ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΟΣΟΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ: Ενεργοποίηση των Τ κυττάρων από τους µικροοργανισµούς. Οι φάσεις των Τ κυτταρικών απαντήσεων

Transcript

1 ΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΟΣΟΑΠΑΝΤΗΣΕΙΣ: Ενεργοποίηση των Τ κυττάρων από τους µικροοργανισµούς Οι φάσεις των Τ κυτταρικών απαντήσεων Αναγνώριση του αντιγόνου και συνδιέγερση Αναγνώριση πεπτιδίων συνδεδεµένων µε το MHC Ρόλος των µορίων προσκόλλησης στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων Ρόλος της συνδιέγερσης στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων Eκκριση κυτταροκινών και έκφραση των υποδοχέων των κυτταροκινών Κλωνική επέκταση ιαφοροποίηση των παρθένων Τ κυττάρων σε δραστικά κύτταρα Ανάπτυξη των Τ κυττάρων µνήµης Εξασθένηση της ανοσολογικής απάντησης Οι βιοχηµικές οδοί της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων

2 Οι τύποι των ενδοκυττάριων µικροοργανισµών που αντιµετωπίζονται από την Τ κυτταρική ανοσία

3 Οι φάσεις των Τ κυτταρικών απαντήσεων

4 Αναγνώριση του αντιγόνου και συνδιέγερση Αναγνώριση πεπτιδίων συνδεδεµένων µε το MHC Ρόλος των µορίων προσκόλλησης στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων Ρόλος της συνδιέγερσης στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων

5 Τα ζεύγη συνδέτη-υποδοχέα που συµµετέχουν στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων

6 Η αναγνώριση του αντιγόνου και η µετάδοση του σήµατος κατά την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων

7 Μόρια προσκόλλησης Ο ρόλος των ιντεγκρινών στην προσκόλληση των Τ κυττάρων στα APCs

8 Συνδιέγερση 2ο σήµα Ο ρόλος της συνδιέγερσης στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων

9 Μόρια συνδιέγερσης APC Τκύτταρα B7 CD28 ενεργοποίηση T B7 CTLA-4 καταστολή T CD40 CD40L ενεργοποίηση APC (σε διεγερµένα Τ) (B7, κυτταροκίνες ) διαφοροποίηση Τ

10 Ανοσοενισχυτικά (adjuvants) Παράγωγα µικροοργανισµών ή ουσίες που µιµούνται τους µικροοργανισµούς. Ενίονται µαζί µε πρωτεϊνικά αντιγόνα κατά τις ανοσοποιήσεις/εµβόλια Κύρια λειτουργία: επάγουν στα APCs την έκφραση συνδιεγερτικών µορίων, και κυτταροκινών για ενεργοποίηση των Τ κυττάρων (=2ο σήµα). Έτσι µετατρέπουν µη ανοσογόνες πρωτεΐνες σε ανοσογόνες

11 ΗενεργοποίησητωνCD8 + T κυττάρων (συνδιέγερση + CD4 + T) ή όχι

12 Οι φάσεις των Τ κυτταρικών απαντήσεων

13 Κυτταροκίνες ιαλυτές µικρές πρωτεΐνες που εκκρίνονται σε απάντηση σε µικροοργανισµούς και αντιγόνα Μεσολαβούν σε ανοσιακές και φλεγµονώδεις αντιδράσεις Υπεύθυνες για την επικοινωνία µεταξύ των λευκοκυττάρων και άλλων κυττάρων ρoυν µέσω µεµβρανικών υποδοχέων Εχουν παρακρινή ή αυτοκρινή δράση. Ιντερλευκίνες (ΙL) Μονοκίνες Λεµφοκίνες Χηµειοκίνες

