ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1/52

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1/52

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Suboxone 2 mg/0,5 mg υπογλώσσια δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 2 mg βουπρενορφίνης (ως υδροχλωρική βουπρενορφίνη) και 0,5 mg ναλοξόνης (ως διυδρική υδροχλωρική ναλοξόνη). Έκδοχα: λακτόζη 42 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Υπογλώσσιο δισκίο Λευκά εξαγωνικά αµφίκυρτα δισκία, χαραγµένα µε ένα λογόγραµµα ξίφους στη µία πλευρά και «N2» στην αντίθετη πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία υποκατάστασης για εξάρτηση από οπιοειδή φάρµακα, εντός ενός πλαισίου ιατρικής, κοινωνικής και ψυχολογικής θεραπείας. Η πρόθεση του συστατικού της Ναλοξόνης είναι να αποτρέψει την ενδοφλέβια κατάχρηση. Η θεραπεία προορίζεται για χρήση σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας άνω των 15 ετών οι οποίοι έχουν συµφωνήσει να λάβουν θεραπεία για εθισµό. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία πρέπει να βρίσκεται κάτω από την επίβλεψη ενός γιατρού µε εµπειρία στη διαχείριση της οπιοειδούς εξάρτησης/εθισµού. Κάθε Suboxone υπογλώσσιο δισκίο περιέχει βουπρενορφίνη και ναλοξόνη. Το Suboxone που περιέχει 2 mg βουπρενορφίνης και 0,5 mg ναλοξόνης αναφέρεται ως δισκία των «2 mg». Οι γιατροί πρέπει να προειδοποιούν τους ασθενείς ότι η υπογλώσσια οδός είναι η µοναδική αποτελεσµατική και ασφαλής οδός χορήγησης για αυτό το φαρµακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 4.4). Τα Suboxone υπογλώσσια δισκία προορίζονται για τοποθέτηση κάτω από τη γλώσσα µέχρις ότου διαλυθούν, το οποίο συνήθως απαιτεί 5 µε 10 λεπτά. Η δόση αποτελείται από υπογλώσσια δισκία Suboxone των 2 mg/0,5 mg και Suboxone 8 mg/2 mg, τα οποία µπορούν να ληφθούν όλα την ίδια στιγµή ή σε δύο διαιρεµένες δόσεις. Η δεύτερη δόση λαµβάνεται αµέσως µετά που η πρώτη δόση έχει διαλυθεί. Ενήλικες: οκιµασίες της ηπατικής λειτουργίας στην αρχική κατάσταση και τεκµηρίωση της κατάστασης της ιογενούς ηπατίτιδας απαιτούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ασθενείς οι οποίοι είναι θετικοί για ιογενή ηπατίτιδα, λαµβάνουν ταυτόχρονα φαρµακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.5) και/ή έχουν υπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία βρίσκονται σε κίνδυνο ταχέως εξελισσόµενης ηπατικής βλάβης. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4). 2/52

Έφοδος: Πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να εξετάζεται ο τύπος της οποιοειδούς εξάρτησης (δηλ. µακράς ή βραχείας δράσης οπιοειδές), το διάστηµα από την τελευταία χρήση οποιοειδούς και το βαθµό της οπιοειδούς εξάρτησης. Για την αποφυγή επιτάχυνσης της στέρησης, έφοδος µε Suboxone ή δισκία βουπρενορφίνης µόνο θα πρέπει να λαµβάνεται όταν αντικειµενικά και σαφή σηµεία στέρησης είναι προφανή. Έναρξη της θεραπείας: Η συνιστώµενη δόση έναρξης είναι ένα µε δύο δισκία Suboxone 2 mg/0,5 mg υπογλώσσια δισκία. Ένα µε δύο δισκία Suboxone 2 mg/0,5 mg µπορούν να χορηγηθούν επιπλέον την πρώτη ηµέρα µε βάση τις ατοµικές απαιτήσεις του ασθενή. Άτοµα µε εξάρτηση από οπιοειδή τα οποία δεν έχουν υποστεί στέρηση: Όταν αρχίζει η θεραπεία, η πρώτη δόση του Suboxone θα πρέπει να λαµβάνεται όταν εµφανίζονται σηµεία στέρησης, αλλά όχι σε λιγότερο από 6 ώρες αφότου ο ασθενής έκανε την τελευταία χρήση οπιοειδών (π.χ. ηρωίνη, βραχείας δράσης οπιοειδή). Ασθενείς που λαµβάνουν µεθαδόνη: Πριν την έναρξη της θεραπείας µε Suboxone, η δόση της µεθαδόνης πρέπει να µειώνεται σε ένα µέγιστο 30 mg/ηµέρα. Η πρώτη δόση του Suboxone θα πρέπει να λαµβάνεται όταν εµφανίζονται τα σηµεία στέρησης, αλλά όχι σε λιγότερο από 24 ώρες αφότου ο ασθενής έκανε την τελευταία χρήση µεθαδόνης. Η βουπρενορφίνη µπορεί να επιταχύνει τα συµπτώµατα στέρησης σε ασθενείς εξαρτώµενους από τη µεθαδόνη. Προσαρµογή της δόσης και συντήρηση: Η δόση του Suboxone θα πρέπει να αυξάνεται σταδιακά µε βάση την κλινική επίδραση του κάθε ασθενούς και δεν θα πρέπει να ξεπερνά µία µέγιστη εφάπαξ ηµερήσια δόση των 24 mg. Η δόση ρυθµίζεται ανάλογα µε την επανεκτίµηση της κλινικής και ψυχολογικής κατάστασης του ασθενούς και θα πρέπει να γίνεται σε βήµατα των 2-8 mg. Κατά τη διάρκεια έναρξης της θεραπείας, συνιστάται ηµερήσια χορήγηση βουπρενορφίνης. Μετά τη σταθεροποίηση, µπορεί να δοθεί σε έναν έµπιστο ασθενή µία ποσότητα Suboxone αρκετή για αρκετές µέρες θεραπείας. Συνιστάται η ποσότητα του Suboxone να περιορίζεται στις 7 ηµέρες ή σύµφωνα µε τις τοπικές απαιτήσεις. Λιγότερο από την ηµερήσια χορήγηση: Αφού επιτευχθεί µία ικανοποιητική σταθεροποίηση η συχνότητα της δόσης του Suboxone µπορεί να µειωθεί σε χορήγηση κάθε δεύτερη µέρα στο διπλάσιο της ατοµικά ρυθµιζόµενης ηµερήσιας δόσης. Για παράδειγµα, ένας ασθενής σταθεροποιηµένος να λαµβάνει µία ηµερήσια δόση των 8 mg µπορεί να λάβει 16 mg σε εναλλασσόµενες µέρες, χωρίς χορήγηση τις ενδιάµεσες ηµέρες. Ωστόσο, η δόση που θα δίνεται σε οποιαδήποτε µέρα δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 24 mg. Σε κάποιους ασθενείς, αφού έχει επιτευχθεί µία ικανοποιητική σταθεροποίηση, η συχνότητα της δόσης του Suboxone µπορεί να µειωθεί στις 3 φορές την εβδοµάδα (για παράδειγµα τη ευτέρα, την Τετάρτη και την Παρασκευή). Η δόση τη ευτέρα και την Τετάρτη θα πρέπει να είναι διπλάσια της ατοµικά ρυθµιζόµενης ηµερήσιας δόσης, και η δόση την Παρασκευή θα πρέπει να είναι τριπλάσια της ατοµικά ρυθµιζόµενης ηµερήσιας δόσης, χωρίς χορήγηση τις ενδιάµεσες ηµέρες. Ωστόσο, η δόση που θα δίνεται σε οποιαδήποτε µέρα δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 24 mg. Ασθενείς που απαιτούν µία ρυθµισµένη ηµερήσια δόση > 8 mg/ηµέρα µπορεί να µη βρουν αυτό το σχήµα επαρκές. Μείωση της δόσης και τερµατισµός της θεραπείας: Αφού επιτευχθεί µία ικανοποιητική σταθεροποίηση, εάν συµφωνεί ο ασθενής, η δόση µπορεί να µειωθεί σταδιακά σε µία χαµηλότερη δόση συντήρησης. Σε ορισµένες ευνοϊκές περιπτώσεις, η θεραπεία µπορεί να τερµατισθεί. Η διαθεσιµότητα του υπογλώσσιου δισκίου σε δόσεις των 2 mg και 8 mg επιτρέπει µία πτωτική ρύθµιση της δόσης. Για ασθενείς οι οποίοι µπορεί να απαιτούν µία χαµηλότερη δόση βουπρενορφίνης, µπορούν να χρησιµοποιηθούν υπογλώσσια δισκία βουπρενορφίνης των 0,4 mg. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται µετά τον τερµατισµό της θεραπείας λόγω του ενδεχοµένου υποτροπής. Ηλικιωµένοι: 3/52

εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα για ηλικιωµένους ασθενείς. Παιδιατρικοί ασθενείς: Το Suboxone δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 15 ετών λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα. Ασθενείς µε διαταραγµένη ηπατική λειτουργία: Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρµακοκινητική της βουπρενορφίνης και της ναλοξόνης είναι άγνωστη. Από τη στιγµή που και οι δύο δραστικές ουσίες µεταβολίζονται εκτεταµένως, τα επίπεδα στο πλάσµα θα αναµένονταν να είναι υψηλότερα σε ασθενείς µε µέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. εν είναι γνωστό εάν και οι δύο δραστικές ουσίες επηρεάζονται στον ίδιο βαθµό. Καθώς η φαρµακοκινητική του Suboxone µπορεί να µεταβληθεί σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια, συνιστώνται χαµηλότερες αρχικές δόσεις και προσεκτική ρύθµιση της δόσης σε ασθενείς µε ήπια προς µέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Ασθενείς µε διαταραγµένη νεφρική λειτουργία: Μεταβολή της δόσης του Suboxone δεν απαιτείται σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική διαταραχή (CL cr < 30 ml/λεπτό) (βλ. παράγραφο 5.2). 4.3 Αντενδείξεις Το Suboxone αντενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις: υπερευαισθησία στη βουπρενορφίνη, στη ναλοξόνη, ή σε κάποιο από τα έκδοχα, σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια, σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, οξύς αλκοολισµός ή τροµώδες παραλήρηµα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Λόγω της έλλειψης δεδοµένων σε εφήβους (ηλικία 15-<18), το Suboxone θα πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο µε προσοχή σε αυτήν την ηλικιακή οµάδα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά την περίοδο µεταφοράς από βουπρενορφίνη ή µεθαδόνη σε Suboxone από τη στιγµή που έχουν αναφερθεί συµπτώµατα στέρησης. Εκτροπή: Η εκτροπή αναφέρεται στην εισαγωγή της βουπρενορφίνης στην παράνοµη αγορά είτε από ασθενείς ή από άτοµα τα οποία αποκτούν το φαρµακευτικό προϊόν µέσω κλοπής από ασθενείς ή φαρµακεία. Αυτή η εκτροπή µπορεί να οδηγήσει σε καινούργιους εθισµένους που χρησιµοποιούν τη βουπρενορφίνη σαν το βασικό φάρµακο κατάχρησης, µε τους κινδύνους υπερδοσολογίας, στην εξάπλωση των µεταδιδόµενων µε το αίµα ιογενών λοιµώξεων, στην αναπνευστική καταστολή και στην ηπατική βλάβη. Επειδή η ναλοξόνη στο δισκίο συνδυασµού επιταχύνει τη στέρηση στα εξαρτώµενα άτοµα από την ηρωίνη, τη µεθαδόνη, ή άλλους πλήρεις αγωνιστές, το Suboxone αναµένεται να είναι λιγότερο πιθανό να εκτρέπεται για ενδοφλέβια χρήση. Επιταχυνόµενη στέρηση: Όταν ξεκινά η θεραπεία µε βουπρενορφίνη, ο γιατρός θα πρέπει να γνωρίζει για το προφίλ µερικού αγωνιστή της βουπρενορφίνης και για το ότι µπορεί να επιταχύνει τη στέρηση στους εξαρτώµενους από τα οπιοειδή ασθενείς ιδιαίτερα αν χορηγηθεί σε λιγότερο από 6 ώρες µετά την τελευταία χρήση ηρωίνης ή άλλων οπιοειδών βραχείας δράσης, ή αν χορηγηθεί σε λιγότερο από 24 ώρες µετά την τελευταία δόση µεθαδόνης (βλ. παράγραφο 4.2). Αντιστρόφως, τα συµπτώµατα στέρησης µπορούν επίσης να συσχετισθούν µε υποβέλτιστη δόση. 4/52

Ο κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών όπως η υπερδοσολογία ή η εγκατάλειψη της θεραπείας είναι µεγαλύτερος εάν ένας ασθενής βρίσκεται σε υποδοσολογία µε Suboxone και συνεχίζει να αυτοθεραπεύει τα συµπτώµατα στέρησης µε οπιοειδή, αλκοόλ ή άλλα κατασταλτικά-υπνωτικά συγκεκριµένα βενζοδιαζεπίνες. Εξάρτηση: Η βουπρενορφίνη είναι ένας µερικός αγωνιστής στον µ-υποδοχέα των οπιοειδών και χρόνια χορήγηση δηµιουργεί εξάρτηση του οπιοειδούς τύπου. Τερµατισµός της θεραπείας µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα σύνδροµο στέρησης το οποίο µπορεί να είναι όψιµο. Το Suboxone µπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ιδιαιτέρως όταν λαµβάνεται µαζί µε αλκοόλ ή καταστολείς του κεντρικού νευρικού συστήµατος (όπως ηρεµιστικά, κατασταλτικά ή υπνωτικά) (βλ. παράγραφο 4.5). Μελέτες σε ζώα, καθώς και η κλινική εµπειρία, έχουν δείξει ότι η βουπρενορφίνη µπορεί να δηµιουργήσει εξάρτηση αλλά σε χαµηλότερο επίπεδο απ ότι η µορφίνη. Αναπνευστική καταστολή: Έχει αναφερθεί ένας αριθµός περιπτώσεων θανάτων λόγω αναπνευστικής καταστολής, συγκεκριµένα όταν η βουπρενορφίνη χρησιµοποιήθηκε σε συνδυασµό µε βενζοδιαζεπίνες (βλ. παράγραφο 4.5), ή όταν η βουπρενορφίνη δε χρησιµοποιήθηκε σύµφωνα µε τις πληροφορίες συνταγογράφησης. Θάνατοι αναφέρθηκαν µε ταυτόχρονη χορήγηση βουπρενορφίνης και άλλων καταστολέων όπως το αλκοόλ ή άλλα οπιοειδή. Ηπατίτιδα και ηπατικά συµβάµατα: Περιπτώσεις οξείας ηπατικής βλάβης έχουν αναφερθεί σε άτοµα εξαρτηµένα από οπιοειδή και στις κλινικές δοκιµές και στις αναφορές ανεπιθύµητων ενεργειών µετά την κυκλοφορία. Το φάσµα των ανωµαλιών κυµαίνεται από παροδικές ασυµπτωµατικές αυξήσεις στις ηπατικές τρανσαµινάσες έως αναφορές περιπτώσεων ηπατικής ανεπάρκειας, ηπατικής νέκρωσης, ηπατονεφρικού συνδρόµου και ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Σε πολλές περιπτώσεις η παρουσία προϋπαρχόντων ανωµαλιών των ενζύµων του ήπατος, λοίµωξης µε ιό της ηπατίτιδας B ή ιό της ηπατίτιδας C, ταυτόχρονης χρήσης άλλων δυνητικά ηπατοτοξικών φαρµάκων, και συνεχιζόµενης χρήσης ενέσιµων ναρκωτικών µπορεί να έχει έναν αιτιολογικό ή ενισχυτικό ρόλο. Αυτοί οι υποκείµενοι παράγοντες πρέπει να λαµβάνονται υπόψη πριν τη συνταγογράφηση του Suboxone και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Όταν υπάρχει υποψία για ηπατικό γεγονός, απαιτείται περαιτέρω βιολογική και αιτιολογική αξιολόγηση. Αναλόγως των ευρήµατων, το φαρµακευτικό προϊόν µπορεί να τερµατιστεί προσεκτικά έτσι ώστε να αποφευχθούν τα συµπτώµατα στέρησης και να αποφευχθεί η επιστροφή στην παράνοµη χρήση ναρκωτικών. Εάν συνεχιστεί η θεραπεία, η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Καθώς η βουπρενορφίνη είναι ένα οπιοειδές, το άλγος ως το σύµπτωµα µίας νόσου µπορεί να περιορίζεται. Οι αθλητές θα πρέπει να γνωρίζουν ότι αυτό το φάρµακο µπορεί να δώσει θετική αντίδραση σε έλεγχο «έναντι αναβολικών». Όπως και µε άλλα οπιοειδή, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που χρησιµοποιούν βουπρενορφίνη και έχουν κάκωση της κεφαλής, αυξηµένη ενδοκρανιακή πίεση, υπόταση, υπερτροφία του προστάτη ή στένωση της ουρήθρας. Αυτό το προϊόν θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε: άσθµα ή αναπνευστική ανεπάρκεια (έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αναπνευστικής καταστολής µε βουπρενορφίνη), νεφρική ανεπάρκεια (30 % της χορηγούµενης δόσης αποβάλλεται από τη νεφρική οδό, έτσι, η νεφρική αποβολή µπορεί να παραταθεί), ηπατική ανεπάρκεια (ο ηπατικός µεταβολισµός της βουπρενορφίνης µπορεί να µεταβληθεί) (βλ. παράγραφο 4.3). 5/52

