Oδοί και μηχανισμοί ευκαρυωτικής μεταγωγής σήματος

Transcript

1 MOPIAKH BIOΛOΓIA ΦAPMAKEYTIKHΣ ΔIAΛEΞΕΙΣ Oδοί και μηχανισμοί ευκαρυωτικής μεταγωγής σήματος (Πως γίνονται αντιληπτά τα μηνύματα και πως δίδονται οι απαντήσεις) Δρ. Xρήστος Παναγιωτίδης, Tµήµα Φαρµακευτικής

2 ΓENIKEΣ APXEΣ Mια αναγκαία συνθήκη για την επιβίωση ενός κυττάρου είναι η ικανότητα του να ανταποκρίνεται σε περιβαλλοντικές αλλαγές (ή και σε άλλα ερεθίσματα) Mεταγωγή σήματος είναι διαδικασία με την οποία: 1) το κύτταρο- δέκτης λαμβάνει σήματα ή ερεθίσματα από το περιβάλλον, 2) τα μετατρέπει σε ενδοκυτταρικά σήματα 3) τα οποία επηρεάζουν κυτταρικούς μηχανισμούς για να την ρύθμιση του εάν, πότε και σε ποιά έκταση θα εκφρασθεί ένα γονίδιο (ή ομάδα γονιδίων), 4) με τελική συνέπεια την αλλαγή της φυσιολογίας του κυττάρου

3 Tο βακτηρικό σύστηµα µεταγωγής σήµατος δύο συστατικών

4 Tι γίνεται όµως µε την µεταγωγή σήµατος στα ευκαρυωτικά κύτταρα;

5 Τα ευκαρυωτικά κύτταρα αποκρίνονται σε ορµονικά ερεθίσµατα

6 Mετατροπή και µεταβίβαση σήµατος H σηµασία του δεύτερου µηνύµατος

7 Mορφές κυτταρικής σηµατοδότησης

8 H ανάπτυξη του νευρικού συστήµατος της µύγας ρυθµίζεται µε εξ επαφής σηµατοδότηση

9 Πόσα σηματοδοτικά μόρια υπάρχουν στον άνθρωπο;

10

11 Πως εξασφαλίζεται η εκλεκτικότητα της σηματοδότησης;

12 H εκλεκτικότητα της σηματοδότησης βασίζεται (σε μεγάλο βαθμό) στην ύπαρξη εκλεκτικών υποδοχέων σήματος μόνο σε μικρό σχετικά αριθμό κυττάρων του οργανισμού, δηλαδή σε αυτά που αποτελούν στον στόχο.

13 H ύπαρξη ενός υποδοχέα από μόνη της δεν είναι αρκετή για να καθορίσει επακριβώς την απόκριση ενός κυττάρου σε συγκεκριμένο ερέθισμα (δηλ. χρόνο δράσης, έκταση της απόκρισης και την ποιοτική υφή της απόκρισης)

14 Tο ίδιο μήνυμα μπορεί να επάγει διαφορετικές απαντήσεις

15 Oι αποκρίσεις σε εξωκυτταρικά σήµατα µπορεί να είναι ταχείες ή βραδείες

16 Mια τυπική ενδοκυττάρια σηµατοδοτική αλληλουχία

17 Oι υποδοχείς των σηµάτων βρίσκονται είτε στην επιφάνεια του κυττάρου είτε ενδοκυτταρικά

18 H κορτιζόλη ενεργοποιεί υποδοχείς που ρυθµίζουν την έκφραση γονιδίων

19 Δεύτερα µηνύµατα στην ενδοκυτταρική σηµατοδότηση Tο πρώτο δεύτερο µήνυµα που ανακαλύφθηκε ήταν το camp, το 1958, από τον Earl Sutherland κατά τη διάρκεια των µελετών του στον τρόπο δράσης της επινεφρίνης (συγκεκριµένα στον τρόπο µε τον οποίο αυτή σηµατοδοτεί την αποδόµηση του γλυκογόνου των µυών σε γλυκόζη)

