AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 6310/2014/01 Anexa 2 Rezumatul caracteristicilor produsului REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ALFURAN MR 10 mg comprimate cu eliberare prelungită 2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Un comprimat cu eliberare prelungită conţine clorhidrat de alfuzosină 10 mg. Excipient cu efect cunoscut: un comprimat cu eliberare prelungită conţine lactoză anhidră 70 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICĂ Comprimat cu eliberare prelungită Comprimate cu eliberare prelungită de culoare albă sau aproape albă, biconvexe, având gravate pe una din feţe,,ry 10. 4. DATE CLINICE 4.1 Indicaţii terapeutice Tratamentul simptomelor funcţionale ale hipertrofiei benigne a prostatei (HBP). Pentru informații cu privire la utilizarea în retentie acută de urină (RAU) legată de HBP vezi pct. 4.2 şi 5.1. 4.2 Doze şi mod de administrare Comprimatele de Alfuran MR trebuie ȋnghiţite ȋntregi (vezi pct. 4.4). Hipertrofia benignă a prostatei (HBP) Doza recomandată este de 10 mg clorhidrat de alfuzosină (1 comprimat de Alfuran MR), o dată pe zi după masă. Retenţia acută de urină (RAU) La pacienţii de 65 ani şi mai ȋn vârstă trebuie administrat 1 comprimat de 10 mg pe zi după masă din prima zi de cateterizare. Tratamentul trebuie administrat timp de 3-4 zile, 2-3 zile în timpul cateterizării şi o zi după cateterizare. Pentru această indicație nu s-a stabilit nici un beneficiu la pacienții sub 65 de ani sau dacă tratamentul este extins dincolo de 4 zile. 1
Copii şi adolescenţi Eficacitatea alfuzosinului nu a fost demonstrată la copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 2 şi 16 ani (vezi pct. 5.1). Prin urmare, alfuzosinul nu este indicat pentru utilizare la populaţia pediatrică. 4.3 Contraindicaţii Hipersensibilitate la clorhidrat de alfuzosină sau la oricare dintre excipienţii medicamentului enumeraţi la pct.6.1. Antecedente de hipotensiune arterială. În combinaţie cu alte alfa1-blocante. Insuficienţă hepatică. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Ca şi în cazul tuturor alfa-blocantelor la unii pacienţi, ȋn special la pacienţii trataţi cu antihipertensive sau nitraţi, poate apărea hipotensiune arterială ortostatică cu sau fără simptome (ameţeli, fatigabilitate, transpiraţii) la câteva ore după administrare. În aceste cazuri pacientul trebuie să se întindă până când simptomele dispar complet. Aceste efecte sunt tranzitorii, ele apar la începutul tratamentului şi nu interferă cu continuarea tratamentului. Scăderea pronunțată a tensiunii arteriale a fost raportată după punerea pe piață la vârstnici şi la pacienți cu factori de risc preexistenţi (cum sunt afecţiuni cardiace preexistente și/sau tratament concomitent cu medicamente antihipertensive) (vezi pct.4.8). Pacienţii trebuie să fie preveniţi în legatură cu posibilitatea apariţiei acestor simptome. Se recomandă prudenţă la prescrierea alfuzosin la pacienţii vârstnici. Ca în cazul tuturor blocantelor alfa1- adrenergice, alfuzosin trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă acută. O atenţie specială trebuie acordată pacienţilor la care se administrează alfuzosin şi care au avut un răspuns hipotensiv accentuat la alt blocant al receptorilor alfa1-adrenergici. Tratamentul trebuie inițiat treptat la pacienții cu hipersensibilitate la alfa-1-blocante. Alfuzosin trebuie administrat cu atenție la pacienții tratați cu medicamente antihipertensive sau nitrați (vezi pct. 4.5). Tensiunea arterială trebuie monitorizată în mod regulat, mai ales la începutul tratamentului. Pacienţii cu prelungirea congenitală a intervalului QT, cu un istoric cunoscut de prelungire dobândită a intervalului QT sau care iau medicamente cunoscute ce cresc intervalul QT trebuie evaluaţi înainte şi în timpul administrării de alfuzosin. Atunci când se tratează un pacient cu cardiopatie ischemică, tratamentul pentru insuficienţa coronariană trebuie continuat. Dacă reapare angina pectorală sau devine mai gravă atunci tratamentul cu alfuzosin trebuie oprit. Deoarece nu există date clinice disponibile privind siguranţa