Adalat. Ενδοφλέβιο ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά

Transcript

1 Adalat Ενδοφλέβιο ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ 1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Adalat 5 mg/ 50 ml διάλυμα για έγχυση 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ σε δραστικά συστατικά Adalat διάλυμα για έγχυση 1 φιάλη περιέχει 5 mg νιφεδιπίνης σε 50 ml διάλυμα για έγχυση. (Το διάλυμα για έγχυση περιέχει 18 % αιθυλική αλκοόλη). Για την πλήρη λίστα των εκδόχων δείτε Λίστα εκδόχων. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Διάλυμα για έγχυση Διαυγές, κιτρινωπό διάλυμα. 4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις * Για τη θεραπεία αυτομάτως εμφανιζομένων σπασμών των στεφανιαίων αγγείων (π.χ. κατά την ασταθή στηθάγχη ή στη στηθάγχη τύπου Prinzmental). * Για τη θεραπεία της οξείας υπερτασικής κρίσης. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Τρόπος χορήγησης Ενδοφλέβια έγχυση Δοσολογικό σχήμα Η θεραπεία πρέπει κατά το δυνατόν να εξατομικεύεται, ανάλογα με το βαθμό βαρύτητας της νόσου και την ικανότητα ανταποκρίσεως του ασθενούς, να γίνεται δε υπό έλεγχο της αρτηριακής πιέσεως και της καρδιακής συχνότητας.

2 Εφ όσον δεν ορίσει αλλιώς ο γιατρός, ισχύουν οι ακόλουθες δοσολογικές κατευθυντήριες γραμμές: 1. Για τη θεραπεία αυτομάτως εμφανιζομένων σπασμών των στεφανιαίων αγγείων (π.χ. ασταθής στηθάγχη, στηθάγχη τύπου Prinzmetal). Kατευθυντήριος δόση 50 ml Adalat διάλυμα για έγχυση, εγχέεται σε 4-8 ώρες περίπου ( 12,5 6,3 ml/h που αντιστοιχεί σε 1,25 0,63 mg nifedipine / ώρα). 2. Επί οξείας υπερτασικής κρίσης Κατευθυντήριος δόση 5mg Adalat ενδοφλέβια σε 4-8 ώρες περίπου, δηλ. έγχυση 0,0208 έως 0,0104mg στο λεπτό. (Αυτό αντιστοιχεί σε : 0.63 mg mg νιφεδιπίνης την ώρα ή 6.3ml-12.5ml την ώρα). Είναι δυνατή μέγιστη έγχυση 15-30mg/24ωρο. Όμως οι ποσότητες αυτές δεν πρέπει να υπερβαίνονται. Σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία χρειάζεται προσεκτικός έλεγχος και σε ορισμένες περιπτώσεις μείωση της δοσολογίας εάν κριθεί απαραίτητο. Διάρκεια θεραπείας Η διάρκεια θεραπείας με Adalat διάλυμα για έγχυση μπορεί να επαναληφθεί για έως 3 ημέρες. Εν συνεχεία συνιστάται η μετάβαση σε μια μορφή χορήγησης από το στόμα. Τρόπος χορήγησης Το έτoιμο για χρήση Adalat διάλυμα για έγχυση πρέπει να εφαρμόζεται με τη μαύρη σύριγγα Perfusor μέσω του συμπαρεχόμενου συστήματος του μαύρου σωλήνος. H δραστική ουσία νιφεδιπίνη είναι πολύ ευαίσθητη στο φως. Επομένως πρέπει να διασφαλίζεται η προστασία από το φως. Όταν χρησιμοποιούνται τα συμπαρεχόμενα βοηθήματα δεν θα πρέπει να υπάρξει απώλεια νιφεδιπίνης μέσω του υλικού του σωλήνα. Πρέπει να αποκλεισθεί κατά την παρασκευή μεικτής έγχυσης σε παράπλευρο σωλήνα η παραμέληση της προστασίας από το φώς, δηλ. το Adalat διάλυμα για έγχυση επιτρέπεται να προστεθεί σε μια ήδη εκτελούμενη έγχυση αποκλειστικά στον παράπλευρο σωλήνα και μάλιστα όσο το δυνατόν πλησιέστερα στο σημείο της φλεβοκέντησης. Σε καμία όμως περίπτωση δεν επιτρέπεται να ρίχνεται το Adalat διάλυμα για έγχυση μέσα στη φιάλη της έγχυσης (βλ. Φαρμακευτικά Στοιχεία Οδηγίες Χρήσεων / Χειρισμού). Όταν χρησιμοποιείται η σύριγγα Perfusor ενεργούμε ως εξής:

3 Εικ.1 Ανασύρουμε το έμβολο της σύριγγας Perfusοr θέτοντας με επανειλημμένες παλινδρομικές κινήσεις υπό πίεση το περιεχόμενο του φιαλιδίου. Εικ.2 Βγάζουμε τη βελόνη και στερεώνουμε στη σύριγγα το μαύρο σωλήνα PE Perfusor Βγάζουμε τον αέρα από την σύριγγα και το σωλήνα. Εικ.3 Βάζουμε τη σύριγγα με τραβηγμένο το έμβολο στον Perfusor και ρυθμίζουμε την ταχύτητα εγχύσεως ή εναλλακτικά ανάλογα με τον τύπο της αντλίας εγχύσεως.

4 Εικ.4 Συνδέουμε μεταξύ τους το μαύρο σωλήνα PE Perfusor και τη βελόνα εγχύσεως. Θέτουμε σε κίνηση τον Perfusor τηρώντας τις οδηγίες για τη λειτουργία του Perfusor. Συστάσεις Σε περίπτωση που το διάλυμα ήταν αποθηκευμένο χωριστά στο ψυγείο, πρέπει πρίν από την ενδοφλέβια έγχυση, να έχει φθάσει τουλάχιστον σε θερμοκρασία δωματίου. Επιπρόσθετες πληροφορίες για τους ειδικούς πληθυσμούς Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Adalat διάλυμα για έγχυση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών. Τα διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της Nifedipine στην υπέρταση περιγράφονται στην παράγραφο 5.1. Ηλικιωμένοι ασθενείς Η φαρμακοκινητική του Adalat διάλυμα για έγχυση είναι διαφορετική στους ηλικιωμένους, συνεπώς μπορεί να απαιτούνται χαμηλότερες δόσεις συντήρησης συγκριτικά με τους νεότερους ασθενείς. Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία,μπορεί να είναι απαραίτητη προσεκτική παρακολούθηση και σε σοβαρές περιπτώσεις μια μείωση της δόσης. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Σύμφωνα με φαρμακοκινητικά δεδομένα δεν απαιτείται κάποια προσαρμογή στη δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ( δείτε Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες ). 4.3 Αντενδείξεις Το Adalat διάλυμα για έγχυση δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις γνωστής υπερευαισθησίας στη νιφεδιπίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα του προϊόντος. (δείτε Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση, Λίστα εκδόχων ). H νιφεδιπίνη δεν επιτρέπεται να χρησιμοποιηθεί κατά την κύηση πριν την 20 η εβδομάδα και κατά τη γαλουχία (δείτε Κύηση και Γαλουχία ). Το Adalat διάλυμα για έγχυση δεν επιτρέπεται να χρησιμοποιηθεί επί καρδιοκυκλοφορικού shock.

