ΕΠΙΠΕΔΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ ΣΕ ΑΙΜΑ ΟΜΦΑΛΙΟΥ ΛΩΡΟΥ ΝΕΟΓΝΩΝ ΚΑΠΝΙΣΤΡΙΩΝ ΜΗΤΕΡΩΝ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ ΣΤΙΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ-ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΕΣ. ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Γ. ΔΗΜΗΤΡΙΟΥ ΕΠΙΠΕΔΑ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ ΣΕ ΑΙΜΑ ΟΜΦΑΛΙΟΥ ΛΩΡΟΥ ΝΕΟΓΝΩΝ ΚΑΠΝΙΣΤΡΙΩΝ ΜΗΤΕΡΩΝ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΜΑΡΙΑ ΠΕΤΣΑΛΗ ΠΑΙΔΙΑΤΡΟΣ ΠΑΤΡΑ 2014 1

2

ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΜΠΕΡΑΤΗΣ: Ομότιμος Καθηγητής Παιδιατρικής, Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΜΠΕΡΑΤΗΣ: Ομότιμος Καθηγητής Παιδιατρικής, Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΣΤΕΦΑΝΟΣ ΜΑΝΤΑΓΟΣ: Ομότιμος Καθηγητής Παιδιατρικής, Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ ΒΑΡΒΑΡΗΓΟΥ: Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Νεογνολογίας, Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΜΠΕΡΑΤΗΣ: Ομότιμος Καθηγητής Παιδιατρικής, Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΣΤΕΦΑΝΟΣ ΜΑΝΤΑΓΟΣ: Ομότιμος Καθηγητής Παιδιατρικής, Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΑΝΑΣΤΑΣΙΑ ΒΑΡΒΑΡΗΓΟΥ: Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Νεογνολογίας, Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΓΚΡΕΚΑ-ΣΠΗΛΙΩΤΗ: Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας, Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΔΙΟΝΥΣΙΟΣ ΤΣΑΜΠΑΟΣ: Καθηγητής Δερματολογίας, Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΔΙΟΝΥΣΙΟΣ ΧΡΥΣΗΣ : Αναπληρωτής Καθηγητής Παιδιατρικής-Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας, Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών ΝΕΟΚΛΗΣ ΓΕΩΡΓΑΚΟΠΟΥΛΟΣ : Αναπληρωτής Καθηγητής Ενδοκρινολογίας, Τμήματος Ιατρικής Πανεπιστημίου Πατρών 3

4

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον Ομότιμο Καθηγητή Παιδιατρικής του Πανεπιστημίου Πατρών κ. Νικόλαο Μπεράτη, για την ευκαιρία που μου έδωσε να συμμετάσχω στην ερευνητική του ομάδα καθώς και για την σημαντική και ουσιαστική βοήθεια που μου προσέφερε καθ όλη τη διάρκεια της διατριβής μου, η οποία είναι άλλωστε υλοποίηση δικής του ιδέας και τμήμα του δικού του ερευνητικού έργου. Ευχαριστώ επίσης την Καθηγήτρια Παιδιατρικής-Νεογνολογίας του Πανεπιστημίου Πατρών κ. Αναστασία Βαρβαρήγου, για τη συνεργασία και την καθοδήγησή της σε κάθε βήμα στη διάρκεια της διατριβής μου. Ευχαριστώ ακόμα τον Ομότιμο Καθηγητή Παιδιατρικής του Πανεπιστημίου Πατρών κ. Στέφανο Μανταγό για την εμπειρία και τις γνώσεις που μου προσέφερε κατά τη διάρκεια της ειδικότητας μου στην Παιδιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου Πατρών, καθώς και για τη συμπαράστασή του στην εκπόνηση της διδακτορικής μου διατριβής. 5

6

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελίδα Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Ι. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ι.1 Κορτιζόλη (γενικά έκκριση) 13 Ι.1.1 Λειτουργία των επινεφριδίων 13 Ι.1.2 Σύνθεση της κορτιζόλης....14 ΙΙ. ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΚΑΙ ΕΜΒΡΥΟΠΛΑΚΟΥΝΤΙΑΚΗ ΜΟΝΑΔΑ...12 ΙΙΙ. ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ ΙΙΙ.1. Κορτιζόλη και μεταβολισμός.16 ΙΙΙ.2. Κορτιζόλη και έμβρυο...18 ΙΙΙ.3. Διαταραχές κορτιζόλης και επιπτώσεις στον οργανισμό. 19 IV. ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ IV.1. Συνήθειες καπνίσματος εγκύων...21 ΙV.2. Υπολογισμός της έκθεσης στον καπνό του τσιγάρου κατά την εγκυμοσύνη.22 V. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΒΛΑΠΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΤΟΥ ΤΣΙΓΑΡΟΥ ΣΤΟ ΕΜΒΡΥΟ ΚΑΙ ΤΟΝ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ V.1. Η νικοτίνη..24 V.2. Άλλες ουσίες..26 V.3. Κάπνισμα και πλακούντας.27 7

V.4 Κάπνισμα και ορμόνες εμβρύου.29 V.4.1 Κάπνισμα και κορτιζόλη.29 V.4.2 Λεπτίνη και άλλες ορμόνες.30 V.4.3 Θυρεοειδής.30 V.5 Κάπνισμα και αγγεία νεογνού 31 V.5.1 Κάπνισμα και αμφιβληστροειδής...31 V.5.2 Κάπνισμα και αρτηριακή πίεση νεογνών...31 V.5.3 Κάπνισμα και εγκεφαλικές αιμορραγίες διαταραχές εγκεφαλικής ροής..32 VI ΑΥΞΗΣΗ ΕΜΒΡΥΟΥ VΙ.1 Φυσιολογική αύξηση του εμβρύου και παράγοντες που την μεταβάλουν...33 VI.1.1 Ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης...34 VI.1.2. Φυσιολογική αύξηση στα 2 πρώτα χρόνια ζωής.. 34 VI.1.3 Ορμόνες και αύξηση εμβρύου...35 VI.1.3a Αυξητικές ορμόνες (IGF, ινσουλίνη, λεπτίνη..)...35 VI.1.3b Τα οιστρογόνα......37 VI.1.3c Η ερυθροποιητίνη.... 37 VI.1.4 Ορμόνες που αναστέλλουν την αύξηση.......37 VII. ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΑΥΞΗΣΗ - ΑΝΑΠΤΥΞΗ ΤΟΥ ΕΜΒΡΥΟΥ VII.1 Γενικά....39 VIΙ.2 Τρόποι επίδρασης του καπνίσματος στην αύξηση του εμβρύου...40 VΙΙ.3 Δοσοεξαρτώμενη επίδραση του καπνίσματος...42 VII.4 Γενετική ευαισθητοποίηση για τις επιπτώσεις του καπνίσματος. 43 8

VIΙI ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΑNΑΠΤΥΞΗ ΜΕΤΑ ΤΗ ΓΕΝΝΗΣΗ. VIΙI.1 Κάπνισμα και σωματική ανάπτυξη βρέφους και παιδιού...45 VIΙI.2 Κάπνισμα και νοητική ανάπτυξη - συμπεριφορά βρέφους και παιδιού.46 IX ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ IX.1 Κάπνισμα και έκτοπη κύηση. 48 IX.2 Κάπνισμα και διαταραχές εμφύτευσης πλακούντα (αποκόλληση-εκτοπία).49 IX.3 Κάπνισμα και προωρότητα 49 ΙΧ.4 Επίδραση καπνού τσιγάρου στην ενδοκρινική ομοιόσταση του εμβρύου 51 ΙΧ.5 Σκοπός μελέτης..52 Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Εισαγωγή...53 Μεθοδολογια....54 Στατιστική ανάλυση.55 Αποτελέσματα..56 Συζήτηση..61 Γ. ΠΕΡΙΛΗΨΗ..65 Δ. SUMMARY... 67 Ε. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ..69 9

10

Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 11

12

Ι. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ι.1 Κορτιζόλη (γενικά έκκριση) Η κορτιζόλη ή αλλιώς υδροκορτιζόνη είναι μια ορμόνη της ομάδας των γλυκοκορτικοειδών που συντίθεται στα επινεφρίδια. Η κορτιζόλη είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της ζωής και είναι ιδιαίτερα σημαντική στη ρύθμιση όλων εκείνων των αλλαγών που χρειάζονται σε καταστάσεις στρες του οργανισμού, όπως είναι οι λοιμώξεις, το οξειδωτικό στρες, η ανοξία, η οξέωση. Ι.1.1 Λειτουργία των επινεφριδίων. Τα επινεφρίδια αποτελούνται από δύο τελείως ξεχωριστές λειτουργικά μονάδες. Η εξωτερική περιοχή ή φλοιός των επινεφριδίων, αποτελεί το 80-90% των αδένων και είναι η πηγή της σύνθεσης, των γλυκοκορτικοειδών, των μινεραλοκορτικοειδών και των ορμονών της αναπαραγωγής. H εσωτερική περιοχή των επινεφριδίων λέγεται μυελός και αποτελεί το 10-20% κάθε αδένα. Αποτελείται από εκτοδερμικά κύτταρα των συμπαθητικών γαγγλίων και είναι πηγή των κατεχολαμινών. Ο φλοιός των επινεφριδίων του εμβρύου διαφέρει από αυτόν του ενήλικα. Διαφοροποιείται ως τη 8η εβδομάδα της κύησης και αρχικά είναι πολύ μεγαλύτερος από τον υποκείμενο νεφρό. Κατά την εμβρυική ζωή ο φλοιός έχει μόνο δύο ζώνες. Τον περιφερικό νεοφλοιό, που καταλαμβάνει μόνο το 15% του φλοιού και έχει κυρίως αδιαφοροποίητα ανενεργά κύτταρα και τον εσωτερικό ή εμβρυικό φλοιό που καταλαμβάνει το 85% του φλοιού. Ο τελευταίος είναι υπεύθυνος για τη σύνθεση των επινεφριδιακών στεροειδών καθ όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Σύντομα μετά την γέννηση του νεογνού, ο εμβρυικός φλοιός αρχίζει να υποστρέφει. Νεκρώνεται και εξαφανίζεται τελείως στη διάρκεια των πρώτων 3-12 μηνών ζωής. Συγχρόνως ο λεπτός εξωτερικός νεοφλοιός μεγαλώνει και διαφοροποιείται στον τελικό φλοιό του ενήλικα με τις 3 ζώνες, καταλαμβάνοντας τελικά το 80% του αδένα. 13

