ΜΠΣ Π.Ε.Ζ. ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ Κεφάλαιο 16 ALBERTS 2 Η έκδοση Α.ΠΑΠΑΧΑΤΖΟΠΟΥΛΟΥ 20/1 /12/2017
1. Πως επικοινωνούν τα κύτταρα μεταξύ τους; 2. Πως επιτυγχάνεται αυτή η επικοινωνία; 3. Μπορούν να επικοινωνούν εξίσου καλά σε κοντινές, αλλά και μακρινές αποστάσεις; 4. Υπάρχει φραγμός στα σήματα; 5. Ποιος είναι αυτός; 6. Μπορεί να ξεπεραστεί; 7. Πως μπορεί να ξεπεραστεί; 8. Τι εξυπηρετεί ο κάθε τρόπος; 9. Υπάρχει διαφορετική ταχύτητα μετάδοσης του κάθε σήματος; 10. Πως ελέγχεται η ταχύτητα μετάδοσης; 11. Υπάρχουν ειδικοί δρόμοι που ακολουθεί το μεταδιδόμενο σήμα; 12. Η μη σωστή επικοινωνία των κυττάρων έχει επιπτώσεις και που;
Μεταβίβαση Σημάτων signal transduction Τρόποι λήψης και μεταβίβασης σημάτων στα ζωικά κύτταρα Με επαφή μεμβρανικό - σηματοδοτικό μόριο ή με χασμοσύνδεσμο Παρακρινής τοπικός διαμεσολαβητής Νευρωνική σύναψη - νευροδιαβιβαστής Ενδοκρινής - ορμόνες
Στοιχεία κυτταρικής μεμβράνης και μεμβρανικής μεταφοράς
Οι ιδιότητες της κυτταρικής μεμβράνης συνδέονται άμεσα με τις ιδιότητες της λιπιδικής διπλοστοιβάδας, οι ιδιότητες της οποίας απορρέουν από τις ιδιότητες των λιπιδίων που την απαρτίζουν. Τα λιπίδια είναι μακρομόρια, που αποτελούνται από μια υδρόφιλη κεφαλή και μία ή δύο υδρόφοβες ουρές. Υδρόφιλη κεφαλή: αποτελείται από μία φωσφορική ομάδα στην οποία είναι συνδεδεμένη μια μικρή υδρόφιλη ένωση-χολίνη. Υδρόφοβη ουρά: αποτελείται από δύο αλυσίδες λιπαρών οξέων υδρογονανθρακικές ουρές. Τα λιπίδια επειδή έχουν συγχρόνως υδρόφιλες και υδρόφοβες ιδιότητες: είναι αμφιπαθή μόρια. Λόγω της αμφιπαθητικής τους φύσης, τα λιπίδια έχουν την τάση να δημιουργούν ένα διμοριακό λεπτό φύλλο,δηλαδή την διπλοστιβάδα που είναι και η πλέον ευνοούμενη ενεργειακά δομή.
Οι μεμβρανικές πρωτεΐνες είτε : εκτείνονται σεόλοτοεύροςτης διπλοστοιβάδας- διαμεμβρανικές πρωτεϊνες. βρίσκονται εξ ολοκλήρου εκτός της διπλοστοιβάδας και προσδένονται σε αυτή με ομοιοπολικούς δεσμούς. συνδέονται δεσμούς. μεταξύ τους με σχετικά ασθενείς μη ομοιοπολικούς
Όλες οι υδατανθρακικές ομάδες των γλυκοπρωτεϊνών,των πρωτεογλυκανών και των γλυκολιπιδίων βρίσκονται στην εξωτερική πλευρά της κυτ.μεμβράνης και σχηματίζουν τον γλυκοκάλυκα. Ο γλυκοκάλυκας: 1. Προστατεύει την κυτταρική επιφάνεια από μηχανικές ή χημικές βλάβες. 2. Βοηθά στην μετακίνηση των κυττάρων και στην αναγνώριση μεταξύ των. 3. Εμποδίζει την συγκόλληση μεταξύ των. 4. Σχηματίζει Σχηματίζει φραγμό αποτρέποντας την είσοδο μικροοργανισμών Γλυκοπρωτείνη Επιφανειακά προσδεδεμένη γλυκοπρωτεϊνη ιαμεμβρανική πρωτεογλυκάνη Γλυκοκάλυξ Γλυκολιπίδια ιπλοσοιβάδα Κυτταρόπλασμα
