Η επίδραση των χαρακτηριστικών της προσωπικότητας σε λειτουργικούς και δομικούς δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης σε μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΑΡΕΤΑΙΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ Β ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΜΗΜΑ ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟΥ-ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Ε.ΔΕΛΗΓΕΩΡΟΓΛΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ Η επίδραση των χαρακτηριστικών της προσωπικότητας σε λειτουργικούς και δομικούς δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης σε μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ΥΠΟ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ ΛΕΩΝΙΔΑΣ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ ΑΘΗΝΑ 2016

2

3 Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΗΣ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΕ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΥΣ ΚΑΙ ΔΟΜΙΚΟΥΣ ΔΕΙΚΤΕΣ ΠΡΩΙΜΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗΣ ΚΑΘΩΣ ΚΑΙ ΣΤΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΤΩΝ ΜΕΤΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΙΑΚΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ. ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΣ Γ. ΛΕΩΝΙΔΑΣ, ΜΑΙΕΥΤΗΡΑΣ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΣ Ημερομηνία αίτησης εκπόνησης διδακτορικής διατριβής: 14/12/2009 Ημερομηνία ορισμού τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής : 24/3/2010 Ημερομηνία κατάθεσης θέματος διδακτορικής διατριβής 23/6/2010 Ημερομηνία κατάθεσης αίτησης για σύσταση επταμελούς επιτροπής 11/3/2016 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Λαμπρινουδάκη Ειρήνη Αν. Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας (επιβλέπουσα) Ζέρβας Ιωάννης Καθηγητής Ψυχιατρικής Πανουλής Κωσταντίνος Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Κρεατσάς Γεώργιος, Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Καλανταρίδου Σοφία, Καθηγήτρια Γυναικολογίας Ζέρβας Ιωάννης Καθηγητής Ψυχιατρικής Λαμπρινουδάκη Ειρήνη Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας Πανουλής Κωσταντίνος Αναπληρωτής Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Αραβαντινός Λέων, Επίκουρος Καθηγητής Μαιευτικής Γυναικολογίας Σταματελόπουλος Κίμωνας, Επίκουρος Καθηγητής Καρδιολογίας 1

4 2

5 Βιογραφικό σημείωμα ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ 17/07/2013 Σήμερα Ιδιώτης Ιατρός Λεωφόρος Κηφισίας 25Α, Αθήνα (Ελλάδα) 24/03/2010 Σήμερα Υποψήφιος Διδάκτορας Ιατρικής ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΑΡΕΤΑΙΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ, Β Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική, Τμήμα Κλιμακτηρίου - Εμμηνόπαυσης 22/11/ /05/2013 Ειδικευόμενος ιατρός Μαιευτικής και γυναικολογίας ΠΕΡΙΦΕΡΕΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ -ΜΑΙΕΥΤΗΡΙΟ «ΕΛΕΝΑ ΒΕΝΙΖΕΛΟΥ»Πλατεία Έλενας Βενιζέλου, Αθήνα (Ελλάδα) 01/ /2009 Ειδικευόμενος ιατρός Μαιευτικής και γυναικολογίας Γ.Ν.Χ Γενικό Νοσοκομείο Χαλκίδας Τμήμα Μαιευτικής ΓυναικολογικήςΓαζεπη 28, Χαλκίδα 03/ /2008 clinical assistant HPB surgery unit. Faculty of medicine, Imperial college London Hammersmith campus Professor Nagy A Habib 3

6 04/ /2006 Ειδικευόμενος ιατρός Γενικής Χειρουργικής Γενικό νοσοκομείο Δυτικής Αττικής «Αγία Βαρβάρα» 06/ /2005 Ειδικευόμενος ιατρός Γενικής Χειρουργικής Γ.Ν.Α, Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας 251Κατεχάκη, Αθήνα ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΚΑΙ ΚΑΤΑΡΤΙΣΗ 17/07/2013 Τίτλος Ιατρικής Ειδικότητας στην Μαιευτική και Γυναικολογική Περιφερειακό Γενικό Νοσοκομείο Μαιευτήριο «Έλενα Βενιζέλου», Γ.Ν.Χ Γενικό Νοσοκομείο Χαλκίδας Τμήμα Μαιευτικής Γυναικολογικής, Γενικό νοσοκομείο Δυτικής Αττικής «Αγία Βαρβάρα», 11/2009 Πτυχίο ALSO (advanced life support in obstetrics) Πανεπιστήμιο Αθηνών Αρεταίειο Νοσοκομείο Β` Μαιευτική και γυναικολογική κλινική, Αθήνα Σεμινάριο Μαιευτικών επειγόντων περιστατικών 07/2003 Τίτλος του πιστοποιητικού ή διπλώματος Αναγνώριση τίτλου σπουδών MUdr Medicinae Doctoris που απονεμήθηκε από το Πανεπιστήμιο Καρόλου στην Πράγα, 3η Ιατρική σχολή στην Πράγα ΔΙ.Κ.Α.Τ.Σ.Α 4

7 09/ /2001 Πτυχίο Ιατρικής MuDR Λίαν Καλώς ( μέσος όρος = 7,35) 3 Ιατρική σχολή Πανεπιστημίου του Καρόλου., Πράγα (Τσεχία) 06/1995 Απολυτήριο Λυκείου IB International baccalaureatecertificate, Σχολή Μωραίτη, Αθήνα, Ψυχικό 5

8 6

9 ΟΡΚΟΣ ΙΠΠΟΚΡΑΤΗ 7

10 8

11 ΟΡΚΟΣ ΤΟΥ ΙΠΠΟΚΡΑΤΗ (ΜΕΤΑΦΡΑΣΗ) Ορκίζομαι στο θεό Απόλλωνα τον ιατρό και στο θεό Ασκληπιό και στην Υγεία και στην Πανάκεια και επικαλούμενος τη μαρτυρία όλων των θεών ότι θα εκτελέσω κατά τη δύναμη και την κρίση μου τον όρκο αυτόν και τη συμφωνία αυτή. Να θεωρώ τον διδάσκαλό μου της ιατρικής τέχνης ίσο με τους γονείς μου και την κοινωνό του βίου μου. Και όταν χρειάζεται χρήματα να μοιράζομαι μαζί του τα δικά μου. Να θεωρώ την οικογένειά του αδέλφια μου και να τους διδάσκω αυτήν την τέχνη αν θέλουν να την μάθουν χωρίς δίδακτρα ή άλλη συμφωνία. Να μεταδίδω τους κανόνες ηθικής, την προφορική διδασκαλία και όλες τις άλλες ιατρικές γνώσεις στους γιους μου, στους γιους του δασκάλου μου και στους εγγεγραμμένους μαθητές που πήραν τον ιατρικό όρκο, αλλά σε κανέναν άλλο. Θα χρησιμοποιώ τη θεραπεία για να βοηθήσω τους ασθενείς κατά τη δύναμη και την κρίση μου, αλλά ποτέ για να βλάψω ή να αδικήσω. Ούτε θα δίνω θανατηφόρο φάρμακο σε κάποιον που θα μου το ζητήσει, ούτε θα του κάνω μια τέτοια υπόδειξη. Παρομοίως, δεν θα εμπιστευτώ σε έγκυο μέσο που προκαλεί έκτρωση. Θα διατηρώ αγνή και άσπιλη και τη ζωή και την τέχνη μου. Δεν θα χρησιμοποιώ νυστέρι ούτε σε αυτούς που πάσχουν από λιθίαση, αλλά θα παραχωρώ την εργασία αυτή στους ειδικούς της τέχνης. Σε όσα σπίτια πηγαίνω, θα μπαίνω για να βοηθήσω τους ασθενείς και θα απέχω από οποιαδήποτε εσκεμμένη βλάβη και φθορά, και ιδίως από γενετήσιες πράξεις με άνδρες και γυναίκες, ελεύθερους και δούλους. Και όσα τυχόν βλέπω ή ακούω κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή και πέρα από τις επαγγελματικές μου ασχολίες στην καθημερινή μου ζωή, αυτά που δεν πρέπει να μαθευτούν παραέξω δεν θα τα κοινοποιώ, θεωρώντας τα θέματα αυτά μυστικά. Αν τηρώ τον όρκο αυτό και δεν τον παραβώ, ας χαίρω πάντοτε υπολήψεως ανάμεσα στους ανθρώπους για τη ζωή και για την τέχνη μου. Αν`όμως τον παραβώ και επιορκήσω, ας πάθω τα αντίθετα 9

12 10

13 Στη σύζυγό μου Γεωργία και στα παιδιά μου Γιώργο και Νικόλα 11

14 12

15 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Α ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17 Α.1 ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟΣ - ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ 19 Α.1.1 ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ ΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ 19 Α.1.2 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ 20 ΔΙΑΓΝΩΣΗ 50 Α.2 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ 53 Α.2.1 ΣΧΕΣΗ ΤΟΥ TCI ΜΕ ΑΛΛΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ 53 Α.2.2 ΕΡΩΤΗΜΑΤΟΛΟΓΙΟ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΤΑ CLONINGER, TCI 54 Α.3 ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ 79 Α.3.1 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΔΕΙΚΤΙΟΥ 79 Α.3.2 ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΑΙ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ 95 Α.3.3 ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΗΝ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ 102 Β ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 151 Β.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 153 Β.2 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ 156 Β.3 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 157 Β.3.1 ΥΛΙΚΟ ΑΣΘΕΝΕΙΣ 157 Β.3.2 ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΑΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΒΑΣΗ GREENE 158 Β.3.3 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΗΚΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΤΑ CLONINGER 158 Β.3.4 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΟΝ ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΥΘΗΣΜΟ 160 Β.3.5 ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ ΚΑΙ ΟΡΜΟΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ 161 Β.3.6 ΑΓΓΕΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ 161 Β.3.7 ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ 173 Β.4 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 174 Β.5 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 175 Β.5.1 ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ κατά CLONINGER ΜΕ ΤΗΝ ΚΛΙΜΑΚΑ «ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟΥ ΚΑΤΑ GREEN» 175 Β.5.2 ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΤΑ CLONINGER ΜΕ ΑΓΓΕΙΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΔΕΙΚΤΕΣ 184 Β.6 ΣΥΖΗΤΗΣΗ 203 Β.7 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ. 214 Γ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ 217 Δ ΑΓΓΛΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ 221 Ε ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 225 Ε.1 ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ 227 Ε.2 ΕΡΩΤΗΜΑΤΟΛΟΓΙΟ ΚΑΤΑ CLONINGER 237 ΣΤ ΕΙΚΟΝΕΣ ΠΙΝΑΚΕΣ 247 Ζ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

16 14

17 Ευχαριστίες Θα ήθελα να εκφράσω τις θερμές μου ευχαριστίες στον καθηγητή κ. Γεώργιο Κρεατσά, για τη δυνατότητα που μου έδωσε να εκπονήσω τη διατριβή αυτή, και για την υποστήριξή του κατά τη διάρκεια αυτών των ετών. Θα ήθελα να ευχαριστήσω επίσης θερμά τον κύριο Ζέρβα Ιωάννη Καθηγητή Ψυχιατρικής, καθώς και τον αναπληρωτή καθηγητή κ. Κωνσταντίνο Πανουλή για τις πολύτιμες συμβουλές τους κατά τη διάρκεια της εκπόνησης της διατριβής μου. Ξεχωριστή θέση στις ευχαριστίες θέλησα να δώσω στην αναπληρώτρια καθηγήτρια κ. Ειρήνη Λαμπρινουδάκη, επιβλέπουσα της διατριβής μου, η οποία στάθηκε δίπλα μου από την αρχή ως το τέλος της διαδρομής αυτής, καθοδηγώντας με και παρέχοντάς μου την απαραίτητη τεχνογνωσία χάρη στην οποία κατέστη δυνατή η ολοκλήρωση της παρούσας διατριβής. Θερμές ευχαριστίες οφείλω επίσης στον επίκουρο καθηγητή καρδιολογίας κ. Κίμωνα Σταματελόπουλο για την πολύτιμη συνδρομή του όσον αφορά το αγγειολογικό τμήμα της διατριβής, και την αμέριστη συμπαράστασή του καθ όλη τη διάρκεια της προσπάθειάς μου αυτής. Ευχαριστώ επίσης τον επιστημονικό συνεργάτη ψυχιατρικής κ. Νικόλαο Κόκρα για την βοήθεια του στην δημοσίευση της μελέτης μας. Τέλος, θα ήθελα να κλείσω ευχαριστώντας θερμά τους γονείς μου, Γιώργο και Κατερίνα, για τις θυσίες μιας ζωής που αργά και σταθερά με οδηγούν ψηλά, τους χρωστώ τα πάντα, καθώς και την οικογένειά μου, τη σύζυγό μου Γεωργία που με στήριξε από την αρχή αυτής της διαδρομής υπομονετικά, και φυσικά τα παιδιά μου, Γιώργο και Νικόλα, για τον μη αναπληρούμενο χρόνο που τους έκλεψα. 15

18 16

19 Α ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17

20 18

21 Α.1 ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟΣ - ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ Η φυσιολογική αναπαραγωγική λειτουργία στη γυναίκα περιλαμβάνει επαναλαμβανόμενους κύκλους ωοθυλακικής ανάπτυξης, ωορρηξίας, ανάπτυξης του ωχρού σωματίου και υποστροφής αυτού. Το πρότυπο αυτό των φυσιολογικών ωορρηκτικών κύκλων επιτυγχάνεται μέσω της αρμονικής συνεργασίας του άξονα υποθάλαμουυπόφυσης-ωοθηκών. Η εμμηνόπαυση σηματοδοτεί το τέλος της αναπαραγωγικής ζωής της γυναίκας αφού προηγηθεί μια φάση μετάβασης που χαρακτηρίζεται από σημαντικές μεταβολές στην παλίνδρομη ρύθμιση της υποθάλαμο-υποφυσιακής μονάδας από τη γηράσκουσα ωοθήκη. Στη φάση αυτή, υπάρχει προοδευτική μείωση της τακτικότητας των εμμηνορρυσιακών κύκλων λόγω σημαντικών μεταβολών στα επίπεδα της οιστραδιόλης της FSH και των ανασταλτινών παράλληλα με τη σημαντική μείωση της δεξαμενής των ωοθυλακίων και που μπορεί να συνοδεύονται από ποικίλου βαθμού συμπτωματολογία όπως εξάψεις, διαταραχές του ύπνου, κατάθλιψη και μειωμένη σεξουαλική επιθυμία. Σήμερα που λόγω συνθηκών ζωής, η ηλικία τεκνοποίησης για τις γυναίκες έχει μετακινηθεί στη 3η 4η δεκαετία της ζωής, είναι σημαντικό για τους ιατρούς να κατανοήσουν την πολυπλοκότητα των νευροενδοκρινικών και ωοθηκικών μεταβολών της γήρανσης του αναπαραγωγικού συστήματος προκειμένου να αντιμετωπίσουν αφενός την υπογονιμότητα σε γυναίκες όψιμης αναπαραγωγικής ηλικίας και αφετέρου τη συμπτωματολογία της περιεμμηνόπαυσης. Α.1.1 ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ ΟΡΙΣΜΟΙ ΚΑΙ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ Εμμηνόπαυση ορίζεται ως η μόνιμη διακοπή της εμμήνου ρύσης η οποία καθορίζεται εκ των υστέρων μετά από 12 μήνες αμηνόρροιας χωρίς άλλη εμφανή παθολογική αιτία. Αυτό συμβαίνει σε μια διάμεση ηλικία 51,4, και σηματοδοτεί την εξάντληση της δεξαμενής των ωοθυλακίων, με αποτέλεσμα την υποοιστρογοναιμία και υψηλές συγκεντρώσεις FSH. Η εμμηνόπαυση πριν την ηλικία των 40 θεωρείται παθολογική και αναφέρεται ως πρωτοπαθής ωοθηκική ανεπάρκεια (πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια). Σαν μετάβαση στην εμμηνόπαυση ή περιεμμηνόπαυση ορίζεται το χρονικό διάστημα που ξεκινά με την εμφάνιση των πρώτων διαταραχών του κύκλου και τελειώνει 12 μήνες μετά την τελευταία έμμηνο ρύση. Διαρκεί κατά μέσο όρο περίπου 3 χρόνια και περιλαμβάνει τις ορμονικές και κλινικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν το τέλος της αναπαραγωγικής ζωής της γυναίκας. Ο όρος κλιμακτήριος περίοδος αναφέρεται σαν η περίοδος της ζωής μιας γυναίκας που βρίσκεται μεταξύ της αναπαραγωγικής ζωής και του γήρατος. 19

22 Α.1.2 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η εμμηνόπαυση είναι το τελευταίο στάδιο στη διαδικασία της γήρανσης του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος και σχετίζεται με δύο κυρίως παθοφυσιολογικές οντότητες: την εξάντληση των ωοθυλακίων και τις επακόλουθες ενδοκρινικές μεταβολές του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-ωοθήκες [1]. Α.1.2.Α ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ - ΚΛΙΝΙΚΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟΥ ΚΑΙ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ Η περιεμμηνόπαυση, αρχίζει κατά μέσο όρο τέσσερα χρόνια πριν από την τελευταία έμμηνο ρύση, και περιλαμβάνει μια σειρά από φυσιολογικές αλλαγές που μπορεί να επηρεάσουν την ποιότητα της ζωής μιας γυναίκας. Χαρακτηρίζεται από ακανόνιστο εμμηνορρυσιακό κύκλο με ορμονικές διακυμάνσεις, που συχνά συνοδεύεται από εξάψεις, διαταραχές του ύπνου, αλλαγές στην διάθεση, και κολπική ξηρότητα. Αλλαγές στο λιπιδαιμικό προφίλ και απώλεια οστικής μάζας προκαλούν, μακροπρόθεσμα, σοβαρές επιπτώσεις στην υγεία της γυναίκας. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΞΑΝΤΛΗΣΗΣ ΤΩΝ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ Κάθε γυναίκα, κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής αποκτά ένα συγκεκριμένο αριθμό ωοκυττάρων. Στο μέσο περίπου της εμβρυϊκής ανάπτυξης, οι ωοθήκες περιέχουν τον μεγαλύτερο πληθυσμό (δεξαμενή), περίπου 6-7 εκατομμύρια, ωοκυττάρων που περιβάλλονται από ένα στρώμα κοκκιωδών κυττάρων (αρχέγονα ωοθυλάκια). Κατά τη γέννηση, παραμένουν μόνο 1-2 εκατομμύρια αρχέγονα ωοθυλάκια λόγω ταχείας απώλειας της μεγάλης πλειοψηφίας αυτών με τη διαδικασία της απόπτωσης (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Μετά τη γέννηση, ο ρυθμός απώλειας επιβραδύνεται έτσι ώστε κατά την εμμηναρχή τουλάχιστον με αρχέγονα ωοθυλάκια να παραμένουν στις ωοθήκες. Κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ζωής της γυναίκας, ο ρυθμός ατρησίας των ωοθυλακίων είναι σταθερός, περίπου 1000 ωοθυλάκια ανά γεννητικό κύκλο μέχρι της ηλικίας των 35 ετών και ακολούθως επιταχύνεται με αποτέλεσμα ο αριθμός τους να πέσει κάτω των 1000 κατά την εμμηνόπαυση. Με την πάροδο της ηλικίας, υπάρχει μια σταδιακή ελάττωση τόσο της ποσότητας όσο και της ποιότητας των ωοθυλακίων [2]. Ο ποσοτικός προσδιορισμός των αρχέγονων ωοθυλακίων απαιτεί πολύπλοκες τεχνικές για να πραγματοποιηθεί αλλά από τέσσερες μεγάλες μελέτες που υπάρχουν συμπεραίνεται ότι ο ρυθμός ελάττωσης αυτών γίνεται σε δύο φάσεις, με σαφή επιτάχυνση γύρω στην ηλικία των 20

23 38 ετών περίπου [3]. Εκτός από την ελάττωση του αριθμού των ωοθυλακίων υπάρχει και ελάττωση της ποιότητας των ωοθυλακίων μετά την ηλικία των 31 ετών και φυσικά παράλληλη μείωση της γονιμότητας. Η ελάττωση της ποιότητας των ωοκυττάρων πιστεύεται ότι οφείλεται στην αύξηση του ποσοστού ανευπλοειδίας σε γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας. Εικόνα 1 Η γήρανση του αναπαραγωγικού συστήματος [1] ΟΡΜΟΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ Κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ζωής της γυναίκας, η παλμική έκκριση της GnRH από τον υποθάλαμο εξασφαλίζει την παλμική έκκριση των γοναδοτροπινών από την υπόφυση. Η αύξηση της FSH ξεκινά με την ελάττωση των στεροειδών της ωοθήκης και της ανασταλτίνης Α, μετά την υποστροφή του ωχρού σωματίου από τον προηγούμενο κύκλο [4] [5]. Οι σχετικά υψηλές τιμές FSH κατά τη μετάβαση από την ωχρινική στην παραγωγική φάση του κύκλου, καθιστούν δυνατή την στρατολόγηση ενός αριθμού ωοθυλακίων με άντρο (περίπου 20) που είναι ευαίσθητα στη δράση της FSH αλλά και της οιστραδιόλης και των ανασταλτινών. Στη συνέχεια, η ελάττωση της FSH μέσω της αρνητικής παλίνδρομης αλληλορύθμισης που ασκείται από την οιστραδιόλη και την ανασταλτίνη Β είναι απαραίτητη για την επιλογή μόνο ενός κυρίαρχου ωοθυλακίου το οποίο είναι το πλέον 21