20 Tαχεία αύξηση του ενδοκυτταρικού camp ως απάντηση σε εξωκυττάριο σήµα

21 Σύνθεση και αποικοδόµηση του camp

22 Eνεργοποίηση της αδενυκλάσης από ορµονικά σήµατα

23 H ρύθµιση της ενεργότητας πολλών πρωτεϊνών καθορίζεται από την ισορροπία φωσφορυλίωσηςαποφωσφορυλίωσης ΠPOΣOXH: Όχι µόνο οι κινάσες αλλά και οι φωσφατάσες µπορεί να αποτελούν τµήµατα υποδοχέων ή συστατικά των µηχανισµών µετάδοσης σήµατος

24 H δοµή και και η δράση της πρωτεϊνικής κινάσης A (PKA) ρυθµίζονται από το camp

25 Eνεργοποίηση της αποδόµησης του γλυκογόνου από την PKA H PKA φωσφορυλιώνει και την συνθετάση του γλυκογόνου µε αντίθετα αποτελέσµατα

26 Το camp ρυθµίζει τη γονιδιακή έκφραση

27 Tι είναι οι G πρωτεΐνες και πως ρυθµίζεται η δράση τους;

28 Oι G πρωτεΐνες είναι ετεροτριµερείς µεµβρανικές πρωτεΐνες

29 Οι G πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν µε µεµβρανικούς υποδοχείς

30 Eνεργοποίηση των G πρωτεϊνών - 1

31 Eνεργοποίηση G πρωτεϊνών - 2

32 Mηχανισµός δράσης των G-πρωτεϊνών

33 Mεταβίβαση σήµατος και απενεργοποίηση των G πρωτεϊνών

34 Oρµονικά επαγόµενη διάνοιξη διαύλων K + & G πρωτεΐνες

35 Πως ρυθµίζεται το Ras; \

36 H ρύθµιση της ενεργότητας του Ras

37 H πρωτεΐνη Ras ενεργοποιείται από υποδοχείς µε δράση κινάσης φωσφοτυροσίνης (py)

38 Πρόσδεση πρωτεϊνών στον υποδοχέα του PDGF µέσω αλληλεπίδρασης επικρατειών SH2 µε py

39 Ενεργοποίηση του σηµατοδοτικού µονοπατιού των MAP-κινασών από τη πρωτεΐνη Ras Raf MEK ERK

40 Επαγωγή των άµεσα πρώιµων γονιδίων από τη πρωτεΐνη Erk (ΜΑP-κινάση)

41 Μονοπάτια ενεργοποίησης MAP κινασών

42 Πρωτεϊνικά ικριώµατα οργανώνουν τα δίκτυα των MAP-κινασών στο ζυµοµύκητα G-protein (*βγ-subunits)

43 Πολλά σηµατοδοτικά µονοπάτια λειτουργούν ταυτόχρονα

44 Το μονοπάτι των JAK/STAT

45 Eνεργοποίηση της φωσφολιπάσης C από κινάσες φωσφοτυροσίνης

46 Υδρόλυση της PIP2 (4,5 διφωσφορικής ινοσιτόλης) από τη φωσφολιπάση C (PLC)

47 Η IP3 (1,4,5 τριφωσφορική ινοσιτόλη) «κινητοποιεί» τα Ca 2+

48 Τα Ca 2+ ενεργοποιούν την καλμοδουλίνη (CaM) Calmodulin Ca 2+ Ca 2+ binding Ca 2+ /calmodulin Inactive Ca 2+ /calmodulindependent kinase Active Ca 2+ /calmodulin-dependent kinase

49 Η CaM- κινάση ρυθμίζει τη λειτουργικότητα της μυοσίνης Inactive MLCK (Ca 2+ / calmodulin-dependent kinase) Active MLCKcalmodulin complex

50 Η PIP3- κινάσες φωσφορυλιώνουν την PIP2 στη θέση 3 μετατρέποντας την σε PIP3

51 Ο ρόλος της PIP3 στην ενεργοποίηση της κινάσης Act

52 Σηματοδότηση μέσω της PI 3- κινάσης προάγει την κυτταρική επιβίωση

53 Model of the mtor Signaling Network Cell Feb 10;124(3):

54 ΑΛΛΗΛΟΥΧΙΕΣ RNA ΚΑΘΟΡΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΩΡΙΜΑΝΣΗ ΤΩΝ 3 - ΑΚΡΩΝ ΤΩΝ mrnas

55 Σας Ευχαριστώ για την Προσοχή σας Δρ. Xρήστος Παναγιωτίδης, Tµήµα Φαρµακευτικής