Η διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης. Ποιες ουσίες διαπερνούν την λιπιδική διπλοστιβάδα
Πώς γίνεται η διακίνηση ουσιών από και προς το κύτταρο; ΙΑΚΙΝΗΣΗ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ Απλή ή ελεύθερη διάχυση (free diffusion) Παθητική (passive transport) ή Υποβοηθούμενη διάχυση (facilitated diffusion) Ενεργητική μεταφορά (active transport) Ενδοκύττωση / Εξωκύττωση
Τρόποι διακίνησης ουσιών & μεμβρανικές πρωτεΐνες μεταφοράς Μεταφερόμενο μόριο Βαθμίδωση συγκέντρωσης Απλή διάχυση Παθητική μεταφορά Ενεργός μεταφορά Figure 11-4a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Το δυναμικό της κυτ. μεμβράνης Ένα κύτταρο για να ΜΗΝ καταστραφεί από ηλεκτρικές δυνάμεις πρέπει τα + φορτία= - φορτία Εξωκυττάριο περιβάλλον Η υψηλή εξωκυττάρια συγκέντρωση Na + εξισορροπείται από τα εξωκυττάρια Cl - Ενδοκυττάριο περιβάλλον υναμικό ηρεμίας της κυτ. μεμβράνης K + Εξωκυττάριο περιβάλλον Ενδοκυττάριο περιβάλλον
Το μεμβρανικό δυναμικό δημιουργείται από την διαφορά δυναμικού μεταξύ των δύο πλευρών της μεμβράνης και ρυθμίζεται από την διαπερατότητα της μεμβράνης σε συγκεκριμένα ιόντα Μεμβρανικό δυναμικό = 0 Εξωτερικό Εσωτερικό -60mV Figure 11-22 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Η εξωκυττάρια συγκέντρωση των ιόντων Να+ είναι πάρα πολύ υψηλή Η εξωκυττάρια συγκέντρωση των ιόντων Ca 2+ είναι πάρα πολύ υψηλή Για την σωστή λειτουργία του κυττάρου ΑΠΑΙΤΕΙΤΑΙ οι συγκεντρώσεις αυτές να παραμένουν σταθερές σε αυτή την ισορροπία, εκτός εάν ένα κυτταρικό σήμα αλλάξει την ισορροπία αυτή. Το κύτταρο διατηρεί την ισορροπία αυτή με κατανάλωση μεγάλου μέρους της ενέργειάς του. Οι αντλίες είναι ΑΤΡασες Στην αντλία Να+ - Κ+ συνήθως δεσμεύονται 3 ιόντα Να+ από το ενδοκυττάριο περιβάλλον& μεταφέρονται στο εξωκυττάριο απ όπου δεσμεύονται & μεταφέρονται 2 ιόντα Κ+ Η ενδοκυττάρια συγκέντρωση του Κ+ είναι πάρα πολύ υψηλή
Ο ρόλος του Κ+ στην δημιουργία του δυναμικού της κυτ. μεμβράνης
