Παραρτημα I Κατάσταση με τις ονομασίες, τις φαρμακοτεχνικές μορφές, τις περιεκτικότητες των φαρμακευτικών προϊόντων, τις οδούς χορήγησης, τους κατόχους της άδειας στα κράτη μέλη 1
Αυστρία Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 A-1020 Wien, Αυστρία Calcitonin 'Novartis' 100 I.E./ml - Lösung zur Injektion und Infusion 100 IU/ml για ένεση/έγχυση, ενδοφλέβια χρήση Αυστρία Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 A-1020 Wien, Αυστρία Calcitonin 'Novartis' 50 I.E./ml - Lösung zur Injektion und Infusion 50 IU/ml για ένεση/έγχυση, ενδοφλέβια χρήση Αυστρία Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 A-1020 Wien, Αυστρία Calcitonin 'Novartis' 100 I.E. - Nasalspray 100 IU/ml Αυστρία Novartis Pharma GmbH Stella-Klein-Löw-Weg 17 A-1020 Wien, Αυστρία Calcitonin 'Novartis' 200 I.E. - Nasalspray 200 IU/ml 2
Αυστρία UCB Pharma GmbH Geiselbergstraße 17-19/2, 5.Stock 1110 Wien, Αυστρία Ucecal 100 I.E. - Nasalspray 100 IU/ml Βέλγιο Novartis Pharma NV Medialaan 40 1800 Vilvoorde Βέλγιο Miacalcic 50 IE/0,5 ml για ένεση/έγχυση, ενδομυική χρήση Βέλγιο Novartis Pharma NV Medialaan 40 1800 Vilvoorde Βέλγιο Miacalcic 100 IE/ 2 ml Βέλγιο Novartis Pharma NV Medialaan 40 1800 Vilvoorde Βέλγιο Miacalcic 200 IE/2 ml Βέλγιο Novartis Pharma NV Medialaan 40 1800 Vilvoorde Βέλγιο Miacalcic 100 IE/1 ml ενέσιμο, ενδομυική χρήση Βέλγιο Novartis Pharma NV Medialaan 40 1800 Vilvoorde Βέλγιο Miacalcic 50 IE/0,5 ml ενέσιμο, ενδομυική χρήση 3
Βέλγιο Nycomed Belgium sca/cva Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Βέλγιο Steocalcin 100 IE ενέσιμο, ενδοφλέβια χρήση Βέλγιο Nycomed Belgium sca/cva Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Βέλγιο Steocalcin 100 IE προγεμισμένη σύριγγα, ενδοφλέβια χρήση Βέλγιο Nycomed Belgium sca/cva Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Βέλγιο Steocalcin 50 IE προγεμισμένη σύριγγα, ενδοφλέβια χρήση Βέλγιο Nycomed Belgium sca/cva Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Βέλγιο Steocalcin 50 IE ενέσιμο, ενδοφλέβια χρήση 4
Βέλγιο Nycomed Belgium sca/cva Gentsesteenweg 615 1080 Brussels Βέλγιο Steocalcin 100 IE Βουλγαρία Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, D- 90429 Nuernberg, Miacalcic Nasal 200 IU/dose Βουλγαρία Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, D- 90429 Nuernberg, Miacalcic 100 IU/ml ενέσιμο Κύπρος Novartis Pharmaceuticals UK Ltd, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR, UK Miacalcic nasal spray 200iu 200IU Τσεχική Δημοκρατία Novartis s.r.o. Pharma, Gemini, Budova B Na Pankráci 1724/129 Praha 4 140 00 Τσεχική Δημοκρατία MIACALCIC 100 I.U.INJEKCE 100 I.U./ML για ένεση/έγχυση 5
Τσεχική Δημοκρατία Novartis s.r.o. Pharma, Gemini, Budova B Na Pankráci 1724/129 Praha 4 140 00 Τσεχική Δημοκρατία MIACALCIC 50 I.U.INJEKCE 50 I.U./ML για ένεση/έγχυση Τσεχική Δημοκρατία Novartis s.r.o. Pharma, Gemini, Budova B Na Pankráci 1724/129 Praha 4 140 00 Τσεχική Δημοκρατία MIACALCIC NASAL 200 200 I.U./dose Τσεχική Δημοκρατία Medicom International s.r.o. Páteřní 7 635 00 Brno Τσεχική Δημοκρατία TONOCALCIN 200 I.U.NOSNÍ SPREJ 200 I.U./dose, 2000 I.U./ML Δανία Novartis Healthcare A/S, Lyngbyvej 172, DK-2100 Østerbro, Δανία Miacalcic 100 IU/ml για ένεση/έγχυση 6
Δανία Novartis Healthcare A/S, Lyngbyvej 172, DK-2100 Østerbro, Δανία Miacalcic Nasal 200 IU/dose Φινλανδία Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 02130 Espoo Φινλανδία Miacalcic 100 IU/ml ενέσιμο ενδοφλέβια χρήση, ενδομυική χρήση Φινλανδία Novartis Finland Oy Metsänneidonkuja 10 02130 Espoo Φινλανδία Miacalcic Nasal 200 IU/dose Γαλλία Zambon France 13 rue René Jacques 92138 Issy les Moulineaux Cedex - Γαλλία Cadens 50 IU/ml ενέσιμο Γαλλία Zambon France 13 rue René Jacques 92138 Issy les Moulineaux Cedex - Γαλλία Cadens 100 IU/ml ενέσιμο 7
Γαλλία Cediat Mediffusion 11 bis rue du Colisée 75008 Paris - Γαλλία Calcitonine Cédiat 50 IU/ml ενέσιμο Γαλλία Cediat Mediffusion 11 bis rue du Colisée 75008 Paris - Γαλλία Calcitonine Cédiat 100 IU/ml ενέσιμο Γαλλία Laboratoire Pharmy II Strategy center 26 rue des Gaudines 78100 Saint Germain en Laye - Γαλλία Calcitonine Pharmy II 50 IU/ml ενέσιμο Γαλλία Laboratoire Pharmy II Strategy center 26 rue des Gaudines 78100 Saint Germain en Laye - Γαλλία Calcitonine Pharmy II 100 IU/ml ενέσιμο 8
Γαλλία Laboratoire Sandoz 49 avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret - Γαλλία Calcitonine Sandoz 50 IU/ml ενέσιμο Γαλλία Sanofi Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris - Γαλλία Calsyn 50 IU/ 0,5 ml ενέσιμο Γαλλία Sanofi Aventis France 1-13 boulevard Romain Rolland 75014 Paris - Γαλλία Calsyn 100 IU/ml ενέσιμο Γαλλία Novartis Pharma SAS 2-4 rue Lionel Terray 92500 Rueil-Malmaison - Γαλλία Cibacalcine 0,25 mg κόνις και διαλύτης για ενέσιμο 9
Γαλλία Novartis Pharma SAS 2-4 rue Lionel Terray 92500 Rueil-Malmaison - Γαλλία Cibacalcine 0,50 mg κόνις και διαλύτης για ενέσιμο Γαλλία Novartis Pharma SAS 2-4 rue Lionel Terray 92500 Rueil-Malmaison - Γαλλία Miacalcic 50 IU/ml ενέσιμο Γαλλία Zambon France 13 rue René Jacques 92138 Issy les Moulineaux Cedex - Γαλλία Staporos 50 UI/ml ενέσιμο σε προγεμισμένη σύριγγα Γαλλία Zambon France 13 rue René Jacques 92138 Issy les Moulineaux Cedex - Γαλλία Staporos 100 UI/ml ενέσιμο σε προγεμισμένη σύριγγα 10
Γαλλία Zambon France 13 rue René Jacques 92138 Issy les Moulineaux Cedex - Γαλλία Staporos 100 UI/ml ενέσιμο Novartis Pharma GmbH Roonstr. 25 D-90429 Nürnberg Karil 100 I.E. Injektionslösung 100 I.U. / 1 ml ενέσιμο Novartis Pharma GmbH Roonstr. 25 D-90429 Nürnberg Karil 200 I.E. Nasenspray 200 I.U. / dose CT Arzneimittel GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Calcitonin-CT 100 I.E./0,1ml Nasenspray 100 I.U. / dose CT Arzneimittel GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Calcitonin-CT 100 I.E./ml Ampullen 100 I.U. / 1 ml ενέσιμο 11
CT Arzneimittel GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Calcitonin-CT 50 I.E./ml Ampullen 50 I.U. / 1 ml ενέσιμο HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Calcihexal 100 100 I.U. / 1 ml ενέσιμο HEXAL AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Calcihexal 50 50 I.U. / 1 ml ενέσιμο mibe GmbH Arzneimittel Münchener Str. 15 D-06796 Brehna Ostostabil 100 I.E. 100 I.U. / 1 ml ενέσιμο 12
mibe GmbH Arzneimittel Münchener Str. 15 D-06796 Brehna Ostostabil 50 I.E. 50 I.U. / 1 ml ενέσιμο ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Calcitonin-ratiopharm 100 I.E. Ampullen 100 I.U. / 1 ml ενέσιμο ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Calcitonin-ratiopharm 50 I.E. Ampullen 50 I.U. / 1 ml ενέσιμο ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 D-89079 Ulm Calcitonin-ratiopharm Nasenspray 100 I.U. / dose 13
