοφορούντων αυτοαντισωµάτων κατά συστατικών του κυτταροπλάσματος των ουδετερόφιλων panca, καθώς επίσης και στο 21 MUC3

γονίδιο, το οποίο είναι γονίδιο κωδικοποίησης του εντερικού βλεννογόνου Ωστόσο, παραμένει αδιευκρίνιστη η ακριβής συσχέτιση [42]. της παρουσίας των κυκλοφορούντων αυτοαντισωµάτων κατά συστατικών του κυτταροπλάσματος των ουδετερόφιλων (A.N.C.A) στον ορό ασθενών με την παθογένεια και την κλινική πορεία της νόσου [43, 44]. Επιπλέον, έχει επισημανθεί η συσχέτιση που υπάρχει μεταξύ συγκεκριμένων χρωμοσωμάτων και της εμφάνισης της ελκώδους κολίτιδας. Συγκεκριμένα, οι περιοχές των χρωμοσωμάτων 3, 7 και 12 συνδέονται με την εμφάνιση της νόσου [45, 46]. Πολυμορφισμοί του MUC3 γονιδίου πιθανώς να προσδιορίζουν τη γενετική προδιάθεση στην ελκώδη κολίτιδα [23, 43]. Τα αντιγόνα των αλληλόμορφων γονιδίων κατηγορίας ΙΙ του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας έχουν σχέση με την εμφάνιση της νόσου. Συγκεκριμένα, τα HLA DRB1*1502, DRB1*1003 και DRB1*12 καθορίζουν την ευαισθησία στη νόσο, ενώ τα HLA 2 DRB1*0103 και DRB1*0301 πιθανώς να υποδεικνύουν εκτεταμένη και σοβαρού βαθμού νόσο [43, 47]. Τέλος, οι γονιδιακές θέσεις οι οποίες συνδέονται με τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και που έχουν επιβεβαιωθεί, είναι οι 16p12-q13 (IBD1), 12p13.2-q24.1 (IBD2), η περιοχή του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας στο χρωμόσωμα 6 (IBD3) και τέλος, η γονιδιακή θέση 14q11-12 (IBD4) [48]. 1.1.3 Παθολογική Ανατομία Η ελκώδης κολίτιδα είναι νόσος στην οποία η κύρια παθολογοανατομική διαδικασία αφορά το βλεννογόνο και τον υποβλεννογόνιο χιτώνα του κόλου, με μικρή συμμετοχή του μυικού χιτώνα. Παρά την ονομασία της νόσου, η εξέλκωση του βλεννογόνου δεν εμφανίζεται σταθερά. Στην πραγματικότητα, η τυπική παθολογοανατομική εμφάνιση της ελκώδους κολίτιδας είναι η παρουσία του υπεραιμικού βλεννογόνου. Ο κοκκιωματώδης βλεννογόνος και η ευθρυπτότητά του είναι κοινά χαρακτηριστικά σε περισσότερο σοβαρές περιπτώσεις της νόσου και η εξέλκωση ενδέχεται να μην είναι εμφανής ιδιαίτερα στα πρώιμα στάδια της νόσου. Ωστόσο, οι εξελκώσεις μπορεί να είναι παρούσες και να ποικίλλουν ευρέως από μικρές επιφανειακές διαβρώσεις έως ανομοιόμορφες εξελκώσεις όλου του πάχους του 22

βλεννογόνου (Εικ.1 α,β). Η συμμετοχή του ορθού (πρωκτίτις) αποτελεί απαραίτητο εύρημα της νόσου και εφόσον ο ορθικός βλεννογόνος δεν προσβάλλεται η διάγνωση της νόσου τίθεται σε αμφιβολία. Ο φλεγμονώδης βλεννογόνος επεκτείνεται κατά συνεχεία σε ποικίλη απόσταση στο εγγύς κόλον. Ψευδοπολύποδες ή οι φλεγμονώδεις πολύποδες αντιπροσωπεύουν την αναγέννηση του φλεγμονώδους βλεννογόνου και αποτελούνται από ένα μίγμα μη νεοπλαστικού βλεννογόνου του κόλου και της φλεγμονώδους χοριακής στοιβάδας. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, ένα διαγνωστικό χαρακτηριστικό της ελκώδους κολίτιδας είναι η συνεχής φλεγμονή του ορθικού βλεννογόνου η οποία άρχεται από το ορθό και επεκτείνεται στο εγγύς κόλον σε ποικίλη απόσταση. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τη νόσο του Crohn στην οποία υγιή τμήματα του κόλον είναι διασπαρμένα μεταξύ των φλεγμονωδών εξεργασιών του. Στην ελκώδη κολίτιδα ολόκληρο το κόλον συμπεριλαμβανομένου του τυφλού και της σκωληκοειδούς απόφυσης μπορεί να φλεγμαίνουν. Σε αντίθεση με τη νόσο του Crohn, η ελκώδης κολίτιδα δεν προσβάλλει το τελικό ειλεό, εκτός από τις περιπτώσεις της παλίνδρομης ειλεΐτιδας, όπου ο βλεννογόνος του ειλεού μπορεί να εμφανίζεται φλεγμονώδης σε περίπτωση εκτεταμένης προσβολής του εγγύς κόλου. Ωστόσο, σε αυτές τις περιπτώσεις οι ακτινολογικές εξετάσεις αντιθέσεως συνήθως αποκαλύπτουν τον φλεγμονώδη ειλεό διατεταμένο σε αντίθεση με τον στενωμένο ειλεό που χαρακτηρίζει τη νόσο του Crohn. Στενώσεις του αυλού του κόλου συμβαίνουν σε ποσοστό από 5% έως 12% στους ασθενείς με χρόνια ελκώδη κολίτιδα. Παρολο που αυτές οι στενώσεις είναι συνήθως καλοήθεις και οφείλονται σε υπερτροφία του μυικού χιτώνα ο καρκίνος πρέπει να αποκλείεται ως αίτιο των στενώσεων, ειδικά στα αρχικά στάδια της ελκώδους κολίτιδας. Τρία συγκεκριμένα χαρακτηριστικά υπαινίσσονται κακοήθεις στενώσεις: 1) εμφάνιση μετά την πάροδο 20 ετίας και σε ποσοστό 60%, σε αντίθεση με 0% πριν τα 10 έτη, 2) εντόπιση εγγύτερα της αριστερής κολικής καμπής ( 86% κακοήθεις) και 3) μεγάλο κώλυμα του εντέρου που οφείλεται σε στένωση. Τα τυπικά μικροσκοπικά ευρήματα της ελκώδους κολίτιδας είναι η φλεγμονώδης διήθηση του βλεννογόνου και του υποβλεννογόνιου χιτώνα [49]. Οι πιο χαρακτηριστικές αλλοιώσεις είναι τα κρυπτικά αποστημάτια, στα οποία η συλλογή των ουδετερόφιλων πληρούν και επεκτείνουν τον αυλό των κρυπτών ή αδένων του Lieberkühn [50]. Ωστόσο, τα κρυπτικά αποστημάτια δεν αποτελούν παθογνωμικό γνώρισμα της ελκώδους κολίτιδας και μπορούν να ανευρεθούν στη νόσο του Crohn 23