5 Το Adalat διάλυμα για έγχυση δεν πρέπει να χορηγείται σε ασταθή στηθάγχη, κλινικά σημαντική αορτική στένωση, στο πρόσφατο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, συμπεριλαμβανομένου του χρονικού διαστήματος του ενός μηνός μετά το έμφραγμα. Στην υπόταση, ιδιαίτερα όταν η πίεση του αίματος είναι εξαιρετικά χαμηλή (υπόταση, συστολική πίεση κάτω των 90mmHg). Το Adalat διάλυμα για έγχυση δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με πορφυρία. Η νιφεδιπίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη, διότι λόγω ενζυμικής επαγωγής δεν επιτυγχάνονται ικανοποιητικά επίπεδα νιφεδιπίνης στο πλάσμα (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης ). 4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση. Η θεραπεία της υπέρτασης με το φάρμακο αυτό απαιτεί τακτικό ιατρικό έλεγχο εξαιτίας των αντιδράσεων που εμφανίζονται διαφορετικές από άτομο σε άτομο. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ή αορτική στένωση. Το Αdalat διάλυμα για έγχυση δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν υποψιάζεται αιτιώδης συσχέτιση ανάμεσα στον ισχαιμικό πόνο και προηγούμενη θεραπεία με νιφεδιπίνη. Η χορήγηση νιφεδιπίνης σε διαβητικούς ασθενείς μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της αγωγής. Κατά την έναρξη της θεραπείας με νιφεδιπίνη, όταν διακόπτονται οι β-αναστολείς, η διακοπή πρέπει να γίνεται σταδιακά. Προσοχή πρέπει να δίνεται σε εγκύους γυναίκες παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης- (δείτε παράγραφο 4.3: Αντενδείξεις), όταν η νιφεδιπίνη χορηγείται σε συνδυασμό με ενδοφλέβιο θειϊκό μαγνήσιο, λόγω της πιθανότητας μιας εκσεσημασμένης πτώσης της αρτηριακής πίεσης που μπορεί να βλάψει τη μητέρα και το έμβρυο. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με κακοήθη υπέρταση και υποογκαιμία επιβάλλεται προσοχή, διότι μπορεί να προκύψει, λόγω αγγειοδιαστολής, έντονη πτώση της αρτηριακής πίεσης. Η θεραπεία με άμεσης αποδέσμευσης νιφεδιπίνη μπορεί να περιλαμβάνει εκσεσημασμένη πτώση της αρτηριακής πίεσης με αντανακλαστική ταχυκαρδία η οποία μπορεί να οδηγήσει σε καρδιαγγειακές επιπλοκές. Το Αdalat διάλυμα για έγχυση δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν υπάρχει πιθανή συσχέτιση μεταξύ ισχαιμικού πόνου και προηγούμενης θεραπείας με νιφεδιπίνη. Εάν κατά τη χορήγηση παρουσιασθεί ισχαιμικός πόνος ή υπάρξει επιδείνωση στηθάγχης πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με νιφεδιπίνη. Όπως και με άλλες αγγειοδραστικές ουσίες, οι προσβολές στηθάγχης μπορεί πολύ σπάνια να εμφανιστούν στην αρχή της θεραπείας με νιφεδιπίνη (στοιχεία από αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών μετά την κυκλοφορία των καψακίων Adalat) άμεσης αποδέσμευσης. Στοιχεία από κλινικές μελέτες επιβεβαιώνουν, ότι το σύμβαμα των προσβολών στηθάγχης δεν είναι συχνό.