Ηλεκτροχημική Βαθμίδωση ( κλίση): βαθμίδωση της συγκέντρωσης ενός φορτισμένου μορίου συνυπολογίζοντας και την διαφορά δυναμικού μεταξύ των δύο πλευρών της μεμβράνης Μέγεθος ηλκτ/χημ βαθμίδωσης Εξωκυττάρια πλευρά Ενδοκυττάρια πλευρά Figure 11-4b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Οι δίαυλοι είναι οι κατ εξοχή πρωτεϊνικές δομές μέσω των οποίων γίνεται η υψηλής εξειδίκευσης διακίνηση ιόντων Υπάρχουν >100 είδη διαύλων. ιαφέρουν μεταξύ τους ως προς : την επιλεκτικότητα σε ιόντα, τον έλεγχο ανοίγματος της πύλης του διαύλου Ανοιγμα του διαύλου ελέγχεται από: το δυναμικό της κυτ. μεμβράνης -ταση-ελεγχόενοι (voltage gated channels) τον πρόσδεση μορίου ( προσδέτη) στον δίαυλο (ligand gated - channel) την μηχανική δύναμη που ασκείται στον δίαυλο (stress activated channel)
Μεταβίβαση Σημάτων signal transduction Τρόποι λήψης και μεταβίβασης σημάτων στα ζωικά κύτταρα Με επαφή μεμβρανικό - σηματοδοτικό μόριο ή με χασμοσύνδεσμο Παρακρινής τοπικός διαμεσολαβητής Νευρωνική σύναψη - νευροδιαβιβαστής Ενδοκρινής - ορμόνες
Κυτταρική επικοινωνία μέσω χασμοσυνδέσμων Ηπαρουσίαχασμοσυνδέσμων στον στον καρδιακό μυ επιτρέπει την μετάδοση του δυναμικού στα γειτονικά κύτταρα από την περιοχή των βηματοδοτικών κυττάρων της καρδιάς διαχέοντας το ισοδύναμα, προκαλώντας την συντονισμένη συστολή της Figure 15-7 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Η σηματοδότηση με επαφή: έλεγχος της ανάπτυξης νευρικών κυττάρων Notch υποδοχέας πρωτεΐνη
Τα εξωκυττάρια σηματοδοτικά μόρια προσδένονται σε υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας, είτε σε ενδοκυττάριους υποδοχείς Figure 15-3a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ ΖΩΪΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ ΜΕ ΕΚΚΡΙΣΗ ΧΗΜΙΚΩΝ Το κύτταρο - στόχος ΟΥΣΙΩΝ στόχος δέχεται το σήμα μέσω υποδοχέων (μεμβράνη, κυτταρόπλασμα) Υπάρχει εξειδίκευση υποδοχέα για συγκεκριμένο μόριο σήμα Το ίδιο σηματοδοτικό μόριο μπορεί να χρησιμοποιείται και στους τρεις τρόπους σηματοδότησης με ίδιο ή άλλου τύπου υποδοχέα Υποδοχείς για το ίδιο σήμα, σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων, οδηγούν σε διαφορετικές αποκρίσεις ( ταχύτητα εξειδίκευση λειτουργίας)
ιαφορετικός υποδοχέας για το ίδιο σηματοδοτικό μόριο & διαφορετική απόκριση Παρόμοιοι υποδοχείς για το ίδιο σηματοδοτικό μόριο με διαφορετική απόκριση =σηματοδοτικό μόριο Μυοκαρδιακό κύτταρο Σκελετικό μυϊκό κύτταρο Ελάττωση της συχνότητας συστολής Κύτταρο σιελογόνου αδένα Συστολή Έκκρισ η
Τα ίδια μόρια σήματα και αντίστοιχα οι ίδιοι υποδοχείς μπορούν να χρησιμοποιηθούν στον ενδοκρινή/ παρακρινή/ νευρωνικό τρόπο επικοινωνίας, όχι κατ ανάγκη με την ίδια ταχύτητα και εξειδίκευση Figure 15-8 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