Οι ζώνες του φλοιού των επινεφριδίων του ενήλικα, διαφέρουν ιστολογικά από του εμβρύου ως προς το σχήμα το μέγεθος και τον αριθμό των κυττάρων, ως προς τον αριθμό των μιτοχονδρίων και ως προς την ποσότητα λίπους. Διαφέρουν επίσης και λειτουργικά. Η εξωτερική και στενότερη-μικρότερη (καταλαμβάνει το 15% του φλοιού), ονομάζεται σπειροειδής (glomerulosa) και είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση των αλατοκορτικοειδών. Η μεσαία, ή σττηλιδωτή (fasciculate), είναι η μεγαλύτερη, καταλαμβάνει το 78% του φλοιού και εκεί συντίθεται κατά κύριο λόγο η κορτιζόλη, ενώ η εσωτερική ή δικτιωτή (reticulate), που καταλαμβάνει μόλις το 7% του φλοιού, είναι υπεύθυνη για τη σύνθεση των στεροειδών της αναπαραγωγής και λιγότερο για την κορτιζόλη. Ο αριθμός και το μέγεθος των κυττάρων της στηλιδωτής και της δικτιωτής ζώνης αυξάνεται με την επίδραση της ΑCΤΗ, με αποτέλεσμα να επηρεάζεται-αυξάνεται η παραγωγή κορτιζόλης. Τα επινεφρίδια έχουν εξαιρετικά καλό αγγειακό δίκτυο, είναι αγγειοβρυθή. Αιματώνονται τόσο από την αορτή απευθείας όσο και από τις νεφρικές και τις φρενικές αρτηρίες. Είναι ένα από τα όργανα του σώματος με την καλύτερη αιμάτωση (1). Ι.1.2 Σύνθεση της κορτιζόλης. Η κορτιζόλη συντίθεται στον φλοιό των επινεφριδίων από χοληστερίνη μέσω μιας πολύπλοκης σειράς αντιδράσεων. Ο κύριος όγκος της χοληστερίνης που χρειάζεται για την παραγωγή κορτιζόλης σε κανονικές συνθήκες, προέρχεται από το αίμα. Σε στρεσογόνες καταστάσεις όμως τα ίδια τα επινεφρίδια συνθέτουν επιπλέον χοληστερίνη από ακετυλοσυνένζυμο-α. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της είναι 90 λεπτά, ενώ το ήπαρ είναι το κύριο όργανο που την απενεργοποιεί-καταστρέφει (2). Η σύνθεση και έκκριση κορτιζόλης από την στηλιδωτή ζώνη, fasciculate, ρυθμίζεται αποκλειστικά από την αδενοκορτικοτρόπο ορμόνη (ACTH), η οποία εκκρίνεται από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης σε απάντηση της υποθαλαμικής ορμόνης έκλυσής της, κορτικοτροπίνης (CRH). Η ACTH δεν ενεργοποιεί μόνο το μηχανισμό σύνθεσης κορτιζόλης από χοληστερίνη αλλά επιπλέον αυξάνει την συγκέντρωση της χοληστερίνης στα κύτταρα της στηλιδωτής ζώνης. Αυτό επιτυγχάνεται με την ενεργοποίηση του μηχανισμού ενεργητικής μεταφοράς της κυκλοφορούσας χοληστερίνης από το αίμα στο κύτταρο ή με απ ευθείας ενεργοποίηση της σύνθεσής της μέσω ακετυλοσυνένζυμου-α, στο επινεφριδιακό κύτταρο (1). 14

Με τη σειρά της η κορτιζόλη ασκεί αρνητικό φιντμπακ στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα να αναστέλλεται η έκκριση της ACTH μέσα σε λίγα λεπτά και μετά από μερικές ώρες να αναστέλλεται και η σύνθεσή της. Συγχρόνως, η κορτιζόλη επιδρά και στον υποθάλαμο αναστέλλοντας την έκκριση και σύνθεση της CRH. Υπάρχει και ένας μικρότερος άξονας όπου η ACTH άμεσα αναστέλλει την έκκριση CRH. Η ACTH, μέσω του κυκλικού ΑΜΡ σαν δεύτερου μεσολαβητή διεγείρει την κυτταρική πρόσληψη της χοληστερίνης, διεγείρει τη μεταφορά της από τα αποθηκευτικά κενοτόπια στα μιτοχόνδρια όπως επίσης και όλα τα ακόλουθα συνθετικά μονοπάτια της ώστε να δημιουργηθεί κορτιζόλη (3). Τα στεροειδή και η κορτιζόλη δεν αποθηκεύονται παρά μόνο σε μικρές ποσότητες στα επινεφριδιακά κύτταρα. Συνεπώς κάθε ανάγκη του οργανισμού για αυξημένες ποσότητες κορτιζόλης απαιτεί γρήγορη ενεργοποίηση των πολύπλοκων αντιδράσεων που τη συντεθούν εκ νέου από χοληστερίνη. Η μεταφορά της στο αίμα γίνεται μέσω σύνδεσης με τις πρωτεΐνες αλβουμίνη (15-30%) και τρανσκορτίνη (55-75%), μια γλυκοπρωτεϊνη του πλάσματος. Η τρανσκορτίνη είναι αυξημένη στην εγκυμοσύνη με αποτέλεσμα να αυξάνεται και η ολική συγκέντρωση κορτιζόλης (3). Μόνο το 10-15% της κορτιζόλης στο αίμα είναι ελεύθερη, μη συνδεδεμένη. Το ελεύθερο αυτό κλάσμα είναι το βιολογικά ενεργό κομμάτι της. Παρόλα αυτά η ποσότητα της ορμόνης που είναι διαθέσιμη στους ιστούς ορίζεται από την ισορροπία των ελεύθερων και δεσμευμένων ποσοστών. Η δέσμευση με πρωτεΐνες αυξάνει την ποσότητα της κυκλοφορούσας ορμόνης και είναι μέσο για τη μεταφορά της σε ανενεργό μορφή. Η σύνδεση αυτή την κάνει πιο ανθεκτική στον καταβολισμό και αυξάνει το χρόνο ημήσιας ζωής της. Εισέρχεται ελεύθερα με διευκολυνόμενη διάχυση, στο κύτταρο. Ασκεί τη δράση της αφού συνδεθεί με κυτταρικούς και στη συνέχεια πυρηνικούς υποδοχείς που βρίσκονται σε κάθε σχεδόν όργανο του σώματος (5). Άλλες φορές αυξάνει τη δράση ενζύμων, άλλες «επιτρέπει» τη δράση τους ενώ σε κάποιες περιπτώσεις αυξάνει άμεσα την μεταγραφή των γονιδίων τους. Το ελεύθερο κλάσμα της κορτιζόλης φιλτράρεται από τους νεφρούς και απεκκρίνεται αυτούσιο, αλλά αυτό αποτελεί μόνο ένα μικρό κομμάτι της ολικής απέκκρισής της (0,3%). Το μεγαλύτερο ποσοστό της πρέπει πρώτα να μεταβολισθεί για να απεκκριθεί. Ο μεταβολισμός λαμβάνει χώρα στο ήπαρ. Στη συνέχεια οι μεταβολίτες της συνδέονται και απεκκρίνονται από 15

τους νεφρούς ως γλυκουρονίδια, και αυτά αποτελούν το μεγαλύτερο κομμάτι της ολικής απέκκρισης κορτιζόλης (3). Η κορτιζόλη στον αίμα, βρίσκεται σε ισορροπία με την κορτιζόνη που είναι ένα 11-κετο ανάλογό της. Η κορτιζόνη είναι ανενεργή και βασίζεται στη μετατροπή της σε κορτιζόλη για την δράση της. Η αμφίδρομη αυτή μετατροπή τους πραγματοποιείται από το ένζυμο 11βαφυδρογενάση, που υπάρχει σε πολλούς από τους ιστούς του σώματός μας. Οι μεταβολίτες της κορτιζόνης που απεκκρίνονται από τους νεφρούς ως γλυκουρονίδια, βρίσκονται στα ούρα σε αναλογία 1:1 με αυτούς της κορτιζόλης (3). Κατά τη διάρκεια της ημέρας η κορτιζόλη έχει κιρκάδιο ρυθμό ο οποίος προκαλείται από αυτόματη ρυθμική έκκριση CRH από τον υποθάλαμο. Με αυτό τον τρόπο υπάρχει αντίστοιχη ρυθμική έκκριση ACTH και κορτιζόλης κατά τη διάρκεια της ημέρας με τις μεγαλύτερες συγκεντρώσεις νωρίς το πρωί, επτά με οκτώ η ώρα, και τις μικρότερες τα μεσάνυχτα. Επιπλέον συχνές μετρήσεις κορτιζόλης σε πολύ κοντινά διαστήματα κατά τη διάρκεια του εικοσιτετραώρου, δείχνουν ότι εκκρίνεται σε ώσεις κάθε 2-3 ώρες. Σε καταστάσεις στρες είναι η επινεφρίνη εκείνη που προκαλεί την έκκριση ACTH και κατά συνέπεια της κορτιζόλης (5). Η απάντηση των επινεφριδίων σε οξεία αύξηση της ACTH είναι πολύ γρήγορη. Μέσα σε 15-30 λεπτά από την ενδοφλέβια έγχυση ACTH αυξάνουν τα επίπεδα κορτιζόλης του αίματος. Επιπλέον σε χρόνια συνεχή διέγερση από ενδογενή ή εξωγενή ACTH, τα επινεφρίδια αντιδρούν με υπερπλασία, χάνουν τον κιρκάρδιο ρυθμό και αυξάνουν την παραγωγή κορτιζόλης ως και 20 φορές (1). 16

