PIRANTAL (Topiramate)

PIRANTAL (Topiramate) 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Pirantal 25 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο Pirantal 50 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο Pirantal 100 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο Pirantal 200 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε δισκίο επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο περιέχει 25 mg, 50 mg, 100 mg ή 200 mg topiramate. Έκδοχα: 25 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο: Κάθε δισκίο περιέχει 0,4 mg λακτόζης (ως lactose monohydrate). 50 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο: Κάθε δισκίο περιέχει 0,4 mg λακτόζης (ως lactose monohydrate). 100 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο: Κάθε δισκίο περιέχει 0,05 mg Sunset κίτρινο (E110). 200 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο: Κάθε δισκίο περιέχει 3,2 mg λακτόζης (ως lactose monohydrate). Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. κεφάλαιο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκία με λεπτό υμένιο. Pirantal 25 mg διατίθενται ως λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο. Pirantal 50 mg διατίθενται ως κίτρινα, στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο. Pirantal 100 mg διατίθενται ως πορτοκαλί, επιμήκη, αμφίκυρτα δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο. Pirantal 200 mg διατίθενται ως ροζ, επιμήκη, αμφίκυρτα δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω: Μονοθεραπεία επιληπτικών ασθενών με εστιακή προέλευση σπασμών και/ή γενικευμένων τονικοκλωνικών σπασμών. 1

Ενήλικες και έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω: Πρόσθετη θεραπεία επιληπτικών ασθενών με εστιακή προέλευση σπασμών και/ή γενικευμένων τονικοκλωνικών σπασμών. Ενήλικες: Δεύτερης γραμμής θεραπεία για προφύλαξη από την ημικρανία. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Συνιστάται η δόση να ρυθμίζεται σταδιακά προς το θεραπευτικό στόχο, προκειμένου να αποφευχθούν οι δοσο-εξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν είναι αναγκαία η μέτρηση των επιπέδων στο πλάσμα για την βέλτιστη θεραπεία με τοπιραμάτη. Για τις δόσεις που δεν είναι εφαρμόσιμες με αυτή την περιεκτικότητα του φαρμάκου, είναι διαθέσιμες και άλλες πιο περιεκτικότητες. Μέθοδος χορήγησης: Τα δισκία δεν πρέπει να είναι διηρημένα/σπασμένα. Η τοπιραμάτη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς γεύμα, με επαρκή ποσότητα υγρών. Μονοθεραπεία για ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω: Η χορήγηση θα πρέπει να αρχίσει από τα 25 mg λαμβανόμενα το βράδυ για μία εβδομάδα. Η δοσολογία θα πρέπει στη συνέχεια να αυξάνεται σε διαστήματα 1 - ή 2 εβδομάδων με ρυθμό 25 ή 50 mg/ημέρα, χορηγούμενη σε δύο δόσεις. Εάν ο ασθενής δεν είναι σε θέση να ανεχθεί τον ρυθμό της αύξησης, συνιστώνται μικρότερες αυξήσεις ή μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των αυξήσεων. Η δόση και ο ρυθμός αύξησής της θα πρέπει να ρυθμίζονται λαμβάνοντας υπ όψη τα κλινικά αποτελέσματα. Η συνιστώμενη αρχική δόση για μονοθεραπεία με τοπιραμάτη στους ενήλικες είναι 100 mg/ημέρα και η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 400 mg. Όταν σταματήσει η παράλληλη χορήγηση άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων για να επιτευχθεί η μονοθεραπεία με τοπιραμάτη, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι πιθανές επιπτώσεις στον έλεγχο των κρίσεων. Αν η ασφάλεια του ασθενούς δεν απαιτεί ταχεία διακοπή των συγχορηγούμενων άλλων επιληπτικών φαρμάκων, συνιστάται η σταδιακή διακοπή της συγχορήγησης επιληπτικών φαρμάκων κατά το ένα τρίτο κάθε δεύτερη εβδομάδα. Όταν σταματήσει η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που επάγουν τα ηπατικά ένζυμα, τα επίπεδα της τοπιραμάτης θα αυξηθούν. Μπορεί να απαιτηθεί μείωση στη δοσολογία της τοπιραμάτης εάν ενδείκνυται κλινικά. Η συστάσεις για τη δοσολογία ισχύον για όλους τους ενήλικες, περιλαμβανομένων των ηλικιωμένων ατόμων, εφόσον δεν πάσχουν από νεφρική νόσο. (Βλέπε παράγραφο 4.4) Συμπληρωματική θεραπεία της επιληψίας για ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω: Η χορήγηση θα πρέπει να αρχίσει από 25 mg έως 50 mg τοπιραμάτης το βράδυ για μία εβδομάδα. Η συνολική ημερήσια δόση θα πρέπει στη συνέχεια να αυξάνεται κατά 25-50 mg ανά διαστήματα 1-2 εβδομάδων και θα πρέπει να λαμβάνεται σε δύο δόσεις. Η ρύθμιση της δόσης θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τα κλινικά αποτελέσματα. Η ελάχιστη αποτελεσματική δόση που έχει δοθεί σε κλινικές μελέτες ως συμπληρωματική 2