24 ευαίσθητο στη δράση της FSH[6] [7]. Η ωοθήκη εκκρίνει στεροειδή (οιστραδιόλη, προγεστερόνη και ανδρογόνα) και πεπτιδικές ορμόνες (ανασταλτίνες) κάτω από τον έλεγχο των γοναδοτροπινών, και την ανασταλτική ορμόνη των πόρων του Müller (AMH) ανεξάρτητα από τις γοναδοτροπίνες. Η LH ρυθμίζει την παραγωγή ανδρογόνων από την έσω θήκη και συνεπώς τη σύνθεση οιστραδιόλης μέσω της αρωματοποίησης αυτών στα κοκκιώδη κύτταρα. Είναι απαραίτητη στην όψιμη παραγωγική φάση για την ανάπτυξη του επικρατούντος ωοθυλακίου, την ωορρηξία και το σχηματισμό του ωχρού σωμάτιου. Στο τέλος της ωχρινικής φάσης, υπάρχει πτώση της προγεστερόνης, της οιστραδιόλης και της ανασταλτίνης Α ορού με επακόλουθη αύξηση της ανασταλτίνης Β και της FSH στην έναρξη του επόμενου κύκλου. Η ανασταλτίνη Α ακολουθεί τις διακυμάνσεις της οιστραδιόλης κατά τη διάρκεια του εμμήνου κύκλου. Η ανασταλτίνη Β εκκρίνεται κυρίως από τα μικρότερα ωοθυλάκια με άντρο και τα επίπεδα της στον ορό μειώνονται με την ανάπτυξη του επικρατούντος ωοθυλακίου. Η ΑΜΗ παράγεται από τα κοκκιώδη κύτταρα των μικρών, αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων μέχρι αυτά να φτάσουν στη φάση «επιλογής του επικρατούντος ωοθυλακίου». Πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι πιθανά συμμετέχει στη στεροειδογένεση στα κοκκιώδη κύτταρα αφού τα επίπεδα της στο θυλακικό υγρό μικρών ωοθυλακίων με άντρο σχετίζονται με αυτά της οιστραδιoλης [8]. Κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση, οι ενδοκρινικές διαταραχές σχετίζονται άμεσα με τη μείωση του αριθμού των ωοθυλακίων και αφορούν κυρίως στη παραγωγική φάση του κύκλου και λιγότερο στην ωχρινική. Η μονοσήμαντη αύξηση των επιπέδων της FSH σε γυναίκες της όψιμης αναπαραγωγικής ηλικίας έχει ήδη περιγραφεί από το 1975 από τους Sherman και Korenman. Μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες που ακολούθησαν επιβεβαίωσαν αυτή τη παρατήρηση και σήμερα γνωρίζουμε ότι αυτή είναι το επακόλουθο της σημαντικής μείωσης του αριθμού των ωοθυλακίων με άντρο και της παράλληλης μείωσης της παραγόμενης ανασταλτίνης Β. Η εμφάνιση αυξημένων επιπέδων FSH σε γυναίκες της όψιμης αναπαραγωγικής ηλικίας οι οποίες όμως εξακολουθούν να έχουν τακτικό κύκλο, έχει επιπτώσεις στη λειτουργία των ωοθηκών. Μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη επικρατούντος ωοθυλακίου σε γυναίκες μεγαλύτερης ηλικίας με μικρότερη παραγωγική φάση του κύκλου [9]. Η ανάπτυξη του επικρατούντος ωοθυλακίου και η έκκριση της οιστραδιόλης σε συγχρονισμό με την αιχμή της LH εμφανίζεται με τον ίδιο τρόπο όπως σε γυναίκες νεαρής ηλικίας με φυσιολογικό κύκλο. Αυτό δείχνει πως το επικρατούν ωοθυλάκιο ξεκινά να αναπτύσσεται αρκετά νωρίς ακόμα και πριν από την έμμηνο ρήση με τα υψηλότερα επίπεδα οιστραδιόλης κατά την πρώιμη παραγωγική φάση του κύκλου. Ωστόσο υπάρχουν κάποιοι που προτείνουν πως η γρήγορη ανάπτυξη του ωοθυλακίου μπορεί να 22

25 είναι μια άλλη εξήγηση της βράχυνσης του κύκλου και των υψηλότερων επιπέδων της οιστραδιόλης στην πρώιμη παραγωγική φάση[4, 8] [10]. Τα υψηλά επίπεδα της FSH στην πρώιμη παραγωγική φάση θα οδηγήσουν στην ανάπτυξη περισσότερων από ένα επικρατούντων ωοθυλακίων, προκαλώντας αύξηση των επιπέδων οιστραδιόλης και αυξημένη επίπτωση διζυγωτικών διδύμων [9]. Το ερώτημα που προκύπτει είναι αν είναι απαραίτητη αυτή η αύξηση της FSH για τη διατήρηση φυσιολογικού κύκλου και της γονιμότητας όταν ελαττωθεί αρκετά ο αριθμός των ωοθυλακίων. Τέλος έχει προταθεί η βλαπτική δράση των αυξημένων επιπέδων της FSH στην ποιότητα των ωοκυττάρων. Τα επίπεδα οιστραδιόλης και ανασταλτίνης Α παραμένουν αναλλοίωτα κατά την πρώιμη φάση της μετάβασης στην εμμηνόπαυση [6]. Μόνο όταν οι περίοδοι αμηνόρροιας γίνουν μακροχρόνιες θα υπάρξει πτώση στα επίπεδα της οιστραδιόλης και της ανασταλτίνης Α, με απώλεια της αρνητικής παλίνδρομης αλληλορύθμισης [9] [10]. Πρόσφατες μελέτες προτείνουν ότι η οιστραδιόλη και η ανασταλτίνη Α ελαττώνονται σχετικά αργά στη διαδικασία γήρανσης. Ακόμα, διάφορες μελέτες υποστηρίζουν μια εξαρτώμενη από την ηλικία ελάττωση της κατά ώσεις έκκρισης της GnRH και της LH καθώς επίσης μια απώλεια της θετικής παλίνδρομης αλληλορύθμισης της οιστραδιόλης πιθανά λόγω έλλειψης στεροειδικών και άλλων ωοθηκικών παραγόντων που οδηγούν σε παύση της λειτουργίας των ωοθηκών, παρά τον ικανό αριθμό λειτουργικών ωοθυλακίων. Η ενδοκρινολογία της ωχρινικής φάσης δε φαίνεται να μεταβάλλεται σημαντικά με την πάροδο της ηλικίας. Εάν η ωορρηξία είναι φυσιολογική, τα επίπεδα οιστραδιόλης, προγεστερόνης και της ανασταλτίνης Α από το ωχρό σωμάτιο φαίνονται αμετάβλητα σε σχέση με άτομα νεότερης ηλικίας [11]. Η διαταραγμένη λειτουργία του ωχρού σωμάτιου μπορεί να παίξει ρόλο στα επίπεδα της FSH κατά τη μετάβαση από την ωχρινική στην παραγωγική φάση του κύκλου ή να επηρεάσει την ποιότητα του ενδομητρίου μέσω ανεπάρκειας της ωχρινικής φάσης. Μελέτες που αφορούν τα επίπεδα της προγεστερόνης κατά την ωχρινική φάση, έχουν δείξει μια μικρή αλλά μετρητή μείωση της αποβολής των παραγώγων αυτής σε φαινομενικά ωορρηκτικούς κύκλους, εύρημα που συνηγορεί στη προδευτική έκπτωση της ωχρινικής λειτουργίας κατά τη μετάβασης στην εμμηνόπαυση [4]. Αντιφατικά αποτελέσματα υπάρχουν επίσης σε σχέση με την έκκριση ανασταλτίνης Α κατά την ωχρινική φάση [12]. Το συμπέρασμα είναι ότι αλλαγές της ανασταλτίνης Α δεν μπορούν να θεωρηθούν υπεύθυνες για την αύξηση της FSH. Επίσης μεταβολές της ωχρινικής φάσης λαμβάνουν χώρα κατά την όψιμη φάση της περιεμμηνόπαυσης όταν οι διαταραχές του κύκλου έχουν είδη εγκατασταθεί. Διάφορες μελέτες έδειξαν μια σταδιακή μείωση των επιπέδων των ανδρογόνων, μεταξύ της ηλικίας των ετών. Κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση, 23

26 η τεστοστερόνη ελάχιστα επηρεάζεται αλλά η μείωση των επιπέδων της SHBG σε αυτή τη φάση δημιουργεί μια κατάσταση «σχετικής υπερανδρογοναιμίας» [13]. Μέχρι στιγμής, παραμένει ασαφές σε ποιο βαθμό οι ωοθήκες ευθύνονται για αυτές τις αλλαγές. Τέλος, τα επίπεδα της θειϊκής Δεϋδροεπιανδροστερόνης συνεχίζουν να μειώνονται με την ηλικία και δεν επηρεάζονται από την εμμηνόπαυση [14]. ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΕΦΕΔΡΕΙΑΣ ΩΟΘΗΚΩΝ ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΩΝ ΩΟΘΥΛΑΚΙΩΝ ΜΕ ΑΝΤΡΟ Υπολογίζεται ότι υπάρχουν 20 με 150 ωοθυλάκια (διαμέτρου 0,05-2,00mm) σε οποιαδήποτε φάση του κύκλου στις ωοθήκες γυναικών ηλικίας ετών. Αυτά τα ωοθυλάκια είναι πολύ μικρά για να γίνουν διακριτά με τις κλασικές απεικονιστικές μεθόδους. Ένα μικρό ποσοστό από αυτά τα ωοθυλάκια γίνονται μεγαλύτερα από 2mm σε διάμετρο, είναι ευαίσθητα στη δράση της FSH και καθώς το μέγεθος τους φτάνει τα 2-10mm σε διάμετρο μπορούν να μετρηθούν με ενδοκολπικό υπερηχογράφημα [5]. Ο αριθμός των αρχέγονων ωοθυλακίων στις ωοθήκες φαίνεται πως σχετίζεται με τον αριθμό αυτών των ωοθυλακίων (με άντρο) σε όλες τις ηλικίες. Με την πάροδο λοιπόν της ηλικίας, υπάρχει μια ελάττωση του αριθμού των ωοθυλακίων με άντρο όμως η ποιότητα τους δεν μπορεί να διευκρινιστεί με το υπερηχογράφημα. ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΝΗ Β Οι ανασταλτίνες Α και Β είναι διμερή πολυπεπτίδια τα οποία εκκρίνονται από τα κοκκιώδη κύτταρα των ωοθυλακίων [7]. Η ανασταλτίνη Β εκκρίνεται κυρίως στην παραγωγική φάση [8]. Παρόλο που η ανασταλτίνη Α έχει την ικανότητα να καταστέλλει την FSH από την υπόφυση αυτό δεν έχει δειχθεί για την ανασταλτίνη Β η οποία ωστόσο συμμετέχει στην ωοθυλακιογένεση με παρακρινική δράση. Η ανασταλτίνη B πιστεύεται ότι αποτελεί άμεσο δείκτη της ωοθηκικής εφεδρείας επειδή παράγεται κυρίως από τα ωοθυλάκια με άντρο που είναι ευαίσθητα στη δράση της FSH. Η ελάττωση της ανασταλτίνης Β με την πάροδο της ηλικίας, συνοδεύεται από αυξημένη FSH και ελάττωση της ποιότητας των ωοκυττάρων, με επακόλουθη υπογονιμότητα. Η ανασταλτίνη Β δεν παρουσιάζει σταδιακή πτώση με την ηλικία, σχετίζεται άμεσα με τα αναπτυσσόμενα ωοθυλάκια και επηρεάζεται από τις διακυμάνσεις της ωοθηκικής λειτουργίας ειδικά στη φάση της γήρανσης γι αυτό αποτελεί καλύτερο δείκτη της λειτουργικότητας των ωοθηκών παρά των εφεδρειών αυτής. 24

27 ANTI MULLERIAN HORMONE (AMH) Είναι μία διμερής γλυκοπρωτείνη που παράγεται αποκλειστικά από τα κοκκιώδη κύτταρα των πρωτογενών, των δευτερογενών και των ωοθυλακίων με μικρό άντρο (2-6mm) [12]. Η παραγωγή της ξεκινά με τη διαφοροποίηση των αρχέγονων ωοθυλακίων σε πρωτογενή. Παρόλο που έχει κυρίως παρακρινική και αυτοκρινική δράση στα ωοθυλάκια, μετρήσιμες ποσότητες AMH μπορούν να εμφανιστούν στον ορό. Τα ωοθυλάκια με άντρο είναι πιθανά η κύρια πηγή παραγωγής της AMH επειδή έχουν μεγάλο αριθμό κοκκιωδών κυττάρων. Το ωοθυλάκιο παύει να εκκρίνει AMH τη στιγμή που γίνεται επικρατούν. Ο αριθμός των ωοθυλακίων με μικρό άντρο είναι άμεσα σχετιζόμενος με το συνολικό αριθμό των αρχέγονων ωοθυλακίων (δεξαμενή) [14]. Η AMH στον ορό είναι μη ανιχνεύσιμη κατά την εμμηνόπαυση. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η ΑΜΗ μπορεί να είναι ο καλύτερος δείκτης πρώιμης εμμηνόπαυσης και επιπλέον εμφανίζει το πλεονέκτημα ότι η μέτρηση της μπορεί να γίνει σε οποιαδήποτε φάση του κύκλου [15]. Α.1.2.Β ΑΛΛΑΓΕΣ ΕΜΜΥΝΟΡΡΥΣΙΑΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ - ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟ Παρά τη μεγάλη αλλαγή στον αριθμό και την ποιότητα των ωοθυλακίων, κατά την τρίτη και τέταρτη δεκαετία της ζωής, η γήρανση των ωοθηκών δε διακρίνεται εύκολα. Τα γεγονότα που αναγνωρίζονται είναι οι διαταραχές του κύκλου και η εμμηνόπαυση. Η έναρξη της ελαττωμένης γονιμότητας και η επακόλουθη απώλεια αυτής απώλεια της ικανότητας δημιουργίας βιώσιμης εγκυμοσύνης που οδηγεί στη γέννηση ενός παιδιού δεν μπορεί να αναγνωριστεί. Από διάφορες πηγές, έχει καταστεί σαφές ότι η γονιμότητα μειώνεται σταδιακά από την ηλικία των 30 και μετά [16]. Το πρώτο κλινικό σύμπτωμα γήρανσης της αναπαραγωγικής λειτουργίας, είναι μια βράχυνση του εμμήνου κύκλου κατά 2-3 ημέρες. Μόνο όταν υπάρχει σημαντική μείωση του αριθμού των ωοθυλακίων γίνονται αντιληπτές οι διαταραχές του κύκλου. Ο ανεπαρκής αριθμός των ωοθυλακίων οδηγεί σε αραιομηνόρροια. Αυτό το στάδιο της γήρανσης των ωοθηκών αναφέρεται ως μετάβαση στην εμμηνόπαυση η οποία εκτείνεται μέχρι την τελευταία έμμηνο ρύση και θα πρέπει να διακρίνεται από την περιεμμηνόπαυση η οποία περιλαμβάνει επίσης το έτος μετά την τελευταία έμμηνο ρύση. Η έναρξη της μετάβασης στην εμμηνόπαυση σημειώνεται κατά μέσο όρο στην ηλικία των 46 ετών, με μια διακύμανση από 34 με 54 έτη [17]. Η τελευταία έμμηνος ρύση (εμμηνόπαυση), μπορεί να αναγνωριστεί μόνον εκ των υστέρων [3] και εμφανίζεται στη μέση ηλικία των 51 ετών [17], με ένα εύρος διακύμανσης από 40 μέχρι 60 ετών [16] [17] [18]. Για τις Ελληνίδες, η μέση ηλικία εμμηνόπαυσης είναι τα 48.7 έτη [2]. 25

28 Μια σταθερή χρονική σχέση πιστεύεται ότι υπάρχει μεταξύ των τεσσάρων φάσεων της μετάβασης στην εμμηνόπαυση. Η σωστή πρόβλεψη της ηλικίας εμμηνόπαυσης είναι σημαντική διότι μπορεί να παράσχει πολύτιμες πληροφορίες που αφορούν στη διάρκεια γονιμότητας της γυναίκας. Ήδη από τον 19ο αιώνα είχε παρατηρηθεί συσχέτιση της πρώιμης απώλειας της γονιμότητας (ηλικία τελευταίου τοκετού περίπου στα 35 έτη) με το μειωμένο ποσοστό γεννήσεων στις ηλικίες ετών. Αυτό υποδηλώνει ότι η πρώιμη υπογονιμότητα εμφανίζεται πριν από την ηλικία των 30 ετών και επιπλέον φαίνεται να συνδέεται στενά με την πρώιμη εμφάνιση εμμηνόπαυσης [19]. Ο χρόνος εμφάνισης των διαταραχών του κύκλου έχει σταθερή εμφάνιση πριν την εμμηνόπαυση και είναι ανεξάρτητος της ηλικίας. Οι αλλαγές που βιώνουν οι γυναίκες στον χαρακτήρα του εμμηνορρυσιακού κύκλου και στο ορμονολογικό προφίλ, καθώς περνάνε από την αναπαραγωγική περίοδο της ζωής τους στην στην εμμηνόπαυση μπορούν να συνοψιστούν στα παρακάτω (Πίνακας 1) Πίνακας 1 Ταξινόμηση των σταδίων της γήρανσης του αναπαραγωγικού συστήματος (STRAW) [20] ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗΣ ΚΑΤΑ STRAW Το σύστημα σταδιοποίησης STRAW αναπτύχθηκε με δεδομένα από πολλαπλές μελέτες κοόρτης [20]. Θεωρείται πρότυπο για την περιγραφή της αναπαραγωγικής γήρανσης από την αναπαραγωγική περίοδο έως την εμμηνόπαυση και περιλαμβάνει κριτήρια ταξινόμησης για την αναπαραγωγική περίοδο, την περιεμμηνόπαυση, την τελευταία έμμηνο ρύση (FMP) 26

29 και την μετεμμηνόπαυση βασιζόμενη στις διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου τις ενδοκρινολογικές αλλαγές, και την συμπτωματολογία της γυναίκας. Η προεμμηνόπαυση (MT) και η μετεμμηνόπαυση υποδιαιρούνται περαιτέρω σε «πρόωρη» και «όψιμη». Παρά το γεγονός ότι το σύστημα STRAW έχει χρησιμοποιηθεί κατά κύριο λόγο για ερευνητικούς λογούς πάνω στην υγεία των γυναικών, είναι χρήσιμο και στην κλινική πράξη για την αξιολόγηση της γονιμότητας των γυναικών, για την αξιολόγηση της αντισυλληπτικής προστασίας, καθώς και για αξιολόγηση της ανάγκης θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης. Τα κριτήρια που περιγράφονται στο σύστημα της STRAW όσον αφορά τις αλλαγές στον εμμηνορρυσιακό κύκλο καθώς και την συμπτωματολογία της κάθε περιόδου, είναι χρήσιμα για την παροχή συμβουλών σε ασθενείς σχετικά με το τι να περιμένουν τα επόμενα χρόνια. Αξίζει να σημειωθεί ότι, τα κριτήρια σταδιοποίησης STRAW δεν θεωρούνται ότι αντιπροσωπεύουν διαγνωστικά κριτήρια για την προεμμηνόπαυση ΜΤ ή την εμμηνόπαυση, κυρίως επειδή περιλαμβάνουν ενδοκρινολογικά δεδομένα (FSH, ανασταλτίνης Β, antimüllerian ορμόνη) και γυναικολογικά υπερηχογραφικά ευρήματα (μέτρηση ωοθυλακίων με άντρο) σαν επιπρόσθετα κριτήρια για τον καθορισμό του σταδίου. Τα τέσσερα κριτήρια έχουν χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση τον αποθεματικών των ωοθηκών στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή, αλλά κανένα δεν έχει εγκριθεί για χρήση στην αξιολόγηση της εμμηνοπαυσιακής κατάστασης της γυναίκας. ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟΣ Στα τέλη της αναπαραγωγικής ηλικίας, που είναι συνήθως είναι η 4η δεκαετία της ζωής μιας γυναίκας, λίγο πριν από την έναρξη της εμμηνόπαυσης, η ανασταλτίνη Β αρχίζει να μειώνεται [21], η FSH αυξάνει ελαφρώς, ενώ τα επίπεδα της οιστραδιόλης παραμένουν στα ίδια επίπεδα. Τα επίπεδα προγεστερόνης μειώνονται στην ωχρινική φάση σηματοδοτώντας και μείωση της γονιμότητα. Η γυναίκα παράγει ωοθυλάκια προς το παρόν, αλλά η παραγωγική φάση έχει αρχίσει να μειώνεται [22], σημειώνοντας μία συνολική βράχυνση του κύκλου της. ΠΕΡΙΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ Καθώς τα αποθέματα των ωοθυλακίων εξαντλούνται, οι γυναίκες εμφανίζουν διαταραχές στον εμμηνορρυσιακό κύκλο τους. Η μεταβολή του χαρακτήρα της έμμηνου ρύσεως, η 27