ΙΙ. ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ ΚΑΙ ΕΜΒΡΥΟΠΛΑΚΟΥΝΤΙΑΚΗ ΜΟΝΑΔΑ Ο πλακούντας δεν μπορεί να συνθέσει κορτιζόλη και επιπλέον το μεγαλύτερο μέρος της ενεργής κορτιζόλης που φτάνει στον πλακούντα, μετατρέπεται σε ανενεργή κορτιζόνη από το ένζυμο αφυδρογονάση 11-β-υδρόξυστεροιδών (5). Ούτε ο πλακούντας ούτε το έμβρυο μπορούν να μετατρέψουν την μητρική αυτή κορτιζόνη σε κορτιζόλη (6). Με αυτό τον τρόπο φαίνεται ότι το έμβρυο προστατεύεται από τις ενδεχόμενες αυξημένες τιμές κορτιζόλης της μητέρας. Η κορτιζόλη που βρίσκεται στην κυκλοφορία του εμβρύου προέρχεται από προγεστερόνη η οποία συντίθεται de novo στον πλακούντα από μητρική χοληστερόλη. Η μετατροπή της προγεστερόνης σε κορτιζόνη, λαμβάνει χώρα στα επινεφρίδια του εμβρύου τα οποία είναι πολύ μεγάλα σε σχέση με αυτά των ενηλίκων (7) (ΣΧΗΜΑ 1). Η στεροειδογέννεση είναι αυξημένη στο έμβρυο με βασική ορμόνη που συνθέτουν τα επινεφρίδια την δευδροεπιανδροστερόνη (DHEAS). Ο πλακούντας όμως συνθέτει και CRH (7), σημαντικές ποσότητες της οποίας έχουν ανιχνευθεί στους συγκυτιοτροφοβλάστες (8). Η έκφραση του γονιδίου της CRΗ, υποδεικνύεται από την αύξηση του πλακουντιακού mrna στον πλακούντα στο τέλος της κύησης (9). Σε σύγχρονες μετρήσεις όμως που έγιναν, από τους Laatikainen και συνεργάτες, η συγκέντρωσή της στο αίμα της εγκύου ήταν 100 φορές μεγαλύτερη από αυτή στο αίμα ομφαλίου λώρου, άρα εκκρίνεται κυρίως στην κυκλοφορία της μητέρας (10). Η CRH επιστρέφει στα φυσιολογικά επίπεδα της μη εγκύου γυναίκας, την πρώτη μέρα μετά τον τοκετό (11). Η φυσιολογική αύξηση της πλακουντιακής CRH τις τελευταίες εβδομάδες της εγκυμοσύνης δεν συνδυάζεται με ανάλογες αυξήσεις στη κορτιζόλη της μητέρας, παρά μόνο αφού γίνει έναρξη τοκετού (12). Επίσης, οι αυξημένες συγκεντρώσεις CRH που ανιχνεύονται στην κυκλοφορία του εμβρύου σε καταστάσεις χρόνιου στρες, δεν φαίνεται να επηρεάζουν αντίστοιχα τα επίπεδα κορτιζόλης στο αίμα ομφαλίου λώρου. Με άλλα λόγια, τα επινεφρίδια του εμβρύου δεν ανταποκρίνονται στην πλακουντιακή CRH (10). 17

ΣΧΗΜΑ 1. Σύνθεση κορτιζόλης από την εμβρυομητρική μονάδα. Χοληστερίνη μητέρας Πλακούντας Πρεγνενολόνη Προγεστερόνη Εμβρυϊκά Επινεφρίδια Εμβρυϊκά Επινεφρίδια 17α-ΟΗ-πρεγνενολόλη 17α-ΟΗ-προγεστερόνη Εμβρυϊκά Επινεφρίδια 11-δεοξυκορτιζολη Εμβρυϊκά Επινεφρίδια κορτιζόλη 18

Ο εμβρυϊκός άξονας υπόφυσης-επινεφριδίων ελέγχεται από τον εμβρυϊκό υποθάλαμο (13). Πιστεύεται ότι η έναρξη του τοκετού προκαλείται από αυξημένη έκκριση ACTH στο έμβρυο, που ενεργοποιεί τα επινεφρίδιά του να εκκρίνουν κορτιζόλη η οποία με τη σειρά της μειώνει την παραγωγή προγεστερόνης από τον πλακούντα και ευνοεί την παραγωγή οιστρογόνων. Κατά συνέπεια αρχίζει μια σειρά από αλλαγές που καταλήγουν στις συσπάσεις της μήτρας, την έκκριση οκυτοκίνης και την έναρξη του τοκετού (4). 19

ΙΙΙ. ΔΡΑΣΕΙΣ ΚΟΡΤΙΖΟΛΗΣ ΙΙΙ.1 Κορτιζόλη και μεταβολισμός. Η κορτιζόλη είναι το πιο ισχυρό γλυκοκορτικοειδές που συναντάμε στον οργανισμό. Είναι μια ορμόνη απαραίτητη για τη διατήρηση της ζωής και την προστασία από στρεσογόνους παράγοντες. Συμμετέχει επίσης στις περισσότερες από τις μεταβολικές λειτουργίες του οργανισμού όπως φαίνεται παρακάτω. Η ορμόνη αυτή αυξάνει τη συγκέντρωση της γλυκόζης του αίματος αυξάνοντας τη γλυκονεογέννεση στο ήπαρ και ελαττώνοντας τη χρήση της γλυκόζης στο μυϊκό, λιπώδη και λεμφικό ιστό. Παίζει σημαντικό ρόλο στην αποφυγή υπογλυκαιμίας σε περιόδους ασιτίας. Στην οξεία ασιτία αυξάνουν γρήγορα οι συγκεντρώσεις της και εντείνει τη γλυκογονολυτική δράση του γλυκογόνου και της επινεφρίνης αυξάνοντας στη συνέχεια τη συγκέντρωση γλυκόζης στο αίμα. Συνεργεί επίσης ώστε να αναδημιουργηθούν οι αποθήκες γλυκογόνου στο ήπαρ. Στη χρόνια ασιτία όταν πια έχει καταναλωθεί το ηπατικό γλυκογόνο, προάγει την (γλυκονεογέννεση) δηλαδή τη δημιουργία γλυκογόνου και γλυκόζης, από αμινοξέα (3). Συγχρόνως με το ρόλο της στην αποφυγή υπογλυκαιμίας, η κορτιζόλη είναι ισχυρός ανταγωνιστής της ινσουλίνης. Αναστέλλει την πρόσληψη της γλυκόζης από το μυϊκό και λιπώδη ιστό και σταματά την καταστολή της απελευθέρωσης γλυκόζης από το ήπαρ, που διεξάγονται από την ινσουλίνη. Η δράση των δύο ορμονών είναι πολύπλοκη. Και οι δύο ενισχύουν τη δημιουργία γλυκογόνου στο ήπαρ. Αντίθετα, ενώ η κορτιζόλη ευνοεί την απελευθέρωση της γλυκόζης από το ήπαρ, η ινσουλίνη την αναστέλλει. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα η αύξηση της κορτιζόλης στο αίμα να προκαλεί αύξηση της γλυκόζηςυπεργλυκαιμία- και αντιρροπιστική αύξηση της ινσουλίνης. Όταν η αύξηση της ινσουλίνης δεν είναι επαρκής δημιουργείται διαβήτης (3). Σε εξωηπατικούς ιστούς η κορτιζόλη διεγείρει τον καταβολισμό των πρωτεϊνών, αναστέλλει την πρόσληψη αμινοξέων και την πρωτεϊνοσύνθεση. Αναστέλλει τη διαφοροποίηση των οστεοβλαστών, αλλά και τη σύνθεση κολλαγόνου με αποτέλεσμα ελαττωμένη δημιουργία οστίτη ιστού, λέπτυνση του δέματος και των τριχοειδών αγγείων. Στο ήπαρ δρα κυρίως ώστε να διεγείρει τη σύνθεση της γλυκόζης και των ενζύμων που χρειάζονται για να διευκολυνθεί η 20

δράση των γλυκοκορτικοειδών. Αν θέλαμε να συνοψίσουμε το τελικό αποτέλεσμα της δράσης της κορτιζόλης στον ανθρώπινο οργανισμό, αυτό είναι η διάσπαση των πρωτεϊνών, έχει δηλαδή καταβολική δράση. Η κορτιζόλη έχει επίσης επίδραση σε πολλά σημεία του ανοσοποιητικού και αντιφλεγμονώδους συστήματος με τελικό αποτέλεσμα την αναστολή της λειτουργίας τους. Ειδικότερα ελαττώνει την αύξηση του αριθμού των Τ- λεμφοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που παράγουν την αντί-ιϊκή πρωτεΐνη ιντερφερόνη. Μειώνει τη δράση των φυσικών δολοφόνων κυττάρων (Natural Killer), αναστρέφει την δράση των μακροφάγων, καταστέλλει τη σύνθεση, έκκριση και δράση των χημικών μεσολαβητών της φλεγμονής και του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτοί οι χημικοί διαμεσολαβητές περιλαμβάνουν ιντερλευκίνες, προσταγλανδίνες, λευκοτριένια, βραδυκινίνη, σεροτονίνη και ισταμίνη (2). Η οξεία αύξηση της κορτιζόλης για βραχέα χρονικά διαστήματα είναι σημαντική για την προστασία του οργανισμού από την φλεγμονή και την αλλεργική αντίδραση. Κάποιες άλλες από τις δράσεις της είναι ότι αυξάνει τον αριθμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων, αυξάνει την απέκκριση ουρικού οξέος, ελαττώνει την έκκριση και σύνθεση της ACTH, αυξάνει την όρεξη ενώ συγχρόνως καταστέλλει την έκκριση της αυξητικής ορμόνης με αποτέλεσμα να μειώνεται η σωματική αύξηση. Ακόμα, μειώνει τα επίπεδα ασβεστίου στο αίμα, πιθανά μέσω αναστολής της γαστρεντερικής απορρόφησής του καθώς ελαττώνει τη σύνθεση 1,25(ΟΗ)2 βιταμίνης D. Αντίθετα στο λιπώδη ιστό εντείνει τη δράση της αυξητικής ορμόνης, των κατεχολαμινών και της θυροξίνης, με αποτέλεσμα να προάγει την εναπόθεση λίπους με ιδιαίτερη προτίμηση στο πρόσωπο, την κοιλιακή χώρα και τον τράχηλο. Στο αγγειακό σύστημα επιτρέπει την απάντηση των αρτηριολίων στην αγγειοσυσπαστική δράση της επινεφρίνης και την καλύτερη σύσπαση του μυοκαρδίου επιτυγχάνοντας έτσι τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Συμβάλει επίσης στη διατήρηση του όγκου αίματος μειώνοντας τη διαπερατότητα του αγγειακού ενδοθηλίου και κατά συνέπεια σε αυξημένες ποσότητες προκαλεί υπέρταση. Στον νεφρό αυξάνει την κάθαρση κρεατινίνης. Αναστέλλει την έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης καθώς και τη δράση της στους νεφρούς, ώστε να αποβάλλεται το περίσσιο νερό από το σώμα (3). Στον εγκέφαλο υπάρχουν άφθονοι υποδοχείς κορτιζόλης τύπου 1. Είναι συγκεντρωμένοι κατά κύριο λόγο στον ιππόκαμπο, το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα (RES) και τους πυρήνες του 21