14 Χαρακτηριστικά των κυτταροκινών Πλεονασµός

15 Βιολογικές δράσεις ορισµένων κυτταροκινών των CD4 + Τ κυττάρων Κυτταροκίνη Κύρια δράση Κυτταρικές πηγές IL-2 ιέγερση της ανάπτυξης των Τ CD4 + (και CD8 + ) Τ κυττάρων IL-4 Μεταστροφή των Β κυττάρων CD4 + T, σιτευτικά προς IgE IL-5 Ενεργοποίηση των CD4 + T, σιτευτικά ηωσινόφιλων IFN-γ Ενεργοποίηση των CD4 + και CD8 + Τ, ΝΚ µακροφάγων TGF-β Αναστολή της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων CD4 + Τ και πολλά άλλα κύτταρα

16 Αύξηση της συγγένειας του IL-2R κατά την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων +IL2 πολλαπλασιασµός όχι

17 Οι φάσεις των Τ κυτταρικών απαντήσεων

18 Επέκταση των ειδικών για το αντιγόνο κλώνων Σε 1-2 ηµέρες µετά την ενεργοποίηση, τα αντιγονο-ειδικά Τ κύτταρα αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται Σε µία εβδοµάδα: CD8 + αντιγονο-ειδικά κύτταρα: από 1/ λεµφοκύτταρα 1/5-10 (>10.000x) CD4 + αντιγονο-ειδικά κύτταρα: x (γιατί µικρότερη αύξηση?)

19 Οι φάσεις των Τ κυτταρικών απαντήσεων

20 ιαφοροποίηση προς δραστικά Τ κύτταρα Η διαφοροποίηση σε δραστικά συνεπάγεται αλλαγές στην έκφραση γονιδίων, π.χ. ενεργοποίηση γονιδίων: κυτταροκινών (στα CD4 + και CD8 + ) κυτταροτοξικών πρωτεϊνών (στα CD8 + ) Εµφανίζονται 3-4 ηµέρες µετά την έκθεση στο αντιγόνο Μεταναστεύουν προς τις εστίες της λοίµωξης

21 Μόρια συνδιέγερσης APC Τκύτταρα B7 CD28 ενεργοποίηση T B7 CTLA-4 καταστολή T CD40 CD40L ενεργοποίηση APC (σε διεγερµένα Τ) (B7, κυτταροκίνες ) διαφοροποίηση Τh

22 CD40L (= Συνδέτης CD40) Βασικός παράγων των δραστικών λειτουργιών των CD4 + Ο CD40L εµφανίζεται στα διεγερµένα CD4 + κύτταρα και ενεργοποιεί τα APC (Μφ, Β κύτταρα)

23 Λεµφοκύτταρα Β Τ ΝΚ Tαβ Τγδ Th Tc Th1 Th2 Th17 Treg (Ρυθµιστικά)

24 ιαφοροποίηση των παρθένων CD4 + Τ κυττάρων προς δραστικά Τ Η 1 και Τ Η 2 κύτταρα

25 Τα Τ Η 1 και Τ Η 2 CD4 + κύτταρα και οι λειτουργίες τους T H 1 T H 2 CD8 + CTL

26 Η ισορροπία µεταξύ ενεργοποίησης των Τ Η 1 και Τ Η 2 καθορίζει την έκβαση των ενδοκυττάριων λοιµώξεων

27 Οι λειτουργίες των Τ Η 1 και Τ Η 2 Γ. Ιδιότητα Τ Η 1 Τ Η 2 Παραγωγή κυτταροκινών: IFN-γ, IL-2, TNF IL-4, IL-5, IL-13 IL-10 IL-3, GM-CSF / Εκφραση υποδοχ. κυτταροκινών: β αλυσίδα του IL-12R IL-18R Έκφραση υποδοχέων χηµειοκινών: CCR3 CXCR / /- Συνδέτες για τις σελεκτίνες Ε και P ++ +/- ιέγερση ισοτύπων αντισωµάτων IgG2a IgE, IgG1 Ενεργοποίηση µακροφάγων Ενεργοποίηση CD8 + κυττάρων

28 Οι φάσεις των Τ κυτταρικών απαντήσεων Έλλειψη αντιγόνου Εξασθένηση της απάντησης (απόπτωση)