Φάρµακα που αναστέλλουν το ένζυµο CYP3A4 µπορεί να δώσουν ώθηση σε αυξηµένες συγκεντρώσεις βουπρενορφίνης. Μπορεί να χρειάζεται µία µείωση της δόσης του Suboxone. Ασθενείς που ήδη λαµβάνουν θεραπεία µε αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να έχουν τη δόση του Suboxone ρυθµισµένη προσεκτικά καθώς µία µειωµένη δόση µπορεί να είναι επαρκής σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της µονοαµινοξειδάσης (MAOI) µπορεί να προκαλέσει ενίσχυση των επιδράσεων των οπιοειδών, βάσει της εµπειρίας µε τη µορφίνη. Ασθενείς µε σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα δυσανεξίας γαλακτόζης, ανεπάρκειας της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρµακο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Το Suboxone δεν θα πρέπει να λαµβάνεται µαζί µε: αλκοολούχα ποτά ή αγωγές που περιέχουν αλκοόλ, καθώς το αλκοόλ αυξάνει την κατασταλτική δράση της βουπρενορφίνης (βλ. παράγραφο 4.7). Το Suboxone θα πρέπει να χρησιµοποιείται προσεκτικά όταν συγχορηγείται µε: βενζοδιαζεπίνες: Αυτός ο συνδυασµός µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα το θάνατο λόγω της αναπνευστικής καταστολής από το κεντρικό σύστηµα. Γι αυτό, οι δόσεις πρέπει να είναι περιορισµένες και αυτός ο συνδυασµός πρέπει να αποφεύγεται σε περιπτώσεις όπου υπάρχει κίνδυνος κατάχρησης (βλ. παράγραφο 4.4). άλλους καταστολείς του κεντρικού νευρικού συστήµατος, άλλα παράγωγα των οπιοειδών (π.χ. µεθαδόνη, αναλγητικά και αντιβηχικά), ορισµένα αντικαταθλιπτικά, κατασταλτικούς ανταγωνιστές των H 1 -υποδοχέων, βαρβιτουρικά, άλλα αγχολυτικά εκτός των βενζοδιαζεπινών, νευροληπτικά, κλονιδίνη και σχετικές ουσίες: αυτοί οι συνδυασµοί αυξάνουν την καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Το µειωµένο επίπεδο εγρήγορσης µπορεί να καταστήσει επικίνδυνη την οδήγηση και το χειρισµό µηχανών. αναστολείς του CYP3A4: µία µελέτη αλληλεπίδρασης της βουπρενορφίνης µε κετοκοναζόλη (έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4) είχε σαν αποτέλεσµα αύξηση της C max και της AUC (περιοχή κάτω από την καµπύλη) της βουπρενορφίνης (περίπου 70 % και 50 % αντιστοίχως) και, σε µικρότερη έκταση, της νορβουπρενορφίνης. Ασθενείς που λαµβάνουν Suboxone θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, και µπορεί να απαιτηθεί µείωση της δόσης εάν συνδυαστούν µε ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. αναστολείς πρωτεασών όπως ριτοναβίρη, νελφιναβίρη ή ινδιναβίρη ή αντιµυκητιασικά τύπου αζολών όπως κετοκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη). επαγωγείς του CYP3A4: η αλληλεπίδραση της βουπρενορφίνης µε επαγωγείς του CYP3A4 δεν έχει ερευνηθεί. Συνεπώς συνιστάται οι ασθενείς που λαµβάνουν Suboxone να παρακολουθούνται στενά εάν συγχορηγούνται επαγωγείς (π.χ. φαινοβαρβιτάλη, καρβαµαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαµπικίνη). Μέχρι σήµερα, δεν έχει παρατηρηθεί καµία αξιοσηµείωτη αλληλεπίδραση µε την κοκαΐνη, τον παράγοντα που χρησιµοποιείται πιο συχνά από άτοµα που κάνουν κατάχρηση πολλών ναρκωτικών ουσιών σε συνδυασµό µε τα οπιοειδή. 4.6 Κύηση και γαλουχία Εγκυµοσύνη: Υπάρχει πολύ περιορισµένη εµπειρία µε τη βουπρενορφίνη/ναλοξόνη σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. 6/52

Προς το τέλος της εγκυµοσύνης υψηλές δόσεις βουπρενορφίνης µπορεί να προκαλέσουν αναπνευστική καταστολή στο νεογνό ακόµα και µετά από µία µικρή περίοδο χορήγησης. Μακροχρόνια χορήγηση βουπρενορφίνης κατά τη διάρκεια των τριών τελευταίων µηνών της εγκυµοσύνης µπορεί να προκαλέσει σύνδροµο στέρησης στο νεογνό. Το Suboxone δεν πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης. Εάν η γνώµη του συνταγογραφούντα είναι ότι η θεραπεία στην εγκυµοσύνη απαιτείται, η χρήση της βουπρενορφίνης µπορεί να εξετασθεί µε βάση την τοπική επισήµανση της βουπρενορφίνης. Σε περίπτωση που προκύψει εγκυµοσύνη κατά τη διάρκεια θεραπείας µε Suboxone, η µητέρα και το αγέννητο παιδί θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να µεταφέρονται σε βουπρενορφίνη εάν απαιτείται περαιτέρω θεραπεία. Θηλασµός: εν είναι γνωστό εάν η ναλοξόνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο µητρικό γάλα. Η βουπρενορφίνη και οι µεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο µητρικό γάλα. Στους επίµυες η βουπρενορφίνη βρέθηκε να αναστέλλει τη γαλουχία. Συνεπώς, ο θηλασµός θα πρέπει να τερµατίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Suboxone. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Γενικώς το Suboxone έχει µικρή προς µέτρια επίδραση στην ικανότητα της ασφαλούς µετακίνησης στην κυκλοφοριακή κίνηση, στο χειρισµό µηχανών, ή στην πραγµατοποίηση άλλων επικίνδυνων δραστηριοτήτων. Το Suboxone µπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη, ή διαταραγµένη σκέψη, ιδιαίτερα όταν λαµβάνεται µαζί µε αλκοόλ ή καταστολείς του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Συνεπώς συνιστάται προσοχή όταν πραγµατοποιούνται οι δραστηριότητες που αναφέρθηκαν παραπάνω (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι πιο συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες σχετιζόµενες µε τη θεραπεία που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιµών µε Suboxone ήταν αυτές που σχετίσθηκαν µε συµπτώµατα στέρησης (π.χ. κοιλιακό άλγος, διάρροια, µυϊκοί πόνοι, άγχος, εφίδρωση). Στη βασική κλινική µελέτη του Suboxone, 342 από τους 472 ασθενείς (72,5 %) ανέφεραν ανεπιθύµητες αντιδράσεις σχετιζόµενες µε τη θεραπεία. Αυτές οι αντιδράσεις παρατίθενται στον Πίνακα 1 ανά κατηγορία οργάνου συστήµατος και συχνότητα (πολύ συχνές (> 1/10), συχνές (> 1/100, < 1/10), όχι συχνές (> 1/1.000 έως 1/100). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Πίνακας 1: Ανεπιθύµητες ενέργειες σχετιζόµενες µε τη θεραπεία που αναφέρθηκαν στη βασική κλινική µελέτη του Suboxone ( 0,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία µε Suboxone) Λοιµώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: Όχι συχνές: ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Λοίµωξη Κολπίτιδα Όχι συχνές: Αναιµία, θροµβοπενία, λευκοπενία, λεµφαδενοπάθεια, λευκοκυττάρωση 7/52

ιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήµατος Όχι συχνές: Αλλεργική αντίδραση ιαταραχές του µεταβολισµού και της θρέψης Συχνές: Όχι συχνές: Ψυχιατρικές διαταραχές ιαταραχές του νευρικού συστήµατος Συχνές: Όχι συχνές: Πολύ συχνές: Συχνές: Όχι συχνές: Οφθαλµικές διαταραχές Περιφερικό οίδηµα, σωµατικό βάρος µειωµένο Υπεργλυκαιµία, υπερλιπαιµία, υπογλυκαιµία Άγχος, νευρικότητα, κατάθλιψη, γενετήσια ορµή µειωµένη, σκέψη µη φυσιολογική Φαρµακευτική εξάρτηση, αµνησία, εχθρότητα, διαταραχή λόγου, αποπροσωποποίηση, ανώµαλα όνειρα, απάθεια, ευφορία Αϋπνία Υπνηλία, ζάλη, παραισθησία, υπερτονία Σπασµός, διέγερση, τρόµος, υπερκινησία Καρδιακές διαταραχές Συχνές: Όχι συχνές: ιαταραχή δακρύρροιας, αµβλυωπία Μύση, επιπεφυκίτιδα Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές: Έµφραγµα του µυοκαρδίου, στηθάγχη, αίσθηµα παλµών, ταχυκαρδία, βραδυκαρδία Συχνές: Όχι συχνές: ιαταραχές του αναπνευστικού συστήµατος, του θώρακα και του µεσοθωρακίου Συχνές: Όχι συχνές: ιαταραχές του γαστρεντερικού συστήµατος Πολύ συχνές: Συχνές: Όχι συχνές: ιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Αγγειοδιαστολή, υπέρταση, ηµικρανία Υπόταση, θερµοπληξία Ρινίτιδα, φαρυγγίτιδα, βήχας αυξηµένος ύσπνοια, άσθµα, χασµουρητό υσκοιλιότητα, ναυτία Έµετος, δυσπεψία, διάρροια, ανορεξία, µετεωρισµός Ελκώδης στοµατίτιδα, δυσχρωµατισµός της γλώσσας Συχνές: Ηπατική λειτουργία µη φυσιολογική 8/52