Rotexmedica GmbH Arzneimittelwerk Bunsenstr. 4 D-22946 Trittau Calcitonin 100 I.E.- Rotexmedica 100 I.U. / 1 ml ενέσιμο Rotexmedica GmbH Arzneimittelwerk Bunsenstr. 4 D-22946 Trittau Calcitonin 50 I.E.- Rotexmedica 50 I.U. / 1 ml ενέσιμο Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstr. 11 D-83607 Holzkirchen Calcitonin Sandoz 100 I.E. / Sprühstoß Nasenspray 100 I.U. / dose Stadapharm GmbH Stadastr. 2-18 D-61118 Bad Vilbel Calcitonin Stada 100 I.E. Injektionslösung 100 I.U. / 1 ml ενέσιμο 14
Stadapharm GmbH Stadastr. 2-18 D-61118 Bad Vilbel Calcitonin Stada 50 I.E. Injektionslösung 50 I.U. / 1 ml ενέσιμο TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Str. 5 D-27472 Cuxhaven Osteos 100 I.E./ml 100 I.U. / 1 ml ενέσιμο TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Str. 5 D-27472 Cuxhaven Osteos 50 I.E./ml 50 I.U. / 1 ml ενέσιμο NOVARTIS (HELLAS) A.E.B.E. 12th Km National Highway Metamorfosi Attikis 14451 MIACALCIC 100 IU/1ML AMP ενέσιμο 15
NOVARTIS (HELLAS) A.E.B.E. 12th Km National Highway Metamorfosi Attikis 14452 MIACALCIC RAFARM A.E.B.E. KORINTHOU 12, NEO PSYCHIKO 15451 ALICITONIN 200IU/DOSE NOVENDIA PHARMACEUTICALS LTD HERAKLEIOU AVENUE 425 AND OLYMPIAS 28, NEO HERAKELION NYLEX 100 IU/1ML AMP ενέσιμο NOVENDIA PHARMACEUTICALS LTD HERAKLEIOU AVENUE 425 AND OLYMPIAS 28, NEO HERAKELION NYLEX NOVENDIA PHARMACEUTICALS LTD HERAKLEIOU AVENUE 425 AND OLYMPIAS 28, NEO HERAKELION NYLEX 16
IASIS PHARMACEUTICALS FYLIS AVENUE 137, KAMATERO 13451 CALCO 100 IU/1ML AMP ενέσιμο IASIS PHARMACEUTICALS FYLIS AVENUE 137, KAMATERO 13452 CALCO IASIS PHARMACEUTICALS FYLIS AVENUE 137, KAMATERO 13453 CALCO SANOFI-AVENTIS AEBE SYGGROU AVENUE 348, BUILDING A KALITHEA 17674 CALSYNAR 100 IU/1ML AMP ενέσιμο SANOFI-AVENTIS AEBE SYGGROU AVENUE 348, BUILDING A KALITHEA 17674 CALSYNAR 17
SANOFI-AVENTIS AEBE SYGGROU AVENUE 348, BUILDING A KALITHEA 17674 CALSYNAR PHARMANEL LTD MARATHONOS 106 GERAKAS ATTIKIS 15344 TOSICALCIN 100 IU/1ML AMP ενέσιμο PHARMANEL LTD MARATHONOS 106 GERAKAS ATTIKIS 15344 TOSICALCIN PHARMANEL LTD MARATHONOS 106 GERAKAS ATTIKIS 15344 TOSICALCIN GENEPHARM SA 18TH KM MARATHONOS AVENUE PALLINI ATTIKIS 15351 GENECALCIN 100 IU/1ML AMP ενέσιμο GENEPHARM SA 18TH KM MARATHONOS AVENUE PALLINI ATTIKIS 15352 GENECALCIN 18
GENEPHARM SA 18TH KM MARATHONOS AVENUE PALLINI ATTIKIS 15353 GENECALCIN FARAN ABEE PRODUCTION AND DISTRIBUTION OF MEDICINES ACHAIAS AND TRIZOINIAS NEA KIFISSIA 14564 TONOCALCIN 100 IU/1ML AMP ενέσιμο FARAN ABEE PRODUCTION AND DISTRIBUTION OF MEDICINES ACHAIAS AND TRIZOINIAS NEA KIFISSIA 14566 TONOCALCIN FARMEDIA SA ATHINAS 22 AND APOLLONOS GERAKAS ATTIKIS 15344 OSTIFIX FARMEDIA SA ATHINAS 22 AND APOLLONOS GERAKAS ATTIKIS 15345 OSTIFIX 19
ANFARM HELLAS PERIKLEOUS 53-57 ATHENS MIADENIL 100 IU/1ML AMP ενέσιμο ANFARM HELLAS PERIKLEOUS 53-57 ATHENS MIADENIL BIOMEDICA-CHEMICA S.A G. LYRA 25, KIFISSIA NORCALCIN 100 IU/1ML AMP ενέσιμο BIOMEDICA-CHEMICA S.A G. LYRA 25, KIFISSIA NORCALCIN BIOMEDICA-CHEMICA S.A G. LYRA 25, KIFISSIA NORCALCIN NYCOMED HELLAS S.A. KIFISSIAS AVENUE 196, HALANDRI 15231 NEOSTESIN 20
NYCOMED HELLAS S.A. KIFISSIAS AVENUE 196, HALANDRI 15232 NEOSTESIN KLEVA AFBEE PARNITHOS AVENUE 189, ACHARNES ATTIKIS 13675 ALCITON KLEVA AFBEE PARNITHOS AVENUE 189, ACHARNES ATTIKIS 13676 ALCITON RAFARM A.E.B.E. KORINTHOU 12, NEO PSYCHIKO 15451 RAFACALCIN 100 IU/1ML AMP ενέσιμο RAFARM A.E.B.E. KORINTHOU 12, NEO PSYCHIKO 15452 RAFACALCIN RAFARM A.E.B.E. KORINTHOU 12, NEO PSYCHIKO 15453 RAFACALCIN 21
ELPEN SA PHARMACEUTICAL INDUSTRY MARATHONOS AVENUE 95 PIKERMI ATTIKIS 19009 TENDOLON 50 IU/1ML AMP ενέσιμο ELPEN SA PHARMACEUTICAL INDUSTRY MARATHONOS AVENUE 95 PIKERMI ATTIKIS 19009 TENDOLON 100 IU/1ML AMP ενέσιμο ELPEN SA PHARMACEUTICAL INDUSTRY MARATHONOS AVENUE 95 PIKERMI ATTIKIS 19009 TENDOLON ELPEN SA PHARMACEUTICAL INDUSTRY MARATHONOS AVENUE 95 PIKERMI ATTIKIS 19009 TENDOLON ROTTAPHARM HELLAS ACHAIAS AND TRIZOINIAS NEA KIFISSIA 14564 LATONINA 22
ROTTAPHARM HELLAS ACHAIAS AND TRIZOINIAS NEA KIFISSIA 14564 LATONINA AURORA PHARMACEUTICALS SA EVROU 4 AND MESSINIAS 2 GERAKAS 15344 CROCALCIN AURORA PHARMACEUTICALS SA EVROU 4 AND MESSINIAS 2 GERAKAS 15344 CROCALCIN VOCATE PHARMACEUTICALS SA GOUNARI 150, GLYFADA 16674 IRICALCIN 100 IU/1ML AMP ενέσιμο VOCATE PHARMACEUTICALS SA GOUNARI 150, GLYFADA 16674 IRICALCIN VOCATE PHARMACEUTICALS SA GOUNARI 150, GLYFADA 16674 IRICALCIN 23
ADEPHARM MARNI 54 ATHENS SALMOTEN BELKA HELLAS KAPODISTRIOU AND KORINTHOU 12 NEO PSYCHIKO 15451 VELKACALCIN BELKA HELLAS KAPODISTRIOU AND KORINTHOU 12 NEO PSYCHIKO 15451 VELKACALCIN 100 IU/1ML AMP ενέσιμο ενδομυική χρήση BROS LTD AYGIS AND GALINIS 15 KIFISSIA BROSIDON BROS LTD AYGIS AND GALINIS 15 KIFISSIA BROSIDON BROS LTD AYGIS AND GALINIS 15 KIFISSIA BROSIDON 100 IU/1ML AMP ενέσιμο ενδομυική χρήση EVAGGELOS KALOFOLIAS IAPHARM MENANDROU 54 ATHENS 10431 ROTHRIN 24
EVAGGELOS KALOFOLIAS IAPHARM MENANDROU 54 ATHENS 10431 ROTHRIN PHARMATHEN ABEE DERVENAKION 6 PALLINI ATTIKIS 15351 CALCI-10 PHARMATHEN ABEE DERVENAKION 6 PALLINI ATTIKIS 15351 CALCI-10 PHARMANEL PHARMACEUTICALS SA MARATHONOS 106 GERAKAS 15344 AUROCALCIN PHARMANEL PHARMACEUTICALS SA MARATHONOS 106 GERAKAS 15344 AUROCALCIN VERISFIELD (UK) LTD, U.K. 41 Chalton street, London, NW1 1JD, United Kingdom TRANSCALCIUM 25
VIVAX PHARMACEUTICALS LTD, DERVENAKION 38 GERAKAS 15344 CALCICONTROL VIVAX PHARMACEUTICALS LTD, DERVENAKION 38 GERAKAS 15344 CALCICONTROL HELP ABEE VALAORITOU 10, METAMORFOSI ATTIKIS 144 52 MIOSER 100 IU/1ML AMP ενέσιμο HELP ABEE VALAORITOU 10, METAMORFOSI ATTIKIS 144 52 MOSER HELP ABEE VALAORITOU 10, METAMORFOSI ATTIKIS 144 52 MOSER 26
Vianex SA, Tatoiou street, 18th km Athens-Lamia National Road 146 71 Nea Erythrea REDICALCIN Vianex SA, Tatoiou street, 18th km Athens-Lamia National Road 146 71 Nea Erythrea REDICALCIN S.J.A. PHARM LTD ARKOLEON 11 KATW PATISSIA ASSOCALS ARS MEDENDI KARANIKOLOPOULOS KARAMANLI VALAORITOU 7 HALANDRI 15232 ARSIPOR 27
DOCTUM PHARMACEUTICALS 1ST KM PAIANIAS- MARKOPOULOU AVENUE PAIANIA 19002 DOCTADRYLE DOCTUM PHARMACEUTICALS 1ST KM PAIANIAS- MARKOPOULOU AVENUE PAIANIA 19002 DOCTADRYLE BIOSPRAY ABEE FAVIEROU STREET 39 Athens 10438 CALCITON MEDITRINA LTD HERAKLEITOU 117 HALANDRI 15238 OSTOPLUS MEDITRINA LTD HERAKLEITOU 117 HALANDRI 15238 OSTOPLUS 28
BALU COMMERCE OF PARAPHARMACEUTICALS AND COSMETICS 30TH KM ATHENS- LAVRION AVENUE MARKOPOULO 19003 CALSAL BALU COMMERCE OF PARAPHARMACEUTICALS AND COSMETICS 30TH KM ATHENS- LAVRION AVENUE MARKOPOULO 19003 CALSAL LEOVAN M. LEON AND CO MENANDROU 54 ATHENS 10432 OSIVAN LEOVAN M. LEON AND CO MENANDROU 54 ATHENS 10432 OSIVAN MINERVA PHARMACEUTICALS SA KIFISSOU AVENUE 122 PERISTERI 1231 NOPREMIN 29
REMEDINA ABEE GOUNARI 25 & AREOS KAMATERO ATTIKIS 13451 SAL-CAL MED-ONE AFBEE AGIOU PETROU 30 AND EPAMEINONDA ACHARNES 13675 LIXOCAM MED-ONE AFBEE AGIOU PETROU 30 AND EPAMEINONDA ACHARNES 13675 LIXOCAM VOTANIA SA PEGASSOU 18 PARADEISOS MAROUSSIOU 15125 CALSATON VOTANIA SA PEGASSOU 18 PARADEISOS MAROUSSIOU 15125 CALSATON ZWITTER PHARMACEUTICALS LTD PENTELIS AVENUE 34-36 15234 CALTEC 30