6 Στην περίπτωση ασθενών που υποφέρουν από στηθάγχη μια αύξηση στη συχνότητα, διάρκεια και σοβαρότητα των προσβολών στηθάγχης μπορεί να συμβεί, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας. Το σύμβαμα του εμφράγματος του μυοκαρδίου έχει παρατηρηθεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις, αν και δεν είναι δυνατό να διαχωριστεί από τη φυσική πορεία της υποκείμενης νόσου. Υπάρχει κάποια ανησυχία για την αυξημένη θνησιμότητα και νοσηρότητα στη θεραπεία της ισχαιμικής καρδιακής πάθησης σε υψηλές δόσεις. Σε ασθενείς με επηρεασμένη ηπατική λειτουργία επιβάλλεται συχνή παρακολούθηση και στις σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να καταστεί αναγκαία η μείωση της δοσολογίας. Δεν υπάρχουν στοιχεία ασφάλειας και αποτελεσματικότητας από καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες (βλ. Κύηση και γαλουχία). Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ποικιλία εμβρυοτοξικών, πλακουντοτοξικών και εμβρυοτοξικών επιδράσεων (βλ. Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια) όταν χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια και μετά την περίοδο οργανογένεσης. Από κλινικά στοιχεία που είναι διαθέσιμα, ένας συγκεκριμένος προγεννετικός κίνδυνος δεν έχει εντοπιστεί. Εντούτοις μια αύξηση στην προγεννετική ασφυξία, στους τοκετούς με καισαρική καθώς και πρόωρη και ενδομητρική καθυστέρηση ανάπτυξης, έχουν αναφερθεί. Δεν είναι ξεκάθαρο εάν αυτές οι αναφορές είναι λόγω της υποκείμενης υπέρτασης, της θεραπείας της ή σε συγκεκριμένη επίδραση φαρμάκου. Οι διαθέσιμες πληροφορίες είναι ανεπαρκείς ώστε να αποκλεισθούν οι επιδράσεις των φαρμάκων για το αγέννητο και το νεογέννητο παιδί. Επομένως η χρήση κατά την εγκυμοσύνη μετά την 20 η εβδομάδα απαιτεί προσεκτική εξατομικευμένη εκτίμηση της αξιολόγησης του κινδύνου - οφέλους και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη μόνο εάν όλες οι άλλες επιλογές θεραπείας είτε δεν ενδείκνυνται ή έχουν αποδειχθεί μη αποτελεσματικές. Η νιφεδιπίνη μεταβολίζεται μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450 3 Α 4. Επομένως φάρμακα που είναι γνωστό ότι είτε αναστέλλουν ή επάγουν αυτό το ενζυμικό σύστημα μπορεί να επηρεάσουν την πρώτη δίοδο ή την κάθαρση της νιφεδιπίνης (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ή άλλες μορφές αλληλεπίδρασης). Φάρμακα που είναι αναστολείς του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ4503Α4 και επομένως μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις νιφεδιπίνης στο πλάσμα είναι π.χ.: - αντιβιοτικά μακρολίδια (πχ. Ερυθρομυκίνη) - αναστολείς της anti-hiv πρωτεάσης (π.χ. ριτοναβίρη) - αντιμυκητιασικές αζόλες (π.χ. κετοκοναζόλη) - τα αντικαταθλιπτικά νεφαζοδόνη και φλουοξετίνη - quinipristin/ dalfopristin - βαλπροϊκό οξύ - σιμετιδίνη Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 18% κ.ο εθανόλη (αλκοόλη), δηλαδή έως και 45g ανά ημερήσια δόση (300ml). Αυτό μπορεί να είναι επιβλαβές για όσους υποφέρουν από αλκοολισμό ή επηρεασμένο μεταβολισμό αλκοόλης και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε έγκυες ή θηλάζουσες μητέρες, παιδιά και ομάδες ασθενών υψηλού κινδύνου όπως ασθενείς με ηπατική νόσο ή επιληψία. Η ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να επηρεάσει τις επιδράσεις άλλων φαρμάκων (βλ. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ή άλλες μορφές αλληλεπίδρασης).

7 Η ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να επηρεάσει την ικανότητά σας να οδηγείτε ή χειρίζεστε μηχανές. Για τη χρήση σε ειδικούς πληθυσμούς δείτε την παράγραφο Δοσολογία και τρόπος χορήγησης. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Φάρμακα που επηρεάζουν τη νιφεδιπίνη: Η νιφεδιπίνη μεταβολίζεται μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4, που βρίσκεται τόσο στον εντερικό βλενογόννο όσο και στο ήπαρ. Eπομένως φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρεμποδίζουν ή επάγουν το ενζυμικό αυτό σύστημα, μπορούν να μεταβάλουν την πρώτη δίοδο (μετά από του στόματος χορήγηση), ή την κάθαρση της νιφεδιπίνης ( βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Η νιφεδιπίνη είναι ένα φάρμακο υψηλής κάθαρσης. Συνεπώς, η ηπατική κάθαρση καθορίζεται κυρίως από τη ροή αίματος στο ήπαρ. Επομένως, οι πιθανές αλληλεπιδράσεις που φαίνονται παρακάτω και επηρεάζουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της νιφεδιπίνης σε συγχορήγηση από του στόματος, δεν είναι απαραίτητο να είναι συγκρίσιμες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση νιφεδιπίνης. Ριφαμπικίνη Η ριφαμπικίνη επάγει ισχυρά το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Κατά τη συγχορήγηση με ριφαμπικίνη, η βιοδιαθεσιμότητα της νιφεδιπίνης μειώνεται δραστικά και αυτό έχει ως συνέπεια τη μείωση της αποτελεσματικότητάς της. Για το λόγο αυτό, ο συνδυασμός των δυο φαρμάκων αντενδείκνυται (βλ. Αντενδείξεις). Μετά από συγχορήγηση των παρακάτω ήπιων έως μέτριων αναστολέων του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ4503Α4 η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να ελέγχεται και εάν είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη μια μείωση στη δόση της νιφεδιπίνης (βλ. Δοσολογία και Τρόπος χορήγησης). Αντιβιοτικά μακρολίδια (π.χ. Eρυθρομυκίνη ) Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ της νιφεδιπίνης και αντιβιοτικών μακρολιδίων. Κάποια αντιβιοτικά μακρολίδια, είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Συνεπώς η δυνατότητα αύξησης των συγκεντρώσεων πλάσματος της νιφεδιπίνης κατά τη συγχορήγηση των δύο φαρμάκων δε μπορεί να αποκλεισθεί (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Η αζιθρομυκίνη αν και δομικά συγγενεύει στην τάξη των αντιβιοτικών μακρολιδίων στερείται αναστολής του CYP3A4.