ιαταραχές του δέρµατος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές: Συχνές: Όχι συχνές: ιαταραχές του µυοσκελετικού συστήµατος, των οστών και του συνδετικού ιστού Συχνές: Όχι συχνές: ιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Συχνές: Όχι συχνές ιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήµατος και του µαστού Εφίδρωση Εξάνθηµα, κνησµός, κνίδωση Αποφολιδωτική δερµατίτιδα, ακµή, όζος δέρµατος, αλωπεκία, ξηροδερµία Αρθραλγία, µυαλγία, κράµπες κάτω άκρου Αρθρίτιδα Λευκωµατινουρία, ανωµαλία στα ούρα Αιµατουρία, λίθος στα νεφρά, αυξηµένη κρεατινίνη, ουρολοίµωξη, δυσουρία, κατακράτηση ούρων Γενικές διαταραχές Όχι συχνές: Ανικανότητα, αµηνόρροια, µη φυσιολογική εκσπερµάτιση, µηνορραγία, µητρορραγία Πολύ συχνές: Συχνές: Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισµών Σύνδροµο στέρησης, κεφαλαλγία Εξασθένιση, πυρετός, γριππώδες σύνδροµο, αίσθηµα κακουχίας, τυχαία κάκωση, ρίγη, θωρακικό άλγος, κοιλιακό άλγος, οσφυαλγία, άλγος Όχι συχνές: Υποθερµία Η βουπρενορφίνη χρησιµοποιούµενη µόνη για τη θεραπεία της εξάρτησης από τα οπιοειδή έχει συσχετισθεί µε τα ακόλουθα συµπτώµατα (> 1 %): δυσκοιλιότητα, κεφαλαλγία, αϋπνία, εξασθένιση, υπνηλία, ναυτία και έµετο, λιποθυµία και ζάλη, ορθοστατική υπόταση και εφίδρωση. Άλλες ανεπιθύµητες ενέργειες (< 0,1 %) έχουν αναφερθεί σε σχέση µε τη βουπρενορφίνη µόνη της. Αυτές είναι: αναπνευστική καταστολή (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5), ηπατική νέκρωση και ηπατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4), ψευδαισθήσεις, περιπτώσεις βρογχοσπασµού, αγγειονευρωτικού οιδήµατος και αναφυλακτικής καταπληξίας. Σε περιπτώσεις ενδοφλέβιας κατάχρησης, έχουν αναφερθεί τοπικές αντιδράσεις, µερικές φορές σηπτικές, και δυνητικά σοβαρή οξεία ηπατίτιδα (βλ. παράγραφο 4.4). Σε ασθενείς που εµφανίζονται µε έντονη φαρµακευτική εξάρτηση, η αρχική χορήγηση βουπρενορφίνης µπορεί να προκαλέσει επίδραση στέρησης παρόµοια µε αυτή που σχετίζεται µε τη ναλοξόνη. Έχει αναφερθεί αυτόµατη αποβολή και µε βουπρενορφίνη και µε βουπρενορφίνη-ναλοξόνη. εν είναι δυνατό να καθιερωθεί µία αιτιώδης σχέση, από τη στιγµή που τα περιστατικά τυπικά ενέχουν χρήση άλλων φαρµάκων ή παράγοντες κινδύνου για αυτόµατη αποβολή (βλ. παράγραφο 4.6). 9/52

Έχει αναφερθεί ένα νεογνικό σύνδροµο αποχής µεταξύ νεογνών από γυναίκες οι οποίες έλαβαν βουπρενορφίνη κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης. Το σύνδροµο µπορεί να είναι ηπιότερο και πιο παρατεταµένο από αυτό από βραχείας δράσης πλήρεις ανταγωνιστές των µ-οπιοειδών. Η φύση του συνδρόµου µπορεί να ποικίλλει ανάλογα µε το ιστορικό χρήσης ναρκωτικών από τη µητέρα (βλ. παράγραφο 4.6). 4.9 Υπερδοσολογία Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να καθιερωθούν γενικά υποστηρικτικά µέτρα, συµπεριλαµβανοµένης της στενής παρακολούθησης της αναπνευστικής και καρδιακής κατάστασης του ασθενούς. Το σηµαντικότερο σύµπτωµα που απαιτεί παρέµβαση είναι η αναπνευστική καταστολή, η οποία µπορεί να οδηγήσει σε αναπνευστική ανακοπή και θάνατο. Εάν ο ασθενής κάνει έµετο, πρέπει να δίδεται προσοχή για την αποφυγή εισρόφησης του εµέτου. Θεραπεία: Θα πρέπει να εφαρµόζεται συµπτωµατική θεραπεία της αναπνευστικής καταστολής, και τα καθιερωµένα µέτρα εντατικής θεραπείας. Πρέπει να εξασφαλίζεται η διατήρηση ανοικτών των αεραγωγών και η υποβοηθούµενη ή ελεγχόµενη αναπνοή. Ο ασθενής θα πρέπει να µεταφέρεται σε ένα περιβάλλον µέσα στο οποίο είναι διαθέσιµοι πλήρεις εξοπλισµοί ανάνηψης. Συνιστάται η χρήση ενός ανταγωνιστή των οπιοειδών (δηλ., ναλοξόνη), παρά τη µέτρια επίδραση που µπορεί να έχει στην αναστροφή των αναπνευστικών συµπτωµάτων της βουπρενορφίνης συγκριτικά µε τις επιδράσεις του στους πλήρως αγωνιστικούς παράγοντες των οπιοειδών. Ο µακρύς χρόνος δράσης του Suboxone θα πρέπει να λαµβάνεται υπόψη όταν καθορίζεται η διάρκεια της θεραπείας και η ιατρική επιτήρηση που απαιτείται για να αναστραφούν οι επιδράσεις µίας υπερδοσολογίας. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρµακα που χρησιµοποιούνται στην εξάρτηση από τα οποιοειδή, κωδικός ATC: N07B C51. Μηχανισµός δράσης: Η βουπρενορφίνη είναι ένας µερικός αγωνιστής/ανταγωνιστής των οπιοειδών ο οποίος δεσµεύεται στους µ (µι) και κ (κάππα) υποδοχείς του εγκεφάλου. Η δράση της στη θεραπεία συντήρησης µε οπιοειδή αποδίδεται στις βραδέως αναστρέψιµες ιδιότητες της µε τους µ υποδοχείς, οι οποίες µετά από ένα παρατεταµένο χρονικό διάστηµα, µπορεί να ελαχιστοποιήσουν την ανάγκη των εθισµένων ασθενών για ναρκωτικές ουσίες. Οι µεγαλύτερες επιδράσεις των αγωνιστών των οπιοειδών παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών φαρµακολογικών µελετών σε άτοµα εξαρτώµενα από τα οπιοειδή. Η ναλοξόνη είναι ένας ανταγωνιστής στους µ (µι) υποδοχείς των οπιοειδών. Όταν χορηγείται από του στόµατος ή υπογλώσσια σε συνήθεις δόσεις σε ασθενείς που εµφάνισαν στέρηση από τα οπιοειδή, η ναλοξόνη επιδεικνύει µικρή ή καθόλου φαρµακολογική επίδραση λόγω του σχεδόν πλήρους µεταβολισµού της πρώτης διόδου. Ωστόσο, όταν χορηγείται ενδοφλεβίως σε άτοµα εξαρτώµενα από τα οπιοειδή, η παρουσία της ναλοξόνης στο Suboxone δηµιουργεί έντονες επιδράσεις ανταγωνιστών των οπιοειδών και στέρηση των οπιοειδών, και έτσι αποτρέπει την ενδοφλέβια κατάχρηση. Κλινική αποτελεσµατικότητα: εδοµένα αποτελεσµατικότητας και ασφάλειας για το Suboxone αντλούνται πρωτίστως από µία κλινική δοκιµή ενός έτους, που περιλαµβάνει µία τυχαιοποιηµένη διπλά τυφλή σύγκριση 4 εβδοµάδων 10/52