ΣΗΜΑΤΟ ΟΤΙΚΕΣ ΑΚΟΛΟΥΘΙΕΣ (signaling cascades) Εξωκυττάριο σηματοδοτικό μόριο Υποδοχέας Κυτ.μεμβράνη κυττάρου στόχος 1. Μετασχηματίζουν το σήμα σε μοριακή απαντητική μορφή Ενδοκυττάριες σηματοδοτικές πρωτεΐνες 2. Μεταφέρουν τοσήμααπότοσημείο λήψης του στο σημείο απάντησής του 3. Ενισχύουν συνήθως το σήμα και δεν είναι αναγκαία μεγάλη ποσότητα εξωκυττάριων Μεταβολικό ένζυμο Ρυθμιστική πρωτεΐνη γονιδίων Πρωτεΐνη κυτταροσκελετού ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΣΤΟΧΟΙ σηματοδοτικών μορίων Αλλαγή Τροποποίηση μεταβολισμού έκφρασης γονιδίων Τροποποίηση κίνησης ή σχήματος κυττάρου
ΕΣΜΕΥΣΗ ΕΝ ΟΚΥΤΤΑΡΙΑ ΣΗΜΑΤΟ ΟΤΙΚΗ ΑΛΛΗΛΟΥΧΙΑ μεμβρανικός ενδοκυττάριος 4. ιανείμουν το σήμα, με δυνατότητα σε κάθε βήμα να αποκλίνει και να μεταβιβαστεί σε διαφορετικούς ενδοκυττάριους στόχους 5. Εκτίθενται σε κάθε βήμα τους στις εκάστοτε επικρατούσες συνθήκες μέσα ήέξωαπότοκύτταρο
Σήματα μόρια, μικρά και υδρόφοβα διαπερνούν ελεύθερα την κυτ. μεμβράνη : 1. ΣΤΕΡΟΕΙ ΕΙΣ ΟΡΜΟΝΕΣ Ενδοκρινής σηματοδότηση: επικοινωνία κυττάρων με χαμηλή ταχύτητα σε μακρινές αποστάσεις 1. Προσδένονται σε ενδοκυττάριους υποδοχείς 2. ιαχέονται μέσα από την κυκλοφορία του αίματος, σε όλο τον οργανισμό, με σχετικά αργούς ρυθμούς (διάχυση & εντοπισμός κυττάρου στόχος). 3. Απαιτείται μικρή συγκέντρωση δράσης 10-8 Μ
Οι υδρόφοβες ορμόνες είναι: οι στεροειδείς ορμόνες και η θυροξίνη. Χρησιμοποιούν ενδοκυττάριους υποδοχείς Οι υπόλοιπες ορμόνες είναι μικρά υδατοδιαλυτά μόρια που χρειάζονται επιφανειακό υποδοχέα για να δράσουν μέσα στο κύτταρο
Πρωτογενής & δευτερογενής ανταπόκριση σε εκκρινόμενα από ορμόνες σήματα
ΠΑΡΑΚΡΙΝΗΣ ΣΗΜΑΤΟ ΟΤΗΣΗ Λειτουργεί με χημικά σήματα ( εκτός από τις ορμόνες) που ονομάζονται τοπικοί διαμεσολαβητές, οι οποίοι ιεγείρουν την ανταπόκριση μικρής διάρκειας γειτονικών κυττάρων & ως εκ τούτου είναι σήμα μικρής εμβέλειας ΕΙ Η ΤΟΠΙΚΩΝ ΙΑΜΕΣΟΛΑΒΗΤΩΝ Νευροδιαβιβαστές κυτοκίνες και αυξητικοί παράγοντες Μονοξείδιο του αζώτου:νο Προσταγλαδίνες
Παρακρινής σηματοδότηση:έκκριση ουσιών στον εξωκυττάριο χώρο - επικοινωνία γειτονικών κυττάρων Αυτοκρινής σηματοδότηση: έκκριση ουσιών στον περιβάλλοντα χώρο επηρεάζεταιτοίδιοτοκύτταρο 1. Εκκρίνονται τοπικοί διαμεσολαβητές από τα παρακρινή κύτταρα 2. είναι υδατοδιαλυτά μόρια εκτός από τις προσταγλαδίνες 3. Έχουν μικρή ακτίνα δράσης.
