SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Meglucon 1000 mg filmom obložene tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna filmom obložena tableta sadrži 1000 mg metforminklorida što odgovara 780 mg metformina. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Filmom obložena tableta. Bijela, ovalna, bikonveksna filmom obložena tableta, s razdjelnim urezom i oznakom "M 1G" na jednoj strani. Razdjelni urez služi samo kako bi se olakšalo lomljenje radi lakšeg gutanja, a ne da bi se lijek podijelio u jednake doze. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Liječenje šećerne bolesti tipa 2, naročito u pretilih bolesnika kada dijeta i vježbanje ne rezultiraju zadovoljavajućom kontrolom glikemije. U odraslih, metforminklorid se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima ili s inzulinom. U djece od desete godine života i u adolescenata, metforminklorid se može koristiti kao monoterapija ili u kombinaciji s inzulinom. Smanjenje dijabetičkih komplikacija zabilježeno je u pretilih odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 liječenih metforminom kao lijekom prvog izbora nakon neuspjeha dijete (vidjeti dio 5.1.). 4.2. Doziranje i način primjene Primjena doze od 850 mg nije moguća s Megluconom 1000 mg. Treba koristiti drugu odgovarajuću formulaciju kako bi se primijenila doza od 850 mg. Odrasli Monoterapija i kombinacija s drugim oralnim antidijabeticima Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metforminklorida 2 ili 3 puta dnevno, a uzima se tijekom ili nakon obroka. Nakon 10 do 15 dana, dozu treba prilagoditi prema izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi. Postupno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. U bolesnika koji uzimaju visoke doze metforminklorida (2 do 3 grama dnevno), moguće je zamijeniti dvije Meglucon 500 mg filmom obložene tablete s jednom Meglucon 1000 mg filmom obloženom tabletom. 1
Maksimalna preporučena doza metforminklorida je 3 g dnevno, uzeta u 3 podijeljene doze. Ako se planira prijelaz s drugog oralnog antidijabetika, primjenu tog lijeka treba prekinuti, a metformin uvesti u gore navedenoj dozi. Kombinacija s inzulinom Metformin i inzulin mogu se koristiti u kombiniranom liječenju kako bi se postigla bolja kontrola razine glukoze u krvi. Metforminklorid se daje u uobičajenoj početnoj dozi od 500 mg ili 850 mg 2 ili 3 puta dnevno, dok se doziranje inzulina prilagođava prema izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi. Starije osobe Zbog moguće smanjene bubrežne funkcije u starijih bolesnika, doziranje metformina treba prilagoditi prema bubrežnoj funkciji. Potrebna je, stoga, redovita procjena bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4.). Monoterapija i kombinacija s inzulinom Meglucon 1000 mg filmom obložene tablete mogu se primjenjivati u djece od desete godine života i u adolescenata. Uobičajena početna doza je 500 mg ili 850 mg metforminklorida jednom dnevno, a uzima se tijekom ili nakon obroka. Nakon 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi prema izmjerenim vrijednostima glukoze u krvi. Postupno povećanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna preporučena doza metforminklorida je 2 g dnevno, uzeta u 2 ili 3 podijeljene doze. 4.3. Kontraindikacije Preosjetljivost na metformin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dijabetička ketoacidoza, dijabetička pretkoma. Zatajenje bubrega ili disfunkcija bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min)(vidjeti dio 4.4.) Akutna stanja koja mogu promijeniti funkciju bubrega poput dehidracije teške infekcije šoka Akutne ili kronične bolesti koje mogu uzrokovati hipoksiju tkiva kao što su zatajenje srca ili disanja nedavni infarkt miokarda šok. Insuficijencija jetre, akutno trovanje alkoholom, alkoholizam. 