SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA ZOLTEX 20 mg tablete pantoprazolum 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna želučanootporna tableta sadržava 20 mg pantoprazola u obliku pantoprazolnatrij seskvihidrata. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Želučanootporna tableta. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Zoltex 20 mg tablete se primjenjuju za: - liječenje blage refluksne bolesti i pratećih simptoma (kao što su žgaravica, regurgitacija kiseline, bol pri gutanju) - dugotrajno liječenje i prevenciju recidiva refluksnog ezofagitisa - prevenciju gastroduodenalnih ulkusa izazvanih neselektivnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima u rizičnih bolesnika kojima je potrebno kontinuirano liječenje s takvim lijekovima (vidi poglavlje 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri primjeni). 4.2 Doziranje i način primjene Odrasli i adolescenti u dobi od 12 i više godina Blaga refluksna bolest i povezani simptomi (kao što su žgaravica, regurgitacija kiseline, bol pri gutanju) Preporučena dnevna doza je jedna Zoltex 20 mg tableta. Poboljšanje simptoma se općenito postiže za dva do četiri tjedna, a u slučaju ezofagitisa obično je potrebno četiri tjedna. Ukoliko se za 4 tjedna ne postigne željeni učinak, liječenje se može produžiti za još 4 tjedna. Kad se simptomi povuku, njihovo ponovno pojavljivanje se može kontrolirati uzimanjem 20 mg pantoprazola na dan, prema potrebi. Povratak na redovitu terapiju je opravdan ako se zadovoljavajuća kontrola simptoma ne može postići uzimanjem lijeka prema potrebi. Dugotrajno liječenje i prevencija recidiva refluksnog ezofagitisa Za dugotrajno liječenje preporučena dnevna doza održavanja je jedna Zoltex 20 mg tableta. Doza se u slučaju recidiva može povećati na 40 mg pantoprazola na dan. Za takve slučajeve postoji i Zoltex 40 mg tableta. Nakon izlječenja recidiva doza se ponovno može smanjiti na 20 mg pantoprazola na dan.
Odrasli Prevencija gastroduodenalnih ulkusa izazvanih neselektivnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima u rizičnih bolesnika kojima je potrebno kontinuirano liječenje s takvim lijekovima Preporučena doza je jedna Zoltex 20 mg tableta na dan. Djeca mlađa od 12 godina Primjena Zoltex 20 mg tableta se ne preporuča u djece mlađe od 12 godina zbog nedostatnih podataka u toj dobnoj skupini. Napomena U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre dnevna doza pantoprazola ne smije prijeći 20 mg. U starijih osoba ili u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega dozu nije potrebno prilagođavati. Opće upute Zoltex tablete se ne smiju žvakati niti lomiti, već ih treba progutati cijele s tekućinom, prije obroka. 4.3 Kontraindikacije Zoltex tablete se ne smiju primijeniti u slučaju preosjetljivosti na pantoprazol ili neki od pomoćnih sastojaka lijeka. Pantoprazol, kao i ostali inhibitori protonske pumpe, se ne smije istodobno primjenjivati s atazanavirom (vidi poglavlje 4.5 Interakcije s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija). 4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri primjeni U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je redovito pratiti vrijednosti jetrenih enzima tijekom liječenja pantoprazolom, a posebice kod dugotrajne primjene. U slučaju porasta vrijednosti jetrenih enzima, liječenje Zoltex tabletama treba prekinuti. Primjenu Zoltexa u prevenciji gastroduodenalnog ulkusa izazvanog neselektivnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima treba ograničiti samo na bolesnike u kojih je potrebno kontinuirano liječenje tim lijekovima i u kojih postoji povećani rizik od razvoja gastrointestinalnih komplikacija. Povećani rizik treba procijeniti na temelju individualnih faktora rizika, poput starije životne dobi (>65 godina), postojanja želučanog ili duodenalnog ulkusa ili krvarenja iz gornjeg dijela gastrointestinalnog sustava u anamnezi. Pantoprazol, kao i drugi blokatori lučenja želučane kiseline, može smanjiti apsorpciju vitamina B12 (cijanokobalamina) zbog hipoklorhidrije ili aklorhidrije. Navedeno treba uzeti u obzir u bolesnika sa smanjenim tjelesnim zalihama ili faktorima rizika koji uvjetuju smanjenu apsorpciju vitamina B12 tijekom dugotrajnog liječenja. Kod dugotrajnog liječenja, posebice ako ono traje dulje od godine dana, bolesnike treba redovito kontrolirati.