IAMATICA MON. LTD CHALANDRIOU 6A AGIA PARASKEVI IAMACALCIN FERAKON LTD MENANDROU 85 ATHENS FERAKON LTD MENANDROU 85 ATHENS PLUSTON PLUSTON FARAN ABEE PRODUCTION AND DISTRIBUTION OF MEDICINES ACHAIAS AND TRIZOINIAS NEA KIFISSIA 14564 ALFATON IASIS PHARMACEUTICALS FYLIS AVENUE 137, KAMATERO 13451 OSANIT IASIS PHARMACEUTICALS FYLIS AVENUE 137, KAMATERO 13451 OSANIT 31
TARGET PHARMA LTD MENANDROU 54 ATHENS 10431 CALCITONIN / TARGET TARGET PHARMA LTD MENANDROU 54 ATHENS 10431 CALCITONIN / TARGET GABRIEL HEALTH PHARMACEUTICALS LTD GRIG. KOYSIDI 14 ZOGRAFOU ATHENS 15772 GALCIN VIOFAR LTD ETHNIKIS ANTISTASEOS AND TRIFYLLIAS ACHARNES 13671 SALMOCALCIN VIOFAR LTD ETHNIKIS ANTISTASEOS AND TRIFYLLIAS ACHARNES 13671 SALMOCALCIN PHARMEX S.A. KIFISSOU AVENUE 132 PERISTERI 121 31 ATHENS CALCIPHAR 32
ALPHA GENERICS THERAPY AEBEF KORYTSAS 13 KIFISSIA 14561 CALCITHERAPY ALAPIS ABEE AYTOKRATOROS NIKOLAOU 2 ATHENS 17671 FARMICALCINE MEDIMAR SA MEDICINES COSMETICS KIFISSIAS 13 THESSALONIKI 54655 ZYOSTON MEDIMAR SA MEDICINES COSMETICS KIFISSIAS 13 THESSALONIKI 54655 ZYOSTON A. HATZIANTONOGLOU- VELTIPHARM LTD DELIGIORGI 55-57 ATHENS 10437 CLARISPREN SANUS OE KARANIKOLOPOULOS- KAKLAMANI VALAORITOU 7 HALANDRI 15232 CALOSTON 33
SANUS OE KARANIKOLOPOULOS- KAKLAMANI VALAORITOU 7 HALANDRI 15232 CALOSTON FARMEDIA SA ATHINAS 22 AND APOLLONOS GERAKAS ATTIKIS 15344 CALCIDERON FARMEDIA SA ATHINAS 22 AND APOLLONOS GERAKAS ATTIKIS 15344 CALCIDERON MEDARTE PHARMACEUTICALS ABE SPYROU VRETOU 10 METAMORFOSI 14452 CALCYTONIL MEDHEL HELLAS PHARMACEUTICAL INDUSTRY 30TH KM ATHENS- LAVRION AVENUE MARKOPOULO 19003 CALC-UP 34
Ογγαρία Lisapharma S.p.A. Via Licinio 11, Erba(Como) 22036 Ιταλία CALCO 100 NE/ml injekció 100 NE/ml ενέσιμο, ενδοφλέβια χρήση Ογγαρία Lisapharma S.p.A. Via Licinio 11, Erba(Como) 22036 Ιταλία CALCO 50 NE/ml injekció 50 NE/ml ενέσιμο, ενδοφλέβια χρήση Ογγαρία Novartis Hungária Kft. Bartók Béla út 43-47. Budapest 1114 Ογγαρία MIACALCIC 50 NE/ml oldatos injekció és infúzió 50 NE/ml για ένεση/έγχυση, ενδοφλέβια χρήση Ογγαρία Novartis Hungária Kft. Bartók Béla út 43-47. Budapest 1114 Ογγαρία MIACALCIC 200 NE oldatos orrspray 200 NE/ metered dose 35
Ογγαρία Novartis Hungária Kft. Bartók Béla út 43-47. Budapest 1114 Ογγαρία MIACALCIC 100 NE/ml oldatos injekció és infúzió 100 NE/ml για ένεση/έγχυση, ενδοφλέβια χρήση Ογγαρία Ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3., Ulm 89070 CALCITONINratiopharm 200 NE/adag oldatos orrspray 200 NE/ metered dose Ισλανδία Novartis Healthcare A/S, Lyngbyvej 172, DK- 2100, København Ø, Δανία Miacalcic 100 a.e. Ml για ένεση/έγχυση Ισλανδία Novartis Healthcare A/S, Lyngbyvej 172, DK- 2100, København Ø, Δανία Miacalcic Nasal 200 a.e. Ml Ιρλανδία Novartis Pharmaceuticals Uk Ltd, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, Ηνωμένο Βασίλειο Miacalcic 100 IU/ml για ένεση/έγχυση Υποδόρια χρήση 36
Ιρλανδία Novartis Pharmaceuticals Uk Ltd, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, Ηνωμένο Βασίλειο Miacalcic 50 IU/ml για ένεση/έγχυση, ενδομυική χρήση Ιρλανδία Novartis Pharmaceuticals Uk Ltd, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, Ηνωμένο Βασίλειο Miacalcic 100 IU Ιρλανδία Novartis Pharmaceuticals Uk Ltd, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, Ηνωμένο Βασίλειο Miacalcic 200 IU Ιρλανδία Novartis Pharmaceuticals Uk Ltd, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, Ηνωμένο Βασίλειο Ostulex 200IU in 1ml Ιρλανδία Novartis Pharmaceuticals Uk Ltd, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey, Ηνωμένο Βασίλειο Miakaril 200 IU 37
Ιταλία NOVARTIS FARMA SPA Largo Umberto Boccioni, 1 21040 Origgio - VARESE CALCITONINA SANDOZ 100 UI/ml για ένεση και έγχυση Ιταλία NOVARTIS FARMA SPA Largo Umberto Boccioni, 1 21040 Origgio - VARESE CALCITONINA SANDOZ 50 UI/ml για ένεση και έγχυση Ιταλία ALFA WASSERMANN SPA via Enrico Fermi, 1 65020 Alanno -PESCARA TONOCALCIN 100 UI/ml ενέσιμο Ιταλία ALFA WASSERMANN SPA via Enrico Fermi, 1 65020 Alanno -PESCARA TONOCALCIN 50 UI/ml ενέσιμο 38
Ιταλία ISTITUTO BIOCHIMICO NAZIONALE SAVIO SRL del Mare 36-00040 Pomezia - Roma POROSTENINA 100 UI/ml ενέσιμο Ιταλία LABORATORIO ITALIANO BIOCHIMICO FARMACEUTICO LISAPHARMA Via Licinio, 11 22036 Erba - COMO CALCO 50 UI/ml ενέσιμο Ιταλία LABORATORIO ITALIANO BIOCHIMICO FARMACEUTICO LISAPHARMA Via Licinio, 11 22036 Erba - COMO CALCO 100 UI/ml ενέσιμο Λουξεμβούργο NOVARTIS PHARMA GMBH 25, ROONSTRASSE D 90429 NUERNBERG Karil Nasenspray 200ui/1d. 39
Μάλτα Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Frimley Business Park, Frimley Camberley, Surrey GU16 7SR, Ηνωμένο Βασίλειο Miacalcic Solution for Injection 100IU/ml 100IU/ml ενέσιμο υποδόρια, ενδομυική και ενδοφλέβια χρήση Μάλτα Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Frimley Business Park, Frimley Camberley, Surrey GU16 7SR, Ηνωμένο Βασίλειο Miacalcic Nasal 200 Nasal Spray Solution 200IU/dose 200IU/dose Νορβηγία Novartis Norge AS, Postboks 4284 Nydalen 0401 Oslo, Νορβηγία Miacalcic 100 IE/ml για ένεση/έγχυση Νορβηγία Novartis Norge AS, Postboks 4284 Nydalen 0401 Oslo, Νορβηγία Miacalcic Nasal 200 IE/ml 40
Πολωνία STADA Arzneimittel AG Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel, Calcistad 50 50 IU/ml ενέσιμο Πολωνία STADA Arzneimittel AG Stadastraße 2-18 61118 Bad Vilbel, Calcistad 100 100 IU/ml ενέσιμο Πολωνία Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne Jelfa S.A. Wincentego st. Pola 21 58-500, Jelenia Góra, Πολωνία Calcitonin 100 Jelfa 100 IU/ml Ενέσιμο Πολωνία Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg, Miacalcic 50 IU/ml ενέσιμο 41
Πολωνία Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg, Miacalcic 100 IU/ml ενέσιμο Πολωνία Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg, Miacalcic Nasal 200 200 IU/dose Πολωνία Alfa Wassermann S.p.A. Via Enrico Fermi, 1 65020 - Alanno (Pescara) Ιταλία Tonocalcin 200 IU/dose, υγρό Πολωνία Alfa Wassermann S.p.A. Via Enrico Fermi, 1 65020 - Alanno (Pescara) Ιταλία Tonocalcin 100 IU/ml ενέσιμο 42
Πορτογαλία Sociedade de Produtos Farmacêuticos Wander, Lda. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8, Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Πορτογαλία Calcitonina Wander 200 200 U.I./dose Διάλυμα για εισπνοή με εκνεφωτή Πορτογαλία Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8, Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Πορτογαλία Miacalcic 200 Spray Nasal 200 U.I./dose Πορτογαλία Laboratório Normal - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8, Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Πορτογαλία Osseocalcina 200 200 U.I./dose 43
