Παράρτημα Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την απόρριψη που παρουσιάστηκαν από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων

Transcript

1 Παράρτημα Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την απόρριψη που παρουσιάστηκαν από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων Σελίδα 1/5

2 Επιστημονικά πορίσματα και λόγοι για την απόρριψη που παρουσιάστηκαν από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων Γενική περίληψη της επιστημονικής αξιολόγησης του Balaxur Ποιότητα Οι πληροφορίες σχετικά με την ανάπτυξη, την παρασκευή και τον έλεγχο των δραστικών ουσιών και του τελικού προϊόντος έχουν παρουσιαστεί με ικανοποιητικό τρόπο. Τα αποτελέσματα των δοκιμών που διενεργήθηκαν υποδεικνύουν συνεκτικότητα και ομοιομορφία των σημαντικών ποιοτικών χαρακτηριστικών του προϊόντος. Η ποιότητα του προϊόντος κρίνεται αποδεκτή. Κατά τον χρόνο έκδοσης της γνώμης δεν εκκρεμούσε κανένα ζήτημα ποιότητας. Οι φυσικοχημικές και οι βιολογικές πτυχές που αφορούν την ομοιομορφία των κλινικών επιδόσεων του προϊόντος διερευνήθηκαν και ελέγχονται με ικανοποιητικό τρόπο. Μη κλινικά στοιχεία Οι μη κλινικές πτυχές του συνδυασμού έχουν τεκμηριωθεί επαρκώς και πληρούν τις απαιτήσεις για τη στήριξη της αίτησης. Παρόλα αυτά, δεν διατυπώθηκαν συμπεράσματα ως προς το εάν ο συνδυασμός μπορεί να προκαλέσει κίνδυνο για το περιβάλλον, δεδομένου ότι ορισμένα ζητήματα δεν είχαν διευθετηθεί ακόμη. Κλινικά στοιχεία Τα κλινικά δεδομένα υποβλήθηκαν λαμβανομένης υπόψη της κατευθυντήριας γραμμής της Επιτροπής Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) σχετικά με την κλινική ανάπτυξη φαρμακευτικών προϊόντων σταθερού συνδυασμού (CPMP/EWP/240/95, Rev 1). Ζητήματα αποτελεσματικότητας Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές δοκιμές προσδιορισμού δόσης. Ως εκ τούτου, οι βέλτιστες δόσεις για τον συνδυασμό (μεμαντίνης/δονεπεζίλης) δεν είναι επί του παρόντος γνωστές. Λαμβανομένης υπόψη της συνεχούς ανάγκης τιτλοποίησης της δόσης στους ασθενείς με νόσο Alzheimer και της κατευθυντήριας γραμμής της CHMP σχετικά με την κλινική ανάπτυξη φαρμακευτικών προϊόντων σταθερού συνδυασμού (CPMP/EWP/240/95, Rev 1), έπρεπε να είχε διερευνηθεί η σχέση δόσης-απόκρισης του συνδυασμού προκειμένου να καθοριστεί ο βαθμός στον οποίο κάθε δραστικό συστατικό συνεισφέρει χωριστά στην αποτελεσματικότητα και στην ασφάλεια του συνδυασμού σε ασθενείς με νόσο Alzheimer. Από τις υποβληθείσες κλινικές μελέτες, μόνο η μελέτη MEM-MD-02 είχε στατιστικά θετικά αποτελέσματα. Στη μελέτη αυτή αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις της μεμαντίνης που προστέθηκε στην υπό εξέλιξη θεραπεία με δονεπεζίλη σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νόσο Alzheimer. Τα άτομα που έλαβαν δονεπεζίλη βρίσκονταν υπό θεραπεία για περισσότερους από 6 μήνες πριν από τη συμμετοχή τους στη μελέτη, με σταθερή δόση (5-10 mg/ημέρα). Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδεικνύουν ότι οι ασθενείς υπό θεραπεία με συνδυασμό μεμαντίνης/δονεπεζίλης πέτυχαν καλύτερες βαθμολογίες στις κλίμακες εκτίμησης της γνωστικής λειτουργίας και στις καθημερινές δραστηριότητες από ό,τι οι ασθενείς που εξακολουθούσαν να λαμβάνουν θεραπεία με δονεπεζίλη στις 24 εβδομάδες. Τα δύο πρωτεύοντα τελικά σημεία ήταν οι μέσες αλλαγές της συνολικής βαθμολογίας στην κλίμακα Severe Impairment Battery (SIB) από την έναρξη της θεραπείας έως την εβδομάδα 24 και η τροποποιημένη βαθμολογία στην κλίμακα Alzheimer s disease cooperative study activities of daily living inventory (ADCS-AL), ενώ το δευτερεύον τελικό σημείο ήταν η βαθμολογία στην κλίμακα Clinician s interview-based impression of change (CIBIC) - plus. Την εβδομάδα 24 (μελέτη προώθησης τελευταίας παρατήρησης - LOCF) οι μέσες αλλαγές ήταν: 2,5 και 0,9 ως προς τη συνολική βαθμολογία στην κλίμακα BIS και -3,4 και 2,0 ως προς την τροποποιημένη βαθμολογία στην κλίμακα ADCS-AL για τις ομάδες που έλαβαν Σελίδα 2/5

3 συνδυασμό εικονικού φαρμάκου/δονεπεζίλης και συνδυασμό μεμαντίνης/δονεπεζίλης αντιστοίχως (συνολική βαθμολογία στην κλίμακα BIS: p<0,001, τροποποιημένη βαθμολογία στην κλίμακα ADCS- AL: p=0,028). Στην βαθμολογία plus της κλίμακας CIBIC, η μέση τιμή για την ομάδα του συνδυασμού εικονικού φαρμάκου/δονεπεζίλης ήταν 4,66 έναντι 4,41 για την ομάδα του συνδυασμού μεμαντίνης/δονεπεζίλης (p=0,027). Τα αποτελέσματα της ανάλυσης LOCF (συμπερίληψη των τελευταίων διαθέσιμων δεδομένων για τους συμμετέχοντες που αποχώρησαν) και της ανάλυσης OC (δεδομένα μόνο για τους συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν τη μελέτη) συμπίπτουν γι' αυτά τα τελικά σημεία. Παρ' όλα αυτά, δεν ήταν δυνατόν να διαπιστωθεί εάν η επιτευχθείσα πρόοδος οφείλεται στην επίδραση της μεμαντίνης, λόγω της έλλειψης σκέλους ελέγχου για τη μεμαντίνη χορηγούμενη ως μονοθεραπεία. Επιπλέον, η μελέτη MEM-MD-02 δεν είχε σχεδιαστεί ειδικά για την προτεινόμενη δόση σταθερού συνδυασμού. Κατά συνέπεια, λόγω του σχεδιασμού της μελέτης δεν κατέστη δυνατόν να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού στον πληθυσμό-στόχο ατόμων με μέτρια έως μετρίως σοβαρή νόσο Alzheimer (με βαθμολογία στη Mini mental state examination (Σύντομη εξέταση νοητικής κατάστασης) ή MMSE). Καμία από τις άλλες μελέτες που υποβλήθηκαν δεν παρουσίασε στατιστική διαφορά στις πρωτογενείς αναλύσεις. Επιπλέον, στις μελέτες αυτές δεν υπήρχε σκέλος μεμαντίνης, ενώ χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικά πρωτεύοντα τελικά σημεία. Στην πλειονότητά τους οι μελέτες ήταν περιορισμένης έκτασης και/ή περιελάμβαναν μικρό αριθμό ατόμων υπό θεραπεία με δονεπεζίλη. Συμπληρωματικές μετα-αναλύσεις καθώς και μια ανάλυση μη αποκρινόμενων στη θεραπεία ασθενών υποδεικνύουν πρόσθετη επίδραση της μεμαντίνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία δονεπεζίλης. Εντούτοις, τα αποτελέσματα αυτά έχουν διερευνητική μόνο αξία λόγω των πολλών περιορισμών στον σχεδιασμό των αναλύσεων (π.χ. εξέταση της υποομάδας ασθενών, εκ των υστέρων αναλύσεις, διαφορετικά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας σε κάθε δοκιμή). Πρέπει δε να σημειωθεί ότι οι αναλύσεις αυτές δεν περιελάμβαναν σκέλος σύγκρισης με τη μονοθεραπεία μεμαντίνης, ώστε να αξιολογηθεί πλήρως η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού στον πληθυσμό-στόχο. Εξάλλου, σύμφωνα με τη μελέτη DOMINO το όφελος από την προσθήκη μεμαντίνης στη δονεπεζίλη έναντι του οφέλους της μονοθεραπείας μεμαντίνης σε ασθενείς με νόσο Alzheimer δεν είναι σημαντικό. Μετά από 52 εβδομάδες παρακολούθησης, η προσθήκη μεμαντίνης στη δονεπεζίλη δεν βελτίωσε σημαντικά τις βαθμολογίες ως προς τη γνωστική λειτουργία (η βαθμολογία στη MMSE βελτιώθηκε με μεμαντίνη κατά 0,8 βαθμούς περισσότερο από ό,τι με το εικονικό φάρμακο, για διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ) 