ΠEΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ (SmPC)

ΠEΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ (SmPC) 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Αdalat CR 20 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Αdalat CR 30 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης Αdalat CR 60 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά Adalat CR 20 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 1 δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 20 mg νιφεδιπίνης Adalat CR 30 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 1 δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 30 mg νιφεδιπίνης. Adalat CR 60 mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης 1 δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 60mg νιφεδιπίνης. Έκδοχα: 1 δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης Adalat CR 20 mg περιέχει 21, 2 mg sodium chloride 1 δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης Adalat CR 30 mg περιέχει 23, 9 mg sodium chloride 1 δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης Adalat CR 60 mg περιέχει 47, 8 mg sodium chloride Για την πλήρη λίστα των εκδόχων δείτε Λίστα εκδόχων 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης. Αdalat CR 20 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης Στρογγυλά, κυρτά δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης, με ροζ επικάλυψη και μια οπή laser στη μια πλευρά. Αdalat CR 30 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης Στρογγυλά, κυρτά δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης, με ροζ επικάλυψη και μια οπή laser στη μια πλευρά. Αdalat CR 60 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης Στρογγυλά, κυρτά δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης, με ροζ επικάλυψη και μια οπή laser στη μια πλευρά. 1

4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις Δισκία Nifedipine CR 30 mg & Nifedipine CR 60 mg 1. Θεραπεία της στεφανιαίας νόσου (ανεπαρκής παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο) - Χρόνια Σταθερή Στηθάγχη (Στηθάγχη προσπαθείας) 2. Θεραπεία της υπέρτασης Δισκία Nifedipine CR 20mg Θεραπεία της υπέρτασης 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η δοσολογία κατά τη θεραπεία πρέπει να εξατομικεύεται όσο το δυνατόν, ανάλογα με το βαθμό βαρύτητας της νόσου και την ανταπόκριση του ασθενή στο φάρμακο. Η δοσολογία του Αdalat CR αυξάνεται προοδευτικά ανάλογα με την εκάστοτε κλινική εικόνα. Σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία, επιβάλλεται συχνή παρακολούθηση και στις σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να καταστεί αναγκαία η μείωση της δοσολογίας. Στις περιπτώσεις αυτές συνιστώνται οι μορφές άμεσης αποδέσμευσης νιφεδιπίνης. Εκτός αν έχει συνταγογραφηθεί διαφορετικά, οι παρακάτω δοσολογικές οδηγίες συνιστώνται για τους ενήλικες: 1. Στεφανιαία νόσος Στηθάγχη προσπάθειας H συνήθης δοσολογία για τη θεραπεία της στεφανιαίας νόσου είναι: 1 δισκίο Adalat CR 30mg ή 60 mg άπαξ ημερησίως (1x 30 ή 60 mg/ημερησίως) Στη Στηθάγχη η θεραπεία πρέπει να αρχίζει με 30 mg ημερησίως. Η εμπειρία με δόσεις μεγαλύτερες των 90 mg ημερησίως σε ασθενείς με στηθάγχη είναι περιορισμένη. Δόσεις μεγαλύτερες από 90 mg ημερησίως για τα δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης CR δεν συνιστώνται. Ασθενείς με στηθάγχη που ρυθμίζονται με καψάκια νιφεδιπίνης μπορούν να μεταβούν σε μορφές νιφεδιπίνης ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR) στην πλησιέστερη ισοδύναμη ημερήσια δόση. Ενδεχόμενος καθορισμός μεγαλύτερων ή μικρότερων δόσεων μπορεί να είναι απαραίτητος και πρέπει να αρχίζει μόλις αιτιολογηθεί κλινικά. 2.Υπέρταση Η συνήθης δοσολογία για τη θεραπεία της υπέρτασης είναι: 1 δισκίο Adalat CR 20mg εφάπαξ ημερησίως (1x 20mg/ημερησίως) 1 δισκίο nifedipine CR 30mg ή 60 mg άπαξ ημερησίως (1x 30 ή 60 mg/ημερησίως) 2

Στην Υπέρταση η θεραπεία πρέπει να αρχίζει με 20 mg εφ άπαξ ημερησίως. Η μέγιστη ημερήσια δόση των 90 mg ημερησίως για τα δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης CR δεν πρέπει να υπερβαίνεται. Δεν υπάρχει μέχρις στιγμής πληροφόρηση που να αποδεικνύει εάν οι υπερτασικοί ασθενείς που ρυθμίζονται με με νιφεδιπίνη βραδείας αποδέσμευσης (retard) μπορούν να μεταφερθούν σε θεραπεία με νιφεδιπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR). Δεν έχει παρατηρηθεί φαινόμενο rebound μετά τη διακοπή χορήγησης της νιφεδιπίνης CR. Πάντως εάν είναι απαραίτητη η μη συνέχιση θεραπείας με νιφεδιπίνη η κλινική πρακτική συνιστά ότι η δοσολογία πρέπει να μειώνεται προοδευτικά κάτω από στενή ιατρική παρακολούθηση. Συγχορήγηση με αναστολείς του CYP3A4 ή επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη σύσταση για αναπροσαρμογή της δόσης ή τη μη χρήση της νιφεδιπίνης καθόλου ( βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης). Παιδιά Η νιφεδιπίνη δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά. Διάρκεια θεραπείας Την διάρκεια θεραπείας θα την καθορίσει ο θεράπων ιατρός. Λόγω της αντιισχαιμικής και αντιυπερτασικής δράσης τα δισκία νιφεδιπίνης θα πρέπει να διακόπτονται σταδιακά, ειδικά αν χορηγούνται σε μεγάλες δόσεις. Χορήγηση Ως κανόνας, τα δισκία Adalat CR πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με λίγο υγρό ανεξάρτητα από τα γεύματα. Ταυτόχρονη λήψη φαγητού επιβραδύνει αλλά δεν μειώνει την απορρόφηση. Ο χυμός γκρέιπφρουτ θα πρέπει να αποφεύγεται. (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης ) Επιπρόσθετες πληροφορίες για ειδικούς πληθυσμούς Παιδιά και έφηβοι Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Adalat CR σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Ηλικιωμένοι ασθενείς Σύμφωνα με φαρμακοκινητικά δεδομένα για το Adalat CR, δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή δόσης σε ηλικιωμένους ανθρώπους ηλικίας άνω των 65 ετών. Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να είναι απαραίτητη, σε σοβαρές περιπτώσεις, προσεκτική παρακολούθηση και μείωση της δόσης. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σύμφωνα με φαρμακοκινητικά στοιχεία δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ( δείτε Φαρμακοκινητικές ιδιότητες ). 3