αυτόνομου νευρικού στο στέλεχος. Μέσω αυτών διαφοροποιεί το συναίσθημα και τη διάθεση δρώντας κυρίως κατασταλτικά αλλά και ερεθιστικά κάποιες φορές (2). Η αύξηση της κορτιζόλης 2 ώρες πριν το πρωινό ξύπνημα είναι σημαντική για τη φυσιολογική αφύπνιση και την έναρξη των καθημερινών δραστηριοτήτων. Όπως φαίνεται, πολλές από τις δράσεις της δεν είναι άμεσες, αλλά τέτοιες που επιτρέπουν-διευκολύνουν την δράση άλλων ορμονών και ενζύμων. ΙΙΙ 2 Κορτιζόλη και έμβρυο. Η παρουσία της κορτιζόλης στο έμβρυο διευκολύνει την ωρίμανση πολλών εμβρυϊκών ιστών συμπεριλαμβανομένου του ήπατος, του μυϊκού ιστού, του λιπώδους ιστού, του δέρματος, του πεπτικού, του κεντρικού νευρικού συστήματος, του αμφιβληστροειδούς και των πνευμόνων. Προκαλεί μορφολογικές και λειτουργικές μεταβολές στους ιστούς αυτούς και ενεργοποιεί πολλά από τα βιοχημικά μονοπάτια που δεν έχουν μεγάλο ρόλο κατά την ενδομήτριο ζωή. Επηρεάζει όχι μόνο τη λειτουργία μηχανισμών απαραίτητων για την νεογνική επιβίωση αλλά και λειτουργίες χρήσιμες για τη μετέπειτα ζωή του βρέφους και του παιδιού (14, 15). Σε κυτταρικό επίπεδο η κορτιζόλη μεταβάλει υποδοχείς, ένζυμα, διαύλους ιόντων και μεταφορείς. Αλλάζει επίσης την έκφραση διαφόρων αυξητικών παραγόντων, παραγόντων πήξεως και πληθώρας πρωτεϊνών του κυτταρικού μηχανισμού που συμμετέχουν στην αύξηση των ιστών. Με άλλα λόγια η κορτιζόλη τροποποιεί τις λειτουργίες των κυττάρων από τον πολλαπλασιασμό στη διαφοροποίηση (16). Η δράση της στο έμβρυο είναι αναβολική αλλά και καταβολική συγχρόνως, με την καταβολική δράση να υπερισχύει. Ενεργοποιεί τη συσσώρευση γλυκογόνου στο εμβρυϊκό ήπαρ και τους μύες, ενώ συγχρόνως αυξάνει τη λειτουργία των ηπατικών γλυκονεογεννετικών ενζύμων. Επίσης ελαττώνει τη δημιουργία πρωτεϊνών ενεργοποιώντας πρωτεϊνολυτικούς μηχανισμούς και όχι μειώνοντας το ρυθμό σύνθεσής τους. Όλες αυτές οι καταβολικές λειτουργίες περιορίζουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. 22

Ειδικότερα, μεταβάλλεται η λειτουργία του εντερικού βλεννογόνου. Η ενζυμική του λειτουργία ωριμάζει από εμβρυϊκού τύπου σε τύπου ενήλικα με την επίδραση της κορτιζόλης, ώστε να επιτυγχάνεται ο μεταβολισμός των δισακχαριτών που υπάρχουν στο γάλα (3). Επίσης προετοιμάζει το έμβρυο για τη μετάβασή του στις λειτουργίες απαραίτητες για την επιβίωσή του μετά τον τοκετό, ωριμάζοντας τους εμβρυϊκούς πνεύμονες για την επαρκή αναπνευστική τους λειτουργία άμεσα μετά τον τοκετό. Αυξάνει τον αριθμό των κυψελίδων και προκαλεί λέπτυνση των επιθηλιακών κυττάρων του αναπνευστικού βλεννογόνου. Το σημαντικότερο όμως είναι ότι κατά τις τελευταίες εβδομάδες της εγκυμοσύνης, αυξάνει τη δράση των σημαντικότερων ενζύμων για την παραγωγή του επιφανειοδραστικού παράγοντα, του φωσφολιπιδίου που απαιτείται για τη διατήρηση της επιφανειακής τάσης των κυψελίδων (1), τόσο σημαντικής για την έκπτυξή τους και την ομαλή μετάβαση από την εμβρυική στην εξωμήτριο κυκλοφορία. ΙΙΙ 3. Διαταραχές κορτιζόλης και επιπτώσεις στον οργανισμό. Όταν η δράση της κορτιζόλης είναι ελαττωμένη και καθώς συμμετέχει τόσο καίρια στον μεταβολισμό του οργανισμού, δεν μπορεί να διατηρηθεί η ζωή. Όταν η δράση της κορτιζόλης είναι αυξημένη και παραμένει αυξημένη παρά τις αρνητικές επιπτώσεις στον οργανισμό, ο συνεχής καταβολισμός των πρωτεϊνών είναι καταστροφικός. Κυρίως ατροφούν ο μυϊκός, ο οστίτης, ο συνδετικός ιστός και το δέρμα. Έχουμε μειωμένη μυϊκή μάζα με συνοδό αδυναμία, εκδήλωση οστεοπόρωσης και λέπτυνση του δέρματος. Η αύξηση της γλυκόζης του αίματος είναι μεγάλη και ενώ αρχικά το πάγκρεας μπορεί να ανταπεξέλθει με αύξηση των επιπέδων ινσουλίνης, στο τέλος δεν τα καταφέρνει και έχουμε δημιουργία διαβήτη. Για τη δράση της στο ανοσοποιητικό φαίνεται ότι υπάρχει ένα παράδοξο. Η οξεία αύξηση της κορτιζόλης για βραχέα χρονικά διαστήματα είναι σημαντική για την προστασία του οργανισμού από την οξεία φλεγμονή και την οξεία αλλεργική αντίδραση. Εάν παραμείνει όμως αυξημένη για μακρύ διάσημα, η χρόνια αυξημένη αντιφλεγμονώδης δράση και καταστολή του ανοσοποιητικού αφήνουν τον οργανισμό απροστάτευτο από σοβαρές λοιμώξεις και εμποδίζεται 23

η φυσιολογική επούλωση των ιστών. Μέσω της αγγειοσυσπαστικής της δράσης αυξάνει την αρτηριακή πίεση σε επίπεδα ανώτερα του φυσιολογικού. Στο επίπεδο των νεφρών έχουμε κατακράτηση νερού και υπονατριαιμία. Μέσω της κατάργησης κιρκάδιου ρυθμού, τα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης δημιουργούν αϋπνία και άλλοτε ευφορία άλλοτε κατάθλιψη. Κάποιες φορές μπορεί να δημιουργήσει ακόμα και ψύχωση. Εάν έχουμε κατά την εμβρυική ζωή, πρόωρα αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης είτε ενδογενώς λόγω στρεσσογόνων διεργασιών είτε εξωγενώς, προκαλείται διαφοροποίηση και ωρίμανση των ιστών και ο φυσιολογικός ρυθμός ανάπτυξης του εμβρύου διαταράσσεται καθώς η ωρίμανση είναι αδόκιμη για την ηλικία κύησης. Αυτό αρχικά αποβαίνει σωτήριο λόγω της γρήγορης ωρίμανσης των ιστών και ειδικά των πνευμόνων δίνοντας την δυνατότητα να επιβιώσει ένα πρόωρο μωρό. Στη συνέχεια όμως κατά την εξωμήτριο ζωή αυτή η εσπευσμένη αυτή ωρίμανση έχοντας προγραμματίσει τους ιστούς ενδομήτρια, μπορεί να σηματοδοτεί και διαταραγμένο μεταβολικό αλλά και ενδοκρινικό προγραμματισμό στην μετέπειτα ζωή καθώς προκαλεί μόνιμες δομικές και λειτουργικές αλλαγές σε κυτταρικό επίπεδο (17). 24