Πορτογαλία Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10 2740-271 Porto Salvo Πορτογαλία Salcat 100 U.I./dose Πορτογαλία Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10 2740-271 Porto Salvo Πορτογαλία Salcat 200 U.I./dose Πορτογαλία Grünenthal, S.A. Rua Alfredo da Silva, 16 2610-016 Amadora Πορτογαλία Calcitonina de Salmão Ostinate 200 U.I. Solução para Pulverização Nasal 200 U.I./dose Πορτογαλία Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7-3º Piso 2740-244 Porto Salvo Πορτογαλία Calsyn 200 200 U.I./dose 44
Πορτογαλία BIOSAÚDE - PRODUTOS FARMACÊUTICOS, LDA. Av. José Malhoa - Edifício Malhoa Plaza nº 2, piso-escritório 2.2 1070-325 Lisboa Πορτογαλία Osteodon 200 U.I./dose Διάλυμα για εισπνοή με εκνεφωτή Πορτογαλία Farmoz - Sociedade Técnico Medicinal, S.A. Rua da Tapada Grande, 2, Abrunheira 2710-089 Sintra Πορτογαλία Calcitonina de Salmão Farmoz 200 U.I. Solução para Pulverização Nasal 200 U.I./dose Πορτογαλία ToLife - Produtos Farmacêuticos, S.A. Avenida do Forte, 3 - Edificio Suécia III, Piso 1 2794-093 Carnaxide Πορτογαλία Calcitonina de Salmão Tolife 200 UI solução para pulverização nasal 200 U.I./dose 45
Πορτογαλία Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 - Venda Nova 2700-487 Amadora Πορτογαλία Calcitonina de Salmão Generis 200 U.I. Solução para Pulverização Nasal 200 U.I./dose Πορτογαλία Arrowblue Produtos Farmacêuticos S.A. Av. D. João II, Torre Fernão de Magalhães - 10 Esqº 1998-025 Lisboa Πορτογαλία Calcitonina de Salmão Arrowblue 200 U.I./dose Πορτογαλία Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Πορτογαλία Calcitonina de Salmão Labesfal 200 U.I./dose Ρουμανία NOVENDIA PHARMACEUTICALS LTD. 425 Irakliou Avenue, 14122 Atena, NYLEX 100 UI/dose 1100 UI/ml, 46
Ρουμανία NOVENDIA PHARMACEUTICALS LTD. 425 Irakliou Avenue, 14122 Atena, NYLEX 100 UI / ml ενέσιμο Ρουμανία NOVENDIA PHARMACEUTICALS LTD. 425 Irakliou Avenue, 14122 Atena, NYLEX 2200 UI / ml Ρουμανία NOVARTIS PHARMA GmbH,Roonstrasse 25D- 90429 Nürnberg, MIACALCIC 50 UI/ml ενέσιμο Σλοβακία ratiopharm International GmbH Graf-Arco-Strasse 3, Ulm D-89070 Calcitonin-ratiopharm 200 Nasal 200 IU Σλοβακία Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 Praha 4 140 00 Τσεχική Δημοκρατία Miacalcic 50 IU/1 ml 50 IU/1 ml ενέσιμο, πυκνό για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, ενδοφλέβια χρήση 47
Σλοβακία Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 Praha 4 140 00 Τσεχική Δημοκρατία Miacalcic 100 IU/1 ml 100 IU/1 ml ενέσιμο, πυκνό για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση, ενδοφλέβια χρήση Σλοβακία Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 Praha 4 140 00 Τσεχική Δημοκρατία Miacalcic Nasal 100 100 IU Σλοβακία Novartis s.r.o. Na Pankráci 1724/129 Praha 4 140 00 Τσεχική Δημοκρατία Miacalcic Nasal 200 200 IU Σλοβακία Alfa Wassermann S.p.A. Via Enrico Fermi 1, Alanno 65020 Ιταλία Osteodon 200 I.U. 200 IU Σλοβακία Medicom International s.r.o. Páteřní 7 635 00 Brno Τσεχική Δημοκρατία TONOCALCIN 100 IU nosová aerodisperzia 100 IU/0,1 ml 48
Σλοβακία Medicom International s.r.o. Páteřní 7 635 00 Brno Τσεχική Δημοκρατία TONOCALCIN 200 IU nosová aerodisperzia 200 IU/0,1 ml Σλοβακία Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, Nurnberg 90429, Miacalcic 100 i.e./ml raztopina za injiciranje ali infundiranje 100 i.e./ml για ένεση/έγχυση, ενδοφλέβια χρήση Σλοβενία Novartis Pharma GmbH, Roonstrasse 25, Nurnberg 90429, Miacalcic 200 i.e./odmerek pršilo za nos, raztopina 2200 i.e./ml Ισπανία ALMIRALL, S.A.Ronda General Mitre, 151 08022 Barcelona CALCITONINA ALMIRALL 100 UI solución inyectable 100 UI ενέσιμο 49
Ισπανία ALMIRALL, S.A.Ronda General Mitre, 151 08022 Barcelona CALCITONINA ALMIRALL 200 UI solución para pulverización nasal 200 UI Ισπανία ALMIRALL, S.A.Ronda General Mitre, 151 08022 Barcelona CALCITONINA ALMIRALL 200 UI solución para pulverización nasal en envase unidosis 200 UI Ισπανία MEDA PHARMA S.A.U Avda. de Castilla, 2. Edif. Berlin. 2ª planta. Parque Empresarial San Fernando San Fernando de Henares Madrid 28830 Ισπανία CALCITONINA HUBBER 100 UI solución inyectable 100 UI ενέσιμο 50
Ισπανία MEDA PHARMA S.A.U Avda. de Castilla, 2. Edif. Berlin. 2ª planta. Parque Empresarial San Fernando San Fernando de Henares Madrid 28830 Ισπανία CALCITONINA HUBBER 200 UI solución para pulverización nasal multidosis 200 Ul Ισπανία SANOFI AVENTIS, S.A.Josep Plá, 2 Barcelona 08019 ΙΣΠΑΝΙΑ CALSYNAR 100 UI polvo y disolvente para solución inyectable 100 UI ενέσιμο Ισπανία SANOFI AVENTIS, S.A.Josep Plá, 2 Barcelona 08019 ΙΣΠΑΝΙΑ CALSYNAR 200 UI solucion para pulverizacion nasal 200 UI Ισπανία SANOFI AVENTIS, S.A.Josep Plá, 2 Barcelona 08019 ΙΣΠΑΝΙΑ CALSYNAR 200 UI solucion para pulverizacion nasal en envase unidosis 200 UI 51
Ισπανία SANOFI AVENTIS, S.A.Josep Plá, 2 Barcelona 08019 ΙΣΠΑΝΙΑ CALSYNAR 50 UI polvo y disolvente para solución inyectable 50 UI κόνις και διαλύτης για ενέσιμο Ισπανία NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 764 Barcelona 08013 Ισπανία MIACALCIC 100 UI solución inyectable y para perfusión 100 UI ενέσιμο Ισπανία NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 764 Barcelona 08013 Ισπανία MIACALCIC 200 UI solución para pulverización nasal 200 UI Ισπανία NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 764 Barcelona 08013 Ισπανία OSEOTOTAL 200 UI solución para pulverización nasal 200 UI 52
Ισπανία LABORATORIO PADRO, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 764 barcelona 08013 Ισπανία OSPOR 200 UI solución para pulverización nasal 200 UI Ισπανία ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS CENTRUM, S.A Sagitario, 14 03006 Alicante OSTEOBION 200 UI solución para pulverización nasal 200 UI Ισπανία ALFA WASSERMANN, S.P.A.Via Enrico Fermi, 1 Alanno Scalo (Pescaro) 65020 ΙΤΑΛΙΑ TONOCALTIN 200 UI solución para pulverización nasal 200 UI Σουηδία Novartis Sverige AB Box 1150 183 11 Täby Σουηδία Miacalcic 100 IE/ml για ένεση/έγχυση 53
Ολλανδία Novartis Pharma B.V. Raapopseweg 1 6824 DP ARNHEM Calcitonine-Sandoz 100 IE/ml, oplossing voor injectie en infusie 100 IE/ml για ένεση/έγχυση, ενδοφλέβια χρήση Ηνωμένο Βασίλειο Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR Miacalcic 50 IU/ml Ampoules 50 IU/ml ενέσιμο, ενδοφλέβια χρήση Ηνωμένο Βασίλειο Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR Miacalcic 100 IU/ml Ampoules 100 IU/ml ενέσιμο, ενδοφλέβια χρήση Ηνωμένο Βασίλειο Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR Miacalcic 200 IU Nasal Spray 200 IU 54
Ηνωμένο Βασίλειο Novartis Pharmaceuticals UK Limited, Frimley Business Park, Frimley, Camberley, Surrey GU16 7SR Miacalcic 400 IU /2ml Solution for Injection and infusion 400 IU ενέσιμο, ενδοφλέβια χρήση 55