θεραπεία ήταν 200 mg ανά ημέρα. Ως εκ τούτου θεωρήθηκε ότι είναι η ελάχιστη αποτελεσματική δόση. Η συνήθης ημερήσια δόση είναι 200 mg έως 400 mg σε δύο δόσεις. Για ορισμένους ασθενείς ο έλεγχος των κρίσεων επιτυγχάνεται με μία ημερήσια δόση. Μερικοί ασθενείς μπορεί να χρειαστούν τη μέγιστη ημερήσια δόση των 800 mg. Προφύλαξη από ημικρανίες στους ενήλικες: Η χορήγηση θα πρέπει να αρχίσει από τα 25 mg το βράδυ για μία εβδομάδα. Η δοσολογία θα πρέπει στη συνέχεια να αυξάνεται κατά 25 mg/ημερησίως ανά εβδομάδα. Εάν ο ασθενής δεν είναι σε θέση να ανεχθεί τον ρυθμό της αύξησης, μπορούν να επιμηκυνθούν τα διαστήματα μεταξύ της αύξησης των δόσεων. Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση της τοπιραμάτης ως θεραπεία για την προφύλαξη από την ημικρανία είναι 100 mg/ημέρα και χορηγείται σε δύο δόσεις. Υψηλότερες δόσεις δεν οδηγούν σε καλύτερα αποτελέσματα. Μερικοί ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν καλύτερα αποτελέσματα με μια συνολική ημερήσια δόση των 50 mg/ημέρα. Η δόση και η ρύθμισή της θα πρέπει να γίνονται σύμφωνα με τα κλινικά αποτελέσματα. Χρήση σε παιδιά Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου σε παιδιά κάτω των 12 ετών. Ασθενείς με ηπατική ή/και νεφρική ανεπάρκεια: Για ασθενείς με μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30-69 ml/min) και σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται το ήμισυ της ημερήσιας δόσης από το συνηθισμένο και να αυξάνεται με μικρότερα βήματα και σε βραδύτερο ρυθμό απ ότι συνηθίζεται. Όπως και με όλους τους ασθενείς, το χρονοδιάγραμμα των αυξήσεων της δόσης θα πρέπει να προγραμματίζεται σύμφωνα με τα κλινικά αποτελέσματα, γνωρίζοντας ότι μπορεί να απαιτηθεί περισσότερος χρόνος για να επιτευχθεί μια σταθερή κατάσταση μετά από κάθε αλλαγή στη δοσολογία των ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, μπορεί να χρειαστούν 10 έως 15 ημέρες για να φτάσουν σε σταθερή συγκέντρωση φαρμάκου, σε σύγκριση με 4 έως 8 ημέρες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, διότι η κάθαρσή της μπορεί να είναι μειωμένη. Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση: Επειδή η τοπιραμάτη απομακρύνεται από το πλάσμα με την αιμοκάθαρση, μια συμπληρωματική δόση τοπιραμάτης ίση περίπου με το ήμισυ της ημερήσιας δόσης, θα πρέπει να χορηγείται για τις ημέρες της αιμοκάθαρσης. Η συμπληρωματική δόση θα πρέπει να χορηγείται σε δόσεις κατά την έναρξη και την ολοκλήρωση της διαδικασίας της αιμοκάθαρσης. Η συμπληρωματική δόση μπορεί να διαφέρει με βάση τη μορφή της αιμοκάθαρσης και του εξοπλισμού που χρησιμοποιείται. Όπως και σε άλλους ασθενείς, η δόση ρυθμίζεται σύμφωνα με το κλινικό αποτέλεσμα ρυθμίζεται (π.χ. έλεγχος κρίσεων/σπασμών, αποφυγή των ανεπιθύμητων αντιδράσεων) Διακοπή της θεραπείας: Τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της τοπιραμάτης, θα πρέπει να διακόπτονται σταδιακά ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι πιθανότητες αύξησης της συχνότητας κρίσεων. Σε κλινικές μελέτες, οι δόσεις μειώθηκαν κατά 50-100 mg/ημέρα ανά εβδομάδα. 3

4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Θεραπεία για προφύλαξη από την ημικρανία: Στην εγκυμοσύνη, καθώς και σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, εάν δεν χρησιμοποιούν κάποια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης. Στην εγκυμοσύνη, οι επιληπτικές κρίσεις αποτελούν σημαντικό κίνδυνο για τη μητέρα και το παιδί. Ως εκ τούτου, η πρόληψη των κρίσεων με τη τοπιραμάτη, υπό τον όρο ότι χορηγήθηκε για τη σωστή ένδειξη, αντισταθμίζει τον κίνδυνο των δυσπλασιών. Ωστόσο η πρόληψη της ημικρανίας, δεν μειώνει τον κίνδυνο αυτό. Κατά συνέπεια, η τοπιραμάτη για την προφύλαξη από την ημικρανία αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη καθώς και στις γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, αν δεν χρησιμοποιούν κάποια αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης (βλέπε παράγραφο 4.6). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Νεφρική ανεπάρκεια Η κύρια οδός αποβολής της τοπιραμάτης και των μεταβολιτών της είναι μέσω των νεφρών. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να υπάρχει προσοχή. Συσσώρευση εξαιτίας της μειωμένης αποβολής μπορεί να προκύψει και αυτό μπορεί να διαρκέσει περισσότερο από το συνηθισμένο έως ότου επιτευχθεί σταθερή κατάσταση. Θα πρέπει η δόση να ρυθμιστεί πιο χαμηλά από ό, τι συνήθως (βλέπε παράγραφο 4.2). Ενυδάτωση Η επαρκής ενυδάτωση είναι σημαντική, κατά την χρήση τοπιραμάτης. Η ενυδάτωση μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο για νεφρολιθίαση (βλέπε παρακάτω). Η θεραπεία με τοπιραμάτη μπορεί να μειώσει την εφίδρωση, κυρίως σε παιδιά. Δραστηριότητες όπως η άσκηση ή η έκθεση σε υψηλές θερμοκρασίες κατά την θεραπεία με τοπιραμάτη, μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θερμότητα (βλέπε παράγραφο 4.8). Νεφρολιθίαση Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σχηματισμού λίθων των νεφρών και των αντίστοιχων σημείων και συμπτωμάτων, όπως ο κωλικός του νεφρού, οσφυαλγία ή πόνος στη λαγόνιο χώρα, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προδιάθεση για νεφρολιθίαση. Παράγοντες κινδύνου για νεφρολιθίαση πριν από το σχηματισμό λίθου αποτελούν, το οικογενειακό ιστορικό νεφρολιθίασης και η υπερασβεστιουρία. Κανένας από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ώστε να προβλεφθεί αξιόπιστα η δημιουργία λίθων κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη. Η τοπιραμάτη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης, όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλους παράγοντες που ευνοούν τη νεφρολιθίαση (Acetazolamide, Triamteren, Βιταμίνη C> 2 g/day). Κατά τη χρήση της τοπιραμάτης, παράγοντες σαν κι αυτούς, όπως και οι κετογενείς δίαιτες θα πρέπει να αποφεύγονται, επειδή μπορεί να δημιουργήσουν ένα μεταβολική κατάσταση, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο για σχηματισμό λίθων των νεφρών. Μειωμένη ηπατική λειτουργία Σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, διότι η κάθαρσή της μπορεί να είναι μειωμένη. 4

