ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ Κορνηλία Πουλοπούλου Αναπληρώτρια Καθ. Νευροφυσιολογίας Νευρολογική Κλινκή
ΣΥΝΑΨΕΙΣ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ Εξυπηρετεί την επικοινωνία ανάμεσα στα νευρικά κύτταρα με σκοπό τη δημιουργία νευρωνικών δικτύων που αποτελεί ικανή και αναγκαία συνθήκη για τη δυνατότητα επεξεργασίας, αποθήκευσης, και ανάκλησης οποιασδήποτε πληροφορίας.
ΣΥΝΑΨΕΙΣ Ο σχηματισμός λειτουργικών συνάψεων είναι θεμελιώδης διαδικασία για την καθιέρωση νευρωνικών δικτύων και τελικά για την εκδήλωση σύνθετων συμπεριφορών
ΣΥΝΑΨΕΙΣ και ΤΥΠΟΙ ΣΥΝΑΨΕΩΝ «Μεταφορά Πληροφορίας απο ένα νευρώνα σε έναν άλλο» 1. Ηλεκτρικές και 2. Χημικές Προσυναπτικός νευρώνας Προσυναπτικός νευρώνας Συναπτικά κυστίδια Μιτοχόνδριο Ηλεκτρική έναντι χημικής σύναψης Μετασυναπτικός Μετασυναπτικός Χασμοσύνδεσμος Προσυναπτική μεμβράνη νευρώνας νευρώνας Απελευθέρωση ΝΜ Προσυναπτική μεμβράνη Μετασυναπτική μεμβράνη Δίαυοι Χασμοσύνδεσμων Μετασυναπτικοί Υποδοχείς Μετασυναπτική μεμβράνη
ΗΛΕΚΤΡΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ οταν χρειάζεται μεγάλη ταχύτητα με μεγάλη ακρίβεια Χασμοσύνδεσμοι (Gap Junctions) Οι Χασμοσύνδεσμοι (gap junctions) σχηματίζουν υδάτινους διαύλους και είναι περιοχές άμμεσης διακυτταρικής επικοινωνίας 0.1 msec ταχύτητα αγωγής. Οι δύο κυτταρικές μεμβράνες απέχουν μεταξύ τους 2nM. Η κυτταρική μεμβράνη κάθε κυττάρου διαθέτει ένα ημιδίαυλο. Οι δύο ημιδίαυλοι εννώνοντε και προκύπτει ένας διακυτταρικός δίαυλος. Υπάρχουν και ημιδίαυλοι οι οποίοι δεν σχηματίζουν συνάψεις αλλα επικοινωνούν με τον εξω-κυττάριο χώρο. Ημιδίαυλος Ηλεκτρική Σύναψη Εξω-συναπτικός Ημιδίαυλος
Ηλεκτρική Σύναψη ο άμεσος τρόπος επικοινωνίας των κυττάρων του ΚΝΣ Το μοριακό υπόστρωμα της Ηλεκτρικής Σύναψης είναι το κοννεξόνιο, που προέρχεται απο τον ολιγομερισμός 6 κοννεξινών (χρόνος ημιζωής 1-4h). Οι ηλεκτρικές συνάψεις προσφέρουν: α) μονοπάτι ιοντικής και βιοχημικής επικοινωνίας μεταξύ κυττάρων και β) λειτουργικό συγχρονισμό μεταξύ των συναπτόμενων κυττάρων. Η ροή ιόντων διαμέσου της Ηλεκτρικής Σύναψης παράγει Μετασυναπτικά Δυναμικά. ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ ΚΥΤΤΑΡΟΥ 1 ΔΙΑΥΛΟΙ ΧΑΣΜΟΣΥΝΔΕΣΜΩΝ ΧΑΣΜΟΣΥ ΝΔΕΣΜΟΣ ΚΟΝΝΕΞΟΝΙΟ Μετασυναπτική μεμβράνη ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΑΣΜΑ ΚΥΤΤΑΡΟΥ 2 ΙΟΝΤΑ ΚΑΙ ΜΙΚΡΑ ΜΟΡΙΑ ΜΕΧΡΙ 1KD Χασμοσύνδεσμοι (Gap Junctions) ΟΙ ΔΙΑΥΛΟΙ ΣΧΗΜΑΤΙΖΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΕΝΑΝ ΠΟΡΟ ΣΕ ΚΑΘΕ ΜΕΜΒΡΑΝΗ ΚΟΝΝΕΞΙΝΗ 0.1 msec ταχύτητα αγωγής. Οι δύο κυτταρικές μεμβράνες απέχουν μεταξύ τους 2-3nM
Α. Ηλεκτρικές συνάψεις στην αστρογλοία Οι ηλεκτρικές συνάψεις είναι οι αποκλειστικές συνάψεις στην Αστρογλοία. Ένεση χρωστικής ή άλλου σημασμένου μορίου σε ένα αστροκύτταρο διαρέει σε εκατοντάδες κύτταρα αστρογλοίας δείχνοντας την ύπαρξη αστρογλοιακών δικτύων Κοννεξίνη 42 και 30 Μορφολογική ανάλυση αστρογλοίας στον Ιππόκαμπο (έκχυση χρωστικής) κατέδειξαν οτι Σχηματίζουν διακριτές ανατομικές περιοχές
B. Ηλεκτρικές συνάψεις σε Νευρώνες
ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Σχηματίζεται απο εξειδικευμένες δομές των τελικών απολήξεων του προσυναπτικού νευράξονα και του μετασυναπτικού νευρώνα ή κυττάρου στόχου, και παρουσιάζουν μεγάλη πλαστικότητα. Η περιοχή μεταξύ του προ- και μετα-συναπτικού κυττάρου, ονομάζεται συναπτικό χάσμα (20-30 nm). Ο χρόνος μεταφοράς σήματος ειναι 1msec έναντι 0.1 msec στις ηλεκτρικές συνάψεις
ΠΡΟ και ΜΕΤΑ-ΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΝΕΥΡΩΝΑΣ στο ΚΝΣ Προ-συναπτικός Νευρώνας Συναπτικό Χασμα Μετα-ΣυναπτικόΣ Νευρώνας
Συναπτικό Χάσμα εξειδικευμένη σύνδεση μεταξύ δύο νευρώνων προσφέρει σταθερότητα και παράλληλη τοποθέτιση ενεργού ζώνης και μετασυναπτικής μεμβράνης Οι πρωτείνες συναπτικής προσκόλλησης είναι αυτές που σταθεροποιούν τη συναπτική σχισμή και οργανώνουν τις συνάψεις Cadherins Ανοσογλοβουλίνες neurexins (προσυναπτικά) neuroligins (μετασυναπτικά) κ.α. 11
ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΤΗΣ ΝΕΥΡΟΓΛΟΙΑΣ ΣΤΗΝ ΣΥΝΑΨΗ και την ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗ? Ο Cajal απο το 1890 σχεδιάζει τις συνδέσεις των νευρικών κυττάρων μαζί με κύτταρα της γλοίας, επιπροσθέτως, προτείνει τον ρόλο τις νευρογλοίας στον ύπνο και την εγρήγορση, αλλά και στις εκτελεστικές λειτουργείες του εγκεφάλου όπως η προσοχή.
ΑΣΤΡΟΓΛΟΙΑ Η ΤΡΙΜΕΡΗΣ ΣΥΝΑΨΗ Τα αστροκύτταρα μετέχουν στον σχηματισμό συνάψεων και έχει δειχθεί οτι η παρουσία τους είναι απαραίτητη για την δημιουργία λειτουργικών συνάψεων Καλλιέργια νευρικών κυττάρων χωρίς και με Αστροκύτταρα Ερεθισμός Προ-συναπτικού νευρώνα Προσυναπτικός νευρώνας Μετασυναπτικός νευρώνας Χωρίς Αστροκύτταρα δεν καταγράφονται ΜΣΔ στο Μετα-συναπτικό Προσθήκη Αστροκυττάρων καταγραφή ΜΣΔ στο Μετα-συναπτικό Κύτταρο Αστρογλοίας
ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΧΗΜΙΚΩΝ ΣΥΝΑΨΕΩΝ Η κατατάξη εξαρτάται απο το επίπεδο που τις εξετάζουμε: α) Δομικό-Μοριακό, β) Λειτουργικό, γ). Ανατομικό.
ΜΟΡΙΑΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΣΥΝΑΨΕΩΝ (Χημικές) Βάσει της υπερδομής της προ- και μετα-συναπτικής μεμβράνης Συνάψεις τύπου I και II Τύπου I, ή ΑΣΥΜΜΕΤΡΕΣ Προ-συναπτικά. Σφαιρικά κυστίδια με Ν.Δ Μετά-συναπτικά. Μεγάλη ενεργό ζώνη Πλατή συναπτικό χάσμα Συνάψεις σε Δενδριτικές Ακανθες ή την Δενδριτική άτρακτο. Είναι κυρίως Διεγερτικές. Τύπου II ή ΣΥΜΜΕΤΡΙΚΕΣ Προ-συναπτικά: Πεπλατισμένα κυστίδια με Ν.Δ Μετα-συναπτικά: Μικρή ενεργό ζώνη Στενό συναπτικό χάσμα Συνάψεις με την δενδριτική Άτρακτο και το σώμα ΟΧΙ με Δενδριτικές ακάνθους. Είναι κυρίως ανασταλτικές
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΚΑΤΑΤΑΞΗ 1. ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗ: η μετασυναπτική μεμβράνη εκπολώνεται ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗ ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΟΣ Νευροδιαβιβαστής ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ 2. ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ : η μετασυναπτική μεμβράνη Υπερπολώνεται ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ Νευροδιαβιβαστής 3. ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΙΚΕΣ: Συνάψεις στο τελικό άκρο του προσυναπτικού νευρώνα μιας άλλης σύναψης, οι οποίες τροποποιούν την διεγερσιμότητα του.