Napomena Prije liječenja potrebno je isključiti mogućnost malignih bolesti jednjaka i želuca, budući da liječenje pantoprazolom može ublažiti simptome malignih bolesti i time odgoditi postavljanje dijagnoze. Ako se u bolesnika ne postigne poboljšanje nakon četiri tjedna terapije, potrebno je istražiti uzroke. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima ili drugi oblici interakcija Pantoprazol može smanjiti ili povećati apsorpciju lijekova čija bioraspoloživost ovisi o ph (npr. ketokonazol). Pri istodobnoj primjeni atazanavira 300 mg/ritonavira 100 mg s omeprazolom (40 mg jedanput na dan) ili atazanavira 400 mg s lanzoprazolom (jednokratna doza od 60 mg) u zdravih dobrovoljaca pokazalo se da može doći do znatno smanjene bioraspoloživosti atazanavira. Apsorpcija atazanavira je ovisna o ph. Stoga inhibitori protonske pumpe, uključujući pantoprazol, se ne smiju primjenjivati istodobno s atazanavirom (vidi poglavlje 4.3 Kontraindikacije). Pantoprazol se metabolizira u jetri preko citokrom P450 enzimskog sustava. Iako su ispitivanja pokazala da pantoprazol nema značajan učinak na citokrom P450, ne može se isključiti interakcija pantoprazola s drugim lijekovima ili spojevima čiji se metabolizam odvija putem istog enzimskog sustava. Međutim, nisu zabilježene klinički značajne interakcije u ciljanim ispitivanjima koja su uključivala niz takvih lijekova ili spojeva uključujući: karbamazepin, kofein, diazepam, diklofenak, digoksin, etanol, glibenklamid, metoprolol, naproksen, nifedipin, fenitoin, piroksikam, teofilin i oralna kontracepcijska sredstva. Također nisu zabilježene interakcije pri istodobnoj primjeni s antacidima. Iako u kliničkim farmakokinetičkim ispitivanjima nisu zabilježene interakcije pri istodobnoj primjeni fenprokumona ili varfarina, u postmarketinškoj primjeni zabilježeno je nekoliko izoliranih slučajeva promjene protrombinskog vremena. Zbog toga se u bolesnika koji se liječe kumarinskim antikoagulansima preporučuje kontrolirati protrombinsko vrijeme (INR, "International Normalized Ratio") na početku, po završetku ili tijekom neredovite primjene pantoprazola. 4.6 Trudnoća i dojenje Klinička iskustva u trudnica su ograničena. U ispitivanjima utjecaja na reprodukciju u životinja zabilježeni su znakovi blaže fetotoksičnosti pri dozama većim od 5 mg/kg. Nema podataka o izlučivanju pantoprazola u majčino mlijeko. Primjena pantoprazola u trudnoći i tijekom dojenja je moguće samo ako prema procjeni liječnika korist za majku premašuje potencijalni rizik za plod/dijete.
4. 7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima Zoltex tablete ne utječu na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. 4. 8. Nuspojave Nuspojave su razvrstane prema organskom sustavu i prema učestalosti. Nuspojave su razvrstane prema učestalosti njihova pojavljivanja kako slijedi: vrlo često ( 1/10) često ( 1/100, <1/10) manje često ( 1/1000, <1/100) rijetko ( 1/10000, <1/1000) vrlo rijetko (<1/10000), uključujući i izolirane slučajeve. Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo rijetko: leukopenija, trombocitopenija. Poremećaji probavnog sustava Često: bol u gornjem dijelu abdomena, proljev, konstipacija, flatulencija. Manje često: mučnina, povraćanje. Rijetko: suhoća ustiju. Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo rijetko: periferni edem. Poremećaji jetre i žuči Vrlo rijetko: teško hepatocelularno oštećenje s posljedičnom žuticom sa ili bez zatajivanja jetre. Poremećaji imunološkog sustava Vrlo rijetko: anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok. Pretrage Vrlo rijetko: povišene vrijednosti jetrenih enzima (transaminaze, γ-gt), povišene vrijednosti triglicerida, povišena tjelesna temperatura. Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Rijetko: artralgija. Vrlo rijetko: mijalgija. Poremećaji živčanog sustava Često: glavobolja. Manje često: omaglica, poremećaji vida (zamućen vid). Psihijatrijski poremećaji Vrlo rijetko: depresija, halucinacije, dezorijentiranost i konfuzija, posebice u bolesnika s predispozicijom u kojih je moguće i pogoršanje navedenih simptoma, ako postoje od ranije.