του Suboxone, βουπρενορφίνης και δισκίων εικονικού φαρµάκου ακολουθούµενη από µία µελέτη ασφάλειας 48 εβδοµάδων του Suboxone. Σε αυτήν τη δοκιµή, 326 άτοµα εθισµένα στην ηρωίνη κατανεµήθηκαν τυχαία είτε σε Suboxone 16 mg ανά ηµέρα, 16 mg βουπρενορφίνης ανά ηµέρα ή σε δισκία εικονικού φαρµάκου. Για τα τυχαιοποιηµένα άτοµα σε οποιαδήποτε ενεργή θεραπεία, η δοσολογία ξεκίνησε µε ένα δισκίο βουπρενορφίνης των 8 mg την Ηµέρα 1, ακολουθούµενο από 16 mg (δύο δισκία των 8 mg) βουπρενορφίνης την Ηµέρα 2. Την Ηµέρα 3, αυτοί που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν Suboxone µεταφέρθηκαν στο δισκίο συνδυασµού. Τα άτοµα παρακολουθούνταν καθηµερινά στην κλινική ( ευτέρα έως και Παρασκευή) για τη δοσολογία και την εκτίµηση της αποτελεσµατικότητας. Για τα Σαββατοκύριακα παρέχονταν δόσεις για το σπίτι. Η κύρια µελέτη σύγκρισης ήταν να εκτιµηθεί η αποτελεσµατικότητα της βουπρενορφίνης και του Suboxone ατοµικά έναντι του εικονικού φαρµάκου. Το επί τοις εκατό ποσοστό από δείγµατα ούρων τρεις φορές την εβδοµάδα τα οποία ήταν αρνητικά για οπιοειδή εκτός µελέτης ήταν στατιστικά υψηλότερο και για το Suboxone έναντι του εικονικού φαρµάκου (p < 0,0001) και για τη βουπρενορφίνη έναντι του εικονικού φαρµάκου (p < 0,0001). Σε µία διπλά τυφλή, µε διπλό εικονικό φάρµακο, µελέτη παράλληλων οµάδων που συνέκρινε αιθανολικό διάλυµα βουπρενορφίνης µε έναν πλήρη αγωνιστή ενεργού ελέγχου, 162 άτοµα τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν το αιθανολικό υπογλώσσιο διάλυµα της βουπρενορφίνης στα 8 mg/ηµέρα (µία δόση που είναι περίπου συγκρίσιµη µε µία δόση 12 mg/ηµέρα Suboxone), ή δύο σχετικά χαµηλές δόσεις ενεργού ελέγχου, µία από τις οποίες ήταν αρκετά χαµηλή ώστε να χρησιµεύει σαν µία εναλλακτική του εικονικού φαρµάκου, κατά τη διάρκεια µίας φάσης εφόδου 3 έως 10 ηµερών, µίας φάσης συντήρησης 16 εβδοµάδων και µίας φάσης αποτοξίνωσης 7 εβδοµάδων. Η βουπρενορφίνη ρυθµίστηκε σε δόση συντήρησης την Ηµέρα 3, οι δόσεις ενεργού ελέγχου ρυθµίστηκαν πιο σταδιακά. Με βάση τη διατήρηση στη θεραπεία και το επί τοις εκατό ποσοστό από δείγµατα ούρων τρεις φορές την εβδοµάδα τα οποία ήταν αρνητικά για οπιοειδή εκτός µελέτης, η βουπρενορφίνη ήταν περισσότερο αποτελεσµατική απ ότι η χαµηλή δόση του ελέγχου, στο να κρατάει τους εθισµένους στην ηρωίνη στην θεραπεία και στο να µειώνει τη χρήση των οπιοειδών ενόσω βρίσκονται σε θεραπεία. Η αποτελεσµατικότητα της βουπρενορφίνης, 8 mg ανά ηµέρα ήταν παρόµοια µε αυτή της µέτριας δόσης ενεργού ελέγχου, αλλά η ισοδυναµία δεν αποδείχθηκε. 5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Βουπρενορφίνη Απορρόφηση: Η βουπρενορφίνη, όταν λαµβάνεται από του στόµατος, υφίσταται µεταβολισµό πρώτης διόδου µε N-απαλκυλίωση και γλυκουρονική σύζευξη στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ. Συνεπώς η χρήση αυτού του φαρµακευτικού προϊόντος από την από στόµατος οδό είναι ακατάλληλη. Οι µέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσµα επιτυγχάνοντα 90 λεπτά µετά την υπογλώσσια χορήγηση. Τα επίπεδα της βουπρενορφίνης στο πλάσµα αυξήθηκαν µε την υπογλώσσια δόση του Suboxone. Και η C max και η AUC της βουπρενορφίνης αυξήθηκαν µε την αύξηση της δόσης (στο εύρος των 4-16 mg), παρόλο που η αύξηση ήταν µικρότερη αναλογικά µε τη δόση. Φαρµακοκινητική Παράµετρος Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg C max ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) AUC 0-48 ώρα ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33) Κατανοµή: Η απορρόφηση της βουπρενορφίνης ακολουθείται από µία φάση ταχείας κατανοµής (κατανοµή χρόνου ηµίσειας ζωής από 2 έως 5 ώρες). 11/52

Μεταβολισµός και αποµάκρυνση: Η βουπρενορφίνη µεταβολίζεται µέσω 14-N-απαλκυλίωσης και γλυκουρονικής σύζευξης του αρχικού µορίου και του απαλκυλιωµένου µεταβολίτη. Κλινικά δεδοµένα επιβεβαιώνουν ότι το CYP3A4 είναι υπεύθυνο για τη N-απαλκυλίωση της βουπρενορφίνης. Η N-απαλκυλιωµένη βουπρενορφίνη είναι ένας µ (µι) αγωνιστής των οπιοειδών µε ασθενή ενδογενή δράση. Η αποµάκρυνση της βουπρενορφίνης είναι δι- ή τρι-εκθετική, και έχει ένα µέσο χρόνο ηµίσειας ζωής από το πλάσµα 32 ωρών. Η βουπρενορφίνη αποµακρύνεται µε τα κόπρανα µέσω αποβολής από τη χολή των συζευγµένων µε γλυκουρονίδια µεταβολιτών (70 %), η υπόλοιπη αποµακρύνεται µε τα ούρα. Ναλοξόνη Απορρόφηση και κατανοµή: Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, η ναλοξόνη κατανέµεται ταχέως (χρόνος ηµίσειας ζωής κατανοµής ~ 4 λεπτά). Μετά την από στόµατος χορήγηση, η ναλοξόνη είναι ελάχιστα ανιχνεύσιµη στο πλάσµα µετά την υπογλώσσια χορήγηση του Suboxone, οι συγκεντρώσεις ναλοξόνης στο πλάσµα είναι µικρές και µειώνονται ταχέως. Μεταβολισµός και αποµάκρυνση: Το φαρµακευτικό προϊόν µεταβολίζεται στο ήπαρ, κυρίως µέσω γλυκουρονικής σύζευξης, και αποβάλλεται στα ούρα. Η ναλοξόνη έχει ένα µέσο χρόνο ηµίσειας ζωής από το πλάσµα 1,2 ωρών. Ειδικοί πληθυσµοί: Ηλικιωµένοι: εν υπάρχουν διαθέσιµα φαρµακοκινητικά δεδοµένα σε ηλικιωµένους ασθενείς. Νεφρική δυσλειτουργία: Η νεφρική αποµάκρυνση παίζει έναν σχετικά µικρό ρόλο (~30 %) στη συνολική κάθαρση του Suboxone. εν απαιτείται µεταβολή της δόσης µε βάση τη νεφρική λειτουργία αλλά συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται σε άτοµα µε σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Ηπατική δυσλειτουργία: Η ηπατική αποµάκρυνση παίζει έναν σχετικά µεγάλο ρόλο (~70 %) στη συνολική κάθαρση του Suboxone και η δράση της βουπρενορφίνης µπορεί να παραταθεί σε άτοµα µε διαταραγµένη ηπατική κάθαρση. Χαµηλότερες αρχικές δόσεις Suboxone και προσεκτική ρύθµιση της δόσης µπορεί να απαιτείται σε ασθενείς µε ήπια προς µέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Suboxone αντενδείκνυται σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3). 5.3 Προκλινικά δεδοµένα για την ασφάλεια Ο συνδυασµός βουπρενορφίνης και ναλοξόνης µελετήθηκε σε οξείες και επαναλαµβανόµενης δόσης (µέχρι 90 ηµέρες σε επίµυες) µελέτες τοξικότητας σε ζώα. εν παρατηρήθηκε καµία συνεργική ενίσχυση τοξικότητας. Οι ανεπιθύµητες ενέργειες βασίστηκαν στην γνωστή φαρµακολογική δραστηριότητα των αγωνιστικών και/ή των ανταγωνιστικών ουσιών των οπιοειδών. Ο συνδυασµός (4:1) υδροχλωρικής βουπρενορφίνης και υδροχλωρικής ναλοξόνης δεν ήταν µεταλλαξιογόνος σε µία βακτηριακή δοκιµή µετάλλαξης (Ames test), και δεν ήταν κλαστογενής σε µία in vitro κυτταρογενετική δοκιµή σε ανθρώπινα λεµφοκύτταρα ή σε µία ενδοφλέβια µικροπυρηνική δοκιµή στον επίµυ. Μελέτες αναπαραγωγικής ικανότητας µε από στόµατος χορήγηση βουπρενορφίνης: ναλοξόνης (αναλογία 1:1) έδειξαν ότι εµφανίστηκε εµβρυοθνησιµότητα σε επίµυες µε παρουσία µητρικής τοξικότητας σε όλες τις δόσεις. Η χαµηλότερη δόση που µελετήθηκε αντιπροσώπευε πολλαπλάσια έκθεσης του 1x για τη βουπρενορφίνη και 5x για τη ναλοξόνη στη µέγιστη ανθρώπινη θεραπευτική δόση υπολογισµένη επί µίας βάσης mg/m². εν παρατηρήθηκε αναπτυξιακή τοξικότητα σε κουνέλια σε µητρικά τοξικές δόσεις. Επιπλέον, δεν έχει παρατηρηθεί τερατογένεση είτε σε επίµυες είτε σε κουνέλια. εν έχει διεξαχθεί µια περι-µεταγεννητική µελέτη µε Suboxone, ωστόσο, από στόµατος 12/52

χορήγηση βουπρενορφίνης στη µητέρα σε υψηλές δόσεις κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας είχε σαν αποτέλεσµα δύσκολο τοκετό (πιθανόν σαν αποτέλεσµα της κατασταλτικής επίδρασης της βουπρενορφίνης), υψηλή νεογνική θνησιµότητα και µία µικρή καθυστέρηση στην ανάπτυξη κάποιων νευρολογικών λειτουργιών (αντανακλαστικό επανόρθωσης επί επιφάνειας και αιφνίδια ανταπόκριση) σε νεογέννητους επίµυες. Χορήγηση του Suboxone µε τροφή στον επίµυ σε επίπεδα δόσης των 500 ppm ή µεγαλύτερα επέφερε µία µείωση στη γονιµότητα που φάνηκε από τα µειωµένα ποσοστά σύλληψης θήλεων. Μία δόση µε τροφή των 100 ppm (εκτιµώµενη έκθεση περίπου 2,4x για τη βουπρενορφίνη σε µία ανθρώπινη δόση των 24 mg Suboxone µε βάση την AUC, τα επίπεδα της ναλοξόνης στο πλάσµα ήταν κάτω από από το όριο ανίχνευσης σε επίµυες) δεν είχε ανεπιθύµητη επίδραση στη γονιµότητα σε θήλεις. Μία µελέτη καρκινογένεσης µε Suboxone διεξήχθη σε επίµυες σε δόσεις των 7, 30 και 120 mg/kg/ηµέρα, µε εκτιµώµενα πολλαπλάσια έκθεσης 3 έως 75 φορών, µε βάση µία ανθρώπινη ηµερήσια υπογλώσσια δόση των 16 mg υπολογισµένη σε µία βάση mg/m². Στατιστικά σηµαντικές αυξήσεις στη συχνότητα των καλοηθών διάµεσων κυτταρικών αδενωµάτων των όρχεων (Leydig's) παρατηρήθηκαν σε όλες τις δοσολογικές οµάδες. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Λακτόζη µονοϋδρική, Μαννιτόλη, Άµυλο αραβοσίτου, Ποβιδόνη K 30, Κιτρικό οξύ άνυδρο, Κιτρικό νάτριο, Μαγνήσιο στεατικό, Ακεσουλφάµη καλιούχος, Φυσικό άρωµα λεµονιού και γλυκολέµονου. 6.2 Ασυµβατότητες εν εφαρµόζεται. 6.3 ιάρκεια ζωής 3 χρόνια 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος εν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη 7 δισκία σε συσκευασίες κυψελών Νάιλον/Αλουµινίου/PVC. 28 δισκία σε συσκευασίες κυψελών Νάιλον/ Αλουµινίου/PVC. Μπορεί να µην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης 13/52