8 Αναστολείς της αντι-hiv πρωτεάσης (π.χ. ritonavir) Μια κλινική μελέτη που να διερευνά την δυνητική αλληλεπίδραση μεταξύ της νιφεδιπίνης και κάποιων αναστολέων της αντι- HIV πρωτεάσης δεν έχει ακόμα διενεργηθεί. Φάρμακα αυτής της oμάδας είναι γνωστό ότι αναστέλλουν το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450 3Α4. Επιπρόσθετα, φάρμακα αυτής της τάξης έχουν δείξει ότι αναστέλουν τον δια μέσου κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 μεταβολισμό της νιφεδιπίνης in vitro. Όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με νιφεδιπίνη, μια σημαντική αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος της νιφεδιπίνης, λόγω μειωμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου, και μειωμένη απομάκρυνση, δεν μπορεί να αποκλεισθεί (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Φλουοξετίνη Μια κλινική μελέτη που να διερευνά την δυνητική αλληλεπίδραση φαρμάκων μεταξύ της νιφεδιπίνης και της φλουοξετίνης, δεν έχει ακόμα διενεργηθεί. Η φλουοξετίνη, έχει δείξει να αναστέλει in- vitro, τον δια μέσου κυτοχρώματος Ρ450 3Α4 μεταβολισμό της νιφεδιπίνης. Επομένως μια αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος της νιφεδιπίνης κατόπιν συγχορήγησης των δύο φαρμάκων δεν μπορεί να αποκλεισθεί (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Νεφαζοδόνη Μια κλινική μελέτη που να διερευνά τη δυνητική αλληλεπίδραση μεταξύ της νιφεδιπίνης και της νεφαζοδόνης δεν έχει ακόμα διενεργηθεί. Η νεφαζοδόνη είναι γνωστό ότι αναστέλλει τον δια μέσω κυτοχρώματος Ρ450 μεταβολισμό άλλων φαρμάκων. Επομένως μια αύξηση στις συγκεντρώσεις πλάσματος της νιφεδιπίνης μετά από συγχορήγηση και των δύο φαρμάκων δεν μπορεί να αποκλεισθεί (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Quinipristin/ Dalfopristin Ταυτόχρονη χορήγηση quinipristin/ dalfopristin και νιφεδιπίνης μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα πλάσματος νιφεδιπίνης (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Βαλπροϊκό οξύ Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης που να διερευνούν το δυνητικό αλληλεπίδρασης ανάμεσα στη νιφεδιπίνη και το βαλπροϊκό οξύ. Καθώς το βαλπροϊκό οξύ έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις πλάσματος του παρόμοιου δομής ανταγωνιστή ασβεστίου, λόγω ενζυμικής αναστολής, μια αύξηση στα επίπεδα πλάσματος της νιφεδιπίνης και επομένως μια αύξηση της αποτελεσματικότητας δεν θα πρέπει να αποκλεισθεί (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σιμετιδίνη Λόγω της αναστολής της στο κυτόχρωμα Ρ450 3Α4, η σιμετιδίνη αυξάνει τα επίπεδα νιφεδιπίνης στο πλάσμα και μπορεί να ενισχύσει το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Περαιτέρω Μελέτες Σιζαπρίδη Ταυτόχρονη χορήγηση σιζαπρίδης και νιφεδιπίνης μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος νιφεδιπίνης. Αντιεπιληπτικά φάρμακα που επάγουν το σύστημα του κυτοχρώματος Ρ4503Α4 όπως η φαινυτοϊνη, καρβαμαζεπίνη και φαινοβαρβιτόνη Η φαινϋτοίνη επάγει το κυτόχρωμα Ρ450 3Α4. Όταν γίνεται συγχορήγηση με φαινϋτοίνη η βιοδιαθεσιμότητα της νιφεδιπίνης μειώνεται και έτσι υπάρχει μείωση της

9 αποτελεσματικότητας. Όταν τα δύο φάρμακα συγχορηγούνται η κλινική ανταπόκριση στη νιφεδιπίνη πρέπει να παρακολουθείται και εάν είναι αναγκαίο μια αύξηση της δόσης της νιφεδιπίνης πρέπει να ληφθεί υπόψη. Εάν η δόση της νιφεδιπίνης αυξηθεί κατά τη συγχορήγηση των δύο φαρμάκων μια μείωση της δόσης της νιφεδιπίνης πρέπει να ληφθεί υπόψη όταν η θεραπεία με φαινυτοϊνη διακόπτεται. Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες αλληλεπίδρασης που να διερευνούν το δυνητικό αλληλεπίδρασης ανάμεσα στη νιφεδιπίνη και στην καρβαμαζεπίνη ή φαινοβαρβιτόνη. Καθώς έχει αποδειχθεί ότι και τα δύο φάρμακα μειώνουν τις συγκεντρώσεις πλάσματος της νιμοδιπίνης, που είναι ένας παρόμοιας δομής ανταγωνιστής ασβεστίου, λόγω ενζυμικής επαγωγής, μια μείωση στα επίπεδα πλάσματος της νιφεδιπίνης και επομένως μια μείωση της αποτελεσματικότητας δεν θα πρέπει να αποκλεισθεί. Επιδράσεις της νιφεδιπίνης σε άλλα φάρμακα: Φάρμακα που μειώνουν την αρτηριακή πίεση Η νιφεδιπίνη μπορεί να αυξήσει την επίδραση της μείωσης της αρτηριακής πίεσης των συγχορηγούμενων αντιϋπερτασικών όπως τα: Διουρητικά β- αναστολείς αναστολείς ΜΑΟ Aνταγωνιστές των υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης 1 (ΑΤ 1) Άλλοι ανταγωνιστές ασβεστίου α- αδρενεργικοί αποκλειστές αναστολείς PDE 5 α- μεθυλντόπα Επί ταυτόχρονης χορήγησης νιφεδιπίνης και β-αναστολέων ενδείκνυται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών, διότι επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας είναι επίσης γνωστό ότι αναπτύσσεται σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Διγοξίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση νιφεδιπίνης και διγοξίνης μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της κάθαρσης της διγοξίνης και ως επακόλουθο να επέλθει μια αύξηση των επιπέδων διγοξίνης στο πλάσμα. Επομένως, ο ασθενής πρέπει να ελέγχεται για συμπτώματα δακτυλιδισμού προληπτικά, και εάν είναι απαραίτητο, η δόση της δακτυλίτιδας να μειωθεί, λαμβάνοντας υπόψη τα επίπεδα δακτυλίτιδας του πλάσματος.