και στη λοιμώδη κολίτιδα. Η αιματοχεσία οφείλεται συχνά σε σημαντική αγγειακή συμφόρηση. Ένα επιπλέον χαρακτηριστικό είναι η διακλάδωση των κρυπτών. Ο αριθμός των καλυκοειδών κυττάρων μειώνεται στις κρύπτες καθώς ελαττώνεται η παραγωγή βλέννης. Έχει επισημανθεί ότι η φλεγμονώδης διήθηση στην ελκώδη κολίτιδα επεκτείνεται στον μυικό χιτώνα του κόλου, χαρακτηριστικό το οποίο την αντιδιαστέλλει με τη νόσο του Crohn, η οποία χαρακτηρίζεται από διατοιχωματική φλεγμονή. Ωστόσο, σε σπάνιες περιπτώσεις εμφάνισης τοξικού μεγάκολου σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα όλες οι στιβάδες του κόλου ενδέχεται να φλεγμαίνουν και να συμβεί διάτρηση του κόλου αν δε δοθεί έγκαιρα θεραπεία. Οι φλεγμονώδεις διαδικασίες σε τέτοιες περιπτώσεις δεν είναι κοινές και μπορεί να συνδέονται με παράγοντες όπως παρατεταμένη διάταση του κόλου με αγγειακή συμφόρηση. Στον εντερικό βλεννογόνο παρατηρείται μεταπλασία των κυττάρων Paneth [51, 52] καθώς και διάχυτη πάχυνση της υποβλεννογόνιας μυικής στιβάδας. Τέλος, αρκετές μελέτες έχουν διαπιστώσει την ύπαρξη θετικών στον περιπυρηνικό τύπο κυκλοφορούντων αυτοαντισωµάτων κατά συστατικών του κυτταροπλάσματος των ουδετερόφιλων panca σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα. Η παρουσία των panca έχει χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικό κριτήριο της ελκώδους κολίτιδας σε σχέση με τη νόσο του Crohn [43, 44]. Οι Hanauer [53] και ο Odze [54] έχουν κατηγοριοποιήσει έξι κριτήρια για την εκτίμηση της δραστηριότητας της νόσου. Αυτά περιλαμβάνουν την αρχιτεκτονική των κρυπτών, τη μορφολογία των λαχνών, την παρουσία της φλεγμονώδους διήθησης μικτού τύπου στο χόριο, την παρουσία πλασμοκυττάρων στη κατώτερη στοιβάδα του χορίου, την συσσώρευση των λεμφοκυττάρων και τη μεταπλασία των κυττάρων Paneth [55] (πίνακας 1.1). 24

Εικόνα 1α. Κολοσκοπικά ευρήματα ελκώδους κολίτιδαςανομοιόμορφες εξελκώσεις του βλεννογόνου Εικόνα 1β. Ιστοπαθολογικά ευρήματα ελκώδους κολίτιτδας. Εκτεταμένη διάβρωση του επιθηλίου της επιφάνειας και η διήθηση φλεγμονικών κυττάρων στο χόριο Διήθηση βλεννογόνου από πλασματοκύτταρα, λεμφοκύτταρα, μακροφάγα και πολυμορφοπύρηνα κύτταρα-κρυπτικά αποστημάτια 25

Αρχιτεκτονική κρυπτών Μορφολογία κρυπτών Παρουσία της φλεγμονώδους διήθησης μικτού τύπου στο χόριο Παρουσία πλασματοκυττάρων στην κατώτερη στοιβάδα του χορίου Συσσώρευση λεμφοκυττάρων Μεταπλασία κυττάρων Paneth Πίνακας 1.1 Κριτήρια εκτίμησης δραστηριότητας νόσου κατά Hanauer και Odze 1.1.4 Κλινική εικόνα Η κλινική διάγνωση της ελκώδους κολίτιδας επιβεβαιώνεται με αντικειμενικά ευρήματα τόσο από τις ενδοσκοπικές όσο και από τις ιστολογικές εξετάσεις. Η νόσος παρουσιάζει κατά την διάρκεια της πορείας της, υφέσεις και εξάρσεις. Επιπλέον, ξεχωριστό σημαντικό κεφάλαιο στην κλινική εικόνα της νόσου αποτελούν οι εξωεντερικές εκδηλώσεις, οι οποίες θα αναλυθούν παρακάτω ξεχωριστά [56]. Το επικρατές σύμπτωμα της ελκώδους κολίτιδας είναι η διάρροια η οποία είναι συχνά αιματηρή. Ο εντερικός περισταλτισμός μπορεί να είναι αρκετά συχνός, όμως με μικρή περιεκτικότητα κοπράνων ως αποτέλεσμα της φλεγμονής του ορθού. Επίσης, έχουν αναφερθεί και άλλα συμπτώματα όπως κοιλιακό άλγος (συνήθως ορθικό και στο κατώτατο τεταρτημόριο του κόλου), πυρετός, αδιαθεσία και απώλεια βάρους. Η τοπική προσβολή του ορθού μπορεί να χαρακτηριστεί και μόνο από αιματηρές διάρροιες επείγουσας ή μη επείγουσας μορφής, τεινεσμό, άλγος, ή ακράτεια. Έχει παρατηρηθεί ότι η δυσκοιλιότητα που αναφέρουν ως σύμπτωμα οι ηλικιωμένοι ασθενείς σπάνια είναι αποτέλεσμα εντερικού σπασμού. Οι ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα μπορούν να ταξινομηθούν ανάλογα με το στάδιο της νόσου, γεγονός που βοηθάει αποτελεσματικά στη θεραπεία της. Στην ήπια μορφή της νόσου η 26