Τα δισκία δεν πρέπει να μασώνται ή να σπάζονται! 4.3 Αντενδείξεις Το Adalat CR δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις γνωστής υπερευαισθησίας στη νιφεδιπίνη ή άλλες διϋδροπυριδίνες ή στα έκδοχα του προϊόντος, ( δείτε Ιδιαίτερες προφυλάξεις και προειδοποιήσεις για τη χρήση, Λιστα εκδόχων ) Σε υπόταση, ιδιαίτερα όταν η πίεση του αίματος είναι εξαιρετικά χαμηλή (υπόταση: συστολική πίεση κάτω των 90mmHg). Το Adalat CR δεν επιτρέπεται να χρησιμοποιηθεί επί καρδιοκυκλοφοριακού shock. Tο Adalat CR δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με Kock pouch (ειλεοκτομή μετά από πρωκτοκολεκτομή). Η νιφεδιπίνη αντενδείκνυται πριν την 20 η εβδομάδα της κύησης και κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Η νιφεδιπίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασταθή στηθάγχη, κλινικά σημαντική αορτική στένωση, στο πρόσφατο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, συμπεριλαμβανομένου του χρονικού διαστήματος του ενός μηνός μετά το έμφραγμα και σε δευτερογενή πρόληψη εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η νιφεδιπίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με πορφυρία. Η νιφεδιπίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη, διότι λόγω ενζυμικής επαγωγής δεν επιτυγχάνονται ικανοποιητικά επίπεδα νιφεδιπίνης στο πλάσμα (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης ). Όπως και με άλλα μη παραμορφώσιμα υλικά (δείτε Οδηγίες χρήσεως / χειρισμού) η νιφεδιπίνη δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR) αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό γαστρεντερικής απόφραξης, απόφραξης του οισοφάγου ή με οποιουδήποτε βαθμού στένωση του γαστρεντερικού σωλήνα και σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (Νόσο του Crohn). 4

4.4. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ή σοβαρού βαθμού στένωση αορτής. Η χορήγηση νιφεδιπίνης σε διαβητικούς ασθενείς μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της αγωγής. Κατά την έναρξη της θεραπείας με νιφεδιπίνη, όταν διακόπτονται οι β-αναστολείς, η διακοπή πρέπει να γίνεται σταδιακά. Προσοχή πρέπει να δίνεται σε εγκύους γυναίκες (δείτε παράγραφο 4.3: Αντενδείξεις), όταν η νιφεδιπίνη χορηγείται σε συνδυασμό με ενδοφλέβιο θειικό μαγνήσιο, λόγω της πιθανότητας μιας εκσεσημασμένης πτώσης της αρτηριακής πίεσης που μπορεί να βλάψει τη μητέρα αλλά και το έμβρυο. ( Για περισσότερα στοιχεία σχετικά με την κύηση βλ. 4.6) Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με κακοήθη υπέρταση, και με ολιγαιμία επιβάλλεται προσοχή διότι μπορεί να προκύψει, λόγω αγγειοδιαστολής, έντονη πτώση της αρτηριακής πίεσης. Υπάρχει κάποια ανησυχία που σχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα και νοσηρότητα κατά τη θεραπεία της στεφανιαίας νόσου ιδιαίτερα με υψηλές δόσεις. Όπως συμβαίνει και με άλλες αγγειοδραστικές ουσίες, σπανίως μπορεί να παρουσιασθούν στηθαγχικές κρίσεις κατά την έναρξη της θεραπείας με νιφεδιπίνη. Η εμφάνιση εμφράγματος του μυοκαρδίου έχει περιγραφεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Πάντως, δεν είναι δυνατή η διευκρίνηση, αν ήταν αποτέλεσμα της φυσιολογικής πορείας της υποκείμενης νόσου ή όχι. Εάν κατά τη χορήγηση παρουσιασθεί ισχαιμικός πόνος ή υπάρξει επιδείνωση στηθάγχης πρέπει να αναθεωρείται ή να διακόπτεται η θεραπεία με νιφεδιπίνη. Όταν ο ασθενής εμφανίζει διάρροια μεταβάλλεται η θεραπευτική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου. Σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση και σε σοβαρές περιπτώσεις μείωση της δόσης. Η νιφεδιπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης (CR) αντενδείκνυται σε ασθενείς με ιστορικό γαστρεντερικής απόφραξης, απόφραξης του οισοφάγου ή με οποιουδήποτε βαθμού στένωση του γαστρεντερικού σωλήνα και σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (Νόσο του Crohn) (βλ. Αντενδείξεις). Σε μεμονωμένες περιπτώσεις έχουν περιγραφεί συμπτώματα απόφραξης του γαστρεντερικού σωλήνα με νιφεδιπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης χωρίς να υπάρχει ιστορικό γαστρεντερικών διαταραχών. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να εμφανιστεί πίλημα και ίσως χρειαστεί χειρουργική επέμβαση. Η νιφεδιπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με θύλακα kock (ειλεκτομή μετά από πρωκτοκολεκτομή). Η νιφεδιπίνη ελεγχόμενης αποδέσμευσης μπορεί να προκαλέσει ψευδώς θετικές απεικονίσεις σε ακτινογραφίες με βάριο (π.χ. ανωμαλίες πληρώσεως που μπορούν να ερμηνευτούν ως πολύποδας). 5

Η νιφεδιπίνη μεταβολίζεται μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Επομένως φάρμακα που είναι γνωστό ότι είτε αναστέλλουν ή επάγουν αυτό το ενζυμικό σύστημα μπορεί να επηρεάσουν την πρώτη δίοδο ή την κάθαρση της νιφεδιπίνης (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ή άλλες μορφές αλληλεπίδρασης). Φάρμακα που είναι αναστολείς του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ4503Α4 και επομένως μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις νιφεδιπίνης στο πλάσμα είναι π.χ.: - αντιβιοτικά μακρολίδια (πχ. Ερυθρομυκίνη) - αναστολείς της anti-hiv πρωτεάσης (π.χ. ριτοναβίρη) - αντιμυκητιασικές αζόλες (π.χ. κετοκοναζόλη) - τα αντικαταθλιπτικά νεφαζοδόνη και φλουοξετίνη - quinipristin/ dalfopristin - βαλπροϊκό οξύ - σιμετιδίνη Μετά από συγχορήγηση με αυτά τα φάρμακα, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να ελέγχεται και εάν είναι απαραίτητο, μια μείωση στη δόση της νιφεδιπίνης θα πρέπει να ληφθεί υπόψη. Ένα δισκίο CR 20mg περιέχει 24mg νάτριο. Τιτλοποίηση της δόσης έως τη μέγιστη δόση των 90mg νιφεδιπίνης με τη χαμηλότερη περιεκτικότητα δόσης μπορεί πιθανώς να επιφέρει λήψη νατρίου 180mg καθημερινής δόσης. Αυτό θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε ασθενείς υπό ελεγχόμενη σε νάτριο δίαιτα. Για τη χρήση σε ειδικούς πληθυσμούς δείτε την παράγραφο Δοσολογία και τρόπος χορήγησης. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Φάρμακα που επηρεάζουν τη νιφεδιπίνη: Η νιφεδιπίνη μεταβολίζεται μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4, που βρίσκεται τόσο στον εντερικό βλεννογόνο, όσο και στο ήπαρ. Φάρμακα που είναι γνωστό, ότι παρεμποδίζουν ή επάγουν το ενζυμικό αυτό σύστημα μπορούν να μεταβάλουν την πρώτη δίοδο (μετά την από του στόματος χορήγηση) ή την κάθαρση της νιφεδιπίνης (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση ) Η έκταση καθώς και η διάρκεια των αλληλεπιδράσεων θα πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν η νιφεδιπίνη χορηγείται ταυτόχρονα με τα παρακάτω φάρμακα: Ριφαμπικίνη Η ριφαμπικίνη επάγει ισχυρά το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Κατά τη συγχορήγηση με ριφαμπικίνη, η βιοδιαθεσιμότητα της νιφεδιπίνης μειώνεται δραστικά και αυτό έχει ως συνέπεια τη μείωση της αποτελεσματικότητάς της. Για το λόγο αυτό, ο συνδυασμός των δύο φαρμάκων αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις ) Μετά από συγχορήγηση των παρακάτω ήπιων έως μέτριων αναστολέων του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να ελέγχεται και εάν είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη μια μείωση στη δόση της νιφεδιπίνης (βλ. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης ) Αντιβιοτικά μακρολίδια (π.χ. Ερυθρομυκίνη) Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ της νιφεδιπίνης και των αντιβιοτικών μακρολιδίων. Μερικά αντιβιοτικά μακρολίδια είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το μεταβολισμό 6

άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Συνεπώς η δυνατότητα αύξησης των συγκεντρώσεων πλάσματος της νιφεδιπίνης κατά τη συγχορήγηση των δύο φαρμάκων δε μπορεί να αποκλεισθεί (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση ) Η αζιθομυκίνη, αν και συγγενεύει δομικά στην τάξη των αντιβιοτικών μακρολιδίων στερείται της αναστολής του CYP 3A4. Αναστολείς της αντι-hiv πρωτεάσης (π.χ. ritonavir) Κλινική μελέτη που να διερευνά την δυνητική αλληλεπίδραση μεταξύ της νιφεδιπίνης και κάποιων αναστολέων της αντι HIV πρωτεάσης δεν έχει ακόμα διενεργηθεί. Φάρμακα αυτής της ομάδας είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Επιπρόσθετα, φάρμακα αυτής της τάξης έχουν δείξει ότι αναστέλλουν in vitro τον δια μέσου κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 μεταβολισμό της νιφεδιπίνης. Όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με νιφεδιπίνη, μια σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος της νιφεδιπίνης, λόγω μειωμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου και μειωμένη απομάκρυνση δεν μπορεί να αποκλεισθεί.(βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση ) Αντιμυκητιασικές αζόλες ( π.χ. Κετοκοναζόλη) Δεν έχει διεξαχθεί επίσημη μελέτη αλληλεπίδρασης που να διερευνά τη δυνατότητα αλληλεπίδρασης ανάμεσα στη νιφεδιπίνη και κάποιες αντιμυκητιασικές αζόλες. Τα φάρμακα της κατηγορίας αυτής είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Όταν χορηγούνται από του στόματος μαζί με νιφεδιπίνη, δε μπορεί να αποκλεισθεί σημαντική αύξηση στη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα της νιφεδιπίνης, λόγω μειωμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση ). Φλουοξετίνη Μια κλινική μελέτη που να διερευνά την δυνητική αλληλεπίδραση φαρμάκων μεταξύ της νιφεδιπίνης και της φλουοξετίνης δεν έχει ακόμα διενεργηθεί. Η φλουοξετίνη έχει δείξει να αναστέλλει in-vitro, τον δια μέσου κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 μεταβολισμό της νιφεδιπίνης. Επομένως μια αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος της νιφεδιπίνης κατόπιν συγχορήγησης των δύο φαρμάκων δεν μπορεί να αποκλεισθεί. (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση ). Νεφαζοδόνη Μια κλινική μελέτη που να διερευνά τη δυνητική αλληλεπίδραση μεταξύ της νιφεδιπίνης και της νεφαζοδόνης δεν έχει ακόμα διενεργηθεί. Η νεφαζοδόνη είναι γνωστό ότι αναστέλλει τον δια μέσω κυτοχρώματος Ρ450 μεταβολισμό άλλων φαρμάκων. Επομένως μια αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος της νιφεδιπίνης μετά από συγχορήγηση και των δύο φαρμάκων δεν μπορεί να αποκλεισθεί. (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση ) Quinipristin/ Dalfopristin Tαυτόχρονη χορήγηση quinipristin/ dalfopristin και νιφεδιπίνης μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα πλάσματος νιφεδιπίνης. (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση ). 7

Βαλπροϊκό οξύ Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης που να διερευνούν το δυνητικό αλληλεπίδρασης ανάμεσα στη νιφεδιπίνη και το βαλπροϊκό οξύ. Καθώς το βαλπροϊκό οξύ έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις πλάσματος του παρόμοιου δομής ανταγωνιστή ασβεστίου, της νιμοδιπίνης, λόγω ενζυμικής αναστολής, μια αύξηση στα επίπεδα πλάσματος της νιφεδιπίνης και επομένως μια αύξηση της αποτελεσματικότητας δεν θα πρέπει να αποκλεισθεί (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση ). Σιμετιδίνη Λόγω της αναστολής της στο κυτόχρωμα Ρ450 3Α4, η σιμετιδίνη αυξάνει τα επίπεδα νιφεδιπίνης στο πλάσμα και μπορεί να ενισχύσει το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση ) Περαιτέρω μελέτες Σιζαπρίδη Ταυτόχρονη χορήγηση σιζαπρίδης και νιφεδιπίνης μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος νιφεδιπίνης. Αντιεπιληπτικά φάρμακα που επάγουν το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ 450 3Α4 όπως η φαινυτοϊνη, καρβαμαζεπίνη και φαινοβαρβιτόνη. Η φαινυτοϊνη επάγει το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4. Όταν γίνεται συγχορήγηση με φαινυτοϊνη η βιοδιαθεσιμότητα της νιφεδιπίνης μειώνεται και έτσι υπάρχει μείωση της αποτελεσματικότητας. Οταν τα δύο φάρμακα συγχορηγούνται η κλινική ανταπόκριση στη νιφεδιπίνη πρέπει να παρακολουθείται και εάν είναι αναγκαίο μια αύξηση της δόσης της νιφεδιπίνης πρέπει να ληφθεί υπόψη. Εάν η δόση της νιφεδιπίνης αυξηθεί κατά τη συγχορήγηση των δύο φαρμάκων μια μείωση της δόσης της νιφεδιπίνης πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν η θεραπεία με φαινυτοϊνη διακόπτεται. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης που να διερευνούν τη δυνητική αλληλεπίδρασης ανάμεσα στη νιφεδιπίνη και στην καρβαμαζεπίνη ή τη φαινοβαρβιτόνη Καθώς και τα δυο φάρμακα έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν τις συγκεντρώσεις πλάσματος της νιμοδιπίνης, που είναι ένας παρόμοιας δομής ανταγωνιστής ασβεστίου, λόγω ενζυμικής επαγωγής, μια μείωση στα επίπεδα πλάσματος της νιφεδιπίνης και επομένως μια μείωση της αποτελεσματικότητας δεν θα μπορεί να αποκλεισθεί. Επιδράσεις της νιφεδιπίνης σε άλλα φάρμακα: Η νιφεδιπίνη μπορεί να αυξήσει την επίδραση της μείωσης της αρτηριακής πίεσης των συγχορηγούμενων ανιϋπερτασικών όπως τα: - Διουριτικά - β-αναστολείς - Αναστολείς ΜΑΟ - Aνταγωνιστές των υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης 1 (ΑΤ 1) - Άλλοι ανταγωνιστές ασβεστίου - α-αδρενεργικοί αποκελιστές - Αναστολείς PDE 5 - α- μεθυλντόπα Επί ταυτόχρονης χορήγηση β-αναστολέων ενδείκνυται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών, διότι είναι γνωστό ότι η επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας μπορεί να αναπτυχθεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις. 8

Διγοξίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση νιφεδιπίνης και διγοξίνης μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της κάθαρσης της διγοξίνης και ως επακόλουθο να επέλθει μια αύξηση των επιπέδων διγοξίνης στο πλάσμα. Επομένως, ο ασθενής πρέπει να ελέγχεται για συμπτώματα δακτυλιδισμού προληπτικά, και εάν είναι απαραίτητο, η δόση της δακτυλίτιδας να μειωθεί λαμβάνοντας υπόψη τα επίπεδα δακτυλίτιδας του πλάσματος. Κινιδίνη Όταν η νιφεδιπίνη και η κινιδίνη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα, διαπιστώθηκε σε μεμονωμένες περιπτώσεις μείωση των επιπέδων κινιδίνης στο πλάσμα ή μια σαφής αύξηση των επιπέδων κινιδίνης στο πλάσμα μετά τη διακοπή της νιφεδιπίνης. Για το λόγο αυτό, όταν η νιφεδιπίνη χορηγείται επιπλέον ή όταν διακόπτεται, συνιστάται έλεγχος των συγκεντρώσεων κινιδίνης και εάν είναι απαραίτητο, αναπροσαρμογή της δόσης. Εχουν αναφερθεί αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος της νιφεδιπίνης κατά τη συγχορήγηση των δύο φαρμάκων, ενώ σε άλλες αναφορές δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στη φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης. Συνεπώς η αρτηριακή πίεσης θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά, όταν προστίθεται κινιδίνη σε υπάρχουσα θεραπεία με νιφεδιπίνη. Εάν κριθεί απαραίτητο, η δόση της νιφεδιπίνης θα πρέπει να μειωθεί. Tacrolimus To tacrolimus έχει αποδειχθεί ότι μεταβολίζεται μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Πρόσφατα δημοσιευμένα στοιχεία καταδεικνύουν ότι η δόση tacrolimus που χορηγείται ταυτόχρονα με νιφεδιπίνη μπορεί να μειωθεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Κατά τη συγχορήγηση των δύο φαρμάκων, οι συγκεντρώσεις πλάσματος του tacrolimus πρέπει να παρακολουθούνται και εάν κριθεί απαραίτητο η δόση του tacrolimus να μειωθεί. Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με φαγητό: Χυμός grapefruit Ο χυμός του grapefruit αναστέλλει το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Χορήγηση νιφεδιπίνης μαζί με χυμό grapefruit επιφέρει συνεπώς αυξημένα επίπεδα πλάσματος και παρατεταμένη δράση νιφεδιπίνης, λόγω μειωμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου ή μειωμένης κάθαρσης. Ως αποτέλεσμα, το αντιυπερτασικό αποτέλεσμα μπορεί να ενισχυθεί. Μετά από συχνή λήψη χυμού γκρέιπφρουτ αυτή η επίδραση μπορεί να διατηρηθεί για τουλάχιστον 3 ημέρες μετά τη λήψη του χυμού. Δια τούτο να μη χορηγείται νιφεδιπίνη ταυτόχρονα με grapefruit / χυμό grapefruit (βλ. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης ) Αλληλεπιδράσεις που αποδείχθηκε ότι δεν υπάρχουν Ajamlin, Bεναζεπρίλη, Debrisoquine, Δοξαζοσίνη, Irbesartan, Ομεπραζόλη, Orlistat, Παντοπραζόλη, Ρανιτιδίνη, Rosiglitazone, Talinolol,Triamterene Hydrochlorothiazide Tαυτόχρονη χορήγηση νιφεδιπίνης και των ανωτέρω φαρμάκων δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης. Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Ταυτόχρονη χορήγηση νιφεδιπίνης και ακετυλοσαλικυλικού οξέος 100mg δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης. Συγχορήγηση νιφεδιπίνης δεν μεταβάλλει την επίδραση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος 100mg στη συσσώρευση αιμοπεταλίων και στο χρόνο πήξης. Candesartan cilexetil Ταυτόχρονη χορήγηση νιφεδιπίνης και candesartan cilexetil δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική κανενός από τα δύο φάρμακα. 9

Άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Υπόταση από νευρομυϊκό αποκλεισμό παρατηρήθηκε όταν η νιφεδιπίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με θειικό μαγνήσιο παρεντερικά. Η νιφεδιπίνη μπορεί να αυξήσει ψευδώς τις φασματοφωτομετρικές τιμές του βανιλυλοαμυγδαλικού οξέος στα ούρα. Ωστόσο οι μετρήσεις με HPLC δεν επηρεάζονται. Επίδραση στα αιμοπετάλια : Η νιφεδιπίνη μειώνει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων in vitro. Περιορισμένες κλινικές μελέτες έχουν δείξει μία μέτρια αλλά στατιστικά σημαντική μείωση της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και αύξηση του χρόνου πήξης σε μερικούς ασθενείς. Αυτό φαίνεται ότι είναι αποτέλεσμα της αναστολής της μεταφοράς ασβεστίου δια της μεμβράνης των αιμοπεταλίων. 4.6 Κύηση και γαλουχία Δεν υπάρχουν στοιχεία ασφάλειας και αποτελεσματικότητας από καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες (βλ. Κύηση και Γαλουχία ). Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ποικιλία εμβρυοτοξικών, πλακουντοτοξικών και εμβρυοτοξικών επιδράσεων όταν χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια και μετά την περίοδο οργανογέννεσης. (βλ. Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια). Από κλινικά στοιχεία που είναι διαθέσιμα, ένας συγκεκριμένος προγεννετικός κίνδυνος δεν έχει εντοπιστεί. Εντούτοις μια αύξηση στην προγεννετική ασφυξία, στον τοκετό με καισαρική καθώς και πρόωρη και ενδομητρική καθυστέρηση ανάπτυξης, έχουν αναφερθεί. Δεν είναι ξεκάθαρο εάν αυτές οι αναφορές είναι λόγω της υποκείμενης υπέρτασης, της θεραπείας της ή σε συγκεκριμένη επίδραση φαρμάκου. Οι διαθέσιμες πληροφορίες είναι ανεπαρκείς ώστε να αποκλεισθούν οι επιδράσεις των φαρμάκων για το αγέννητο και το νεογέννητο παιδί. Επομένως η οποιαδήποτε χρήση κατά την εγκυμοσύνη μετά την 20 η εβδομάδα απαιτεί προσεκτική εξατομικευμένη εκτίμηση του κινδύνου- οφέλους και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη μόνο εάν όλες οι άλλες επιλογές θεραπείας είτε δεν ενδείκνυνται ή έχουν αποδειχθεί μη αποτελεσματικές. Κύηση και γονιμότητα Η χορήγηση της νιφεδιπίνης κατά την κύηση αντενδείκνυται πριν την 20 η εβδομάδα. Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Σε μελέτες σε ζώα η νιφεδιπίνη έχει δειχθεί να εμφανίζει εμβρυοτοξικότητα και τερατογέννεση (βλ. Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια ) In vitro γονιμοποίηση Σε μεμονωμένες περιπτώσεις in vitro γονιμοποίησης, η νιφεδιπίνη συνδέθηκε με αναστρέψιμες βιοχημικές αλλαγές στο τμήμα της κεφαλής των σπερματοζωαρίων που μπορεί να καταλήγει σε ελαττωματική σπερματική λειτουργία. Σε άνδρες με συνεχόμενες ανεπιτυχείς προσπάθειες γονιμοποίησης, η θεραπεία με νιφεδιπίνη θα πρέπει να θεωρηθεί σαν πιθανή αιτία στη περίπτωση που δεν υπάρχει άλλη εξήγηση. 10