10 Κινιδίνη Όπου η νιφεδιπίνη και η κινιδίνη χορηγήθηκαν ταυτόχρονα, διαπιστώθηκε σε μεμονωμένες περιπτώσεις μείωση των επιπέδων κινιδίνης στο πλάσμα ή μια σαφής αύξηση των επιπέδων κινιδίνης στο πλάσμα μετά τη διακοπή της νιφεδιπίνης. Για το λόγο αυτό, όταν η νιφεδιπίνη χορηγείται επιπλέον ή όταν διακόπτεται, συνιστάται έλεγχος των συγκεντρώσεων κινιδίνης και εάν είναι απαραίτητο, αναπροσαρμογή της δόσης. Έχουν αναφερθεί αυξημένες συγκεντρώσεις πλάσματος της νιφεδιπίνης κατά τη συγχορήγηση των δύο φαρμάκων, ενώ σε άλλες αναφορές δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στη φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης. Συνεπώς, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά, όταν προστίθεται κινιδίνη σε υπάρχουσα θεραπεία με νιφεδιπίνη. Εάν κριθεί απαραίτητο, η δόση της νιφεδιπίνης θα πρέπει να μειωθεί. Tacrolimus To Tacrolimus, έχει αποδειχθεί ότι μεταβολίζεται μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ 450 3Α4. Πρόσφατα δημοσιευμένα στοιχεία καταδεικνύουν ότι η δόση tacrolimus που χορηγείται ταυτόχρονα με νιφεδιπίνη μπορεί να μειωθεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Κατά τη συγχορήγηση των δύο φαρμάκων, οι συγκεντρώσεις πλάσματος του tacrolimus πρέπει να παρακολουθούνται και εάν κριθεί απαραίτητο η δόση του tacrolimus να μειωθεί. Αλληλεπιδράσεις που αποδείχθηκε ότι δεν υπάρχουν Αjmalin, βεναζεπρίλη, debrisoquine, δοξαζοσίνη, irbesartan, ομεπραζόλη, orlistat, παντοπραζόλη, ρανιτιδίνη, rosiglitazone, talinolol, triamterene hydrochlorothiazide. Ταυτόχρονη χορήγηση νιφεδιπίνης και των ανωτέρω φαρμάκων δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης. Ακετυλοσαλικυλικό οξύ Ταυτόχρονη χορήγηση νιφεδιπίνης και ακετυλοσαλικυλικού οξέως 100mg δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της νιφεδιπίνης. Συγχορήγηση νιφεδιπίνης δεν μεταβάλλει την επίδραση ακετυλοσαλικυλικού οξέως 100mg στη συσσώρευση αιμοπεταλίων και στο χρόνο πήξης. Candesartan Cilexetil Ταυτόχρονη χορήγηση νιφεδιπίνης και candesartan cilexetil δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική κανενός από τα δύο φάρμακα. Άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Υπόταση από νευρομυϊκό αποκλεισμό παρατηρήθηκε όταν η νιφεδιπίνη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με θειϊκό μαγνήσιο παρεντερικά. Η νιφεδιπίνη μπορεί να αυξήσει ψευδώς τις φασματοφωτομετρικές τιμές του βανιλυλοαμυγδαλικού οξέος στα ούρα. Ωστόσο οι μετρήσεις με HPLC δεν επηρεάζονται. Πρέπει να σημειωθεί επίσης ότι υπάρχει αλληλεπίδραση με φάρμακα ασύμβατα προς το αλκοόλ, επειδή το διάλυμα περιέχει αιθυλική αλκοόλη 18% κ.ο (βλ. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Επίδραση στα αιμοπετάλια: Η νιφεδιπίνη μειώνει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων In vitro. Περιορισμένες κλινικές μελέτες έχουν δείξει μια μέτρια, αλλά στατιστικά σημαντική μείωση της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και αύξηση του χρόνου πήξης σε μερικούς ασθενείς. Αυτό φαίνεται ότι είναι αποτέλεσμα της αναστολής της μεταφοράς ασβεστίου δια της μεμβράνης των αιμοπεταλίων. 4.6 Κύηση και γαλουχία

11 Δεν υπάρχουν στοιχεία ασφαλείας και αποτελεσματικότητας από καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες (βλ. κύηση και γαλουχία). Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ποικιλία εμβρυοτοξικών, πλακουντοτοξικών και εμβρυοτοξικών επιδράσεων (βλ.προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια) όταν χορηγήθηκε κατά τη διάρκεια και μετά την περίοδο οργανογένεσης. Από κλινικά στοιχεία που είναι διαθέσιμα, ένας συγκεκριμένος προγεννετικός κίνδυνος δεν έχει εντοπιστεί. Εντούτοις μια αύξηση στην προγεννετική ασφυξία, στον τοκετό με καισαρική καθώς και πρόωρη και ενδομητρική καθυστέρηση ανάπτυξης, έχουν αναφερθεί. Δεν είναι ξεκάθαρο εάν αυτές οι αναφορές είναι λόγω της υποκείμενης υπέρτασης, της θεραπείας της ή σε συγκεκριμένη επίδραση φαρμάκου. Οι διαθέσιμες πληροφορίες είναι ανεπαρκείς ώστε να αποκλεισθούν οι επιδράσεις των φαρμάκων για το αγέννητο και το νεογέννητο παιδί. Επομένως η χρήση κατά την εγκυμοσύνη μετά την 20 η εβδομάδα απαιτεί προσεκτική εξατομικευμένη εκτίμηση της αξιολόγησης του κινδύνου οφέλους και θα πρέπει να ληφθεί υπόψη μόνο εάν όλες οι άλλες επιλογές θεραπείας είτε δεν ενδείκνυται ή έχουν αποδειχθεί μη αποτελεσματικές. Κύηση και γονιμότητα Η χορήγηση της νιφεδιπίνης κατά την κύηση αντενδείκνυται πριν την 20 η εβδομάδα. Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες σε έγκυες γυναίκες. Σε μελέτες σε ζώα η νιφεδιπίνη έχει δειχθεί να εμφανίζει εμβρυοτοξικότητα και τερατογέννεση (βλ. Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια). Γαλουχία Η νιφεδιπίνη διαπερνά το μητρικό γάλα. Καθώς δεν υπάρχει εμπειρία σε πιθανές επιδράσεις σε νεογνά, αν θεωρείται απαραίτητη η θεραπεία με νιφεδιπίνη κατά τη διάρκεια του θηλασμού, τότε ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται. In-vitro γονιμοποίηση Σε μεμονωμένες περιπτώσεις in-vitro γονιμοποίησης, ανταγωνιστές ασβεστίου όπως η νιφεδιπίνη συνδέθηκε με αναστρέψιμες βιοχημικές αλλαγές στο τμήμα της κεφαλής των σπερματοζωαρίων που μπορεί να καταλήγουν σε ελαττωματική σπερματική λειτουργία. Σε αυτούς τους άνδρες, οι οποίοι έχουν συνεχόμενες ανεπιτυχείς προσπάθειες in vitro γονιμοποίησης η θεραπεία με ανταγωνιστές ασβεστίου όπως η νιφεδιπίνη θα πρέπει να θεωρηθεί σαν πιθανή αιτία στη περίπτωση που δεν υπάρχει άλλη εξήγηση. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Δεν εφαρμόζεται για το Adalat διάλυμα για έγχυση.