30 οποία συνοδεύεται από ορμονικές διακυμάνσεις και μια ποικιλία συμπτωμάτων, αναφέρεται ως περιεμμηνόπαυση, και λαμβάνει χώρα κατά μέσο όρο στην ηλικία των 47 ετών [23]. Οι γυναίκες συνήθως παρατηρούν μια επιμήκυνση στην κύκλο τους (σε αντίθεση με την βράχυνση που εμφανίζεται στα τέλη της αναπαραγωγικής χρόνια) η οποία μπορεί να αυξηθεί έως 50 ημέρες. Τα επίπεδα της FSH στην πρώιμη ωοθυλακική φάση είναι υψηλή, αλλά μεταβλητή. Το αρχικό στάδιο της περιεμμηνόπαυσης αναφέρεται ως «πρώιμη μετάβαση» στο σύστημα σταδιοποίησης κατά STRAW. Μετά την αρχική επιμήκυνση του εμμηνορρυσιακού κύκλου, οι γυναίκες, στη συνέχεια, θα αναπτύξουν πιο δραματικές αλλαγές με επεισόδια αμηνόρροιας, και με ανοωρρηκτικούς κύκλους. Αυτό το στάδιο αναφέρεται ως «όψιμη μετάβαση» στο σύστημα σταδιοποίησης κατά STRAW, και συνήθως διαρκεί για ένα έως τρία έτη πριν από την τελευταία έμμηνο ρύση [20]. Άλλες γυναίκες δεν θα ακολουθήσουν την τυπική συμπτωματολογία που περιεγράφηκε. Θα έχουν επεισόδια αμηνόρροιας με διάσπαρτους σύντομους κύκλους που μοιάζουν με αυτούς στα τέλη της αναπαραγωγής ηλικίας. H περίοδός αυτή συνοδεύεται από μεγάλες διακυμάνσεις στην FSH και στην οιστραδιόλη. Ένα τυχαίο δείγμα ορού μπορεί να δείξει υψηλή FSH και χαμηλές συγκεντρώσεις οιστραδιόλης τα οποία συνάδουν με την εμμηνόπαυση, αλλά αμέσως μετά η FSH και η E2 μπορεί να επιστρέψουν στο φυσιολογικό εύρος της περιεμμηνόπαυσης. Για αυτό τον λόγο μετρήσεις της FSH και της E2 σε αυτήν την φάση δεν συνιστώνται λόγω της μεταβλητότητας τους. Άλλες ενδοκρινολογικές αλλαγές κατά την μετάβαση στην εμμηνόπαυση περιλαμβάνουν μια προοδευτική μείωση στην ανασταλτίνη Β, καθώς και μια μείωση στην antimüllerian ορμόνη (ΑΜΗ), ένα άλλο προϊόν των κοκκιωδών κυττάρων. Επιπλέον τα πρώιμα ωοθυλάκια (AFC) τα οποία ορίζονται ως ωοθυλάκια από 2 έως 10 mm σε διάμετρο στο διακολπικό υπερηχογράφημα, μειώνονται σταθερά από τα αναπαραγωγικά χρόνια ως την μετεμμηνόπαυση. Οι Ανασταλτίνη Β, ΑΜΗ και AFC έχουν χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση των εφεδρειών των ωοθηκών στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή, αλλά καμία τους δεν έχουν επικυρωθεί για την αξιολόγηση της εμμηνόπαυσης [20]. Γενικότερα, η μετάβαση χαρακτηρίζεται από μία βαθμιαία μείωση στην απώλεια αίματος η οποία συμβαίνει κατά την έμμηνο ρύση [24]. Ωστόσο, μερικές γυναίκες έχουν έντονη ή παρατεταμένη αιμορραγία, η οποία οφείλεται σε ανωορρηκτικούς κύκλους και παρατεταμένη έκθεση σε οιστρογόνα [25]. Οι γυναίκες με παχυσαρκία και ινομυώματα μήτρας είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν βαριά αιμορραγία [24] 28

31 ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ Η τελευταία έμμηνος ρύση (FMP) καθορίζεται εκ των υστέρων. Αν και η μέση ηλικία εμμηνόπαυσης είναι 51,4 χρόνια, η χρονική στιγμή της εμμηνόπαυσης επηρεάζεται από έναν αριθμό παραγόντων συμπεριλαμβανομένης και της γενετικής προδιάθεσης και γι αυτό το λόγο δεν μπορούμε να ξέρουμε πότε θα λάβει χώρα η τελευταία έμμηνος ρύση. Οι γυναίκες που έχουν βιώσει τουλάχιστον τρεις μήνες αμηνόρροιας είναι πολύ πιθανό (περίπου 95 τοις εκατό), να μπούνε στην εμμηνόπαυση μέσα στα επόμενα τέσσερα χρόνια. 1.2.Β ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ Το χαρακτηριστικό σύμπτωμα στην περιεμμηνόπαυση και στα πρώτα χρόνια μετά την εμμηνόπαυση είναι οι εξάψεις. Οι γυναίκες μπορεί να εμφανίσουν και άλλα συμπτώματα όπως κολπική ξηρότητα, διαταραχές ύπνου, απότομες μεταβολές διάθεσης [26], πόνο στις αρθρώσεις και απώλεια μνήμης. ΕΞΑΨΕΙΣ Το πιο κοινό σύμπτωμα κατά τη διάρκεια της μετάβασης στην εμμηνόπαυση και την μετεμμηνόπαυση είναι οι εξάψεις που οφείλονται σε αγγειοκινητικές μεταβολές. Εμφανίζονται σε έως και 80 τοις εκατό των γυναικών σε ορισμένες έρευνες [26] [27]. Ωστόσο, μόνο το 20 με 30 τοις εκατό των γυναικών αναζητούν ιατρική βοήθεια για την ανακούφιση των συμπτωμάτων τους. Μερικές γυναίκες αναπτύσσουν τις πρώτες εξάψεις κοντά στην έμμηνο ρύση κατά τα τέλη της αναπαραγωγικής ηλικίας, αλλά τα συμπτώματα είναι συνήθως ήπια και δεν χρειάζονται θεραπεία. Οι εξάψεις γίνονται πολύ πιο συχνές κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης, με μια συχνότητα περίπου 40 τοις εκατό στην πρώιμη μετάβαση, με αύξηση σε 60 με 80 τοις εκατό στα τέλη της εμμηνοπαυσιακής μετάβασης και στην αρχή της εμμηνόπαυση [21] [23]. Όταν οι εξάψεις συμβαίνουν τη νύχτα, οι γυναίκες συνήθως τις περιγράφουν ως " νυχτερινές εφιδρώσεις. " Περισσότερο από το 80 τοις εκατό των γυναικών που έχουν εξάψεις, θα συνεχίσουνε να έχουνε για περισσότερο από ένα έτος. Χωρίς θεραπεία οι εξάψεις θα σταματήσουν αυτόματα μέσα σε τέσσερις με πέντε χρόνια από την έναρξη τους στις περισσότερες γυναίκες. Ωστόσο, μερικές γυναίκες έχουν εξάψεις που εξακολουθούν να υπάρχουν για πολλά χρόνια, με 9 τοις εκατό να αναφέρουν συμπτώματα και μετά την ηλικία των 70 ετών. 29

32 Οι εξάψεις συνήθως αρχίζουν με ξαφνική αίσθηση θερμότητας επικεντρωμένη στο άνω μέρος του θώρακα και στο πρόσωπο η οποία γρήγορα επεκτείνεται σε όλο το σώμα. Η αίσθηση θερμότητας διαρκεί από δύο έως τέσσερα λεπτά, συνδέεται συχνά με έντονη εφίδρωση και αίσθημα παλμών, και μερικές φορές ακολουθείται από ρίγη, και άγχους. Οι εξάψεις συνήθως συμβαίνουν αρκετές φορές ανά ημέρα, αν και η συχνότητα μπορεί να είναι από ένα ή δύο επεισόδια ημερησίως έως ένα ανά ώρα αλλά είναι πιο συχνά την νύχτα και πυροδοτούνται από ποικίλες καταστάσεις όπως η συναισθηματική φόρτιση, το άγχος, η απότομη αλλαγή της θερμοκρασίας, η λήψη αλκοόλ, καφεΐνης ή και άλλων ζεστών ποτών. Αρκετοί παράγοντες έχουν συσχετιστεί με την αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης εξάψεων σε περιεμμηνοπαυσιακές και εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Οι εξάψεις φαίνεται είναι πιο συχνές σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με χαμηλές συγκεντρώσεις οιστραδιόλης ή οιστρόνης σε σύγκριση με γυναίκες που έχουν υψηλά επίπεδα οιστρογόνων [28]. Παρότι θεωρούνταν ότι οι λιποβαρείς γυναίκες εμφάνιζαν εξάψεις πιο συχνά, μια πρόσφατη ανάλυση της πολυκεντρικής μελέτης SWAN (Study of Women s Health Across the Nation) έδειξε ότι υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ αυξημένου ποσοστού λίπους σώματος και εμφάνισης αγγειοκινητικών συμπτωμάτων στην εμμηνόπαυση [29]. Επιπλέον γυναίκες που δεν ασκούνται ή ασκούνται λίγο καθώς και οι καπνίστριες παρουσιάζουν μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης εξάψεων στην εμμηνόπαυση [30]. Τέλος, οι γυναίκες οι οποίες μπαίνουν στην εμμηνόπαυση σε νεαρή ηλικία [31] και όσες υποβάλλονται σε χειρουργική εμμηνόπαυση [32] είναι πιο πιθανόν να εμφανίσουν πιο έντονες και μεγαλύτερης διάρκειας εξάψεις σε σχέση με γυναίκες σε φυσική εμμηνόπαυση στην αναμενόμενη ηλικία των 50 ετών Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης εξάψεων. Χαμηλή συγκέντρωση κυκλοφορούντων οιστρογόνων Χαμηλό βάρος γέννησης Έλλειψη άσκησης Κάπνισμα Φυλετικές διαφορές (Αφροαμερικάνοι) Χαμηλό κοινωνικό-οικονομικό επίπεδο Χαμηλό επίπεδο μόρφωσης Εμμηνόπαυση σε νεαρή ηλικία Αιφνίδια εμμηνόπαυση (Χειρουργική, Χημειοθεραπεία, Ακτινοβολία, Φαρμακευτική) 30

33 Το κυρίαρχο χαρακτηριστικό των εξάψεων είναι η αιφνίδια αίσθηση ενός κύματος θερμότητας κυρίως στο πρόσωπο, τον τράχηλο και το άνω μέρος του κορμού [33] [34]. Ωστόσο, η θερμοκρασία φαίνεται να μεταβάλλεται σε ένα μεγάλο μέρος του σώματος, όπως στα δάκτυλα των άνω και κάτω άκρων, και παρατηρείται αύξηση από τους 20οC στους 33οC, όπως καταδεικνύεται με τη χρήση θερμογραφίας. Αποτέλεσμα της αύξησης της θερμοκρασίας στην περιφέρεια του σώματος είναι η πτώση της κεντρικής θερμοκρασίας [35]. Παρότι η θερμοκρασία περιφερικά παραμένει υψηλή για αρκετά λεπτά το αίσθημα της έξαψης φαίνεται να κρατά μόνο κατά την άνοδο της θερμοκρασίας [33]. Η αύξηση της θερμοκρασίας στην περιφέρεια οφείλεται σε αιφνίδια αγγειοδιαστολή, όπως έχει δειχτεί από μελέτες πληθυσμογραφίας στα άκρα [33] [35]. Επιπλέον χαρακτηριστικό γνώρισμα των εξάψεων αποτελεί μια ταχεία και παρατεταμένη πτώση της ηλεκτρικής αντίστασης του δέρματος κάτι που μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαφοροδιαγνωστικό σημείο για το διαχωρισμό εξάψεων που οφείλονται σε άλλες παθολογικές καταστάσεις. Οι εξάψεις θεωρείται ότι συμβαίνουν ως αποτέλεσμα διαταραχών του θερμορυθμιστικού μηχανισμού που βρίσκεται στον υποθάλαμο [33]. Η ορμονική βάση αυτών των διαταραχών φαίνεται η πιο πιθανή σε συνάρτηση βέβαια με τη χρονική συσχέτιση της εμφάνισης των εξάψεων με την κλιμακτήριο καθώς και την κλινική αποτελεσματικότητα 31

34 Συστηματικά νοσήματα Νευρολογικά νοσήματα Φάρμακα Σύνδρομα που σχετίζονται με το φαγητό και προσθετικά τροφών Πίνακας 2 Διαφορική διάγνωση εξάψεων. Καρκινοειδές σύνδρομο Μυελοειδής Μαστοκύτωση καρκίνος θυρεοειδούς αδένα Καρκίνος παγκρέατος φαιοχρωμοκύττωμα Καρκίνος νεφρού Άγχος Όγκοι εγκεφάλου Ημικρανίες Νόσος Parkinson s Βλάβες νωτιαίου μυελού Αλκοόλη Αναστολείς αρωματάσης Βρωμοκρυπτίνη Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Κεφαλοσπορίνες Χολινεργικά φάρμακα Χλωροπροπαμίδη Κετοκοναζόλη Μετρονιδαζόλη Νικοτινικό οξύ Οπιοειδή Ωτοκροταφικό σύνδρομο (Frey s syndrome) Σύνδρομο dumping Γευστικά σύνδρομα Ζεστά ποτά Γλουταμινικό Μονονάτριο (MSG) Θειώδη άλατα της χορήγησης οιστρογόνων στην αντιμετώπιση των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης [33]. Ωστόσο ο ακριβής ρόλος των οιστρογόνων δεν έχει καθοριστεί ακόμη και σήμερα. Στις φυσιολογικές ασυμπτωματικές γυναίκες υπάρχει μια θερμικά ουδέτερη ζώνη (thermoneutral zone) όπου διακυμάνσεις της κεντρικής θερμοκρασίας σώματος έως περίπου 0.4ο C δεν πυροδοτούν αντιρροπιστικούς μηχανισμούς, όπως οι εξάψεις. Στις συμπτωματικές γυναίκες το εύρος της ζώνης μειώνεται ώστε ακόμη και πολύ μικρές μεταβολές της κεντρικής θερμοκρασίας οδηγούν στην εκδήλωση μιας θερμορυθμιστικής απάντησης. Η συρρίκνωση της ζώνης αυτής πιθανόν να οφείλεται σε αυξημένη κεντρική νοραδρενεργική ενεργοποίηση, η οποία ακολουθεί τις μεταβολές των συγκεντρώσεων των οιστρογόνων. Φαίνεται δηλαδή ότι για την εμφάνιση των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων μεγαλύτερη σημασία έχει η απότομη μεταβολή των επιπέδων των οιστρογόνων, όπως σε γυναίκες με αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή, παρά τα χαμηλή επίπεδα των οιστρογόνων (οι εξάψεις υποχωρούν με την πάροδο ετών από την εμμηνόπαυση όταν τα επίπεδα των οιστρογόνων είναι πλέον πολύ χαμηλά) [33]. Τέλος, αυξανόμενο ενδιαφέρον παρουσιάζει 32

35 τα τελευταία χρόνια ο ρόλος της σεροτονίνης στο μηχανισμό των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης, αφού τα επίπεδά της μειώνονται κατά περίπου 50% μετά την εμμηνόπαυση και η ορμονοθεραπεία τα επαναφέρει στα φυσιολογικά. Τα οιστρογόνα φαίνεται ότι επάγουν τη σύνθεση της σεροτονίνης, η οποία με τη σειρά της αναστέλλει την παραγωγή νοραδρεναλίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα [36]. Τα αποτελέσματα μεγάλων κλινικών μελετών επιβεβαιώνουν τη στενή σχέση μεταξύ της παρουσίας αγγειοκινητικών συμπτωμάτων και ενεργοποίησης του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Η αντιμετώπιση των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης γίνεται με τη χρήση φαρμακευτικής και μη φαρμακευτικής αγωγής. Η ορμονική θεραπεία υποκατάστασης με οιστρογόνα μόνο ή συνδυασμένα με προγεσταγόνα είναι ο πιο αποτελεσματικός τρόπος αντιμετώπισης και εξάλειψης των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων [34]. Η χορήγηση άλλων φαρμάκων όπως οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (specific serotonin reuptake inhibitors, SSRIs) και η κλονιδίνη, οι εναλλακτικές θεραπείες όπως τα φυτοιστρογόνα ή ο βελονισμός, παρουσιάζουν μικρή αποτελεσματικότητα σε συνδυασμό με αυξημένη επίπτωση σοβαρών, σε κάποιες περιπτώσεις, παρενεργειών. Οι απλές συμβουλές τροποποίησης του τρόπου ζωής με αποφυγή του αλκοόλ, της καφεΐνης, συγκεκριμένων τροφών και η έναρξη τακτικής καθημερινής άσκησης μπορούν να μειώσουν τη συχνότητα και βαρύτητα των εξάψεων ικανοποιητικά, αλλά τα σοβαρά συμπτώματα συνήθως απαιτούν τη χρήση ορμονικής θεραπείας [34]. ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΥΠΝΟΥ Ένα χαρακτηριστικό των εξάψεων είναι ότι είναι πιο συχνές την νύχτα και προκαλούν ακατάστατο ύπνο. Ωστόσο, οι γυναίκες βιώνουν διαταραχές του ύπνου, ακόμη και εν απουσία των εξάψεων. Το ποσοστό ων γυναικών που έχουν διαταραχές ύπνου εκτιμάται στο 32 με 40% στην αρχή τις περιεμμηνόπαυσης μέχρι και 46% κοντά στην εμμηνόπαυση [27] [37]. ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ Μια σειρά από μελέτες δείχνουν ότι υπάρχει σημαντική αύξηση του κινδύνου εμφάνισης κατάθλιψης στις γυναίκες κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης σε σχέση με το χρονικό διάστημα πριν την περιεμμηνόπαυση, ο οποίος όμως, μειώνεται στην αρχή της μετεμμηνόπαυσης [38]. Έχει προταθεί η χρήση των οιστρογόνων στη θεραπεία της κατάθλιψης σε περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες 33

36 ΚΟΛΠΙΚΗ ΞΗΡΟΤΗΤΑ Το επιθήλιο του κόλπου και της ουρήθρας υπόκειντο σε αλλαγές ανάλογα με τα επίπεδα των οιστρογόνων στο αίμα. Ανεπάρκεια οιστρογόνων οδηγεί σε λέπτυνση του κολπικού επιθηλίου. Αυτό οδηγεί σε κολπική ατροφία (ατροφική κολπίτιδα), προκαλώντας τα συμπτώματα της κολπικής ξηρότητας, κνησμό, δυσπαρευνία. Η συχνότητα της κολπικής ξηρότητας είναι 3% κατά την αναπαραγωγική ηλικία, 4% στην πρώιμη περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο, 21% στην όψιμη περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο, και 47 τοις εκατό τρία έτη μετά την εμμηνόπαυση [26] [27]. Τα συμπτώματα της κολπικής ατροφίας είναι συνήθως προοδευτικά και επιδεινώνονται καθώς ο περνά χρόνος και η υποοιστογοναιμία συνεχίζεται. Τα συμπτώματα τις κολπικής ατροφίας είναι στην αρχή μια μικρή μείωση στην λίπανση του κόλπου κατά τη σεξουαλική διέγερση, και αργότερα καθώς η υποοιστογοναιμία επιδεινώνεται, η αίσθηση της κολπικής ξηρότητας. Στην γυναικολογική εξέταση ο κόλπος εμφανίζεται συνήθως ωχρός, εύθρυπτος, με μείωση των φυσιολογικών αυλακώσεων του κόλπου με μειωμένα κολπικά υγρά. Τα εξωτερικά γεννητικά παρουσιάζουν μειωμένη τριχοφυΐα, μειωμένη ελαστικότητα του δέρματος, στένωση του κόλπου και, και σύντηξη ή μείωση του μεγέθους των μικρών χειλέων. ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Η ανεπάρκεια οιστρογόνων οδηγεί σε μείωση της ροής του αίματος στον κόλπο και το αιδοίο. Η μείωση αυτή είναι μια σημαντική αιτία της μειωμένης κολπικής λίπανσης και της μειωμένης σεξουαλικής δραστηριότητας στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες [39]. Η κολπική ξηρότητα και η δυσπαρευνία, επίσης συμβάλλουν στη μείωση των σεξουαλικών επαφών. Ο τράχηλος της μήτρας μπορεί επίσης να ατροφήσει και να συνενωθεί με τα τοιχώματα του κόλπου με αποτέλεσμα η ελαστικότητα του κολπικού τοιχώματος να μειωθεί και η κολπική κοιλότητα να γίνει μικρότερη ή στενότερη. Η συχνές σεξουαλικές επαφές μπορούν να αποτρέψουν αυτές τις αλλαγές στο μέγεθος και το σχήμα του κόλπου, ακόμη και εν απουσία της θεραπείας με οιστρογόνα. Η συμπτωματολογία που σχετίζεται με την ατροφία που παρουσιάζεται στο γεννητικό και ουροποιητικό σύστημα ανταποκρίνεται εξαιρετικά σε θεραπεία με οιστρογόνα, ιδιαίτερα στην τοπική κολπική θεραπεία με οιστρογόνα. 34

37 ΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΑΛΛΑΓΕΣ Οι γυναίκες συχνά περιγράφουν προβλήματα απώλειας μνήμης και δυσκολία στην συγκέντρωση κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης και στην εμμηνόπαυση. Σημαντικά στοιχεία υποστηρίζουν τη σημασία των οιστρογόνων στην σωστή γνωστική λειτουργία. Η πτώση στη γνωστική λειτουργία δεν παρατηρήθηκε στη μελέτη SWAN, αλλά σε αγχώδεις διαταραχές και κατάθλιψη, παρατηρήθηκαν δυσμενείς επιπτώσεις και στην ποιότητα των γνωστικών λειτουργιών της γυναίκας [40]. ΠΟΝΟΣ ΣΤΙΣ ΑΡΘΡΩΣΕΙΣ Μερικές γυναίκες βιώνουν διάχυτο πόνο στις αρθρώσεις κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης και στην εμμηνόπαυση. Δεν είναι σαφές αν αυτό σχετίζεται με την έλλειψη οιστρογόνων ή σε ρευματολογικές πάθηση, αλλά στην μελέτη WHI, οι γυναίκες με πόνο στις αρθρώσεις ή πρωινή δυσκαμψία είχαν περισσότερες πιθανότητες να ανακουφιστούν με θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (οιστρογόνα προγεστερόνη) από τι με το εικονικό φάρμακο [41]. Μια άλλη μελέτη ανέφερε ότι νευρομυϊκά συμπτώματα όπως πόνος στην πλάτη, πόνος στις αρθρώσεις, ήταν σταθερά σε όλη την προεμμηνόπαυση. Αυτό το γεγονός υποδηλώνει ότι η αιτία των συμπτωμάτων ήταν μια υποκείμενη παθολογική κατάσταση και όχι οι ορμονικές αλλαγές που σχετίζονται με την προεμμηνόπαυση [42]. ΜΑΣΤΩΔΥΝΙΑ Μαστωδυνία και ευαισθησία στον μαστό είναι συνήθη συμπτώματα στην αρχή της περιεμμηνόπαυσης, αλλά υφίονται προς το τέλος της περιεμμηνόπαυσης [27]. Αυτό πιθανόν οφείλεται στις διακυμάνσεις των συγκεντρώσεων οιστραδιόλης στον ορό. ΗΜΙΚΡΑΝΙΕΣ Ημικρανίες οι οποίες λαμβάνουν χώρα πριν την έναρξη της έμμηνου ρύσεως επιδεινώνονται σε συχνότητα και ένταση κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης [43]. ΜΗΤΡΟΡΡΑΓΙΑ Οι γυναίκες με βαριά (> 80 ml) ή παρατεταμένη (> 7 ημέρες) αιμορραγία πρέπει να υπόκεινται στην ίδια αξιολόγηση όπως κάθε προεμμηνοπαυσιακή γυναίκα, Επιπλέον θα πρέπει να καθοριστεί εάν η αιμορραγία οφείλεται σε ανωοθυλακιορρηκτικό κύκλο, να αποκλειστούν οργανικές παθήσεις της πυέλου, όπως μια υπερπλασία ενδομητρίου, 35