Παράρτημα II Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την τροποποίηση των όρων των αδειών των ενέσιμων σκευασμάτων καλσιτονίνης και την αναστολή των αδειών των ενδορρινικών σκευασμάτων καλσιτονίνης 56
Επιστημονικά πορίσματα Γενική περίληψη της επιστημονικής αξιολόγησης των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν καλσιτονίνη (βλ. παράρτημα I) Η καλσιτονίνη είναι υπασβεστιαιμική ένωση που εκκρίνεται από τον θυρεοειδή. Οι υπασβεστιαιμικές ιδιότητές της οφείλονται κυρίως στην αναστολή της προκαλούμενης από τους οστεοκλάστες οστικής αποδόμησης. Παρεντερικά σκευάσματα καλσιτονίνης έλαβαν άδεια στην Ευρώπη για πρώτη φορά το 1973. Από το 1987 η καλσιτονίνη διατίθεται επίσης υπό ενδορρινικού σκευάσματος. Επί του παρόντος, η καλσιτονίνη έχει άδεια στα περισσότερα ευρωπαϊκά κράτη μέλη. Η ενέσιμη καλσιτονίνη διατίθεται υπό ενέσιμου διαλύματος ή διαλύματος προς έγχυση σε συσκευασίες των 50, 100 ή 200 διεθνών μονάδων (IU)/ml. Μία διεθνής μονάδα αντιστοιχεί σε περίπου 0,2μg συνθετικής καλσιτονίνης σολομού. Το προϊόν μπορεί να χορηγηθεί ενδομυϊκώς, υποδορίως ή ενδοφλεβίως. Το ενδορρινικό σκεύασμα διατίθεται σε συσκευασίες των 100 ή 200 διεθνών μονάδων (IU)/ml. Πιο πρόσφατα αναπτύχθηκε ένα νέο, πόσιμο σκεύασμα καλσιτονίνης που αποτελείται από την πεπτιδική ορμόνη και από 5-CNAC (8-(N-2-υδροξυ-5-χλωρο-βενζοϋλο)-αμινο-καπρυλικό οξύ), ένα νέο ενισχυτικό της γαστρεντερικής απορρόφησης πεπτιδίων. Το εν λόγω νέο πόσιμο σκεύασμα δεν έχει υποβληθεί προς έγκριση σε κανένα από τα κράτη μέλη της ΕΕ. Κατά το παρελθόν έχουν εγερθεί ανησυχίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα του σκευάσματος για ορισμένες ενδείξεις, με αποτέλεσμα την εκκίνηση διαδικασίας παραπομπής βάσει του άρθρου 12 της οδηγίας 75/319/ΕΚ (που αντιστοιχεί στο άρθρο 31 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ) το 2000. Κατόπιν εξέτασης των διαθέσιμων δεδομένων, η CHMP (πρώην CPMP) εξέδωσε στις 21 Νοεμβρίου 2002 θετική γνώμη για τη σχέση οφέλους-κινδύνου της ενέσιμης καλσιτονίνης στις ακόλουθες ενδείξεις: πρόληψη της οξείας οστικής απώλειας λόγω αιφνίδιας ακινητοποίησης, όπως στην περίπτωση ασθενών με πρόσφατα οστεοπορωτικά κατάγματα νόσος του Paget κακοήθης υπερασβεστιαιμία Όσον αφορά την ενδορρινική καλσιτονίνη, η σχέση οφέλους-κινδύνου κρίθηκε θετική μόνο για: τη θεραπεία της εγκατεστημένης μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης για τη μείωση του κινδύνου σπονδυλικών καταγμάτων. Η μείωση των καταγμάτων του ισχίου δεν έχει αποδειχθεί. Στις 12 Ιουνίου 2003 η Επιτροπή εξέδωσε την απόφαση για τη συγκεκριμένη προγενέστερη διαδικασία παραπομπής. Κατά καιρούς έχουν εγερθεί και εξεταστεί ανησυχίες σχετικά με πιθανή σχέση μεταξύ της καλσιτονίνης και του καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, η εξέταση των διαθέσιμων δεδομένων από τις αρμόδιες εθνικές αρχές δεν κατέδειξε αιτιώδη σχέση. Παρά ταύτα, το ζήτημα ετέθη υπό στενή παρακολούθηση. Τον Νοέμβριο του 2010, στο πλαίσιο δύο κλινικών δοκιμών του νέου πόσιμου σκευάσματος καλσιτονίνης, παρατηρήθηκαν προκαταρκτικά ευρήματα ασφάλειας που σχετίζονται με καρκίνο του προστάτη. Βάσει των εν λόγω νέων πληροφοριών σχετικά με την ασφάλεια, το Ηνωμένο Βασίλειο ζήτησε τη γνώμη της επιτροπής φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση (CHMP), σύμφωνα με το άρθρο 31 της οδηγίας 2001/83/ΕΚ, σχετικά με το εάν οι άδειες για τα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν καλσιτονίνη πρέπει να διατηρηθούν, να τροποποιηθούν, να ανασταλούν ή να αποσυρθούν. 57
Η CHMP εξέτασε τα επί του παρόντος διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη βραχυχρόνια και τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της καλσιτονίνης για τις εγκεκριμένες ενδείξεις (βάσει της απόφασης της Επιτροπής της 12ης Ιουνίου 2003), καθώς και τις πληροφορίες σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου λόγω της καλσιτονίνης, οι οποίες προέκυψαν από προκλινικές μελέτες, κλινικές δοκιμές, μετεγκριτικές αυθόρμητες αναφορές, φαρμακοεπιδημιολογικές μελέτες και τη δημοσιευμένη βιβλιογραφία. Η CHMP εξέτασε επίσης τις πληροφορίες που υπέβαλαν τρίτοι στο πλαίσιο της διαδικασίας παραπομπής. Αποτελεσματικότητα Στο πλαίσιο της τρέχουσας διαδικασίας εξετάστηκαν οι επί του παρόντος εγκεκριμένες ενδείξεις κατόπιν της προγενέστερης διαδικασίας παραπομπής που ολοκληρώθηκε το 2003. Πέραν της δημοσιευμένης βιβλιογραφίας σχετικά με τη χρήση της ενέσιμης καλσιτονίνης για την κακοήθη υπερασβεστιαιμία, η συγκεκριμένη ένδειξη υποστηρίζεται και από την καθιερωμένη χρήση της στην κλινική πρακτική. Σε ό,τι αφορά τη χρήση της ενέσιμης καλσιτονίνης στην πρόληψη της οξείας οστικής απώλειας, τα αποδεικτικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα βασίζονται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία. Η CHMP δέχτηκε ότι έχουν όντως παρασχεθεί ορισμένα αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα για τη συγκεκριμένη ένδειξη, κυρίως βάσει της μελέτης των Τσακαλάκος και συνεργάτες. Σε ό,τι αφορά τη νόσο του Paget, τα αποδεικτικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα βασίζονται σε σειρά δημοσιευμένων μικρών μελετών στο πλαίσιο των οποίων η διάρκεια της θεραπείας κυμαινόταν, στις περισσότερες περιπτώσεις, μεταξύ 3-18 μηνών. Βάσει των εν λόγω δεδομένων, η CHMP επιβεβαίωσε τα οφέλη της ενέσιμης καλσιτονίνης στη βραχυχρόνια θεραπεία της νόσου του Paget. Η ένδειξη της πρόληψης των καταγμάτων που οφείλονται σε οστεοπόρωση υποστηρίζεται από τα αποτελέσματα ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, διπλής-τυφλής μελέτης ευλόγου μεγέθους, γνωστής ως μελέτης PROOF (πρόληψη της υποτροπής των οστεοπορωτικών καταγμάτων). Η συγκεκριμένη βασική μελέτη κατέδειξε ότι μόνο μία από τις διερευνηθείσες δόσεις (200 διεθνείς μονάδες καλσιτονίνης/ημέρα) συσχετιζόταν με στατιστικά σημαντική επίδραση, αν και η στατιστική σημασία της συγκεκριμένης δόσης δεν καταδείχτηκε κατά την ανάλυση ασθενών που υπέστησαν τουλάχιστον 2 νέα σπονδυλικά κατάγματα. Πέραν της έλλειψης αποδεικτικών στοιχείων για τη σχέση δόσης/απόκρισης, τα αποτελέσματα της συγκεκριμένης μελέτης παρουσιάζουν περαιτέρω σημαντικούς περιορισμούς ως προς τη μεθοδολογία (πολλές μελέτες χωρίς προσαρμογή των παραμέτρων και πολύ υψηλό ποσοστό ασθενών που αποσύρθηκαν από τη μελέτη). Ακόμη και παραβλέποντας τους συγκεκριμένους περιορισμούς, το συνολικό κλινικό όφελος από τη χρήση της καλσιτονίνης στη θεραπεία της οστεοπόρωσης φαίνεται να είναι πολύ μέτριο, με απόλυτη μείωση κατά περίπου 6% και 1,7% στους ασθενείς με 1 και 2 νέα σπονδυλικά κατάγματα αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο. Ασφάλεια Στο πλαίσιο της συγκεκριμένης διαδικασίας η CHMP εξέτασε τα διαθέσιμα αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου από τη χρήση της καλσιτονίνης. Τα αποτελέσματα της μεγαλύτερης από τις δοκιμές που διενεργήθηκαν με ενδορρινική καλσιτονίνη, της μελέτης CT320 (γνωστής και ως μελέτης PROOF), παρέχουν ορισμένα αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στον βραχίονα καλσιτονίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, παρότι τα αναφερθέντα αποτελέσματα δεν είναι σημαντικά από στατιστικής άποψης (σχετικός κίνδυνος, διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 1,47 (0,91-2,36)). 58