12 4.8 Ανεπιθύμητες Ενέργειες Ανεπιθύμητες ενέργειες με βάση ελεγχόμενες με Placebo μελέτες με νιφεδιπίνη κατηγοριοποιημένες κατά CIOMS III ανά συχνότητα επίπτωσης (βάση δεδομένων κλινικών μελετών: nifedipine n=2,661, placebo n=1,486, Status: 22 Φεβρουαρίου 2006 και η μελέτη ACTION: nifedipine n= 3,825, placebo n=3,840) βρίσκονται παρακάτω: Ανεπιθύμητες ενέργειες ως «συχνές» παρατηρήθηκαν με συχνότητα κάτω του 3% με εξαίρεση το οίδημα (9.9%) και την κεφαλαλγία (3.9%). Οι συχνότητες των Ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται με τη νιφεδιπίνη συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα. Σε κάθε ομάδα συχνότητας οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μείωσης σοβαρότητας. Οι συχνότητες ορίζονται ως συχνές ( 1/100 έως <1/10), μη συχνές ( 1/1,000 έως <1/100) και σπάνιες ( 1/10,000 έως <1/1,000). Οι Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν εντοπιστεί μόνο κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου και για τις οποίες δεν μπορεί να εκτιμηθεί κάποια συχνότητα, κατηγοριοποιούνται ως Μη Γνωστές. Κατηγορία οργάνου συστήματος σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος Ψυχιατρικές διαταραχές Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Διαταραχές Νευρικού συστήματος Συχνές Όχι συχνές Σπάνιες Μη Γνωστές Κεφαλαλγία Αλλεργική αντίδραση Αλλεργικό οίδημα/ αγγειοοίδημα (συμπερ. Οίδημα λάρυγγα*) Αντιδράσεις ανησυχίας Διαταραχές ύπνου Ίλιγγος Ημικρανία Ζάλη Τρόμος Κνησμός Κνίδωση Εξάνθημα Παραισθησία Δυσαισθησία Ακκοκιοκυταραιμία Λευκοπενία Αναφυλακτικές/ αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις Υπεργλυκαιμία Υπαισθησία Υπνηλία Οπτικές διαταραχές Καρδιακές διαταραχές Αγγειακές διαταραχές Οίδημα Αγγειοδιαστολή Οπτικές διαταραχές Ταχυκαρδία Αίσθημα παλμών Υπόταση Συγκοπή Πόνος στα μάτια Πόνος στο θώρακα ( Στηθάγχη) Διαταραχές του Αναπνευστικού, Θωρακικές και Ρινορραγία Ρινική συμφόρηση Δύσπνοια

13 Διαφραγματικές Διαταραχές Γαστρεντερικές διαταραχές Δυσκοιλιότητα Γαστρεντερικός και στομαχικός πόνος Ναυτία Δυσπεψία Μετεωρισμός Ξηρό στόμα Υπερπλασία ούλων Έμετος Ανεπάρκεια του γαστροοισοφαγικού σφικτήρα Ηπατοχολικές διαταραχές Διαταραχές δέρματος και υποδόριου ιστού Διαταραχές μυοσκελετικού, συνδετικού ιστού και διαταραχές οστών Διαταραχές νεφρικού και ουροποιητικού συστήματος Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και διαταραχές μαστών Γενικές διαταραχές και διαταραχές του σημείου χορήγησης Αίσθημα ασθένειας Παροδική Ίκτερος αύξηση στα ηπατικά ένζυμα Ερύθημα Τοξική επιδερμική νεκρόλυση Φωτοευαισθησία Αλλεργική αντίδραση Ψηλαφητή πορφύρα Μυϊκές κράμπες Αρθραλγία Πρήξιμο Μυαλγία αρθρώσεων Πολυουρία Δυσουρία Στυτική δυσλειτουργία Aκαθόριστος πόνος Ρίγη Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης και έγχυσης Θρομβοφλεβίτιδ α στο σημείο της έγχυσης * μπορεί να έχει απειλητικό για τη ζωή αποτέλεσμα

14 Σε ασθενείς που βρίσκονται σε αιμοκάθαρση με κακοήθη υπέρταση και υποογκαιμία μπορεί να προκύψει μια σημαντική πτώση της πίεσης του αίματος σαν αποτέλεσμα της αγγειοδιαστολής. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω: Ελλάδα: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR Χολαργός, Αθήνα Τηλ: /337 Φαξ: Ιστότοπος: Υπερδοσολογία Σε περιπτώσεις σοβαρής δηλητηρίασης με νιφεδιπίνη μετά από τη χορήγησή της παρατηρήθηκαν τα ακόλουθα συμπτώματα: Διαταραχές της συνείδησης μέχρι σημείου εμφανίσεως κώματος, πτώση της αρτηριακής πίεσης, ταχυκαρδία- βραδυκαρδία, διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, υπεργλυκαιμία, μεταβολική οξέωση, υποξία, καρδιογενές shock μετά πνευμονικού οιδήματος. Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας στον άνθρωπο. Πρώτη και απαραίτητη θεραπευτική ενέργεια είναι η αποβολή του φαρμάκου και η αποκατάσταση της λειτουργίας του κυκλοφοριακού. Η αιμοδιάλυση δεν εξυπηρετεί κάποιο σκοπό, επειδή η νιφεδιπίνη δεν είναι διαλυτή, συνιστάται όμως η πλασμαφαίρεση (υψηλή πρωτεϊνική δέσμευση, σχετικά μικρός όγκος κατανομής). Διαταραχές του καρδιακού ρυθμού με χαμηλή καρδιακή συχνότητα μπορούν να αντιμετωπισθούν συμπτωματικά με β- συμπαθομιμητικά και σε επικίνδυνες για τη ζωή διαταραχές του καρδιακού ρυθμού, που συνοδεύονται από βραδυκαρδία, μπορεί να απαιτηθεί θεραπεία με προσωρινό βηματοδότη. Η υπόταση η οποία είναι επακόλουθο του καρδιογενούς shock και της αγγειοδιαστολής μπορεί να αντιμετωπισθεί σε ασβέστιο (10-20ml, διαλύματος γλυκονικού Ca 10% χορηγούνται βραδέως ενδοφλεβίως και εάν είναι απαραίτητο πρέπει να επαναχορηγούνται). Αποτέλεσμα της θεραπείας αυτής είναι ότι το ασβέστιο του ορού μπορεί να φθάσει στα ανώτερα φυσιολογικά ή και μέχρι ελαφρώς αυξημένα επίπεδα. Εάν με τη χορήγηση ασβεστίου δεν επιτευχθεί ικανοποιητική αύξηση της αρτηριακής πίεσης μπορούν ακολούθως να χορηγηθούν αγγειοσυσπαστικά, όπως η ντοπαμίνη ή νοραδρεναλίνη. Η δοσολογία των φαρμάκων αυτών καθορίζεται από το αποτέλεσμα της δράσης τους. Υγρά πρέπει να χορηγούνται με προσοχή για την αποφυγή της πιθανότητας υπερφόρτωσης της καρδιάς. ΤΗΛ. ΚΕΝΤΡΟΥ ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΕΩΝ : (ΑΘΗΝΑ). 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