Γαλουχία Η νιφεδιπίνη διαπερνά στο μητρικό γάλα. Καθώς δεν υπάρχει εμπειρία για πιθανές επιδράσεις σε νεογνά, αν κρίνεται ότι, κατά τη διάρκεια του θηλασμού, είναι απαραίτητη η θεραπεία με νιφεδιπίνη, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται. 4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Λόγω των διαφορετικών αντιδράσεων από άτομο σε άτομο, μπορεί να επηρεασθεί η ικανότητα ενεργούς συμμετοχής στην οδική κυκλοφορία ή το χειρισμό μηχανημάτων. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας, την αλλαγή σκευάσματος και λόγω συνεργίας με το οινόπνευμα. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Ανεπιθύμητες ενέργειες με βάση ελεγχόμενες με Placebo μελέτες με νιφεδιπίνη κατηγοριοποιημένες κατά CIOMS III ανά συχνότητα επίπτωσης (βάση δεδομένων κλινικών μελετών: nifedipine n=2,661, placebo n=1,486, Status: 22 Φεβρουαρίου 2006 και η μελέτη ACTION: nifedipine n= 3,825, placebo n=3,840) βρίσκονται παρακάτω: Ανεπιθύμητες ενέργειες ως «συχνές» παρατηρήθηκαν με συχνότητα κάτω του 3% με εξαίρεση το οίδημα (9.9%) και την κεφαλαλγία (3.9%). Οι συχνότητες των Ανεπιθύμητων ενεργειών που έχουν αναφερθεί με τη νιφεδιπίνη συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα. Μέσα σε κάθε ομάδα συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μείωσης της σοβαρότητας. Οι συχνότητες καθορίζονται ώς συχνές ( 1/100 εως < 1/10), όχι συχνές ( 1/1,000 έως < 1/100) και σπάνιες ( 1/10,000 εως < 1/1,000). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν εντοπισθεί μόνο κατα τη διάρκεια παρακολούθησης αναφορών μετά την κυκλοφορία του ιδιοσκευάσματος και για τις οποίες η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί, κατηγοριοποιούνται ως μη γνωστές. Σύστημα κατηγορίας οργάνου ( MedDRA) Διαταραχές αίματος και λεμφικού συστήματος Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Διαταραχές Νευρικού συστήματος Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Mη γνωστές Κεφαλαλγία Αλλεργική αντίδραση Αλλεργικό οίδημα/ αγγειοοίδημα (συμπεριλαμβανομένου οιδήματος του λάρυγγα*) Αντιδράσεις ανησυχίας Διαταραχές ύπνου Ίλιγγος Ημικρανία Ζάλη Τρόμος Κνησμός Κνίδωση Εξάνθημα Παραισθησία Δυσθαισία Ακκοκιοκυταρα ιμία Λευκοπενία Αναφυλακτικές/ αναφυλακτοειδεί ς αντιδράσεις Υπεργλυκαιμία Υπαισθησία Υπνηλία 11

Οπτικές διαταραχές Καρδιακές διαταραχές Οπτικές διαταραχές Ταχυκαρδία Αίσθημα παλμών Πόνος στα μάτια Πόνος στο στήθος ( στηθάγχη) Αγγειακές διαταραχές Οίδημα Αγγειοδιαστολή Υπόταση Συγκοπή Διαταραχές του Αναπνευστικού Ρινορραγία Ρινική συμφόρηση Δύσπνοια Γαστρεντερικές διαταραχές Δυσκοιλιότητα Γαστρεντερικός και στομαχικός πόνος Ναυτία Δυσπεψία Μετεωρισμός Ξηρό στόμα Υπερπλασία ούλων Πίλημα Δυσφαγία Εντερική απόφραξη Εντερικό έλκος Έμετος Ανεπάρκεια του γαστοοισοφαγικ ού σφικτήρα Ηπατοχολικές διαταραχές Διαταραχές δέρματος και υποδόριου ιστού Παροδική αύξηση στα ηπατικά ένζυμα Ερύθημα Διαταραχές μυοσκελετικού Μυϊκές κράμπες Πρήξιμο αρθρώσεων και συνδετικού ιστού Διαταραχές Πολυουρία νεφρικού και Δυσουρία ουροποιητικού συστήματος Διαταραχές του Στυτική δυσλειτουργία αναπαραγωγικού συστήματος Γενικές Αίσθημα Aκαθόριστος πόνος διαταραχές και ασθένειας Ρίγη διαταραχές του σημείου χορήγησης *= μπορεί να επιφέρει απειλητική για τη ζωή έκβαση Ίκτερος Τοξική επιδερμική νεκρόλυση Φωτοευαισθησία Αλλεργική αντίδραση Ψηλαφητή πορφύρα Αρθραλγία Μυαλγία Σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση με κακοήθη υπέρταση και υποογκαιμία μια σημαντική πτώση της πίεσης μπορεί να προκύψει ως αποτέλεσμα της αγγειοδιαστολής. 12

4.9 Υπερδοσολογία Σε περιπτώσεις σοβαρής δηλητηρίασης με νιφεδιπίνη παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα συμπτώματα: Σημαντική πτώση της αρτηριακής πίεσης, ταχυκαρδία-βραδυκαρδία, διαταραχές του καρδιακού ρυθμού. Διαταραχές της συνείδησης μέχρι σημείου εκδήλωσης κώματος, υπεργλυκαιμία, μεταβολική οξέωση, υποξεία, καρδιογενές shock μετά πνευμονικού οιδήματος. Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας στον άνθρωπο. Πρώτη θεραπευτική ενέργεια είναι η απαραίτητη αποβολή του φαρμάκου και η αποκατάσταση της λειτουργίας του κυκλοφοριακού. Μετά την από του στόματος λήψη, ενδείκνυται σχολαστική πλύση στομάχου με ζωικό άνθρακα σε συνδυασμό με πλύση του λεπτού εντέρου εάν είναι απαραίτητο. Ιδιαίτερα σε περιπτώσεις δηλητηρίασης με προϊόντα βραδείας αποδέσμευσης, όπως είναι το Adalat CR, η απομάκρυνση πρέπει να είναι όσο το δυνατόν πληρέστερη και να περιλαμβάνει και το λεπτό έντερο, για να εμποδιστεί η περαιτέρω απορρόφηση της δραστικής ουσίας που είναι διαφορετικά αναπόφευκτη. Η αιμοδιύλιση δεν εξυπηρετεί κάποιο σκοπό, επειδή η νιφεδιπίνη δεν είναι διαλυτή, συνιστάται όμως η πλασμαφαίρεση (υψηλή πρωτεϊνική δέσμευση, σχετικά μικρός όγκος κατανομής). Διαταραχές του καρδιακού ρυθμού με χαμηλή καρδιακή συχνότητα μπορούν να αντιμετωπισθούν συμπτωματικά με β-συμπαθομιμητικά και σε επικίνδυνες για τη ζωή διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, που συνοδεύονται από βραδυκαρδία, μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία με προσωρινό βηματοδότη. Η υπόταση ως επακόλουθο καρδιογενούς shock και αγγειοδιαστολής μπορεί να αντιμετωπισθεί με ασβέστιο (10-20ml διαλύματος γλυκονικού Ca 10% χορηγούνται βραδέως ενδοφλεβίως και εάν είναι απαραίτητο επαναχορηγούνται). Σαν αποτέλεσμα το ασβέστιο του ορού μπορεί να φθάσει στα ανώτερα φυσιολογικά, μέχρι και ελαφρώς αυξημένα επίπεδα. Εάν με τη χορήγηση ασβεστίου δεν επιτευχθεί ικανοποιητική αύξηση της αρτηριακής πίεσης, αγγειοσυσπαστικά συμπαθομιμητικά, όπως ντοπαμίνη ή νοραδρεναλίνη μπορούν ακολούθως να χορηγηθούν. Η δοσολογία των φαρμάκων αυτών καθορίζεται από το αποτέλεσμα της δράσεώς τους. Επιπλέον υγρά πρέπει να χορηγούνται με προσοχή για την αποφυγή της πιθανότητας υπερφόρτωσης της καρδιάς. Σε εκδηλώσεις καρδιακής ανεπάρκειας χορηγείται επιπρόσθετα δακτυλίτιδα ενδοφλεβίως. Γενικά η αντιμετώπιση πρέπει να εξατομικεύεται και να λαμβάνεται υπ' όψη η συμπτωματολογία του ασθενούς. Ειδικό αντίδοτο δεν υπάρχει. ΤΗΛΕΦΩΝΟ ΚΕΝΤΡΟΥ ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΕΩΝ ΑΘΗΝΩΝ : 210 7793777 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ Κωδικός ATC: C08CA05 5.1 Φαρμακοδυναμικές Ιδιότητες Η νιφεδιπίνη είναι ανταγωνιστής του ασβεστίου του τύπου 1,4 - διυδροπυριδινών, δηλαδή, ουσία που αναστέλλει την εισροή ιόντων ασβεστίου στα κύτταρα του μυοκαρδίου και τα λεία 13