διάρροια και η αιμορραγία από το ορθό είναι τα κύρια συμπτώματα ενώ η φυσική εξέταση είναι φυσιολογική. Οι περισσότεροι ασθενείς με ελκώδη πρωκτίτιδα πάσχουν από την ήπια μορφή της νόσου. Η μετρίου βαθμού νόσος, η οποία συναντάται στο 27% των ασθενών, χαρακτηρίζεται από 5 εώς 6 αιμορραγικές κενώσεις το 24ωρο, κοιλιακό άλγος, κοιλιακή ευαισθησία, μικρή πυρετική κίνηση και αδιαθεσία. Το 19% των ασθενών παρουσιάζουν σοβαρού βαθμού ελκώδους κολίτιδας, η οποία χαρακτηρίζεται από συχνά επεισόδια αιμορραγικής διάρροιας (>6 κενώσεις το 24ωρο), έντονη αδυναμία, απώλεια βάρους, πυρετική κίνηση, ταχυκαρδία, ορθοστατική υπόταση, έντονη κοιλιακή ευαισθησία, μειωμένο περισταλτισμό. Εργαστηριακά παρατηρείται αναιμία και υπολευκωματιναιμία. Η εντερική διάταση στη σοβαρού βαθμού νόσο θέτει την υπόνοια του τοξικού μεγάκολου. Στις περισσότερες περιπτώσεις της ελκώδους κολίτιδας, η νόσος εισβάλλει ήπια και προοδευτικά επιδεινώνεται με το πέρασμα των εβδομάδων. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις η εισβολή είναι κεραυνοβόλος. Κατά την αρχική εκτίμηση της νόσου το 20% των ασθενών εμφανίζει κολίτιδα που εκτείνεται μέχρι το τυφλό, ενώ το 75% των ασθενών δεν εμφανίζουν στοιχεία κολίτιδας στο σιγμοειδές. Στο 15% των ασθενών με αρχική πρωκτίτιδα η νόσος επεκτείνεται κεντρικότερα μέσα σε διάστημα 10 ετών. Περισσότερο από το 90% των ασθενών με ήπιου βαθμού νόσου, παρουσιάζουν ύφεση μετά την αρχική προσβολή. Οι ασθενείς με σοβαρού βαθμού νόσο κατά την αρχική εκτίμηση συχνά πρέπει να αντιμετωπιστούν χειρουργικά με κολεκτομές. Στους περισσότερους ασθενείς η νόσος ακολουθεί μια χρόνια διαλείπουσα πορεία που χαρακτηρίζεται από μακρές περιόδους ύφεσης διακοπτόμενες από οξείες προσβολές που διαρκούν από εβδομάδες έως μήνες. Σε ορισμένους ωστόσο ασθενείς, η νόσος είναι διαρκώς ενεργός. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι κυρίως εκείνοι που διατηρούν μακρές περιόδους ύφεσης. Για τους ασθενείς με σοβαρού βαθμού νόσο κατά την αρχική εκτίμηση, το 50% θα αντιμετωπιστεί χειρουργικά με κολεκτομή μέσα σε 2 έτη, ενώ λιγότερο από το 10% των ασθενών με ήπιου βαθμού νόσο ή πρωκτίτιδα θα αντιμετωπιστούν χειρουργικά μετά από 10 έτη. Επιδείνωση της νόσου μπορεί να πυροδοτηθεί από μειωμένη ευενδοτότητα του εντέρου λόγω της φαρμακευτικής αγωγής, η οποία καταστέλλει την φλεγμονή του κόλου, από τη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων ή αντιβιοτικών, από συνυπάρχουσα εντερική λοίμωξη και από τη διακοπή του καπνίσματος. Η σοβαρού βαθμού ελκώδης κολίτιδα μπορεί να προκαλέσει σοβαρές 27

επιπλοκές απειλητικές για τη ζωή του ασθενούς. Στην περίπτωση που η φλεγμονώδης διαδικασία προσβάλει και τον μυικό χιτώνα, το κόλον διατείνεται και δημιουργείται τοξικό μεγάκολο. Τα κριτήρια διάγνωσης τοξικού μεγακόλου περιλαμβάνουν άνοδο της θερμοκρασίας πάνω από 38.6 C, καρδιακό ρυθμό άνω των 120 σφυγμών το λεπτό, αριθμό ουδετερόφιλων άνω των 10,500 κυτ/μl, αφυδάτωση, διαταραχές της νοητικής κατάστασης, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, υπόταση, μετεωρισμό, ευαισθησία αναπηδώσα ή μη και εντερική σιγή. Το τοξικό μεγάκολο συνήθως εμφανίζεται σε ασθενείς με πανκολίτιδα συχνά από τα πρώιμα στάδια. Η φαρμακευτική αγωγή που ελέγχει την κινητικότητα του κόλου μπορεί να πυροδοτήσει ή να επιδεινώσει το μεγάκολο. Η διάτρηση του εντέρου μπορεί να είναι αποτέλεσμα του τοξικού μεγάκολου, αλλά παρατηρείται και σε περιπτώσεις σοβαρού βαθμού ελκώδους κολίτιδας χωρίς την παρουσία μεγάκολου. Οι στενώσεις του εντέρου δεν είναι κοινό χαρακτηριστικό, αλλά η στένωση του αυλού παρατηρείται στο 12% των ασθενών μετά από 5 έως 15 έτη νόσου κυρίως στο σιγμοειδές και στο ορθό. Οι στενώσεις μπορεί να υποδυθούν κακοήθεια στην κολοσκόπηση ή στην ακτινολογική εκτίμηση. Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν αρθραλγίες, ανορεξία, οφθαλμοπάθεια και παρατηρούνται συνήθως στις πιο βαριές προσβολές της νόσου [57]. Η ελκώδης κολίτιδα αποτελεί μια βαρύτατη νόσο, υψηλής θνητότητας και μεγάλης νοσηρότητας. Η πορεία της νόσου ποικίλλει ευρέως. Αυτόματη ύφεση συμβαίνει στο 20-50% των ασθενών, αλλά το 50-70% υποτροπιάζει μετά τη διάγνωση εντός του πρώτου έτους [42, 58]. Πρώτοι, το 1955 οι Truelove and Witts επιχείρησαν να ποσοτικοποιήσουν τον βαθμό δραστηριότητας της [59] ελκώδους κολίτιδας σε ήπιου, μετρίου και σοβαρού βαθμού με βάση κλινικά κριτήρια με σκοπό να εκτιμηθεί ο δείκτης έντασης της νόσου (Disease Activitity Index-DAI). Αργότερα, τα ενδοσκοπικά ευρήματα συμπλήρωσαν τον δείκτη αυτό από τους Powell-Tuck και συνεργάτες [60]. Τέλος, την δεκαετία του 80 ο δείκτης απλοποιήθηκε (Mayo score) και εκτιμήθηκε με τον συνδυασμό κλινικό-εργαστηριακών ευρημάτων και έχει χρησιμοποιηθεί σε πολλές κλινικές εργασίες [61, 62] (πίνακας 1.2). Η κλίμακα της βαθμονόμησης κυμαίνεται από 0 έως 12 το μεγαλύτερο. Ένα score 2 υποδηλώνει ύφεση των κλινικών συμπτωμάτων, η κλίμακα 3-5 υποδηλώνει ήπιου βαθμού κολίτιδα, η κλίμακα 6-10 υποδηλώνει μετρίου βαθμού κολίτιδα και τέλος, η κλίμακα 10-12 υποδηλώνει σοβαρού βαθμού κολίτιδα. 28