Περισσότερα αποδεικτικά στοιχεία σχετικά για πιθανή σχέση μεταξύ καλσιτονίνης και του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου παρέχονται από μετα-ανάλυση 17 τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων, διπλών-τυφλών μελετών με ενδορρινική καλσιτονίνη που διενήργησε ένας από τους κατόχους της άδειας (ΚΑΚ). Η αναλογία πιθανοτήτων για τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου στο πλαίσιο των εν λόγω δοκιμών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία καλσιτονίνης ήταν 1,61 (1,11-2,34). Εάν συμπεριληφθούν οι δοκιμές στις οποίες δεν είχαν αναφερθεί περιπτώσεις κακοήθειας η εκτιμώμενη αναλογία πιθανοτήτων ανέρχεται σε 2,12. Η αύξηση του απόλυτου κινδύνου εμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία καλσιτονίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στο πλαίσιο ενδορρινικών δοκιμών ήταν 2,36%. Οι πιο συχνά αναφερόμενες περιπτώσεις κακοηθειών στις συγκεκριμένες δοκιμές ήταν το καρκίνωμα βασικών κυττάρων και ο καρκίνος του μαστού. Επιπλέον, η ανάλυση θνησιμότητας κατέδειξε ότι οι θάνατοι λόγω καρκίνου στο πλαίσιο των εν λόγω δοκιμών αφορούσαν μόνο ασθενείς που έλαβαν θεραπεία καλσιτονίνης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η καλσιτονίνη επιταχύνει την ανάπτυξη των όγκων. Περαιτέρω αποδεικτικά στοιχεία που συνηγορούν υπέρ της θετικής σχέσης μεταξύ καλσιτονίνης και καρκίνου παρασχέθηκαν από την ανάλυση πρόσφατα διενεργηθεισών δοκιμών με το νέο πόσιμο σκεύασμα καλσιτονίνης. Δύο από αυτές ήταν μελέτες οστεοαρθρίτιδας (C2301 και C2302) όπου οι ασθενείς λάμβαναν δόση 0,8mg δύο φορές ημερησίως. Η τρίτη ήταν η μελέτη A2303, μια μελέτη φάσης III με το νέο πόσιμο σκεύασμα καλσιτονίνης, η οποία διενεργήθηκε σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση. Στο πλαίσιο της πρώτης από τις ως άνω δοκιμές (μελέτη C2301) αναφέρθηκε στατιστικά σημαντικός αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία καλσιτονίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (λόγος συχνότητας εμφάνισης 4,13 (1,67-10,19)). Η πιο συχνά αναφερόμενη κακοήθεια στο πλαίσιο της συγκεκριμένης μελέτης ήταν ο καρκίνος του προστάτη. Για τον λόγο αυτό εφαρμόστηκε εντατικό εκ των υστέρων πρόγραμμα ελέγχου του καρκίνου του προστάτη για όλους τους άρρενες συμμετέχοντες στις δύο δοκιμές οστεοαρθρίτιδας. Ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου με τη θεραπεία καλσιτονίνης στις δύο άλλες δοκιμές με το νέο πόσιμο σκεύασμα δεν ήταν στατιστικά σημαντικός, με λόγο συχνότητας εμφάνισης 1,61 (0,81-3,16) και 1,10 (0,82-1,48) για τις μελέτες C2302 και A2303 αντίστοιχα. Πιθανές ερμηνείες των εν λόγω αποκλινόντων αποτελεσμάτων είναι η χρήση χαμηλότερης δόσης στη δοκιμή οστεοπόρωσης, καθώς και η πρόωρη απόσυρση των αρρένων ασθενών και η εφαρμογή εντατικού προγράμματος ελέγχου του καρκίνου κατά τη δεύτερη δοκιμή οστεοαρθρίτιδας, στο πλαίσιο της οποίας προσδιορίστηκαν πρόσθετες περιπτώσεις εμφάνισης καρκίνου και η οποία ενδέχεται να απέκρυψε πιθανές ανακολουθίες περιπτώσεων καρκίνου στους διάφορους θεραπευτικούς βραχίονες των εν λόγω δοκιμών. Εντούτοις, σε όλες τις δοκιμές παρατηρήθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης κακοηθειών σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία καλσιτονίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, η μετα-ανάλυση των δοκιμών με το νέο σκεύασμα κατέδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση του λόγου συχνότητας εμφάνισης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία καλσιτονίνης, ήτοι 1,33 (1,035-1,72), παρόμοια με την αύξηση που παρατηρήθηκε κατά τις ενδορρινικές δοκιμές. Πρέπει να επισημανθεί ότι η θνησιμότητα από καρκίνο ήταν και πάλι σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία καλσιτονίνης στις εν λόγω δοκιμές σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ήτοι 7 περιπτώσεις (37,5%) σε σύγκριση με 2 (10,5%). Σε ό,τι αφορά τον καρκίνο του προστάτη, οι παρασχεθείσες πληροφορίες σχετικά με τα επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) από όλους τους άρρενες ασθενείς στις δύο πρώτες μελέτες οστεοαρθρίτιδας C2301 και C2302 κατέδειξαν ότι η καλσιτονίνη δεν επηρεάζει τα επίπεδα PSA. Εντούτοις, η ανάλυση PSA έχει περιορισμένη αξία καθαυτή, καθότι είναι γνωστό ότι οι τιμές PSA επηρεάζονται και από άλλους παράγοντες πέραν του καρκίνου του προστάτη και δεν μπορεί να ερμηνευθεί η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του προστάτη σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία καλσιτονίνης. Σε σειρά δημοσιευμένων μελετών στις οποίες έγινε χρήση κυτταρικών σειρών καρκίνου του προστάτη και μοντέλων ζώων έχει επίσης υποδειχθεί ο ρόλος της καλσιτονίνης στην 59
εξέλιξη του καρκίνου του προστάτη. Αν και οι συγκεκριμένες μελέτες δεν θεωρήθηκαν επαρκείς καθαυτές για την κατάδειξη αιτιώδους σχέσης λόγω ορισμένων σημαντικών περιορισμών και της έλλειψης αξιόπιστων αποδεικτικών στοιχείων σχετικά με τον κίνδυνο στους ανθρώπους, ωστόσο, βάσει των πιο πρόσφατων δεδομένων από τις κλινικές δοκιμές της καλσιτονίνης αποκτούν νέα σημασία. Αναλύθηκαν επίσης τα δεδομένα από τη βάση δεδομένων φαρμακοεπαγρύπνησης της Sanofi-Aventis και από τη γενική βάση δεδομένων της Novartis σχετικά με την ασφάλεια με σκοπό τον προσδιορισμό όλων των περιπτώσεων που εμπίπτουν στην καλοήθη, κακοήθη και μη προσδιορισμένη κατηγορία οργανικού συστήματος νεοπλασιών (SOC). Λαμβανομένου υπόψη ότι οι περιπτώσεις βασίζονται στην πλειονότητά τους σε ιδιαίτερα ανεπαρκή τεκμηρίωση, η σαφής κατάδειξη αιτιώδους σχέσης με ανεπιθύμητη ενέργεια, όπως καρκίνο, βάσει αποκλειστικά αυθόρμητων αναφορών δεν είναι εφικτή. Η συνεκτικότητα των αποτελεσμάτων από τις δοκιμές χορήγησης της ουσίας από το στόμα και από τις δοκιμές ενδορρινικής χορήγησης υποδεικνύει ότι οι αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται αιτιωδώς με την καλσιτονίνη. Η πλειονότητα των περιπτώσεων καρκίνου που αναφέρθηκαν στο πλαίσιο των δοκιμών καλσιτονίνης εμφανίστηκαν 12 μήνες μετά τη θεραπεία. Μια πιθανή ερμηνεία για το σχετικά βραχύ χρονικό διάστημα εμφάνισης του καρκίνου είναι ότι η καλσιτονίνη ευνοεί μάλλον την εξέλιξη του όγκου παρά την ογκογένεση, όπως αναφέρεται και στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία σχετικά με τον ρόλο της καλσιτονίνης στον καρκίνο του προστάτη. Εντούτοις, παρά την πιθανότητα η καλσιτονίνη να ενέχεται στην ανάπτυξη καρκίνου, ο ακριβής μηχανισμός που θα μπορούσε να εξηγήσει