Σήματα μόρια, μικρά και υδρόφοβα διαπερνούν ελεύθερα την κυτ. μεμβράνη : 2. ΝΟ (παρακρινής παρακρινής σηματοδότηση) Ο ρόλος του ΝΟ στην χάλαση των λείων μυών του τοιχώματος ενός αιμοφόρου αγγείου: ΤΟΠΙΚΟΣ ΙΑΜΕΣΟΛΑΒΗΤΗΣ ΙΑΜΕΣΟΛΑΒΗΤΗΣ (χρόνος ημιζωής 5-10sec) Λεία μυϊκά κύτταρα Βασικός υμένας Ενδοκυττάριος υποδοχέας του ΝΟ νεύρο Ακετυλοχολίνη Ενδοθηλιακά κύτταρα Στηθάγχη: νιτρογλυκερίνη Στητική λειτουργία viagra: εμποδίζει την αποδόμηση του cgmp παρατείνοντας το σήμα του ΝΟ
Μόρια πολύ μεγάλα ή υδρόφιλα διαπερνούν την κυτ. Μεμβράνη μέσω ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ Υπάρχουν 3 μεγάλες οικογένειες εξωκυττάριων υποδοχέων. ιαφέρουν ως προς τη φύση του ενδοκυττάριου σήματος που παράγουν Ροή ιόντων που παράγει ρεύμα Η απελευθέρωση μιας ενεργοποιημένης υπομονάδας της μεμβρανικής G- πρωτεΐνης, η οποία διαχέεται στο επίπεδο της κυτ. μεμβράνης και πυροδοτεί μια ακολουθία αποκρίσεων Η διέγερση επιφέρει ενδοκυττάρια ενζυμική ενεργότητα που δημιουργεί ποικίλα σηματοδοτικά μόρια που απελευθερώνονται και στο κυτταροδιάλυμα
Το σήμα μεταδίδεται με ταχύτητα και με την ίδια ένταση κατά μήκος του νευράξωνα και έχει πολλούς αποδέκτες
ΙΟΝΤΙΚΟΙ ΙΑΥΛΟΙ & ΣΗΜΑΤΟ ΟΤΗΣΗ ΣΤΑ ΝΕΥΡΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Ένας νευρώνας δέχεται, καθοδηγεί και μεταβιβάζει σήματα και μεταφέρει σήματα από τα αισθητήρια όργανα στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Προκειμένου το σήμα να έχει την ίδια ισχύ και να φτάσει γρήγορα κατά μήκος του νευρώνα, δημιουργείται ένα μετακινούμενο κύμα ηλεκτρικής διέγερσης: δυναμικό ενέργειας ή νευρικός παλμός (100m/sec). Η μορφή του σήματος είναι Πάντα ίδια: αλλαγές του ηλεκτρικού δυναμικού διαμέσου της κυτ. μεμβράνης του νευρώνα. Το δυναμικό ενέργειας προκύπτει από τις δράσεις των ιοντικών διαύλων που ελέγχονται από το δυναμικό της μεμβράνης των νευρικών κυττάρων Νευράξονας, μήκος από 1mm- =>1m Κυτταρικό σώμα ενδρίτες Νευρικές Απολήξεις
Πως ανταποκρίνεται το δυναμικό ενέργειας και οι ταση-ελεγχόμενοι δίαυλοι Να + σε ένα ερέθισμα; Η ένταση του δυναμικού ενέργειας εξαρτάται από την c των ιόντων Na+ Το δυναμικό της μεμβράνης= ηλεκτροχημική δύναμη μετακίνησης Na+. ιαφορά=0 Ερέθισμα- εκπόλωση: άνοιγμα διαύλων Na+, αύξηση του δυναμικού της κυτ.μεβράνης υναμικό μεμβράνης σε ηρεμία- απουσία διαύλων Na+ Για να επαναδιεγερθεί η μεμβράνη πρέπει οι δίαυλοι Να + να επανέλθουν στην κλειστή τους διαμόρφωση
υναμικά ενεργείας που καταγράφονται κατά μήκος του νευράξονα Οι αλλαγές στους διαύλους Να+ στην ροή του ρεύματος κατά την πορεία του δυναμικού ενέργειας στην μεμβράνη
του ηλεκτρικού σήματος σε χημικό μέσω Μετατροπή του σήματος σε μέσω των τάση- ελεγχόμενων διαύλων Ca 2+ που βρίσκονται στην κυτ. μεμβράνη της νευρικής απόληξης