IV. ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ IV. 1. Συνήθειες καπνίσματος εγκύων. Το τσιγάρο αποτελεί μια από τις πιο συχνές τοξικές ουσίες στις οποίες γίνεται κατάχρηση στην κοινωνία μας και κατά συνέπεια η πιο διαδεδομένη τοξική χημική ουσία στη οποία εκτίθεται το έμβρυο. Η εκτεταμένη και παρατεινόμενη χρήση του τσιγάρου οφείλεται στην εθιστική δράση της νικοτίνης. Οι έγκυες που καπνίζουν είναι στην πλειονότητά τους νεαρές, 15-24 ετών, πολύτεκνες, και χαμηλού κοινωνικοοικονομικού επιπέδου. Επίσης μεγάλο είναι το ποσοστό καπνιστριών μεταξύ των αγάμων μητέρων. Η συχνότητα του καπνίσματος στην εγκυμοσύνη διαφέρει αρκετά από χώρα σε χώρα. Μετά τον πόλεμο όλο και περισσότερες γυναίκες ξεκίνησαν το κάπνισμα. Σε πολλές ανεπτυγμένες χώρες η συχνότητα φαίνεται να έφτασε στο ζενίθ και τώρα σταδιακά ελαττώνεται, παρουσιάζοντας μείωση κατά 60-75% τις δύο τελευταίες δεκαετίες (18, 19). To 2005 στην Αμερική το 10-12% των εγκύων ανέφερε ότι κάπνιζε (20). Το 2010 το ποσοστό αυτό έχει μείνει σταθερό στις περισσότερες από τις πολιτείες της Αμερικής (21). Αντίθετα σε άλλες χώρες το κάπνισμα κατά την εγκυμοσύνη φαίνεται να αυξάνεται. Την περίοδο 1992-1995 κάπνιζε το 34% των Νορβηγών εγκύων και το 25% των Άγγλων, ενώ μόλις το 12% των Ιταλών εγκύων (22, 23, 24). Στη Νορβηγία το ποσοστό αυτό μειώθηκε αρκετά τα τελευταία χρόνια. Το 1987 κάπνιζε το 34% των Νορβηγών εγκύων, το 1999-2001 κάπνιζε το 17% ενώ το 2004 το ποσοστό μειώθηκε στο 13% (p<0,001). Στις έγκυες γυναίκες που συνέχιζαν να καπνίζουν σημειώθηκε σημαντική μείωση του αριθμού των τσιγάρων που κάπνιζαν την ημέρα, ενώ μειώθηκε και το ποσοστό των εγκύων που κάπνιζαν πάνω από 10 τσιγάρα την ημέρα (25). Σε μελέτη που έγινε στη Δανία, σημειώθηκε μείωση του καπνίσματος στην εγκυμοσύνη κατά 42% (από 13% σε 7,5%) στη διάρκεια 2001-2007, κυρίως σε μορφωμένες γυναίκες. Η συχνότητα του καπνίσματος στις έγκυες με ελλιπή μόρφωση ήταν έξι φορές μεγαλύτερη από αυτή των μορφωμένων εγκύων (18.7% έναντι 3.2%) (26). Αυτό επιβεβαιώνεται και από άλλες μελέτες που δείχνουν ότι οι έγκυες που συνεχίζουν να καπνίζουν 25

είναι στην πλειονότητά τους πολύτεκνες, άγαμες και χαμηλού κοινωνικοοικονομικού επιπέδου (27,28). Σήμερα στη Σκωτία καπνίζει πάνω από το 20% των εγκύων ενώ στην Αγγλία το 12%. Ένα 10-12% προγραμματίζει να διακόψει, αλλά μόνο το 3-4% το καταφέρνει ακόμα και όταν οι γυναίκες συμμετέχουν σε ομάδες υποστήριξης για εγκύους (28). Όλο και περισσότερες χώρες έχουν υιοθετήσει νόμους για την απαγόρευση του καπνίσματος σε δημόσιους χώρους. Στην Ιταλία αυτό άρχισε το 2005 ενώ στην Ελλάδα το 2010. Από ερωτηματολόγια σε εγκύους φάνηκε ότι αυτό επηρέασε μόνο την έκθεση στο παθητικό κάπνισμα αφού στο σπίτι οι καπνίστριες δεν άλλαξαν τις συνήθειές τους (29). Ας σημειωθεί ότι λιγότερο από το 10% των καπνιστριών διακόπτει το κάπνισμα κατά την εγκυμοσύνη και πάνω από το 50% αυτών αρχίζει πάλι μετά τον τοκετό. Στις χώρες που μειώθηκε το ποσοστό των εγκύων καπνιστριών φαίνεται ότι αυτό δεν συμβαίνει λόγω της αυξημένης ευαισθησίας των εγκύων για το κάπνισμα, αλλά σε μια γενικότερη ευαισθητοποίηση και συνολική μείωση της επίπτωσης του καπνίσματος στο γενικό πληθυσμό (30). ΙV.2. Υπολογισμός της έκθεσης στον καπνό του τσιγάρου κατά την εγκυμοσύνη. Σε μελέτη υπολογισμού έκθεσης του εμβρύου στον καπνό μετρήθηκε η κοτινίνη στο αίμα καπνιστριών μητέρων. Η κοτινίνη είναι μεταβολίτης της νικοτίνης και βιοχημικός δείκτης του καπνού του τσιγάρου. Οι συγκεντρώσεις της αυξάνουν άμεσα με την έκθεση στον καπνό του τσιγάρου και μειώνονται αφού περάσουν κάποιες ώρες ή μερικές ημέρες δηλαδή είναι δείκτης πρόσφατης έκθεσης. Η εγκυρότητα και η ακρίβεια της δήλωσης της μητέρας σε σχέση με το εάν κάπνιζε κατά την εγκυμοσύνη έχει τεθεί υπό αμφισβήτηση (31). Για να ελεγχθεί η ευαισθησία και η ειδικότητα της δήλωσης της μητέρας για τον αριθμό των τσιγάρων που κάπνιζε κατά την εγκυμοσύνη σε σχέση με αυτές των επιπέδων κοτινίνης στο αίμα και να βρεθεί η συσχέτισή τους, ερωτήθηκαν έγκυες που διένυαν το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. 40 δήλωσαν καπνίστριες και 40 μη-καπνίστριες. Η διάμεση τιμή κοτινίνης των καπνιστριών ήταν 155 ng/ml ενώ στις μη καπνίστριες ήταν 1 ng/ml. Η ευαισθησία της δήλωσης του αριθμού των τσιγάρων από τις εγκύους είχε ευαισθησία 97,6% και ειδικότητα 100%. Η 26

μεγάλη Spearman correlation coefficient έδειξε ότι η δήλωση του αριθμού τσιγάρων που κάπνιζε η μητέρα συσχετίζεται με τα επίπεδα κοτινίνης ορού. Οι ενήλικες καπνιστές γενικά, παρουσιάζουν ομοιόμορφη κατανάλωση καπνού. Σε μελέτες αυτής της ομάδας, οι μετρήσεις κοτινίνης θεωρούνται ως χρυσή μέθοδος για τον έλεγχο της έκθεσης στον καπνό του τσιγάρου μια δεδομένη στιγμή. Αντίθετα παρατηρείται μεγάλη διακύμανση στον αριθμό τσιγάρων που καπνίζει μια έγκυος, καθώς υπάρχει μεγάλη πίεση από το περιβάλλον αλλά και εσωτερική επιθυμία να διακόψουν ή να μειώσουν τη χρήση, από το φόβο των σημαντικών επιπτώσεων στο έμβρυο. Η μέτρηση κοτινίνης, αντικατοπτρίζει καλύτερα την πρόσφατη έκθεση στο τσιγάρο, δεν μπορεί να συμπεριλάβει την μακροχρόνια έκθεση, και παρουσιάζει συσχέτιση με το πόσος χρόνος πέρασε από την τελευταία έκθεση (32). Σε μελέτη στη Σουηδία ερωτήθηκαν 953 έγκυες στην 6-12η εβδομάδα και πάλι στην 31-34η. Οι μητέρες ερωτήθηκαν για ιδία καθημερινή χρήση τσιγάρου ενώ ταυτόχρονα μετρήθηκαν και τα επίπεδα κοτινίνης στα ούρα. Υπήρχε συμφωνία μεταξύ της δήλωσης των μητέρων και των επιπέδων κοτινίνης στα ούρα τους (33). Σε άλλη μελέτη σημειώθηκε ότι η κοτινίνη δεν υπερτερεί έναντι της δήλωσης των γονέων για την έκθεση στον καπνό του τσιγάρου (34). Στην εμβρυϊκή ζωή ο χρόνος, η διάρκεια και η ένταση των τοξικών ουσιών είναι σημαντικά για την επίπτωση στο έμβρυο. Επομένως η δήλωση της μητέρας για της συνήθειες καπνίσματός της κατά την εγκυμοσύνη είναι πιο αξιόπιστες ως προς την έκθεση του εμβρύου από ότι η μέτρηση κοτινίνης σε μια δεδομένη στιγμή. Σε περιπτώσεις μεγάλων διακυμάνσεων της κάθε μητέρας στην εγκυμοσύνη θα χρειάζονταν επανειλημμένες μετρήσεις κοτινίνης και πολύπλοκες αναλύσεις για να χαρακτηρισθεί ο τρόπος έκθεσης του εμβρύου στον καπνό. Σε μελέτη όπου εξετάσθηκαν 998 έγκυες συγκρίθηκε η δήλωση της μητέρας για τον αριθμό των τσιγάρων και τα επίπεδα κοτινίνης στα ούρα τους. Σημειώθηκαν σημαντικές διακυμάνσεις στον αριθμό τσιγάρων που καπνίζονταν την ημέρα ενώ τα επίπεδα κοτινίνης και η δήλωση του αριθμού των τσιγάρων συσχετίζονταν σημαντικά (r=0.70) (32). 27

V. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΒΛΑΠΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΤΟΥ ΤΣΙΓΑΡΟΥ ΣΤΟ ΕΜΒΡΥΟ ΚΑΙ ΤΟΝ ΠΛΑΚΟΥΝΤΑ. Είναι γνωστές οι πολλαπλές επιδράσεις του καπνού του τσιγάρου στον ανθρώπινο οργανισμό. Ο καπνός περιέχει πάνω από 4700 χημικά συστατικά, συμπεριλαμβανομένου μεγάλου αριθμού, πάνω από χιλίων, βλαβερών για τον οργανισμό ουσιών, όπως η νικοτίνη, το μονοξείδιο του άνθρακα, το υδροκυάνιο αλλά και διάφοροι υδρογονάνθρακες (USA EnvironmentalProtection Agency and Office of Health and Environmental Assessment, 1992). V.1. Η νικοτίνη Η νικοτίνη, το κύριο αλκαλοειδές του τσιγάρου, είναι το πιο καλά μελετημένο συστατικό του. Αποτελεί στρεσσογόνο ερέθισμα για τον ανθρώπινο οργανισμό και προκαλεί μια σειρά από αλλαγές στην ρύθμιση ορμονών, τη μικροκυκλοφορία αλλά και την αρτηριακή πίεση. Εισέρχεται άμεσα από το αίμα της μητέρας στην εμβρυική κυκλοφορία μέσω του πλακούντα. Επίσης, δείγματα αμνιακού υγρού από αμνιοπαρακεντήσεις εμφανίζουν 54% υψηλότερα επίπεδα νικοτίνης από τον ορό της εγκύου. Η νικοτίνη απορροφάται από το πεπτικό σύστημα του εμβρύου με αποτέλεσμα, μέσω της κατάποσης αμνιακού υγρού, να συμμετέχει στην αύξηση των επιπέδων νικοτίνης στο έμβρυο (35). Με αυτό τον συνδυασμό οι συγκεντρώσεις νικοτίνης στο έμβρυο φτάνουν να είναι κατά 15% μεγαλύτερες από αυτές της μητέρας (36). Η δράση της νικοτίνης επιτυγχάνεται μέσω αγγειοσύσπασης. Διεγείρει τους υποδοχείς ακετυλοχολίνης που βρίσκονται στο αυτόνομο νευρικό σύστημα, στο μυελό των επινεφριδίων και στις νευρομυϊκές συνάψεις, να εκλύσουν κατεχολαμίνες. Οι κατεχολαμίνες με τη σειρά τους, ενεργοποιούν το συμπαθητικό νευρικό σύστημα. Σε πειράματα με ζώα επιβεβαιώθηκε ότι η νικοτίνη δρα αυξάνοντας τα επίπεδα κατεχολαμινών, καθώς όταν είχαν δοθεί συγχρόνως αναστολείς α-αδρενεργικών υποδοχέων, τα άμεσα αποτελέσματα ενδοφλέβιας έγχυσης νικοτίνης δεν ήταν εμφανή. Συγκεκριμένα, δεν παρατηρήθηκε μείωση της ροής αίματος στη 28

μητρική αρτηρία, ούτε καταγράφηκε αύξηση των κατεχολαμινών. Να σημειωθεί ότι σε αυτή την περίπτωση ούτε η άμεση, τοπική έγχυση νικοτίνης στην μητρική αρτηρία δεν προκάλεσε μείωση της ροής αίματος (35). Η επίπτωση της νικοτίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα επηρεάζει βιοχημικές και φυσιολογικές λειτουργίες του οργανισμού. Αρκετές αλλαγές σημειώνονται σε επίπεδο νευροδιαβιβαστών και ορμονών νευρικού συστήματος, παράλληλα με αύξηση της συγκέντρωσης νικοτίνης στο αίμα μετά το κάπνισμα ενός τσιγάρου. Τα επίπεδα επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης στο πλάσμα αυξάνονται και αλλάζει η βιοδιαθεσιμότητα της ντοπαμίνης. Ενεργοποιούνται οι νικοτινικοί υποδοχείς ακετυλοχολίνης οι οποίοι βρίσκονται διάχυτα σε όλο το κεντρικό νευρικό σύστημα και παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του εγκεφάλου (37). Προκαλεί αλλαγές στη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και τελικά σε διαταραγμένη συναπτική λειτουργία. Σε συνέχεια, μέσω των πολύπλοκων χολινεργικών και κατεχλαμινεργικών οδών και της παρουσίας υποδοχέων στο λιμπικό σύστημα, επηρεάζεται και ο τελικός προγραμματισμός και η επάρκεια των συνάψεων. Ελλείψεις και δυσλειτουργίες μπορεί να εμφανιστούν μετά από μία περίοδο φαινομενικά φυσιολογικής λειτουργίας, με αποτέλεσμα μαθησιακές και συμπεριφορικές διαταραχές στο παιδί και τον έφηβο (38). Όσον αφορά στις ορμόνες, εκλύεται κορτιζόλη, β-ενδορφίνες και ACTH. Πολλές από τις ανωτέρω ουσίες μπορούν να μεταβάλουν την διάθεση και τη συμπεριφορά ενός ατόμου (39). Η νικοτίνη επιφέρει τις αλλαγές στα επίπεδα κορτιζόλης αίματος, μέσω κεντρικού νευρικού συστήματος και ειδικότερα μέσω του υποθαλάμου και του εγκεφαλικού στελέχους (40). Σε μελέτη βρέθηκαν αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης σε μη καπνιστές ακόμα και μετά από μάσηση νικοτίνης. Άρα είναι η νικοτίνη που ενεργοποιεί τον άξονα υπόφυσης-επινεφριδίων και όχι πτητικές ουσίες που βρίσκονται στον καπνό του τσιγάρου (41). Έχει βρεθεί ότι μετά από την έναρξη καπνίσματος τσιγάρου με μεγάλη περιεκτικότητα νικοτίνης, τα επίπεδα της ACTH αυξήθηκαν σημαντικά μετά από 12 λεπτά και έφτασαν στη μεγαλύτερη συγκέντρωση 20 λεπτά μετά. Η αύξηση της ACTH είχε σημαντική συσχέτιση με τις αυξημένες συγκεντρώσεις νικοτίνης, DHEA (p<0,002) και επινεφρίνης (p<0,0001) στο πλάσμα. DHEA και κορτιζόλη αυξήθηκαν σημαντικά μέσα σε 20 λεπτά και έφτασαν στη μεγαλύτερη συγκέντρωση μέσα σε 30 και 60 λεπτά αντίστοιχα. Συγχρόνως παρατηρήθηκε ανάλογη αύξηση του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης (p<0,01). Από τα παραπάνω 29

συμπεραίνεται ότι το κάπνισμα τσιγάρου προκάλεσε δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις στις ορμόνες του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων και του καρδιαγγειακού συστήματος (42, 43). Έχουν ταυτοποιηθεί πάνω από 20 μεταβολίτες της νικοτίνης που είναι λιγότερο δραστικοί από αυτή. Ο κύριος μεταβολίτης της είναι η κοτινίνη που έχει χρόνο ημίσειας ζωής 15-20 ώρες. Οι συγκεντρώσεις της στον ορό είναι 10-πλάσιες εκείνων της νικοτίνης (42). V.2. Άλλες ουσίες Το μονοξείδιο του άνθρακα. Συγχρόνως με τις χημικές ουσίες που εισπνέει η έγκυος με το κάπνισμα, εισπνέει και αέρια που παράγονται από την καύση του τσιγάρου. Ένα αέριο που εισέρχεται στον οργανισμό της εγκύου με το κάπνισμα είναι το μονοξείδιο του άνθρακα, που περιέχεται στον καπνό του τσιγάρου σε ποσοστό 5%. Αφού μεταφερθεί στο αίμα, συνδέεται με την αιμοσφαιρίνη σχηματίζοντας καρβοξυαιμοσφαιρίνη. Οι έγκυες που καπνίζουν έχουν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα καρβοξυαιμοσφαιρίνης στο αίμα τους σε σχέση με τις μη καπνίστριες. Το μονοξείδιο του άνθρακα, έχει καλύτερη σύνδεση με την εμβρυική αιμοσφαιρίνη από ότι με την αιμοσφαιρίνη των ενηλίκων οπότε τα επίπεδα καρβοξυαιμοσφαιρίνης του εμβρύου είναι ακόμα υψηλότερα από της μητέρας. Η αύξηση της καρβοξυαιμοσφαιρίνης μειώνει τη δεσμευτική ικανότητα της αιμοσφαιρίνης τόσο της μητέρας όσο και του εμβρύου και μετατοπίζει την καμπύλη κορεσμού της αιμοσφαιρίνης προς τα δεξιά. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα να μειώνεται αποδέσμευση και η ιστική προσφορά του οξυγόνου στο έμβρυο (35). Το υδροκυάνιο. Μικρές ποσότητες υδροκυανίου που εισέρχονται στον οργανισμό με το κάπνισμα μετατρέπονται σε θειοκυανικό οξύ και καταστέλλουν την καρβονική ανυδράση των ερυθρών αιμοσφαιρίων επηρεάζοντας έτσι την αναπνευστική λειτουργία των εμβρυικών κυττάρων. Επηρεάζουν ακόμα και τη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα καθώς αναστέλλουν την 30

πρόσληψη ιωδίου από το θυρεοειδή αδένα και είναι δυνητικά βρογχοκηλογόνα επί ελλείψεως ιωδίου (44). Το κάδμιο. Το κάδμιο είναι ένα μέταλλο γνωστό για την τοξικότητα του, που συγκεντρώνεται στον πλακούντα. Η συγκέντρωση καδμίου στον πλακούντα καπνιστριών εγκύων βρέθηκε διπλάσια από αυτή στις μη καπνίστριες (45). Το κάδμιο μειώνει την έκφραση και τη δράση της αφυδρογονάσης των 11-β-υδρόξυστεροειδών τύπου 2 που έχει συνδεθεί με καθυστέρηση της εμβρυικής ανάπτυξης (46, 13), ενώ μειώνει και την μεταφορά ιχνοστοιχείων όπως ο Ψευδάργυρος, απαραίτητα για την αύξηση του εμβρύου (47). Μία άλλη ορμόνη που φαίνεται να επηρεάζεται από το κάδμιο είναι η λεπτίνη. Η λεπτίνη παράγεται από τους συγκυτιοτροφοβλάστες και πιστεύεται ότι ρυθμίζει την εμβρυϊκή οργανογένεση και ανάπτυξη (45). V.3. Κάπνισμα και πλακούντας. Οι πλακούντες μητέρων που κάπνιζαν κατά την εγκυμοσύνη εμφανίζουν αρκετές ιστολογικές αλλοιώσεις από τους πρώτους κιόλας μήνες της εγκυμοσύνης. Σε συγκριτική μελέτη πλακούντων καπνιστριών και μη καπνιστριών μητέρων, βρέθηκε ίνωση γύρω από τους συγκυτιοτροφοβλάστες (45). Άλλες αλλοιώσεις που παρατηρήθηκαν είναι ελαττωμένη αγγείωση και ατροφία των λαχνών καθώς και μειωμένη ροή αίματος στα αγγεία του (48), ενώ αναγνωρίζονται σοβαρές αλλοιώσεις στα τοιχώματα των αγγείων τόσο του πλακούντα όσο και της ομφαλικής φλέβας και αρτηρίας (49). Τα ομφαλικά αγγεία εμφανίζουν επίσης μειωμένη παραγωγή προστακυκλίνης, που έχει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες (50). Σε μελέτη που διενεργήθηκε στις 11 και 13 εβδομάδες κύησης, μετρήθηκε ο όγκος του πλακούντα και ο δείκτης αγγείωσης σε μη καπνίστριες, καπνίστριες <10 τσιγάρων την ημέρα, καπνίστριες 10-20 τσιγάρων/ημ. και >20 τσιγάρων/ ημ.. Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν διαφορές στον όγκο του πλακούντα αλλά σημαντικές διαφορές στην αγγείωση, την ροή αίματος και τον δείκτη αγγείωσης-ροής. Ειδικότερα οι καπνίστριες άνω των 10 τσιγάρων την ημέρα είχαν μειωμένη 31