Poremećaji mokraćnog sustava Vrlo rijetko: intersticijski nefritis. Poremećaji kože i potkožnog tkiva Manje često: alergijske reakcije poput svrbeža i osipa. Vrlo rijetko: urtikarija, angioedem, teške kožne reakcije kao što su Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, Lyellov sindrom, fotosenzibilnost. 4.9 Predoziranje Simptomi predoziranja kod ljudi nisu poznati. Intravenska primjena pantoprazola u dozama do 240 mg kroz 2 minute pokazala je dobru podnošljivost. U slučaju predoziranja s kliničkim znakovima intoksikacije, primjenjuju se uobičajena pravila za liječenje intoksikacije. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: inhibitori protonske pumpe ATK šifra: A02BC02 Pantoprazol je supstituirani benzimidazol koji inhibira izlučivanje kloridne kiseline specifičnim djelovanjem na protonske pumpe parijetalnih stanica želuca. Pantoprazol prelazi u svoj aktivni oblik u kiselim uvjetima u kanalikulima parijetalnih stanica gdje inhibira enzim H +, K + -ATP-azu, odnosno završnu fazu stvaranja kloridne kiseline u želucu. Inhibicija je ovisna o dozi i utječe kako na bazalno, tako i na stimulirano lučenje kiseline. U većine bolesnika simptomi nestaju u roku od dva tjedna. Kao i kod primjene drugih inhibitora protonske pumpe te inhibitora H 2 receptora, liječenje pantoprazolom smanjuje kiselost u želucu, a proporcionalno smanjenju kiselosti, povećava se razina gastrina. Povećano lučenje gastrina je reverzibilno. Budući da pantoprazol djeluje distalno od razine staničnih receptora, supstanca može utjecati na lučenje kloridne kiseline neovisno o stimulaciji drugim supstancama (acetilkolinom, histaminom, gastrinom). Učinak je isti kako pri oralnoj tako i pri intravenskoj primjeni. Vrijednosti gastrina natašte se povećavaju pri primjeni pantoprazola. Kod kratkotrajne primjene te vrijednosti u većini slučajeva ne prelaze gornju granicu normale. Tijekom dugotrajnog liječenja vrijednosti gastrina se u većini slučajeva udvostručuju, ali njihovo pretjerano povećanje se javlja samo u pojedinačnim slučajevima. Kao posljedica toga, u malom broju slučajeva uočeno je blago do umjereno povećanje broja specifičnih endokrinih stanica u želucu (jednostavna do adenomatoidna hiperplazija). Međutim, prema dosadašnjim ispitivanjima, stvaranje prekursora karcinoida (atipičnih hiperplazija) ili karcinoida želuca koji su zabilježeni u pokusima na životinjama (vidi poglavlje 5.3 Pretklinički podaci o neškodljivosti) nije zabilježeno kod ljudi u slučaju primjene pantoprazola tijekom jedne godine.
Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama utjecaj dugotrajnog liječenja pantoprazolom (duljeg od jedne godine) na endokrine parametre štitnjače i enzime jetre ne mogu se sa sigurnošću isključiti. 5.2 Farmakokinetička svojstva Opća farmakokinetička svojstva Pantoprazol se brzo apsorbira i postiže najvišu koncentraciju u plazmi već nakon jednokratne oralne doze od 20 mg. Najviša koncentracija u serumu od oko 1-1,5 μg/ml u prosjeku se postiže oko 2 do 2,5 sata nakon primjene, a ta se vrijednost ne mijenja nakon višekratne primjene. Volumen distribucije iznosi oko 0,15 l/kg, a klirens oko 0,1 l/h/kg. Poluvrijeme eliminacije iznosi oko 1 sat. Zabilježeno je nekoliko slučajeva ispitanika s odgođenom eliminacijom. Zbog specifičnog vezivanja pantoprazola na protonske pumpe parijetalnih stanica, poluvrijeme eliminacije nije u korelaciji s puno duljim djelovanjem (inhibicija lučenja kiseline). Farmakokinetika se ne razlikuje nakon jednokratne ili višekratne primjene. U rasponu doza od 10 do 80 mg, kinetika pantoprazola u plazmi je linearna i nakon oralne i nakon intravenske primjene. Vezanje pantoprazola na bjelančevine plazme je oko 98%. Pantoprazol se gotovo isključivo metabolizira u jetri. Metaboliti pantoprazola se najvećim dijelom izlučuju putem bubrega (oko 80%), a ostatak fecesom. Glavni metabolit u serumu i urinu je desmetilpantoprazol koji je konjugiran sa sulfatom. Poluvrijeme eliminacije glavnog metabolita (oko 1,5 h) nije značajno dulje od poluvremena eliminacije pantoprazola. Bioraspoloživost Pantoprazol se potpuno apsorbira nakon oralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost pantoprazola iz tableta iznosi oko 77%. Istodobno uzimanje hrane nema utjecaja na AUC, vršnu koncentraciju u serumu i stoga na bioraspoloživost. Svojstva u bolesnika/posebnih skupina ispitanika Kod primjene pantoprazola u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (uključujući i bolesnike na dijalizi) nije potrebno smanjivati dozu. Kao i u zdravih ispitanika, poluvrijeme eliminacije je kratko. Samo se vrlo male količine pantoprazola mogu dijalizirati. Iako glavni metabolit ima umjereno odgođeno poluvrijeme eliminacije (2-3 h), on se izlučuje brzo te ne dolazi do akumulacije. Iako su vrijednosti poluvremena eliminacije povećane na 3 do 6 sati, a vrijednosti AUC-a za 3-5 puta u bolesnika s cirozom jetre (klase A i B prema Child-u) u odnosu na zdrave ispitanike, najviše koncentracije u serumu su samo blago povećane (1,3 puta) u odnosu na zdrave ispitanike. Blago povećanje AUC-a i Cmax u starijih zdravih ispitanika u odnosu na mlađe ispitanike nije klinički značajno.