15 Κωδικός ATC: C08CA Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Η νιφεδιπίνη είναι ανταγωνιστής του ασβεστίου, του τύπου των διϋδροπυριδινών,δηλαδή ουσία που αναστέλλει την είσοδο ιόντων ασβεστίου στα κύτταρα του μυοκαρδίου και τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων. Η νιφεδιπίνη δρά κυρίως στα κύτταρα του μυοκαρδίου και στα λεία μυϊκά κύτταρα των στεφανιαίων αρτηριών και των περιφερικών αγγείων. Στην καρδιά, η νιφεδιπίνη διαστέλλει τις στεφανιαίες αρτηρίες, ιδιαίτερα τα μεγάλα αγγεία, ακόμα και στα ελεύθερα τοιχώματα των τμημάτων περιοχών μερικής στένωσης. Επί πλέον, η νιφεδιπίνη μειώνει την αγγειοσύσπαση. Το τελικό αποτέλεσμα είναι μια αύξηση της μεταστενωτικής ροής του αίματος και μια αύξηση στην παροχή οξυγόνου. Παράλληλα με αυτό, η νιφεδιπίνη μειώνει τις ανάγκες οξυγόνου ελαττώνοντας τις περιφερικές αντιστάσεις (μεταφορτίο). Η μακροπρόθεσμη χρήση της νιφεδιπίνης φαίνεται να συνδέεται με αντιθηρωματική δράση. Η νιφεδιπίνη δρα στο λείο μυϊκό τόνο των αρτηριολιών, επομένως μειώνει τις περιφερικές αντιστάσεις και την αρτηριακή πίεση. Κατά την έναρξη της θεραπείας με νιφεδιπίνη μπορεί να υπάρξει αντανακλαστική ταχυκαρδία. Ωστόσο, αυτό το φαινόμενο δεν αντισταθμίζει την προκαλούμενη αγγειοδιαστολή. Παράλληλα η χορήγησή της ευνοεί την αποβολή του νατρίου και του νερού, τόσο βραχυπρόθεσμα όσο και μακροπρόθεσμα. Η χορήγηση της νιφεδιπίνης στο Σύνδρομο του Raynaud μπορεί να προλάβει ή μειώσει τα συμπτώματα. Παιδιατρικός πληθυσμός Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες για την οξεία υπέρταση και τη μακροχρόνια υπέρταση σε σύγκριση της nifedipine με άλλα αντιϋπερτασικά, σε διαφορετικές περιεκτικότητες και διαφορετικά δοσολογικά σχήματα. Τα αντιϋπερτασικά αποτελέσματα της nifedipine έχουν αποδειχθεί μόνο στις συνιστώμενες δοσολογίες, η μακροχρόνια ασφάλεια και επίδραση της καρδιαγγειακής έκβασης παραμένει μη τεκμηριωμένη. Υπάρχει έλλειψη στα παιδιατρικά δοσολογικά σχήματα. 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορρόφηση Δεν εφαρμόζεται για παρεντερική χορήγηση νιφεδιπίνης. Κατανομή Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, η νιφεδιπίνη κατανέμεται πολύ ταχέως. Η κατανομή του χρόνου ημισείας ζωής είναι περίπου 5-6 λεπτά. Η νιφεδιπίνη δεσμεύεται από τις πρωτεϊνες του πλάσματος (λευκωματίνη) σε ποσοστό 95%. Βιομετατροπή Η νιφεδιπίνη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως στο ήπαρ μετά από παρεντερική χορήγηση, κυρίως με οξειδωτική διαδικασία. Οι μεταβολίτες δεν έχουν φαρμακοδυναμική δραστηριότητα. Η νιφεδιπίνη αποβάλλεται με τη μορφή των μεταβολιτών της κυρίως δια των νεφρών και σε ένα ποσοστό 5-15% μέσω των χοληφόρων στα κόπρανα. Η αμετάβλητη ουσία ανακτάται σε ίχνη (κάτω από 1%) στα ούρα. Απομάκρυνση Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής μετά από παρεντερική χορήγηση είναι περίπου 1,7 ώρες. Σε περιπτώσεις επηρεασμένης νεφρικής λειτουργίας δεν έχουν διαπιστωθεί ουσιαστικές μεταβολές σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Σε περιπτώσεις επηρεασμένης ηπατικής λειτουργίας, ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι σαφώς παρατεταμένος και η ολική κάθαρση μειωμένη. Μείωση της δοσολογίας,