38 πολύποδες, αδενομύωση, ινομυώματα, όγκοι ωοθηκών με υπερηχογράφημα. Τέλος, όπου αυτό ενδείκνυται, θα πρέπει να εκτελείται και βιοψία ενδομητρίου. 1.2.Γ ΜΑΚΡΟΠΡΟΘΕΣΜΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ Η παραγωγή και έκκριση οιστραδιόλης μειώνεται και σταματά εντελώς μετά την εμμηνόπαυση, ως αποτέλεσμα της εξάντλησης των ωοθυλακίων. Ωστόσο, η ωοθήκη συνεχίζει να εκκρίνει τεστοστερόνη. Οι βασικότερες μακροπρόθεσμες επιπτώσεις της ανεπάρκειας οιστρογόνων, συμπεριλαμβάνουν την οστεοπόρωση και τα καρδιαγγειακά νοσήματα. ΑΠΩΛΕΙΑ ΟΣΤΙΚΗΣ ΜΑΖΑΣ Η απώλεια οστικής μάζας αρχίζει κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης. Τα ετήσια ποσοστά απώλειας οστικής πυκνότητας φαίνεται να είναι υψηλότερα ένα χρόνο πριν και δύο χρόνια μετά την τελευταία έμμηνος ρύση. ΆΝΟΙΑ Υπάρχουν περιορισμένα επιδημιολογικά στοιχεία τα οποία να υποστηρίζουν την υπόθεση ότι τα οιστρογόνα προφυλάσσουν την γνωστική λειτουργία σε μη ανοϊκές γυναίκες. Στην WHI μελέτη, φάνηκε ότι η θεραπεία με οιστρογόνα καθώς και η συνδυασμένη θεραπεία με οιστρογόνα - προγεστερόνη δεν είχε θετική επίδραση στην γνωστική λειτουργεία σε μεγαλύτερης ηλικίας, μη ανοϊκές μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. ΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ Η μετεμμηνοπαυσιακή υποοιστογοναιμία μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη της οστεοαρθρίτιδας, αλλά τα επιδημιολογικά στοιχεία είναι περιορισμένα και δεν μπορούν να καταλήξουν σε ένα ασφαλές συμπέρασμα. ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΟ ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΒΑΡΟΣ Στα πρώτα μετεμμηνοπαυσιακά χρόνια, σε γυναίκες που δεν λαμβάνουν θεραπεία με οιστρογόνα συνήθως αυξάνεται το ποσοστό του λιπώδους ιστού και μειώνεται η μυϊκή μάζα. Κάποιες μελέτες δείχνουν ότι γυναίκες στην εμμηνόπαυση που έλαβαν θεραπεία με αυξητική ορμόνη παρουσίασαν μια μείωση στην κεντρική κατανομή του λίπους. Η σχέση 36

39 της αύξησης του σωματικού βάρους με την εμφάνιση της εμμηνόπαυσης στις γυναίκες δεν είναι ξεκάθαρη. Αρκετές μελέτες υποστηρίζουν ότι κατά την περίοδο της μετάβασης στην εμμηνόπαυση οι γυναίκες παρουσιάζουν μια τάση αύξηση βάρους, ανεξάρτητα από την αύξηση της ηλικίας, ενώ είναι εμφανής και η ανακατανομή του λίπους από την περιφέρεια (υποδόριο) προς τον κορμό (σπλαχνική/κεντρική παχυσαρκία) [44]. Οι περισσότερες μακροχρόνιες μελέτες παρακολούθησης αναφέρουν ότι η φυσική εμμηνόπαυση δεν σχετίζεται με αύξηση του δείκτη μάζας σώματος μετά από στάθμιση των αποτελεσμάτων για την ηλικία [45], ενώ η χειρουργική εμμηνόπαυση σχετίζεται σταθερά με αυξημένη πρόσληψη βάρους [46] καθώς και μεταβολή του σωματότυπου των γυναικών προς κεντρική εναπόθεση του λίπους. Σε πιο πρόσφατες μελέτες βρέθηκε ότι οι γυναίκες που είχαν ιστορικό χειρουργικής εμμηνόπαυσης καθώς και όσες βρίσκονταν στην περίοδο μετάβασης στην εμμηνόπαυση παρουσίαζαν αύξηση του δείκτη μάζας σώματος σε σύγκριση με τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ανεξάρτητα από την ηλικία, κάτι που δεν ίσχυε για γυναίκες που είχαν ήδη μπει σε φυσική εμμηνόπαυση (δηλαδή >12 μήνες αμηνόρροιας) [47] [48] [49]. Είναι λοιπόν πιθανόν ότι οι μεταβολές των ορμονών κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης και τις χειρουργικής εμμηνόπαυσης και όχι η οριστική εξάλειψη των ορμονών μετά την είσοδο στην εμμηνόπαυση να είναι υπεύθυνες για την αυξημένη πρόσληψη σωματικού βάρους στις γυναίκες. Βέβαια θα πρέπει να τονιστεί ότι η άμεση επίδραση της περιεμμηνόπαυσης ή της χειρουργικής εμμηνόπαυσης στην αύξηση του δείκτη μάζας σώματος των γυναικών είναι μάλλον μικρή, ενώ άλλοι πιο καθιερωμένοι παράγοντες, όπως η μειωμένη φυσική δραστηριότητα, είναι σαφώς πιο σημαντικοί για την αυξημένη πρόσληψη σωματικού βάρους [47] ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ Στην εμμηνόπαυση η περιεκτικότητα του δέρματος και των οστών σε κολλαγόνο μειώνεται λόγω της έλλειψης οιστρογόνων. Μείωση του κολλαγόνου στο δέρμα μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη ρυτίδωση και γήρανση του δέρματος. Μερικές έρευνες δείχνουν ότι οι αλλαγές του κολλαγόνου μπορούν να ελαχιστοποιηθούν με χορήγηση οιστρογονικής θεραπείας. ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Η επίπτωση των καρδιαγγειακών νοσημάτων στις γυναίκες φαίνεται να παρουσιάζει κατακόρυφη αύξηση αμέσως μετά την εμμηνόπαυση. Συγκεκριμένα, στη μελέτη Framingham η επίπτωση των καρδιαγγειακών νοσημάτων διπλασιάζεται σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες ηλικίας ετών σε σύγκριση με προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες [50]. Η αύξηση της νοσηρότητας και θνητότητας που σχετίζεται με 37

40 καρδιαγγειακές νόσου μετά την εμμηνόπαυση [51] αποδίδεται στην απώλεια των προστατευτικών επιδράσεων των ενδογενών οιστρογόνων. Ωστόσο, ο ακριβής προγνωστικός ρόλος της εμμηνόπαυσης στην αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου στις γυναίκες δεν είναι ξεκάθαρος. Σε μια μελέτη παρακολούθησης γυναικών για 16 χρόνια, η εμμηνόπαυση δεν αποτελούσε ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα καρδιαγγειακών συμβαμάτων [52]. Μια πρόσφατη μετά-ανάλυση δεκαοχτώ επιμέρους μελετών παρατήρησης δεν ανέδειξε επίσης καμιά σχέση μεταξύ φυσικής εμμηνόπαυσης και της επίπτωσης καρδιαγγειακών νοσημάτων, ενώ αναφέρεται μια στατιστικά σημαντική αλλά μέτρια επίδραση της πρώιμης ηλικίας εμμηνόπαυσης και μια πιο έκδηλη επίδραση της αμφοτερόπλευρης ωοθηκεκτομής στην αυξημένη επίπτωση των καρδιαγγειακών νοσημάτων [53]. Η ηλικία εμμηνόπαυσης των γυναικών με πρώιμη (<45 ετών) και χειρουργική εμμηνόπαυσης σχετίζεται αντιστρόφως με την αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε αυτές τις γυναίκες [50] [51]. Η επίδραση της εμμηνόπαυσης στον καρδιαγγειακό κίνδυνο των γυναικών στηρίζεται επίσης από μελέτες που σχετίζουν την αυξημένη επίπτωση παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου και υποκλινικής αθηροσκλήρωσης με τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση. Ωστόσο, δεν είναι πάντα εύκολο να ξεχωρίσει κανείς τη σχετική επίδραση της ηλικίας και της εμμηνόπαυσης καθαυτής (απώλεια ενδογενών οιστρογόνων) στην εμφάνιση των παραπάνω αναφερόμενων παραγόντων κινδύνου και την καρδιαγγειακή πρόγνωση [54]. Ο κίνδυνος καρδιαγγειακών νοσημάτων αυξάνεται μετά την εμμηνόπαυση. Αυτό μπορεί να προκαλείται εν μέρει, από τις αλλαγές στο προφίλ των λιπιδίων κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυση καθώς και από την υποοιστογοναιμία που εμφανίζεται. Στην μελέτη SWAN [55] υπήρξε μια μικρή αύξηση στην LDL του ορού κατά τη διάρκεια της περιεμμηνόπαυσης της τάξεως του 6 τοις εκατό. Δηλαδή από μια μέση LDL τιμή 116 mg / dl στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έφτασε στο 123 mg / dl στα πρώτα χρόνια μετά την εμμηνόπαυση. Δεν υπήρξε καμία αλλαγή στην HDL ορού, αλλά τα δεδομένα από μια μεταγενέστερη συμπληρωματική μελέτη δείχνουν ότι η προστατευτική επίδραση της HDL μειώνεται καθώς οι γυναίκες βαίνουν στην εμμηνόπαυση [56]. Οι παρατηρήσεις αυτές δεν αποδεικνύουν ότι η εμμηνόπαυση είναι ένας παράγοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Παρά το γεγονός ότι η συχνότητα στεφανιαίας νόσου αυξάνεται δραματικά με την πάροδο του χρόνου μετά την εμμηνόπαυση, υπάρχει επίσης μια ανάλογη αύξηση και στους άνδρες. Ένα σημαντικό στοιχείο είναι ότι οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που αναπτύσσουν τελικά στεφανιαία νόσο έχουν και άλλους 38

41 σημαντικούς παράγοντες κινδύνου σε σχέση με τις γυναίκες που δεν αναπτύσσουν στεφανιαία νόσο. Συνεπής με αυτή την υπόθεση είναι και η παρατήρηση ότι οι συγκεντρώσεις ενδογενών ορμονών μετά την εμμηνόπαυση δεν είναι σημαντικός παράγοντας κινδύνου μετά την προσαρμογή και άλλων μεταβλητών. Αυτό προτάθηκε από μια μελέτη όπου 200 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που είχαν στεφανιαία νόσο αντιστοιχήθηκαν με γυναίκες χωρίς στεφανιαία νόσο. Μεταξύ των γυναικών που δεν έπαιρναν θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT), τα άτομα με χαμηλή SHBG ή μια υψηλή τιμή ελευθέρων ανδρογόνων ορού ήταν σε αυξημένο κίνδυνο καρδιακών επεισοδίων. Ωστόσο, η συσχέτιση αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική μετά από προσαρμογή για το δείκτη μάζας σώματος και άλλους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Ένα δεύτερο εύρημα το οποίο συνάδει με την υπόθεση ότι η εμμηνόπαυση δεν είναι άμεσα υπεύθυνη για την αύξηση του κινδύνου στεφανιαίας νόσου είναι η έλλειψη ξεκάθαρου οφέλους από την θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (HRT) στην μελέτη (WHI) και στις δοκιμές HERS. Οι παραπάνω μελέτες δείξανε ότι η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης με οιστρογόνο και προγεσταγόνο δεν είχε καμία καρδιοπροστατευτική επίδραση και μπορεί να είναι και επιβλαβή για την γυναίκα. Ως αποτέλεσμα, η HRT δεν μπορεί να συνιστάται για μείωση του κινδύνου στεφανιαίας νόσου. ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΠΙΕΣΗ Η υπέρταση είναι σαφώς πιο συχνή σε νέους άντρες παρά σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, αλλά αυτή η σχέση αντιστρέφεται μετά την ηλικία των 60 ετών οπότε και οι εμμηνοπαυσιακές γυναίκες αποτελούν την πλειοψηφία των υπερτασικών [57]. Παρά το γεγονός ότι η εμμηνόπαυση έχει συσχετιστεί με την ενίσχυση της ηλικιο-εξαρτώμενης αύξησης της αρτηριακής πίεσης στις γυναίκες, οι περισσότεροι ερευνητές αμφισβητούν την ανεξάρτητη επίδραση της φυσικής εμμηνόπαυσης στην αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Μια πρόσφατη μεγάλη πολυκεντρική, πολυεθνική μελέτη έδειξε ότι η αύξηση της αρτηριακής πίεσης κατά την περίοδο μετάβασης στην εμμηνόπαυση δεν σχετίζεται με την είσοδο στην εμμηνόπαυση per se αλλά μάλλον με την αύξηση της ηλικίας [58]. Σε παρόμοια αποτελέσματα κατέληξαν επίσης και άλλες πρόσφατες μεγάλες μελέτες [48] [59], ενώ η αύξηση της αρτηριακής πίεσης στην εμμηνόπαυση έχει αποδοθεί και στην αύξηση του σωματικού βάρους, η οποία παρατηρείται στις γυναίκες κατά τη διάρκεια της μετάβασης στην εμμηνόπαυση [60] [61]. Παρομοίως και η επίδραση της χειρουργικής εμμηνόπαυσης 39

42 στα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως καθώς οι μελέτες που έχουν γίνει παρουσιάζουν αντικρουόμενα αποτελέσματα [46] [59]. ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Η ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη και αντίστασης στην ινσουλίνη παρουσιάζει διαφορές μεταξύ αντρών και γυναικών. Η συγκέντρωση της γλυκόζης νηστείας πλάσματος αυξάνεται με την ηλικία και στα δυο φύλα αλλά με γρηγορότερο ρυθμό στις γυναίκες, ενώ η αύξηση στις γυναίκες γίνεται πιο δραματική μετά την ηλικία των 50 ετών (δηλαδή μετά την ηλικία της εμμηνόπαυσης) [62]. Επίσης έχει παρατηρηθεί ότι παρά το γεγονός ότι πριν την ηλικία των 50 ετών οι δείκτες ινσουλινο-ευαισθησίας είναι υψηλότεροι στις γυναίκες σε σύγκριση με ίδιας ηλικίας άντρες, μετά την ηλικία των 50 ετών η διαφορά αυτή εξαφανίζεται [62]. Από την άλλη οι εμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε σύγκριση με προεμμηνοπαυσιακές εμφανίζουν μια αύξηση των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (δείκτης μακροχρόνιας ρύθμισης του μεταβολισμού της γλυκόζης) και μάλιστα ανεξάρτητα από την επίδραση της ηλικίας ή της παχυσαρκίας [63], ενώ ήπια αντίσταση στην ινσουλίνη έχει καταγραφεί σε υγιείς εμμηνοπαυσιακές γυναίκες που δεν χρησιμοποιούσαν ορμονική θεραπεία [64]. Ωστόσο, οι συσχετίσεις των μεταβολών στο μεταβολισμό της γλυκόζης με τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση δεν επιβεβαιώνονται σε μεγάλες κλινικές μελέτες παρακολούθησης [52] [58] [65]. Αρκετοί ερευνητές μάλιστα αποδίδουν τις μεταβολές στη ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης και την αντίσταση στην ινσουλίνη σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες στις μεταβολές του βάρους και της κατανομής του λίπους καθώς και την αύξηση της ηλικίας [52] [58] κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση. ΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΟ ΠΡΟΦΙΛ ΣΤΗΝ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ Τα επίπεδα των λιπιδίων του αίματος παρουσιάζουν διακυμάνσεις ανάλογα με την ηλικία και στα δύο φύλα, αλλά στις γυναίκες σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση των επιπέδων φαίνεται να παίζει η μετάβαση στην εμμηνόπαυση [48] [58] [66]. Η ολική και χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλη αυξάνεται σε άντρες ηλικίας ετών, ενώ στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλη δεν εμφανίζει καμιά σημαντική μεταβολή των επιπέδων της με την αύξηση της ηλικίας [67]. Μετά την ηλικία των 50 ετών, η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλη σταματά να αυξάνεται στους άντρες ενώ στις γυναίκες παρατηρείται αύξηση των επιπέδων της ολικής και χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλης, η οποία γίνεται εμφανής μέσα στα πρώτα 3 έτη από τη φυσική εμμηνόπαυση [65] και στους πρώτους 2 μήνες μετά από χειρουργική εμμηνόπαυση Οι περισσότερες συγχρονικές (cross sectional) αλλά και 40

43 προοπτικές (prospective) μελέτες έχουν δείξει ότι σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες τα επίπεδα της ολικής και χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλης αυξάνουν κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση ανεξάρτητα από την ηλικία ή την ύπαρξη άλλων παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου [49] [56] [58] [63] [66] [68] [69]. Συγκεκριμένα, στη μελέτη SWAN τα επίπεδα ολικής και χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλη ήταν οι μόνες μεταβολικές παράμετροι που παρουσίαζαν αύξηση κατά την μετάβαση στην εμμηνόπαυση ανεξάρτητα από την ηλικία [58]. Επιπλέον, η μετάβαση στην εμμηνόπαυση φαίνεται ότι επιδρά και στην ποιοτική σύσταση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλης καθώς σχετίζεται με αύξηση των επιπέδων των πιο αθηρογόνων μικρών πυκνών σωματιδίων (small dense particles) μέχρι και το % της συγκέντρωσης της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλης μετά την εμμηνόπαυση, ενώ σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες αποτελούν περίπου το % της συγκέντρωσης της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλης [68]. Ωστόσο, το εύρημα αυτό δεν επιβεβαιώνεται σε νεότερες μελέτες παρά την αύξηση των επιπέδων χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλης στον ορό των εμμηνοπαυσιακών γυναικών [56]. Η επίπτωση της μετάβασης στην εμμηνόπαυση στα επίπεδα της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλης είναι λιγότερο ξεκάθαρη. Τα επίπεδα της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλης είναι υψηλότερα κατά περίπου 10 mg/dl σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες σε σύγκριση με άντρες ίδιας ηλικίας. Οι διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες η υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλη είτε παρουσιάζει μια μικρή μείωση [68] [69] είτε παραμένει αμετάβλητη [49] [56] [58] [66] σε σύγκριση με προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σε κάποιες μελέτες μάλιστα αναφέρεται ότι η υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλη αυξάνει κατά την περίοδο μετάβασης στην εμμηνόπαυση και ακολούθως στην εμμηνόπαυση μειώνεται έτσι ώστε συνολικά να μην διαφαίνεται καμιά μεταβολή σε σύγκριση με τα προεμμηνοπαυσιακά επίπεδα [49] [58]. Επιπλέον, φαίνεται ότι και η προστατευτική επίδραση της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλης στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης στις γυναίκες εξασθενεί στην εμμηνόπαυση [56] κάτι που πιθανόν σχετίζεται με το γεγονός ότι υφίσταται μια σημαντική μείωση το πιο αντιαθηρογόνο κλάσμα της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών χοληστερόλης (HDL2) ενώ αυξάνεται το κλάσμα της HDL3 [69]. Τέλος, οι μελέτες δείχνουν μάλλον αντικρουόμενα αποτελέσματα όσον αφορά την επίδραση της μετάβασης στην εμμηνόπαυση στα επίπεδα των τριγλυκεριδίων: κάποιες μελέτες δείχνουν αύξηση των τριγλυκεριδίων [49] [66] [68] [69], ενώ άλλες δεν αναδεικνύουν κάποια επίδραση της εμμηνόπαυσης στα τριγλυκερίδια [58]. Παρομοίως, ενώ παλαιότερα 41