Οι πρωτεΐνες αυτές : απαντούν σε ορισμένο χημικό σήμα και δημιουργούν ένα άλλο, λειτουργούν ως χημικοί μεταβιβατές παραλαμβάνουν ένασήμααπόένασημείοτουκυττάρου, μετακινούνται σε άλλο σημείο &προκαλούν μια δράση, λειτουργούν ως αγγελιοφόροι Eνδοκυττάρια σηματοδοτικά μόρια Σηματοδοτικά μόρια είναι κυρίως πρωτεΐνες & τα μικρά μόρια cgmp, camp, Ca++ λειτουργούν ως μοριακοί διακόπτες Ένα σήμα προκαλεί την μετάπτωσή τους από την ανενεργό στην ενεργό τους μορφή και αντίστροφα. Η απενεργοποίηση ενός μοριακού διακόπτη είναι σημαντική γιαναμπορέσειναενεργοποιηθείπάλι
Γενική αρχή της κυτταρικής σηματοδότησης είναι, ότι: οι μηχανισμοί που διακόπτουν ένα σήμα είναι εξίσου σημαντικοί με τους μηχανισμούς που το ενεργοποιούν
1. Μηχανισμός ενεργοποίησης: φωσφορυλίωση μέσω πρωτεϊνικών κινασών Μηχανισμός απενεργοποίησης: αποφωσφορυλίωση με πρωτεϊνική φωσφατάση 2. Πρωτεΐνες που συνδέονται με GTP & παλινδρομούν μεταξύ ενεργούς & ανενεργούς κατάστασης ανάλογα με την πρόσδεσή τους σε αυτές GTP ή GDP αντίστοιχα
ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΙΚΩΝ ΥΠΟ ΟΧΕΩΝ Συνδεδεμένοι με ιοντικούς διαύλους Συνδεδεμένοι με G-ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ( GTP binding - proteins) Συνδεδεμένοι με ένζυμα
ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΠΟΥ ΣΥΝ ΕΟΝΤΑΙ ΜΕ G-ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ Υποδοχέας: ιαμεμβρανική πρωτεΐνη, με 7 α-έλικες. Ανταποκρίνονται σε ποικίλα, ως προς την λειτουργία & την δομή τους σηματοδοτικά μόρια. Υπάρχουν εκατοντάδες στα θηλαστικά Οι G-ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ αποτελούνται από 3 υπομονάδες
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ G-ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ Η ισχύς του σήματος εξαρτάται από τον χρόνο πρόσδεσης των α & βγ υπομονάδων με τον στόχο. Μεγάλος χρόνος= ισχυρό σήμα Η συνδεδεμένη α- υπομονάδα καθορίζει τον χρόνο της ανεξάρτητης δράσης και των 2 άλλων υπομονάδων. Η α- υπομονάδα δρα εγγενώς ως υδρολάση: GTPάση Παρεμπόδιση της α- υπομονάδας να επανέλθει στην ανενεργό κατάσταση ( χολέρα) ή στην ενεργό κατάσταση ( κοκκύτης) εμφάνιση παθολογικών φαινοτύπων
G-ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΡΥΘΜΙΖΟΥΝ ΙΑΥΛΟΥΣ ΙΟΝΤΩΝ Η ακετυλοχολίνη εκλύεται από τις νευρικές μυϊκές ίνες, οι οποίες ελέγχουν την επιβράδυνση της καρδιακής συχνότητας. Οι βγ υπομονάδες της G- πρωτεΐνης ενεργοποιούν το άνοιγμα του διαύλου ιόντων Κ+, τα οποία εκρέουν από το κυτταροδιάλυμα στον εξωκυττάριο χώρο. ΟδίαυλοςκλείνειόταντοGTP της αυπομονάδαςμεταπέσει σε GDP
G-ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΟΥΝ ΜΕΜΒΡΑΝΙΚΑ ΕΝΖΥΜΑ: Ένζυμα στόχοι για τις G-ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ :αδενιλική κυκλάση camp φωσφολιπάση C τριφωσφορικής ινοσιτόλης IP3 και διακυλογλυκερόλης DAG Τα ένζυμα ενεργοποιούνται από διαφορετικά είδη G-ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ σχηματίζουν μικρά σηματοδοτικά μόρια (δεύτεροι αγγελιοφόροι), με βάση τα εξωκυττάρια σήματα (πρώτοι αγγελιοφόροι) που λαμβάνουν Οι δεύτεροι αγγελιοφόροι παράγονται σε μεγάλες ποσότητες και διαχέονται για να αναμεταδώσουν το σήμα σε όλο το κύτταρο