Φάρµακα που δεν χρειάζονται πια δεν θα πρέπει να απορρίπτονται στο νερό της αποχέτευσης ή στο δηµοτικό σύστηµα αποχέτευσης. Θα πρέπει να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς να τα επιστρέφουν σε ένα φαρµακείο ή να ρωτούν το φαρµακοποιό τους πως να τα πετάξουν σύµφωνα µε τους εθνικούς κανονισµούς. Αυτά τα µέτρα θα βοηθήσουν στην προστασία του περιβάλλοντος. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ SP Europe Rue de Stalle, 73 B-1180 Bruxelles Βέλγιο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ Α ΕΙΑΣ 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ Λεπτοµερή πληροφοριακά στοιχεία για το προϊόν είναι διαθέσιµα στην ιστοσελίδα του Ευρωπαϊκού Οργανισµού Φαρµάκων (EMEA) http://www.emea.eu.int/ 14/52

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Suboxone 8 mg/2 mg υπογλώσσια δισκία 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο περιέχει 8 mg βουπρενορφίνης (ως υδροχλωρική βουπρενορφίνη) και 2 mg ναλοξόνης (ως διυδρική υδροχλωρική ναλοξόνη). Έκδοχα: λακτόζη 168 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Υπογλώσσιο δισκίο Λευκά εξαγωνικά αµφίκυρτα δισκία, χαραγµένα µε ένα λογόγραµµα ξίφους στη µία πλευρά και «N8» στην αντίθετη πλευρά. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Θεραπεία υποκατάστασης για εξάρτηση από οπιοειδή φάρµακα, εντός ενός πλαισίου ιατρικής, κοινωνικής και ψυχολογικής θεραπείας. Η πρόθεση του συστατικού της Ναλοξόνης είναι να αποτρέψει την ενδοφλέβια κατάχρηση. Η θεραπεία προορίζεται για χρήση σε ενήλικες και εφήβους ηλικίας άνω των 15 ετών οι οποίοι έχουν συµφωνήσει να λάβουν θεραπεία για εθισµό. 4.2 οσολογία και τρόπος χορήγησης Η θεραπεία πρέπει να βρίσκεται κάτω από την επίβλεψη ενός γιατρού µε εµπειρία στη διαχείριση της οπιοειδούς εξάρτησης/εθισµού. Κάθε Suboxone υπογλώσσιο δισκίο περιέχει βουπρενορφίνη και ναλοξόνη. Το Suboxone που περιέχει 8 mg βουπρενορφίνης και 2 mg ναλοξόνης αναφέρεται ως δισκία των «8 mg». Οι γιατροί πρέπει να προειδοποιούν τους ασθενείς ότι η υπογλώσσια οδός είναι η µοναδική αποτελεσµατική και ασφαλής οδός χορήγησης για αυτό το φαρµακευτικό προϊόν (βλ. παράγραφο 4.4). Τα Suboxone υπογλώσσια δισκία προορίζονται για τοποθέτηση κάτω από τη γλώσσα µέχρις ότου διαλυθούν, το οποίο συνήθως απαιτεί 5 µε 10 λεπτά. Η δόση αποτελείται από υπογλώσσια δισκία Suboxone των 2 mg/0,5 mg και Suboxone 8 mg/2 mg, τα οποία µπορούν να ληφθούν όλα την ίδια στιγµή ή σε δύο διαιρεµένες δόσεις. Η δεύτερη δόση λαµβάνεται αµέσως µετά που η πρώτη δόση έχει διαλυθεί. Ενήλικες: οκιµασίες της ηπατικής λειτουργίας στην αρχική κατάσταση και τεκµηρίωση της κατάστασης της ιογενούς ηπατίτιδας απαιτούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας. Ασθενείς οι οποίοι είναι θετικοί για ιογενή ηπατίτιδα, λαµβάνουν ταυτόχρονα φαρµακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 4.5) και/ή έχουν υπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία βρίσκονται σε κίνδυνο ταχέως εξελισσόµενης ηπατικής βλάβης. Συνιστάται τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4). 15/52

Έφοδος: Πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να εξετάζεται ο τύπος της οποιοειδούς εξάρτησης (δηλ. µακράς ή βραχείας δράσης οπιοειδές), το διάστηµα από την τελευταία χρήση οποιοειδούς και το βαθµό της οπιοειδούς εξάρτησης. Για την αποφυγή επιτάχυνσης της στέρησης, έφοδος µε Suboxone ή δισκία βουπρενορφίνης µόνο θα πρέπει να λαµβάνεται όταν αντικειµενικά και σαφή σηµεία στέρησης είναι προφανή. Έναρξη της θεραπείας: Η συνιστώµενη δόση έναρξης είναι ένα µε δύο δισκία Suboxone 2 mg/0,5 mg υπογλώσσια δισκία. Ένα µε δύο δισκία Suboxone 2 mg/0,5 mg µπορούν να χορηγηθούν επιπλέον την πρώτη ηµέρα µε βάση τις ατοµικές απαιτήσεις του ασθενή. Άτοµα µε εξάρτηση από οπιοειδή τα οποία δεν έχουν υποστεί στέρηση: Όταν αρχίζει η θεραπεία, η πρώτη δόση του Suboxone πρέπει να λαµβάνεται όταν εµφανίζονται σηµεία στέρησης, αλλά όχι σε λιγότερο από 6 ώρες αφότου ο ασθενής έκανε την τελευταία χρήση οπιοειδών (π.χ. ηρωίνη, βραχείας δράσης οπιοειδή). Ασθενείς που λαµβάνουν µεθαδόνη: Πριν την έναρξη της θεραπείας µε Suboxone, η δόση της µεθαδόνης θα πρέπει να µειώνεται σε ένα µέγιστο 30 mg/ηµέρα. Η πρώτη δόση του Suboxone θα πρέπει να λαµβάνεται όταν εµφανίζονται σηµεία στέρησης, αλλά όχι σε λιγότερο από 24 ώρες αφότου ο ασθενής έκανε την τελευταία χρήση µεθαδόνης. Η βουπρενορφίνη µπορεί να επιταχύνει τα συµπτώµατα στέρησης σε ασθενείς εξαρτώµενους από τη µεθαδόνη. Προσαρµογή της δόσης και συντήρηση: Η δόση του Suboxone θα πρέπει να αυξάνεται σταδιακά µε βάση την κλινική επίδραση του κάθε ασθενούς και δεν θα πρέπει να ξεπερνά µία µέγιστη εφάπαξ ηµερήσια δόση των 24 mg. Η δόση ρυθµίζεται ανάλογα µε την επανεκτίµηση της κλινικής και ψυχολογικής κατάστασης του ασθενούς και θα πρέπει να γίνεται σε βήµατα των 2-8 mg. Κατά τη διάρκεια έναρξης της θεραπείας, συνιστάται ηµερήσια χορήγηση βουπρενορφίνης. Μετά τη σταθεροποίηση, µπορεί να δοθεί σε έναν έµπιστο ασθενή µία ποσότητα Suboxone αρκετή για αρκετές µέρες θεραπείας. Συνιστάται η ποσότητα του Suboxone να περιορίζεται στις 7 ηµέρες ή σύµφωνα µε τις τοπικές απαιτήσεις. Λιγότερο από την ηµερήσια χορήγηση: Αφού επιτευχθεί µία ικανοποιητική σταθεροποίηση η συχνότητα της δόσης του Suboxone µπορεί να µειωθεί σε χορήγηση κάθε δεύτερη µέρα στο διπλάσιο της ατοµικά ρυθµιζόµενης ηµερήσιας δόσης. Για παράδειγµα, ένας ασθενής σταθεροποιηµένος να λαµβάνει µία ηµερήσια δόση των 8 mg µπορεί να λάβει 16 mg σε εναλλασσόµενες µέρες, χωρίς χορήγηση τις ενδιάµεσες ηµέρες. Ωστόσο, η δόση που θα δίνεται σε οποιαδήποτε µέρα δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 24 mg. Σε κάποιους ασθενείς, αφού έχει επιτευχθεί µία ικανοποιητική σταθεροποίηση, η συχνότητα της δόσης του Suboxone µπορεί να µειωθεί στις 3 φορές την εβδοµάδα (για παράδειγµα τη ευτέρα, την Τετάρτη και την Παρασκευή). Η δόση τη ευτέρα και την Τετάρτη θα πρέπει να είναι διπλάσια της ατοµικά ρυθµιζόµενης ηµερήσιας δόσης, και η δόση την Παρασκευή θα πρέπει να είναι τριπλάσια της ατοµικά ρυθµιζόµενης ηµερήσιας δόσης, χωρίς χορήγηση τις ενδιάµεσες ηµέρες. Ωστόσο, η δόση που θα δίνεται σε οποιαδήποτε µέρα δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 24 mg. Ασθενείς που απαιτούν µία ρυθµισµένη ηµερήσια δόση > 8 mg/ηµέρα µπορεί να µη βρουν αυτό το σχήµα επαρκές. Μείωση της δόσης και τερµατισµός της θεραπείας: Αφού επιτευχθεί µία ικανοποιητική σταθεροποίηση, εάν συµφωνεί ο ασθενής, η δόση µπορεί να µειωθεί σταδιακά σε µία χαµηλότερη δόση συντήρησης. Σε ορισµένες ευνοϊκές περιπτώσεις, η θεραπεία µπορεί να τερµατισθεί. Η διαθεσιµότητα του υπογλώσσιου δισκίου σε δόσεις των 2 mg και 8 mg επιτρέπει µία πτωτική ρύθµιση της δόσης. Για ασθενείς οι οποίοι µπορεί να απαιτούν µία χαµηλότερη δόση βουπρενορφίνης, µπορούν να χρησιµοποιηθούν υπογλώσσια δισκία βουπρενορφίνης των 0,4 mg. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται µετά τον τερµατισµό της θεραπείας λόγω του ενδεχοµένου υποτροπής. Ηλικιωµένοι: 16/52

εν υπάρχουν διαθέσιµα δεδοµένα για ηλικιωµένους ασθενείς. Παιδιατρικοί ασθενείς: Το Suboxone δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 15 ετών λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και αποτελεσµατικότητα. Ασθενείς µε διαταραγµένη ηπατική λειτουργία: Η επίδραση της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρµακοκινητική της βουπρενορφίνης και της ναλοξόνης είναι άγνωστη. Από τη στιγµή που και οι δύο δραστικές ουσίες µεταβολίζονται εκτεταµένως, τα επίπεδα στο πλάσµα θα αναµένονταν να είναι υψηλότερα σε ασθενείς µε µέτρια και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. εν είναι γνωστό εάν και οι δύο δραστικές ουσίες επηρεάζονται στον ίδιο βαθµό. Καθώς η φαρµακοκινητική του Suboxone µπορεί να µεταβληθεί σε ασθενείς µε ηπατική ανεπάρκεια, συνιστώνται χαµηλότερες αρχικές δόσεις και προσεκτική ρύθµιση της δόσης σε ασθενείς µε ήπια προς µέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Ασθενείς µε διαταραγµένη νεφρική λειτουργία: Μεταβολή της δόσης του Suboxone δεν απαιτείται σε ασθενείς µε νεφρική ανεπάρκεια. Συνιστάται προσοχή όταν χορηγείται σε ασθενείς µε σοβαρή νεφρική διαταραχή (CL cr < 30 ml/λεπτό) (βλ. παράγραφο 5.2). 4.3 Αντενδείξεις Το Suboxone αντενδείκνυται στις ακόλουθες περιπτώσεις: υπερευαισθησία στη βουπρενορφίνη, στη ναλοξόνη, ή σε κάποιο από τα έκδοχα, σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια, σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, οξύς αλκοολισµός ή τροµώδες παραλήρηµα. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Λόγω της έλλειψης δεδοµένων σε εφήβους (ηλικία 15-<18), το Suboxone θα πρέπει να χρησιµοποιείται µόνο µε προσοχή σε αυτήν την ηλικιακή οµάδα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά την περίοδο µεταφοράς από βουπρενορφίνη ή µεθαδόνη σε Suboxone από τη στιγµή που έχουν αναφερθεί συµπτώµατα στέρησης. Εκτροπή: Η εκτροπή αναφέρεται στην εισαγωγή της βουπρενορφίνης στην παράνοµη αγορά είτε από ασθενείς ή από άτοµα τα οποία αποκτούν το φαρµακευτικό προϊόν µέσω κλοπής από ασθενείς ή φαρµακεία. Αυτή η εκτροπή µπορεί να οδηγήσει σε καινούργιους εθισµένους που χρησιµοποιούν τη βουπρενορφίνη σαν το βασικό φάρµακο κατάχρησης, µε τους κινδύνους υπερδοσολογίας, στην εξάπλωση των µεταδιδόµενων µε το αίµα ιογενών λοιµώξεων, στην αναπνευστική καταστολή και στην ηπατική βλάβη. Επειδή η ναλοξόνη στο δισκίο συνδυασµού επιταχύνει τη στέρηση στα εξαρτώµενα άτοµα από την ηρωίνη, τη µεθαδόνη, ή άλλους πλήρεις αγωνιστές, το Suboxone αναµένεται να είναι λιγότερο πιθανό να εκτρέπεται για ενδοφλέβια χρήση. Επιταχυνόµενη στέρηση: Όταν ξεκινά η θεραπεία µε βουπρενορφίνη, ο γιατρός θα πρέπει να γνωρίζει για το προφίλ µερικού αγωνιστή της βουπρενορφίνης και για το ότι µπορεί να επιταχύνει τη στέρηση στους εξαρτώµενους από τα οπιοειδή ασθενείς ιδιαίτερα αν χορηγηθεί σε λιγότερο από 6 ώρες µετά την τελευταία χρήση ηρωίνης ή άλλων οπιοειδών βραχείας δράσης, ή αν χορηγηθεί σε λιγότερο από 24 ώρες µετά την τελευταία δόση µεθαδόνης (βλ. παράγραφο 4.2). Αντιστρόφως, τα συµπτώµατα στέρησης µπορούν επίσης να συσχετισθούν µε υποβέλτιστη δόση. 17/52

Ο κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύµητων ενεργειών όπως η υπερδοσολογία ή η εγκατάλειψη της θεραπείας είναι µεγαλύτερος εάν ένας ασθενής βρίσκεται σε υποδοσολογία µε Suboxone και συνεχίζει να αυτοθεραπεύει τα συµπτώµατα στέρησης µε οπιοειδή, αλκοόλ ή άλλα κατασταλτικά-υπνωτικά συγκεκριµένα βενζοδιαζεπίνες. Εξάρτηση: Η βουπρενορφίνη είναι ένας µερικός αγωνιστής στον µ-υποδοχέα των οπιοειδών και χρόνια χορήγηση δηµιουργεί εξάρτηση του οπιοειδούς τύπου. Τερµατισµός της θεραπείας µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα σύνδροµο στέρησης το οποίο µπορεί να είναι όψιµο. Το Suboxone µπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ιδιαιτέρως όταν λαµβάνεται µαζί µε αλκοόλ ή καταστολείς του κεντρικού νευρικού συστήµατος (όπως ηρεµιστικά, κατασταλτικά ή υπνωτικά) (βλ. παράγραφο 4.5). Μελέτες σε ζώα, καθώς και η κλινική εµπειρία, έχουν δείξει ότι η βουπρενορφίνη µπορεί να δηµιουργήσει εξάρτηση αλλά σε χαµηλότερο επίπεδο απ ότι η µορφίνη. Αναπνευστική καταστολή: Έχει αναφερθεί ένας αριθµός περιπτώσεων θανάτων λόγω αναπνευστικής καταστολής, συγκεκριµένα όταν η βουπρενορφίνη χρησιµοποιήθηκε σε συνδυασµό µε βενζοδιαζεπίνες (βλ. παράγραφο 4.5), ή όταν η βουπρενορφίνη δε χρησιµοποιήθηκε σύµφωνα µε τις πληροφορίες συνταγογράφησης. Θάνατοι αναφέρθηκαν µε ταυτόχρονη χορήγηση βουπρενορφίνης και άλλων καταστολέων όπως το αλκοόλ ή άλλα οπιοειδή. Ηπατίτιδα και ηπατικά συµβάµατα: Περιπτώσεις οξείας ηπατικής βλάβης έχουν αναφερθεί σε άτοµα εξαρτηµένα από οπιοειδή και στις κλινικές δοκιµές και στις αναφορές ανεπιθύµητων ενεργειών µετά την κυκλοφορία. Το φάσµα των ανωµαλιών κυµαίνεται από παροδικές ασυµπτωµατικές αυξήσεις στις ηπατικές τρανσαµινάσες έως αναφορές περιπτώσεων ηπατικής ανεπάρκειας, ηπατικής νέκρωσης, ηπατονεφρικού συνδρόµου και ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Σε πολλές περιπτώσεις η παρουσία προϋπαρχόντων ανωµαλιών των ενζύµων του ήπατος, λοίµωξης µε ιό της ηπατίτιδας B ή ιό της ηπατίτιδας C, ταυτόχρονης χρήσης άλλων δυνητικά ηπατοτοξικών φαρµάκων, και συνεχιζόµενης χρήσης ενέσιµων ναρκωτικών µπορεί να έχει έναν αιτιολογικό ή ενισχυτικό ρόλο. Αυτοί οι υποκείµενοι παράγοντες πρέπει να λαµβάνονται υπόψη πριν τη συνταγογράφηση του Suboxone και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Όταν υπάρχει υποψία για ηπατικό γεγονός, απαιτείται περαιτέρω βιολογική και αιτιολογική αξιολόγηση. Αναλόγως των ευρηµάτων, το φαρµακευτικό προϊόν µπορεί να τερµατιστεί προσεκτικά έτσι ώστε να αποφευχθούν τα συµπτώµατα στέρησης και να αποφευχθεί η επιστροφή στην παράνοµη χρήση ναρκωτικών. Εάν συνεχιστεί η θεραπεία, η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά. Καθώς η βουπρενορφίνη είναι ένα οπιοειδές, το άλγος ως το σύµπτωµα µίας νόσου µπορεί να περιορίζεται. Οι αθλητές θα πρέπει να γνωρίζουν ότι αυτό το φάρµακο µπορεί να δώσει θετική αντίδραση σε έλεγχο «έναντι αναβολικών». Όπως και µε άλλα οπιοειδή, απαιτείται προσοχή σε ασθενείς που χρησιµοποιούν βουπρενορφίνη και έχουν κάκωση της κεφαλής, αυξηµένη ενδοκρανιακή πίεση, υπόταση, υπερτροφία του προστάτη ή στένωση της ουρήθρας. Αυτό το προϊόν θα πρέπει να χρησιµοποιείται µε προσοχή σε ασθενείς µε: άσθµα ή αναπνευστική ανεπάρκεια (έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αναπνευστικής καταστολής µε βουπρενορφίνη), νεφρική ανεπάρκεια (30 % της χορηγούµενης δόσης αποβάλλεται από τη νεφρική οδό, έτσι, η νεφρική αποβολή µπορεί να παραταθεί), ηπατική ανεπάρκεια (ο ηπατικός µεταβολισµός της βουπρενορφίνης µπορεί να µεταβληθεί) (βλ. παράγραφο 4.3). 18/52