44 θεωρούνταν ότι τα επίπεδα της λιποπρωτεΐνης α αυξάνονται μετά την εμμηνόπαυση κατά %, πιο πρόσφατες μελέτες αποδίδουν την αύξηση αυτή στην αύξηση της ηλικίας και όχι στην εμμηνόπαυση καθαυτή [58]. ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Η επίπτωση του μεταβολικού συνδρόμου παρουσιάζει αύξηση σε γυναίκες ηλικίας άνω των 55 ετών, δηλαδή μετά την εμμηνόπαυση, σε σύγκριση με γυναίκες ηλικίας ετών [70] [71]. Η αύξηση της επίπτωσης του μεταβολικού συνδρόμου σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες έχει συνδεθεί και με την αύξηση του σωματικού βάρους και την εμφάνιση παχυσαρκίας κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση [71]. Επιπλέον, η συσχέτιση του μεταβολικού συνδρόμου με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο παρατηρείται μόνο σε εμμηνοπαυσιακές και όχι σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και διαμορφώνεται σταδιακά κατά τη διάρκεια των πρώτων ετών μετά την εμμηνόπαυση χωρίς να είναι ξεκάθαρη και η επίδραση της ταυτόχρονης αύξησης της ηλικίας στις γυναίκες. ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ Η επίδραση της μετάβασης στην εμμηνόπαυση στα επίπεδα διαφόρων προαθηρογόνων και φλεγμονωδών δεικτών είναι ελάχιστα μελετημένη παρά το γεγονός ότι υπάρχουν πολλές μελέτες επίδρασης της ορμονικής θεραπείας στους δείκτες αυτούς σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Τα επίπεδα διαφόρων δεικτών φλεγμονής, όπως του διακυτταρικού μορίου προσκόλλησης 1, του αγγειακού κυτταρικού μορίου προσκόλλησης 1, του παράγοντα νέκρωσης όγκων α, του αμυλοειδούς Α (serum amyloid A, SAA) και της χημειοτακτικής πρωτεΐνης των μονοκυττάρων 1, φαίνεται να αυξάνονται σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες που δεν χρησιμοποιούν ορμονική θεραπεία σε σύγκριση με προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ανεξάρτητα από τη διαφορά ηλικίας, σωματικού βάρους και δεικτών κατανομής σωματικού λίπους μεταξύ των δυο ομάδων [72] [73] [74]. Αντίστοιχα, δεν αναδείχθηκαν σημαντικές διαφορές στα επίπεδα της Ε- και Ρ-Σελεκτίνης, της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης και της ιντερλευκίνης 6 [58] [72] [73] [74] μεταξύ εμμηνοπαυσιακών και προεμμηνοπαυσιακών γυναικών. ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΠΗΞΗΣ/ΙΝΩΔΟΛΥΣΗΣ ΑΙΜΑΤΟΣ Η επίδραση της μετάβασης στην εμμηνόπαυση, όπως άλλωστε και οι δράσεις της χορηγούμενης ορμονικής θεραπείας, στον πηκτικό και ινωδολυτικό μηχανισμό του αίματος φαίνεται να είναι μάλλον περίπλοκη. Παλαιότερες μελέτες έδειξαν σημαντικές δυσμενείς μεταβολές διαφόρων παραγόντων του μηχανισμού πηκτικότητας του αίματος κατά την 42

45 μετάβαση στην εμμηνόπαυση ανεξάρτητα από την ηλικία, όπως αύξηση των επιπέδων του ινωδογόνου [75], των παραγόντων πήξης VII και VIII [75] και του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου [75] [76] αλλά και μικρές αυξήσεις σε αντιθρομβωτικούς και προϊνωδολυτικούς παράγοντες, όπως η αντιθρομβίνη ΙΙΙ, η πρωτεΐνη C και ο ιστικός ενεργοποιητής του πλασμινογόνου (tissue plasminogen activator, tpa) [74]. Ωστόσο, η πιο πρόσφατη μελέτη SWAN δεν ανέδειξε καμιά μεταβολή σε κανέναν παράγοντα του πηκτικού ή ινωδολυτικού μηχανισμού (ινωδογόνο, παράγοντας πήξης VII, ιστικός ενεργοποιητής πλασμινογόνου, αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου 1) σε γυναίκες κατά την μετάβαση στην εμμηνόπαυση [58]. ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ Η παρουσία πρώιμων αθηρωματικών βλαβών στα στεφανιαία αγγεία των γυναικών, με τη μορφή λιπωδών γραμμώσεων και μικρών πλακών καταγράφεται ήδη από την ηλικία των 35 ετών [77]. Ωστόσο, η εξέλιξή τους σε κανονικές αθηρωματικές βλάβες παρατηρείται κατά τις επόμενες δεκαετίες (ηλικία έτη), όταν συμβαίνει συνήθως και η εμμηνόπαυση στις γυναίκες, ενώ η εμφάνιση επιπλεγμένων αθηρωματικών βλαβών γίνεται μετά την ηλικία των 65 ετών συνήθως [78]. Τα παθολογοανατομικά ευρήματα σε νεότερες προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες (<40 ετών) δείχνουν την ύπαρξη ήπιας αγγειακής νόσου και πλακών με χαμηλή πυκνότητα εναπόθεσης ινώδους ιστού σε σύγκριση με την εναπόθεση υψηλής πυκνότητας ινώδους ιστού που παρατηρούνται σε πιο προχωρημένα στάδια της αθηροσκλήρωσης [79]. Παρά το γεγονός ότι είναι δύσκολο να διαχωριστούν σαφώς οι μεταβολές των αγγείων που αποδίδονται στην πρόοδο της ηλικίας από αυτές που σχετίζονται με τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση, υπάρχουν αρκετές μελέτες σύγκρισης προεμμηνοπαυσιακών και εμμηνοπαυσιακών γυναικών που δείχνουν ότι η εμμηνόπαυση και η επακόλουθη απώλεια των ενδογενών ορμονών του φύλου σχετίζεται άμεσα με αυξημένη επίπτωση υποκλινικής αθηροσκλήρωσης. Η φυσική εμμηνόπαυση έχει συσχετιστεί με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα του μονοξειδίου του αζώτου στο ενδοθήλιο και την παρουσία αγγειακής ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας [80] [81] Εικόνα 2 43

46 Εικόνα 2. Μείωση της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής σε γυναίκες με φυσική εμμηνόπαυση [81] Ωστόσο, δεν υπάρχει άμεση σύγκριση μεταξύ ίδιας ηλικίας εμμηνοπαυσιακών και προεμμηνοπαυσιακών γυναικών στις προαναφερθείσες μελέτες και επομένως δεν είναι ξεκάθαρο εάν η παρατηρούμενη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία κατά την εμμηνόπαυση είναι αποτέλεσμα της απώλειας ενδογενών οιστρογόνων ή της προόδου της ηλικίας. Η ηλικία όπως και ο χρόνος από την εμμηνόπαυση είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της μειωμένης ενδοθήλιο-εξαρτώμενης αγγειοδιαστολής σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες [81]. Η παρουσία ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας σε γυναίκες με χειρουργική εμμηνόπαυση καθώς και άλλες καταστάσεις υποοιστρογοναιμίας υποστηρίζει τη γενική πεποίθηση ότι η απώλεια των ενδογενών οιστρογόνων είναι καθοριστικής σημασίας για την εμφάνιση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας που παρατηρείται στην εμμηνόπαυση. Η οξεία απώλεια των ενδογενών οιστρογόνων μετά από ωοθηκεκτομή σχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία [82], η οποία εμφανίζεται μόλις σε μια εβδομάδα μετά το χειρουργείο [83] (Εικόνα 3) και αποκαθίσταται σε φυσιολογικά επίπεδα μετά από βραχύχρονη χορήγηση οιστραδιόλης [82]. 44

47 Εικόνα 3. Μείωση της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής σε γυναίκες με χειρουργική [83] εμμηνόπαυση Νέες γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια εμφανίζουν σημαντική ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σε σύγκριση με ίδιας ηλικίας γυναίκες με φυσιολογική ωοθηκική λειτουργία [84] (Εικόνα 4). Εικόνα 4. Μείωση της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής σε γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια [84] Επιπλέον, άλλες ομάδες νέων γυναικών με χαμηλά επίπεδα ενδογενών οιστρογόνων, όπως οι γυναίκες με υποθαλαμικό υπογοναδισμό και αθλητική αμηνόρροια [85], εμφανίζουν επίσης διαταραγμένη ενδοθηλιακή λειτουργία, η οποία και έχει συσχετιστεί με την υποοιστρογοναιμία [85]. Ακόμη και σε νέες γυναίκες με φυσιολογικό κύκλο, η ενδοθηλιακή λειτουργία φαίνεται να μεταβάλλεται περιοδικά κατά τη διάρκεια του κύκλου σε σχέση με τα επίπεδα των ενδογενών οιστρογόνων, καθώς τα χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων σχετίζονται με μια σχετική μείωση της ροο-εξαρτώμενης αγγειοδιαστολής της βραχιόνιας 45

48 αρτηρίας [86]. Η παρατήρηση αυτή μάλιστα φαίνεται να έχει και αντίστοιχη κλινική σημασία καθώς υπάρχει αυξημένη ευαισθησία στην εμφάνιση οξέων στεφανιαίων επεισοδίων κατά τη διάρκεια και αμέσως μετά την έμμηνο ρύση, όταν τα επίπεδα των ενδογενών οιστρογόνων είναι χαμηλά. Σε αντίθεση με την ενδοθηλιακή λειτουργία η συσχέτιση της εμμηνόπαυσης με μεταβολές της αρτηριακής σκληρίας στις γυναίκες έχει μελετηθεί σε μικρότερο βαθμό. Σε γυναίκες 50 ετών η παρουσία εμμηνόπαυσης αποτελούσε ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη μείωσης της ελαστικότητας των καρωτίδων [87], ενώ σε προοπτική μελέτη παρακολούθησης γυναικών κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση φαίνεται ότι η μείωση της ελαστικότητας των αγγείων εμφανίζεται μέσα σε 2 έτη μετά την εμμηνόπαυση [88]. Η αορτική ταχύτητα παλμικού κύματος αυξάνεται σε εμμηνοπαυσιακές σε σύγκριση με προεμμηνοπαυσιακές ή περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ανεξάρτητα από την αύξηση της ηλικίας ή την ύπαρξη άλλων συγχυτικών παραγόντων [89]. Παρ όλα αυτά δεν είναι εύκολο να διακρίνει κανείς την ανεξάρτητη από την ηλικία επίδραση της εμμηνόπαυσης ελαστικές ιδιότητες των αρτηριών, καθώς η ηλικία αποτελεί ίσως τον πιο ισχυρό παράγοντα αύξησης της αρτηριακής σκληρίας και μεταβάλλεται παράλληλα με την πρόοδο της εμμηνόπαυσης. Έχει δειχτεί μάλιστα ότι η εμμηνόπαυση μάλλον ενισχύει την ηλικιο-εξαρτώμενη αύξηση της αρτηριακής σκληρίας στις γυναίκες [90]. Τέλος, γυναίκες οι οποίες βρίσκονται στην περιεμμηνόπαυση ή την εμμηνόπαυση θεωρείται ότι χαρακτηρίζονται από ταχύτερη εξέλιξη της υποκλινικής αθηρωμάτωσης των καρωτίδων σε σχέση με γυναίκες που παραμένουν προεμμηνοπαυσιακές [91]. Έχει δειχτεί ότι κυρίως η χειρουργική εμμηνόπαυση (σε σύγκριση με τη φυσική εμμηνόπαυση) καθώς και η ταχύτερη μετάβαση σε φυσική εμμηνόπαυση σχετίζονται σταθερά με υψηλότερα επίπεδα πάχους έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδων ανεξάρτητα από την ηλικία, ή την παρουσία άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου [92]. Αντιθέτως, η φυσική εμμηνόπαυση στις γυναίκες δεν είναι ξεκάθαρο αν οδηγεί σε επιτάχυνση της υποκλινικής αθηρωμάτωσης των καρωτίδων ή αν οι διαφορές που παρατηρούνται στις μελέτες μεταξύ εμμηνοπαυσιακών και προεμμηνοπαυσιακών γυναικών είναι αποτέλεσμα της μεγαλύτερης ηλικίας των εμμηνοπαυσιακών γυναικών [87] [88] [92]. 46

49 Α.1.2.Γ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΑΚΩΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ ΤΗΣ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ ΚΑΤΑ GREENE ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΚΛΙΜΑΚΑΣ ΚΑΤΑ GREENE Να παρέχει μια σύντομη αλλά περιεκτική και έγκυρη μέτρηση των συμπτωμάτων της κλιμακτηρίου. Η κλίμακα αυτή αποτελείται από τρεις μεγάλους πυλώνες συμπτωμάτων. Ένας πυλώνας είναι τα ψυχολογικά συμπτώματα ο άλλος πυλώνας είναι τα σωματικά συμπτώματα και ο τρίτος και τελευταίος είναι τα αγγειοκινητικά συμπτώματα. Η κλίμακα κατά Greene έχει χρησιμοποιηθεί για πολλούς και διαφορετικούς σκοπούς όπως για να αξιολογηθούν οι αλλαγές σε διαφορετικές κατηγορίες συμπτωμάτων σε απόκριση θεραπευτικών παρεμβάσεων, σε κλινικές δοκιμές θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης, σε συγκριτικές μελέτες διαφορετικών ομάδων, σε επιδημιολογικές μελέτες και στην βασική έρευνα που αφορά την αιτιολογία των συμπτωμάτων της κλιμακτηρίου. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο όρος κλίμακα κλιμακτηρίου χρησιμοποιείται για να δείξει ότι αυτά τα συμπτώματα μπορεί να εμφανισθούν σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της κλιμακτηρίου και δεν περιορίζονται μόνο στην εμμηνόπαυση. ΔΟΜΗ ΤΗΣ ΚΛΙΜΑΚΑΣ ΚΑΤΑ GREENE Η Κλίμακα κατασκευάστηκε αρχικά βασιζόμενη σε μία παραγοντική ανάλυση των συμπτωμάτων που παρουσίαζαν μία ομάδα γυναικών στον κλιμακτήρα οι οποίες παρακολουθούνταν από μία κλινική εμμηνόπαυσης [93]. Από τότε έχει τροποποιηθεί και ελήφθησαν υπόψιν τα πορίσματα από πέντε μελέτες παραγοντικής ανάλυσης που διεξήχθησαν από ερευνητές σε άλλες χώρες, χρησιμοποιώντας τόσο τον γενικό πληθυσμό όσο και από κλινικά δείγματα [94]. Σε γενικές γραμμές τα ευρήματα της πρώτης μελέτης επιβεβαιώθηκαν και από τις μεταγενέστερες μελέτες σε σχέση με τα είκοσι συμπτώματα της αρχικής κλίμακας καθώς και ότι ότι αυτά εμπίπτουν σε τρεις βασικές ομάδες - ψυχολογική, σωματική και αγγειοκινητική. Παρά ταύτα υπήρξε μία συναίνεση ότι τα ψυχολογικά συμπτώματα θα μπορούσαν να διαιρεθούν σε περαιτέρω υποκλίμακες. Η τελική επιλογή των συμπτωμάτων και η κατανομή τους στις διάφορες υποκλίμακες βασίστηκε συνεπώς στην αναπαραγωγή των ευρημάτων από έξι διαφορετικές μελέτες. Η διατύπωση του κάθε συμπτώματος έχει επίσης τυποποιηθεί έτσι ώστε να αντανακλά αυτήν που χρησιμοποιείται πιο συχνά σε κάθε μία από αυτές τις μελέτες. 47

50 ΒΑΘΜΟΛΟΓΙΑ Η κλίμακα είναι σχεδιασμένη για να συμπληρώνεται από την ίδια την ασθενή, αλλά αν είναι επιθυμητό ή απαραίτητο, μπορεί να χρησιμοποιηθεί και με τη μορφή μίας δομημένης συνέντευξης. Κάθε σύμπτωμα βαθμολογείται από την γυναίκα ανάλογα με τη σοβαρότητα της χρησιμοποιώντας μια κλίμακα αξιολόγησης τεσσάρων βαθμών. Μια τέτοια μέθοδος βαθμολόγησης χρησιμοποιήθηκε και στην αρχική μελέτη παραγοντικής ανάλυσης [93] και δίνει μεγαλύτερη ευαισθησία τα αποτελέσματα από ό, τι μία δυαδική ναι η όχι βαθμολογία. Οι βαθμολογίες αποδίδονται ως εξής: Καθόλου = 0 Λίγο = 1 Αρκετά= 2 Πολύ = 3 ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΒΑΘΜΟΛΟΓΙΑΣ Για την Ψυχολογική Κλίμακα (Ρ) το εύρος της βαθμολογίας των συμπτωμάτων είναι από 1 έως 11 Για τα σωματικά (σωματική) Κλίμακα [95] το εύρος της βαθμολογίας των συμπτωμάτων είναι από Για την αγγειοκινητικά Κλίμακα (V) το εύρος της βαθμολογίας των συμπτωμάτων είναι από Η ψυχολογική (P) κλίμακα μπορεί να υποδιαιρεθεί περαιτέρω στις παρακάτω κατηγορίες: Άγχος (Α) με εύρος βαθμολόγησης από 1-6 Κατάθλιψη (D) - με εύρος βαθμολόγησης 7 να 11 Το σύμπτωμα 21 είναι μία αξιολόγηση πιθανής σεξουαλικής δυσλειτουργίας [96] 48

51 ΨΥΧΟΜΕΤΡΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΑΞΙΟΠΙΣΤΙΑ Έγιναν δύο αξιολογήσεις 50 εμμηνοπαυσιακών γυναικών σε μία περίοδο 2 εβδομάδων οι οποίες μας έδωσαν τις ακόλουθες τιμές αξιοπιστίας. Για την ψυχολογική κλίμακα 0,87, για την σωματική (σωματικά) Κλίμακα 0,84 και τέλος για το αγγειοκινητικά συμπτώματα 0,83. Οι μετρήσεις αυτές είναι στατιστικά πολύ σημαντικές. ΕΓΚΥΡΟΤΗΤΑ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟΥ Στην τελική κλίμακα έχουν συμπεριληφθεί μόνο τα συμπτώματα τα οποία έχουν επιβεβαιωθεί από άλλες παραγωγικές μελέτες ότι έχουν μια στατιστικά σημαντική επιρροή στην διαμόρφωση της τελικής βαθμολογίας [94] [97]. ΕΓΚΥΡΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΚΛΙΜΑΚΑΣ Η εγκυρότητα της κλίμακας έχει αποδειχθεί σε μελέτες οι οποίες έγιναν σε σχέση με το άγχος της ζωής [95], το πένθος [96], την ψυχολογική θεραπεία [98], και την θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης [99]. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΧΡΗΣΗ Η κλίμακα μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για να ξεχώρισε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες πάσχουν από αγχώδεις διαταραχές ή και κατάθλιψη. Τα συνιστώμενα όρια για την διάγνωση της αγχώδους διαταραχής είναι όταν έχουμε σκορ πάνω από 10 στην υποκατηγορία άγχους. Αντίστοιχα για τη διάγνωση της κατάθλιψης πρέπει να έχουμε σκορ πάνω από 10 στην υποκατηγορία κατάθλιψη. Αυτά τα αποτελέσματα βασίζονται σε μια συγκριτική μελέτη της κλίμακας κατά Greene με την κλίμακα «Άγχος στο Νοσοκομείο και Κλίμακα Κατάθλιψης». Η κλίμακα αυτή έχει σχεδιαστεί για τη διάγνωση ψυχιατρικών διαταραχών μέσα στο γενικό νοσοκομείο. 49

52 ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ. Στις υγιείς γυναίκες ηλικίας άνω των 45 χρόνων H διάγνωση της περιεμμηνόπαυσης βασίζεται σε διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου με ή χωρίς συμπτώματα της εμμηνόπαυσης (εξάψεις, διαταραχές ύπνου, κατάθλιψη, κολπική ξηρότητα ή σεξουαλική δυσλειτουργία). Μια υψηλή συγκέντρωση FSH ορού δεν απαιτείται για να τεθεί η διάγνωση. Σήμερα δεν υπάρχει αξιόπιστη μέθοδος για την πρόβλεψη της τελευταίας εμμήνου ρύσεως για τις γυναίκες στην προεμμηνόπαυση. Ωστόσο, οι γυναίκες στην «όψιμη μετάβαση», όπως ορίζεται από τα κριτήρια STRAW, είναι πιθανό να είναι πιο κοντά στην FMP από τις γυναίκες στην «πρώιμη μετάβαση» [20]. Η διάγνωση της εμμηνόπαυση ορίζεται ως αμηνόρροια 12 μηνών με απουσία άλλων οργανικών ή λειτουργικών αιτίων. Μια υψηλή τιμή FSH στον ορό δεν είναι απαραίτητη για να τεθεί η διάγνωση. Σε γυναίκες μεταξύ των ηλικιών 40 και 45 ετών H διάγνωση περιεμμηνόπαυσης και της εμμηνόπαυσης είναι η ίδια όπως εκείνη για γυναίκες άνω των 45 ετών. Θα πρέπει όμως πρώτα να αποκλειστούν άλλες αιτίες της ολίγο / αμηνόρροιας όπως, ενδοκρινοπάθειες με μετρήσεις της προλακτίνης και της TSH και μια βhcg για αποκλεισμό μιας κύησης. Για τις γυναίκες κάτω των 40 ετών Γυναίκες οι οποίες παρουσιάζουν συμπτωματολογία δεν θα πρέπει να διαγιγνώσκονται ως περιεμμηνοπαυσιακές η εμμηνοπαυσιακές αλλά ως πάσχουσες από πρωτογενή ωοθηκική ανεπάρκεια (πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια). Η παθοφυσιολογία και η αξιολόγηση αυτής της νόσου είναι διαφορετική και πρέπει να αντιμετωπίζεται διαφορετικά από την εμμηνόπαυση. Ειδικές περιπτώσεις Οι γυναίκες με υποκείμενες διαταραχές του εμμηνορρυσιακού κύκλου - Η διάγνωση της περιεμμηνόπαυσης είναι πιο δύσκολη στις γυναίκες με υποκείμενες διαταραχές της εμμήνου ρύσεως, όπως το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) η με υποθαλαμιακής 50