Score 0 Ενδοσκοπικά ευρήματα 1 2 3 Φυσιολογικά Ήπιου Μετρίου Σοβαρού ευρήματα βαθμού βαθμού βαθμού ή Ερύθημα Ερύθημα Αυτόματη Ανενεργή νόσος Ήπια Ευθρυπτότητα αιμορραγία Ευθρυπτότητα Διάβρωση Εξέλκωση Πίνακας 1.2 Ενδοσκοπική βαθμονόμηση κολίτιδας Οι δείκτες αυτοί χρησιμοποιούνται εκτός των άλλων και ως μέτρο εκτίμησης για τη χορήγηση και τη δοσολογία των φαρμάκων. Η ταξινόμηση των Truelove και Witts [59, 63] χαρακτηρίζει κλινικά τη νόσο ως ήπια (λιγότερες από 4 αιματηρές κενώσεις την ημέρα χωρίς σημεία τοξικότητας), μέσης βαρύτητας (4-6 αιματηρές κενώσεις την ημέρα με λίγα σημεία τοξικότητας) ή βαριά (περισσότερες από 6 αιματηρές κενώσεις την ημέρα με σημεία τοξικότητας όπως πυρετός, ταχυκαρδία, αναιμία, αύξηση ΤΚΕ) (Πίνακας 1.3) [52, 64]. Ωστόσο, αναφέρεται και η οξεία κεραυνοβόλος μορφή, η οποία χαρακτηρίζεται από περισσότερες των 10 αιματηρών κενώσεων ανά ημέρα, με συνεχή αιμορραγία, αναιμία, ανάγκη μετάγγισης και κοιλιακή ευαισθησία και εντερική διάταση [65]. Η κεραυνοβόλος μορφή χαρακτηρίζεται ως επείγουσα κατάσταση με υψηλό βαθμό θνητότητας. Μορφές Ήπια Μέσης βαρύτητας Βαρεία Ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) >4 αιματηρές χωρίς σημεία φυσιολογική κενώσεις την τοξικότητας ΤΚΕ (< 3mm) ημέρα 4-6 αιματηρές ±σημεία ±ΤΚΕ κενώσεις ημέρα τοξικότητας Κενώσεις Συστηματικές εκδηλώσεις >6 αιματηρές πυρετός >37,5 ή κενώσεις την 37,7 C τουημέρα λάχιστον 2ηµέρες ανά 4µερο), ταχυκαρδία (>90 σφύξεις/min), αναιμία (Hb <75% της φυσιολογικής) αύξηση (>30mm) ΤΚΕ Πίνακας 1.3 Ταξινόμηση κλινικών μορφών ελκώδους κολίτιδας των Truelove και Witts 29

1.1.5 Διάγνωση Οι εργαστηριακές εξετάσεις βοηθούν στην διάγνωση της νόσου, χωρίς όμως να την επιβεβαιώνουν. Στην διαφοροδιάγνωση της ελκώδους κολίτιδας περιλαμβάνεται κάθε νόσος με παρόμοια χαρακτηριστικά ( πίνακας 1.4 ) [56]. Ο εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει τον πλήρη αιματολογικό και βιοχημικό έλεγχο, τη μέτρηση των δεικτών φλεγμονής, καθώς επίσης και την καλλιέργεια κοπράνων για τον καθορισμό της τοξίνης του Clostridium difficile. Σε βαρύτερες προσβολές και σε πιο εκτεταμένη νόσο μπορεί να παρατηρηθούν λευκοκυττάρωση, θρομβοκυττάρωση, αύξηση των δεικτών φλεγμονής (ΤΚΕ και C αντιδρώσας πρωτεΐνης ) [66]. Ο απεικονιστικός έλεγχος περιλαμβάνει την απλή ακτινογραφία κοιλίας, το βαριούχο υποκλυσμό διπλής αντίθεσης, την ενδοσκόπηση και τέλος το διαδερμικό υπερηχογράφημα. Η απλή ακτινογραφία κοιλίας σε όρθια και ύπτια Νόσος Ελκώδης κολίτιδα Νόσος του Crohn Ισχαιμική κολίτιδα Μικροσκοπική λεμφοκυτταρική κολίτιδα Μολυσματική κολίτιδα Κλινικά Χαρακτηριστικά Βλεννοαιματηρές διαρροϊκές κενώσεις Κοινές περιπρωκτικές αλλοιώσεις Λιγότερες αιμορραγικές κενώσεις από την ελκώδη κολίτιδα Μεγάλες ηλικίες Αγγειακή νόσος Αιφνίδια έναρξη Συχνά με άλγος Διάρροια Θήλεα άτομα μεγάλης ηλικίας Μακροσκοπικά φυσιολογικός εντερικός βλενογόννος Αιφνίδια έναρξη Άλγος (Campylobacter) Ανεύρεση παθογόνων μικροβίων στα κόπρανα 30

Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα Ενδημικός χαρακτήρας Παρουσία αμοιβάδων στα κόπρανα Γονοκοκκική κολίτιδα Πρωκτικός πόνος Παρουσία πύου Κολαγγονική κολίτιδα Διάρροια Σπάνια αιμορραγία από το ορθό Πίνακας 1.4 Διαφορική διάγνωση ελκώδους κολίτιδας θέση, μπορεί να δώσει πολύτιμες πληροφορίες τόσο για την έκταση όσο και για τη βαρύτητα της νόσου. Η έκταση της νόσου εκτιμάται με την κατανομή του αέρα και των κοπράνων στα τμήματα του παχέος εντέρου. Επιπλέον, η απλή ακτινογραφία μπορεί να απεικονίσει τοξικό μεγάκολο. Το διαδερμικό υπερηχογράφημα απεικονίζει την πάχυνση και τον περισταλτισμό των εντερικών τοιχωμάτων [67] χωρίς όμως να αποτελεί ειδική απεικονιστική μέθοδο. Το ίδιο ισχύει και για την CΤ και τη ΜRΙ. Συγκεκριμένα, η CT έχει μόνο μεγάλη ακρίβεια όσον αφορά την αξιολόγηση των ενδοκοιλιακών αποστημάτων, την εντερική απόφραξη και τη διάτρηση [42]. Τα τελευταία χρόνια με την εξέλιξη της ενδοσκοπικής μεθόδου, η χρήση του βαριούχου υποκλυσμού διπλής αντιθέσεως έχει μειωθεί αισθητά. Εν τούτοις, εάν ο ενδοσκοπικός έλεγχος δεν είναι διαθέσιμος είτε μη ανεκτός από τον ασθενή, ο βαριούχος υποκλυσμός μπορεί να απεικονίσει τα τυπικά ευρήματα (Εικ.2). Η ενδοσκόπηση αποτελεί μέθοδο μεγάλης διαγνωστικής ακρίβειας και χρησιμοποιείται στην εκτίμηση της έκτασης της νόσου, στον έλεγχο για καρκίνο και προκαρκινικών αλλοιώσεων και τέλος στη διευκρίνιση των ακτινολογικών ευρημάτων [68] (Εικ.3). Οι βιοψίες λαμβάνονται για τον καθορισμό της έκτασης της νόσου. Η σιγμοειδοσκόπηση σε συνδυασμό με βιοψίες αποτελεί καθοριστική εξέταση για όλους τους ασθενείς που εμφανίζουν διάρροια. Τα ενδοσκοπικά ευρήματα ποικίλουν ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου. Η σιγμοειδοσκόπηση μπορεί να αποκαλύψει ερηθυματώδη και εύθρυπτο βλεννογόνο, εξελκώσεις, συρρέοντα έλκη και βαθιά έλκη [56]. Εφόσον έχει καθοριστεί η έκταση της νόσου, ο ενδοσκοπικός έλεγχος επαναλαμβάνεται μόνο με την εμφάνιση νέων συμπτωμάτων. Ωστόσο, πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα ανάπτυξης καρκινώματος μετά την πάροδο 31 10ετίας[42]. Η κολοσκόπηση ή

ορθοσιγμοειδοσκόπηση και οι βιοψίες αποτελούν τη μέθοδο εκλογής της διάγνωσης της ελκώδους κολίτιδας. Εικόνα 2. Εξέταση με βαριούχο υποκλυσμό σε ελκώδη κολίτιδα Εικόνα 3. Εύθρυπτοτητα του εντερικού βλεννογόνου σε βαρεία μορφή ελκώδους κολίτιδας. 32

1.1.6 Εξωεντερικές εκδηλώσεις Στους ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα είναι δυνατόν να αναπτυχθούν εξωεντερικές εκδηλώσεις, οι οποίες είναι επακόλουθες της παθολογικής διαδικασίας της νόσου σε διαφορετικές ανατομικές περιοχές από το παχύ έντερο. Σε ειδικές περιπτώσεις πρέπει να επισημαίνεται η διαφορά των εξωεντερικών εκδηλώσεων από τις εξωεντερικές επιπλοκές, οι οποίες είναι συνέπεια των πρώτων [69]. Η συχνότητα εμφάνισης των εξωεντερικών εκδηλώσεων κυμαίνεται από 6-47 % [70]. Οι εξωεντερικές εκδηλώσεις μπορούν να χωριστούν σε δύο κατηγορίες. Στην πρώτη κατηγορία ανήκουν οι εξωεντερικές εκδηλώσεις οι οποίες είναι επακόλουθες της δραστηριότητας της υποκείμενης νόσου, όπως η αμυλοείδωση και η ηπατική στεάτωση ή είναι επακόλουθες της φαρμακευτικής αγωγής της νόσου όπως η κνίδωση, η οστεοπόρωση. Η δεύτερη ομάδα περιλαμβάνει πιο συχνά μυοσκελετικές, οφθαλμικές και ηπατοχολικές παθήσεις [71, 72]. Η συχνότητα εμφάνισης των εκδηλώσεων από το μυοσκελετικό σύστημα φαίνεται να κατέχει το μεγαλύτερο ποσοστό [69, 73] και συγκεκριμένα οι εκδηλώσεις από το ερειστικό σύστημα αφορούν το 20-30 % των ασθενών [74]. Ωστόσο, εκτός από τις κλασικές εξωεντερικές εκδηλώσεις του ερειστικού συστήματος (πίνακας 1.5) [42, 66, 76, 77] η περικαρδίτιδα και ηπατοχολικού πρέπει να επισημανθούν και οι πιο σπάνιες εκδηλώσεις, όπως τα θρομβοεμβολικά επεισόδια [79] [75] [78], η οστεοπενία, η οστεοπόρωση, και οι βρογχοπνευμονικές επιπλοκές, οι οποίες συνοδεύονται από υψηλή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Τέλος, πρέπει να αναφερθεί ότι η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα, που αποτελεί χρόνια φλεγμονώδη νόσο του χοληφόρου δέντρου αποτελεί τη συχνότερη ηπατική επιπλοκή της ελκώδους κολίτιδας και παρατηρείται στο 3% των ασθενών [69]. Οι ασθενείς µε ελκώδη κολίτιδα που εμφανίζουν πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα παρουσιάζουν επίσης αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης δυσπλασίας και κακοήθειας ειδικά στο δεξιό κόλον και χολλαγγειοκαρκινώματος [80]. 33