29 Απαιτήσεις για πρόκληση ανοσοαπάντησης. Πως τα Τ κύτταρα ξεπερνούν τα εµπόδια? Τα παρθένα Τ κύτταρα πρέπει να βρουν το αντιγόνο ( APCs + Τ στα λεµφικά όργανα). Πρέπει ο σωστός τύπος Τκυττάρου(CD4 + ή CD8 + ) να αποκριθεί στα αντίστοιχα αντιγόνα ( ειδικότητα για MHC ΙΙ και Ι, διαχωρισµός των κυστιδιακών και των κυττοσολικών αντιγόνων). Τα Τ κύτταρα πρέπει να αλληλεπιδράσουν µε ταapcs για αρκετό χρόνο ( µόρια προσκόλλησης). Τα Τ κύτταρα πρέπει να απαντήσουν σε µικροοργανισµούς αλλά όχι σε αβλαβείς πρωτεΐνες ( συνδιεγέρτες). Η αναγνώριση του αντιγόνου από λίγα Τ κύτταρα πρέπει να µετατραπεί σε µια αποτελεσµατική απάντηση ( κλωνική επέκταση, ενεργοποίηση).

30 ιαφορές της επίδρασης του αντιγόνου στα παρθένα και στα δραστικά Τ κύτταρα Αναγνώριση αντιγόνου Ενεργοποίηση Τ κυττάρων στα λεµφικά όργανα Συνδιεγέρτης Παρθένο Τ-κύτταρο Ενεργοποίηση Τ κυττάρων Αιµοφόρα αγγεία Ώριµο δενδριτικό κύτταρο παρουσιάζον αντιγόνο ραστικά Τκύτταρα Τα δραστικά Τ κύτταρα εισέρχονται στην κυκλοφορία ραστικές λειτουργίες των Τ κυττάρων στους περιφερικούς ιστούς Αιµοφόρα αγγεία ραστικά Τh h κύτταρα Είσοδος δραστικών Τ κυττάρων σε περιφερειακούς ιστούς Μακροφάγο µε φαγοκυτταροµένα µικρόβια CTL + κύτταρο-στόχος απόπτωση Νεκρό µικρόβιο Ενεργοποίηση µακροφάγων και θάνατος των µικροβίων

31 Ενεργοποίηση των Τ κυττάρων από ενδοκυττάριους µικροοργανισµούς Οι φάσεις των Τ κυτταρικών απαντήσεων Αναγνώριση του αντιγόνου και συνδιέγερση Αναγνώριση πεπτιδίων συνδεδεµένων µε το MHC Ρόλος των µορίων προσκόλλησης στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων Ρόλος της συνδιέγερσης στην ενεργοποίηση των Τ κυττάρων Eκκριση κυτταροκινών και έκφραση των υποδοχέων των κυτταροκινών Κλωνική επέκταση ιαφοροποίηση των παρθένων Τ κυττάρων σε δραστικά κύτταρα Ανάπτυξη των Τ κυττάρων µνήµης Εξασθένηση της ανοσολογικής απάντησης Οι βιοχηµικές οδοί της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων

32 Πρωτεΐνες που παράγονται από διεγερµένα από αντιγόνο Τ κύτταρα

33 Οι οδοί µετάδοσης του σήµατος στα Τ λεµφοκύτταρα

34 Μετάδοση σήµατος µέσω ενεργοποίησης της PLCγ1 και µεταβολισµού φωσφολιπιδίων της ινοσιτόλης Προσέλκυση και ενεργοποίηση της PLCγ1 Πρωτεΐνες προσαρµογής Υδρόλυση του ΡΙΡ 2 Ενεργοποίηση της PKC ραστική πρωτεΐνη Αδρανής πρωτεΐνη Αυξηµένο κυτοσολικό Ca 2+ Ιόντα Ca Ενδοκυτταρικά αποθέµατα Ca 2+ Κυτταρική απόκριση Κυτταρική απόκριση

35 Συνέχεια Πιθανή οδός DAG PKC PLCγ1 Οδός Ca ++ -NFAT Οδός Ras-MAP κινασών (σύνθεση του AP-1) ράση κυκλοσπορίνης ( κυκλοφιλίνη καλσινευρίνη NFAT ΙL2... ) Φωσφορυλίωση, απελευθέρωση και διάσπαση της IκB Αποφωσφορυλίωση του NFΑT Jun