Djeca Nakon jednokratne oralne primjene pantoprazola u dozi od 20 ili 40 mg u djece u dobi od 5 godina vrijednosti AUC-a i Cmax su bili u rasponu koji odgovaraju vrijednostima u odraslih. Nakon jednokratne intravenozne primjene pantoprazola u dozi od 0,8 ili 1,6 mg/kg u djece u dobi od 2 do 16 godina nije se uočila značajna povezanost klirensa pantoprazola i dobi ili tjelesne težine. Vrijednosti AUC-a i volumena distribucije su bili u skladu s vrijednostima u odraslih. 5.3 Pretklinički podaci o neškodljivosti Rezultati konvencionalnih pretkliničkih ispitivanja farmakološke neškodljivosti, toksičnosti nakon višekratne primjene i genotoksičnosti nisu otkrili poseban rizik za ljude. U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti na štakorima (što odgovara doživotnoj primjeni) otkrivene su neuroendokrine neoplazme. Dodatno, u jednom ispitivanju otkriveni su i papilomi skvamoznih stanica u predželucu štakora. Mehanizam stvaranja karcinoida želuca supstituiranim benzimidazolima detaljno je ispitan te je zaključeno da se radi o sekundarnoj reakciji na izrazito povišene razine gastrina u serumu štakora tijekom dugotrajne primjene visokih doza lijeka. Tijekom dvogodišnjih ispitivanja na glodavcima opažen je i povećan broj tumora jetre u štakora (samo u jednoj studiji) i u ženki miševa što je objašnjeno kao posljedica obilnog metaboliziranja pantoprazola u jetri. Blago povećanje učestalosti neoplastičnih promjena štitnjače zabilježeno je u skupini štakora koji su tijekom dvije godine primali najveću ispitivanu dozu (200 mg/kg). Pojava tih neoplazmi povezana je s promjenama koje uzrokuje pantoprazol u razgradnji tiroksina u jetri štakora. Budući da je terapijska doza u ljudi niska, ne očekuju se nuspojave vezane uz štitnjaču. Na osnovi rezultata ispitivanja mutagenosti, transformacije stanica i vezivanja DNK, zaključeno je da pantoprazol nije genotoksičan. U ispitivanjima pantoprazol nije izazvao poremećaj plodnosti te nije bio teratogen. Prolaz lijeka kroz placentu ispitivan je na štakorima te se pokazalo da se povećava u kasnijim fazama gestacije. Tako je koncentracija pantoprazola u fetusa povećana neposredno prije rođenja. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Tabletna jezgra Manitol, krospovidon, natrijev karbonat, bezvodni, hidroksipropilceluloza, kalcijev stearat. Tabletna ovojnica 1 Hipromeloza, titanijev dioksid (E171), željezov oksid, žuti (E172), propilenglikol. Tabletna ovojnica 2
Metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1, 30 postotna raspršina, trietilcitrat, talk. 6.2 Inkompatibilnosti Nisu poznate. 6.3 Rok valjanosti 36 mjeseci. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati pri temperaturi do 30 C. 6.5 Narav i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika) 28 (2 x 14) tableta u PA/Al/PVC//Al blisteru, u kutiji. 56 (4 x 14) tableta u PA/Al/PVC//Al blisteru, u kutiji. 6.6 Upute za uporabu/rukovanje -/- 6.7 Ime i adresa proizvođača/podnositelja zahtjeva BELUPO lijekovi i kozmetika, d.d. Ulica Danica 5 48000 Koprivnica 6.8 Način i mjesto izdavanja Na recept, u ljekarni. 6. 9. Broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet ZOLTEX 20 mg tablete (28 x 20 mg): UP/I-530-09/07-01/349; 31.01.2008. ZOLTEX 20 mg tablete (56 x 20 mg): UP/I-530-09/07-01/350; 31.01.2008. Datum revizije teksta Siječanj, 2012.