دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 The Role of Steroids on Brain Function Amin Nico-khesal 1, Haniyeh Bakhtiari 1, Afsaneh Akhzary 1, Khadijeh Heidar-beigi 2, Parastoo Barati Dowom 2, 2, 3* Marzieh Darvishi ABSTRACT 1 Faculty of Medicine, Ilam Universityof Medical Sciences, Ilam, Iran 2 Shefa Neuroscience Research Center, Khatam Alanbia Hospital, Tehran, Iran 3 Department of Anatomy, Faculty of Medicine, Ilam University of Medical Sciences, Ilam, Iran Article Info: Received: 14 Apr 2016 Accepted: 29 Sep 2016 Introduction: Steroids have different effects on brain across the lifespan, pregnancy and aging. These will influence on the areas of the brain that play a role in reproduction, such as the hippocampus, the putamen, and the midbrain raphe. Steroid hormones cross the blood-brain barrier and easily reach the neuronal tissue. These hormones are involved in female menstrual cycle, pregnancy and embryogenesis. Steroids are produced in the ovaries, the adrenal glands, and during pregnancy in the placenta and stored in fat tissue. In recent years, extensive studies have been conducted on the role of steroids on the nervous system activities. After central nervous system )CNS( injury, steroids regenerate neuronal and axonal damage. Steroids influence neuronal activity and are important for normal brain functions. These hormones act via receptor-ligand binding and phosphorylation mechanisms in the brain. Conclusion: Steroid receptors are collected in neural cells of the hypothalamus and the hippocampus. This can explain the relation of steroids with sexual behavior in these brain regions. Despite intensive studies on reproductive behaviors set by estrogen and progesterone, a lot in relation to its effect has remained undiscovered. Use of steroids and modulation of their receptors in hormone therapy have been considered to maintain healthy nerve function during menopause. Key words: 1. Progesterone 2. Estradiol 3. Neurogenesis *Corresponding Author: Marzieh Darvishi E-mail: Marzidarvish@yahoo.com doi: 10.18869/acadpub.shefa.5.1.58 5858
مقاله مروري دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 نقش استروئیدها بر عملکرد مغز *2 3 امین نیکوخصال 1 هانیه بختیاری 1 افسانه اخزری 1 خدیجه حیدربیگی 2 پرستو براتی دوم 2 مرضيه درويشي اطالعات مقاله: تاريخ دريافت: 26 فرودین 1395 تاريخ پذيرش: 17 مهر 1395 چكيد ه 1 دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی ایالم ایالم ایران 2 مركز تحقیقات علوم اعصاب شفا بیمارستان خاتم االنبیاء تهران ایران 3 گروه آناتومی دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی ایالم ایالم ایران مقدمه: استروئیدها در سراسر طول عمر بارداری و پیری اثرات متفاوتی بر مغز دارند. اینها بر نواحی از مغز که نقشی را در تولیدمثل بازی میکنند از قبیل هیپوکامپ پوتامن و رافۀ مغز تأثیر میگذراند. هورمونهای استروئیدی از سد خونی مغزی عبور میکنند و به راحتی به بافت عصبی میرسند. این هورمونها در چرخۀ قاعدگی زنان بارداری و تشکیل جنین نقش دارند. استروئیدها در تخمدانها غدد آدرنال و در دوران بارداری در جفت تولید میشوند و در بافت چربی ذخیره میشوند. در سالهای اخیر مطالعات گستردهای بر نقش استروئیدها در فعالیتهای سیستم عصبی انجام شده است. پس از آسیب سیستم اعصاب مرکزی )CNS( استروئیدها آسیب عصبی و آکسونی را بازسازی میکنند. استروئیدها فعالیت عصبی را تحت تأثیر قرارمیدهند و برای عملکردهای طبیعی مغز مهم هستند. این هورمونها از طریق مکانیسمهای اتصال لیگاند گیرنده و فسفوریالسیون در مغز عمل میکنند. نتیجهگیری: گیرندههای استروئیدی در سلولهای عصبی هیپوتاالموس و هیپوکامپ جمعآوری میشوند. این میتواند ارتباط استروئید با رفتار جنسی در این نواحی از مغز را توضیح دهد. با وجود مطالعات گسترده بر تنظیم رفتارهای باروری توسط استروژن و پروژسترون بسیاری در رابطه با اثر آن کشف نشده باقی مانده است. استفاده از استروئیدها و تنظیم گیرندههای آنها در هورمون درمانی برای حفظ سالمت عملکرد عصبی در دوران یائسگی در نظر گرفته شده است. كليد واژهها: 1. پروژسترون 2. استرادیول 3. نورونزایی * نويسنده مسئول: مرضیه درویشی آدرس الكترونيكي: Marzidarvish@yahoo.com 59 59
1395 زمستان اول شماره پنجم دوره CNS در پروژسترون گیرندههای هورمونهای گیرندۀ که داده نشان اخیر بررسیهای تشکیل اگزون هشت از 9 (hsshrs) انسان در استروئیدی متعددی اینترون و اگزون واحدهای آن بر عالوه شدهاند. گیرندههای ژنتیکی ساختار در که است شده شناسایی اعضاء پروژسترون گیرندههای میگردد. مشاهده هورمونی هستند هستهای استروئیدی هورمونی گیرندههای خانوادۀ دارند. نقش هورمون هدایت با رونویسی شدن فعال در و بزرگ پروتئینی کمپلکس یک در پروژسترون گیرندههای به گیرندهها این به هورمون اتصال با و دارند وجود فعال را رونویسی و میکنند مهاجرت هسته سمت متفاوتی ایزوفرمهای مغز در گیرندهها این میسازند. مجزا گیرندۀ دو حداقل پروژسترون میدهند. نشان را B و A نوع پروژسترونی گیرندههای عنوان تحت که دارد رونویسی ژن یک روی آنها دوی هر و میگردد نامگذاری دارد. قرار 11 کروموزوم روی بر که میگردند آمینۀ اسید 165 فاقد A نوع پروژسترونی گیرندههای گیرندههای است. B نوع پروژسترونی گیرندههای اول هیپوفیز غدۀ رحم نظیر بافتهایی در پروژسترون میرسد نظر به و میشوند یافت پستان و هیپوتاالموس مشابه باشند. داشته نقش تومور پیشرفت و پیدایش در که پروژسترونی گیرندههای استروئیدی گیرندههای سایر کارکردی نواحی از متشکل مرکزی پروتئینی ساختار خود کربوکسیل انتهای در است قادر که دارند متمایز انتهایی دارای گیرندهها این گردند. متصل لیگاند به کد خود 1 اگزون ژنی توالی توسط که بوده آمین فعال نواحی دارای گیرندهها این آمین انتهای شدهاند. ژن ت فعالی و ه ترجم طح س ه ک ت اس 10 )AF1( ترجمهای ناحیۀ دومین آن بر عالوه )6-8(. میکند کنترل را هدف وجود گیرنده با لیگاند اتصال منطقۀ در )AF2( فعال مولکولی دیمرهای ایجاد برای توالیهایی شامل و دارد است. کننده فعال غیر مولکولهای و چاپرون پروتئینهای استروئیدی گیرندههای فعال اعضاء به وابسته دیمرها این در که LXXLL موتیف سه از یکی طریق از که میباشند میکنند ایفاء را خود عملکرد دارد قرار گیرندهها ساختار توالی در نیز )AF3( سومی فعال منطقۀ همچنین )9(. مشترک تقابل با که شده شناسایی گیرندهها ژنومی گیرنده فعالیت افزایش موجب ژنوم نواحی سایر با و 2 اگزون توسط DNA به متصل بخشهای میشود. اهمیت بسیار رونویسی فعالیت برای و میگردد کد 3 شده تعریف ژن این در نیز متغیر لوالی منطقۀ یک دارد. همچنین و میشود ترجمه 4 اگزون از قسمتی توسط که 8 الی 4 اگزونهای توسط که لیگاند به اتصالی منطقۀ 8(. )10 میشود کد 1 Blood-brain barrier 2 Pregnenolone 3 Central nervous system 4 Limbic system 5 β17- estradiol 6060 مقدمه تخمدانی آستروئیدهای که میدهد نشان اخیر مطالعات تولیدمثلی فعالیتهای در هورمونی نقش بر عالوه مرکزی عصبی سیستم بر حفاظتی عملکردهای دارای عبور 1 )BBB( مغزی خونی سد از استروژن میباشد. خاصیت و پایین مولکولی وزن دارای چون میکند عصبی بافت به را خود راحتی به و است لیپوفیلیک که کلسترول سنتز از پروژسترون طرفی از میرساند. ساخته میکند تبدیل پروژسترون به را 2 پرگننولون میافتد. اتفاق میتوکندری در بیوسنتز