Η ενεργοποίηση του camp μέσω υποδοχέα G-ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ Η σύνθεση και αποδόμηση του camp Το camp είναι υδατοδιαλυτό μόριο, συντίθεται μετά από ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης στην εσωκυττάρια μεριά της κυτ. μεμβράνης &διαχέεται σε όλα τα διαμερίσματα του κυττάρου προκαλώντας ταχείες ή βραδιές απαντήσεις Ηαυπομονάδα ενεργοποιεί την Η ενεργοποίηση της PKA: πρωτεϊνικής κινάσης Α από το camp είναι αυτή που του επιτρέπει τις ποικίλες επιδράσεις με διαφορετικά μόρια & σε διαφορετικά κύτταρα καφεΐνη
Πως ένα εξωκυττάριο σήμα ενεργοποιεί την παραγωγή του camp που με την σειρά του ενεργοποιεί την PKA που με την σειρά της ενεργοποιεί την μεταγραφή ενός συγκεκριμένου γονιδίου
Η οδός της φωσφολιπάσης C ή οδός των φωσφολιπιδίων της ινοσιτόλης IP3 και Ca2++ IP3 και Ca++ Η IP3 ενεργοποιείται από την φωσφολιπάση C (μεμβρανικό ένζυμο) διαχέεται στον κυτταροδιάλυμα, ενδοπλασματικό δίκτυο, προσδένεται σε διαύλους Ca++ προκαλεί την απελευθέρωση των ιόντων Ca++ στο κυτταροδιάλυμα ενεργοποείται η πρωτεϊνική κινάση C απο τηνσύγχρονη παρουσία της DAG και των ιόντων Ca++ Μετατοπίζεται η πρωτεϊνική κινάση C προς την ενδοπλασματική μεριά της κυτ. μεμβράνης
Πως ένα εξωκυττάριο σήμα ενεργοποιεί την φωσφολιπάση C DAG και Ca 2+ Παραμένει ενσωματωμένη στην κυτ. μεμβράνη ΚΙΝΑΣΗ C ( PKC) Φωσφορυλίωση πρωτεϊνών: Μεταγραφή Ανταλλαγή ιόντων: ph ιεγερσιμότητα νευρώνων ιάσπαση γλυκογόνου Έκκριση πεπτικών υγρών
Γενικά η αυξομείωση της συγκέντρωσης των ελεύθερων ιόντων Ca++είναι η αιτία αντιδράσεων σε διάφορα μονοπάτια σηματοδότησης του κυττάρου
Οι ενδοκυττάριες σηματοδοτικές ακολουθίες που συνδέονται με G πρωτεΐνες αποκρίνονται & με ταχύτητα, ευαισθησία, προσαρμοστικότητα
Μια ταχύτατη απόκριση υποδοχέων που διασυνδέονται με G-ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ είναι η απάντηση των φωτοϋποδοχέων του οφθαλμού του αμφιβληστροειδούς (κωνιοφόρα κύτταρα)που μετατρέπουν το φωτεινό σήμα σε ηλεκτρικό(20x10-3 sec) ΦΩΣ ΑΠΟΥΣΙΑ φωτός παράγεται cgmp που προσδένεται στους διαύλους Να+ και τους ΙΑΤΗΡΕΙ ΑΝΟΙΚΤΟΥΣ Έκλυση νευροδιαβιβαστή
Εξωκυττάριο σηματοδοτικό μόριο Ενδοκυττάρια σηματοδοτική οδός Υποδοχέας κυτταρικής επιφάνειας Πυρήνας Αλλαγές που ΕΝ συμμετέχει ο πυρήνας συμβαίνουν ταχύτερα Αλλαγές που συμμετέχει ο πυρήνας συμβαίνουν με σχετική βραδύτητα
ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΠΟΥ ΙΑΣΥΝ ΕΟΝΤΑΙ ΜΕ ΕΝΖΥΜΑ απαντούν σε σηματοδοτικές πρωτεΐνες: δρουν ως τοπικοί διαμεσολαβητές με συγκέντρωση (10 - -10-11 Μ) ρυθμίζουν την αύξηση, τον πολ/σμο σμο, την διαφοροποίηση & την επιβίωση των ζωικών κυττάρων προκαλούν βραδείες απαντήσεις, αλλάζοντας την έκφραση γονιδίων (ώρες) ΟΙ ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΠΟΥ ΙΑΣΥΝ ΕΟΝΤΑΙ ΜΕ ΕΝΖΥΜΑ στον ΚΥΤΤΑΡΟΣΚΕΛΕΤΟ μπορούν να επιφέρουν άμεσες & ταχείες απαντήσεις που ελέγχουν τις κινήσεις & τις αλλαγές του σχήματος ενός κυττάρου ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ: ταχεία οδός ενεργοποίησης κυτταροπλασματικών ρυθμιστικών πρωτεϊνών γονιδίων STAT ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΜΕ ΡΑΣΗ ΚΙΝΑΣΗΣ ΣΕΡΙΝΗΣ/ ΘΡΕΟΝΙΝΗΣ: αμεσότερη οδός ενεργοποίησης κυτταροπλασματικών ρυθμιστικών πρωτεϊνών γονιδίων SMAD