16 μπορεί να είναι αναγκαία σε σοβαρές περιπτώσεις ( δείτε Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση ). 5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια Τα προκλινικά στοιχεία γενοτοξικότητας και καρκινογένεσης που βασίζονται στις συνήθεις μελέτες μεμονωμένης και επαναλαμβανόμενης τοξικής δόσης, δείχνουν ότι η νιφεδιπίνη δεν παρουσιάζει ιδιαίτερο κίνδυνο για τους ανθρώπους. Οξεία τοξικότητα : Οξεία τοξικότητα έχει ερευνηθεί σε διάφορα είδη ζώων και τα μεμονομένα αποτελέσματα αναφέρονται στον ακόλουθο πίνακα: Πίνακας 3: LD 50 (mg/kg) Από το στόμα Ενδοφλέβια Ποντίκι 454 ( )* 4,2 (3,8-4,6)* Αρουραίος 1022 ( )* 15,5 (13,7-17,5)* Κουνέλι Γάτα ~100 0,5-8 Σκύλος > * 95% confidence level Υποξεία και υποχρόνια τοξικότητα: Ημερήσια δόση από το στόμα σε αρουραίους (50mg/kg βάρους σώματος) και σε σκύλους (100mg/kg βάρους σώματος) για περιόδους 13 και 4 εβδομάδων αντίστοιχα ήταν ανεκτές χωρίς τοξικές επιδράσεις. Μετά από παρεντερική (iv) χορήγηση οι σκύλοι ανέχθηκαν μέχρι 0,1 mg/kg βάρους σώματος/ημέρα για 6 μέρες χωρίς βλάβες. Ημερήσια ενδοφλέβια χορήγηση 2,5mg/kg βάρους σώματος σε ποντίκια για περίοδο 3 εβδομάδων ήταν επίσης ανεκτή χωρίς ενδείξεις βλάβης. Χρόνια τοξικότητα: Οι σκύλοι ανέχθηκαν μέχρι 100mg/kg βάρους σώματος σαν ημερήσια δόση από του στόματος για ένα χρόνο χωρίς τοξική βλάβη. Σε ποντίκια τοξικές επιδράσεις εμφανίστηκαν σε συγκεντρώσεις άνω των 100ppm στην τροφή (περίπου 5-7mg/kg βάρους σώματος). Καρκινογένεση: Μια μακροχρόνια μελέτη σε αρουραίους (2 χρόνια) δεν έδειξε καρκινογεννετική επίδραση της νιφεδιπίνης. Μεταλλαξιογέννηση: Για να εκτιμηθεί η μεταλλαξιογόνος επίδραση έγιναν σε ποντίκι Ames test, Dominant-Lethal-test και Micronucleus test. Δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη μεταλλαξιογόνου επίδρασης της νιφεδιπίνης. Αναπαραγωγική τοξικότητα:έχουν παρατηρηθεί τερατογενείς επιδράσεις σε αρουραίους ποντίκια και κουνέλια συμπεριλαμβανομένων ανωμαλιών των φαλάγγων των δακτύλων, ανωμαλίες των άκρων, σχισμές στον ουρανίσκο, σχισμές στο στέρνο και ανωμαλίες των πλευρών. Οι ανωμαλίες των δακτύλων και των άκρων πιθανόν να οφείλονται σε επηρεασμένη αιμάτωση της μήτρας, αλλά έχουν επίσης παρατηρηθεί σε ζώα που τους έχει χορηγηθεί μόνο νιφεδιπίνη μετά το πέρας της περιόδου οργανογένεση. Η χορήγηση νιφεδιπίνης έχει συσχετισθεί με μια ποικιλία εμβρυοτοξικών και πλακουντοτοξικών επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων μικρών εμβρύων (κουνέλια, ποντίκια, αρουραίοι) μικρών πλακούντων και ατελή ανάπτυξη χοριακών λαχνών (πίθηκοι), εμβρυϊκών θανάτων (κούνελια, ποντίκια, αρουραίοι), παρατεταμένη εγκυμοσύνη/μειωμένη επιβίωση νεογνών (αρουραίων-δεν έχει εκτιμηθεί σε άλλα είδη). Οι δόσεις που σχετίζονται με τερατογέννεση και εμβρυοτοξικότητα στα

17 ζώα, ήταν τοξικές για τη μητέρα σε πολλές φορές που οι υψηλότερες συνιστώμενες δόσεις ήταν πολλαπλάσιες για τους ανθρώπους (βλ. Κύηση και γαλουχία). 6. Φαρμακευτικά στοιχεία 6.1 Κατάλογος με τα έκδοχα Ethanol, Macrogol 400 Sodium hydroxide solution Water for injection. 6.2 Ασυμβατότητες Καμία 6.3 Διάρκεια ζωής 24 μήνες

18 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος - Να μην αποθηκεύεται σε θερμοκρασία άνω των 25 0 C - Το Αdalat Ενέσιμο διάλυμα για έγχυση είναι πολύ ευαίσθητο στο φώς. Το επικαλυμμένο με κίτρινη θήκη φιαλίδιο θα πρέπει επομένως να αφαιρείται από το κουτί μόνο για χρήση. Η συσκευασία με το καφέ γυάλινο φιαλίδιο σε συνδυασμό με την θήκη προστασίας από το φώς, παρέχει επαρκή προστασία φωτός για 1 ώρα. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Φιαλίδια από καφέ γυαλί, τύπος γυαλιού ΙΙ με πώματα από λάστιχο χλωροβουτυρόλης που περιέχουν 50ml Adalat 0.01% διαλύματος για ενδοφλέβια έγχυση σε κίτρινη, διάφανη θήκη προστασίας από το φώς, με πώμα και πάτο προστασίας από το φώς που φέρει συσκευή ανάρτησης. Η συσκευασία του Adalat Ενέσιμο διάλυμα για ενδοφλέβια έγχυση που κυκλοφορεί στο εμπόριο περιλαμβάνει: 1 φιαλίδιο με 50 ml διαλύματος για έγχυση + 1 σύριγγα Perfusor (R) + 1 σωλήνας εγχύσεως Perfusor (R) Αν χρησιμοποιηθούν τα καθορισμένα εξαρτήματα για εγχύσεις, δεν πρέπει να αναμένεται καμία απώλεια νιφεδιπίνης από το υλικό των σωλήνων. Το σύστημα ετοιμασίας της εγχύσεως εγγυάται, με τη συμπαρεχόμενη σύριγγα perfusor (R) από πολυπροπυλένιο, καθώς και τον σωλήνα PE Perfusor (R) από πολυαιθυλένιο (μήκους 150cm), ακριβή δοσολογία (κατασκευαστής : B.Braun, Melsungen). 6.6 Οδηγίες χρήσης/ χειρισμού Επειδή το Adalat διάλυμα για έγχυση είναι πολύ ευαίσθητο στο φώς, μετακινήστε τα φιαλίδια με τη θήκη από το κυτίο, αμέσως πρίν τη χρήση. Στην πλαστική θήκη το διάλυμα έγχυσης έχει σταθερότητα στο φώς 1 ώρα. To Adalat διάλυμα για έγχυση δε θα πρέπει να χρησιμοποιείται μετά την ημερομηνία λήξης. Η ημερομηνία λήξης ισχύει μόνο για την αρχική κλειστή συσκευασία. Το Adalat διάλυμα για έγχυση έχει ελεγχθεί για συμβατότητα με τα παρακάτω διαλύματα για έγχυση για χρήση σε εγχείρηση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης: - ισοτονικό διάλυμα χλωριούχου νατρίου - 5% διάλυμα γλυκόζης - 5% διάλυμα φρουκτόζης σε ρυθμό έγχυσης 10ml Adalat διάλυμα για έγχυση και με ένα μέγιστο διάλυμα για έγχυση 40ml την ώρα. Η χρήση μαζί με άλλα διαλύματα έγχυσης δεν ενδείκνυται. Φυλάσσετε το φάρμακο μακριά από τα παιδιά.

19 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Σωρού 18-20, Μαρούσι, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ: ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 39979/ ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Πρώτη Άδεια: Ανανέωση: ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΤΗΣ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ ΑΥΓΟΥΣΤΟΣ 2015