Ανατομική κατάταξη Συνάψεων Αξοσωματική Αξο-δενδριτική Αξο-αξονική Δενδροδενδριτική 1. Αξο-δενδριτική Σύναψη 2. Aξο-σωματικη Σύναψη 3. Aξο-αξωνική Σύναψη 4. Δενδρο-δενδριτική
ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΣΥΝΑΨΕΩΝ
ΝΕΥΡΟΜΥΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ
Η ΑΓΚΡΙΝΗ ΟΡΓΑΝΩΝΕΙ ΤΗΝ ΝΜΣ Επάγει Μετασυναπτική διαφοροποίηση Η Αγκρίνη επάγει την μετακίνηση των υποδοχέων της Ακετυλοχολίνης του μυϊκού κυττάρου κάτω απο την σύναψη. Αγκρίνη εκφράζει και ο προ-συναπτικός νευρώνας και το μετα-συναπτικό κύτταρο, ο μύς. Ποιά Αγκρίνη είναι που εκκρίεται και δρά ως ο Οργανωτής? Η απο τον νευρώνα ή αυτή απο τον μύ?
Η ΑΓΚΡΙΝΗ ΕΚΚΡΙΕΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΝΕΥΡΩΝΑ ΚΑΙ ΟΡΓΑΝΩΝΕΙ ΤΗΝ ΝΜΣ Κατασκεύασαν 2 νευρωμυϊκές συνάψεις Ι) Νεύρο κοτόπουλου Μύς αρουραίου & ΙΙ) Νεύρο αρουραίου Μύς κοτόπουλου Παρουσία Αντισωμάτων έναντι της Αγκρίνης κοτόπουλου (Τα αντισώματα εξουδετερώνουν την Αγκρίνη απο κοτόπουλο) Μόνον η νευρο-μυϊκή σύναψη του ΙΙ δημιουργήθηκε δηλ Νεύρο αρουραίου Μύς κοτόπουλου.
ΔΗΜΙΟΥΡΓΙΑ και ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΩΝ ΣΥΝΑΨΕΩΝ Ο οργανωτής της Ανασταλτικής Σύναψης έχει δειχθεί οτι είναι η Neuroligin 2
ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗΣ ΣΥΝΑΨΗΣ Ο οργανωτής της Διεγερτικής σύναψεις θεωρήται οτι είναι η Neuroligin 1 Οι Νeurexins του Προσυναπτικού Νευρώνα Συνδέοντε με τις Neuroligins 1 του Μετασυναπτικού νευρώνα
ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ Τι συμβαίνει στο τελικό κομβίο του προσυναπτικού νευρώνα οταν φτάσει το Δ.Δ;
ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΤΟΥ ΣΗΜΑΤΟΣ ΑΠΟ ΗΛΕΚΤΡΙΚΟ ΣΕ ΧΗΜΙΚΟ Στην προσυναπτική απόληξη η κωδικοποίηση της πληροφορίας μεταφράζεται από συχνότητα παραγωγής δυναμικών ενεργείας, σε ποσότητα νευροδιαβιβαστή (Ν.Δ) που απελευθερώνεται στο συναπτικό χάσμα.
-Η προσυναπτική απόληξη είναι πλούσια σε τασεοελεγχόμενους διαύλους Ca++ οι οποίοι ενεργοποιούνται απο την εκπόλωση της μεμβράνης -Άνοδος ενδοκυττάριου Ca++ επάγει την έκκριση της νευροδιαβιβαστικής ουσίας.