این و میشود به میتوکندری غشای در گیرنده دو توسط کلسترول کنندۀ تنظیم گیرندۀ و محیطی بنزودیازپین گیرندۀ نام مسئول آنزیم که آنجا از میکند. پیدا انتقال آستروئید عصبی سیستم مختلف مناطق در پروژسترون بیوسنتز میتواند هورمون این رو این از دارد قرار 3 )CNS( مرکزی in vitro شرایط در شود. سنتز مرکزی عصبی سیستم در نورونها که است شده ثابت آزمایشگاهی حیوانات در و هورمونهای ساخت به قادر دو هر گلیال سلولهای و از باالتر نورونها در سنتز این و میباشند استروئیدی بر پروژسترون و استروژن میباشد. گلیالی سلولهای عملکرد برای و میگذارد تأثیر عصبی سیستم فعالیت است شده پذیرفته امر این است. الزم مغز طبیعی میدهد افزایش را عصبی تحریکپذیری استروژن که نشده گزارش امر این پروژسترون مورد در درحالیکه )1-3(. است حاوی که دارند وجود CNS در مختلفی مناطق آن از که میباشند پروژسترون و استروژن گیرندههای سیستم هیپوکامپ هیپوتاالموس به میتوان جمله انجام بررسیهای کرد. اشاره مخ قشر و 4 لیمبیک هورمونهای که میدهد نشان محققین توسط شده تقسیم و حفاظت باعث مغزی مناطق این در استروئیدی دست به یافتههای آن بر عالوه میگردد. نورونها از ترکیبی با همراه پروژسترون نقش از حاکی آمده عملکردهای تنظیم در 5 -استرادیول β17 نام به استروژن اثر شدهترین شناخته میباشد. رفتاری و شناختی آنها حفاظت توانایی استروئیدی هورمونهای عصبی همچون مرکزی عصبی سیستم بر وارده آسیبهای در آسیب این در آستروئیدها از ترکیبی میباشد استروک میکند. بازی را التهابی ضد و 6 عصبی حفاظت نقش تغییرات برابر در پروژسترون و استروژن حفاظتی اثرات و تشنجی رفتارهای 7 )Aβ( بتا آمیلوئید گلوتامات مقاله این در است. شده تأیید 8 اکسیداتیوها استرس آن در درگیر مکانیسمهای و استروئیدها حمایتی اثرات 4(. )5 گرفت خواهد قرار بررسی مورد 6 Neuroprotection 7 Amyloid beta 8 Oxidative stress 9 Human sex steroid hormone receptors 10 1 Activation function
مروري مقاله 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره 61 61 گیرندههایی گروه اولین پروژسترون هستهای گیرندههای هیپوکامپ شامل CNS مناطق از بسیاری در که هستند یافته شدند. شناسایی مخچه و هیپوتاالموس مخ قشر هستهای گیرندههای بر عالوه که است امر این از حاکی پروژسترونی گیرندههای نیز سیتوپالسم مختلف نقاط در استروئیدها سایر مانند نیز پروژسترون میشود. یافت به میکند عمل خود گیرندۀ کردن فعال طریق از لیگاند به گیرنده هورمون حضور در که ترتیب این از گروهی خاص ژنهای بیان با و مییابد اتصال خود نتیجۀ که میاندازد راه به را سلولی داخل مکانیسمهای غیاب در درحالیکه میباشد. سلولی رفتارهای بروز آن چاپرون مولکولهای از کمپلکسی با گیرندهها هورمون چاپرون با گیرندهها متقابل ارتباط میشوند. متصل چاپرونها زیرا میبخشد سرعت را پروژسترون اتصال گیرنده برابر در آن قرارگیری و هورمون انتقال تسهیل باعث با گیرندهها از جداسازی از بعد چاپرونها میشوند. میشوند متفاوتی ژنهای بیان به منجر دپلیمریزاسیون کننده کمک استروئیدی گیرندههای فعالسازی در که پروژسترون هستهای گیرندههای نقش اگرچه میباشند. قرار مطالعه مورد گسترده طور به تولیدمثلی عملکرد در هنوز پروژسترون عصبی حمایت اثر حال این با گرفته )11-14(. است نشده شناخته ایزوفرمهای B و A نوع پروژسترونی گیرندههای بر عالوه در است. شده شناخته نیز گیرندهها این از متعددی اینترون نواحی دارای ژنی توالی گیرندهها این از گروهی نواحی دیگر گروهی در که صورتی در میباشند اگزون و T ایزوفرمهای مورد در مثال است. شده حذف اگزون میشوند وارد 4 و 3 اگزونهای بین اینترونها S و 5 و 4 اگزونهای بین میتوانند اینترونها درحالیکه شده حذف اگزونهای با ایزوفرمهایی بگیرند. قرار نیز میکنند. ایجاد را T و S C نوع پروژسترونی گیرندههای )گیرندههای 1 اگزون حذف طریق از گونهها این )گیرندههای 3 تا 1 اگزون یا C( نوع پروژسترونی 15(. )16 میگیرند. شکل T( و S نوع پروژسترونی و هیپوکامپ در پروژسترون هستهای گیرندههای اگرچه شده انجام بررسیهای ولی میشود بیان پیشانی قشر نشان پروژسترونی گیرندههای بیان فاقد موشهای در این طریق از تنها هورمون این اثرات که میدهد جدیدی پروتئین ترتیب این به نمیگردد. اعمال گیرنده را غشاء به اتصال توانایی که شد شناسایی پروژسترون در پروژسترون گیرندههای که گردید بیان رو این از داشت. دارای آنها هستند. پراکنده غشاء در هسته بر عالوه 7 داشتن علت به که میباشند اتصالی پروتئینهای میشود خوانده 11 7TMPR نام با غشاء از عبوری بخش پروتئین G با همراه گیرندۀ یک ویژگیهای دارای و مانع گیرنده این پروژسترون به اتصال هنگام در هستند. کاتالیز آنزیم این میشود. 12 سیکالز آدنیلیل عملکرد ایزوفرم سه است. camp ثانویۀ پیامرسان عامل کنندۀ )18 است شده شناخته γ و β α نامهای با 7TMPR از در پروژسترونی گیرندههای از جدید گروه زیر دو 17(. شده شناسایی انسانی نمونههای مغز در اخیر سالهای دارای گیرندهها این است. معروف ε و σ نوع به که عملکردهای و بوده پروژسترون هورمون به باالیی تمایل بافتهای و کبد تولیدمثلی راههای در مهمی فیزیولوژی از دیگری بخش )19(. دارند عهده بر هورمونی عصبی یک از که است شده شناسایی پروژسترونی گیرندههای عنوان تحت و است شده تشکیل غشایی داخل بخش اتصال بر عالوه ساختار این میشود خوانده 13 Pgrmc1 ترون کورتیکوس ه ب ف ضعی ی ترکیب ل می ترون پروژس ا ب واسطۀ به را آن گاهی و دارد تستوسترون و کورتیزول مقابل در گیرنده این میکنند. نامگذاری 25-Dx توالی )20(. نمیگردد متصل آلدوسترون و استرادیول به مغز سراسر در وسیعی میزان به پروژسترون گیرندههای بسته است ممکن آن بیان وجود این با میشوند. بیان متفاوت هورمونی وضعیت یا و سلول نوع مغز ناحیۀ به.)16 17( باشد هیپوکامپ در B و A نوع پروژسترونی گیرندههای دو هر حضور میشود. بیان صحرایی موش پیشانی قشر و استریاترمینالیس هستۀ قاعدهای بخش در گیرندهها این تأیید داخلی هستۀ درونی بخش در بهویژه 14 )BST( -میانی مرکزی بخش و آمیگدال در است. شده اما است توجه قابل پروژسترونی گیرندههای بیان تفاوتی هیچ میباشد. کمتر محیطی بخشهای در آمیگدال و BST در گیرندهها بیان در جنس دو بین رنگپذیری مغز ساقۀ در ندارد. وجود -میانی مرکزی نفرین اپی نورو نورونهای در گیرندهها این ایمونولوژی تفاوتهای بررسی میشود. دیده سولتاریوس هستۀ گیرندههای مختلف ایزوفرمهای بیان تنظیم در جنسی بیان که داد نشان صحرایی موش مخچۀ در استروئیدی تغییری پروژسترونی و استروژنی گیرندۀ در ایزوفرمها این A نوع پروژسترونی گیرندههای بیان درحالیکه ندارد افزایش ماده مخچۀ در استروژنها توسط ویژه طور به صحرایی موش بویایی پیاز و هیپوکامپ در داشت. پروژسترونی گیرندههای بیان افزایش موجب استروژن هیچ بیان روی بر پروژسترون آنکه حال شده A نوع تأثیر پروژسترونی گیرندههای ایزوفرمهای از یک در پروژسترونی گیرندههای جوندگان در نمیگذارد. -داخلی جلویی هستههای اپتیک پری شکمی قسمت وجود ماده صحرایی موش هیپوتاالموس -داخلی پشتی و عصبی بافتهای در توجهی قابل میزان به β فرم دارد. مخچه مخ قشر شامل بافتها این میشود. دیده نخاعی طناب و هیپوفیز غدۀ تاالموس دمی هستۀ )21-24(. میباشد 11 7Trans membran protien receptor 12 Adenylyl cyclase 13 Progesterone membrane receptor component 14 Basal stria terminalis
دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 فعالیتهای عصبی میباشد )34(. این هورمون موجب پیشبرد تکثیر سلولهای شوان و میلیناسیون میگردد. عالوه بر آن پروژسترون و مشتقات آن موجب کاهش بیان فاکتورهای رونویسی Sox-10 و Krox-20 میگردند. هر دوی این فاکتورها در فیزیولوژی سلولهای شوان و میلیناسیون نقش مهمی دارند. اگرچه گیرندههای پروژسترون با میل ترکیبی زیاد و بسیار اختصاصی به این هورمون متصل میشوند با این حال این گیرندهها به پروژسترونهای ساختگی تمایلی نشان نمیدهند. مسیرهای متنوعی از پیامرسانی با پروژستین فعال شده که در راستای هم یا به صورت متضاد در مسیرهای متعدد جهت تنظیم رشد بقاء و فعالیت الکتریکی CNS ترکیب میشوند. MAPK ها 20 تفاوتهای سلولی تکثیر بقاء و مرگ را واسطهگری میکنند. فعالسازی MAPK کیناز تنظیم شده با پیامهای خارج سلولی ERK و سایر مسیرهای پروتئین کیناز A و C عالوه بر این که موجب افزایش تکثیر سلولی میگردد برای حفاظت عصبی القاء شده توسط استرادیول مورد نیاز است )36 35(. عالوه بر آن فعالیتهای پروژسترون با واسطۀ گیرندههای موجود در سیستم عصبی مرکزی موجب رها سازی فاکتورهای رشد عصبی تکثیر سلولهای پیشساز عصبی )NPC( 21 تنظیم سطح کلسیم داخل سلولی افزایش بقاء سلول و عملکرد سلولهای عصبی میگردد )37(. در مطالعات نشان داده شد که آسیب به مغز همراه با افزایش بیان گیرندههای پروژسترونی توسط الیگودندروسیت آستروسیت و میکروگلیای فعال میباشد. از طرفی در مطالعهای دیگر اثر محافظتی پروژسترون همراه با اریتروپوئتین در آسیبهای مغزی تأیید شده است. این افزایش بیان گیرندهها دانشمندان را بر آن داشت که این هورمون موجب تأثیر بر التهاب و کنترل عوامل پیش التهابی میگردد )38-40(. گیرندههای استروژن درCNS استروژن گروهی از ترکیبات مهم است که در فازهای مختلف سیکل استروس انسان و دیگر حیوانات و عملکرد جنسی اولیه نقش دارد. به طور کلی هورمونهای استروژنی را به دو نوع استروئیدال و غیر استروئیدال تقسیم میکنند. گروه استروئیدال شامل سه نوع است که در خانمها مشاهده میشود: استرون )E1( استرادیول )E2( استریول )E3(. عالوه بر آن گروه غیر استرادیول در طیف وسیعی از مواد مصنوعی و طبیعی شناسایی شده است. 1- نوع مصنوعی با فعالیت استروژنی به نام زنواستروژن شناخته شده است. 2- محصوالت گیاهی با فعالیت استروژنی که phytestrogens نامیده میشوند. 3- استروژن تولید شده توسط قارچ بهعنوان mycestrogens شناخته شده است )41-43(. 15 Neurotransmitters 16 Extracellular signal-related kinase 17 Protein kinase A 18 Dihydro progesterone 6262 مکانیسم عملکردی پروژسترون در مغز از سال 1990 واژۀ "استروئیدهای حفاظت عصبی" شکل گرفت که بر این اساس تمام استروئیدهایی که قادر به کنترل عملکرد عصبی بودند طبقهبندی شدند )25(. بعد از آن در چندین مطالعه عملکرد تنظیمی پروژسترون )26( استرادیول )27( و اندروژنها در سیستم عصبی مرکزی بیان گردید. استروژن و پروژسترون با تغییر در عملکرد سیستم ناقلین عصبی 15 مغزی همانند سیستم گاباارژیک باعث تغییر در عملکرد رفتاری و الکتروفیزیولوژیکی مغز شدهاند. برای مثال پروژسترون از طریق سه مسیر سلولی: کنترل بیان ژن تعدیل سیستم انتقال دهندههای عصبی و فعالسازی آبشار پیامرسانی سلولی عملکرد خود را در مغز انجام میدهد. شناسایی گیرندههای خاص که واسطۀ فعال شدن هر یک از این مسیرها هستند میتوانند به محققین در رسیدن به مقاصد درمانی کمک نمایند. از بین مسیرهای پیامرسانی غیر هستهای که فعالیت پروژسترون را تنظیم مینماید میتوان به مسیر پیامرسانی وابسته به کیناز( ERK ) 16 PKA PKG camp/ 17 و فسفاتیدیل اینوزیتول 3 /کیناز اشاره کرد )29 28(. مطالعات نشان میدهد که افزایش بیان گیرندههای هورمون پروژسترون میزان عملکرد آنها را ارتقاء میدهد. عالوه بر آن انتقال گیرندههای پروژسترونی نوع A و B بین هسته و سیتوپالسم و تأثیر متقابل بین لیگاند و گیرنده باعث افزایش فعالیت هسته میگردد. گیرندههای پروژسترونی نوع A )گیرندۀ هستهای( و B )گیرندۀ سیتوزول( هر کدام به صورت متفاوتی با القای سیستمهای کنترلی بیان ژن را کنترل میکنند )30(. برای مثال گیرندههای پروژسترونی نوع A نسبت به گیرندههای پروژسترونی نوع B یک واسطۀ ضعیفتر برای القای بیان ژن میباشد. همچنین گیرندههای پروژسترونی نوع A بهعنوان سرکوبگر فعالیت بر روی پروموتور ژن گیرندههای پروژسترونی B ظاهر شده و این عمل وابسته به نوع سلول انجام میپذیرد 32(.)31 مطالعات مربوط به ساختار و نوع عملکرد گیرندههای هورمونی به واسطۀ نشاندار کردن با ساختارهای فلورسنت و همچنین دستکاریهای ژنتیکی انجام شده است )33(. یافتههای اخیر جایگاههای اتصال گیرندههای پروژسترون را در نواحی پره اپتیک و بخش داخلی -شکمی هیپوتاالموس بیان کردهاند. پروژسترون و مشتقات آن یعنی دی هیدروپروژسترون )DHP( 18 و تتراهیدروپروژسترون )THP( 19 منجر به تنظیم فعالیتهای تولیدمثلی میگردند با این وجود دادهها حاکی از نقش این هورمون در تبادالت سلولی تولید دوپامین و استیل کولین ترجمۀ پروتئینهای سلولی و همچنین تأثیر بر 19 Tetrahydro progesterone 20 Mitogen-activated protein kinase 21 Neural progenitor cell
مروري مقاله 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره در که هستند مکانهایی تخمدان و جفت زرد جسم میشود. آزاد فولیکولها از اول درجۀ در استروژن آن در زرد جسم تحریک توسط استروژن هورمون تولید کبد مانند دیگر بافتهای میشود. ایجاد تخمدان را استروژن از کمتری مقادیر نیز سینه و آدرنال غدد در بهویژه استروژن ثانویۀ منابع این میکند. تولید اصلی جایگاه است. مهم زنان در یائسگی از پس دوران بهخصوص محیطی بافتهای در هورمون این ساخت از استروژن عملکرد 44(. )45 میباشد چربی بافت در یک که میشود تنظیم 22 )ER( استروژن گیرندۀ طریق شده باند DNA با که است دیمریک هستهای پروتئین غشاء به اتصال با استروژن میکند. کنترل را ژن بیان و و (ERβ) بتا نوع استروژن گیرندۀ کردن فعال و سلول با ER و استروژن مجموعۀ میکند. عمل (ERα) آلفا یک نام به آنها به شده متصل DNA از خاصی توالی 137 از برخی رونویسی کردن فعال برای هورموني پاسخ آن از ژن 89 که هستند ER کنندۀ تنظیم ژنهای از ژن تمام وارد استروژن که آنجا از هستند. مستقیم هدف ژن رد ER حضور به وابسته عملکردش میشود سلولها چندین و تناسلی غدد تنظیم در ERα میباشد. سلولها مغز در ERβ درحالیکه است درگیر رفتاری عملکرد از خاصی بافت در ER دارد. عهده بر را تنظیمی عملکرد استروژن میشود. بیان پستان و رحم تخمدان جمله قابل سطوح در معموال آنها دارد. وجود زنان و مردان در باعث و هستند باالتر باروری سن در زنان در توجهی و سینه رشد مانند زنان در جنسی ثانویۀ صفات ایجاد تنظیم جنبههای دیگر و آندومتر ضخامت افزایش نیز محافظت اثرات استروژن میشود. قاعدگی چرخۀ سلولی سطح در مکانیسم چند طریق از را خود نورونی وابسته استروژن با یا آنها میدهد. انجام مولکولی و عمل ER از مستقل صورت به یا استروژن گیرندۀ به در استروژنی گیرندههای به نیاز استروژن میکنند. به نیاز مغز از محافظت برای و دارد فیزیولوژی سطح این از باالیی سطح از روند این انجام برای که دارد ER )46-48(. میشود استفاده گیرنده جنسی هورمون بهعنوان استروژن اینکه علیرغم فعالیتهای از بسیاری در ولی است شده شناخته گیرندههای و استروژن دارد. نقش پاتولوژی و فیزیولوژی دارد. نقش سلولی تکثیر و متابولیسم تمایز روند در آن استئوپوروز و سینه سرطان بر آن اثر که طوری به )49-51(. است شده شناخته کامال مغز در استروژن عملکردی مکانیسم تحریکی اثرات دارای ERβ و ERα استروژنی مکانیسمهای توسط ERβ و ERα استروژنهای میباشد. پیچیده بسیار استروژن میشوند. تنظیم بیولوژی استروژنی گیرندۀ دو آبشاری راهاندازی موجب هسته در ERβ و ERα با شده باند را ژنتیکی تنظیم نهایت در که میشود ژنتیکی وقایع از مغز در گسترده صورت به ERα گیرندۀ دارد. عهده بر وجود مردان همچنین و زنان در تولیدمثلی ارگانهای و دیده زنان مغز در بیشتر ERβ گیرندۀ درحالیکه دارند استروژن گیرندۀ کالسیک اثرات آن بر عالوه میشود. دلیل به عصبی تحریکپذیری طریق از را استرادیول تأثیر تحت عملکردش و