53 αιτιολογίας αμηνόρροια. Το σύστημα κατά STRAW ισχύει για φυσιολογικές γυναίκες χωρίς κάποια προϋπάρχουσα παθολογία. Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι οι γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών μπορεί να αναπτύξουν πιο τακτικούς κύκλους σε μεγαλύτερη αναπαραγωγική ηλικία, για λόγους που είναι ασαφείς [100]. Για γυναίκες είτε με τέτοιου είδους παθολογία και οι οποίες αναπτύσσουν συμπτωματολογία της εμμηνόπαυσης, συνιστάται μέτρηση της συγκέντρωσης της FSH για διαγνωστικούς σκοπούς. Οι γυναίκες που παίρνουν αντισυλληπτικά από του στόματος Τα από του στόματος συνδυασμένα αντισυλληπτικά θεωρούνται ασφαλή σε μη καπνιστές μέχρι την ηλικία της εμμηνόπαυσης (μέσης ηλικίας ετών) [101]. Οι γυναίκες που τα λαμβάνουν θέλουν να βεβαιωθούν ότι έχουν μπει στην εμμηνόπαυση πριν από τη διακοπή τους. Ωστόσο, είναι δύσκολο να προσδιοριστεί αν είναι εμμηνοπαυσιακές, επειδή αυτές οι γυναίκες δεν αναπτύσσουν τις διαταραχές της εμμήνου ρύσεως ή αγγειοκινητικά συμπτώματα που τα οποία είναι τυπικά χαρακτηριστικά της περιεμμηνόπαυσης. Επιπλέον, επειδή ο άξονας υποθάλαμος-υπόφυση έχει καταστέλλει από την υψηλή δόση εξωγενούς οιστρογόνου, η μέτρηση του επιπέδου της FSH στον ορό είναι αναξιόπιστη. Συνιστάται η διακοπή του χαπιού και μέτρηση της FSH στον ορό μετά από δύο έως τέσσερις εβδομάδες. Επίπεδα μεγαλύτερα από 25 IU / L δείχνουν ότι η ασθενής, το πιθανότερο, έχει εισέλθει στην προεμμηνόπαυση. Ωστόσο, καμία τιμή της FSH δεν είναι διαγνωστική ότι η ασθενής είναι μετεμμηνοπαυσιακή. Το σύνηθες είναι διακοπή του αντισυλληπτικού χαπιού στην ηλικία των 50 έως 51 χρόνια, όταν η πιθανότητα σύλληψης είναι εξαιρετικά χαμηλή. Εάν εμφανιστούν τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης, μπορεί να συζητηθεί η δυνατότητα της βραχυπρόθεσμης χορήγησης ορμονικών σκευασμάτων για την ανακούφιση των συμπτωμάτων. Μετά από υστερεκτομή ή καυτηριασμό του ενδομητρίου - Η διάγνωση της εμμηνόπαυσης σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή ή καυτηριασμό του ενδομητρίου δεν μπορεί να προσδιοριστεί εύκολα λόγο της έλλειψης συμπτωματολογίας από τις διαταραχές τις έμμηνού ρύσεως. Ως εκ τούτου η διάγνωση τίθεται από τα δευτερεύοντα κριτήρια, συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης των συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης και εργαστηριακών δεδομένων. Μια τιμή FSH ορού μεγαλύτερη από 25 IU / L, μαζί με συμπτωματολογία εξάψεων, είναι ενδεικτική της όψιμης μετάβασης στην εμμηνόπαυση [102]. Για μια γυναίκα μετά την εμμηνόπαυση, η FSH ήταν σημαντικά υψηλότερη από 70 έως 100 IU / L. 51

54 Διαφορική διάγνωση Ο υπερθυρεοειδισμός [103] πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση. Η συμπτωματολογία των διαταραχών στον εμμηνορρυσιακό κύκλο, των εφιδρώσεων, καθώς και αλλαγών στη διάθεση είναι παρόμοια με αυτήν της περιεμμηνόπαυσης. Άλλες αιτίες για τις διαταραχές στον κύκλο που πρέπει να εξεταστούν περιλαμβάνουν την εγκυμοσύνη και την υπερπρολακτιναιμία. Άτυπες εξάψεις και νυχτερινές εφιδρώσεις μπορεί να οφείλονται σε άλλες διαταραχές, όπως τα φάρμακα, καρκινοειδές, φαιοχρωμοκύττωμα, ή υποκείμενη κακοήθεια. 52

55 Α.2 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ Το ερωτηματολόγιο του χαρακτήρα και της ιδιοσυγκρασίας (TCI) είναι μια απογραφή των χαρακτηριστικών της προσωπικότητας που επινοήθηκε από τους Cloninger et al. Είναι μια εξέλιξη του τρισδιάστατου ερωτηματολογίου Προσωπικότητας (TPQ), και έχει επίσης σχέση με τις διαστάσεις της προσωπικότητάς που έχουν περιγραφεί από τον Eysenck και τον Zuckerman [104], καθώς και του Five Factor model. [105]. Το TCI βασίζεται σε ένα ψυχοβιολογικό μοντέλο που επιχειρεί να εξηγήσει τα βαθύτερα αίτια των ατομικών διαφορών στα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας[106]. Εχει χρησιμοποιηθεί για τη διερεύνηση των νευροβιολογικών βάσεων της προσωπικότητας, μαζί με άλλες ερευνητικές τεχνικές, π.χ., με τι είναι μοριακή νευροαπεικόνιση, δομική νευροαπεικόνιση και τη γενετική. Ο Cloninger πρότεινε ότι τα τρία χαρακτηριστικά της ιδιοσυγκρασίας του ερωτηματολογίου TPQ, αναζήτηση νέων εμπειριών, εξάρτηση από την επιβράβευση, καθώς και την αποφυγή βλάβης σχετίζονται με χαμηλή ντοπαμινεργική και νοραδρενεργική δραστηριότητα, καθώς και με υψηλή σεροτονεργική δραστηριότητα, αντίστοιχα. [107] Α.2.1 ΣΧΕΣΗ ΤΟΥ TCI ΜΕ ΑΛΛΑ ΜΟΝΤΕΛΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ Ο Cloninger υποστήριξε ότι το μοντέλο πέντε παραγόντων (five factor model) δεν αξιολογεί τους τομείς της προσωπικότητας που σχετίζονται με τις διαταραχές της προσωπικότητας, όπως η αυτονομία, τις ηθικές αξίες, και τις πτυχές της ωριμότητας και της αυτοπραγμάτωσης τις οποίες εξετάζουν η ανθρωπιστική και διαπροσωπική ψυχολογία. Ο Cloninger υποστήριξε ότι αυτές οι περιοχές αξιολογούνται από τα τον αυτοπροσδιορισμό, την συνεργατικότητα, και την αυτοϋπέρβασή αντίστοιχα. [106] Υποστήριξε επίσης ότι παράγοντες της προσωπικότητας οι οποίοι ορίζονται ως ανεξάρτητοι από παραγωντικές αναλύσεις, όπως η νεύρωση και η εσωστρέφεια, μπορεί στην πραγματικότητα να μοιράζονται κοινούς υποκείμενους αιτιολογικούς παράγοντες. Η έρευνα έδειξε ότι όλες οι διαστάσεις του TCI σχετίζονται με τουλάχιστον μία από τις διαστάσεις του μοντέλου των πέντε παραγόντων. [105]. Η αποφυγή της βλάβης συσχετίζεται με θετικό τρόπο με την νεύρωση και αντιστρόφως συνδέονται με την εξωστρέφεια. Η αναζήτηση νεωτερισμών συσχετίζεται εντόνως με την εξωστρέφεια, αν και 53

56 έχει επίσης μια μέτρια θετική συσχέτιση με άνοιγμα στις εμπειρίες και μια μέτρια αρνητική συσχέτιση με την ευσυνειδησία. Η επιμονή έχει θετική συσχέτιση με την ευσυνειδησία. Η εξάρτηση από την ανταμοιβή είναι πιο έντονα συσχετιζόμενη με την εξωστρέφεια, αν και έχει επίσης μια μέτρια θετική συσχέτιση με το άνοιγμα στις εμπειρίες. Η συνεργατικότητα συσχετίζεται με την προσήνεια. Ο αυτοπροσδιορισμός έχει μια ισχυρή αρνητική συσχέτιση με την νεύρωση και μια θετική συσχέτιση με την ευσυνειδησία. Η αυτοϋπέρβαση έχει μια θετική συσχέτιση με το άνοιγμα προς την εμπειρία και, σε μικρότερο βαθμό με την εξωστρέφεια. Συσχετισμοί έχουν επίσης βρεθεί μεταξύ των διαστάσεων του TCI και των μοντέλων της προσωπικότητας των Zuckerman και Eysenck. [105] η αναζήτηση νεωτερισμών σχετίζεται με την αναζήτηση παρορμητικών αισθήσεων στο εναλλακτικό μοντέλο του Zuckerman, και του ψυχωτισμού στο μοντέλο Eysenck του. Οι Zuckerman και Cloninger υποστήριξαν ότι η αποφυγή βλάβης είναι μια σύνθετη διάσταση Η οποία περιλαμβάνει την νευρωτική εσωστρέφεια στο ένα άκρο και την σταθερή εξωστρέφεια στο άλλο άκρο. Η επιμονή συσχετίζεται θετικά με την κλίμακα Δραστηριότητας του Zuckerman και αντιστρόφως με τον Ψυχωτισμό. Η συνεργατικότητα συσχετίζεται αντιστρόφως με την κλίμακα Επιθετικότητα-Εχθρότητα του Zuckerman και του ψυχωτισμού. Η Αυτο-υπέρβαση δεν έχει ισοδύναμο είτε με το μοντέλο Zuckerman ή του Eysenck. [105] Α.2.2 ΕΡΩΤΗΜΑΤΟΛΟΓΙΟ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΤΑ C LONINGER, TCI Α.2.2.Α ΤΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΤΗΣ «ΙΔΙΟΣΥΓΚΡΑΣΙΑΣ» Ο Cloninger άρχισε να ασχολείται με τη δομή της προσωπικότητας με σκοπό να αναπτύξει ένα γενικό μοντέλο για να εξηγήσει τις διαφορές μεταξύ των ασθενών με σωματοποιητική διαταραχή και της γενικευμένης αγχώδους διαταραχής [107]. Παρατήρησε ότι οι ασθενείς με σωματικό άγχος είχαν προσωπικότητες με έντονα παρορμητικά και επιθετικά χαρακτηριστικά, ενώ τα άτομα με γενικευμένη γνωστική αγχώδη διαταραχή είχαν προσωπικότητες με ιδεοψυχαναγκαστικά χαρακτηριστικά. Υστερικοί και άλλοι ασθενείς με σωματικό άγχος έχουν περιγραφεί από τον Eysenck ως εξωστρεφείς νευρωτικοί, ενώ οι νευρωτικοί με γνωστικό άγχος είχαν περιγραφεί ως εσωστρεφείς νευρωτικοί χρησιμοποιώντας το ερωτηματολόγιο προσωπικότητα του Eysenck [108]. Ο Cloninger αναζήτησε ένα γενικό μοντέλο που μπορεί να εφαρμοστεί σε φυσιολογικές και παθολογικές προσωπικότητες, όπως το μοντέλο του Eysenck, αλλά κατέληξε στο 54

57 συμπέρασμα ότι το μοντέλο του Eysenck ήταν μη λειτουργικό. Οι διαστάσεις της νεύρωσης και της εξωστρέφειας είχαν καθοριστεί βάσει αναλύσεων της φαινοτυπικής δομής της προσωπικότητας. Ο φαινότυπος της προσωπικότητας είναι το προϊόν της αλληλεπίδρασης των γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, και ο Eysenck υπέθεσε ότι η φαινοτυπική και γονοτυπική δομή είναι ίδια. Ωστόσο, αυτή η υπόθεση είναι υπό αμφισβήτηση. Συγκεκριμένα, ήταν ήδη γνωστό ότι η εξωστρέφεια είναι γενετικά ετερογενής και αποτελείται από δύο ξεχωριστούς παράγοντες, την παρορμητικότητα και την κοινωνικότητα. Παρόλο που αυτοί οι δύο παράγοντες είναι σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητοι γενετικά, λόγω των κοινών περιβαλλοντικών επιρροών που δέχονται, παρουσιάζονται σαν μία ενιαία οντότητα της συμπεριφοράς. Με άλλα λόγια, γενετικές και περιβαλλοντικές επιδράσεις δεν επηρεάζουν τη συμπεριφορά κατά τον ίδιο τρόπο, κάτι το οποίο είναι αντίθετο από την υπόθεση που έκανε ο Eysenck. Δύο διαστάσεις ήταν πολύ λίγες για να παρέχουν ένα ολοκληρωμένο μοντέλο της προσωπικότητας. Οι διαστάσεις της ψύχωσης του Eysenck ήταν γενετικά ετερογενής και δεν μπορούσαν να μετρήσουν μία τρίτη διάσταση, αυτή των κληρονομικών χαρακτηριστικών της προσωπικότητας [109]. Άλλα μοντέλα που προέρχονται από την παραγοντική ανάλυση του φαινοτύπου της συμπεριφοράς, όπως το λεγόμενο Five Factor model, τα οποία περιλαμβάνουν τα χαρακτηριστικά του νευρωτισμού και της εξωστρέφειας υποφέρουν από τις ίδιες ελλείψεις όπως το μοντέλο του Eysenck. Ο Σουηδός ψυχίατρος Henrick Sjobring είχε περιγράψει ένα μοντέλο της προσωπικότητας με βάση τα υποκείμενα νευρογενετικά χαρακτηριστικά που παρείχε ενδείξεις για το περιεχόμενο της τρίτης διάστασης της προσωπικότητας. Ο Sjobring (1973) [110] ονόμασε τις τρεις διαστάσεις ως παγιότητα (έναντι παρορμητικότητα), εγκυρότητα (έναντι παρορμητικότητα), και σταθερότητα (έναντι κυκλοθυμική κοινωνικότητα). Για να περιγράψει την χαμηλή κλίμακα των τριών χαρακτηριστικών της προσωπικότητας βασίστηκε σε ασθένειες οι οποίοι είχαν παρορμητική υστερία, ψυχαναγκαστική ψυχασθένεια, και κοινωνική κατάθλιψη, αντίστοιχα [111]. Ως εκ τούτου, η περιγραφή του χαρακτηριστικού της σταθερότητας του Sjobring [110] παρείχε μια πρώτη αναφορά για την τρίτη κληρονομική διάσταση τις «ιδιοσυγκρασίας». Λόγω της ασάφειας αυτών των περιγραφικών επιθέτων, ο Cloninger ανάπτυξε πάνω σε μία νευροβιολογική βάση ένα μοντέλο μάθησης για να καθοδηγήσει την ορθολογική ανάπτυξη των περιγραφικών όρων για την «ιδιοσυγκρασία» [112]. Ο Cloninger αρχικά υπέθεσε ότι τα χαρακτηριστικά της «ιδιοσυγκρασίας» είναι οργανωμένα στον εγκέφαλο ως ανεξάρτητα μεταξύ τους συστήματα για την ενεργοποίηση, 55

58 τη συντήρηση, και την αναστολή της συμπεριφοράς σε απάντηση σε συγκεκριμένες κατηγορίες ερεθισμάτων. Οι ατομικές διάφορες στην ενεργοποίηση μιας συμπεριφοράς η οποία ενεργοποιείτο σε απάντηση στην έκθεση στον νεωτερισμό, σε ερεθίσματα ανταμοιβής ή στην αίσθηση της ανακούφιση αποφυγής κάποιας τιμωρίας, ονομάστηκε «Αναζήτηση Νέων Εμπειριών". Οι ποικίλες αντιδράσεις της συμπεριφορικής αναστολή η οποία ενεργοποιείται σε συνάρτηση με ερεθίσματα όπως της τιμωρίας ή της έλλειψης επιβράβευσης ονομάστηκαν «Αποφυγή της Βλάβης». Η διαφορετικού βαθμού ανταπόκριση της συμπεριφοράς η οποία είχε ενεργοποιηθεί από κάποια ανταμοιβή και η οποία διατηρείται παρόλο που το ερέθισμα της ανταμοιβής έχει απομακρυνθεί, χαρακτηρίστηκε ως «Εξάρτηση από την Επιβράβευση». Η «Εξάρτηση από την Επιβράβευση» περιλάμβανε αρχικά την κοινωνικότητα και την επιμονή που περιγράφεται από των Sjobring [110] ως πτυχές της χαμηλής σταθερότητας. Ωστόσο, μία πιο πρόσφατη εργασία έδειξε ότι η εξάρτηση από κοινωνικές προσκολλήσεις και η επιμονή παρά την όποια διαλείπουσα ενίσχυση συνήθως διίστανται και κληρονομούνται ανεξαρτήτως η μία της άλλης [106]. Το ερωτηματολόγιο TPQ αναπτύχθηκε για να δοκιμαστούν αυτές οι υποθέσεις και να αξιολογούν την επάρκεια τους ως ένα γενικό μοντέλο της προσωπικότητας. Κάθε μία από τις τρεις μεγάλες διαστάσεις είχε τέσσερεις υποκλίμακες, συμπεριλαμβανομένης της «Εμμονής» ως μία υποκλίμακα της «Εξάρτησης από την Επιβράβευση». Μεταγενέστερες παραγωγικές αναλύσεις υποστηρίζουν την προτεινόμενη δομή της «Επιμονής» ως μία ξεχωριστή τέταρτη διάσταση [113]. Σε δείγματα ατόμων με παθολογία και ατόμων χωρίς παθολογία οι υποθετικές διαστάσεις της προσωπικότητας ήταν πολύ αξιόπιστες και σταθερές και δεν επηρεαζόντουσαν από την κατάσταση της διάθεσης του ατόμου. Μόνο η «Αποφυγή της Βλάβης» ήταν παροδικά αυξημένη όταν τα άτομα ήταν σε κατάσταση κατάθλιψης η διέγερσής. [112] [113] [114] [115] [116]. Επίσης η «Αναζήτηση Νέων Εμπειριών» μπορεί να αυξάνονταν παροδικά όταν ασθενείς με διπολική διαταραχή βρίσκονταν σε μια κατάσταση υποκλινικής υπομανίας. Μεγάλης κλίμακας μελέτες σε διδύμους έχουν επιβεβαιώσει ότι οι τέσσερις διαστάσεις της «ιδιοσυγκρασίας» δηλαδή η «Αναζήτηση Νέων Εμπειριών», «Αποφυγή της Βλάβης», «Εξάρτησης από την Επιβράβευση» και η «Επιμονή» είναι γενετικά ομοιογενείς, και ανεξάρτητα η μία της άλλης [109] [117]. Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι το μοντέλο των τεσσάρων παράγοντας της «ιδιοσυγκρασίας» μπορεί, να θεωρηθεί ως μια σύγχρονη ερμηνεία των τεσσάρων αρχαίων ιδιοσυγκρασιών του Ιπποκράτη: μελαγχολικός (Αποφυγή της Βλάβης), χολερικός (Αναζήτηση Νέων Εμπειριών), αιματώδης (Εξάρτησης από την 56

59 Επιβράβευση), και φλεγματικός (επιμονή). Ωστόσο, τώρα είναι κατανοητό ότι η τέσσερις ιδιοσυγκρασίες είναι γενετικά ανεξάρτητες διαστάσεις οι οποίες όμως μπορούν να συνυπάρχουν σε διαφορετικούς συνδυασμούς, και δεν είναι αλληλοαποκλειόμενες κατηγορίες. Α.2.2.Β ΤΟ ΜΟΝΤΕΛΟ ΤΟΥ «ΧΑΡΑΚΤΗΡΑ» Το μοντέλο των τεσσάρων ιδιοσυγκρασιών παρείχε μια εξαιρετική περιγραφή των παραδοσιακών υποτύπων των διαταραχών της προσωπικότητας [112], αλλά αποδείχθηκε ανίκανη να διαγνώσει αν κάποιος έχει μια διαταραχή της προσωπικότητας [106]. Μελέτες που συγκρίνουν την TPQ με άλλα ερωτηματολόγια της προσωπικότητας βοήθησαν να εντοπιστούν πρόσθετες πτυχές της προσωπικότητας που δεν μπορούσαν να εξηγηθούν μόνο από τις διαστάσεις της «ιδιοσυγκρασίας». αυτές περιλαμβάνουν τον «Αυτοπροσδιορισμό», την «Συνεργασιμότητα», και την «Αυτοϋπέρβαση» [106]. Οι διαφορές πτυχές του «χαρακτήρα» της προσωπικότητας αφορούν τις ατομικές διαφορές στο πώς αντιλαμβανόμαστε τις ηθικές αξίες και τους στόχους της ζωής μας, σε αντίθεση με τις «ιδιοσυγκρασίες» που αφορούν διαφορές στις αυτόματες συναισθηματικές αντιδράσεις μας και στις συνήθειές μας. Αυτές οι αυτοπροσδιοριζόμενες έννοιες τροποποιούν τη σημασία ή την σημαντικότητα των εμπειριών μας και ως εκ τούτου, αλλάζουν τις συναισθηματικές αντιδράσεις και τις συνήθειες μας. Κατά συνέπεια, οι τρεις διαστάσεις του «χαρακτήρα» περιλαμβάνουν τόσο μια νοητική όσο και μια συναισθηματική άποψη που αφορά των εαυτό μας και τα όρια του. Ο «Αυτοπροσδιορισμός» βασίζεται στην έννοια του εαυτού ως αυτόνομο άτομο. Από αυτήν την έννοια προέρχονται τα συναισθήματα της ακεραιότητας, της τιμής, του αυτοσεβασμού, της αποτελεσματικότητας, της ηγεσίας, και της ελπίδας. Ομοίως, η «Συνεργασιμότητα» βασίζεται στην έννοια του εαυτού ως αναπόσπαστο μέρος της ανθρωπότητας ή της κοινωνίας. Από αυτή την αυτοαντίληψη προέρχονται αισθήματα κοινότητας, συμπόνιας, της συνείδησης, και της φιλανθρωπίας. Η «Αυτοϋπέρβαση» βασίζεται στην έννοια του εαυτού ως αναπόσπαστο μέρος του σύμπαντος και της πηγή του. Από αυτή την αυτοαντίληψη προέρχονται συναισθήματα μυστικισμού, θρησκευτικής πίστης, στωικότητά και υπομονή [106]. Τα άτομα με την ίδια «ιδιοσυγκρασία» μπορεί να συμπεριφέρονται διαφορετικά ως αποτέλεσμα της ανάπτυξης του «χαρακτήρα». Για παράδειγμα, ένα άτομο με «ιδιοσυγκρασία» η οποία έχει έντονο το στοιχείο «αναζήτησης νέων εμπειριών» και χαμηλά την «Αποφυγή της Βλάβης» αλλά με «χαρακτήρα» ο όποιος είναι χαμηλός στον «Αυτοπροσδιορισμός» και την «Συνεργασιμότητα» μπορεί να έχει μια παρορμητική 57