Οξεία μυωπία και επιγενές σύνδρομο κλειστής γωνίας Δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας με οξεία μυωπία έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν τοπιραμάτη (βλ. επίσης παράγραφο 4.8). Η θεραπεία περιλαμβάνει τη διακοπή της τοπιραμάτης το ταχύτερο δυνατό, κατά την κρίση του θεράποντα ιατρού, καθώς και τα κατάλληλα μέτρα για τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Μεταβολική οξέωση Η θεραπεία με τοπιραμάτη συνδέεται με την ανάπτυξη υπερχλωραιμικής μεταβολικής οξέωσης (δηλαδή μείωση των διττανθρακικών στον ορό χαμηλότερα από το κανονικό τους όριο, με απουσία αναπνευστικής αλκάλωσης). Αυτή η μείωση στα διττανθρακικά του ορού οφείλεται στην ανασταλτική επίδραση που έχει η τοπιραμάτη στην καρβονική ανυδράση των νεφρών. Γενικά, η μείωση των διττανθρακικών παρουσιάζεται στην αρχή της θεραπεία παρόλο που μπορεί να συμβεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αυτού του είδους η μείωση συμβαίνει συχνά, αλλά συνήθως είναι ήπια έως μέτρια (μέση μείωση κατά 4 mmol L σε δόσεις των 100 mg/ημέρα ή και παραπάνω, σε ενήλικες και σε περίπου 6 mg/kg / ημέρα σε παιδιά). Σπάνια, ασθενείς έχουν παρουσιάσει μείωση στις τιμές κάτω από 10 mmol / L. Συνθήκες ή θεραπείες που προδιαθέτουν σε οξέωση (όπως η νεφρική ανεπάρκεια, σοβαρές αναπνευστικές παθήσεις, επιληψία, διάρροια, εγχείρηση, κετογενής δίαιτα, ή ορισμένα φάρμακα) μπορεί να δρουν επιπρόσθετα στην μείωση που προκαλεί η τοπιραμάτη στα διττανθρακικά. Η χρόνια μεταβολική οξέωση αυξάνει τον κίνδυνο σχηματισμού λίθων των νεφρών Η χρόνια μεταβολική οξέωση σε παιδιά μπορεί να προκαλέσει οστεομαλάκυνση (Ραχίτιδα) και μπορεί να μειώσει το ρυθμό ανάπτυξης. Η επίδραση της τοπιραμάτης στην ανάπτυξη και σε ότι έχει σχέση με τα οστά δεν έχει ερευνηθεί συστηματικά σε παιδιά και ενηλίκους. Η μέτρηση των επιπέδων των διττανθρακικών του ορού συνιστάται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοπιραμάτη, ειδικά σε ασθενείς με συνθήκες ή θεραπείες που προδιαθέτουν σε μεταβολική οξέωση. Αν εμφανιστεί μεταβολική οξέωση και παραμείνει, θα πρέπει να εξετασθεί η μείωση της δόσης ή διακοπή της τοπιραμάτης (χρησιμοποιώντας μειούμενες δόσεις). Διαταραχές της διάθεσης / Κατάθλιψη Κατά τη θεραπεία με τοπιραμάτη, έχει παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών της διάθεσης και κατάθλιψη (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία κατάθλιψης και να παραπέμπονται για κατάλληλη θεραπεία αν χρειαστεί. Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα με διάφορες ενδείξεις χορήγησης. Μία μετα-ανάλυση τυχαίων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο δοκιμών για αντιεπιληπτικά φάρμακα έχει επίσης δείξει μία μικρή άυξηση κινδύνου για αυτοκτονικό ιδεασμό και συμπεριφορά. Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα στοιχεία δεν αποκλείουν την πιθανότητα ενός αυξημένου κινδύνου για την τοπιραμάτη. Συνεπώς οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικών συμπεριφορών και κατάλληλη θεραπεία θα πρέπει να ληφθεί υπ όψιν. Οι ασθενείς (και οι φροντιστές τους) θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να αναζητούν ιατρική συμβουλή εάν συμπτώματα αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς εμφανιστούν. Προφύλαξη από ημικρανίες στους ενήλικες 5

Οι ασθενείς υπό μακροχρόνια θεραπεία με τοπιραμάτη για την πρόληψη της ημικρανίας, θα πρέπει να ζυγίζονται και να παρακολουθούνται τακτικά για συνεχή απώλεια βάρους. Εάν υπάρχει κλινικά σημαντική απώλεια βάρους, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής. Απώλεια βάρους Σε ασθενείς με απώλεια βάρους κατά τη διάρκεια της θεραπείας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης συμπληρωματικής διατροφής. Παιδιά σε θεραπεία με τοπιραμάτη πρέπει να ζυγίζονται τακτικά και το βάρος τους θα πρέπει να συγκρίνεται με τα πρότυπο νομογράμματα. Λακτόζη PIRNATAL 25 mg, 50 και 200 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο. Sunset Yellow (E110) PIRANTAL 100 mg δισκία επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο περιέχουν sunset κίτρινο (E110). Το Sunset κίτρινο (E110) μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Επιδράσεις της τοπιραμάτης στα άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα Η προσθήκη της τοπιραμάτης στα: carbamazepine, valproic acid ή lamotrigine δεν έχει καμία ή ελάχιστη επίπτωση στη σταθερή κατάσταση τους στο πλάσμα. Στην κάποιους ασθενείς, η θεραπεία με τοπιραμάτη και phenytoin μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των συγκεντρώσεων της φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, οι συγκεντρώσεις της phenytoin στο πλάσμα θα πρέπει να παρακολουθούνται σε ασθενείς με συμπτώματα τοξικότητας στη phenytoin. Επιδράσεις άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων στη τοπιραμάτη Σε ταυτόχρονη θεραπεία με phenytoin ή carbamazepine η συγκέντρωση στο πλάσμα της τοπιραμάτης μειώνεται, πιθανώς λόγω αύξησης του μεταβολισμού. Η δοσολογία της τοπιραμάτης μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή κατά την προσθήκη ή διακοπή της phenytoin ή της carbamazepine στην θεραπεία. Αυτό πρέπει να γίνει σύμφωνα με το κλινικό αποτέλεσμα. Η προσθήκη ή διακοπή του valproic acid ή της lamotrigine δεν επιφέρει κλινικά σημαντικές αλλαγές στις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για εγκεφαλοπάθεια, με ή χωρίς υπεραμμωνιαιμία, για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοπιραμάτη, ενώ παράλληλα λάμβαναν βαλπροϊκό ή άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Άλλες αλληλεπιδράσεις με φάρμακα Digoxin: Η AUC για μια μόνο δόση διγοξίνης μειώνεται στο 12% κατά τη ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης. Όταν οι ασθενείς λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με διγοξίνη και τοπιραμάτη, η συγκέντρωση της διγοξίνης στον ορό θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά. Η διγοξίνη του 6