μυϊκά κύτταρα των αγγείων. Η νιφεδιπίνη δρα κυρίως στα κύτταρα του μυοκαρδίου και στα λεία μυϊκά κύτταρα των στεφανιαίων αρτηριών και των περιφερικών αγγείων. Στην καρδιά, η νιφεδιπίνη διαστέλλει τις στεφανιαίες αρτηρίες, ιδιαίτερα τα μεγάλα αγγεία, ακόμα και στα ελεύθερα τοιχώματα των τμημάτων περιοχών μερικής στένωσης. Επι πλέον, η νιφεδιπίνη μειώνει τον αγγειακό λείο μυϊκό τόνο στις στεφανιαίες αρτηρίες και προλαμβάνει την αγγειοσύσπαση. Το τελικό αποτέλεσμα είναι μια αύξηση της μεταστενωτικής ροής του αίματος και μια αύξηση στην παροχή οξυγόνου. Παράλληλα με αυτό, η νιφεδιπίνη μειώνει τις ανάγκες οξυγόνου ελαττώνοντας τις περιφερικές αντιστάσεις (μεταφορτίο). Η μακροπρόθεσμη χρήση της νιφεδιπίνης φαίνεται να συνδέεται με αντιθηρωματική δράση. Η νιφεδιπίνη επιδρά στον λείο μυϊκό τόνο των αρτηριολιών, επομένως μειώνει τις περιφερικές αντιστάσεις και την αρτηριακή πίεση. Κατά την έναρξη της θεραπείας με νιφεδιπίνη μπορεί να υπάρξει αντανακλαστική ταχυκαρδία. Ωστόσο, αυτό το φαινόμενο δεν αντισταθμίζει την προκαλούμενη αγγειοδιαστολή. Παράλληλα η χορήγησή της ευνοεί την αποβολή του νατρίου και του νερού τόσο βραχυπρόθεσμα όσο και μακροπρόθεσμα. Η επίδραση της μείωσης της πίεσης του αίματος της νιφεδιπίνης είναι ιδιαίτερα επιβεβαιωμένη στους υπερτασικούς ασθενείς. Σε μια πολυκεντρική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, προοπτική μελέτη (INSIGHT) 6.321 ασθενών ηλικίας 55-80 ετών με υπέρταση (ΑΠ >150/95mmHg ή >160mmHg συστολική) με έναν τουλάχιστον επιπρόσθετο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, όπως υπερχοληστερολαιμία (ολική χοληστερόλη >6,43mmol/l κατά την έναρξη της μελέτης), κάπνισμα,οικογενειακό ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου πριν απο την ηλικία των 50 ετών, πρόσφατη υπερτροφία αριστεράς κοιλίας που διαπιστώθηκε με υπερηχογράφημα καρδιάς, στεφανιαία νόσο, περιφερική αγγειακή νόσο ή γάγγραινα, σακχαρώδη διαβήτη και πρωτεϊνουρία, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν για 3 με 4,8 χρόνια, το Adalat CR 30mg και 60mg έδειξε ότι μειώνει την αρτηριακή πίεση και τα καρδιαγγειακά και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε συγκρίσιμο βαθμό, όπως ένας καθιερωμένος συνδυασμός διουρητικών. Σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo, διπλή τυφλή μελέτη (ACTION) ερευνήθηκαν με παρακολούθηση περιόδου 5 ετών, που συμπεριλήφθησαν 76665 ασθενείς με σταθερή στηθάγχη υπό κλασική θεραπεία, η επίδραση των κλινικών εκβάσεων της νιφεδιπίνης CR έναντι του placebo. Το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας (συνδυασμένη συχνότητα θανάτου από οποιαδήποτε αιτία, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ανθεκτική στηθάγχη, νέα περιστατικά καρδιακής ανεπάρκειας, εγκεφαλικό επεισόδιο που προκαλεί αναπηρία και περιφερική επαναγγείωση ) δεν διέφερε ανάμεσα σε ασθενείς στην ομάδα της νιφεδιπίνης CR (n= 3825) και ασθενείς στην ομάδα του placebo (n=3840) ( P=0.54). Σε μια προκαθορισμένη προομάδα ανάλυσης που περιελάμβανε 3997 στηθαγχικούς ασθενείς μες υπέρταση από την αρχή ( baseline), με νιφεδιπίνη CR, οδήγησε σε μια σημαντική μείωση 13% του πρωτεύοντος τελικού σημείου. Η νιφεδιπίνη CR έχει δείξει να είναι ασφαλής μιας και το πρωτεύον τελικό σημείο για ασφάλεια (συνδυασμένη συχνότητα θανάτου από οποιαδήποτε αιτία, έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο που προκαλεί αναπηρία) ήταν παρόμοιο και στις δυο ομάδες θεραπείας (Ρ=0.86). Η νιφεδιπίνη CR είχε μια θετική επίδραση σε 2 από τα 3 προκαθορισμένα δευτερεύοντα τελικά σημεία. Η συνδυασμένη συχνότητα θανάτου, τα μείζοντα καρδιαγγειακά συμβάντα, η επαναγγείωση και η στεφανιαία αγγειογραφία (CAG) μειώθηκαν κατά 11% (Ρ=0.0012), με 14

την κύρια αιτία να είναι προφανής η μείωση για την ανάγκη της νέας στεφανιογραφίας. Έγιναν 150 λιγότερες στεφανιαίες στην ομάδα νιφεδιπίνης συγκριτικά με placebo. Τα οποιαδήποτε αγγειακά συμβάματα μειώθηκαν κατά 9% (Ρ=0.027), με την κύρια αιτία να είναι η μειωμένη ανάγκη για διαδερμικές στεφανιαίες παρεμβάσεις και εγχειρήσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης (bypass). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από το στόμα η νιφεδιπίνη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν απόλυτα. Η συστηματική κατανομή της από του στόματος χορηγούμενης νιφεδιπίνης είναι 45-56% εξ' αιτίας της επιρροής πρώτης διόδου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και τον ορό επιτυγχάνονται μετά από 30-60 λεπτά στις συμβατικές μορφές (καψάκια) και μετά από 1,5 έως 4,2 ώρες στις (retard) μορφές. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής καθυστερεί αλλά δεν μειώνει την απορρόφηση. Oι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα αυξάνουν με ελεγχόμενο ρυθμό μετά τη δόση νιφεδιπίνης CR και επιτυγχάνεται σταθεροποίηση σε περίπου 6-12 ώρες μετά την πρώτη δόση. Μετά από πολλαπλές μέρες δόσεων, σχετικά σταθερές συγκεντρώσεις πλάσματος, διατηρούνται σε αυτό το επίπεδο με τις μέγιστες μεγαλύτερες μικρότερες διακυμάσεις μέσα σε διάστημα 24 ωρών δόσεων (0.90 0.12) Ο παρακάτω πίνακας δείχνει τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (Cmax) των δισκίων Adalat CR και το χρόνο που χρειάζεται για να φτάσουν τις μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος (tmax) Πίνακας 2 Cmax tmax Adalat CR 20 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης 6-9 4-16 Adalat CR 30 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης 20-21 12-15 Adalat CR 60 mg παρατεταμένης αποδέσμευσης 43-55 7-9 *όχι εκσεσημασμένες λόγω του χρονικού διαστήματος συγκεντρώσεων πλάσματος που ομοιάζει της σταθεροποιημένης κατάστασης. 15