Ο ρόλος του ασβεστίου στην Απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή Έχει δειχθεί οτι Απομάκρυνση του εξωκυττάριου Ca 2+ προλαμβάνει την απελευθέρωση του διαβιβαστή παρουσία Δ.Δ Ενώ Τεχνιτή Αύξηση του ενδοκυττάριου Ca 2+ στο τελικό κομβίο μπορεί να προκαλέσει απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή χωρίς να έχει προηγηθεί πυροδότηση Δ.Δ Ο Ρόλος του Δ.Δ είναι η Απελευθέρωση Ν.Δ Το Δ.Δ έχει σαν σκοπό την μεταφορά μιας ισχυρής εκπόλωσης του νευρώνα απο το σώμα στο προσυναπτικό άκρο (τελικό κομβίο) έτσι που να προκληθεί ισχυρή εκπόλωση της προσυναπτικής μεμβράνης με σκοπό την ενεργοποίηση των τασεοελεγχόμενων διαύλων ασβεστίου στη περιοχή της ενεργούς ζώνης. Είσοδος ασβεστίου μέσω των διαύλων προκαλεί σύντηξη του κυστιδίου με τη μεμβράνη και την επακόλουθη απελευθέρωση διαβιβαστή Σχηματισμός μικροδομών υψηλής συγκέντρωσης ασβεστίου κάτω απο τους διαυλους και δίπλα στα κυστίδια 27
P/Q Δίαυλοι Ιόντων Ca++ Μετατροπείς ηλεκτρικού σήματος σε χημικό Μόρια τα οποία τροποποιούν την λειτουργία των διαύλων Ca++ που εδράζονται στην ενεργό ζώνη του προσυναπτικού νευρώνα, τροποποιούν αντιστοίχως και την έκκριση ΝΔ και άρα έχουν ισχυρή επίδραση στην νευροδιαβίβαση. «Μικροπρόθεσμη ρύθμιση της συναπτικής διαβίβασης ως απάντηση στην συναπτική ενεργότητα» Η β υπομονάδα (Cavβ) αυξάνει συμαντικά τα επίπεδα εκφρασης της α1 υπομονάδας στην μεμβράνη και τροποποιεί την σχέση δυναμικού με την ενεργοποίησης και απενεργοποίησης του διαύλου Η α1 υπομονάδα Cav2.1 σχηματίζει των πόρο Τροποποιήσεις της α υπομονάδας τροποποιεί το συνολικό αριθμό ιόντων Ca++ που ρέουν μέσω του διαύλου και άρα, την διαδικασία συναπτικής διαβίβασης
ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΗ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΑ ΚΑΤΕΔΕΙΞΕ ΟΤΙ Η ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΠΕΡΙΟΧΗ ΤΗΣ ΣΥΝΑΨΗΣ ΕΙΝΑΙ ΠΛΟΥΣΙΑ ΣΕ ΚΥΣΤΙΔΙΑ ΤΑ ΚΥΣΤΙΔΙΑ ΠΕΡΙΕΧΟΥΝ ΤΟΝ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ. ΚΆΘΕ ΚΥΣΤΊΔΙΟ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΣΤΑΘΕΡΗ ΠΟΣΟΤΗΤΑ Ν.Δ, ένα KBANTO
ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΚΥΣΤΙΔΙΟ Λιπιδιακή διπλοστιβάδα με τον αυλός της να περιέχει τον νευροδιαβιβαστη Περιφερικές και διαμεμβρανικές κυστιδικές πρωτεΐνες: Συναπτοταγμίνη 1, 2, 7, 9 (αισθητήρες Ca++) Συναπτοφυσίνη I & II Συναπτομπρεβίνη I & II (VAMP) Συναψίνη Ι, II & III Αντλία πρωτονίων Μεταφορέας νευροδιαβιβαστή 30
Μηχανισμός πακεταρίσματος ΝΔ σε Κυστίδια Ο Ν.Δ ανάλογα με την μοριακή του δομή (μεγαλομοριακός ή μικρομοριακός) παράγεται είτε στο σώμα είτε στο τελικό άκρο του προσυναπτικού νευρώνα απο πρόδρομα μόρια με ενζυμικές διαδικασίες. Οι μεγαλομοριακοί Ν.Δ, τα πρόδρομα μόρια και τα ένζυμα παραγωγής των μικρομοριακών Ν.Δ, μεταφέρονται στο τελικό κομβίο απο το σώμα μέσω της αξονικής μεταφοράς Ο ΝΔ φορτώνεται σε οξυνισμένα (Η+) κενά κυστίδια, μέσω ενεργών μεταφορέων που υπάρχουν στην μεμβράνη τους. Μεταφορά κυστιδίων στην ενεργό ζώνη.
Ο κύκλος των συναπτικών κυστιδίων 1.ελλιμενισμός (docking) 2. ωρίμανση (priming) Η ωρίμανση των κυστιδίων χρειάζεται ATP 3. Σύντηξη Απαιτεί αύξηση Ca++ (συναπτοταγμίνη). Το Ca 2+ προκαλεί σύντηξη των ώριμων κυστιδίων με τη κυτταρική μεμβρανη και απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή 1 msec 4. Ενδοκύττωση Η μεμβράνη των κυστιδίων καλύπτεται με κλαθρίνες 5. Ανακύκλωση
Μοριακός Μηχανισμός Εξωκυττάρωσης Νευροδιαβιβαστή Πρωτείνες SNARE: πρωτεΐνη κυστιδίου συναπτομπρεβίνη (VAMP) (2/κυστίδιο), και οι πρωτεΐνες ενεργούς ζώνης συνταξίνη και SNAP-25, οι οποίες συνδέονται καθιστόντας το κυστίδιο ώριμο να δεχθεί το σήμα σύντηξης με την μεμβράνη Συναπτοταγμίνη (2 μόρια/κυστίδιο) η ασβεστειοδεσμευτική πρωτεΐνη σχηματίζει σύμπλεγμα με τις SNARE. Η συναπτοταγμίνη είναι ο αισθητήρας του Ca++ που δεσμεύει 5 μόρια Ca++ η κάθε μία. Μετά την πρόσδεση του Ca++ ακολουθεί σύντηξη του κυστιδίου με την μεμβράνη και εξωκυττάρωση του ΝΔ στο συναπτικό χάσμα
ΜΕΜΒΡΑΝΗ ΚΥΣΤΙΔΙΟΥ ΣΥΝΑΠΤΟΜΠΡΕΒΙΝΗ Κυστιδική πρωτεΐνη ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΦΟΥΡΚΕΤΑ SNARE ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΕΓΜΑΤΟΣ SNARE ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΣ ΦΟΥΡΚΕΤΑ SNARE Συνταξίνη και SNAP-25 Πρωτεΐνες πλασματικής μεμβράνης ΠΛΑΣΜΑΤΙΚΗ ΜΕΜΒΡΑΝΗ
Η Αύξηση του Ca++ ενδο είναι βραχύβια Η τοπική συνγκέτρωση [Ca++] στην ενεργό ζώνη μετά την ενεργοποίηση των διαύλων φτάνει τα 100-10μΜ. Για την εξωκύττωση απαιτούνται απο 10-50 μμ Ca++. Η δραματική τοπική αύξηση του Ca++ έχει μικρό χρόνο ζωής και είναι εξαιρετικά ευαίσθητη στην απόσταση μεταξύ του ανοιχτού διαύλου και της περιοχής απελευθέρωσης του κυστιδίου λόγω ύπαρξης των ασβεστειοδεσμευτικών πρωτεϊνών. ΥΠΑΡΧΕΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΗ διαύλων Ca++ και SNARE?