ορού θα πρέπει επίσης να παρακολουθείται προσεκτικά μετά τη διακοπή της θεραπείας με τοπιραμάτη Αντισυλληπτικά: Σε μια φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές, μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε δόσεις των 50 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα δεν επηρέασε την έκθεση (AUC) σε συνδυασμούς αντισυλληπτικών λαμβανόμενων από το στόμα (περιείχαν 1 mg norethisterone και 35 mg ethinylestradiol). Ωστόσο, σε άλλη μελέτη, η έκθεση σε ethinylestradiol ήταν σημαντικά μειωμένη με δόσεις τοπιραμάτης των 200, 400 και 800 mg/ημέρα (18%, 21% και 30% αντίστοιχα), όταν χορηγήθηκε ως συμπληρωματική θεραπεία σε ασθενείς που λάμβαναν valproic acid, ενώ δεν επηρεάστηκε η έκθεση σε norethisterone. Η κλινική σημασία των διαφορών που παρατηρήθηκαν δεν είναι γνωστή. Ο κίνδυνος για μειωμένη αντισύλληψη και αυξημένη ενδιάμεση μηνορραγία θα πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που λαμβάνουν αντισυλληπτικά προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα και ταυτόχρονα λαμβάνουν τοπιραμάτη. Ασθενείς που λαμβάνουν αντισυλληπτικά από το στόμα τα οποία περιέχουν οιστρογόνα, θα πρέπει να αναφέρουν οποιαδήποτε μεταβολή ως προς το μοτίβο την έμμηνο ρύση τους στο θεράποντα ιατρό τους. Hydrochlorothiazide (HCTZ): Η HCTZ αυξάνει την έκθεση στη τοπιραμάτη κατά περίπου 30%. Η κλινική σημασία αυτής της αύξησης είναι άγνωστη, όμως μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης της τοπιραμάτης εφόσον χορηγηθεί HCTZ στη θεραπεία με τοπιραμάτη. Η φαρμακοκινητική της HCTZ δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης. Κλινικά εργαστηριακά αποτελέσματα δείχνουν μείωση του καλίου στον ορό μετά τη χορήγηση τοπιραμάτης ή HCTZ, η οποία ήταν μεγαλύτερη όταν HCTZ και τοπιραμάτη χορηγούταν σε συνδυασμό. Metformin: Στη μελέτη αλληλεπίδρασης των δύο φαρμάκων που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές αξιολογήθηκε η φαρμακοκινητική της σταθερής κατάστασης της μετφορμίνης στο πλάσμα, με 500 mg δύο φορές ημερησίως και τοπιραμάτη 100 mg δύο φορές ημερησίως, όταν η μετφορμίνη χορηγήθηκε μόνη της και όταν η μετφορμίνη και η τοπιραμάτη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι οι Cmax και AUC0-12h της μετφορμίνης αυξήθηκαν κατά 18% και 25% αντίστοιχα, ενώ η μέση CL / F μειώθηκε κατά 20%, όταν η μετφορμίνη συγχορηγήθηκε με τη τοπιραμάτη. Η κλινική σημασία της επίδρασης της τοπιραμάτης σε σχέση με τη φαρμακοκινητική της μετφορμίνης είναι ασαφής. Η κάθαρση του πλάσματος από την από του στόματος ληφθείσα τοπιραμάτη, φαίνεται να μειώνεται όταν χορηγείται με μετφορμίνη. Η έκταση των αλλαγών στην κάθαρση είναι άγνωστη. Η κλινική σημασία της επίδρασης της μετφορμίνης για την φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης είναι ασαφής. Όταν η τοπιραμάτη προστίθεται ή αφαιρείται σε ασθενείς σε θεραπεία με μετφορμίνη, ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στην παρακολούθηση για τον επαρκή έλεγχο της κατάστασης της διαβητικής νόσου. Αλληλεπιδράσεις με το οινόπνευμα: Οι επιπτώσεις στο κεντρικό νευρικό μπορεί να αυξηθούν με ταυτόχρονη χρήση αλκοόλ. Συνιστάται να μην χρησιμοποιείτε τοπιραμάτη σε συνδυασμό με αλκοόλ ή άλλους καταστολείς του ΚΝΣ. Pioglitazone: Η φαρμακοκινητική κατά τη σταθερή κατάσταση της τοπιραμάτης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την ταυτόχρονη χορήγηση της πιογλιταζόνης. Η τοπιραμάτη προκαλεί κατά 15% μείωση της έκθεσης στην πιογλιταζόνη και 16 και 60% αντίστοιχα στην έκθεση των ενεργών (αλλά λιγότερο ισχυρών) υδροξυ- και κετο-μεταβολιτών της πιογλιταζόνης. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων δεν είναι γνωστή. Όταν η τοπιραμάτη προστίθεται σε αγωγή με πιογλιταζόνη ή η πιογλιταζόνη πρόκειται να προστεθεί ή να αφαιρεθεί σε αγωγή με τοπιραμάτη, ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στην τακτική παρακολούθηση των ασθενών για 7