ροή και αγγείωση των πλακούντων τους. Αυτό αντικατοπτριζόταν και με χαμηλότερο βάρος γέννησης σε αυτές τις κυήσεις (51). Το κάπνισμα στην εγκυμοσύνη προκαλεί υποξία μέσω δύο διαφορετικών αλλά αθροιστικών μηχανισμών. Πολύ γρήγορα, μέσα σε 2,5 λεπτά από την κατανάλωση δύο μόνο τσιγάρων, η νικοτίνη αυξάνει τα επίπεδα επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης της μητέρας και προκαλεί αγγειοσύσπαση και μειωμένη αιμάτωση της μήτρας. Πιο βραδέως αυξάνει της καρβοξυαιμοσφαιρίνη της μητέρας γεγονός που επιφέρει παρατεταμένη μείωση εμβρυϊκής οξυγόνωσης (52). Αυτές οι διαταραχές της αιματικής ροής έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη παροχή οξυγονωμένου αίματος αλλά και θρεπτικών ουσιών στο έμβρυο και επομένως το καθιστούν σε κατάσταση υποξίας και υποθρεψίας με σοβαρές επιπτώσεις στην ανάπτυξή του, ενώ αυξάνουν και τα ποσοστά περιγεννητικής θνησιμότητας. Οι ανατομικές αλλαγές συνδυάζονται και με αλλαγές στη λειτουργία ενζύμων και στην ικανότητα του πλακούντα να συνθέτει τις ουσίες για τις οποίες είναι προγραμματισμένος. Ειδικότερα, η νικοτίνη ελαττώνει την ενεργό απορρόφηση αμινοξέων από τις πλακουντιακές λάχνες. Το κάπνισμα προκαλεί επίσης δυσλειτουργία τροφοβλαστικών μηχανισμών που ρυθμίζουν την απάντηση των κυττάρων στην κυτταρική ανοξία, καθιστώντας τα έτσι ευάλωτα στο οξειδωτικό στρες (45). Εκτός από τα έμμεσα αποτελέσματα που έχει στο έμβρυο η υποξία λόγω της διαταραχής της κυκλοφορίας του πλακούντα και των ομφαλικών αγγείων, η νικοτίνη που διέρχεται τον πλακούντα ασκεί και άμεσα αλλαγές στην αιματική ροή του εμβρύου, οι οποίες είναι δοσοεξαρτώμενες (53). Συγκεκριμένα με αυξημένα επίπεδα νικοτίνης, αυξάνει ο καρδιακός ρυθμός του εμβρύου. Η παροδική αυτή ταχυκαρδία καταγράφεται, μόλις 7 λεπτά μετά την κατανάλωση 2 και μόνο τσιγάρων (52). 32

V.4 Κάπνισμα και ορμόνες εμβρύου. V.4. 1 Κάπνισμα και κορτιζόλη Το κάπνισμα αυξάνει την κορτιζόλη του αίματος άμεσα, μετά από κάπνισμα 1-2 τσιγάρων. Σε χρόνιους καπνιστές βρίσκουμε επίσης αυξημένη τιμή κορτιζόλης στην ηρεμία, χωρίς να παρατηρείται όμως επιπλέον αύξηση κορτιζόλης όταν ο οργανισμός δέχεται άλλο στρεσσογόνο ερέθισμα, όπως η ομιλία σε ακροατήριο (54). Με άλλα λόγια χάνεται η αναμενόμενη και απαραίτητη απάντηση του οργανισμού στο στρες. Σε άλλες μελέτες έγινε εμφανές ότι η νικοτίνη από τον καπνό αυξάνει τα επίπεδα κορτιζόλης σε χρόνιους καπνιστές. Για να αποσαφηνιστεί εάν είναι πράγματι η νικοτίνη που προκαλεί την αύξηση αυτή ή το στρες από το κάπνισμα ή κάποια άλλη φαρμακευτική ουσία που εμπεριέχεται στον καπνό διενεργήθηκαν δύο διαφορετικά τεστ. Στο ένα, επέτρεψαν σε κάθε εθελοντή χρόνιο καπνιστή να καπνίσει 2 τσιγάρα με περιεκτικότητα 2 mg νικοτίνης/τσιγάρο (υψηλής περιεκτικότητας) ενώ στο άλλο, 2 τσιγάρα με περιεκτικότητα 0,2 mg νικοτίνης/τσιγάρο (χαμηλής περιεκτικότητας). Τα επίπεδα κορτιζόλης, προλακτίνης και αυξητικής ορμόνης ήταν πολύ αυξημένα στο αίμα όσων είχαν καπνίσει τα τσιγάρα υψηλής περιεκτικότητας σε νικοτίνη και παρέμειναν υψηλά για μια ώρα τουλάχιστον μετά το κάπνισμα (55, 56). Οι συγκεντρώσεις νικοτίνης στο αίμα των καπνιστών ήταν αυξημένες αντίστοιχα με τα επίπεδα κορτιζόλης, σε επανειλημμένες μετρήσεις. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στους καπνιστές τσιγάρων χαμηλής περιεκτικότητας σε νικοτίνη. Σε άλλη μελέτη φαίνεται ότι ακόμα και το παθητικό κάπνισμα των μη καπνιστών αυξάνει τα επίπεδα ACTH και κορτιζόλης, δηλαδή ενεργοποιεί τον άξονα υποθαλάμουυπόφυσης-επινεφριδίων (57). Από άλλους μελετητές έχει δειχθεί ότι τα διαδερμικά επιθέματα νικοτίνης σε καπνιστές, όταν αντικαθιστούν το κάπνισμα, δεν μειώνουν τα ήδη αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης (58). 33

V.4. 2 Λεπτίνη και άλλες ορμόνες. Το κάπνισμα αποτελεί επίσης ανεξάρτητο παράγοντα που δρα αρνητικά στα επίπεδα λεπτίνης αίματος (59). Βρέθηκε μειωμένη στον πλακούντα καπνιστριών μητέρων και μάλιστα η μείωση αυτή, όπως ελέγχεται με την έκφραση του mrna, εμφανίζει δοσοεξαρτώμενη σχέση με τα επίπεδα του καδμίου του πλακούντα (45). Οι συγκεντρώσεις της λεπτίνης βρέθηκαν επίσης μειωμένες στο αίμα ομφαλίου λώρου τελειόμηνων νεογνών καπνιστριών μητέρων (60). Η λεπτίνη παράγεται από τους συγκυτιοτροφοβλάστες και πιστεύεται ότι ρυθμίζει την εμβρυϊκή οργανογένεση και ανάπτυξη. Σε μελέτη 29 καπνιστριών και 27 μη καπνιστριών μητέρων βρέθηκε μειωμένη συγκέντρωση προγεστερόνης στον πλακουντιακό ιστό σε συσχέτιση με τα επίπεδα λεπτίνης (61). Έχει μελετηθεί επίσης η γρελίνη σε σχέση με το κάπνισμα της μητέρας. Τα επίπεδα γρελίνης βρέθηκαν αυξημένα κατά 70% στο αίμα ομφαλίου λώρου νεογνών καπνιστριών μητέρων σε σχέση με αίμα νεογνών μη καπνιστριών μητέρων. Αντίθετα, στο αίμα των καπνιστριών μητέρων τα επίπεδα γρελίνης ήταν παρόμοια με αυτά των μη-καπνιστριών μητέρων (62). Νεογνά καπνιστριών μητέρων βρέθηκαν να έχουν ελαττωμένη συγκέντρωση IGF-Ι και ινσουλίνης στο αίμα ομφαλίου λώρου σε σχέση με νεογνά μη καπνιστριών μητέρων, αλλά φυσιολογική γλυκόζη. Αυξημένες ήταν επίσης οι συγκεντρώσεις ερυθροποιητίνης και αιμοσφαιρίνης (63, 64). V.4.3. Θυρεοειδικές ορμόνες. Το κάπνισμα της εγκύου, επηρεάζει και το θυρεοειδή αδένα του εμβρύου. Οι Chanoine και συνεργάτες αλλά και οι Klett και συνεργάτες σημείωσαν αυξημένο μέγεθος θυρεοειδούς στα νεογνά καπνιστριών μητέρων, κατά 20%, πιθανώς λόγω αναστολής της πρόσληψης ιωδίου από το θυρεοειδή από τα θειοκυανικά (65, 66). Τα θειοκυανικά που εμφανίζουν αντιθυρεοειδικές ιδιότητες σε καλλιέργεια θυρεοειδικών κυττάρων σύμφωνα με τα αποτελέσματα μελετών των Fukuyama και συνεργατών (44), βρέθηκαν σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στο αίμα ομφαλίου λώρου νεογνών καπνιστριών μητέρων (67). Το κάπνισμα επηρεάζει τη θυρεοειδική λειτουργία, και κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους ζωής τους, ειδικά 34