ΟΙ ΔΙΑΥΛΟΙ P/Q ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΟΥΝ ΜΕ ΤΟ ΣΥΜΠΛΕΓΜΑ SNARE Synprint πεπτίδιο απο την πρωτεινική περιοχή του διαύλου που μπορεί να αλληλεπιδράσει με το σύμπλεγμα SNARE. ΔΜΣΔ ΑΠΟ ΣΥΝΧΡΟΝΗ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΝΔ Μεταγενέστερη AΣΥΝΧΡΟΝΗ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΝΔ Η παρουσία του Synprint αναστέλει την γρήγορη σύνχρονη απελευθέρωση ΝΔ αλλά δεν επιρεάζει την αργή ασύγχρονη απελευθέρωση ΝΔ. Η αναστολή μπορεί να ανακλιθεί απο υψηλή συγκέντρωση εξωκυττάριου ασβεστείου
Οι πρωτεΐνες της Προ-Σύναπτικης Μεμβράνης στην Απελευθέρωση ΝΔ
ΤΟ ΜΕΓΑΛΟΜΟΡΙΑΚΟ ΣΥΜΠΛΟΚΟ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΠΟΥ ΟΡΓΑΝΩΝΕΙ ΤΗΝ ΕΞΩΚΥΤΤΩΣΗ ΝΔ
ΑΝΑΚΥΚΛΩΣΗ ΚΥΣΤΙΔΙΩΝ Οι νευρώνες μπορούν να ανταποκριθούν σε υψηλές συχνότητες συναπτικής διαβίβασης χωρίς να υπάρξη εξάντληση των συναπτικών τους κυστιδίων. ΚΥΣΤΙΔΙΑ ΜΕ ΚΛΑΘΡΙΝΗ Αυτή η ιδιότητα βασίζεται σε ένα πολύ αποδοτικό μηχανισμό ενδοκυτταρικής ανακύκλωση των συναπτικών κυστιδίων, τα οποία μπορούν να επαναχρησιμοποιηθούν για εκατοντάδες, ενδεχομένως και χιλιάδες εξω-και ενδοκυτταρικών κύκλων.