سیناپسی ساختار بر آن اثرات توانایی استرادیول در احتماال مکانیزم این میدهد. قرار گابا مهار و گلوتامات گیرندۀ واسطۀ با تحریک بردن باال عصبی سلولهای روی بر استرادیول میدهد. انجام را میکند عمل مناطق دیگر و مغز قشر لیمبیک سیستم 52(. )53 دارد نقش شدید عصبی فعالیتهای بروز در و افزایش طریق از گلوتامات گیرندههای انواع همچنین گیرندۀ بر هیپوکامپ ناحیۀ دندریتیکهای تراکم غیر و مستقیم اثر 23 )NMDA( N -متیل- D -آسپارتات تنظیم در که است داده نشان بررسیها و دارند مستقیم دارد. نقش NMDA گیرندۀ عملکرد به مربوط استرادیول سیناپسهای و دندریتیک خارهای تراکم و تعداد افزایش طوالنی مجاورت موجب هیپوکامپ نورونهای تحریکی میتواند که میشود صحرایی موشهای در استرادیول نورونهای از مشتق سیناپسهای سازی هماهنگ استرادیول نقش اخیرا کند. ایجاد را هیپوکامپ تحریکی استروژن گیرندۀ مکانیسم کردند. مطرح صرع ایجاد در را میرسد نظر به استروژن فارماکولوژی مکانیسم از مستقل سطح رو این از 54(. )55 دارد عهده بر را ژنها ترجمۀ و حضور بدون مغز از محافظت برای استرادیول باالی د میتوان ترادیول اس ی داروی طح س ت. اس ده ش ان بی ER در را NMDA میزان پذیر برگشت صورت به و بهسرعت موجب کاهش این و دهد کاهش افزایش این جبران استروژن میشود. پذیر تحریک سلولهای مرگ کاهش که میشود اکسید نیتریک تولید باعث آن از پس اقدام این است همراه عروق شدن گشاد با امر این خطر معرض در که مغز از مناطقی در خون جریان تعیین در استروژن عملکرد میبخشد. بهبود را هستند رخ هیپوکامپ در عصبی آسیب آن در که ایسکمی مدل که کردند مشاهده محققین است. شده دیده میدهد در میدهد کاهش را آپوپتوز میزان استرادیول با درمان و آپوپتوز مسیر سرکوب و حمایتی نقش استروژن نتیجه 56(. )57 دارد عهده بر را سلولی مرگ CNS در پروژسترون و استروژن متقابل عملکردهای باعث استروئیدی هورمونهای که دادند نشان محققین MAPK فسفریالسیون میشوند. ERK مسیر فعالسازی فعال را 24 )CREB( camp به شونده متصل پروتئین آسیب برابر در مقاومت افزایش با امر این و میکند 22 Estrogen receptor 23 N- methyl-d- aspartate 24 camp response element binding 63 63
دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 -ردوکتاز و α3 -هیدروکسی آستروئید دهیدروژناز به APα متابولیزه میشود. APα بهعنوان تعدیل کنندۀ احتمالی گیرندۀ گاما آمینوبوتریک اسید نوع A عمل کرده و موجب افزایش هدایت کلرید برانگیخته شده توسط گابا میگردد. جالب است که APα در اثرات حمایت عصبی با شرایط کمبود اکسیژن و گلوکز در سلولهای پورکنژ و آسیبهای تروماتیک نقش دارد. پروژسترون مسیر پیامرسانی MAPK/ERK و Akt را فعال میکند که هر دو مسیر در حفاظت عصبی نقش دارند )67(. شواهد جدید حاکی از آن است که در مدلهای مبتال به آسیب نخاعی اثر حفاظت عصبی پروژسترون با بیان فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز )BDNF( 28 همراه بوده که در نتیجه سطح فعالیت کولین استیل ترانسفراز باال میرود و عدم عملکرد میتوکندریایی را کاهش میدهد )68(. در مدلهای مبتال به ایسکمی مغزی بخشی از اثرات محافظتی پروژسترون در سرکوب پاسخهای التهابی و بیان نیتریک اکسید میباشد. عالوه بر اثرات مستقیم آن بر سلولهای عصبی ممکن است پروژسترون اثرات غیر مستقیم خود را از طریق کاهش نشت سد خونی -مغزی و فعالیت گلیال و افزایش میلیناسیون اعمال نماید 70(.)69 بررسیهای اخیر نشان داده که در افراد دچار آسیب مغزی پروژسترون موجب افزایش بهبود شناختی میگردد. پروژسترون باعث مهار التهاب و آپوپتوز سلولی کاهش بیان COX-2 و کاسپاز 3 میشود )71(. همچنین در نمونههای حیوانی محققین دریافتند که مصرف 8 4 و 16 میلیگرم بر کیلوگرم پروژسترون 1-7 روز بعد از آسیب به سیستم عصبی مرکزی همراه با کاهش سایز ناحیۀ ضایعه دیده و بهبود عالیم رفتاری میباشد )72(. آستروئیدها باعث افزایش تکثیر سلولهای اندوتلیال و به دنبال آن رگزایی میشوند و به این ترتیب در بازسازی ناحیۀ آسیب دیده نقش ایفاء میکنند )73(. استروژن و پروژسترون برای تعدیل فعالیت هم بعضی مواقع به صورت متضاد عمل میکنند. اثرات متضاد بین استروژن و پروژسترون با کشف اینکه پروژسترون میتواند در هیپوکامپ افزایش تراکم برآمدگیها را مهار کند اثبات شد. همچنین پروژسترون میتواند اثرات استروژن را با بیان باالی فاکتورهای عصبی BDNF نوروتروفین 3 و فاکتور رشد عصبی در قشر آنترورینال تخفیف دهد. پروژسترون افزایش حافظۀ فضایی ناشی از استروژن را در جوندگان مادهای که تخمدان آنها برداشته شده است را کاهش میدهد. نتایج جدید نشان داد که پروژسترون اثرات حفاظتی استروژن را در نورونهای هیپوکامپ آسیب دیده مهار میکند. پروژسترون پیامرسانی استروژن را در سلول محدود میکند. استفاده از آستروئیدها بعد از آسیبهای 25 B-cell lymphoma 2 26 Protein kinase B (PKB), also known as Akt 6464 ایسکمی همراه است. عالوه بر آن CREB موجب بیان BCL-2 25 میشود به این ترتیب از یافتههای حاصل نتیجه میشود که هورمونهای استروئیدی هر دو موجب افزایش بیان BCL-2 در هیپوکامپ میگردند. اس تروژن و پروژس ترون ب ه ط ور همزم ان مس یر MAPK/ ERK و همچنین مسیر بقاء یعنی مسیر 26 Akt را فعال میکنند )58(. فعالسازی مسیر Akt توسط استروژن و پروژسترون در محیط کشت قطعهای از قشر مخ با افزایش بقای سلولهای عصبی همراه است. کشت اولیۀ نورونهای ناحیۀ هیپوکامپ نشان داد که استروژن و پروژسترون به صورت مستقیم مسیر Akt را در سلول عصبی فعال میکند. آزمایشات نشان داد که استروژن و پروژسترون به صورت تنها یا در ترکیب با یکدیگر موجب افزایش فسفریالسیون Akt میشوند )59(. اخیرا مشخص شده است استروئیدها سوخت و ساز بدن را تنظیم میکنند و پاسخ به نیاز انرژی سلولهای عصبی را بر عهده دارند. یافتههای اخیر نشان میدهد قرار گرفتن در معرض استروئیدها تنفس میتوکندریایی را به طور قابل توجهی افزایش میدهد. هر دو استروئیدها منجر به کاهش رادیکالهای آزاد میشوند. استروئیدها عالوه بر آن احیای پراکسیداسیون لیپیدی در میتوکندری را افزایش میدهند. در مطالعاتی نیز کاهش جهش زایی آنیون سوپر اکسید تأیید شده است. عالوه بر این استروئیدها به طور مستقیم عملکرد میتوکندری را تنظیم میکنند ولی موجب افزایش تعداد و تولید میتوکندریهای جدید نمیشوند )61 60(. در مطالعهای نشان داده شد که گیرندههای گابا در مغز که تنظیم کنندههای مهاری اصلی میباشند نواحی اثر هورمونهای جنسی هستند. به این ترتیب که هورمون استروژن مهارکنندۀ ورودیهای گابا بوده درحالیکه پروژسترون انتقال ناقلین عصبی گابا را تسهیل میکند )63 62(. از طریق اثر پروژسترون بر نورونهای مهاری گابا این هورمون میتواند بر روی شناخت و رفتار تأثیر گذار باشد )64(. نقش حمایتی هورمونهای استروئیدی در عملکرد CNS پروژسترون با استفاده از چندین مکانیسم در روند حفاظت از CNS دخیل میباشد. اثرات ضد اضطرابی یکی از روشهایی است که توسط آن پروژسترون میتواند آسیبهای عصبی را کاهش دهد. بررسیها نشان داده که به دنبال اضطراب نورونهای موجود در بعضی نواحی مغزی همچون هیپوکامپ دچار مرگ سلولی میگردند استفاده از پروژسترون در این موارد موجب ترمیم بافت آسیب دیده و کاهش تشنج میگردد. به نظر میرسد مکانیسم اولیۀ حفاظت از CNS از طریق 27 متابولیتهای پروژسترون یعنی آلوپریگنانولون )APα( انجام میپذیرد )66 65(. پروژسترون با عملکرد α5 27 Allopregnanolone 28 Brain -derived neurotrophic factor