60 διαταραχή της προσωπικότητας. Στην αντίθετη περίπτωση όμως όπου ο «χαρακτήρας» περιέχει τον «αυτοπροσδιορισμό» και την «συνεργασιμότητα» σε υψηλά επίπεδα, μπορεί ο άνθρωπος αυτός να είναι ένας τολμηρός εξερευνητής, ένας δραστήριος επιστήμονα, ή ένας επιτυχημένος επιχειρηματίας. Ως εκ τούτου, αναπτύχθηκε το ερωτηματολόγιο «ιδιοσυγκρασίας» και προσωπικότητάς του Cloninger (TCI) το οποίο είναι ένα ολοκληρωμένο ερωτηματολόγιο για τη μέτρηση όλων των επτά διαστάσεων της προσωπικότητας, και το οποίο χρησιμοποιείται για κλινική και ερευνητική χρήση [106]. Α.2.2.Γ ΒΑΣΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΚΛΙΜΑΚΩΝ ΤΗΣ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΤΑ CLONINGER Το (TCI) αξιολογεί επτά μείζονα χαρακτηριστικά της «ιδιοσυγκρασίας» και τρία μείζονα γνωρίσματα του «χαρακτήρα». Κάθε ένα χαρακτηριστικό της «ιδιοσυγκρασίας» και του «χαρακτήρα» είναι πολύπλευρα, και αποτελούνται από πολλές συνιστώσες χαμηλότερης τάξης. Είκοσι πέντε συνιστώσες συνολικά (12 συνιστώσες της «ιδιοσυγκρασίας» και 13 συνιστώσες του «χαρακτήρα»), αποτελούν το TCI. ΑΠΟΦΥΓΗ ΤΗΣ ΒΛΑΒΗΣ Η Αποφυγή της Βλάβης (ΗΑ) είναι ένα πολύπλευρο μείζον χαρακτηριστικό της «ιδιοσυγκρασίας» που αποτελείται από τέσσερις συνιστώσες ή ελάσσονα χαρακτηριστικά όπως : Προκαταβολική Ανησυχία και απαισιοδοξία σε αντίθεση με την απρόσκοπτη Αισιοδοξία (ΗΑ1) Ο φόβος της αβεβαιότητας (ΗΑ2) Συστολή με αγνώστους (ΗΑ3) Κόπωση και αδυναμία (ΗΑ 4) Τα άτομα με αυξημένη την ΗΑ τείνουν να είναι επιφυλακτικοί, προσεκτικοί, φοβισμένοι, ανήσυχοι, νευρικοί, άτολμοι, αμφίβολοι, αποθαρρύνονται εύκολα, ανασφαλείς, παθητικοί, αρνητικοί, απαισιόδοξοι ακόμη και σε περιπτώσεις που δεν δημιουργούν ανησυχία φυσιολογικά σε άλλους ανθρώπους. Αυτά τα άτομα έχουν την τάση να είναι ντροπαλά και συνεσταλμένα στις κοινωνικές συναναστροφές τους. Τα άτομα αυτά έχουν χαμηλή ενέργεια 58

61 και κουράζονται εύκολα και παραπονιούνται για χρόνια κόπωση. Κατά συνέπεια χρειάζονται περισσότερη επιβεβαίωση και ενθάρρυνση από τους περισσότερους ανθρώπους και είναι συνήθως ευαίσθητοι στην κριτική και την τιμωρία. Τα πλεονεκτήματα της υψηλής «Αποφυγή της Βλάβης» είναι η μεγαλύτερη προσοχή και ανάλυση που κάνουν για την πρόβλεψη πιθανών κινδύνων, η οποία οδηγεί σε πιο προσεκτικό σχεδιασμό στην αντιμετώπιση υπαρκτών κινδύνων. Τα μειονεκτήματα είναι ότι όταν ο κίνδυνος δεν είναι υπαρκτός, τα άτομα αυτά εξακολουθούν να τον αναμένουν και να διακατέχοντα από συναισθήματα απαισιοδοξίας ή αναστολής. Αντίθετα, τα άτομα με χαμηλή βαθμολογία στη διάσταση αυτή τείνουν να είναι ανέμελα, χαλαρά, τολμηρά, θαρραλέα, και αισιόδοξα, ακόμη και σε καταστάσεις που ανησυχούν τους περισσότερους ανθρώπους. Αυτά τα άτομα περιγράφονται ως εξωστρεφή, τολμηρά και με αυτοπεποίθηση. Το Επίπεδο της ενέργειάς τους τείνει να είναι υψηλό, και εντυπωσιάζουν τους άλλους σαν δυναμικά, ζωντανά και με έντονη προσωπικότητα άτομα. Τα πλεονεκτήματα της χαμηλής βαθμολογίας στην αποφυγή βλαβών είναι η αυτοπεποίθηση σε καταστάσεις κινδύνου και αβεβαιότητας, που οδηγεί σε αισιοδοξία και ενεργητικές προσπάθειες με ελάχιστη ή καμία αγωνία. Τα μειονεκτήματα σχετίζονται με την απάθεια στον κίνδυνο, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική αισιοδοξία [112] [118]. ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΠΟΦΥΓΗΣ ΒΛΑΒΗΣ ΠΡΟΚΑΤΑΒΟΛΙΚΗ ΑΝΗΣΥΧΙΑ ΚΑΙ ΑΠΑΙΣΙΟΔΟΞΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΑΠΡΟΣΚΟΠΤΗ ΑΙΣΙΟΔΟΞΙΑ (ΗΑ1) Υψηλό σκορ σε αυτή την υποκλίμακα έχουν δύο διαφορετικές τάσεις συμπεριφοράς. Πρώτον, άνθρωποι απαισιόδοξοι που τείνουν να προεξοφλούν μια πιθανή βλάβη ή αποτυχία. Η τάση αυτή είναι ιδιαίτερα έντονη σε επικίνδυνες, άγνωστες, ή αντικειμενικά δύσκολες καταστάσεις. Όμως, το ίδιο συμβαίνει και όταν έρχονται αντιμέτωποι με καταστάσεις οι οποίες δεν είναι επικίνδυνες ακόμη και όταν βρίσκονται σε ένα υποστηρικτικό και καθησυχαστικό περιβάλλον. Δεύτερον, άνθρωποι που έχουνε δυσκολίες στο να ξεπεράσουνε μία ταπεινωτική και τραυματική εμπειρία, και τείνουν να σκέφτονται και να αναλύουν αυτές τις εμπειρίες για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Αντίθετα, τα άτομα που έχουν χαμηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα περιγράφονται ως αισιόδοξοι με θετική σκέψη των πραγμάτων. Τα άτομα αυτά συνήθως αντιμετωπίζουν τις δυσκολίες με θετικό τρόπο. Τείνουν να είναι ριψοκίνδυνοι χωρίς αναστολές με μία ανέμελη 59

62 και αδιάφορη αντιμετώπιση επικίνδυνων καταστάσεων η οποία πολλές φορές μπορεί να βάλει σε κίνδυνο την ίδια τους τη σωματική υγεία. Συνήθως αυτοί οι άνθρωποι έχουν την τάση να ξεπερνούν πολύ γρήγορα την ταπείνωση και τον εξευτελισμό [112] [118]. Ο ΦΟΒΟΣ ΤΗΣ ΑΒΕΒΑΙΟΤΗΤΑΣ (ΗΑ2) Τα άτομα που παρουσιάζουν υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα δεν μπορούν να διαχειριστούν την αβεβαιότητα ή άγνωστες καταστάσεις οι οποίες θα μπορούσαν να είναι δυνητικά επικίνδυνες. Συχνά αισθάνονται στρες και άγχος σε άγνωστες ή αβέβαιες καταστάσεις, ακόμη και όταν δεν υπάρχει λόγος ανησυχίας. Κατά συνέπεια, σπάνια λαμβάνουν ρίσκα, δυσκολεύονται να προσαρμοστούν σε αλλαγές στην ρουτίνα τους, και προτιμούν να μένουν παθητικοί και στην ησυχία τους. Αντίθετα, χαμηλά σκόρ σε αυτήν την υποκλίμακα τείνουν να είναι ήρεμοι, ασφαλείς, γεμάτοι αυτοπεποίθηση σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις, ακόμη και σε καταστάσεις όπου οι περισσότεροι άνθρωποι θα τις θεωρούσαν δυσμενείς ή επικίνδυνες. Ως εκ τούτου, τα άτομα αυτά προτιμούν να παίρνουνε ρίσκα, Αυτοί οι άνθρωποι μπορούν και προσαρμόζονται εύκολα σε αλλαγές στην ρουτίνα τους [112] [118]. ΣΥΣΤΟΛΗ ΣΤΟΥΣ ΞΕΝΟΥΣ (ΗΑ3) Τα άτομα που παρουσιάζουν υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα περιγράφονται ως μετριόφρων και ντροπαλοί στις κοινωνικές συναναστροφές τους. Συχνά αποφεύγουν μία συνάντηση με αγνώστους, λόγω χαμηλής αυτοπεποίθησης όταν βρίσκονται με ανθρώπους που δεν γνωρίζουν πολύ καλά. Σε γενικές γραμμές, δυσκολεύονται να λάβουν πρωτοβουλίες όταν βρίσκονται με άτομα ή σε καταστάσεις τα οποία είναι άγνωστα προς αυτούς. Σε αντίθεση, χαμηλά σκορ στην υποκλίμακα αυτή χαρακτηρίζουν ανθρώπους οι οποίοι είναι εξωστρεφείς και τολμηροί. Έχουν την τάση να είναι ομιλητικοί, να συμμετέχουν εύκολα σε κοινωνικές δραστηριότητες και δεν είναι καθόλου ντροπαλοί με αγνώστους. Σχεδόν ποτέ δεν αποθαρρύνονται από άγνωστους ανθρώπους ή καταστάσεις στο να αναλάβουν πρωτοβουλίες [112] [118]. ΚΟΠΩΣΗ ΕΝΑΝΤΙ ΣΘΕΝΟΣ (ΟΔ 4) Τα άτομα που παρουσιάζουν υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα φαίνεται να είναι ασθενικοί και να έχουν λιγότερη ενέργεια από ό, τι οι περισσότεροι άνθρωποι. Χρειάζονται τακτικούς ύπνους ή επιπλέον περιόδους ανάπαυσης επειδή κουράζονται πολύ εύκολα. Αυτοί 60

63 οι άνθρωποι συνήθως ανακάμπτουν με πιο αργούς ρυθμούς από ό, τι οι περισσότεροι άνθρωποι μετά από ασθένειες ή περιόδους άγχους. Τα άτομα που σκοράρουν χαμηλά στην υποκλίμακα αυτή τείνουν να είναι πιο δυναμικά με μεγαλύτερη ενέργεια. Συνήθως μπορούν να είναι "εν κινήσει" για μεγάλο χρονικό διάστημα ή μπορούνε να σπρώχνουνε τον εαυτό τους στα όριά του. Με άλλα λόγια, αυτοί οι άνθρωποι βρίσκουν πολύ λίγα πράγματα να είναι δύσκολα η κουραστικά. Συνήθως ανακάμπτουν πιο γρήγορα από ό, τι οι περισσότεροι άνθρωποι από ασθένειες ή άγχος [112] [118] ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΝΕΩΝ ΕΜΠΕΙΡΙΩΝ Η αναζήτηση νέων εμπειριών είναι ένα μείζον πολύπλευρο χαρακτηριστικό της «ιδιοσυγκρασίας» και αποτελείται από τις ακόλουθες τέσσερις ελάσσονες πτυχές: Διερευνητική Διεγερσιμότητα (NS1) Παρορμητικότητα (NS2) Υπερβολή (NS3) Αταξία (NS4) Άτομα με αυξημένη αίσθηση της αναζήτησης νέων εμπειριών τείνουν να είναι συγκρουσιακοί, ανυπόμονοι, ευερέθιστοι, διερευνητικοί, περίεργοι, ενθουσιώδεις, φλογεροί, παρορμητικοί, χαοτικοί, χωρίς να μπορούνε να κρατήσουν το ενδιαφέρον τους εύκολα. Τα πλεονεκτήματα των ανθρώπων με υψηλή αίσθηση αναζήτησης νέων εμπειριών είναι, ότι είναι ενθουσιώδεις με έντονο ενδιαφέρον και συμμετοχή σε ότι είναι νέο και άγνωστο, γεγονός που οδηγεί σε εκμετάλλευση καταστάσεων προς όφελός τους. Τα μειονεκτήματα σχετίζονται με τον υπερβολικό θυμό και την γρήγορη απεμπλοκή όταν οι επιθυμίες τους δεν καλύπτονται, κάτι το οποίο οδηγεί σε αντιφάσεις στις σχέσεις τους και μία αστάθεια στις προσπάθειες τους. Αντίθετα, τα άτομα με χαμηλή αίσθηση αναζήτησης νέων εμπειριών περιγράφονται ως ήπιου χαρακτήρα, αδιάφορα, χλιαρά, μη συναισθηματικά, λιτά, επιφυλακτικά, μονότονα, μετρημένα, συστηματικά και μεθοδικά άτομα [112]. 61

64 ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΟΥ ΜΕΙΖΟΝΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΟΥ "ΑΝΑΖΗΤΩΝΤΑΣ ΝΕΕΣ ΕΜΠΕΙΡΙΕΣ" ΔΙΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΙΜΟΤΗΤΑ (NS1) Τα άτομα που παρουσιάζουν υψηλά σκορ απολαμβάνουν την εξερεύνηση σε άγνωστα μέρη και καταστάσεις, ακόμη και αν οι περισσότεροι άνθρωποι πιστεύουν ότι είναι χάσιμο χρόνου. Ενθουσιάζονται εύκολα για νέες ιδέες και δραστηριότητες, επειδή έχουν την τάση να Αναζήτηση Νέων Εμπειριών συγκινήσεις, ενθουσιασμό και περιπέτειες. Είναι εύκολο να χάσουν τον ενθουσιασμό τους και ως εκ τούτου αποφεύγουν τη μονοτονία. Σε αυτούς τους ανθρώπους δεν αρέσει η ρουτίνα και πάντα προσπαθούμε να αλλάζουν την ρουτίνα τους κάνοντας διαφορετικά πράγματα. Ως εκ τούτου, περιγράφονται ως ασυμβίβαστοι η καινοτόμοι. Αντίθετα, τα άτομα που σκοράρουν χαμηλά σε αυτήν την υποκλίμακα έχουν μικρή ή καμία ανάγκη για συλλογή νέων εμπειριών. Δεν αντλούν ιδιαίτερη ικανοποίηση από την εξερεύνηση και, κατά συνέπεια, προτιμούν γνώριμα μέρη, ανθρώπους και καταστάσεις. Είναι αρνητική η αργούν να συμμεριστούν νέες ιδέες η να συμμετάσχουν σε νέες δραστηριότητες. Αυτοί οι άνθρωποι σπάνια βαριούνται και έτσι τείνουν να χρησιμοποιούνε τις γνωστές και δοκιμασμένες ρουτίνες τους ακόμη κι αν υπάρχουν νέοι και καλύτεροί τρόποι για να κάνουν τα ίδια πράγματα [112] [118]. ΠΑΡΟΡΜΗΤΙΚΟΤΗΤΑ Τα άτομα που παρουσιάζουν υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα τείνουν να είναι επιπόλαιοι, ευερέθιστοι, δραματικοί, ιμπρεσιονιστικοί, και κυκλοθυμικοί οι οποίοι παίρνουν αποφάσεις γρήγορα βασιζόμενοι σε ελλιπείς πληροφορίες και χωρίς να μπορούν να ελέγξουν τις παρορμήσεις τους. Συνήθως, αυτά τα άτομα ενεργούν βασιζόμενα στα ένστικτά τους και στα ενστικτώδη προαισθήματα τους. Ως εκ τούτου, αναθεωρούν τις απόψεις και τις αποφάσεις τους πολύ συχνά όποτε απρόβλεπτα γεγονότα η πληροφορίες αναπτύσσονται. Συχνά είναι αφηρημένοι με μειωμένη ικανότητα συγκέντρωσης. Αντίθετα, τα άτομα που σκοράρουν χαμηλά σε αυτήν την υποκλίμακα περιγράφονται ως σκεπτόμενοι. Σπάνια ενεργούν βασιζόμενοι σε εικασίες ή διαίσθηση. Αντίθετα, τείνουν να είναι αναλυτικοί και θέλουν να έχουν λεπτομερείς πληροφορίες κατά τη λήψη μίας απόφασης ή τη διαμόρφωση μίας γνώμης. Τα άτομα αυτά σπάνια παραβιάζουν τους κανόνες. Δεν αποσπώνται εύκολα και μπορούν να είναι συγκεντρωμένοι για μεγάλο χρονικό διάστημα [112] [118]. 62

65 ΥΠΕΡΒΟΛΗ Τα άτομα που παρουσιάζουν υψηλά σκορ στην υποκλίμακα υπερβολή τείνουν να κάνουν υπερβολές με τα λεφτά τους την ενέργεια και τα συναισθήματα τους. Μπορούν να εντυπωσιάσουν τους άλλους ως γενναίοι, επιδεικτικοί, και ασυγκράτητοι. Προτιμούνε να ξοδέψουν χρήματα αντί να το αποταμιεύουν. Ως εκ τούτου, είναι δύσκολο για αυτούς να εξοικονομήσουν χρήματα, ακόμη και για τις διακοπές τους. Τους αρέσει να ζουν " την μεγάλη ζωή ", έτσι ωθούνται στα όρια των οικονομικών δυνατοτήτων τους. Αντίθετα, τα άτομα που σκοράρουν χαμηλά στην υποκλίμακα περιγράφονται ως μετρημένοι, υπό έλεγχο και εγκρατής. Αυτά τα άτομα συνήθως δεν σπαταλούν τα χρήματά τους, την ενέργεια και τα συναισθήματα τους. Αντίθετα, μπορούν να χαρακτηριστούν από τους άλλους ως λιτοί ή φειδωλοί, επειδή δύσκολα ξοδεύουν, αποχωρίζονται ή αποκτούν πράγματα [112] [118]. ΑΤΑΞΙΑ Υψηλό σκόρ σε αυτήν την υποκλίμακα έχουν άνθρωποι οι οποίοι τείνουν να είναι ευερέθιστοι και χαοτικοί. Με άλλα λόγια, γρήγορα χάνουν την ψυχραιμία τους και εκφράζουν θυμό όταν δεν αποκτούν αυτό που θέλουνε όταν το θέλουνε. Συνήθως προτιμούν δραστηριότητες χωρίς αυστηρούς κανόνες και κανονισμούς. Δεν τους αρέσουνε σταθερές ρουτίνες και κανόνες. Αποφεύγουνε ό,τι τους προκαλεί εκνευρισμό η είναι βαρετό και δυσάρεστο σωματικά και ψυχολογικά. Αντίθετα, τα άτομα που σκοράρουν χαμηλά σε αυτήν την υποκλίμακα τείνουν να είναι οργανωμένοι, συστηματικοί, μεθοδικοί. Συνήθως προτιμούν δραστηριότητες με αυστηρούς κανόνες και κανονισμούς. Είναι σε θέση να υπομείνουν περισσότερα για περισσότερο χρόνο από ό, τι οι πιο πολύ άνθρωποι. Δύσκολα χάνουν την ψυχραιμία τους και ακόμη πιο δύσκολα εκφράζουν το θυμό τους προς τα έξω [112] [118]. 63

66 ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΑΠΟ ΕΠΙΒΡΑΒΕΥΣΗ. Η εξάρτηση από επιβράβευση είναι ένα μείζον πολύπλευρο χαρακτηριστικό της «ιδιοσυγκρασίας» και αποτελείται από τις ακόλουθες τρεις ελάσσονες πτυχές: Συναισθηματικότητα (RD1) Κοινωνική ευαισθησία (RD2) Προσκόλληση (RD3) Εξάρτηση από την αποδοχή (RD4) Τα άτομα που παρουσιάζουν υψηλά σκορ στην εξάρτηση από την επιβράβευση τείνουν να δίνουν αγάπη και ζεστασιά να είναι ευαίσθητα, αφιερωμένα, εξαρτώμενα και κοινωνικά όντα. Επιδιώκουν την κοινωνική επαφή και είναι ανοιχτή στην επικοινωνία με τους άλλους ανθρώπους. Συνήθως, όπου και να βρίσκονται θα βρουν ανθρώπους που τους αρέσουν και τους συμπαθούν. Ένα σημαντικό πλεονέκτημα της αυξημένης εξάρτησης από τη βράβευση είναι η κατανόηση των κοινωνικών τάσεων, καθώς και η εύκολη κατανόηση των συναισθημάτων των άλλων, τα οποία διευκολύνουν στο να συνάπτουν δυνατές κοινωνικές σχέσεις. Ένα σημαντικό μειονέκτημα της αυξημένης εξάρτησης από τη βράβευση είναι η ευκολία με την οποία άλλοι άνθρωποι μπορούν να επηρεάσουν τις απόψεις και τα συναισθήματα του εξαρτώμενου ατόμου, οδηγώντας πιθανώς σε απώλεια της αντικειμενικότητας. Τα άτομα με χαμηλή εξάρτηση στην επιβράβευση συχνά περιγράφονται ως τακτικά, σκληρά, κρύα, και κοινωνικά αναίσθητα άτομα. Αρέσκονται στο να είναι μόνοι τους και σπάνια επιδιώκουν ανοιχτή επικοινωνία με τους άλλους. Προτιμούν να κρατάνε τις αποστάσεις τους και συνήθως έχουν δυσκολίες στο να βρούνε κάτι κοινό με τους άλλους ανθρώπους. Ένα πλεονέκτημα της χαμηλής εξάρτησης σε επιβράβευση είναι ότι η ανεξαρτησία από συναισθηματισμούς οδηγεί σε πρακτικές και αντικειμενικές απόψεις που δεν έχουν εξιδανικεύσει από ευσεβείς πόθους ή προσπάθειες να ευχαριστήσουν τους άλλους. Αυτή η κοινωνική αποστασιοποίηση μπορεί επίσης να είναι ένα μειονέκτημα, όταν η έλλειψη ευαισθησίας στην κοινωνική επικοινωνία παρεμβαίνει στην δημιουργία ωφέλιμων κοινωνικών σχέσεων [112] [118]. 64