3 Μοντέλα Ανακύκλωσης Συναπτικών Κυστιδίων Shigeki Watanabe Science 2015;350:46-47 (Α) Το μοντέλο kiss-and-run. Τα κυστίδια συγχωνεύονται προσωρινά με τη πλασματική μεμβράνη. Μετά την απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή, ο πόρος σύντηξης κλεινει και τα κυστίδια ανακτώνται. (Β) Το μοντέλο ενδοκυττάρωσης με τη μεσολάβηση της κλαθρίνης. Το συναπτικό κυστίδιο συγχωνεύεται και καταρρέει στη μεμβράνη. Ένα νέο κυστίδιο, με την βοήθεια κλαθρινών, σχηματίζεται σε μια περιοχή μακριά από τη θέση σύντηξης. (Γ) Ένα νέο μοντέλο ανακύκλωσης συναπτικών κυστιδίων. Μετά από μια ταχεία ενδοκύττωσης της μεμβράνης μέσω της εξαιρετικά γρήγορης ενδοκυττάρωσης, η μεμβράνη κυστιδίων παραδίδεται σε ένα ενδοσώμα. Η μεσολαβούμενη από κλαθρίνη αναγέννηση των συναπτικών κυστιδίων εμφανίζεται στο ενδοσώμα. Published by AAAS
ΤΥΧΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ ΣΤΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΧΑΣΜΑ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ ΤΟΥ Ν.Δ ΣΤΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΧΑΣΜΑ Ο ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ Α) ΘΑ ΠΡΟΣΔΕΘΕΙ ΣΤΟΥΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟΥ ΝΕΥΡΩΝΑ ΚΑΙ Β) ΘΑ ΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΘΕΙ ΜΕ ΔΡΑΣΗ ΕΝΖΥΜΩΝ ή ΘΑ ΑΠΟΜΑΚΡΥΜΘΕΙ ΑΠΟ ΤΟ ΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΧΑΣΜΑ ΜΕ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗ ΑΠΟ ΤΟΝ ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΝΕΥΡΩΝΑ ή ΤΗΝ ΓΛΟΙΑ (ΓΛΟΥΤΑΜΙΚΟ-ΜΕΤΑΦΟΡΕΙΣ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΩΝ ΑΜΙΝΟΞΕΩΝ, ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΗ-ΑΥΤΟΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΛΗΨΗΣ)
ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΩΝ (Χημική δομή) Μικρο-μοριακοί διαβιβαστές Ακετυλοχολίνη Αμίνες Ντοπαμίνη Νορεπινεφρίνη Επινεφρίνη Σεροτονίνη Αμινοξέα Γλουταμικό οξύ Γάμμα-αμινοβουτιρικό οξύ (GABA) Γλυκίνη Πεπτιδικοί διαβιβαστές Οπιοειδείς Αέρια με νευροδιαβιβαστική δράση Νιτρικό οξύ Μονοξίδιο
Υποδοχείς Ν.Δ Οι υποδοχείς Ν.Δ είναι διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που συντίθενται στο σώμα των νευρώνων. Έχουν καθορισμένη διάρκεια ζωής στην μετασυναπτική μεμβράνη (εγκολπώνονται, αποδομούνται και ανακυκλώνονται). Η παραγωγή και αποδόμησή τους είναι κάτω από ισχυρή κυτταρική ρύθμιση (διατήρηση νευροδιαβιβαστικής ισορροπίας).
ΤΥΠΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Βάσει Μοριακής δομής Ιοντοτρόποι υποδοχείς: ο δίαυλος είναι αναπόσπαστο τμήμα του υποδοχέα. Ενεργοποίηση τους οδηγεί στο άνοιγμα της πύλης του διαύλου Μεταβολοτρόποι υποδοχείς: υποδοχείς συνδεδεμένοι με G-πρωτείνες. Ενεργοποιησή τους οδηγεί σε παραγωγή 2ων αγγελιοφόρων Υποδοχείς με ενζυμική ενεργότητα, πρωτεϊνικές Κινάσες (φωσφορυλίωση) π.χ Υποδοχείς Νευροτροφινών Ενδοκυττάριοι υποδοχείς
Ιοντοτρόποι Υποδοχείς: Ταχεία αλλαγή της διεγερσιμότητας της μετασυναπτικής μεμβράνης Πρόσδεση του ΝΔ στον υποδοχέα Άνοιγμα του διαύλου επιτρέπει την ποή ιόντων μέσα από τον πόρο Η εκλεκτικότητα του μπορεί να είναι είτε σε κατιόντα Να+, Κ+, Ca++, ή ανιόντα(cl-) καθορίζοντας έτσι την σύναψη ως Διεγερτική ή Ανασταλτική αντιστοίχως. Ενεργοποίηση του υποδοχέα προκαλεί την άμεση αλλαγή της διαπερατότητας της μεμβράνης σε ιόντα.
Ιοντοτρόποι Υποδοχείς Ιοντοτρόποι Διεγερτικοί: Υποδοχείς με δίαυλο κατιόντων (Να+, Κ+ Ca++) Οπως οι υποδοχείς: Α)Γλουταμικού NMDA, AMPA, Kαϊνικοί, Β) Ακετυλοχολίνης: Νικοτινικοί Γ) 5-ΗΤ 3 Δ) Πουρινεργικοί (ATP) P 2X ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΜΕ ΔΙΑΥΛΟ ΕΛΕΓΧΟΜΕΝΟ ΑΠΟ ΠΡΟΘΕΜΑ Ιοντοτρόποι Ανασταλτικοί: Υποδοχείς με δίαυλο ανιόντων Cl - Οπως οι υποδοχείς: GABA A, GABA C και Γλυκίνης (οι ευαίσθητη στην στριγχνινη)
Μεταβολοτρόποι υποδοχείς: Βραδεία αλλαγή της διεγερσιμότητας της μετασυναπτικής μεμβράνης Οι G-Πρωτεϊνες ενεργοποιούν μια πληθόρα Βιοχημικών μονοπατιών. Τροποποιούν την Λειτουργία των διαύλων μέσω 2 ων μηνυτόρων ή ελέγχουν το άνοιγμα τους με το σύμπλοκο των υπομονάδων Gβγ. Ο χρόνος μεταξύ της πρόσδεσης του Ν.Δ και της αλλαγής της διαπερατότητας της μεμβράνης είναι σχετικά μεγάλος.