مروري مقاله 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره یادگیری عملکرد بهبود و مغزی ادم کاهش موجب مغزی و پروژسترون میگردد. حسی توجهی بی کاهش و فضایی اینترلوکین التهابی فاکتورهای میزان کاهش موجب APα میشوند. مغزی آسیبهای در تومور نکروز فاکتور و 1 ازدیاد اثر در التهابی سایتوکینهای کاهش همچنین سری از داخلی پیشانی قشر مدلهای در پروژسترون 74(. )75 شد دیده مغزی تروماتیک آسیب مدلهای پروآپوپتوتیک پروتئین کاهش موجب APα و پروژسترون آپوپتوز اثر در DNA شدن قطعه قطعه و Bax و کاسپاز- 3 کاهش موجب APα و پروژسترون همچنین میشود. فیبری اسیدی پروتئین آستروسیتهای رشد و تولید حجم میشوند. ضایعه محل در مثبت 29 )GFAP( گلیال بدن در پایه علوم مطالعات از حاصل شواهد از وسیعی جلوگیری یا و کاهش در پروژسترون که میدهد نشان بوده مؤثر بسیار مغزی آسیبهای عصبی عواقب از.)76 77( است نشان صرعی حیوانی مدلهای در استروژن بررسی ندارند. تشنج بر کاهشی یا افزایشی اثر هیچ داد اما یافت کاهش استروژن تجویز با تشنج شروع زمان افتادن تأخیر به و استروژن تجویز مراحل افزایش با نشان بررسیها مییابد. افزایش زمان این NMDA است ترتیب این به تشنج بر استروژن اثر که داده بر که است هیپوکامپ از مستقل عملکرد دارای که دارد. حمایتی نقش تشنج با دیده آسیب نواحی روی رد استروژن فراوانترین و قویترین بهعنوان استرادیول تشنج تشدید در عمدهای نقش و است زنان قاعدگی با دانشمندان میکند. بازی صرع به مبتال زنان در جمله از صرعی فعالیت افزایش الکتروانسفالوگرام ثبت دورۀ در استروژن تزریق از بعد تشنج فرکانس در افزایش دادند. نشان را صرع به مبتال زنان در قاعدگی از پیش قاعدگی و گذاری تخمک الگوی در تشنج فرکانس افزایش دخالت بدون استرادیول زای تشنج اثرات توسط زنان بقاء هورمون آن بر عالوه میشود. اعمال پروژسترون آسیب از بعد و میدهد افزایش را عصبی سلولهای رشد فاکتور یا سرم کردن اضافه از جلوگیری و مغزی سمی محیط یا و اکسیژن کمبود عصبی محیط به سلولها در حمایتی اثر باعث نورونها به رسان آسیب که است این بر اعتقاد کلی طور به میگردد. و مییابد افزایش استروژن توسط عصبی تحریکپذیری دانشمندان است. زایی تشنج اثرات واسطۀ خود امر این راه هم پ هیپوکام ای نورونه ش کاه د دادن ان نش را اخی اتفاق استروژن( نوع )یک استرون پایین سطح با )78(. میافتد یادگیری و حافظه بر جنسی هورمونهای اثر گستردهای طیف پروژسترون و استروژن تخمدانی هورمون در بهویژه عصبی عملکرد و ساختار روی بر را تأثیرات از یافتههای اخیر سالهای در میکنند. اعمال هیپوکامپ بسیاری در کولینرژیک سیستم که کردند بیان فراوانی نقش یادگیری و حافظه خصوصا شناختی فرایندهای از با عمل تداخل از ناشی استروژن اثرات است ممکن و دارد مینرت قاعدهای هستۀ باشد. کولین استیل عصبی ناقلین منبع که است جلویی مغز قاعدهای هستههای از یکی قشر و هیپوکامپ به کولینرژیک انشعابات اولیۀ و اصلی میکند. ازی ب نقش شناختی فرایندهای در و وده ب مغز از نواحی به مینرت هستۀ از که کولینرژیک آورانهای بیماران مغز در که است مسیری میشوند کشیده قشر میگیرد. قرار تأثیر تحت بهشدت آلزایمری که است داده نشان الکتروفیزیولوژی مطالعات همچنین و سیناپسی انتقال افزایش موجب استرادیول و هیپوکامپ در CA1 ناحیۀ دندریتی خارهای تراکم و NMDA گیرندۀ فعالیت افزایش با پذیری انعطاف میگردد. عصبی تحریک به منجر که شده 30 AMPA تأثیر روی بر انحصاری طور به فوق مطالعات اگرچه است شده متمرکز مغز عملکرد و ساختار بر استرادیول فعال متابولیتهای و پروژسترون اثر اخیر مطالعات اما تحریکپذیری و شناختی عملکرد بر را عصبی کنندۀ )79(. دادهاند قرار بررسی مورد عصبی افزایش طریق از پروژسترون که داده نشان مطالعات نورونهای سیناپسی ارتباط دندریتی خارهای را یادگیری آستروسیتها تعداد در افزایش و کولینرژیک بهترین 31 )LTP( طوالنیمدت تقویت میبخشد. بهبود حداقل مغز در حافظه تشکیل ردیابی برای سلولی مدل و هیپوکامپ در حافظه از مشخصی شکلهای برای که پدیدهای میشود. گرفته نظر در مغز جدید قشر طوالنیمدت افسردگی میگیرد قرار LTP مقابل در نشان مخچه قشر در بار اولین برای که است 32 )LTD( هیپوکامپ در LTP مانند LTD همچنین است. شد داده سازی ذخیره برای مکانیسم یک مغز جدید قشر و 90(. )91 است گرفته نظر در خاطرات بر پروژسترون حاد اثرات مورد در اندکی مطالعات مطالعهای در است. شده انجام سیناپسی پذیری انعطاف LTP روی بر تأثیری هیچ پروژسترون که شده داده نشان انتقال پروژسترون که گردید بیان دیگر بررسی در ندارد. در میدهد. افزایش توجهی قابل میزان به را سیناپسی سلولی داخل کلسیم استرادیول و پروژسترون هیپوکامپ اثر ولی میدهند افزایش را گلوتامات با شده القاء به میشود. احساس بیشتر زمینه این در استرادیول سیناپسی انتقال افزایش با پروژسترون میرسد نظر یافتههای در اثر این میکند ایجاد تداخل استرادیول استرادیول و پروژسترون همزمان استفادۀ از حاصل 92(. )93 است شده مشاهده 65 65 29 Glial fibrillary acidic protein 30 α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid 31 Long term potentiation 32 Long- term depression
1395 زمستان اول شماره پنجم دوره گلیال سلولهای حضور و عملکرد میزان پروژسترون سلولهای و الیگودندروسیت میکروگلیا آستروسیت 59(. )96 میکند تنظیم را شوان مختلف پروتئینهای تولید پروژسترون آستروسیتها در مانند سیناپسی شکلپذیری تنظیم در که آنها جمله از بازسازی و میکند تنظیم را شدهاند داده نشان 33 ApoE و حمل پروتئین این زیرا میکند کنترل را سیناپسی بر دندریت و آکسون به را چربیها دیگر و کلسترول نقل گلیای سلولهای در متناوبا ApoE بیان سطح دارد. عهده نقش حامی که میکند تغییر کمانی هستۀ و CA1 چه اگر میباشد. سیناپسی بازسازی در پروتئین این پاسخهای میشود ترشح آستروسیتها توسط ApoE میکروگلیا با تعامل به نیاز استروژن به آستروسیت نوع یک شامل کشتهای محیط که همانطور دارد هستند حساس استروژن به کمتر بسیار آستروسیت سلولهای از مخلوطی شامل کشتهایی محیط تا بدن سیستمهای از بسیاری در میکروگلیا. و گلیال است. پروژستین متضاد یا شده ضعیف استروژن کارکرد )فاز CA1 برآمدگیهای تراکم افزایش باعث پروژسترون برآمدگیهای کاهش موجب همچنين و میشود رشد( ضد فعالیتهای مدلها از برخی در میگردد. دندریتی عصبی سیستم در است. شده گزارش پروژسترون التهابی آن نورواستروئیدی متابولیتهای و پروژسترون مرکزی ای پروتئینه نتز س د مانن ال گلی رد عملک برد پیش رای ب گلیال سلولی کشتهای در شدهاند. معرفی میلین تعداد پروژسترون صحرایی موش مغز از شده تهیه پایه میلین پروتئین کنندۀ بیان الیگودندروسیتهای که را استراز نوکلئوتید-' 3 -فسفودی ' 3 -سیکلیک 2 و مطرح CNS در فراوان میلینی پروتئین سومین بهعنوان و سلول چسبندگی مولکول میدهد. افزایش میباشد آستروسیت پیامرسانی القاء در عصبی دهندههای انتقال 97(. )98 دارند نقش استروئیدها توسط عصبی سلولهای تکثیر بر جنسی هورمونهای تأثیر میدهد نشان اخیر سالهای در آمده دست به یافتههای تحت مغز در عصبی سلولهای تکثیر و 34 نورونزایی که روی ر ب ده ش ام انج ات مطالع د. میباش تروئیدها اس ر تأثی سلولهای افزایش که میدهد نشان استروژن هورمون همراه هیپوکامپ دندانهای شکنج در عصبی بنیادی هورمون دیگر سوی از و مییابد تغییر دوز تغییرات با این در سلولها تکثیر بر عکس اثر موجب پروژسترون مطالعه این از آمده دست به یافتههای میگردد. ناحیه انجام آنها توجیه برای که بود پیچیدگیهایی دارای انجام بررسی در میرسید. نظر به الزم دیگری تحقیقات داده نشان تخمدان فاقد صحرایی موشهای روی بر شده باالی تکثیر استروژن از باالیی سطح برابر در که است شده گرفتن قرار درحالیکه میدهد رخ هیپوکامپ در سلولی 33 Apolipoprotein E 34 Neurogenesis 666 چرخۀ لوتئال فاز طول در پروژسترون سطح افزایش خوی و خلق تغییرات علت مسئول حدودی تا قاعدگی استروئیدهای چه اگر میشود. گرفته نظر در منفی نیاز مورد قاعدگی از قبل عالیم شروع برای تخمدانی نسبت متفاوتی حساسیت میشود تصور اما هستند شواهدی دارد. وجود گابا کنندۀ ترشح گیرندههای به