επαρκή έλεγχο της κατάσταση του σακχαρώδους διαβήτη. Πρόσθετες Φαρμακοκινητικές Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων: Η τοπιραμάτη δεν αλλάζει την έκθεση σε amitriptyline. Ωστόσο, η τοπιραμάτη αυξάνει την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της amitriptyline, nortriptyline, κατά 20%. Η κλινική σημασία αυτού του γεγονότος δεν είναι γνωστή. Η τοπιραμάτη δεν αλλάζει την έκθεση σε haloperidol. Ωστόσο, η τοπιραμάτη αυξάνει την έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της haloperidol κατά 31%. Η κλινική σημασία αυτού του γεγονότος δεν είναι γνωστή. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ τοπιραμάτης και propranolol, dihydroergotamine ή pizotifen. Η τοπιραμάτη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική του sumatriptan (από του στόματος ή υποδορίως). Δυνητικές αλληλεπιδράσεις που δεν έχουν μελετηθεί: Η τοπιραμάτη αναστέλλει το ένζυμο CYP 2C19 και μπορεί να επηρεάσει και άλλες δραστικές ουσίες, οι οποίες μεταβολίζονται μέσω του ενζύμου αυτού, όπως diazepam, imipramin, moclobemide, proguanil, omeprazol. Ωστόσο, αυτό δεν έχει μελετηθεί. Ταυτόχρονη λήψη των αναστολέων της καρβονικής ανυδράσης (π.χ. sultiame, zonisamide) και τοπιραμάτης δεν έχει εξεταστεί σε κλινικές μελέτες. Συνδυασμός αυτών των φαρμάκων μπορεί να αυξήσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες εξαιτίας της αναστολής της καρβονικής ανυδράσης. 4.6 Εγκυμοσύνη και θηλασμός Εγκυμοσύνη Η αυξημένη συχνότητα των δυσπλασιών (μεγάλα άκρα και δυσμορφίες κρανίου-προσώπου, καρδιακή ανεπάρκεια) έχει παρατηρηθεί μετά από χρήση ορισμένων αντιεπιληπτικών φαρμάκων κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Η συνδυασμένη θεραπεία φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο δυσπλασίας και ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να εφαρμόζεται η μονοθεραπεία όποτε είναι δυνατόν. Η τοπιραμάτη φαίνεται να έχει τερατογενετική επίδραση στα είδη που μελετήθηκαν (ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια). Στους αρουραίους, η τοπιραμάτη διαπερνά τον πλακούντα. Ειδικές συμβουλές θα πρέπει να δοθούν στις γυναίκες που είναι πιθανόν να μείνουν έγκυες ή που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία. Συνιστάται οι γυναίκες που μπορούν να τεκνοποιήσουν να χρησιμοποιούν κατάλληλη αντισύλληψη. Η ανάγκη για αντιεπιληπτική θεραπεία θα πρέπει να επανεξεταστεί όταν μια γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος. Ένδειξη της επιληψίας Δεν υπάρχουν μελέτες με χρήση τοπιραμάτης σε έγκυες γυναίκες. Ωστόσο, η τοπιραμάτη θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί των πιθανών κινδύνων. Δεδομένης της εμπειρίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, περιπτώσεις υποσπαδίας έχουν αναφερθεί σε αρσενικά βρέφη αφού είχαν εκτεθεί ενδομητρίως σε τοπιραμάτη, είτε ως μονοθεραπεία ή ως πρόσθετο σε άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Δεν έχει αποδειχθεί κατά πόσο υπάρχει αιτιώδης σχέση με τη τοπιραμάτη. Εάν ωστόσο, η προφύλαξη από κρίσεις μειωθεί ή διακοπεί, αυτό μπορεί να επιφέρει σημαντικό κίνδυνο τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο, ο οποίος μάλλον είναι πιο σοβαρός από τον 8

κίνδυνο για δυσπλασία. Συνεπώς σύμφωνα με τα παραπάνω κατά τη διάρκεια της κύησης, τα αντιεπιληπτικά φάρμακα, θα πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή. Ένδειξη προφύλαξη ημικρανίας Αγωγή για προφύλαξη από την ημικρανία: η τοπιραμάτη αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη, καθώς και σε γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης, εάν δεν χρησιμοποιείται αποτελεσματική μέθοδος αντισύλληψης (βλέπε παραγρ. 4.3). Γαλουχία Η τοπιραμάτη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Περιορισμένες παρατηρήσεις δείχνουν αναλογία πλάσματος/γάλακτος 1:1. Επομένως ο θηλασμός θα πρέπει να εξεταστεί, λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία του φαρμάκου για τη μητέρα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Η τοπιραμάτη έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η τοπιραμάτη δρα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και μπορεί να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη και άλλα συναφή συμπτώματα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα μπορούσαν δυνητικά να είναι επικίνδυνες σε ασθενείς που οδηγούν ή χρησιμοποιούν κάποιο μηχάνημα, ιδιαίτερα μέχρι του σημείου που ο ασθενής αποκτήσει εμπειρία με το συγκεκριμένο φάρμακο. 4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Το φάσμα των ανεπιθύμητων ενεργειών της τοπιραμάτης βασίζεται σε στοιχεία από 1800 ασθενείς των κλινικών μελετών. Πολύ συχνά 1/10 Συχνά 1/100 έως <1/10 Ασυνήθως 1/1000 έως 1/100 Σπάνια 1/10000 έως 1/1000 Σύστημα/Όργανο Πολύ συχνά Συχνά Ασυνήθως Σπάνια Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Αναιμία, επίσταξη, πορφύρα, λευκοπενία, θρομβοπενία Ουδετεροπενί α Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Ψυχιατρικές διαταραχές Απώλεια βάρους Δυσκολία με τη μνήμη, ανορεξία, σύγχυση και ψυχοκινητική επιβράδυνση, κατάθλιψη, διαταραχές συγκέντρωσης, άγχος Μεταβολική οξέωση Απάθεια, αδυναμία, ευφορία, συναισθηματική αστάθεια, ταραχή, γνωσιακά προβλήματα, μειωμένη γενετήσια ορμή, επιθετικές αντιδράσεις, ψύχωση ή 9 Παραισθήσεις, διαταραχές προσωπικότητ ας, αυτοκτονικός ιδεασμός, απόπειρες αυτοκτονίας