Ενεργοποίηση Mεταβολοτρόπου υποδοχέα G-πρωτεΐνης Πολλές και διαφορετικές απαντήσεις Mεγάλη ενίσχυση του σήματος Διαφορετικοί Δευτεροι Μηνύτορες
ΜΕΤΑΒΟΛΟΤΡΟΠΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Ν.Δ Υποδοχείς: Νορεπινεφρίνης Ντοπαμίνης Σεροτονίνης (εκτός του 5-ΗΤ3) Ακετυλοχολίνης Μουσκαρινικοί Γλουταματεργικοί mglur (1-8) GABA Β Πουρινεργικοί (ATP)
Η ΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗ ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΥΠΟΔΟΧΕΑ Ενας Νευροδιαβιβαστής μπορεί να αλληλεπιδρά με διαφορετικούς Υποδοχείς Ενας Νευροδιαβιβαστείς μπορεί να ενεργοποιεί ένα ιοντοτρόπο Υποδοχέα Ο ίδιος Νευροδιαβιβαστείς μπορεί να ενεργοποιεί και έναν Μεταβολοτρόπο Υποδοχέα
ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΑ και ΕΥΟΔΩΤΙΚΑ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΑ ΔΥΝΑΜΙΚΑ Οι μεταβολές του δυναμικού της μετασυναπτικής μεμβράνης που προκαλούνται από την πρόσδεση του νευροδιαβιβαστή στον υποδοχέα ενός νευρώνα, είναι βαθμιδωτές, δηλαδή δεν ακολουθούν τον νόμο «όλον ή ουδέν» των δυναμικών ενεργειας, και ταξιδεύουν προς το σώμα του μετασυναπτικού νευρώνα, όπου αθροίζονται μαζί με άλλες σύγχρονες και προσδίδουν μια συγκεκριμένη τελική τιμή δυναμικού. Όταν σε ένα διεγερτικό νευρώνα πυροδοτείται ένα Δ.Δ προκαλεί εκ-πόλωση στο Μετασυναπτικό νευρώνα Όταν σε ένα ανασταλτικό νευρώνα πυροδοτείται ένα Δ.Δ προκαλεί υπερ-πόλωση στο Μετασυναπτικό νευρώνα
ΕΝΑΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΕΣΕΙ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟ ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΟ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΣΕ ΕΝΑ ΝΕΥΡΩΝΑ ΚΑΙ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ ΣΕ ΕΝΑΝ ΑΛΛΟ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Νικοτινικός ιοντοτρόπος υποδοχέας Ακετυλοχολίνη ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Μουσκαρινικός υποδοχέας ενεργοποίηση διαύλων Κ+ Ακετυλοχολίνη
Γλουταματεργική Διαβίβαση Διεγερτική
Αρχιτεκτονική της Γλουταματεργικής Σύναψης +DHPG Μείωση
Οι Διεγερτικές (Γλουταματεργικές) Συνάψεις Σχηματίζονται στις Δενδριτικές Άκάνθους Διεγερτική Γλουταμικού Τελικό άκρο άξονα Προσυναπτικού Νευρώνα Ανασταλτική Υποδ. GABA A, GABA C, & Γλυκίνης Μανιταροειδής εξοχές στους δενδρίτες (δενδριτική άκανθος) Δενδρίτης Μετασυναπτικού Νευρώνα
Ο κυτταροσκελετός των ακάνθων Φτιάχνεται απο ινίδια F-ακτίνης Δενδριτικοί Άκανθοι χρησεο-εξαρτώμενη δομή Use it or Loose it Οι μετασυναπτικές πρωτεΐνες δεν κατανέμονται ομοιογενώς μέσα στις ακάνθους αλλά διαχωρίζονται σε μικρο-τομείς. Ο λαιμός λειτουργεί και ως φραγμός στην διάχυση μορίων απο το άνω περιοχή της ακάνθου
Υποδοχείς Γλουταμικού 3 Ιοντοτρόποι και 8 Μεταβολοτρόποι Ιοντοτρόποι: NMDA Glu-N1, -N2A-D, -N3A-B AMPA Glu-A1 -A2 -A3 -A4 KA Glu-K1, -K2, -K3, -K4, -K5 Μεταβολοτρόποι: Ομάδα Ι mglur1, 5 Ομάδα ΙΙ mglur2/3 Ομαδα ΙΙΙ mglur 4,6,7,8
NMDA-Γλουταμικός Υποδοχέας Η συνάντηση των 3 συνθηκών
NMDA-Γλουταμικός Υποδοχέας Σύνδεση με Πολλαπλά Βιοχημικά μονοπάτια
non-nmda Υποδοχείς: AMPA, KA Μικρότερη χημική συγγένεια για γλουταμικό απο NMDA