Ενεργοποιημένοι υποδοχείς με ενεργότητα κινάσης της τυροσίνης συναρμολογούν ένα σύμπλοκο ενδοκυττάριων σηματοδοτικών πρωτεϊνών Στις θέσεις αυτές προσδένονται 10/20 ενδοκυττάριες σηματοδοτικές πρωτεΐνες, που ενεργοποιούνται κατά την πρόσδεση Η κυτταροπλασματική περιοχή των υποδοχέων (ουρά) αυτών λειτουργεί ως κινάσης της τυροσίνης και φωσφορυλιώνει τις πλευρικέςαλυσίδεςτυροσίνης επιλεγμένων ενδοκυττάριων πρωτεϊνών. Όσο διατηρείται το σύμπλοκο αυτών των πρωτεϊνών, αναμεταδίδεται το σήμα ταυτόχρονα σε πολλές οδούς, που αφορούν διάφορους προορισμούς μέσα στο κύτταρο π.χ κυτ. πολ/σμος. Ενεργοποιούνται και από την IP3 οδό.
ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ Ras: ΜΟΝΟΜΕΡΗΣ G πρωτεΐνη H Ras ανήκει στην μεγάλη οικογένεια των μονομερών GTP-binding proteins λειτουργεί ως μοριακός διακόπτης όπως η αυπομονάδατων G-πρωτεϊνών Αποτελεί σημαντικό κρίκο για την φυσιολογικήαπόκρισηενόςκυττάρου η μόνιμα ενεργοποιημένη Ras δημιουργεί συνεχή διέγερση ανεξέλεγκτο κυτταρικό πολ/σμό ακόμα και με απουσία αυξητικών παραγόντων. Το 30% των καρκίνων του ανθρώπου εμφανίζουν μεταλλάξεις στα γονίδια ras
Η Ras ενεργοποιεί μια σειρά φωσφορυλιώσεων των MAP κινασών Η ΜΑΡ κινάση φωσφορυλιώνει ρυθμιστικές πρωτεΐνες γονιδίων σε κατάλοιπα σερίνης θρεονίνης
ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ IP3 /Akt/ & ΠΡΟΑΓΩΓΗ ΤΗΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ & ΑΥΞΗΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΡΑΣΗ ΤΗΣ Akt ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΥΞΗΣΗ Ενεργοποίηση Tor:Target of rapamycin ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ Bad Ενεργός Bcl2
ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ ΜΕ ΡΑΣΗ ΚΙΝΑΣΗΣ ΣΕΡΙΝΗΣ/ ΘΡΕΟΝΙΝΗΣ Αποτελούν την αμεσότερη σηματοδοτική οδό Φωσφορυλιώνουν & άμεσα ενεργοποιούν τις κυτταροπλασματικές ρυθμιστικές πρωτεΐνες γονιδίων SMAD μετά από την λήψη εξωκυττάριου σήματος Οι τοπικοί διαμεσολαβητές που ενεργοποιούν αυτούς τους υποδοχείς ανήκουν στην υπεροικογένεια των TGF- β: αυξητικός παράγοντας μεταμόρφωσης β &παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των ζώων
4 παράλληλοι σηματοδοτικές οδοί & οι μεταξύ των διασυνδέσεις Υποδοχείς G που διασυνδέονται με G- πρωτεΐνες, μέσω camp και φωσφολιπάση C Υποδοχείς που διασυνδέονται με ένζυμα μέσω της φωσφολιπάσης C& της πρωτεΐνης Ras σε όλες αυτές τις οδούς οι πρωτεϊνικές κινάσες φωσφορυλιώνουν πολλές πρωτεΐνες και άλλες που δεν ανήκουν σε αυτές τις οδούς Οι πρωτεϊνικές κινάσες κωδικοποιούνται από γονίδια που αποτελούν το 2% των συνολικών μας γονιδίων
2 πιθανοί απλοί μηχανισμοί ολοκλήρωσης σημάτων