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Mliječna acidoza Mliječna acidoza je rijetka, ali ozbiljna (visoka smrtnost ako se ne liječi odmah) metabolička komplikacija koja se može javiti zbog nakupljanja metformina. Slučajevi mliječne acidoze u bolesnika liječenih metforminom zabilježeni su prvenstveno u dijabetičara sa značajnim zatajenjem bubrega. Incidencija mliječne acidoze može i treba biti smanjena procjenom i drugih povezanih čimbenika rizika kao što su slabo kontrolirana šećerna bolest, ketoza, produljeno gladovanje, prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre i svako stanje povezano s hipoksijom. Dijagnoza Rizik od mliječne acidoze treba uzeti u obzir u slučaju pojave nespecifičnih znakova poput grčeva mišića s poremećajima probave kao što su bol u abdomenu i teška astenija. Karakteristike mliječne acidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu i hipotermija, praćeni komom. Dijagnostički laboratorijski nalazi uključuju smanjeni ph krvi, razine laktata u plazmi iznad 5 mmol/l, povećan anionski procjep te povećan omjer laktata i piruvata. Kod sumnje na metaboličku acidozu, primjenu metformina treba prekinuti, a bolesnika treba odmah hospitalizirati. 2
Bubrežna funkcija Budući da se metformin izlučuje putem bubrega, klirens kreatinina (to se može procijeniti iz razine kreatinina u serumu koristeći Cockcroft-Gaultovu formulu) treba odrediti prije početka liječenja i potom ga nastaviti redovito određivati: najmanje jednom godišnje u bolesnika s urednom funkcijom bubrega, najmanje 2 do 4 puta godišnje u bolesnika u kojih je klirens kreatinina na donjoj granici normalnih vrijednosti te u starijih bolesnika. Smanjena bubrežna funkcija u starijih bolesnika česta je i asimptomatska. Poseban oprez je potreban u situacijama u kojima bi bubrežna funkcija mogla biti oštećena, na primjer pri uvođenju antihipertenziva, diuretika ili na početku liječenja nesteroidnim protuupalnim lijekovima (vidjeti dio 4.3.). Primjena jodnih kontrastnih sredstava Intravaskularna primjena jodnih kontrastnih sredstava u radiološkim pretragama može dovesti do zatajenja bubrega. To može izazvati nakupljanje metformina i izloženost mliječnoj acidozi. Primjena metformina mora se prekinuti prije ili u vrijeme radiološke pretrage i smije se ponovno uvesti najranije 48 sati nakon pretrage, i to samo nakon što se ponovnom procjenom utvrdi da je bubrežna funkcija uredna (vidjeti dio 4.5.). Kirurški zahvat Primjena metformina mora se prekinuti 48 sati prije elektivnog kirurškog zahvata u općoj, spinalnoj ili epiduralnoj anesteziji. Terapija se može ponovo uvesti najranije 48 sati nakon operacije ili ponovnog uspostavljanja prehrane oralnim putem i to samo ako je ustanovljena uredna bubrežna funkcija. Dijagnoza šećerne bolesti tipa 2 treba biti potvrđena prije započinjanja liječenja metforminom. Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja u trajanju od jedne godine nije primijećen učinak metformina na rast i pubertet, ali dugoročni podaci o ovim specifičnim svojstvima nisu dostupni. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje učinka metformina na ove parametre u djece koja se liječe metforminom, naročito u djece prije puberteta. Djeca u dobi između 10 i 12 godina Samo 15 ispitanika u dobi između 10 i 12 godina bilo je uključeno u kontrolirana klinička ispitivanja provedena u djece i adolescenata. Iako se učinkovitost i sigurnost primjene metformina u te djece nije razlikovala od učinkovitosti i sigurnosti u starije djece i adolescenata, pri propisivanju lijeka djeci u dobi između 10 i 12 godina preporučuje se poseban oprez. Druga upozorenja Svi bolesnici trebaju nastaviti sa svojom dijetom s pravilnom raspodjelom unosa ugljikohidrata tijekom dana. Pretili bolesnici trebaju nastaviti s redukcijskom dijetom. Uobičajene laboratorijske pretrage za praćenje šećerne bolesti potrebno je redovito provoditi. Metformin primijenjen sam ne uzrokuje hipoglikemiju, ali se savjetuje oprez kada se primjenjuje u kombinaciji s inzulinom ili drugim oralnim antidijabeticima (npr. preparatima sulfonilureje ili meglitinidima). 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Kombinacije koje se ne preporučuju Alkohol Akutno trovanje alkoholom povezano je s povećanim rizikom od mliječne acidoze, naročito u slučaju: gladovanja ili pothranjenosti insuficijencije jetre. Treba izbjegavati konzumaciju alkohola i lijekova koji sadrže alkohol. 3