Κατανομή Η ημιπερίοδος κατανομής μετά απο ενδοφλέβια χορήγηση έχει εξακριβωθεί ότι είναι 5-6 λεπτά. Η νιφεδιπίνη δεσμεύεται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος (λευκωματίνη) σε ποσοστό περίπου 95%. Βιομετατροπή Η νιφεδιπίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και στα τοιχώματα του εντέρου μετά από του στόματος χορήγηση, κυρίως με οξειδωτική διαδικασία. Οι μεταβολίτες δεν έχουν φαρμακοδυναμική δραστηριότητα. Η νιφεδιπίνη αποβάλλεται με τη μορφή των μεταβολιτών της κυρίως δια των νεφρών και σε ένα ποσοστό 5-15% μέσω των χοληφόρων στα κόπρανα. Η αμετάβλητη ουσία ανιχνεύεται σε ίχνη (κάτω από 0.1%) στα ούρα. Απομάκρυνση Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 1,7 3,4 ώρες για το Adalat καψάκια. Μετά απο παρεντερική χορήγηση είναι περίπου 1,7 ώρες. Σε περιπτώσεις επηρεασμένης νεφρικής λειτουργίας δεν έχουν διαπιστωθεί ουσιαστικές μεταβολές σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Σε περιπτώσεις επηρεασμένης ηπατικής λειτουργίας, ο χρόνος ημιζωής είναι σαφώς παρατεταμένος και η ολική κάθαρση μειωμένη. Μείωση της δοσολογίας μπορεί να είναι αναγκαία σε σοβαρές περιπτώσεις. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής στα δισκία Adalat CR δεν αντιπροσωπεύει μια αξιόπιστη παράμετρο, λόγω του ότι σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα διατηρούνται κατά τη διάρκεια της απελευθέρωσης απο τα δισκία και κατά την απορρόφηση. Μετά την απελευθέρωση και απορρόφηση της τελευταίας δόσης, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα, τελικά μειώνονται με τελικό χρόνο ημισείας ζωής, όπως στις συμβατικές μορφές (καψάκια). Δισκία Adalat CR ελεγχόμενης αποδέσμευσης Το δισκίο Adalat CR ελεγχόμενης αποδέσμευσης είναι στην εμφάνιση όμοιο με το συμβατικό. Όμως το δισκίο Adalat CR αποτελείται απο έναν οσμωτικά ενεργό πυρήνα, ο οποίος περιβάλλεται από μία ημιδιαπερατή μεμβράνη. Ο πυρήνας του δισκίου διαιρείται σε δύο επίπεδα: 1) Ένα "δραστικό" επίπεδο που περιέχει την δραστική ουσία του φαρμάκου και 2) ένα "ωθητικό" επίπεδο το οποίο περιέχει φαρμακολογικά αδρανή, αλλά οσμωτικά ενεργά συστατικά. Όταν το δισκίο διαβρέχεται από το υγρό της γαστρεντερικής οδού, αυξάνεται η πίεση στο οσμωτικό επίπεδο, με αποτέλεσμα την ώθηση του επιπέδου της δραστικής ουσίας. Έτσι αποδεσμεύεται η δραστική ουσία του φαρμάκου, μέσα από ένα στόμιο που έχει κατασκευαστεί με μεγάλη ακρίβεια με ακτίνες λέιζερ. Το Adalat CR σχεδιάστηκε ώστε να παρέχει ένα σταθερό ποσοστό νιφεδιπίνης για 24 ώρες. Αυτό το ελεγχόμενο ποσοστό της αποδέσμευσης της δραστικής ουσίας του φαρμάκου μέσα στον γαστρεντερικό αυλό, είναι ανεξάρτητο από το ph και την γαστρεντερική κινητικότητα. Η λειτουργία του Adalat CR οφείλεται στην ύπαρξη οσμωτικής διαφοράς μεταξύ των περιεχομένων του πυρήνα και του υγρού του γαστρεντερικού σωλήνα. Η αποδέσμευση της δραστικής ουσίας είναι σταθερή καθ' όλη τη διάρκεια που η οσμωτική διαφορά παραμένει σταθερή και κατόπιν σταδιακά μηδενίζεται. Μετά την κατάποση, τα βιολογικώς αδρανή συστατικά του δισκίου, παραμένουν αμετάβλητα κατά τη διάρκεια της διέλευσης αυτού από την γαστρεντερική οδό και αποβάλλονται σαν αδιάλυτο κέλυφος δια μέσου των κοπράνων. Η νιφεδιπίνη απορροφάται πλήρως μετά από του στόματος χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα αυξάνουν προοδευτικά με ελεγχόμενο ρυθμό μετά από μία δόση 16