la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), alfuzosin 10 mg - comprimate cu eliberare prelungită nu trebuie administrat la această grupă de pacienţi. Pacienţii trebuie informaţi asupra faptului că trebuie să înghită comprimatele de Alfuran MR întregi. Alte moduri de administrare cum ar fi muşcarea, spargerea sau mestecarea dar şi mărunţirea trebuie interzise; acestea pot duce la modificarea eliberării sau absorbţiei medicamentului şi pot duce la apariţia reacţiilor adverse. Sindromul de iris flotant intraoperator (SIFI, o variantă a sindromului de pupilă mică) a fost observat în cursul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi care au fost trataţi anterior 2
cu alfa1- blocante. Deoarece SIFI poate duce la creşterea complicaţiilor procedurale în timpul intervenţiei chirurgicale de cataractă, chirurgii oftalmologi trebuie informaţi înainte de operaţia de cataractă despre utilizarea actuală sau anterioară de alfa-1 blocante, deşi riscul acestui eveniment la administrarea de alfuzosin pare foarte mic. Alfuran MR conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Combinaţii contraindicate: Blocanţii receptorilor alfa1- adrenergici (vezi pct. 4.3). Combinaţii ce necesită o atenţie specială: -Medicamente antihipertensive ( vezi pct. 4.4). -Nitraţi ( vezi pct. 4.4). -Inhibitori puternici ai citocromului CYP3A4, cum sunt ketoconazol, itraconazol şi ritonavir. Doze zilnice de 200 mg de ketoconazol administrate timp de 7 zile au determinat o creștere de 2,1 ori a C max și o creștere de 2,5 ori a expunerii la alfuzosin 10 mg atunci când este administrat în doză unică după masă (mese bogate în grăsimi). Alți parametri precum t max și t 1/2 nu au fost modificaţi. Cmax și ASC ale alfuzosin 10 mg, atunci când este administrat în doză unică după masă, a crescut de 2,3 ori și 3,0 ori după 8 zile de administrarea a 400 mg pe zi de ketoconazol (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă a anestezicelor generale cu Alfuran MR poate duce la o hipotensiune arterială severă. Se recomandă ca tabletele de alfuzosin să fie retrase cu 24 de ore înainte de intervenţia chirurgicală. Alte forme de interacțiune Nu există interacțiuni farmacodinamice sau farmacocinetice observate la voluntarii sănătoși între alfuzosin și următoarele medicamente: warfarină, digoxină, hidroclorotiazidă și atenolol. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Nu este cazul, deoarece medicamentul este indicat numai la bărbaţi. Nu există date disponibile cu privire la siguranţa administrării clorhidratului de alfuzosin în timpul sarcinii şi despre eliminarea clorhidratului de alfuzosin în laptele uman. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Nu există date disponibile privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. Reacţii adverse precum vertijul, ameţeala, şi astenia pot apărea îndeosebi la începutul tratamentului. Aceste reacţii adverse trebuie luate în calcul atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje. 4.8 Reacţii adverse Pentru clasificarea reacţiilor adverse în funcţie de frecvenţă s-a utilizat următoarea convenţie: foarte frecvente ( 1/10), frecvente ( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100), rare ( 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). 3
În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Tulburări hematologice şi limfatice Cu frecvenţă necunoscută: neutropenie, trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: edem angioneurotic. Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: senzaţie de leşin/ameţeli, cefalee. Mai puţin frecvente: sincopă, vertij, stare generală de rău, somnolenţă. Tulburări oculare Mai puţin frecvente: vedere anormală. Cu frecvenţă necunoscută: sindrom de iris flotant intraoperator (vezi pct. 4.4). Tulburări cardiace Mai puţin frecvente: tahicardie, palpitaţii, hipotensiune arterială (ortostatică). Foarte rare: angină pectorală nou apărută, agravată sau recurentă la pacienţi cu boală coronariană preexistentă (vezi pct. 4.4). Cu frecvenţă necunoscută: fibrilaţie atrială. Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: hipotensiune arterială ortostatică, hiperemie facială. Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente: rinite Tulburări gastrointestinale Frecvente: greaţă, dureri abdominale. Mai puţin frecvente: diaree, xerostomie. Cu frecvenţă necunoscută: vărsături. Tulburări hepatobiliare Cu frecvenţă necunoscută: leziune hepatocelulară, boală hepatică asociată cu colestază. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Mai puţin frecvente: erupţii cutanate tranzitorii şi prurit. Foarte rare: urticarie, angioedem. Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Cu frecvenţă necunoscută: priapism. Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: astenie. Mai puţin frecvente: bufeuri, edeme, dureri toracice. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4
4.9 Supradozaj În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie dus la spital, aşezat într-o poziţie clinostatică şi trebuie început tratamentul convenţional al hipotensiunii arteriale. În caz de hipotensiune arterială semnificativă, tratamentul corectiv adecvat poate fi un vasoconstrictor care acţionează direct asupra fibrelor musculare vasculare. Alfuzosinul nu este dializabil deoarece are un grad crescut de legare de proteine. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici Cod ATC: G04C A01 Clorhidratul de alfuzosină este un derivat activ de quinazolină. Este selectiv, acţionând antagonist adrenoreceptorilor α 1 postsinaptici. Studiile farmacologice in vitro au demonstrat selectivitatea asupra receptorilor alfa1- adrenergici la nivelul glandei prostatice, la nivelul vezicii urinare şi uretrei prostatice. Simptomele clinice ale hiperplaziei prostatice benigne sunt date de obstrucţia infravezicală cauzată de factori anatomici (statici) sau funcţionali (dinamici). Obstrucţia funcţională este cauzată de tensiunea muşchiului neted prostatic controlată de receptorii alpha-adrenergici. Activarea receptorilor alphaadrenergici cauzează contractarea muşchilor netezi şi cresc tonusul prostatei, a capsulei prostatice, a uretrei prostatice şi a vezicii urinare şi ȋn consecinţă cresc rezistenţa la fluxul urinar. Rezultă obstrucţia fluxului urinar şi posibile disfuncţii ale vezicii urinare. Blocarea receptorilor alpha-adrenergici, descreşte obstrucţia infravezicală prin acţiunea directă asupra musculaturii netede a prostatei. Studiile in vivo pe animale au arătat că alfuzosina descreşte presiunea uretrală şi rezistenţa la fluxul urinar ȋn timpul micţiunii. Mai mult, alfuzosin inhibă răspunsul hipertonic al uretrei mai rapid decât cel vascular din musculatură şi a prezentat uroselectivitate reducând presiunea uretrală în cazul administrări, la şoareci conştienţi, normotensivi tensiunea sângelui rămânând nemodificată. La oameni, alfuzosina îmbunătăţeste parametrii de curgere prin reducerea tonusului uretrei, a rezistenţei vezicii la fluxul urinar şi faciliteaza golirea vezicii. În studiile controlate cu placebo pe pacienţi cu hiperplazie prostatică benignă, alfuzosina: - a crescut semnificativ rata de curgere (Q max) la pacienţii pentru care Q max 15 ml/s cu o medie de 30%. Acest efect s-a obţinut după prima doză. - a redus semnificativ presiunea detrusoare şi a crescut volumul care produce o puternică dorinţă de golire -a redus semnificativ volumul rezidual de urină Aceste efecte benefice urodinamice au dus la ameliorarea simptomelor tractului urinar, de exemplu simptomele de umplere (iritaţie) şi golire (obstructive). 5
Alfuzosin poate determina efecte antihipertensive moderate. Este observată o frecvenţă mai mică a retenţiilor urinare acute la pacienţii trataţi cu alfuzosină, faţă de cei cărora nu li s-a administrat alfuzosină. RAU (legată de HBP) Ȋn cadrul studiului ALFAUR, efectul alfuzosinului asupra reluării micţiunilor a fost evaluat la 357 de bărbaţi de peste 50 de ani, care au prezentat un prim episod de retenţie urinară acută legată de HBP. Ȋn acest studiu multicentric, randomizat dublu orb, cu grupuri paralele care a comparat 10mg/zi alfuzosin şi placebo, evaluarea reluării micţiunilor a fost realizată la 24 de ore după îndepărtarea cateterului, dimineața, după 2-3 zile de tratament. La bărbaţi ȋn vârstă de 65 ani și peste, alfuzosin a crescut semnificativ rata de succes a reluării spontane a micţiunilor după îndepărtarea cateterului - vezi tabelul. Nu a fost stabilit nici un beneficiu la pacienții sub 65 de ani sau în cazul în care tratamentul este extins dincolo de 4 zile. Studiul ALFAUR: Procentul de pacienţi (populaţie ITT) cu golire cu succes după îndepărtarea cateterului Vârstă Placebo N (%) Alfuzosin N (%) 6 Diferenţă relativă vs placebo 95%CI p value 65 ani şi peste 30 (35,7%) 88 (56,1%) 1,57 (1,14-2,16) 0,003 Sub 65 ani 28 (75,7%) 58 (73,4%) 0,97 (0,77-1,22) 0,80 Toţi pacienţii (50 ani şi peste) 58 (47,8%) 146 (61,9%) 1,29 (1,04-1,60) 0,012 Copii şi adolescenţi Alfuzosin nu este indicat pentru utilizare la populaţia pediatrică (vezi pct. 4.2). Eficacitatea clorhidratului de alfuzosin nu a fost demonstrată în două studii efectuate la 197 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani cu presiune detrusoare crescută (PD 40 cm H 2O) de origine neurologică. Pacienţii au fost trataţi cu clorhidrat de alfuzosin 0,1 mg/kg/zi sau 0,2 mg/kg/zi, folosind formule adaptate pentru copii şi adolescenţi. 5.2 Proprietăţi farmacocinetice La administrarea de Alfuran MR comprimate cu eliberare prelungită, alfuzosina a prezentat următorul profil farmacocinetic: La voluntarii sănătoşi de vârstă medie, după administrarea unei doze de 10 mg clorhidrat de alfuzosină, valoarea medie a biodisponibilităţii este de 104,4% comparativ cu forma cu eliberare imediată, administrată în doză de 7,5 mg clorhidrat de alfuzosină (2,5 mg clorhidrat de alfuzosină de 3 ori pe zi). Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) se atinge la 9 ore după administrare, comparativ cu 1 oră pentru forma cu eliberare imediată. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este de 9,1 ore. Studiile au arătat că biodisponibilitatea este crescută atunci când medicamentul este administrat după masă. În condiții de alimentaţie, valorile medii ale Cmax și Ct sunt 13,6 (DS = 5,6) și 3,2 (SD = 1,6) ng/ml. Media ASC 0-24 este 194 (SD = 75) ng.h/ml. Un platou al concentraţiei se observă între 3 și 14 ore, cu concentrații mai mari de 8,1 ng/ml (Cav) timp de 11 ore.
Comparativ cu voluntarii sănătoși de vârstă mijlocie, parametrii farmacocinetici (Cmax și ASC), nu sunt crescuţi la pacienții vârstnici. Comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, Cmax și valorile ASC au crescut moderat la pacienții cu insuficiență renală, fără modificarea timpului de înjumătățire prin eliminare. Această schimbare în profilul farmacocinetic nu este considerată relevantă clinic. Prin urmare, acest lucru nu necesită o ajustare a dozei. Aproximativ 90% din alfuzosină se leagă de proteinele plasmatice. Alfuzosina este intens metabolizată în ficat, şi numai aproximativ 11 % este eliminată în urină. Majoritatea metaboliţilor inactivi sunt eliminaţi în fecale (75% to 91%). Insuficienţa cardiacă cronică nu are efecte asupra profilului farmacocinetic al alfuzosinei. Interacţiuni metabolice: CYP3A4 este principala enzimă implicată în metabolizarea clorhidratului de alfuzosină (vezi pct 4.5). 5.3 Date preclinice de siguranţă Nu sunt disponibile. 6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE 6.1 Lista excipienţilor Excipienţi intragranulari Lactoză anhidră, Dioxid de siliciu coloidal anhidru, Polividonă K30, Talc, Stearat de magneziu. Excipienţi extragranulari Lactoză anhidră, Hipromeloză 2208 (100,00 cps), Hidroxipropilceluloză, Polividonă K 30, Dioxid de siliciu coloidal anhidru, Talc, Stearat de magneziu. 6.2 Incompatibilităţi Nu este cazul. 6.3 Perioada de valabilitate 2 ani 6.4 Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. 6.5 Natura şi conţinutul ambalajului Cutie cu 3 blistere din PVC-Aclar/Al a câte 10 comprimate cu eliberare prelungită. 7
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor Fără cerinţe speciale 7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ Terapia SA Str. Fabricii, nr. 124, Cluj-Napoca România 8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ 6310/2014/01 9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI Reînnoire Martie 2014 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI August 2015 8