Jodna kontrastna sredstva Intravaskularna primjena jodnih kontrastnih sredstava može dovesti do zatajenja bubrega, što rezultira nakupljanjem metformina i povećanim rizikom od mliječne acidoze (vidjeti dio 4.4.). Primjena metformina mora se prekinuti prije ili u vrijeme radiološke pretrage i smije se ponovno uvesti najranije 48 sati nakon pretrage, i to samo nakon što se ponovnom procjenom utvrdi da je bubrežna funkcija uredna (vidjeti dio 4.4). Kombinacije koje zahtijevaju oprez pri primjeni Lijekovi s intrinzičnim hiperglikemijskim djelovanjem kao što su glukokortikoidi (primijenjeni sistemski ili lokalno) i simpatomimetici Može biti potrebna češća kontrola razine glukoze u krvi, osobito na početku liječenja. Može biti potrebno prilagoditi doziranje metformina tijekom i nakon prekida liječenja ovim lijekovima. Diuretici, naročito diuretici Henleove petlje Mogu povećati rizik od nastanka mliječne acidoze zbog mogućnosti smanjenja funkcije bubrega. 4.6.Trudnoća i dojenje Trudnoća Nekontrolirani dijabetes u trudnoći (gestacijski ili permanentni) povezan je s povećanim rizikom od kongenitalnih anomalija i perinatalnog mortaliteta. Ograničeni podaci o primjeni metformina u trudnica ne ukazuju na povećani rizik od kongenitalnih anomalija. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke na trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, porođaj ili na postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.). U bolesnica koje planiraju trudnoću ili tijekom trudnoće, preporučuje se da se šećerna bolest ne liječi metforminom, nego da se za održavanje razina glukoze u krvi što je moguće bliže normalnim vrijednostima koristi inzulin, kako bi se smanjio rizik od malformacija fetusa. Dojenje Metformin se izlučuje u majčino mlijeko. Nisu primijećene nuspojave u dojene novorođenčadi/male djece. Ipak, zbog ograničenih podataka, dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja metforminom. Odluku o prekidu dojenja treba donijeti uzimajući u obzir korisnost dojenja i mogući rizik od nuspojava u djeteta. Plodnost Metformin nije utjecao na plodnost ženki ili mužjaka štakora u dozama do 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalne preporučene dnevne doze u čovjeka, temeljeno na usporedbama tjelesne površine. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Monoterapija metforminom ne uzrokuje hipoglikemiju, pa stoga ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima. Ipak, bolesnike treba upozoriti na rizik od pojave hipoglikemije kada se metformin primjenjuje u kombinaciji s drugim antidijabeticima (preparatima sulfonilureje, inzulinom ili meglitinidima). 4.8. Nuspojave Na početku liječenja, najčešće nuspojave su mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu i gubitak teka koje u većini slučajeva prestaju spontano. Kako bi se izbjegle ove nuspojave, preporučuje se uzimati metformin u 2 ili 3 podijeljene dnevne doze i postupno povećavati dozu. 4
Sljedeće nuspojave mogu se javiti tijekom liječenja metforminom. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često ( 1/10), često ( 1/100 i <1/10), manje često ( 1/1000 i <1/100), rijetko ( 1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo rijetko: Mliječna acidoza (vidjeti dio 4.4.). Smanjena apsorpcija i razina vitamina B 12 u serumu kod dugotrajnog liječenja metforminom. Preporučuje se razmotriti ovu etiologiju u bolesnika s megaloblastičnom anemijom. Poremećaji živčanog sustava Često: poremećaj okusa Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: poremećaji probavnog sustava kao što su mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu i gubitak teka. Ove se nuspojave najčešće javljaju na početku liječenja i u većini slučajeva prestaju spontano. Kako bi se spriječile, preporučuje se primjena metformina u 2 ili 3 podijeljene dnevne doze, tijekom ili nakon obroka. Postupno povećavanje doze također može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost lijeka. Poremećaji jetre i žuči Nepoznato: izolirani slučajevi s odstupanjima u nalazima jetrene funkcije ili s hepatitisom, koji se povlače nakon prekida primjene metformina. Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo rijetko: kožne reakcije kao što su eritem, svrbež, urtikarija Prema podacima iz literature i podacima prikupljenim nakon stavljanja lijeka u promet te prema kontroliranim kliničkim ispitivanjima na ograničenom broju pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do 16 godina liječenih tijekom jedne godine, zabilježene nuspojave po svojoj prirodi i težini bile su slične nuspojavama u odraslih. 4.9. Predoziranje Hipoglikemija nije zapažena pri primjeni metforminklorida u dozama do 85 g, iako se u tim okolnostima javila mliječna acidoza. Veliko predoziranje metforminom ili prateći rizici mogu dovesti do mliječne acidoze. Mliječna acidoza je hitno medicinsko stanje koje zahtijeva bolničko liječenje. Najučinkovitiji način uklanjanja laktata i metformina iz tijela je hemodijaliza. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: oralni antidijabetici, bigvanidi ATK oznaka: A10BA02 Metformin je bigvanid s antihiperglikemijskim učincima, koji snižava i bazalnu i postprandijalnu razinu glukoze u krvi. Ne potiče sekreciju inzulina i stoga ne uzrokuje hipoglikemiju. Tri su mehanizma putem kojih metformin može djelovati: 1. smanjenjem stvaranja glukoze u jetri putem inhibicije glukoneogeneze i glikogenolize 5
2. u mišiću, povećanjem osjetljivosti na inzulin, čime se poboljšava ulazak i iskorištavanje glukoze u perifernim tkivima 3. usporavanjem apsorpcije glukoze u crijevima. Metformin potiče unutarstaničnu sintezu glikogena, djelovanjem na glikogen sintazu. Metformin povećava prijenosni kapacitet svih do sada poznatih tipova membranskih prijenosnika glukoze (glucose transporters, GLUT). U kliničkim ispitivanjima, primjena metformina povezana je ili sa održavanjem stabilne tjelesne težine, ili s umjerenim gubitkom tjelesne težine. U ljudi, neovisno o učinku na glikemiju, metformin ima povoljan učinak na metabolizam lipida. To je pokazano pri primjeni terapijskih doza u kontroliranim srednje dugim i dugotrajnim kliničkim ispitivanjima: metformin snižava razine ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola i triglicerida. Klinička učinkovitost Prospektivnim randomiziranim ispitivanjem (UKPDS) utvrđena je dugoročna korist intenzivne kontrole razine glukoze u krvi u odraslih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Analizom rezultata u pretilih bolesnika liječenih metforminom, nakon što se sama dijeta pokazala neuspješnom, ustanovljeno je sljedeće: značajno smanjenje apsolutnog rizika od bilo koje komplikacije povezane sa šećernom bolešću u skupini liječenoj metforminom (29,8 događaja/1000 bolesnikovih godina) u odnosu na skupinu liječenu samo dijetom (43,3 događaja/1000 bolesnikovih godina), (p = 0,0023), kao i u odnosu na skupine liječene preparatima sulfonilureje ili inzulinom u monoterapiji (40,1 događaj/1000 bolesnikovih godina), (p = 0,0034) značajno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti povezane sa šećernom bolešću: metformin (7,5 događaja/1000 bolesnikovih godina) u odnosu na samu dijetu (12,7 događaja/1000 bolesnikovih godina), (p = 0,017) značajno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: metformin (13,5 događaja/1000 bolesnikovih godina) u odnosu na samu dijetu (20,6 događaja/1000 bolesnikovih godina), (p = 0,011) i u odnosu na skupine liječene preparatima sulfonilureje ili inzulinom u monoterapiji (18,9 događaja/1000 bolesnikovih godina), (p = 0,021) značajno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin (11 događaja/1000 bolesnikovih godina) u odnosu na samu dijetu (18 događaja/1000 bolesnikovih godina), (p = 0,01). Nije dokazana klinička korist pri primjeni metformina kao drugog terapijskog izbora, u kombinaciji sa sulfonilurejom. U izabranih bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1, korištena je kombinacija metformina i inzulina, ali klinička korist te kombinacije nije dokazana. Kontrolirana klinička ispitivanja na ograničenom broju pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 16 godina liječenih tijekom jedne godine pokazala su sličan odgovor u kontroli glikemije kao i u odraslih. 