Adalat CR και φθάνουν σε ένα επίπεδο περίπου 6 ώρες μετά την πρώτη δόση. Στις μετέπειτα δόσεις διατηρούνται σταθερές συγκεντρώσεις στο πλάσμα σ' αυτό το επίπεδο, με ελάχιστες διακυμάνσεις κατά το 24ωρο. Παρατηρήθηκε ότι ο δείκτης διακυμάνσεων (το πηλίκο των μεγίστων με τις ελάχιστες συγκεντρώσεις) ήταν 4πλάσιος με την παραδοσιακή μορφή της άμεσης απελευθέρωσης του Adalat στο δασολογικό σχήμα T.I.D. παρά με το Adalat CR. Υπό φυσιολογικές συνθήκες η βιοδιαθεσιμότητα του Adalat CR είναι 80% της βιοδιαθεσιμότητας του Adalat καψάκια. Η παρουσία τροφής επηρεάζει ελαφρώς την αρχική φάση απορρόφησης του φαρμάκου αλλά δεν επηρεάζει το μέγεθος της βιοδιαθεσιμότητάς του. Η εκσεσημασμένη μείωση της κατακράτησης του φαρμάκου για παρατεταμένα χρονικά διαστήματα (Short Bowel Syndrome) μπορεί να επηρεάσει την φαρμακοκινητική με πιθανό αποτέλεσμα χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η φαρμακοκινητική του Adalat CR είναι γραμμική για εύρος δοσολογίας 30-180mg με συγκεντρώσεις στο πλάσμα ανάλογα με τη δόση που χορηγείται. Η νιφεδιπίνη μεταβολίζεται εκτενώς σε πολύ υδατοδιαλυτούς αδρανείς μεταβολίτες, οι οποίοι αποβάλλονται σε ποσοστό 60-80% της δόσης από τα ούρα. Μόνο ίχνη (λιγότερο από 0.1% της δόσης) της αναλλοίωτης μορφής μπορεί να ανιχνευθεί στα ούρα. Το υπόλοιπο αποβάλλεται με τα κόπρανα υπό τη μορφή μεταβολιτών, κυρίως σαν αποτέλεσμα αποβολής μέσω της χολής. Έτσι η φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης δεν επηρεάζεται σημαντικά σε νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με αιμοκάθαρση ή με χρόνια περιτοναϊκή κάθαρση δεν έχουν αναφερθεί σημαντικές μεταβολές της φαρμακοκινητικής της νιφεδιπίνης. Η φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης σε ασθενείς με χρόνια ηπατική πάθηση μπορεί να μεταβληθεί επειδή η βιομετατροπή γίνεται κυρίως στο ήπαρ. Οι ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (κίρρωση του ήπατος) παρουσιάζουν μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα και χρόνο ημίσειας ζωής στη νιφεδιπίνη μεγαλύτερο από υγιείς εθελοντές. Η πρωτεϊνική δέσμευσης στο ορό είναι υψηλή (92-98%). Η πρωτεϊνική δέσμευση μπορεί να είναι πολύ μειωμένη σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. 5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια Τα προκλινικά στοιχεία γενοτοξικότητας και καρκινογένεσης που βασίζονται στις συνήθεις μελέτες μεμονωμένης και επαναλαμβανόμενης τοξικής δόσης, δείχνουν ότι η νιφεδιπίνη δεν παρουσιάζει ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους. Οξεία τοξικότητα : Οξεία τοξικότητα έχει ερευνηθεί σε διάφορα είδη ζώων και τα μεμονωμένα αποτελέσματα αναφέρονται στον ακόλουθο πίνακα: Πίνακας 3 LD 50 (mg/kg) από το στόμα ενδοφλέβια ποντίκι 454 (401-572)* 4,2 (3,8-4,6)* αρουραίος 1022 (950-1087)* 15,5 (13,7-17,5)* κουνέλι 250-500 2-3 γάτα ~100 0,5-8 σκύλος > 250 2-3 * 95% confidence level 17

Υποξεία και υποχρονική τοξικότητα : Ημερήσια δόση από το στόμα σε αρουραίους (50 mg/kg βάρους σώματος) και σε σκύλους (100mg/kg βάρους σώματος) για περιόδους 13 και 4 εβδομάδων αντίστοιχα ήταν ανεκτές χωρίς τοξικές επιδράσεις. Μετά από παρεντερική (i.v.) χορήγηση οι σκύλοι ανέχθηκαν μέχρι 0,1mg /kg βάρους σώματος/ημέρα για 6 ημέρες χωρίς βλάβες. Ημερήσια ενδοφλέβια χορήγηση 2,5mg/kg βάρους σώματος σε ποντίκια για περίοδο 3 εβδομάδων ήταν επίσης ανεκτή χωρίς ενδείξεις βλάβης. Χρόνια τοξικότητα : Οι σκύλοι ανέχθηκαν μέχρι 100mg/kg βάρους σώματος σαν ημερήσια δόση από του στόματος για ένα χρόνο χωρίς τοξική βλάβη. Σε ποντίκια τοξικές επιδράσεις εμφανίσθηκαν σε συγκεντρώσεις άνω των 100ppm στην τροφή (περίπου 5-7 mg/kg βάρους σώματος). Καρκινογένεση: Μια μακροχρόνια μελέτη σε αρουραίους (2 χρόνια) δεν έδειξε καρκινογενετική επίδραση της νιφεδιπίνης. Μεταλλαξιογένεση: Για να εκτιμηθεί η μεταλλαξιογόνος επίδραση έγιναν σε ποντίκια Ames test, Dominant-lethal-test και Micronucleus test. Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη μεταλλαξιογόνου επίδρασης της νιφεδιπίνης. Αναπαραγωγική τοξικότητα :Έχουν παρατηρηθεί τερατογενείς επιδράσεις σε αρουραίους και κουνέλια, συμπεριλαμβανομένων ανωμαλιών των φαλαγγών των δακτύλων. Οι ανωμαλίες των δακτύλων πιθανόν να οφείλονται σε επηρεασμένη αιμάτωση της μήτρας. Η χορήγηση της νιφεδιπίνης έχει συσχετισθεί με μία ποικιλία εμβρυοτοξικών και πλακουντοτοξικών επιδράσεων (κουνέλια, ποντίκια, αρουραίοι), μικρών πλακούντων, και ατελή ανάπτυξη χοριακών λαχνών (πίθηκοι), εμβρυϊκών θανάτων (κουνέλια, ποντίκια, αρουραίοι), παρατεταμένη εγκυμοσύνη/μειωμένη επιβίωση νεογνών (αρουραίων-δεν έχει εκτιμηθεί σε άλλα είδη). Οι δόσεις που σχετίζονται με τερατογένεση και εμβρυοτοξικότητα στα ζώα, ήταν τοξικές για τη μητέρα και πολλές φορές πολλαπλάσιες από τις υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις για ανθρώπους. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 6.1 Κατάλογος με τα έκδοχα Polyethylene oxide (WER N-80) Ηypromellose Magnesium stearate Polyethylene oxide (coagulant) Sodium chloride Iron oxide red E172 CI 77491 Cellulose acetate Polyethylene glycol 3350, Hydroxypropyl cellulose, Titanium dioxide E172 CI 77891 Propylene glycol 6.2 Ασυμβατότητες Καμία 6.3 Χρόνος ζωής 48 μήνες 18

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Φυλάσσεται σε θερμοκρασία περιβάλλοντος (<25 ο C) με προφύλαξη από το φως. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Κουτιά των 28 δισκίων ελεγχόμενης αποδέσμευσης 6.6 Οδηγίες χρήσεως / χειρισμού Η νιφεδιπίνη είναι φωτοευαίσθητη και η άμεση έκθεση στο ηλιακό φως, πρέπει να αποφεύγεται.για το λόγο αυτό, τα δισκία δεν πρέπει να σπάζονται, διαφορετικά χάνεται η προστασία από το φως. Τα δισκία θα πρέπει να βγαίνουν από τη συσκευασία μόνο όταν πρόκειται να χρησιμοποιηθούν. Η δραστική ουσία του Adalat CR βρίσκεται σε ένα μη απορροφήσιμο καψάκιο που απελευθερώνει αργά το φάρμακο ώστε να το απορροφήσει το σώμα. Όταν ολοκληρωθεί αυτή η διαδικασία, το άδειο καψάκιο απομακρύνεται απο το σώμα και μπορεί να εντοπιστεί στα κόπρανα. 7. ΚATOXOΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Σωρού 18-22, 151 25 Μαρούσι Τοπικός Αντιπρόσωπος για την Κύπρο: Novagem Ltd. Τηλ.: 00357 22747747 8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ελλάδα Adalat δισκία CR 20mg 38967/22.6.05 Adalat δισκία CR 30mg 9890/12.3.96 Adalat δισκία CR 60mg 9889/12.3.96 Κύπρος Adalat δισκία CR 30mg 19152/8.2.01 Adalat δισκία CR 60mg 19153/8.2.01 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Ελλάδα Adalat δισκία 20 mg 22.6.05 Adalat δισκία 30 mg 12.3.96 Adalat δισκία 60 mg 12.3.96 Κύπρος Adalat δισκία 30 mg 8.2.05 Adalat δισκία 60 mg 8.2.05 10.ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ ΜΕΡΙΚΗΣ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΣ 2011 19