Φάρµακα που αναστέλλουν το ένζυµο CYP3A4 µπορεί να δώσουν ώθηση σε αυξηµένες συγκεντρώσεις βουπρενορφίνης. Μπορεί να χρειάζεται µία µείωση της δόσης του Suboxone. Ασθενείς που ήδη λαµβάνουν θεραπεία µε αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να έχουν τη δόση του Suboxone ρυθµισµένη προσεκτικά καθώς µία µειωµένη δόση µπορεί να είναι επαρκής σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της µονοαµινοξειδάσης (MAOI) µπορεί να προκαλέσει ενίσχυση των επιδράσεων των οπιοειδών, βάσει της εµπειρίας µε τη µορφίνη. Ασθενείς µε σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα δυσανεξίας γαλακτόζης, ανεπάρκειας της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρµακο. 4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά προϊόντα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Το Suboxone δεν θα πρέπει να λαµβάνεται µαζί µε: αλκοολούχα ποτά ή αγωγές που περιέχουν αλκοόλ, καθώς το αλκοόλ αυξάνει την κατασταλτική δράση της βουπρενορφίνης (βλ. παράγραφο 4.7). Το Suboxone θα πρέπει να χρησιµοποιείται προσεκτικά όταν συγχορηγείται µε: βενζοδιαζεπίνες: Αυτός ο συνδυασµός µπορεί να έχει ως αποτέλεσµα το θάνατο λόγω της αναπνευστικής καταστολής από το κεντρικό σύστηµα. Γι αυτό, οι δόσεις πρέπει να είναι περιορισµένες και αυτός ο συνδυασµός πρέπει να αποφεύγεται σε περιπτώσεις όπου υπάρχει κίνδυνος κατάχρησης (βλ. παράγραφο 4.4). άλλους καταστολείς του κεντρικού νευρικού συστήµατος, άλλα παράγωγα των οπιοειδών (π.χ. µεθαδόνη, αναλγητικά και αντιβηχικά), ορισµένα αντικαταθλιπτικά, κατασταλτικούς ανταγωνιστές των H 1 -υποδοχέων, βαρβιτουρικά, άλλα αγχολυτικά εκτός των βενζοδιαζεπινών, νευροληπτικά, κλονιδίνη και σχετικές ουσίες: αυτοί οι συνδυασµοί αυξάνουν την καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Το µειωµένο επίπεδο εγρήγορσης µπορεί να καταστήσει επικίνδυνη την οδήγηση και το χειρισµό µηχανών. αναστολείς του CYP3A4: µία µελέτη αλληλεπίδρασης της βουπρενορφίνης µε κετοκοναζόλη (έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4) είχε σαν αποτέλεσµα αύξηση της C max και της AUC (περιοχή κάτω από την καµπύλη) της βουπρενορφίνης (περίπου 70 % και 50 % αντιστοίχως) και, σε µικρότερη έκταση, της νορβουπρενορφίνης. Ασθενείς που λαµβάνουν Suboxone θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, και µπορεί να απαιτηθεί µείωση της δόσης εάν συνδυαστούν µε ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. αναστολείς πρωτεασών όπως ριτοναβίρη, νελφιναβίρη ή ινδιναβίρη ή αντιµυκητιασικά τύπου αζολών όπως κετοκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη). επαγωγείς του CYP3A4: η αλληλεπίδραση της βουπρενορφίνης µε επαγωγείς του CYP3A4 δεν έχει ερευνηθεί. Συνεπώς συνιστάται οι ασθενείς που λαµβάνουν Suboxone να παρακολουθούνται στενά εάν συγχορηγούνται επαγωγείς (π.χ. φαινοβαρβιτάλη, καρβαµαζεπίνη, φαινυτοΐνη, ριφαµπικίνη). Μέχρι σήµερα, δεν έχει παρατηρηθεί καµία αξιοσηµείωτη αλληλεπίδραση µε την κοκαΐνη, τον παράγοντα που χρησιµοποιείται πιο συχνά από άτοµα που κάνουν κατάχρηση πολλών ναρκωτικών ουσιών σε συνδυασµό µε τα οπιοειδή. 4.6 Κύηση και γαλουχία Εγκυµοσύνη: Υπάρχει πολύ περιορισµένη εµπειρία µε τη βουπρενορφίνη/ναλοξόνη σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόµενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. 19/52

Προς το τέλος της εγκυµοσύνης υψηλές δόσεις βουπρενορφίνης µπορεί να προκαλέσουν αναπνευστική καταστολή στο νεογνό ακόµα και µετά από µία µικρή περίοδο χορήγησης. Μακροχρόνια χορήγηση βουπρενορφίνης κατά τη διάρκεια των τριών τελευταίων µηνών της εγκυµοσύνης µπορεί να προκαλέσει σύνδροµο στέρησης στο νεογνό. Το Suboxone δεν θα πρέπει να χρησιµοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυµοσύνης. Εάν η γνώµη του συνταγογραφούντα είναι ότι η θεραπεία στην εγκυµοσύνη απαιτείται, η χρήση της βουπρενορφίνης µπορεί να εξετασθεί µε βάση την τοπική επισήµανση της βουπρενορφίνης. Σε περίπτωση που προκύψει εγκυµοσύνη κατά τη διάρκεια θεραπείας µε Suboxone, η µητέρα και το αγέννητο παιδί θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να µεταφέρονται σε βουπρενορφίνη εάν απαιτείται περαιτέρω θεραπεία. Θηλασµός: εν είναι γνωστό εάν η ναλοξόνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο µητρικό γάλα. Η βουπρενορφίνη και οι µεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο µητρικό γάλα. Στους επίµυες η βουπρενορφίνη βρέθηκε να αναστέλλει τη γαλουχία. Συνεπώς, ο θηλασµός θα πρέπει να τερµατίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Suboxone. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανών Γενικώς το Suboxone έχει µικρή προς µέτρια επίδραση στην ικανότητα της ασφαλούς µετακίνησης στην κυκλοφοριακή κίνηση, στο χειρισµό µηχανών, ή στην πραγµατοποίηση άλλων επικίνδυνων δραστηριοτήτων. Το Suboxone µπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη, ή διαταραγµένη σκέψη, ιδιαίτερα όταν λαµβάνεται µαζί µε αλκοόλ ή καταστολείς του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Συνεπώς συνιστάται προσοχή όταν πραγµατοποιούνται οι δραστηριότητες που αναφέρθηκαν παραπάνω (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). 4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες Οι πιο συχνές ανεπιθύµητες ενέργειες σχετιζόµενες µε τη θεραπεία που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιµών µε Suboxone ήταν αυτές που σχετίσθηκαν µε συµπτώµατα στέρησης (π.χ. κοιλιακό άλγος, διάρροια, µυϊκοί πόνοι, άγχος, εφίδρωση). Στη βασική κλινική µελέτη του Suboxone, 342 από τους 472 ασθενείς (72,5 %) ανέφεραν ανεπιθύµητες αντιδράσεις σχετιζόµενες µε τη θεραπεία. Αυτές οι αντιδράσεις παρατίθενται στον Πίνακα 1 ανά κατηγορία οργάνου συστήµατος και συχνότητα (πολύ συχνές (> 1/10), συχνές (> 1/100, < 1/10), όχι συχνές (> 1/1.000 έως 1/100). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εµφάνισης, οι ανεπιθύµητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Πίνακας 1: Ανεπιθύµητες ενέργειες σχετιζόµενες µε τη θεραπεία που αναφέρθηκαν στη βασική κλινική µελέτη του Suboxone ( 0,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία µε Suboxone) Λοιµώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: Όχι συχνές: ιαταραχές του αιµοποιητικού και του λεµφικού συστήµατος Λοίµωξη Κολπίτιδα Όχι συχνές: Αναιµία, θροµβοπενία, λευκοπενία, λεµφαδενοπάθεια, λευκοκυττάρωση 20/52