5.2. Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Nakon oralne primjene tablete metforminklorida, vršna koncentracija u plazmi (c max ) postiže se za oko 2,5 sata (T max ). Apsolutna bioraspoloživost metforminklorida iz tablete pri dozi od 500 mg ili 850 mg je oko 50 60 % u zdravih osoba. Nakon primjene peroralne doze, neapsorbirana frakcija nađena u fecesu iznosila je 20-30 %. 6
Nakon oralne primjene, apsorpcija metformina je nepotpuna jer dolazi do zasićenja. Smatra se da je farmakokinetika apsorpcije metformina nelinearna. Pri preporučenim dozama i režimu doziranja metformina, ravnotežne koncentracije lijeka u plazmi postižu se za 24 do 48 sati, i obično su manje od 1 μg/ml. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, vršne koncentracije metformina u plazmi (C max ) nisu bile veće od 5 μg/ml, čak ni pri maksimalnim dozama. Hrana smanjuje obim i neznatno usporava apsorpciju metformina. Nakon oralne primjene tablete u dozi od 850 mg, zapaženo je smanjenje vršne koncentracije u plazmi (C max ) za 40 %, smanjenje površine ispod krivulje (AUC) za 25 %, te produljenje vremena do postizanja vršne koncentracije u plazmi za 35 minuta. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Distribucija Vezanje na proteine plazme je zanemarivo. Metformin se raspodjeljuje u eritrocite. Vršna koncentracija u krvi manja je nego u plazmi, a postiže se gotovo istovremeno. Eritrociti vjerojatno predstavljaju sekundarni odjeljak raspodjele. Srednji volumen raspodjele (V d ) je u rasponu je od 63 276 l. Metabolizam Metformin se izlučuje mokraćom u nepromijenjenom obliku. Nisu nađeni metaboliti u ljudi. Eliminacija Bubrežni klirens metformina veći je od 400 ml/min, što pokazuje da se metformin eliminira glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Nakon primjene oralne doze, prividno poluvrijeme eliminacije je približno 6,5 sati. Kod oštećenja bubrežne funkcije, bubrežni se klirens smanjuje proporcionalno klirensu kreatinina, tako da se prividno poluvrijeme eliminacije produljuje, što dovodi do povišenja koncentracija metformina u plazmi. Ispitivanje nakon primjene jednokratne doze: Nakon jednokratne primjene metforminklorida u dozi od 500 mg, u pedijatrijskih bolesnika utvrđen je sličan farmakokinetički profil kao i u zdravih odraslih ispitanika. Ispitivanje nakon višekratnog doziranja: Podaci su ograničeni na jedno ispitivanje. Nakon primjene ponovljenih doza od 500 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana u pedijatrijskih bolesnika, vršna koncentracija u plazmi (C max ) i sistemska izloženost (AUC 0-t ) bile su smanjene za oko 33 %, odnosno 40 %, u usporedbi s istim parametrima u odraslih bolesnika sa šećernom bolešću, koji su primali ponovljene doze od 500 mg dvaput dnevno tijekom 14 dana. Budući da se doza individualno titrira ovisno o kontroli glikemije, ovi podaci imaju ograničeno kliničko značenje. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i reproduktivne toksičnosti. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Jezgra tablete: povidon K 90 magnezijev stearat 7
Film ovojnica: hipromeloza makrogol 4000 titanijev dioksid (E171) 6.2. Inkompatibilnosti Nije primjenjivo. 6.3. Rok valjanosti 3 godine. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja. 6.5. Vrsta i sadržaj spremnika Blister: Filmom obložene tablete su pakirane u PVC/Aluminij. Veličine pakovanja: 30 i 120 filmom obloženih tableta. 6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Republika Hrvatska 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/12-01/661 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA 24.05.2013. / -. 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA / 8