95%, τιμές από 0,1 έως 1,6 και p=0,07) ή ως προς τις καθημερινές δραστηριότητες (η βαθμολογία στην κλίμακα Bristol Activities of Daily Living Scale ή BADLS μειώθηκε με τη μεμαντίνη κατά 0,5 βαθμούς περισσότερο από ό,τι με το εικονικό φάρμακο, για ΔΕ 95%, τιμές από 2.2 έως 1,2 και p= 0,57). Από τη συγκεκριμένη μελέτη αποχώρησε το 60% των ασθενών, γεγονός που υποδεικνύει ότι οι ασθενείς δεν μπορούσαν να λάβουν τη μέγιστη δόση του συνδυασμού μεμαντίνης/δονεπεζίλης για μεγάλο χρονικό διάστημα και ότι χρειάστηκε μείωση της δόσης αμφότερων των συστατικών. Τα δεδομένα αυτά ενισχύουν τις αβεβαιότητες ως προς την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού και τη συμβολή του στη θεραπεία της νόσου Alzheimer. Συν τοις άλλοις, η χρήση του προτεινόμενου σταθερού συνδυασμού (μεμαντίνη 20 mg/δονεπεζίλη 10 mg) ως θεραπείας αντικατάστασης αμφισβητείται λόγω της απουσίας εμπεριστατωμένων δεδομένων που να τεκμηριώνουν την αποτελεσματικότητα του συνδυασμού στον πληθυσμό-στόχο. Τόσο οι κατευθυντήριες γραμμές για τη θεραπεία όσο και οι συστάσεις των ομάδων εμπειρογνωμόνων στην Ευρωπαϊκή Ένωση ως προς τη διαχείριση της νόσου Alzheimer ποικίλλουν. Συγκεκριμένα, σε 2 πρόσφατες ευρωπαϊκές δημοσιεύσεις, αφενός στην Κατευθυντήρια γραμμή αξιολόγησης τεχνολογιών αρ. 217 του Εθνικού ινστιτούτου υγείας και κλινικής αριστείας (NICE) με τίτλο «Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer s disease (Δονεπεζίλη, γαλανταμίνη, ριβαστιγμίνη και μεμαντίνη για τη θεραπεία της νόσου Alzheimer)» και, αφετέρου, στις «Κατευθυντήριες γραμμές της Ευρωπαϊκής Ομοσπονδίας Νευρολογικών Εταιρειών (EFNS) για τη Σελίδα 3/5

4 διάγνωση και τη θεραπεία της νόσου Alzheimer, 2010» αναφέρεται ότι, βάσει των διαθέσιμων δεδομένων, τα οφέλη της προσθήκης μεμαντίνης σε αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) δεν είναι σαφή. Επιπλέον, η ανασκόπηση του NICE κατέληγε στο συμπέρασμα ότι «η θεραπεία συνδυασμού μεμαντίνης και αναστολέων ακετυλοχολινεστεράσης δεν συνιστάται λόγω έλλειψης στοιχείων που αποδεικνύουν πρόσθετη κλινική αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία μεμαντίνης». Από την υποβληθείσα βιβλιογραφική ανάλυση, μολονότι παρουσιάζει ορισμένους μεθοδολογικούς περιορισμούς (π.χ. αναδρομική πρόσβαση στα δεδομένα, έλλειψη τυχαιοποίησης, περιορισμένος αριθμός συμμετεχουσών χωρών ή συμμετεχόντων πληθυσμών ασθενών) προκύπτει ότι η μεμαντίνη και οι αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης (κυρίως η δονεπεζίλη) χορηγούνται ως θεραπεία συνδυασμού για τη νόσο Alzheimer. Παρόλα αυτά, η κλινική τους χρήση ποικίλλει σημαντικά στην ΕΕ. Οι διαφορές θα μπορούσαν να αποδοθούν στην περιορισμένη αποτελεσματικότητα των διαθέσιμων θεραπειών για την αντιμετώπιση της νόσου Alzheimer, στις αποκλίσεις των θεραπευτικών συστάσεων που ισχύουν από χώρα σε χώρα, στις διαφορές στη χρηματοδότηση της προμήθειας των φαρμάκων ή στην κατά τόπους οργάνωση των συστημάτων υγείας. Οι διαπιστώσεις αυτές σχετίζονται επίσης έμμεσα με την ετερογένεια που παρατηρείται τόσο μεταξύ των διαθέσιμων κατευθυντήριων γραμμών για τη θεραπεία όσο και μεταξύ των συστάσεων των ομάδων εμπειρογνωμόνων, γεγονός που υποδεικνύει ότι τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση δεν υποστηρίζουν επαρκώς, επί του παρόντος, τη χρήση του συνδυασμού σταθερής δόσης μεμαντίνης 20 mg/δονεπεζίλης 10 mg ως θεραπείας αντικατάστασης στη μέτρια έως μετρίως σοβαρή νόσο Alzheimer (βαθμολογία στην εξέταση MMSE). Ζητήματα ασφάλειας Δεν υπήρξαν νέα συναφή ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια. Η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι, βάσει των εικόνων των επιμέρους συστατικών ως προς τις ανεπιθύμητες ενέργειες, η εικόνα της ασφάλειας του συνδυασμού μεμαντίνης/δονεπεζίλης ήταν επαρκώς χαρακτηρισμένη. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς που έλαβαν τον συνδυασμό ήταν, μεταξύ άλλων, ταραχή, πτώσεις, συγχυτική κατάσταση, ζάλη, διάρροια, πονοκέφαλος, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού και λοίμωξη του ουροποιητικού. Πολλές από τις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γνωστό ότι σχετίζονται συνήθως με τη νόσο Alzheimer (σύγχυση, ταραχή, κατάθλιψη). Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες είναι λιγότερο πιθανό να σχετίζονται με τη νόσο είναι η ναυτία, ο έμετος και η διάρροια. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν στην πλειονότητά τους ήπιας έως μέτριας έντασης και δεν είχαν ως αποτέλεσμα τη διακοπή της υπό μελέτη φαρμακευτικής αγωγής. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο πλαίσιο θεραπείας μικρής διάρκειας ήταν εν γένει παρόμοια στην ομάδα μεμαντίνης/δονεπεζίλης (MEM/DPZ) και στην ομάδα εικονικού φαρμάκου/δονεπεζίλης (PBO/DPZ), με εξαίρεση τη συγχυτική κατάσταση και τον πονοκέφαλο που εμφανίστηκαν συχνότερα στην ομάδα συνδυασμού. Η συχνότητα εμφάνισης της πλειονότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με τον συνδυασμό μεμαντίνης/δονεπεζίλης αυξήθηκε με την αύξηση της διάρκειας της έκθεσης στο φάρμακο. Σε αντίθεση με την ομάδα που έλαβε μονοθεραπεία δονεπεζίλης (στην οποία η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών μειώθηκε με την πάροδο του χρόνου), οι ασθενείς που έλαβαν τη θεραπεία συνδυασμού εμφάνισαν πολύ πιο συχνά διαταραχές του νευρικού, του πεπτικού και του ουροποιητικού συστήματος κατά τη μακροχρόνια θεραπεία. Τα μετεγκριτικά δεδομένα υπέδειξαν αυξημένο κίνδυνο πτώσης, σπασμών και τρόμου με τη θεραπεία συνδυασμού σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία μεμαντίνης. Βάσει ποιοτικής σύγκρισης, η εικόνα των ανεπιθύμητων ενεργειών στην ομάδα συνδυασμού παρουσιάζεται εν γένει συγκρίσιμη με την αντίστοιχη εικόνα στην ομάδα της μεμαντίνης. Παρόλα αυτά, στους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νόσο Alzheimer, η συχνότητα εμφάνισης σύγχυσης και πτώσεων ήταν υψηλότερη στην ομάδα του συνδυασμού από ό,τι στην ομάδα της μονοθεραπείας με μεμαντίνη. Λόγοι για την απόρριψη Εκτιμώντας ότι: Σελίδα 4/5

5 δεν τεκμηριώθηκε επαρκώς ότι ο συνδυασμός μεμαντίνης 20 mg/δονεπεζίλης 10 mg υπερτερεί των επιμέρους συστατικών ως προς την αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της μέτριας έως μετρίως σοβαρής νόσου Alzheimer τα δεδομένα σχετικά με τη συγχορήγηση μεμαντίνης 20 mg και δονεπεζίλης 10 mg στην Ευρωπαϊκή Ένωση δεν επαρκούν για την υποστήριξη της χρήσης του σταθερού συνδυασμού ως θεραπείας αντικατάστασης στη μέτρια έως μετρίως σοβαρή νόσο Alzheimer η CHMP διατύπωσε τη γνώμη ότι, δυνάμει του άρθρου 12 του κανονισμού (ΕΚ) αριθ. 726/2004, η αποτελεσματικότητα του ως άνω φαρμακευτικού προϊόντος δεν έχει καταδειχθεί δεόντως ή επαρκώς. Ως εκ τούτου, η CHMP εισηγείται την άρνηση χορήγησης άδειας κυκλοφορίας για το Balaxur. Σελίδα 5/5