Υποδοχείς ΑΜΡΑ: Δραση της πρόσδεσης Glu στις ιδιότητες αγωγής ιόντων του διαύλου
Μακροχρόνια ενδυνάμωση Ρολος Glu Υποδοχέων 10 Δ.Δ/sec Ενεργοποίηση κινασών: PKC, CaMKII Φωσφορυλίωση AMPA-R & άλλων πρωτεϊνών στόχων
Τροποποίηση των ηλεκτροφυσιολογικών ιδιωτήτων των υποδοχέων AMPA απο τις βοηθητικές υπομονάδες
Συνεργασία μεταξύ Ιοντοτρόπωνν Γλουταμικών Υποδοχέων
Δενδριτικοί Άκανθοι χρησεο-εξαρτώμενη δομή Μακροχρόνια ενδυνάμωση Οι μετασυναπτικές πρωτεΐνες δεν κατανέμονται ομοιογενώς μέσα στις ακάνθους αλλά διαχωρίζονται σε μικρο-τομείς. Ο λαιμός λειτουργεί και ως φραγμός στην διάχυση μορίων απο το άνω περιοχή της ακάνθου Αλλαγές στην μορφή της Δενδριτικής ακάνθου κατα την διάρκεια ερεθισμού υψηλής συχνότητας
Συνεργασία μεταξύ Ιοντοτρόπων και Μεταβολοτρόπων Γλουταμικών Υποδοχέων
Παραγωγή ΝΟ στο Μετασυναπτικό Γλουταματεργικό νευρώνα Προσυναπτικό Νευρώνας ΝΔ Το ΝΟ έχει δράση Νευροδιαβιβαστή στον Μετασυναπτικό και Προσυναπτικό Νευρώνα
ΠΡΟΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗΣ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗΣ Προσυναπτικοί μηχανισμοί που τροποποιούν την συναπτική αποτελεσματικότητα Αξονοαξονικές Συνάψεις μπορούν να προκαλέσουν Προσυναπτική Αναστολή Μείωση της ποσότητας του Ν.Δ (ανασταλτική σύναψη στο Τελικό κομβίο) Προσυναπτική Διευκόλυνση Αύξηση ενδοκυττάριου Ca++ Αύξηση της ποσότητας Ν.Δ (διεγερτικές συναψεις ή αναστολή ανασταλτικής) Συνδιαβίβαση για ενίσχυση
ΜΕΤΑΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΝΑΠΤΙΚΗΣ ΔΙΑΒΙΒΑΣΗΣ Μετασυναπτικοί μηχανισμοί που τροποποιούν την συναπτική αποτελεσματικότητα Η μεσυναπτική αποτελεσματικότητα τροποποιείται απο Μείωση ή Αύξηση Αριθμού Υποδοχέων Τύποι Υποδοχέων Απευαισθητοποίηση του Υποδοχέα.
ΣΥΝΑΠΤΙΚΗ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΑΣΤΡΟΓΛΟΙΑ Ο έλεγχος της συναπτικής ωρίμανσης απο τα αστροκύτταρα επιτυγχάνεται μεσω επίδρασης στην Μετα-Συναπτική-Πυκνότητα δηλ Αριθμό Υποδοχέων. TNF-α ρυθμίζει την έκφραση στην μεμβράνη των υποδοχέων του Glu, ο νευροτροφικός παράγωντας ADNF αυξάνει την πυκνότητα των NMDA υποδοχέων σε γειτονικούς νευρώνες. Ο έλεγχος της συναπτικής σταθερότητας, μείωση του αριθμού των συνάψεων είτε με την κάλυψη απο την μεμβράνη τους της νευρωνικής δομής (ανταγωνισμός) είτε με την έκκριση συγκεκριμένων παραγώντων ή προτεολυτικών ενζύμων τα οποία θα χαλάσουν την εξωκυττάρια μήτρα και έτσι θα ελαχιστοποιήσουν την σταθερώτητα της συναπτικής σύνδεσης. Μέσω της Ρύθμισης του Κ+ στον εξωκυττάριο χώρο και τους Γλοιοδιαβιβαστές
ΝΕΥΡΟΓΛΟΙΑΚΑ ΔΥΚΤΙΑ, ΠΙΘΑΝΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΗ ΝΔ ΜΕΤΑΦΟΡΕΑΣ ΝΔ ΧΑΣΜΟΣΥΝΔΕΣΜΟΣ C. Genoud and E. Welker, University of Lausanne, ΓΛΟΙΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΗΣ 1. Έκκριση ΝΔ. απο προ/πτικό Νευρώνα και πρόσδεση του στον υποδ. μετα/πτικού νευρώνα 2. Επαναπρόσληψη ΝΔ. απο μεταφορέα Αστροκυττάρου 3. Εκκριση Γλοιοδιαβιβαστή απο Αστροκύτταρο 4. Ηλεκτρική σύναψη μεταξύ αστροκυττάρων 5. Πιθανή επαγωγή έκκρισης Γλοιοδιαβιβαστή και δράση σε ένα δεύτερο νευρώνα