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Οφθαλμικές διαταραχές Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Γαστρεντερικές διαταραχές Αταξία, παραισθήσεις, διαταραχές ομιλίας, αφασία Διπλωπία, διαταραχές οράσεως ψυχωσικά συμπτώματα Τρόμος, διαταραχές συντονισμού, ασταθής βάδιση, νυσταγμός, διαταραχές γεύσης Δυσκοιλιότητα, κοιλιακό άλγος Υποκινησία, λήθαργος Δύσπνοια Διάρροια, εμετός και ξηροστομία Οξεία μυωπία και δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας, οφθαλμικό άλγος Διαταραχές του ήπατος Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Διαταραχές των νεφρών και του ουροποιητικού συστήματος Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και των μαστών Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Ζάλη, κόπωση, υπνηλία, νευρικότητα, κεφαλαλγία, ναυτία Αλωπεκία Ακράτεια ούρων, νεφρολιθίαση Διαταραχές εμμήνου ρύσεως, ανικανότητα Άλγος οστών, αλλεργική αντίδραση, αϋπνία Θυλακίτιδα και κνησμός Αύξηση των ηπατικών ενζύμων Σε ασθενείς που έλαβαν τοπιραμάτη ως πρόσθετη θεραπεία, έχει αναφερθεί περίπου 1 περίπτωση θρομβοεμβολικού συμβάντος ανά 100 έτη ασθενών. Από αυτούς, η πλειονότητα ήταν σε θεραπεία για περισσότερο από ένα εξάμηνο και είχαν περισσότερους από έναν παράγοντες κινδύνου. Καμία αιτιολογική σχέση με την αγωγή δεν έχει αποδειχθεί. 10

Επειδή η τοπιραμάτη συγχορηγείται συχνά με άλλους αντιεπιληπτικούς παράγοντες, είναι δύσκολο να προσδιοριστεί ποιοι παράγοντες, αν υπάρχουν, συνδέονται με ανεπιθύμητες ενέργειες. Ποιοτικά, οι τύποι των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν σε δοκιμές αποκλειστικής θεραπείας ήταν γενικά παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια δοκιμών συμπληρωματικής θεραπείας. Με εξαίρεση τις παραισθήσεις και την κόπωση, αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε παρόμοια ή χαμηλότερα ποσοστά σε δοκιμές αποκλειστικής θεραπείας. Σε διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές, σχετικές κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες συνέβησαν σε συχνότητα μεγαλύτερη ή ίση με το 10% στους ενήλικους ασθενείς που λάμβαναν τοπιραμάτη και περιλαμβάνονται: παραισθήσεις, κεφαλαλγία, κόπωση, ζάλη, υπνηλία, απώλεια βάρους, ναυτία, ανορεξία. Από την έως τώρα κυκλοφορία του προϊόντος, ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοπιραμάτη σπάνια έχουν αναφέρει αύξηση των ηπατικών ενζύμων, μεταβολική οξέωση και μεμονωμένες περιπτώσεις ηπατίτιδας και ηπατικής ανεπάρκειας, καθώς επίσης και σπασμούς μετά την διακοπή της θεραπείας με τοπιραμάτη (ακόμη και σε ασθενείς που δεν έχουν ιστορικό επιληψίας). Δεδομένα κλινικών δοκιμών δείχνουν ότι η τοπιραμάτη έχει συνδεθεί με μέση μείωση κατά 4 mmol/l στον ορό, του επιπέδου των διττανθρακικών (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Με τη χρήση της τοπιραμάτης έχει επίσης σπάνια αναφερθεί ολιγοϊδρωσία, μερικές φορές μαζί με τα συνοδά συμπτώματα πυρετού και έξαψης. Η πλειονότητα αυτών των αναφορών έχει να κάνει με παιδιά. Σπάνια έχουν αναφερθεί αυτοκτονικές εκδηλώσεις (βλέπε παραγρ. 4.4). Μεμονωμένες αναφορές έγιναν επίσης για φυσαλιδώδεις αντιδράσεις του δέρματος και των βλεννογόνων (συμπεριλαμβανομένου του πολύμορφου ερυθήματος, της πέμφιγας, του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης). Η πλειονότητα αυτών των αναφορών αφορούν ασθενείς που λάμβαναν και άλλα φάρμακα, που σχετίζονται επίσης με φυσαλιδώδεις αντιδράσεις του δέρματος και των βλεννογόνων. Υπήρξαν σπάνιες αναφορές για οξεία μυωπία και δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοπιραμάτη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία μείωση της οπτική οξύτητας και/ή οφθαλμικό άλγος συνήθως μέσα σε 1 μήνα από την έναρξη της αγωγής με τοπιραμάτη. Έχουν προσβληθεί τόσο παιδιά όσο και ενήλικες. Από τη χρήση μετά την κυκλοφορία, έχουν γίνει πολύ σπάνια αναφορές για παροδική τύφλωση. Ωστόσο, μια συμπτωματική σχέση με τη θεραπεία δεν έχει αποδειχθεί. Σε διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές για την ημικρανία, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονταν με τη δόση, ήταν γενικά χαμηλότερες απ ότι στις δοκιμές για επιληψία, γιατί χρησιμοποιούνται χαμηλότερες δόσεις για τις δοκιμές της ημικρανίας. 4.9 Υπερδοσολογία Ενδείξεις και συμπτώματα Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερβολικής δόσης της τοπιραμάτης. Σημεία και συμπτώματα περιλαμβάνουν: υπνηλία, διαταραχές του λόγου, θολή όραση, διπλωπία, διανοητική διαταραχή, λήθαργο, διαταραχές συντονισμού, υπόταση, κοιλιακό άλγος, ταραχή, ζάλη, κατάθλιψη και σπασμούς. Τα κλινικά συμπτώματα δεν ήταν σοβαρά στις περισσότερες περιπτώσεις, αλλά έχουν αναφερθεί θάνατοι μετά από υπερβολική δόση φαρμάκων που περιλάμβαναν και τοπιραμάτη. 11