Δέρμα Οζώδες ερύθημα 2-4% Γαγγραινώδες πυόδερμα 1-2%) Άφθες 10% Οφθαλμοί Επιπεφυκίτιδα Ιρίτιδα Ραγοειδίτιδα Μυοσκελετικό σύστημα Αρθραλγία Αρθρίτιδα 5-10% Αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (1-2%) Ήπαρ/Πάγκρεας/Χοληφόρα Λιπώδες ήπαρ Ηπατίτιδα Πρωτοπαθής Σκληρυντική χολλαγγειίτιδα (3%). Παγκρεατίτιδα Άλλα Στοματικά έλκη Εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση Πνευμονική εμβολή Πίνακας 1.5 Εξωεντερικές εκδηλώσεις στα επιμέρους συστήματα 34

1.1.7 Θεραπεία Παρά τις εξελίξεις που έχουν γίνει τα τελευταία χρόνια στην θεραπευτική αντιμετώπισής της ελκώδους κολίτιδας, οι αρχές της αντιμετώπισης της και τα θεραπευτικά πρωτόκολλα έχουν παραμείνει τα ίδια. Ο διττός θεραπευτικός στόχος της αντιμετώπισης της ελκώδους κολίτιδας αφορά αρχικά στην πρόκληση ύφεσης της νόσου και των συμπτωμάτων της και στη συνέχεια στην προσπάθεια διατήρησης της ύφεσής τους [56, 81]. Η θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας βασίζεται στο συνδυασμό φαρμακευτικής αγωγής, χειρουργικής αντιμετώπισης και ψυχιατρικής υποστήριξης. Η χειρουργική αντιμετώπιση αφορά κυρίως τους ασθενείς, στους οποίους η έντονη συντηρητική αγωγή απέτυχε ή στους ασθενείς µε σοβαρές επιπλοκές [82-85]. Οι θεραπευτικές επιλογές καθορίζονται ανάλογα με τη βαρύτητα και την έκταση της νόσου. Η φαρμακευτική αγωγή που εφαρμόζεται σήμερα περιλαμβάνει αντιφλεγμονώδεις παράγοντες, αντιβιοτικά, ανοσοκατασταλτικά και μονοκλωνικά αντισώματα (πίνακας 1.6) [73, 86-88]. Τα αμινοσαλικυλικά, γνωστά και ως (5-ASA), αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο στην θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας (πίνακας 1.7) [73]. Συγκεκριμένα στοχεύουν στην πρόκληση και στη διατήρηση των υφέσεων των συμπτωμάτων [89-91]. Συνήθως χορηγούνται τα τοπικής χρήσεως παράγωγα 5-ASA όπως, η σουλφαδιαζίνη, ολσαλαζίνη και η μεσαλαμίνη. Αυτά δρουν τοπικά και καταστέλλουν την παραγωγή μεσολαβητών που προάγουν την φλεγμονή [92, 93]. 35

Αντιφλεγμονώδεις παράγοντες Σουλφασαλαζίνη και ανάλογα της Mesalamine (5-amino-salicylic acid, Pentasa, Asacol, Rowasa enema ) Olsalazine (azodisal sodium. Dipentum) Asacol (sulfa free) Pentasa (mild to moderate UC) Balsalaside (5-ASA-4-aminobenzoyl-1-alanine, Colazal ) Polyasa (πολυµερές 5 ASA) Ipsalazide (5-ASA-a-aminobenzoylglycine) Salofalk Κορτικοστεροειδή Πρεδνιζόνη Πρεδνιζολόνη Μεθυλπρεδνιζολόνη Tixocortole Pivalate Beclomethasone Butesonide Fluticasone propionate Αντιβιοτικά Τομπραμυκίνη Ciprofloxacin Μετρονιδαζόλη Ορνιδαζόλη Ανοσοκαταστακτικά Αζαθειοπρίνη ( Imuran ) 6-µερκαπτοπουρίνη ( Purinethol ) Κυκλοσπορίνη ( Sandimmune ) Μεθοτρεξάτη Βιολογικά δραστικοί παράγοντες Infliximab, χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα [94, 95] Πίνακας 1.6 Φαρμακευτική αγωγή ελκώδους κολίτιδας 36

Διάγνωση ελκώδους κολίτιδας πρωκτίτιδα ήπιας μεσης βαρύτητας left sided colitis 5-ASA (suppositories) μέσης βαρύτητας βαρείας μορφής εκτεταμένη επιπλοκές επείγουσα κατάσταση χειρουργική αντιμετώπιση 5- ASA (per os) απάντηση στη θεραπεία? ναι όχι ναι 5-ASA όχι 5-ASA στεροειδή απάντηση στη θεραπεία? ναι όχι σταδιακή μείωση στεροειδών χορήγηση ενδοφλέβιων κορτικοστεροειδών απάντηση στη θεραπεία? ναι όχι επανεκτιμηση νόσου και αντιβιοτική θεραπεία αντιβιοτική θεραπεία με κυκλοσπορίνη στεροειδή ( pers os ) σταδιακή μείωση στεροειδών inflibimax Πίνακας 1.7 Αλγόριθμος για την αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας Τα τελευταία χρόνια αρκετές μελέτες δίνουν ενθαρρυντικά δείγματα ότι η θεραπεία με 5-ASA μπορεί να καταστείλει την ανάπτυξη δυσπλασίας και του καρκίνου σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα [96, 97]. Στους ασθενείς με εκτεταμένης ήπιας προς μέσης βαρύτητας ελκώδη κολίτιδα κρίνεται αναγκαίο η έναρξη θεραπείας με την από του στόματος χορήγηση σουλφασαλαζίνης (SSZ) ή 5-ASA [42, 98]. Στους ασθενείς που δεν παρατηρείται βελτίωση με την μέγιστη δόση των 5-ASA παραγώγων ή παρατηρούνται σοβαρές παρενέργειες, το επόμενο βήμα αποτελεί η χορήγηση στεροειδών από του στόματος (πίνακας 1.7). Η συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών μπορεί να καταστείλει την φλεγμονή, ωστόσο μετά την μακρά χορήγηση είναι δυνατή η εμφάνιση των γνωστών 37