منفی عالیم با پروژسترون ارتباط از حمایت راستای در میدهد نشان که آمده دست به یائسه زنان روحیۀ میباشند. APα متوسط غلظت معرض در یائسه زنان هیپوتاالموس و مخچه آمیگدال در پروژسترون غلظت قابل طور به قاعدگی لوتئال فاز در بارور زنان در این بر عالوه میباشد. باال یائسگی از پس توجهی هیپوتاالموس و سیاه جسم در APα غلظت بارور زنان در الگوی که میدهد نشان دادهها این است باالتر پایه بافتهای در قاعدگی چرخۀ طی در آستروئید ترشح میکروسکوپ مطالعات میشود. منعکس مغز از خاصی هستهای غیر پروژسترونی گیرندههای حضور الکترونی نشان هیپوکامپ دندریتی برآمدگیهای و گلیا در را روی بر مستقیم طور به میتواند پروژسترون داد. باعث و کرده عمل گابا کنندۀ ترشح گیرندههای استروژن اثرات با نتیجه در و گردد GABA مهار افزایش 94(. )95 نماید مقابله عصبی غیر سلولهای تکثیر بر جنسی هورمونهای تأثیر دارند. اثر گلیال سلولهای ژنهای بیان بر استروئیدها تنظیم عوامل و میلین پروتئین بیان در استروئیدها اثرات شوان سلولهای در میلین پروتئین رونویسی بیان موجب امر این است. شده تأیید الیگودندروسیت و استروئیدها توسط میلین بازسازی و میلین شکلگیری و گلیال ژنهای بیان در استروئیدها اثرات میشود. آستروگلیا در گسترده طور به نیز آنها ریختشناسی ت. اس ه گرفت رار ق ه مطالع ورد م و دارد تأثیر سلولی اسکلت پروتئین بیان بر استروئیدها گلیوز در و آستروسیت طبیعی فیزیولوژی در عمل این بسته و باشد متفاوت است ممکن آسیب از پس واکنش پاتولوژی یا فیزیولوژی شرایط تحت آنها آیا اینکه به استرادیول بنابراین میکند. القاء را متفاوتی اثرات باشند ری فیب یدی اس ن پروتئی ان بی وژی فیزیول رایط ش ت تح آستروئید همین درحالیکه میدهد افزایش را گلیال تأثیر تحت نیز اسکار بافت در را vimentin و GFAP بیان آن نورواستروئیدی متابولیت و پروژسترون میدهد. قرار نوع آستروسیتهای در GFAP سطح افزایش باعث نیز بیان تأثیر تحت بهشدت آستروسیت اندازۀ میشوند. 1 در که داده نشان یافتهها رو این از میباشد GFAP از متغیری میزان دندانهدار شکنج استروس سیکل طول با همراه امر این و میکند بیان را پروتئین این بیان میباشد. ناحیه این در آستروسیت از متفاوت اندازههای
مروري مقاله 1395 زمستان اول شماره پنجم دوره از ناشی سلولی تکثیر مهار موجب پروژسترون معرض در شده القاء نورونزایی تنظیم مقابل در میگردد. استروژن افزایش موجب تنهایی به پروژسترون توسط استروژن با نتایج میگردد. آزمایشگاهی محیط در سلولی تکثیر تکثیر باعث پروژسترون که میدهد نشان جدیدتری عصبی پیشساز سلولهای دوز به وابسته توجه قابل )99(. میشود عصبزایی برای پروژسترون نورواستروئیدی متابولیت سلولهای و هیپوکامپ عصبی پیشساز سلولهای اهمیت حائز بسیار انسان مخ قشر عصبی بنیادی ژنهای بیان افزایش موجب آلوپریگنانولون میباشد. کنندۀ القاء و میشود Tuj1 و نستین عصبی پیشساز سلولی تکثیر سرکوبگر ژنهای بیان کنندۀ مهار و میتوز مسدود با تضاد در آلوپریگنانولون از ناشی تکثیر میباشد. این که میباشد ولتاژ به وابسته کلسیم کانال کنندۀ سلولی داخل کلسیم سریع افزایش که یافتههایی با امر نشان آلوپریگنانولون حضور در هیپوکامپ نورونهای در را که میدهد نشان دادهها این دارد. توافق است داده توجهی قابل طور به پروژسترون نورواستروئیدی متابولیت افزایش را انسانی عصبی بنیادی سلولهای و NPC تکثیر چرخۀ در ژن همزمان تنظیم با عمل این میدهد وابسته دریچهدار کلسیم کانال یک طریق از میتوز سلولی 100(. )101 میشود انجام L نوع ولتاژ به وابسته فرایند یک نورواستروئیدها از ناشی عصبزایی محدودۀ در متوسط تا کم غلظت در است غلظت به در و میکند ایجاد را عصبی سلولهای تکثیر نانوموالر موجب توجهی قابل طور به میکروموالر غلظتهای سلولهای تولید درحالیکه میشود. عصبزایی مهار شکنج در بنیادی سلولهای تکثیر از جدید عصبی زندگی طول در میافتد اتفاق هیپوکامپ دندانهدار کاهش مییابد. کاهش سن افزایش با عصبزایی مقدار دندانهدار شکنج عصبزایی توانایی در سن با مرتبط در میشود تصور و شده مشاهده میانسالی اوایل در داشته نقش سن به وابسته حافظه و یادگیری اختالالت رشد فاکتور مانند رشد عوامل دادن دست از باشد. 36 )IGF-1( انسولین رشد فاکتور 35 )FGF-2( فیبروبالست از دندانهدار شکنج در 37 )VEGF( عروق رشد فاکتور و مطالعات است. عصبزایی توانایی کاهش اولیۀ عوامل تکثیرکنندۀ عامل سه این سطح که داده نشان اخیر هیپوکامپ در پیری دورۀ طول در بنیادی سلولهای هورمونهای ارتباط اخیر یافتههای مییابد. کاهش بیان رشد فاکتورهای و عصبزایی با را استروئیدی.)101 102( میدارد نتیجهگیری که نمود عنوان میتوان کلی نتیجهگیری یک در رد میتوانند آن متابولیتهای و جنسی هورمونهای سلولهای عملکرد و عصبی سلولهای ماندن زنده و مرکزی عصبی سیستم آسیبهای ترمیم در گلیال هورمونهای از استفاده باشند. داشته نقش محیطی اختالالت درمان در میلیناسیون عامل بهعنوان جنسی این دارد. باالیی بالینی اهمیت مغزی آسیبهای و زوائد و عصبی سلولهای تقسیم و رشد با هورمونها بعد زنان هستند. مؤثر یادگیری اختالالت روند در آنها التهابی بیماریهای به ابتالء خطر معرض در یائسگی از به توجه با هستند. اسکلروز مالتیپل همچون عصبی میلین در آن متابولیتهای و پروژسترون توجه قابل تأثیر بسیار پروژسترون از بالقوه درمانی استفادۀ مجدد سازی دست به یافتههای وجود با میباشد. اهمیت حائز میتوان میرسد نظر به درمانی هورمون روند در آمده درمانی موارد برای هورمون دو بین مشترک تقابل از اختالالت و مرکزی عصبی سیستم آسیبهای ترمیم نمود. استفاده شناختی 1. Gibbs RB. Long-term treatment with estrogen and progesterone enhances acquisition of a spatial memory task by ovariectomized aged rats. Neurobiology Aging. 2000; 21(1): 107 16. 2. Hoffmann S, Beyer C. Gonadal steroid hormones as therapeutic tools for brain trauma:the time is ripe for more courageous clinical trials to get into emergency medicine. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015; 146: 1 2. 3. Gaignard P, Savouroux S, Liere P, Pianos A, Thérond P, Schumacher M, et al. Effect of sex differences on brain mitochondrial function and its suppression by ovariectomy and in aged mice. Endocrinology. 2015; 156(8): 2893 904. منابع 4. Brinton RD, Thompson RF, Foy MR, Baudry M, Wang J, Finch CE, et al. Progesterone receptors: form and function in brain. Neuroendocrinol. 2008; 29(2): 313 39. 5. L Lammerding, A Slowik, S Johann, C Beyer. Poststroke inflammasome expression and regulation in the peri-infarct area by gonadal steroids after transient focal ischemia in the rat brain. Neuroendocrinology. 2016; 103(5): 460 75. 6. Guadalupe T, Zwiersc M, Wittfeld K, Teumere A, Vasquez A, Hoogman M, et al. Asymmetry within and around the human planum temporale is sexually dimorphic and influenced by genes involved in steroid 35 Fibroblast growth factor 36 Insulin-like growth factor-1 37 Vascular endothelial growth factor 67 67
دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 hormone receptor activity. Cortex. 2015; 62: 41 55. 7. Buimer MG, Wobbes T, Klinkenbijl JH, Reijnen MM, Blokx WA. Immunohistochemical analysis of steroid hormone receptors in hidradenitis suppurativa. Am J Dermatopathol. 2015; 37(2): 129 32. 8. Proctor WR, Diao L, Freund RK, Browning MD, Wu PH. Synaptic GABAergic and glutamatergic mechanisms underlying alcohol sensitivity in mousehippocampal neurons. J Physiol. 2006; 575(1): 145 59. 9. Manavathi B, Dey O, Gajulapalli VN, Bhatia RS, Bugide S, Kumar R. Derailed estrogen signaling and breast cancer: an authentic couple. Endocr Rev. 2013; 34(1): 1 32. 10. Nilsen J, Chen S, Brinton RD. Dual action of estrogen on glutamate-induced calcium signaling: mechanisms requiring interaction between estrogen receptors and src/ mitogen activated protein kinase pathway. Brain Res. 2002; 930(1 2): 216 34. 11. Akwa Y, Sananes N, Gouezou M, Robel P, Baulieu EE, Le Goascogne C. Astrocytes and neurosteroids: metabolism of pregnenolone and dehydroepiandrosterone regulation by cell density. J Cell Biol. 1993; 121(1): 135 43. 12. Ali A, Pillai KK, Vohora D. Evidence of the antiepileptic potential of amiloride with neuropharmacological benefits in rodent models of epilepsy and behaviour. Epilepsy Behav. 2004; 5(3): 322 8. 13. Allport VC, Pieber D, Slater DM, Newton R, White JO, Bennett PR. Human labour is associated with nuclear factor-kb activity which mediates cyclooxygenase-2 expression and is involved with the functional progesterone withdrawal. Mol Hum Reprod. 2001; 7(6): 581 6. 14. Leonelli E, Bianchi R, Cavaletti G, Caruso D, Crippa D, Garcia-Segura LM, et al. Progesterone and its derivatives are neuroprotective agents in experimental diabetic neuropathy: a multimodal analysis. Neuroscience. 2007; 144(4): 1293 304. 15. Allport VC, Slater DM, Newton R, Bennett PR. NFkB and AP-1 are required for cyclo-oxygenase 2 gene xpression in amnion epithelial cell line (WISH). Mol Hum Reprod. 2000; 6(6): 561 5. 16. Attali G, Weizman A, Gil-Ad I. Opposite modulatory effects of ovarian hormones on rat brain dopamine and serotonin transporters. Brain Res. 1997; 756(12): 153 9. 17. Magnaghi V, Veiga S, Ballabio M, Gonzalez LC, Garcia-Segura LM, Melcangi RC. Sex-dimorphic effects of progesterone and its reduced metabolites on gene expression of myelin proteins by rat Schwann cells. J Peripher Nerv Syst. 2006; 11(2): 111 8. 18. Backstrom T. Epileptic seizures in women related to plasma estrogen and progesterone during the menstrual cycle. Acta Neurol Scand. 1976; 54(4): 321 47. 19. Pang Y, Dong J, Thomas P. Characterization, neurosteroid binding and brain distribution of human membrane progesterone receptors delta and {epsilon} (mprdelta and mpr{epsilon}) and mprdelta involvement in neurosteroid inhibition of apoptosis. Endocrinology. 2013; 154(1): 283 95. 20. Meffre D, Labombarda F, Delespierre B, Chastre A, De Nicola AF, Stein DG, et al. Distribution of membrane progesterone receptor alpha in the male mouse and rat brain and its regulation after traumatic brain injury. Neuroscience. 2013; 231: 111 24. 21. Backstrom T, Zetterlund B, Blom S, Romano M. Effect of intravenous progesterone infusions on the epileptic discharge frequency in women with partial epilepsy. Acta Neurol Scand. 1984; 69(4): 240 8. 22. Nourzad Z, Ghadiri T, Modarres Mousavi M, Karimzadeh F, Eshaghabadi A, Hosseini Ravandi H, et al. effect of concomitant use of erythropoietin and progesterone in traumatic brain injury. Shefaye Khatam. 2014; 2(3): 136. 23. Barha CK, Galea LA. Influence of different estrogens on neuroplasticity and cognition in the hippocampus. Biochim Biophys Acta. 2010; 1800(10): 1056 67. 24. Acharya KD, Finkelstein SD, Bless EP, Nettles SA, Mulac-Jericevic B, Conneely OM, et al. Estradiol Preferentially Induces Progestin Receptor A (PR A) Over PR-B in Cells Expressing Nuclear Receptor Coactivators in the Female Mouse Hypothalamus. eneuro. 2015; 2(4): doi: 10.1523/ENEURO.0012 15.2015. 25. Arevalo MA, Azcoitia I, Garcia-Segura LM. The neuroprotective actions of oestradiol and oestrogen receptors. Nat Rev Neurosci. 2015; 16(1): 17 29. 26. Schumacher M, Mattern C, Ghoumari A, Oudinet JP, Liere P, Labombarda F,et al. Revisiting the roles of progesterone and allopregnanolone in the nervous system: resurgence of the progesterone receptors. Prog Neurobiol. 2014; 113: 6 39. 27. Thomas P, Pang Y. Membrane progesterone receptors: evidence for neuroprotective, neurosteroid signaling and neuroendocrine functions in neuronal 6868
مقاله مروري دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 cells. Neuroendocrinology. 2012; 96(2): 162 71. 28. Su C, Cunningham RL, Rybalchenko N, Singh M. Progesterone increases the release of brain-derived neurotrophic factor from glia via progesterone receptor membrane component 1 (Pgrmc1)-dependent ERK5 signaling. Endocrinology. 2012; 153(9): 4389 400. 29. Ishihara Y, Kawami T, Ishida A, Yamazaki T. Allopregnanolone-mediated protective effects of progesterone on tributyltin-induced neuronal injury in rat hippocampal slices. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013; 135: 1 6. 30. Hughes GC, Clark EA, Wong AH. The intracellular progesterone receptor regulates CD4+ T cells and T cell-dependent antibody responses. J Leukoc Biol. 2013; 93(3): 369 75. 31. Leonhardt SA, Boonyaratanakornkit V, Edwards DP. Progesterone receptor transcription and nontranscription signaling mechanisms. Steroids. 2003; 68(10-13): 761 70. 32. Conneely OM, Maxwell BL, Toft DO, Schrader WT, O Malley BW. The A and B forms of the chicken progesterone receptor arise by alternate initiation of translation of a unique mrna. Biochem Biophys Res Commun. 1987; 149(2): 493 501. 33. Obr AE, Edwards DP. The biology of progesterone receptor in the normal mammary gland and in breast cancer. Mol Cell Endocrinol. 2012; 357(1-2): 4 17. 34. Allan GF, Tsai SY, Tsai MJ, O Malley BW. Liganddependent conformational changes in the progesterone receptor are necessary for events that follow DNA binding. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992; 89(24): 11750 4. 35. Marshburn PB, Zhang J, Bahrani-Mostafavi Z, Matthews ML, White J, Hurst BS. Variant progesterone receptor mrnas are co-expressed with the wild-type progesterone receptor mrna in human endometrium during all phases of the menstrual cycle. Mol Hum Reprod. 2005; 11(11): 809 15. 36. Yousuf S, Atif F, Sayeed I, Tang H, Stein DG. Progesterone in transient ischemic stroke: a doseresponse study. Psychopharmacology (Berl). 2014; 231(17): 3313 23. 37. Mohammadzadeh E, Sahab Negah S, Eshaghabadi A. progesterone act as neuroprotective in traumatic brain injury. Shefaye Khatam. 2015; 3(3): 39. 38. Colangelo AM, Alberghina L, Papa M. Astrogliosis as a therapeutic target for neurodegenerative diseases. Neurosci Lett. 2014; 565: 59 64. 39. Nourzad Z, Khazali H, Ghadiri T, Modarres Mousavi M, KarimzadehF, Eshaghabadi A, et al. Neuroprotective effects of concomitant use of erythropoietin and progesterone in traumatic brain injury. Shefaye Khatam. 