Η υπερδοσολογία της τοπιραμάτης μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή μεταβολική οξέωση (βλέπε παράγραφο 4.4). Ένας ασθενής που έλαβε μια δόση που υπολογίσθηκε ότι ήταν μεταξύ 96 και 110 g τοπιραμάτης εισήχθη στο νοσοκομείο σε κώμα, το οποίο διήρκεσε 20-24 ώρες και ακολούθως ανέρρωσε πλήρως μετά από 3 έως 4 ημέρες. Θεραπεία Η θεραπεία θα πρέπει να είναι καταλλήλως υποστηρικτική. Η μη απορροφημένη δραστική ουσία θα πρέπει να απομακρύνεται από τη γαστρεντερική οδό με πλύση ή με ενεργό άνθρακα, εφόσον κρίνεται κλινικά ότι είναι απαραίτητο. Η αιμοκάθαρση έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για την απομάκρυνση της τοπιραμάτης από το σώμα. Ο ασθενής θα πρέπει να είναι καλά ενυδατωμένος. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Άλλα αντιεπιληπτικά Κωδικός ATC: N03 AX 11 Η τοπιραμάτη ταξινομείται ως σουλφαμινικός υποκατεστημένος μονοσακχαρίτης. Έχει βρεθεί ότι τρεις φαρμακολογικές ιδιότητες της τοπιραμάτης μπορεί να συμβάλουν στην αντιεπιληπτική δράση της. Η τοπιραμάτη μειώνει τη συχνότητα με την οποία παράγονται τα δυναμικά ενεργείας, όταν οι νευρώνες υπόκεινται σε διαρκή εκπόλωση, του αποκλεισμού των εξαρτώμενων από τη φάση, τασεοευαίσθητων διαύλων νατρίου. Η τοπιραμάτη ενισχύει τη δραστηριότητα του GABA σε ορισμένα είδη GABA υποδοχέων Η τοπιραμάτη ανταγωνίζεται ασθενώς τη διεγερτική δραστηριότητα των kainate / AMPA υποτύπου των υποδοχέων του γλουταμικού αλλά δεν έχει εμφανή επίδραση στη δραστηριότητα του N-μεθυλο-D-ασπαρτικού (NMDA) στους υποτύπου NMDA υποδοχείς. Επιπλέον, η τοπιραμάτη αναστέλλει ορισμένα ισοένζυμα της καρβονικής ανυδράσης. Η δράση αυτή δεν θεωρείται ότι είναι σημαντική συνιστώσα της αντιεπιληπτικής δραστηριότητας της τοπιραμάτης. Η αποτελεσματικότητα της τοπιραμάτης στην προφύλαξη από την ημικρανία αξιολογήθηκε παράλληλα σε δύο πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ομάδες δοκιμών. Τα αθροιστικά αποτελέσματα των δοκιμών αξιολόγησης της τοπιραμάτης με δόσεις 50 (Ν = 233), 100 (Ν = 244) και 200 mg/ημέρα (Ν = 228) έδειξε μέση ποσοστιαία μείωση στο κύριο τελικό σημείο δράσης, της μέσης μηνιαίας περιόδου ημικρανίας, με 35%, 51% και 49% αντίστοιχα, σε σύγκριση με 21% για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (Ν = 229). Οι δόσεις 100 και 200 mg/ημέρα τοπιραμάτης ήταν στατιστικά καλύτερες σε αποτελέσματα από το εικονικό φάρμακο, ενώ οι διαφορές για δόση 50 mg/ημέρα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Το 27% των ασθενών που έλαβαν δόση τοπιραμάτης 100 mg/ημέρα πέτυχαν τουλάχιστον κατά 75% μείωση στη συχνότητα της ημικρανίας (εικονικό φάρμακο 11%), ενώ τουλάχιστον το 52% πέτυχε μείωση κατά 50%. (εικονικό φάρμακο 23%). Σε μια τρίτη δοκιμή με πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, παράλληλες, ομάδες φάνηκε ότι η συχνότητα των μηνιαίων περιόδων ημικρανίας (το κύριο τελικό σημείο) μειώθηκε κατά -0,8 περίοδοι/μήνα, σε σύγκριση με την περίοδο που έδωσε το εικονικό φάρμακο. Η 12

μείωση με δόση τοπιραμάτης 100 mg/ημέρα ήταν -1,6 περίοδοι/μήνα και με δόση τοπιραμάτης 200 mg/ημέρα ήταν -1,1 περίοδοι/μήνα. Αυτές οι διαφορές δεν ήταν στατιστικώς σημαντικές. Σε μια νέα συμπληρωματική μελέτη, από την αρχική ανάλυση της αποτελεσματικότητας, δεν διαπιστώθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ της τοπιραμάτης με δόση 200 mg και του εικονικού φαρμάκου (ως διαφορά στα μηνιαία επεισόδια ημικρανίας σε σύγκριση με τη βάση). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Η τοπιραμάτη απορροφάται ταχέως. Μετά την από του στόματος δόση των 400 mg, η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται μετά από περίπου 2 ώρες. Η τοπιραμάτη έχει γραμμική φαρμακοκινητική, ανάλογη με τη δόση αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα, όπως έχει δοκιμαστεί με δόσεις των 200-800 mg/ημέρα. Δεν υπάρχουν στοιχεία από ενδοφλέβια χορήγηση. Ο μέσος βαθμός απορρόφησης μίας δόσης 100 mg της 14 C τοπιραμάτης -βασισμένος σε ανάκτηση της ραδιενέργειας από τα ούρα- ήταν τουλάχιστον 81%. Βάσει στοιχείων από τα ούρα, η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να εκτιμηθεί σε περίπου 50%. Δεν υπάρχει κλινικώς σημαντική επίδραση της τροφής στην τοπιραμάτη. Η διακυμάνσεις στην κινητική είναι 25-35%. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) σε υγιείς εθελοντές είναι περίπου 7 microg/ml μετά από επανειλημμένες δόσεις των 100 mg δύο φορές ημερησίως. Κατανομή Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής έχει υπολογισθεί σε 0.55-0.8 l/kg. Υπάρχει επίδραση του φύλου στον όγκο της κατανομής, με τη κατανομή του όγκου στις γυναίκες να είναι περίπου 50% απ ότι είναι στους άνδρες. Η τοπιραμάτη συνδέεται με τα ερυθροκύτταρα, αλλά η δέσμευση είναι πιθανότατα κορεσμένη στα 3-10 μg/ml. Το ποσοστό δέσμευσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 13-17%. Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη κατανομή στo εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Μεταβολισμός Η τοπιραμάτη μεταβολίζεται μέτρια (περίπου 20%) σε υγιείς εθελοντές. Μετά την ταυτόχρονη χορήγηση του αντιεπιληπτικού, με γνωστούς επαγωγείς των ηπατικών ενζύμων, ο μεταβολισμός μπορεί να αυξηθεί έως και 50%. Έξι μεταβολίτες έχουν απομονωθεί, χαρακτηριστεί και εξακριβωθεί από το πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα των ανθρώπων. Απέκκριση Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 18 ml/min. Αυτό είναι πολύ λιγότερο από ό, τι αναμενόταν, γεγονός που υποδεικνύει την επαναπορρόφηση της τοπιραμάτης από τα σωληνάρια των νεφρών. Συνολικά, η κάθαρση του πλάσματος είναι περίπου 20 έως 30 ml/min, μετά την από του στόματος χορήγηση. Η πιο σημαντική οδός απέκκρισης για την τοπιραμάτης και τους μεταβολίτες της είναι μέσω των νεφρών. Μετά τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων των 50 mg και 100 mg τοπιραμάτης δύο φορές ημερησίως, η μέση ημιπερίοδος ζωής ήταν περίπου 21 ώρες. Ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μπορεί να χρειαστούν 4-8 ημέρες για να επιτύχουν σταθερή συγκέντρωση στο πλάσμα, ενώ οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να χρειαστούν 10-13