την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης κακοηθειών σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία καλσιτονίνης δεν έχει διαλευκανθεί πλήρως. Η μειούμενη χρήση της καλσιτονίνης τα τελευταία χρόνια υποδεικνύει το περιορισμένο πεδίο περαιτέρω διερεύνησης τη σχέσης μέσω επιδημιολογικών μελετών, οι οποίες θα ήταν, σε κάθε περίπτωση, δύσκολο να διενεργηθούν και να ελεγχθούν επαρκώς για όλους τους πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες εμφάνισης καρκίνου. Γενικά, φαίνεται ότι υπάρχουν επαρκή και συνεκτικά αποδεικτικά στοιχεία από τις δοκιμές χορήγησης πόσιμης και ενδορρινικής καλσιτονίνης που υποστηρίζουν τη συσχέτιση της καλσιτονίνης με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Αυτό οφείλεται κατά πάσα πιθανότητα στην επιτάχυνση της ανάπτυξης του όγκου, η οποία αναφέρεται επίσης στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία. Γενικό πόρισμα Θεραπεία της οστεοπόρωσης με σκοπό τη μείωση του κινδύνου σπονδυλικών καταγμάτων (ενδορρινικό σκεύασμα). Τα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα του προϊόντος για την εν λόγω ένδειξη πρέπει να αντισταθμίζουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου που κατέδειξε η ανάλυση των δοκιμών καλσιτονίνης. Η συνοχή των αποδεικτικών στοιχείων που προέρχονται από τα δεδομένα κλινικών δοκιμών ενισχύει σε σημαντικό βαθμό την ύπαρξη αιτιώδους σχέσης. Παρότι υφίσταται κάποια αβεβαιότητα σχετικά με το πραγματικό μέγεθος του εν λόγω κινδύνου, ο οποίος φαίνεται να είναι διαφορετικός στις διάφορες δοκιμές, ο σχετικός κίνδυνος είναι σταθερά υψηλότερος σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία καλσιτονίνης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεδομένων των περιορισμένων αποδεικτικών στοιχείων σχετικά με την αποτελεσματικότητα, του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου που σχετίζεται με τη χρήση καλσιτονίνης και τη μακρά διάρκεια της θεραπείας που απαιτείται για τη συγκεκριμένη ένδειξη, η σχέση οφέλους-κινδύνου για το ενδορρινικό σκεύασμα καλσιτονίνης που προορίζεται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης με σκοπό τη μείωση του κινδύνου σπονδυλικών καταγμάτων, δηλαδή της μόνης ένδειξης για τη συγκεκριμένη φαρμακευτική, κρίνεται αρνητική. 60
Θεραπεία της νόσου του Paget (ενέσιμο σκεύασμα) Όπως αναφέρθηκε ανωτέρω, η αποτελεσματικότητα της καλσιτονίνης στη θεραπεία της νόσου του Paget είναι περιορισμένη και έχει εν μέρει επιβεβαιωθεί βάσει της ήδη γνωστής χρήσης της και της φαρμακολογικής ευλογοφάνειάς της. Ενόψει των ανησυχιών σχετικά με την ασφάλεια, η CHMP διατύπωσε τη γνώμη ότι ήταν απαραίτητος ο αποκλεισμός του πληθυσμού στόχου για τη συγκεκριμένη ένδειξη. Λαμβάνοντας υπόψη τις διαθέσιμες θεραπείες για την εν λόγω ένδειξη, η CHMP συμφώνησε ότι η χρήση της καλσιτονίνης στη θεραπεία της νόσου του Paget πρέπει να περιορίζεται στους 3 μήνες και μόνο σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε εναλλακτικές θεραπείες ή για τους οποίους αυτού του είδους οι θεραπείες δεν είναι οι κατάλληλες, για παράδειγμα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, π.χ. σε ασθενείς με πιθανότητα εμφάνισης παθολογικού κατάγματος, η CHMP συμφώνησε ότι η διάρκεια της θεραπείας μπορεί να παρατείνεται έως κάποια συνιστώμενη μέγιστη χρονική διάρκεια 6 μηνών. Συμφωνήθηκε επίσης ότι μπορεί να εξετάζεται το ενδεχόμενο περιοδικής επανάληψης της θεραπείας στους συγκεκριμένους ασθενείς, εφόσον λαμβάνονται υπόψη τα δυνητικά οφέλη και ο συσχετισμός της μακροχρόνιας χρήση της καλσιτονίνης με τον καρκίνο. Πρόληψη της οξείας οστικής απώλειας λόγω αιφνίδιας ακινητοποίησης, όπως στην περίπτωση ασθενών με πρόσφατα οστεοπορωτικά κατάγματα (ενέσιμο σκεύασμα) Για την εν λόγω ένδειξη διατίθενται λίγα μόνο αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με την αποτελεσματικότητα. Εντούτοις, ο βραχυχρόνιος χαρακτήρας της χρήσης καλσιτονίνης στους συγκεκριμένους ασθενείς αναμένεται να ελαχιστοποιήσει τον πιθανό κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και, επομένως, η σχέση οφέλους-κινδύνου κρίνεται θετική, αλλά η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι περιορισμένη. Η διάρκεια της θεραπείας συνιστάται να είναι 2 εβδομάδες και, σε κάθε περίπτωση, να μην υπερβαίνει τις 4 εβδομάδες. Θεραπεία της κακοήθους υπερασβεστιαιμίας (ενέσιμο σκεύασμα) Η αποτελεσματικότητα της καλσιτονίνης για τη συγκεκριμένη ένδειξη υποστηρίζεται από την καθιερωμένη χρήση της καλσιτονίνης στην κλινική πρακτική. Λαμβανομένου υπόψη του χαρακτήρα της ένδειξης σε περίπτωση προχωρημένου καρκίνου, η σχέση οφέλους-κινδύνου για την εν λόγω ένδειξη κρίνεται ότι παραμένει θετική. Μέτρα ελαχιστοποίησης κινδύνου Για τη διατήρηση της θετικής σχέσης οφέλους-κινδύνου σε ό,τι αφορά τις ενδείξεις των ενέσιμων προϊόντων που περιέχουν καλσιτονίνη, η CHMP συνέστησε αλλαγές στις πληροφορίες του προϊόντος, κυρίως σε ό,τι αφορά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Η CHMP ενέκρινε επίσης την αποστολή κοινοποίησης προς τους επαγγελματίες του τομέα της υγείας (DHPC) με σκοπό την κοινοποίηση του αποτελέσματος της παρούσας εξέτασης. Σχέση οφέλους-κινδύνου Η επιτροπή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου των ενέσιμων σκευασμάτων που περιέχουν καλσιτονίνη και τα οποία ενδείκνυνται για τη θεραπεία της νόσου του Paget, της κακοήθους υπερασβεστιαιμίας και για την πρόληψη της οξείας οστικής απώλειας λόγω αιφνίδιας ακινητοποίησης, παραμένει θετική υπό κανονικές συνθήκες χρήσης, με την επιφύλαξη των περιορισμών όσον αφορά τις ενδείξεις (για τη νόσο του Paget), του περιορισμού της διάρκειας της θεραπείας και των προειδοποιήσεων που θα εισαχθούν στις πληροφορίες του προϊόντος. Η επιτροπή κατέληξε επίσης στο συμπέρασμα ότι η σχέση οφέλους-κινδύνου του ενδορρινικού σκευάσματος που περιέχει καλσιτονίνη και το οποίο ενδείκνυται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης δεν 61