παρενεργειών. Η αζαθειοπρίνη (AZA) και η 6-Mercaptopurine (6-MP) αποτελούν χυμικούς ανοσορυθμιστές. Οι ανοσορυθμιστές αυτοί τροποποιούν το ανοσιακό σύστημα με δύο τρόπους, αρχικά μειώνοντας τον αριθμό των κυττάρων που είναι υπεύθυνα της ανοσιακής απάντησης και επιπλέον παρεμβαίνοντας με πρωτεΐνες που προάγουν την φλεγμονή [86, 90]. Στους ασθενείς, στους οποίους επιτυγχάνεται η ύφεση των συμπτωμάτων μόνο με τη χορήγηση των 5-ASA παραγώγων, μπορούν να παραμείνουν στην ίδια φαρμακευτική αγωγή σε χαμηλότερη όμως δοσολογία. Σε διαφορετική περίπτωση η αζαθειοπρίνη ή το Infliximab χορηγούνται για την διατήρηση της ύφεσης των συμπτωμάτων [73, 99]. Το Infliximab, αποτελεί ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει ειδικά και δεσμεύει αμετάκλητα τον παράγοντα νέκρωσης όγκων-άλφα (TNF-a) και ανήκει στην κατηγορία των βιολογικά δραστικών παραγόντων [88, 100]. Η θεραπεία με το infliximab είναι αποτελεσματική όσον αφορά την επίτευξη και τη διατήρηση της κλινικής ύφεσης σε ασθενείς με μεσαίου και σοβαρού βαθμού βαρύτητας της νόσου [94]. Η χειρουργική αντιμετώπιση συνδυάζεται με τη φαρμακευτική αγωγή. Η ορθό-κολεκτομή αποτελεί την κατάλληλη χειρουργική προσέγγιση για την ίαση της νόσου σε νέους ασθενείς. Η χειρουργική αντιμετώπιση αποτελεί την κλασική θεραπευτική προσέγγιση σε ασθενείς με ανάπτυξη δυσπλασίας ή καρκίνου, σε ασθενείς με αντίσταση στη φαρμακευτική αγωγή και τέλος σε ασθενείς με επείγουσες επιπλοκές από τη νόσο, όπως μαζική αιμορραγία ή τοξικό μεγάκολο [101]. Ακόμη, στην κατηγορία αυτή θα µπορούσαν να περιληφθούν και τα βαριά επεισόδια ληκυθίτιδος, τα οποία δεν ανταποκρίνονται στη συντηρητική αγωγή [87]. Οι κύριες χειρουργικές επεμβάσεις περιλαμβάνουν την ολική πρωκτοκολεκτοµή με μόνιμη ειλεοστομία απλή ή εγκρατή, την ολική κολεκτομή με ειλεοορθική αναστόμωση και τέλος την ολική κολεκτομή με δημιουργία νεοληκύθου και ειλεοπρωκτική αναστόμωση [102]. Οι συγκεκριμένες χειρουργικές επεμβάσεις αποτελούν την οριστική θεραπεία της νόσου απαλλάσσοντας τον ασθενή από τον κίνδυνο των υποτροπών. Οι επιπλοκές όμως από τη χειρουργική επέμβαση είναι υπαρκτές. Αυτές χωρίζονται σε πρώιμες και σε απώτερες. Στις πρώιμες περιλαμβάνονται η διαφυγή από την αναστόμωση και τα ενδοπεριτοναϊκά αποστήματα. Στις απώτερες περιλαμβάνονται οι συμφύσεις, οι επιπλοκές από την ειλεοστοµία, οι στοµίτιδες και οι λυκηθίτιδες [87, 103, 104]. 38

1.1.8 Ελκώδης κολίτιδα και κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου Μία από τις πιο σημαντικές επιπλοκές της ελκώδους κολίτιδας είναι η ανάπτυξη ορθοκολικού καρκίνου. Οι πιο σημαντικοί παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν την παρατεταμένη διάρκεια της νόσου, την πανκολική νόσο, τη συνεχιζόμενη ενεργό νόσο και τη βαρύτητα της νόσου. Ο αθροιστικός κίνδυνος ανάπτυξης του καρκίνου αυξάνεται ανάλογα με τη διάρκεια της νόσου, φτάνοντας το 25% στα 25 χρόνια, το 35% στα 30 χρόνια, το 45% στα 35 χρόνια και το 65% στα 40 χρόνια. Ασθενείς με προσβολή της αριστερής πλευράς του κόλου έχουν μικρότερο ποσοστό ανάπτυξης καρκίνου από ότι ασθενείς με προσβολή ολόκληρου του κόλου. Τα καρκινώματα που αναπτύσσονται στην ελκώδη κολίτιδα αποτελούν χαμηλής διαφοροποίησης και υψηλής επιθετικότητας όγκους. Όπως προαναφέρθηκε παραπάνω, εντερικές στενώσεις σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα πρέπει να θεωρούνται καρκινώματα μέχρις αποδείξεως του αντιθέτου. Εάν η κακοήθεια δεν μπορεί να αποκλειστεί με την κολοσκόπηση, η παρουσία των στενώσεων αποτελεί ένδειξη για χειρουργική παρέμβαση. Θέμα συζήτησης αποτελεί η μέθοδος παρακολούθησης δια της κολοσκοπήσεως σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα. Η κατευθυντήρια τακτική της Αμερικανικής Εταιρίας Καρκίνου συνιστά παρακολούθηση δια της κολονοσκοπήσεως κάθε 1 με 2 χρόνια, ξεκινώντας 8 χρόνια μετά την εισβολή της πανκολίτιδας και 12 με 15 χρόνια μετά την εισβολή της κολίτιδας στην αριστερή πλευρά του κόλου. Η στρατηγική αυτή βασίζεται στην αρχή ότι κάθε δυσπλαστική αλλοίωση μπορεί να εντοπιστεί ενδοσκοπικά πριν την έναρξη ανάπτυξης του επιθετικού καρκίνου.συνήθως συνιστάται λήψη 10 τυχαίων βιοπτικών δειγμάτων, ωστόσο αρκετές μελέτες προτείνουν τη λήψη τουλάχιστον 30 δειγμάτων. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου ποικίλλει ανάλογα με το βαθμό δυσπλασίας με ποσοστό καρκινωμάτων χαμηλού βαθμού κακοήθειας να φτάνει στο 10%, 30% έως 40% με υψηλού βαθμού κακοήθειας και πάνω από το 50% να εμφανίζει δυσπλασία που σχετίζεται με βλάβη ή μάζα (dysplasia-associated lesion or mass, DALM). Νεοπλασματικές αλλοιώσεις του κόλου σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα μπορούν να αναπτυχθούν σε δυσπλασία σχετιζόμενη με αλλοίωση ή μάζα (DALM) ή σε συμπωματικό αδένωμα. Περίπου το 25% των καρκινωμάτων σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα δεν σχετίζεται με δυσπλασία σε άλλη περιοχή του κόλου. 39