εφόσον η παθητική έκθεση στο κάπνισμα των γονέων συνεχιστεί όπως παρατήρησαν οι Gasparoni και συνεργάτες (68). Σε μελέτη των Merberg και Marstein βρέθηκαν επίσεης αυξημένες συγκεντρώσεις Τ4 και ελαττωμένες συγκεντρώσεις TSH στα νεογνά καπνιστριών μητέρων (69). V.5 Κάπνισμα και αγγεία νεογνού V.5.1 Κάπνισμα και αμφιβληστροειδικές αιμορραγίες Οι Beratis και συνεργάτες μελέτησαν το βυθό των οφθαλμών 162 νεογνών καπνιστριών μητέρων και συνέκριναν τα αποτελέσματα με εκείνα αντίστοιχου αριθμού νεογνών, προερχόμενα από μη καπνίστριες μητέρες. Διαπίστωσαν ότι οι αμφιβληστροειδείς 52 νεογνών καπνιστριών μητέρων εμφάνιζαν στένωση και ευθειασμό των αμφιβληστροειδικών αρτηριών, διάταση και ελίκωση των φλεβών και ενδοαμφιβληστροειδικές αιμορραγίες ενώ αντίστοιχες βλάβες εμφάνιζαν μόνο 10 από τα νεογνά μη καπνιστριών (70). V.5.2 Κάπνισμα και αρτηριακή πίεση νεογνών Το 1996, επίσης οι Beratis και συνεργάτες διαπίστωσαν ότι τα νεογνά των μητέρων που κάπνιζαν και ειδικά εκείνων που κάπνιζαν πάνω από 15 τσιγάρα την ημέρα, είχαν αυξημένες τιμές αρτηριακής πίεσης τις πρώτες 3 ημέρες ζωής. Αυξημένες αλλά σε μικρότερο βαθμό ήταν οι πιέσεις των νεογνών των οποίων οι μητέρες κάπνιζαν 7-10 τσιγάρα την ημέρα, ενώ εκείνων που κάπνιζαν 3-5 τσιγάρα δεν διέφερε από εκείνη των μαρτύρων-μη καπνιστριών μητέρων (71). Αργότερα οι Blake και συνεργάτες εξέτασαν εάν το κάπνισμα της μητέρας κατά την εγκυμοσύνη επιδρά στην αρτηριακή πίεση στην παιδική ηλικία ανεξάρτητα από το βάρος γέννησης. Από τη μελέτη τους φάνηκε ότι το κάπνισμα αύξανε την αρτηριακή πίεση των παιδιών τους στην ηλικία των 12 μηνών και παρέμενε αυξημένη σε αυτά τα παιδιά έως την ηλικία των έξι ετών, ανεξάρτητα από το βάρος γέννησής τους (72). 35

V.5.3 Κάπνισμα και εγκεφαλικές αιμορραγίες - εγκεφαλική ροή αίματος Οι Spinillo και συνεργάτες (73), συσχέτισαν το κάπνισμα 10 ή περισσότερων τσιγάρων την ημέρα στο 2 ο ήμισυ της εγκυμοσύνης με 3,6 φορές μεγαλύτερη συχνότητα ενδοκράνιας αιμορραγίας I ή II βαθμού, σε νεογνά 24-32 εβδομάδων ακόμα και όταν ελήφθη υπόψη η συνύπαρξη χαμηλού βάρους γέννησης ή συνδρόμου υαλοειδούς μεμβράνης. Σε άλλη μελέτη βρήκαν ότι το κάπνισμα 10 ή περισσότερων τσιγάρων την ημέρα αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας της βλαστικής μεσοκυττάριας ουσίας στο τριπλάσιο (74). Οι Khalig και συνεργάτες (75), μέτρησαν με παλμικό Doppler τις ταχύτητες ροής αίματος στις πρόσθιες εγκεφαλικές αρτηρίες 41 νεογνών καπνιστριών μητέρων και τις συνέκριναν με εκείνες από 59 υγιή νεογνά μη καπνιστριών, τις πρώτες 20-42 ώρες ζωής, και βρήκαν ότι η συστολική, η μέση και η διαστολική ταχύτητα ροής ήταν σημαντικά αυξημένες στα νεογνά καπνιστριών. Παρόμοιες διαφορές παρατηρήθηκαν στις έσω καρωτίδες και στις βασικές αρτηρίες. 36

VI. ΑΥΞΗΣΗ ΕΜΒΡΥΟΥ. VI.1 Φυσιολογική αύξηση του εμβρύου και παράγοντες μεταβάλουν. που την Η εμβρυϊκή αύξηση είναι μια πολύπλοκη διαδικασία με πολλές μεταβλητές η συνάρτηση των οποίων δίνει ως τελικό αποτέλεσμα ένα υγιές βρέφος με ανάπτυξη κανονική για την ηλικία κύησης. Οι μεταβλητές αυτές αφορούν στη μητέρα, στη μητροπλακουντιακή ροή αίματος, στο γενετικό υπόβαθρο του εμβρύου, σε περιβαλλοντικούς παράγοντες αλλά και στη διαδραστική ικανότητα ανάμεσα σε όλους τους προαναφερθέντες παράγοντες. Η υγεία και η διατροφή της μητέρας καθορίζουν την ποσότητα των θρεπτικών συστατικών που φτάνουν στον μητροπλακουντιακό ιστό, απαραίτητων για την ομαλή ανάπτυξη του εμβρύου. Τυχόν βλαπτικές για το έμβρυο χημικές ουσίες που συγκεντρώνονται στην κυκλοφορία της, αποτελούν τροχοπέδη για τη σωστή ανάπτυξη του. Η σωστή εμφύτευση, ανάπτυξη και λειτουργία του πλακούντα είναι σημαντικές για την απόδοση των θρεπτικών συστατικών στο περιβάλλον του εμβρύου ώστε να επιτύχει το καλύτερο ως προς την ανάπτυξή του. Η λειτουργία του πλακούντα δεν σταματά σε αυτό. Παράγει και ο ίδιος αυξητικούς παράγοντες σημαντικούς για την κυτταρική αύξηση και διαφοροποίηση του εμβρύου. Μερικοί από αυτούς είναι η αυξητική ορμόνη, τα στεροειδή, η χορειακή γοναδοτροπίνη, η ινσουλίνη, αυξητικοί παράγοντες που μοιάζουν με την ινσουλίνη (IGF-I, IGF-II), η λεπτίνη, η τεστοστερόνη και η οιστραδιόλη. Το γενετικό προφίλ του κάθε εμβρύου που αποτελεί τον τελικό αποδέκτη των διαφόρων συστατικών και παραγόντων και η δυναμική της έκφρασης των γονιδίων του, καθορίζουν την τελική έκβαση της ανάπτυξής του. 37

VI.1.1 Ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης. Η ενδομήτρια καθυστέρηση της αύξησης (ΕΚΑ) αφορά στο έμβρυο και την ανάπτυξή του σε βάρος, ύψος και περίμετρο κεφαλής από τη σύλληψη ως τον τοκετό, ενώ το αντίστοιχο νεογνό ονομάζεται μικρό για την ηλικία κύησης SGA (Small for gestational age) (76, 77). Η επίπτωση της ΕΚΑ ποικίλει. Στις ανεπτυγμένες χώρες αντιπροσωπεύει το 3-10% των γεννήσεων (78). Η ταξινόμηση της ΕΚΑ έχει δύο παραμέτρους: την αιτιολογική και την κλινική. Η αιτιολογική ταξινομεί την ΕΚΑ σε 4 τύπους: α) ενδογενή, β) εξωγενή, γ) συνδυασμένη ενδογενή και εξωγενή και δ) ιδιοπαθή. Σε αυτή προστίθεται η κλινική ταξινόμηση με 3 τύπους: α) συμμετρική, β) ασύμμετρη και γ) ενδιάμεση (76). Η συμμετρική ΕΚΑ αποτελεί το 25% της συνολικής και προκαλείται ως επί το πλείστον από ενδογενείς αιτίες, όπως είναι οι γενετικοί παράγοντες (χρωμοσωμικές ανωμαλίες) και οι συγγενείς ανωμαλίες, αλλά και από εξωγενείς αιτίες όπως οι ενδομήτριες λοιμώξεις, η κακή θρέψη της μητέρας και περιβαλλοντικές τοξίνες όπως η αλκοόλη, φάρμακα, ψυχοτρόπες ουσίες αλλά και το κάπνισμα. Η ασύμμετρη ΕΚΑ αποτελεί το 75% του συνόλου και είναι συνήθως αποτέλεσμα δευτεροπαθούς πλακουντιακής ανεπάρκειας, που εμφανίζεται κατά το 2ο ή 3ο τρίμηνο. Υπάρχουν πολλοί παράγοντες μπορεί να συμμετέχουν, όπως η υπέρταση, νόσοι του συνδετικού ιστού (συστηματικός ερυθηματώδης λύκος), του αίματος (δρεπανοκυτταρική αναιμία) αλλά και ενδομήτριες λοιμώξεις (κυτταρομεγαλοιός, τοξόπλασμα). VI.1.2. Φυσιολογική αύξηση στα 2 πρώτα χρόνια ζωής. Η ταχεία αλλά επιβραδυνόμενη αύξηση των δύο πρώτων χρόνων ζωής που παρατηρείται στα βρέφη, αποτελεί συνέχεια της ενδομήτριας αύξησης. Τα περισσότερα τελειόμηνα νεογνά μετά την αρχική απώλεια βάρους, ανακτούν το βάρος γέννησης τις πρώτες 10 ημέρες ζωής. Το τελειόμηνο βρέφος διπλασιάζει το βάρος γέννησής του τον πέμπτο μήνα και το τριπλασιάζει στον πρώτο χρόνο ζωής. Το μήκος του φυσιολογικού βρέφους αυξάνει κατά 25-30 εκατοστά στον πρώτο χρόνο ζωής ενώ η περίμετρος κεφαλής αυξάνει κατά 12 εκατοστά στο ίδιο διάστημα. Το ποσοστό υποδορίου λίπους αυξάνεται κατά τους πρώτους μήνες και φτάνει το 38