2014; 2(2): 1 12. 40. Burda JE, Sofroniew MV. Reactive gliosis and the multicellular response to CNS damage and disease. Neuron. 2014; 81(2): 229 48. 41. Luis M, Roberto C.Steroids and glial cell function. Glia. 2006; 10: 485 98. 42. Enmark E, Pelto-Huikko M, Grandien K, Lagercrantz S, Lagercrantz J, Fried G, et al. Human estrogen receptor β gene structure, chromosomal localisation and expression pattern. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82(12): 4258 65. 43. Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, Rogaeva EA, Levesque G, Ikeda M, et al. Cloning of a gene bearing missense mutations in early onset familiar Alzheimer s disease. Nature. 1995; 375(6534): 754 60. 44. Mosselman S, Pohlman J, Dijkema R. ERβ identification and characterisation of a novel human estrogen receptor. FEBS Lett. 1996; 392(1): 49 53. 45. Mani SK, Mermelstein PG, Tetel MJ, Anesetti G. Convergence of multiple mechanisms of steroid hormone action. Horm Metab Res. 2012; 44(8): 569 76. 46. Lakaye B, Foidart A, Grisar T, Balthazart J.Partial cloning and distribution of estrogen receptor beta in the avian brain. Neuroreport. 1998; 9(12): 2743 48. 47. Todo T, Adachi S, Yamauchi K. Molecular cloning and characterization of Japanese eel estrogen receptor cdna. Mol Cell Endocrinol. 1996; 119: 37 45. 48. Brzozowski AM, Pike Acw, Dauter Z. Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor. Nature. 1997; 389(6652): 753 9. 49. Trabert B, Wentzensen N, Yang HP, Sherman ME, Hollenbeck AR, Park Y, et al. Is estrogen plus progestin menopausal hormone therapy safe with respect to endometrial cancer risk? Int J Cancer. 2013; 132(2): 417 26. 50. Klein-Nulend J, van Oers RF, Bakker AD, Bacabac RG. Bone cell mechanosensitivity, estrogen deficiency, and osteoporosis. J Biomech. 2015; 48(5): 855 65. 51. Chen P, Wang H, Duan Z, Zou JX Chen H, He W, et 69 69
دوره پنجم شماره اول زمستان 1395 al. Estrogen-related receptor alpha confers methotrexate resistance via attenuation of reactive oxygen species production and P53 mediated apoptosis in osteosarcoma cells. Biomed Res Int. 2014; 2014: 616025. doi: 10.1155/2014/616025. 52. Witkowska HE, Carlquist M, Engstrom O.Characterization of bacterially expressed rat estrogen receptor beta ligand binding domain by mass spectrometry: structural comparison with estrogen receptor alpha. Steroids. 1997; 62(8 9): 621 31. 53. Kuiper GG, Lemmen JG, Carlsson B, Corton JC, Safe SH, van der Saag PT, et al. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor β. Endocrinology. 1998; 139(10): 4252 63. 54. Jobling S, Reynolds T, White R, Parker MG, Sumpter JP.A variety of environmentally persistent chemicals, including some phtalate plasticizers, are weakly estrogenic. Environ Health Perspectives. 1995; 103(6): 582 87. 55. Goldin BR, Gorbach SL, Hockerstedt KA. Soybean phytoestrogen intake and cancer risk. J Nutrition. 1995; 125(3): 757 70. 56. Fisher CR, Graves KH, Parlow AF. Simpson ER.Characterisation of mice deficient in aromatase (ArKO) because of targeted disruption of the cyp19 gene. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95(12): 6965 70. 57. Ogawa S, Taylor JA, Lubahn DB, Korach KS, Pfaff DW. Reversal of sex roles in genetic females by disruption of estrogen receptor gene. Neuroendocrinology. 1996; 64(6): 467 70. 58. Bocchinfuso WP, Korach KS. Biological impact of a disrupted estrogen receptor gene on estrogen-related cancer. Endocrine Related Cancer. 1997; 4: 387 406. 59. Korach KS, Couse JF, Curtis SW. Estrogen receptor gene disruption: molecular characterization and experimental and clinical phenotypes. Recent Prog Hormone Res. 1996; 51: 159 88. 60. Zhou Y, Watters JJ, Dorsa DM. Estrogen rapidly induces the phosphorylation of the camp response element binding protein in rat brain. Endocrinology. 1996; 137(5): 2163 6. 61. Nilsen J, Irwin RW, Gallaher TK, Brinton RD. Estradiol in vivo regulation of brain mitochondrial proteome. J Neurosci. 2007; 27(51): 14069 77. 62. Labombarda F, Ghoumari AM, Liere P, De Nicola AF, Schumacher M, Guennoun R. Neuroprotection by steroids after neurotrauma in organotypic spinal cord cultures: a key role for progesterone receptors and steroidal modulators of GABA(A) receptors. Neuropharmacology. 2013; 71: 46 55. 63. Backstrom T, Haage D, Lofgren M, Johansson IM, Stromberg J, Nyberg S, et al. Paradoxical effects of GABA-A modulators may explain sex steroid induced negative mood symptoms in some persons. Neuroscience. 2011; 191: 46 54. 64. Bethea CL, Reddy AP. Ovarian steroids increase glutamatergic related gene expression in serotonin neurons of macaques. Mol Cell Neurosci. 2012; 49(3): 251 62. 65. Wang J, Green PS, Simpkins JW. Estradiol protects against ATP depletion, mitochondrial membrane potential decline and the generation of reactive oxygen species induced by 3-nitroproprionic acid in SK-N-SH human neuroblastoma cells. J Neurochem. 2001; 77(3): 804 11. 66. Beyenburg S, Stoffel-Wagner B, Bauer J, Watzka M, Blumcke I, Bidlingmaier F, et al. Neuroactive steroids and seizure susceptibility. Epilepsy Res. 2001; 44(2 3): 141 53. 67. Nin MS, Martinez LA, Pibiri F, Nelson M, Pinna G. Neurosteroids reduce social isolation-induced behavioral deficits: a proposed link with neurosteroidmediated upregulation of BDNF expression. Front Endocrinol (Lausanne). 2011; 2: 73. doi: 10.3389/ fendo.2011.00073. 68. Pang Y, Thomas P. Progesterone signals through membrane progesterone receptors (mprs) in MDA MB-468 and mpr-transfected MDA MB 231 breast cancer cells which lack full-length and N-terminally truncated isoforms of the nuclear progesterone receptor. Steroids. 2011; 76(9): 921 8. 69. Frye CA, Scalise TJ. Anti-seizure effects of progesterone and 3alpha,5alpha-THP in kainic acid and perforant pathway models of epilepsy. Psychoneuroendocrinology. 2000; 25(4): 407 20. 70. Frye CA, Bayon LE. Seizure activity is increased in endocrine states characterized by decline in endogenous levels of the neurosteroid 3 alpha,5 alpha-thp. Neuroendocrinology. 1998; 68(4): 272 80. 71. Haan N, Zhu B, Wang J, Wei X, Song B. Crosstalk between macrophages and astrocytes affects proliferation, reactive phenotype and inflammatory response, suggesting a role during reactive gliosis following spinal cord injury. J Neuroinflammation. 2015; 12: 109. doi: 10.1186/s12974-015-0327-3. 72. Geddes RI, Sribnick EA, Sayeed I, Stein DG. 7070