15 ημέρες. Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τα νεφρά είναι μειωμένη σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Ειδικές ομάδες ασθενών Νεφρική ανεπάρκεια: Σε σύγκριση με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης> 70 mg/min), η κάθαρση της τοπιραμάτης ήταν κατά 42% χαμηλότερη σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30-69 ml/min) και κατά 54% χαμηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση <30 ml/min). Σε ορισμένους ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, η μείωση της κάθαρσης μπορεί να είναι μεγαλύτερη. Σε γενικές γραμμές συνιστάται η μισή από τη συνήθη ημερήσια δόση σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Ηπατική ανεπάρκεια: Η κάθαρση της τοπιραμάτης του πλάσματος μειώνεται κατά 20-30% σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Φαρμακοκινητική σε παιδιά μέχρι 12 ετών Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης σε παιδιά, όπως και σε ενήλικες που λαμβάνουν επιπλέον θεραπεία, είναι γραμμική, με την κάθαρση ανεξάρτητη της δόσης και με τη σταθερή συγκέντρωση στο πλάσμα να αυξάνεται αναλογικά με τη δόση. Πάντως τα παιδιά, έχουν μεγαλύτερη κάθαρση και μικρότερη ημιπερίοδο ζωής. Κατά συνέπεια, η συγκέντρωση της τοπιραμάτης στο πλάσμα, για την ίδια mg/kg δόση, μπορεί να είναι χαμηλότερη σε παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Όπως και στους ενήλικες, η επίδραση των αντιεπιληπτικών φαρμάκων στα ηπατικά ένζυμα επιφέρει μείωση της σταθερής συγκέντρωσης στο πλάσμα. 5.3 Προκλινικά δεδομένα ασφάλειας Σε γενικές μελέτες τοξικότητας, διαπιστώθηκε ότι η τοξικότητα της τοπιραμάτης εμφανίζεται στα: στομάχι, νεφρά, ουροδόχο κύστη, καθώς και το αίμα (αναιμία). Η τοξικότητα ήταν εμφανής σε συστηματική έκθεση των ζώων, η οποία ήταν χαμηλότερη από ότι αναμενόταν σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν τη συνιστώμενη θεραπεία. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη, αλλά δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας, έδειξαν ότι η τοπιραμάτη ήταν τερατογόνος στα είδη που μελετήθηκαν (ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια), σε συστηματική έκθεση σε επίπεδα χαμηλότερα από ότι αναμενόταν σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν τη συνιστώμενη θεραπεία. Ο κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος, αλλά δεν μπορεί να αποκλεισθεί. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων Πυρήνας δισκίου: Cellulose, microcrystalline Mannitol Sodium starch glycolate (type A) Starch, pregelatinised L.M Crospovidone Povidone 14

Magnesium stearate Carnauba wax Επικάλυψη, 25 mg δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο: Hypromellose (E464) Lactose monohydrate Macrogol 4000 Titanium dioxide (E171) Επικάλυψη, 50 mg δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο: Hypromellose (E464) Lactose monohydrate Macrogol 4000 Talc Propylene glycol Titanium dioxide (E171) Quinoline yellow (E104) Επικάλυψη, 100 mg δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο: Hypromellose (E464) Propylene glycol Titanium dioxide (E171) Sunset yellow (E110) Επικάλυψη, 200 mg δισκίο επικαλυμμένο με υμένιο: Hypromellose (E464) Lactose monohydrate Macrogol 4000 Titanium dioxide (E171) Iron oxide red (E172) Iron oxide yellow (E172). 6.2 Ασυμβατότητες Δεν ισχύει. 6.3 Διάρκεια ζωής 36 μήνες 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις για την αποθήκευση Blister PVC / PE / PVDC / Al PIRANTAL 100 mg: Μη φυλάσσετε πάνω από 30 C. PIRANTAL 25 mg, 50mg και 200 mg: Δεν υπάρχουν ειδικές συνθήκες αποθήκευσης. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Κάθε συσκευασία περιέχει 60 δισκία. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης 15

Δεν υπάρχουν ειδικές απαιτήσεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΦΑΡΜΑΝΕΛ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Λ. Μαραθώνος 106, 15344 Γέρακας Ελλάδα 8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 25 mg : 22646/26-03-2009 50 mg : 22646/26-03-2009 100 mg: 22646/26-03-2009 200 mg: 22646/26-03-2009 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Για όλες τις περιεκτικότητες η ημερομηνία πρώτης έγκρισης είναι 14-01-2009 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 22-7-2010 16