Σε μια μετα-ανάλυση 10 ερευνητικών μελετών που διενεργήθηκε για να εκτιμηθεί εάν η παρακολούθηση δια κολονοσκοπήσεως σε δυσπλασία αποτελεί σημαντική εναλλακτική λύση σε σχέση με την προφυλακτική κολεκτομή, παρατηρήθηκε ότι σε λιγότερο από το 3% των ασθενών που δεν είχαν δυσπλασία κατά την αρχική εκτίμηση, αναπτύχθηκαν στοιχεία δυσπλασίας. Ωστόσο, στο 32% των ασθενών με υψηλού βαθμού δυσπλασία ανευρέθηκε επιθετικό καρκίνωμα κατά τη διάρκεια της κολεκτομής. Αυτοί οι όγκοι είχαν τάση να εμφανιστούν σε πιο πρώιμα στάδια σε σύγκριση με τους όγκους σε ασθενείς, στους οποίους η διάγνωση του καρκίνου τέθηκε πριν την κολεκτομή. Άλλες μελέτες δεν έχουν αποδείξει σημαντικό όφελος από την παρατήρηση δια της κολονοσκοπήσεως. Έτσι οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα ανάπτυξης δυσπλασίας. Στην περίπτωση όπου έχει ανευρεθεί υψηλού βαθμού δυσπλασία και έχει επιβεβαιωθεί από δεύτερο ανεξάρτητο παθολογοανατόμο, συνιστάται η πρωκτοκολεκτομή. Το ίδιο ισχύει και για τους ασθενείς που έχουν DALM. Εάν έχει επιβεβαιωθεί χαμηλού βαθμού δυσπλασία, επίσης η πιθανότητα για πρωκτοκολεκτομή πρέπει να εξεταστεί. Η κυτταρομετρία ροής των κολονοσκοπικών βιοψιών είναι επίσης χρήσιμη για την ανεύρεση της δυσπλασίας [105]. Αρκετές μελέτες αποδεικνύουν τη στενή σχέση μεταξύ της ανευπλοειδίας και πολυπλοειδίας του DNA και της εμφάνισης της δυσπλασίας. Η ύπαρξη αυτών των ανωμαλιών ωστόσο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως ένδειξη για κολεκτομή, αλλά ως ένδειξη ανάγκης πιο συχνών παρακολουθήσεων δια της κολονοσκόπησης. 40

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2Ο 2.1 ΠΡΟΒΙΟΤΙΚΑ ΚΑΙ ΕΥΒΙΟΤΙΚΑ Ο γαστρεντερικός σωλήνας (ΓΕΣ) αποικίζεται από μια τεράστια κοινωνία μικροοργανισμών μη παθογόνων (ευβιοτικά) και παθογόνων, που αποτελείται από 400 έως 500 διαφορετικά είδη και σε ποσοστό που φτάνει τα 1011 cfu ανά gram εντερικού ιστού [106]. Με τον όρο εντερική μικροχλωρίδα ορίζεται η κοινωνία ζώντων μικροοργανισμών του γαστρεντερικού σωλήνα. Αυτές οι κοινωνίες δρουν ως ξεχωριστό οικοσύστημα και έχουν την ικανότητα να διαφοροποιούν την φυσιολογία και την σύνθεση του οικοσυστήματος [107, 108]. Ο γαστρεντερικός σωλήνας αποτελεί ένα σημαντικό ανοσολογικό όργανο του ανθρώπινου σώματος. Επιπλέον, η μικροχλωρίδα του ανθρώπινου εντέρου επηρεάζει την υγεία και την μακροβιότητα του ασθενούς. Παράγοντες όπως η ηλικία, η έκθεση σε λοιμώξεις, οι διατροφικές συνήθειες και η ανοσιακή απάντηση του ασθενούς επηρεάζουν την εντερική χλωρίδα [107]. Η ισορροπία της εντερικής χλωρίδας μπορεί να ρυθμιστεί με φαρμακολογικούς ή διαιτητικούς παράγοντες, όπως με τη χορήγηση προβιοτικών και ευβιοτικών παραγόντων. Ως συμβιοτικά ορίζονται ο συνδυασμός των προβιοτικών και ευβιοτικών. Πολλές έρευνες έχουν επικεντρωθεί στην αποτελεσματικότητα της χορήγησης συμβιοτικών σε πειραματική κολίτιδα [109-115] με σκοπό να τα συμπεριλάβουν στην θεραπευτική αντιμετώπιση της ελκώδους κολίτιδας. 2.1.1 Προβιοτικά και μηχανισμός δράσης Ως προβιοτικά ορίζονται τα μη-διασπώμενα συστατικά τροφών, τα οποία μέσω εκλεκτικής διέγερσης του πολλαπλασιασμού ή/και της δραστικότητας ενός μόνον ή μιας ομάδας βακτηριδίων του παχέος εντέρου, δρουν ευεργετικά για τον ξενιστή [116]. Η χρήση των προβιοτικών συμβάλλει στην αύξηση του βλεννογόνου του εντέρου, στη διατήρηση της λειτουργικής του ακεραιότητας, στην ισορροπία νερού και ηλεκτρολυτών του σώματος, στην προμήθεια του οργανισμού με ενέργεια και 41