είναι πλέον θετική υπό κανονικές συνθήκες χρήσης, και εισηγείται την αναστολή των αντίστοιχων αδειών. Για την άρση της αναστολής, ο ΚΑΚ πρέπει να παράσχει νέα τυχαιοποιημένα, ελεγχόμενα δεδομένα που θα αποδεικνύουν πειστικά ότι τα οφέλη των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν καλσιτονίνη υπερτερούν των κινδύνων που ενέχουν για ασθενείς με οστεοπόρωση και ότι λαμβάνονται υπόψη ο αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου και η θνησιμότητα λόγω καρκίνου που σχετίζεται με τη μακροχρόνια χρήση της καλσιτονίνης. Διαδικασία επανεξέτασης Μετά την έκδοση της γνώμης και των συστάσεων της CHMP κατά τη διάρκεια της συνεδρίασης της επιτροπής τον Ιούλιο του 2012, ένας από τους κατόχους της άδειας (ΚΑΚ) που μετείχε στη διαδικασία παραπομπής, η εταιρεία Therapicon, απέστειλε αίτημα επανεξέτασης στις 8 Αυγούστου 2012. Οι λόγοι επανεξέτασης ελήφθησαν στις 22 Σεπτεμβρίου 2012. Η επανεξέταση της γνώμης της CHMP αφορούσε τη σχέση οφέλους-κινδύνου για το ενδορρινικό σκεύασμα καλσιτονίνης στην ένδειξη «θεραπεία της οστεοπόρωσης με σκοπό τη μείωση του κινδύνου σπονδυλικών καταγμάτων». Οι επιστημονικοί λόγοι της διαφωνίας παρουσιάστηκαν στη λεπτομερή αιτιολόγηση των ΚΑΚ, στην οποία περιλαμβάνονται ζητήματα αποτελεσματικότητας, ζητήματα ασφάλειας σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου (μη κλινικά ζητήματα, ζητήματα φαρμακοεπαγρύπνησης και στατιστικής), καθώς και η συνολική αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου. Τα πορίσματα της CHMP σε απάντηση των ζητημάτων που έθεσαν οι ΚΑΚ παρατίθενται στη συνέχεια. Επίσης, στις 6 Νοεμβρίου 2012 η CHMP ζήτησε τη συνδρομή ομάδας εμπειρογνωμόνων προκειμένου να αποφανθεί για πλήθος ζητημάτων. Αποτελεσματικότητα Η CHMP συμφωνεί ότι η μελέτη PROOF υποστηρίζει την αποτελεσματικότητα όσον αφορά τα ποσοστά σπονδυλικών καταγμάτων στην ομάδα των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε δόση 200 IU, η οποία αντιστοιχεί σε τιμή p 0,032, καθώς και την απουσία στατιστικά σημαντικών αλλαγών στη ομάδα των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε η χαμηλότερη δόση (100 IU) και στην ομάδα των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε η υψηλότερη δόση (400 IU). Ωστόσο, όπως έχει ήδη αποφανθεί η CHMP, υπάρχουν ανησυχίες σχετικά με την έλλειψη σχέσης δόσης-απόκρισης στην εν λόγω μελέτη, καθώς και ανησυχίες σχετικά με λοιπούς μεθοδολογικούς περιορισμούς. Ο ΚΑΚ ισχυρίζεται ότι η βελτίωση της οστικής πυκνότητας (ΟΠ) υποεκτιμά την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στα κατάγματα. Η CHMP έκρινε ότι η ΟΠ εξακολουθεί να θεωρείται σημαντικός υποκατάστατος δείκτης, ο οποίος καταδείχτηκε ότι παρουσιάζει μέτρια αλλά στατιστικά σημαντική αύξηση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Ασφάλεια Ο ΚΑΚ αναφέρθηκε σε μη κλινικά ζητήματα, ζητήματα φαρμακοεπαγρύπνησης και ζητήματα στατιστικής σε σχέση με την αξιολόγηση της CHMP για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου που σχετίζεται με τη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα οποία περιέχουν καλσιτονίνη. Μη κλινικά ζητήματα Η CHMP διατύπωσε την άποψη ότι δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα για τον συσχετισμό μεταξύ καλσιτονίνης και εξέλιξης του καρκίνου με βάση τα αποτελέσματα των δημοσιευμένων μη κλινικών μελετών in vitro. Από τα δεδομένα προκύπτει σχέση με τον καρκίνο του προστάτη αλλά δεν είναι δυνατή η γενίκευση των εν λόγω αποτελεσμάτων. Οι πιο συναφείς μη κλινικές μελέτες είναι οι χρόνιες δοκιμές καρκινογένεσης σε αρουραίους και ποντικούς, οι οποίες δεν παρέχουν αδιάσειστα στοιχεία όσον αφορά τη δυνητική καρκινογόνο δράση της καλσιτονίνης 62
Ζητήματα στατιστικής (μετά-ανάλυση) Ο ΚΑΚ έθιξε επιπλέον ορισμένα σημεία σχετικά με τα μεθοδολογικά σφάλματα της μετα-ανάλυσης των 17 μελετών που αφορούσαν την ενδορρινική καλσιτονίνη και υπέβαλλε νέα ανάλυση των δεδομένων. Ο ΚΑΚ υποστηρίζει ότι στις μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση απουσιάζει δήλωση μοντέλου PICO με συγκεκριμένες μεταβλητές (πληθυσμός, παρέμβαση, σύγκριση και αποτέλεσμα). Η CHMP επεσήμανε ότι οποιαδήποτε μετα-ανάλυση η οποία διενεργείται λόγω εμφάνισης σήματος ασφάλειας διενεργείται πάντα εξ ορισμού εκ των υστέρων, με στόχο τον ποσοτικό προσδιορισμό του δυνητικού κινδύνου για τους ασθενείς. Για τον λόγο αυτό, η χρησιμοποιηθείσα μεθοδολογία κρίθηκε επαρκής από την CHMP. Επίσης, ο ΚΑΚ αμφισβητεί την εγκυρότητα των στοιχείων των διαθέσιμων κλινικών δοκιμών τα οποία τεκμηριώνουν την αποτελεσματικότητα του προϊόντος, υποστηρίζοντας ότι τα στοιχεία δεν είναι έγκυρα όσον αφορά την ασφάλεια λόγω παραγόντων σύγχυσης. Παρόλο που το εν λόγω επιχείρημα μπορεί να ισχύει για μελέτες παρατήρησης, η CHMP εκφράζει την άποψη ότι δεν είναι πιθανό τα δυνητικά σφάλματα σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές να ευνοήσουν ένα από τα σκέλη της θεραπείας, καθώς η διαδικασία τυχαιοποίησης εξασφαλίζει επαρκώς ισορροπημένες ομάδες. Αλλά ακόμα κι αν συντρέχει αυτή η περίπτωση, η CHMP απεφάνθη ότι υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία, με κάποιο βαθμό συνεκτικότητας, για αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μεταξύ των εκτεθειμένων ατόμων, ιδίως όταν πρόκειται για μεγαλύτερες μελέτες. Ο ΚΑΚ θεωρεί ότι η εξαίρεση τεσσάρων μελετών από τη μετα-ανάλυση, στο πλαίσιο των οποίων δεν αναφέρθηκε καμία περίπτωση καρκίνου, στερείται βάσης. Παρόλο που η CHMP αναγνωρίζει ότι η συμπερίληψη ή η εξαίρεση μεμονωμένων δοκιμών θα επιφέρει κάποια προσαρμογή στην αναλογία των πιθανοτήτων προς διάφορες κατευθύνσεις, κρίνεται σκόπιμη η διενέργεια μιας σειράς αναλύσεων ευαισθησίας προκειμένου να αξιολογηθεί η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων. Οι διαφορές δεν κρίνονται επαρκώς πειστικές ώστε η επιτροπή να αλλάξει την πρότερη γνώμη της όσον αφορά τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μετά από χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν καλσιτονίνη. Ο ΚΑΚ αμφισβητεί τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης λόγω της χρήσης μοντέλων σταθερών επιδράσεων παρά την ετερογένεια. Η CHMP κρίνει ότι ενώ το εν λόγω επιχείρημα μπορεί να ισχύει για τη διεξαχθείσα μετα-ανάλυση των μελετών που διενεργήθηκαν με πόσιμα σκευάσματα, δεν μπορεί ωστόσο να ισχύσει για την ανάλυση που αφορά το σύνολο των δοκιμών με ενδορρινικά σκευάσματα, διότι δεν παρατηρείται σαφής ετερογένεια. Επιπλέον, πέραν της όποιας συζήτησης σχετικά με την επιτευχθείσα ή μη επιτευχθείσα στατιστική σημασία ορισμένων περιπτώσεων, υπάρχει πρόδηλη, συνεκτική και σαφής τάση αύξησης του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου. Στο συγκεκριμένο περιβάλλον της μελέτης, η κλινική συνάφεια της μελέτης αντικαθιστά τη στατιστική σημασία. Εξάλλου, ο ΚΑΚ επεσήμανε ότι χρησιμοποιείται το σημείο αξιολόγησης OR, το οποίο είναι πιο πιθανό να παράσχει κάποιο σημαντικό αποτέλεσμα από ό,τι το αντίστοιχο σημείο RR. Ωστόσο, η CHMP εξέφρασε την άποψη ότι ανεξαρτήτως του εάν χρησιμοποιείται το σημείο αξιολόγησης OR ή το σημείο αξιολόγησης RR, οι ενδείξεις είναι εμφανείς, μπορούν μάλιστα να αξιολογηθούν μερικώς και με μια απλή ανάγνωση των αδρών δεικτών (ακαθάριστο ποσοστό). Η CHMP αναγνωρίζει την ανακολουθία των συνοπτικών στατιστικών στοιχείων, ωστόσο, οι επιπτώσεις στη συνολική ερμηνεία πρέπει να θεωρηθούν οριακές ή μη υφιστάμενες. Επίσης, ο ΚΑΚ σχολίασε την έλλειψη αιτιολόγησης βάσει των κριτηρίων Bradford-Hill, τα οποία ελήφθησαν υπόψη και αξιολογήθηκαν. Ωστόσο, κανένα από τα υποβληθέντα επιχειρήματα δεν αντικρούει το πόρισμα που προκύπτει από τα αποτελέσματα των μελετών που διενεργήθηκαν με ενδορρινικά (και πόσιμα) σκευάσματα, το οποίο υποδεικνύει την ύπαρξη αυξημένου κινδύνου εμφάνισης καρκίνου που σχετίζεται με τη χρήση καλσιτονίνης. Φαρμακοεπαγρύπνηση 63