67 ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΕΞΑΡΤΗΣΗΣ ΣΤΗΝ ΕΠΙΒΡΑΒΕΥΣΗ Η ΣΥΝΑΙΣΘΗΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ (RD1) Τα υψηλά σκόρ στην υποκλίμακα συναισθηματικότητα περιγράφουν ανθρώπους συναισθηματικούς, συμπαθητικούς, άτομα με κατανόηση που τείνουν να είναι ευσυγκίνητα από συναισθηματικές εκκλήσεις. Τείνουν να εκδηλώνουν τα συναισθήματά τους εύκολα και μπορούν να συμπάσχουν και να βιώνουν έντονα τα συναισθήματα των άλλων. Αντίθετα, τα άτομα που σκοράρουν χαμηλά σε αυτή την υποκλίμακα περιγράφονται ως πρακτικοί. Αυτοί οι άνθρωποι έχουν την τάση να είναι σκληροί και ψυχροί. Σπάνια συγκινούνται από συναισθηματικές εκκλήσεις, και εντυπωσιάζει το πόσο κρύοι, περίεργοι και απόμακροι είναι. Αυτά τα άτομα βρίσκουν τα θλιμμένα τραγούδια και τις ταινίες βαρετές. Δεν είναι ευαίσθητοι στα συναισθήματα των άλλων ανθρώπων, έτσι είναι δύσκολο για αυτούς να δημιουργήσουν κοινωνικές σχέσεις[112, 118]. ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗ (RD3) Υψηλό σκόρ στην υποκλίμακα προσκόλληση έχουν άνθρωποι οι οποίοι προτιμούν την οικειότητα από την μοναξιά. Τους αρέσει να συζητήσουν τις εμπειρίες και τα συναισθήματά τους ανοιχτά με τους φίλους αντί να τα κρατάνε για τον εαυτό τους. Αυτά τα άτομα έχουν την τάση να σχηματίζουν ζεστές και μακρόχρονες κοινωνικές σχέσεις. Ως εκ τούτου, τείνουν να είναι ευαίσθητοι στην απόρριψη και στις προσβολές. Αντίθετα, χαμηλά σκόρ στην υποκλίμακα προσκόλληση εμφανίζουν άτομα τα οποία δεν ενδιαφέρονται για κοινωνικές σχέσεις και είναι αποστασιοποιημένα. Προτιμούν την ιδιωτικότητα από την οικειότητα και έτσι συχνά περιγράφονται ως μοναχικοί. Αυτά τα άτομα συνήθως δεν μοιράζονται ενδόμυχα συναισθήματά τους με τους άλλους. Χαρακτηρίζονται από τους άλλους ως αποστασιοποιημένοι, ανεξάρτητοι και μοναχικοί τους οποίους οι προσβολές και η απόρριψη τους αφήνει αδιάφορους[112, 118]. ΕΞΑΡΤΗΣΗ ΣΤΗΝ ΕΠΙΒΡΑΒΕΥΣΗ(RD4) Τα άτομα με υψηλό σκόρ σε αυτήν την υποκλίμακα εξαρτώνται από την συναισθηματική στήριξη και την έγκριση των άλλων. Τους ενδιαφέρει πάρα πολύ πώς οι άλλοι άνθρωποι τους θεωρούν, και μπορεί ακόμη και να ζητούν ή να προκαλούν την υπερπροστασία και την κυριαρχία από άλλους. Συνήθως είναι απρόθυμοι να πάρουν αποφάσεις ή να κάνουν πράγματα μόνοι τους. Είναι άτομα τα οποία παραμερίζουν τις δικές τους ανάγκες για να ευχαριστήσουν τους άλλους ανθρώπους και κατά συνέπεια, πληγώνονται εύκολα από την 65

68 κριτική και την αποδοκιμασία. Τα άτομα αυτά φοβούνται μήπως τους εγκαταλείψουν με αποτέλεσμα να είναι πολύ ευαίσθητοι σε κοινωνικές νύξεις και στην κοινωνική πίεση. Αντίθετα, χαμηλά σκόρ σε αυτήν την υποκλίμακα έχουν άτομα τα οποία δεν εξαρτώνται και ούτε αναζητούν συναισθηματική υποστήριξη και έγκριση από άλλους ανθρώπους. Αυτά τα άτομα δεν επηρεάζονται συναισθηματικά από την κοινωνική πίεση και κριτική. Σπάνια ενδίδουν στις επιθυμίες των άλλων και συνήθως δεν έχουν την ανάγκη να ευχαριστήσουν τους άλλους, προκειμένου να λάβουν προστασία ή συναισθηματική υποστήριξη. Χαρακτηρίζονται από τους άλλους ως ανεξάρτητα, αυτάρκη άτομα τα οποία και δεν επηρεάζονται από την κοινωνική πίεση [112, 118]. ΕΠΙΜΟΝΗ Στην παρούσα έκδοση του TCI [106], αυτή η διάσταση αντιπροσωπεύεται από μία κλίμακα 8 στοιχείων τα οποία περιγράφουν έως κάποιο βαθμό τέσσερα διακριτά παραδείγματα συμπεριφοράς και μπορούν να εξηγήσουν μία συγκεκριμένη συμπεριφορά. Αυτά περιλαμβάνουν τα εξής : Προθυμία για προσπάθεια (PS1) Εντατικοποίηση δουλειάς (PS2) Φιλοδοξία (PS3) Τελειοθηρία (PS4) Τα άτομα με μεγάλα σκορ στην «επιμονή» τείνουν να είναι εργατικοί, επίμονοι και σταθεροί παρά τις όποιες δυσκολίες και την κόπωση. Κατά κανόνα, εντείνουν τις προσπάθειές τους οπότε υπάρχει αναμενόμενη ανταμοιβή. Είναι άτομα το οποίο εργάζονται και εθελοντικά εφόσον τους ζητηθεί, και είναι πρόθυμοι να αναλάβουν εργασίες και καθήκοντα που θα τους ανατεθούν. Είναι άτομα τα οποία αντιλαμβάνονται τις δυσκολίες και την κόπωση ως πρόκληση. Δεν τα παρατάνε τόσο εύκολα και τείνουν να εργάζονται ακόμη πιο σκληρά όταν τους επικρίνουν η όταν πρέπει να διορθώσουν κάποιο λάθος τους. Ιδιαίτερα επίμονα άτομα τείνουν να είναι εργασιομανής και τελειομανής με μεγάλες φιλοδοξίες οι οποίοι είναι πρόθυμοι να κάνουν προσωπικές θυσίες για να θεωρηθούν επιτυχημένοι. Επίσης πολλές φορές ωθούν τον εαυτό τους στα άκρα προκειμένου να επιτύχουν κάτι παρόλο που αυτό δε χρειάζεται και θα μπορούσανε με πολύ λιγότερη προσπάθεια να τα καταφέρουνε. Η αυξημένη επιμονή είναι μια προσαρμοστική στρατηγική συμπεριφοράς όταν η ανταμοιβή 66

69 είναι διαλείπουσα, αλλά παρέχεται με σταθερό ρυθμό. Ωστόσο, όταν η ανταμοιβή δεν παρέχεται με σταθερό ρυθμό η εμμονή αυτή θεωρείται ως απροσάρμοστη. Τα άτομα με χαμηλή επιμονή θεωρούνται νωχελικά, απαθή, αναξιόπιστα, απρόβλεπτα. Σπάνια εντείνουν τις προσπάθειές τους ακόμη και κι αν υπάρχει μία προβλεπόμενη ανταμοιβή. Τα άτομα αυτά δεν προσφέρονται για εθελοντικές εργασίες και συνήθως καθυστερούν την ένταξη των εργασιών ακόμα και αν αυτές δεν είναι κάτι το δύσκολο. Έχουν την τάση να εγκαταλείπουν εύκολα όταν βρίσκονται αντιμέτωποι με τις δυσκολίες, την κριτική, τα εμπόδια, και την κόπωση. Τα άτομα αυτά είναι συνήθως ικανοποιημένοι με την τρέχουσα κατάσταση τους, και σπάνια προσπαθούν για μεγαλύτερα και καλύτερα πράγματα. Συχνά περιγράφονται ως αποτυχημένοι οι οποίοι πιθανώς θα μπορούσανε να είχανε πετύχει πιο πολλά πράγματα αν προσπαθούσανε πιο πολύ και πίεζαν τους εαυτούς τους. Χαμηλά σκορ σε αυτή την κατηγορία έχουν άτομα με χαμηλή επιμονή και επαναλαμβανόμενες συμπεριφορές, ακόμη και όταν τους προσφέρεται μία διαλείπουσα ανταμοιβή. Η χαμηλή επιμονή είναι μια προσαρμοστική στρατηγική όταν η χορήγηση ανταμοιβής δεν είναι σταθερή και μπορεί να γίνει δυσπροσάρμοστή όταν οι ανταμοιβές δίνονται σπανία αλλά τελικά χορηγούνται μακροπρόθεσμα [106] [118]. 67

70 ΑΥΤΟΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ Ο «Αυτοπροσδιορισμός» είναι ένα πολύπλευρο, μείζων χαρακτηριστικό γνώρισμα της «ιδιοσυγκρασίας» που αποτελείται από τα ακόλουθα πέντε ελάσσονα χαρακτηριστικά: Ανάληψη Ευθύνης έναντι κατηγόριας (SD1) Σκοπός έναντι έλλειψη στόχων (SD2) Ευρηματικότητα έναντι αδράνειας (SD3) Αποδοχή του εαυτού μη αποδοχή του εαυτού (SD4) Αυτοσυγκράτηση εναντίον κακές συνήθειες (SD5) Υψηλά σκορ στον «Αυτοπροσδιορισμό» περιγράφουν άτομα τα οποία θεωρούνται ως ώριμα, ισχυρά, αυτάρκη, υπεύθυνα, αξιόπιστα, με στόχους, εποικοδομητικά, και ολοκληρωμένα άτομα, τα οποία έχουνε ηγετικές ικανότητες. Έχουν μεγάλη αυτοπεποίθηση και αυτοεκτίμηση. Τα μεγαλύτερα χαρακτηριστικά των ατόμων με υψηλό «Αυτοπροσδιορισμό» είναι ότι είναι αποτελεσματικά και ευπροσάρμοστά. Πολλές φορές θεωρούνται επαναστάτες οι ταραξίες λόγω το ότι αμφισβητούν τους στόχους και τις αξίες αυτών που βρίσκονται στην εξουσία και τους δίνουν εντολές. Αντίθετα, τα άτομα που είναι χαμηλά σε «Αυτοπροσδιορισμό» περιγράφονται ως ανώριμα, αδύναμα, εύθραυστα, καταστρεπτικά, αναποτελεσματικά, ανεύθυνα, αναξιόπιστα άτομα τα οποία και δεν μπορούν να λάβουν πρωτοβουλία όταν δεν υπάρχει κάποια ηγετική φιγούρα να τους καθοδηγήσει. Συχνά περιγράφονται από τους κλινικούς γιατρούς ως ανώριμα ή άτομα τα οποία έχουν διαταραχή προσωπικότητας. Φαίνεται ότι λείπει μια εσωτερική οργανωτική αρχή, η οποία να μπορεί να τους κάνει να θέσουν να ορίσουν και να επιδιώξουν ουσιαστικούς στόχους. Αντ' αυτού, βιώνουν πολλά μικρά, βραχυπρόθεσμα, αλληλοσυγκρουόμενά κίνητρα, τα οποία δεν μπορούν να αναπτυχθούν σε τέτοιο σημείο ώστε να αποκτήσουν μία μακροπρόθεσμη προσωπική σημασία κα να μπορέσουν να υλοποιηθούν [106] [118]. ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΟΥ ΑΥΤΟΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ ΑΝΑΛΗΨΗ ΕΥΘΥΝΗΣ ΕΝΑΝΤΙ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΣ (SD1) Τα άτομα που έχουν υψηλό σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα συνήθως αισθάνονται ελεύθεροι να επιλέξουν τι θα κάνουν. Αναγνωρίζουν ότι η στάση, η συμπεριφορά και τα προβλήματα τους γενικά αντικατοπτρίζουν τη δική τους προσωπικότητα και τις επιλογές τους. Μπορούν και αναλαμβάνουν την ευθύνη για τη στάση και τη συμπεριφορά τους. Αυτά τα άτομα χαρακτηρίζονται από τους άλλους ως αξιόπιστα και φερέγγυα πρόσωπα. 68

71 Αντίθετα, τα άτομα που σκοράρουν χαμηλά στην υποκλίμακα τείνουν να κατηγορούν άλλους ανθρώπους και εξωτερικές συνθήκες για ό, τι συμβαίνει σε αυτούς. Αισθάνονται ότι οι στάσεις, συμπεριφορά τους, και οι επιλογές τους καθορίζονται από εξωτερικές επιρροές πέρα από τον έλεγχό τους ή παρά τη θέλησή τους. Τείνουν να μην αποδέχονται την ευθύνη για τις πράξεις τους. Αυτά τα άτομα χαρακτηρίζονται από τους άλλους ως αναξιόπιστα και ανεύθυνα άτομα [106]. ΣΚΟΠΟΣ ΕΝΑΝΤΙ ΑΣΚΟΠΟΣ (SD2) Τα άτομα που παρουσιάζουν υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα συνήθως περιγράφονται ως άτομα προσανατολισμένα και με σκοπό. Έχουν μια σαφή αίσθηση του νοήματος και της κατεύθυνση της ζωής τους. Συνήθως, έχουν την ικανότητα να παραμερίζουν την πρόσκαιρη ικανοποίηση τους προκειμένου να επιτύχουν τους μακροπρόθεσμους στόχους τους. Αυτό σημαίνει ότι οι ενέργειές τους καθοδηγούνται από τους μακροπρόθεσμους στόχους που έχουνε θέσει και τις αξίες τους. Αντίθετα, χαμηλά σκόρ στην υποκλίμακα αυτή χαρακτηρίζει άτομα τα οποία πασχίζουν να βρουν μία κατεύθυνση έναν σκοπό και νόημα στη ζωή τους. Δεν μπορούν να θέσουνε εύκολα μακροπρόθεσμους στόχους, και έτσι προσπαθούν απλά να εξυπηρετούν τις άμεσες ανάγκες τους αλληλοεπιδρώντας με τις παρόντες καταστάσεις. Συνήθως αισθάνονται ότι η ζωή τους είναι άδεια και δεν έχει κάποιο νόημα πέρα από τα αντιδρούν ενστικτωδώς στις παρορμήσεις της στιγμής και γι' αυτό το λόγο δεν είναι συνήθως σε θέση να υπομείνουν κακουχίες προκειμένου να επιτύχουν μακροπρόθεσμους στόχους [106] [118]. ΕΠΙΝΟΗΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΑΝΤΙ ΑΔΡΑΝΕΙΑ (SD3) Υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα συνήθως περιγράφουν άτομα τα οποία είναι πολυμήχανα και αποτελεσματικά. Χαρακτηρίζονται από άλλους ανθρώπους ως παραγωγικά, δυναμικά, ικανά και καινοτόμα άτομα που διαθέτουν ιδέες και φαντασία για το πώς να επιλύσουν διάφορα προβλήματα. Αυτά τα άτομα έχουν την τάση να αντιλαμβάνονται μια δύσκολη κατάσταση ως μια πρόκληση ή μια ευκαιρία. Αντίθετα, χαμηλά σκορ στην υποκλίμακα αυτή χαρακτηρίζονται από τους άλλους ως άτομα ανήμπορα, ανέλπιδα, και αναποτελεσματικά. Αυτά τα άτομα δεν έχουν αναπτύξει τις δεξιότητες και την ικανότητα να επιλύουν προβλήματα και έτσι αισθάνονται ανίκανα και αναποτελεσματικά όταν βρίσκονται αντιμέτωπα με δυσκολίες. Έχουν την τάση να περιμένουνε από τους άλλους να αναλάβουν πρωτοβουλίες για το οτιδήποτε [106] [118]. 69

72 ΑΠΟΔΟΧΗ ΤΟΥ ΕΑΥΤΟΥ ΕΝΑΝΤΙ ΜΗ ΑΠΟΔΟΧΗ ΤΟΥ ΕΑΥΤΟΥ (SD4) Υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα περιγράφουν άτομα τα οποία έχουν αυτοπεποίθηση και που αναγνωρίζουν και αποδέχονται τόσο τα πλεονεκτήματα όσο και τα μειονεκτήματά τους. Αυτά τα άτομα προσπαθούν να κάνουν το καλύτερο που μπορούν, χωρίς να Προσποιούνται ότι είναι κάτι που δεν είναι. Αντίθετα, φαίνεται να αποδέχονται και να αισθάνονται πολύ άνετα με τις πραγματικές ψυχικές και σωματικές ικανότητες τους, αν και μπορούν και προσπαθούν να βελτιώσουν αυτές τις ελλείψεις με εποικοδομητική εκπαίδευση και προσπάθεια. Σε αντίθεση, χαμηλά σκορ στην υποκλίμακα αυτή περιγράφουν άτομα τα οποία δεν έχουν έρθει σε επαφή με τον εαυτό τους. Αυτά τα άτομα έχουν την τάση να εκδηλώνουν χαμηλή αυτοεκτίμηση και δεν αποδέχονται ούτε χαροποιούνται από το πραγματικό ψυχικό και σωματικό τους επίπεδο με αποτέλεσμα να προσποιούνται ότι είναι διαφορετικοί από αυτό που πραγματικά είναι. Τείνουν να φαντασιώνονται ότι κατέχουν απεριόριστο πλούτο, εξουσία, ομορφιά και νιότη και όταν βρίσκονται αντιμέτωποι με αποδείξεις για το αντίθετο, αντί να προσπαθήσουν να αναθεωρήσουν τους στόχους και τις συνήθειές τους παρουσιάζουν άσχημη συμπεριφορά, φοβερά ενοχλημένοι [106] [118]. ΑΥΤΟΣΥΓΚΡΑΤΗΣΗ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΚΑΚΕΣ ΣΥΝΗΘΕΙΕΣ (SD5) Τα άτομα που παρουσιάζουν υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα έχουν αναπτύξει ένα ευρύ φάσμα από κοινούς στόχους και καλές συνήθειες, έτσι ώστε να δρουν αυτόματα σε συμφωνία με τις μακροπρόθεσμες αξίες και στόχους τους. Αυτό επιτυγχάνεται σταδιακά ως συνέπεια της αυτοπειθαρχίας, αλλά τελικά αυτοματοποιείται («δεύτερη φύση»). Αυτές οι συνήθειες αναπτύσσονται μέσω της επανάληψης και είναι συνήθως ισχυρότερες από ό, τι τα περισσότερα στιγμιαία ερεθίσματα ή την πειθώ. Με άλλα λόγια, αυτά τα άτομα σπανίως συγχέουν τις προτεραιότητές τους και αυτό τους κάνει να αισθάνονται ασφαλείς και να έχουν εμπιστοσύνη στον εαυτό τους όταν βρίσκονται αντιμέτωποι με δελεαστικές καταστάσεις οι οποίες μπορούν να τους αποπροσανατολίσουν από τον στόχο τους. Αντίθετα, χαμηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα δείχνουν άτομα τα οποία έχουν συνήθειες οι οποίες τους καθιστούν ασυνεπείς με αποτέλεσμα να είναι πολύ δύσκολο να επιτύχουν τους στόχους τους (συνήθειες ασυμβίβαστες με το στόχο). Αυτοί οι άνθρωποι χαρακτηρίζονται από τους άλλους σαν αυτοκαταστροφικοί και αδύναμοι. Η δύναμη της θέλησής τους φαίνεται να είναι πολύ μικρή για να ξεπεράσουν πιθανούς ισχυρούς πειρασμούς, ακόμα και αν ξέρουν ότι θα υποστούν συνέπειες με το να υποκύψουν σε αυτούς [106] [118]. 70

73 ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΜΟΤΗΤΑ «Συνεργασιμότητα» είναι ένα μείζον πολύπλευρο χαρακτηριστικό του «χαρακτήρα» που αποτελείται από τις ακόλουθες πέντε ελάσσονες πτυχές: Κοινωνική Αποδοχή έναντι Κοινωνικής απομόνωσης (C1) Η κατανόηση έναντι Κοινωνικής Αδιαφορία (C2) Βοήθεια έναντι απραξία (C3) Συμπόνια έναντι εκδικητικότητα (C4) Ανιδιοτέλεια (Ολοκληρωμένη Συνείδηση) έναντι εγωκεντρικότητα (C5) Η «Συνεργασιμότητα» μελετάει τις ατομικές διαφορές στην αναγνώριση και την αποδοχή των άλλων ανθρώπων. Οι συνεργάσιμοι άνθρωποι χαρακτηρίζονται από κατανόηση, ανοχή, συμπόνια, υποστήριξη, δικαιοσύνη και είναι άτομα με αρχές που τους αρέσει να εξυπηρετούν και να συνεργάζονται με άλλους ανθρώπους όσο το δυνατόν περισσότερο. Κατανοούν και σέβονται τις προτιμήσεις και τις ανάγκες των άλλων, καθώς και τις δικές τους. Αυτή η ικανότητα είναι σημαντική για να υπάρχουνε αρμονικές και ισορροπημένες σχέσεις μεταξύ των ατόμων σε ομαδικές εργασίες και σε κοινωνικές ομάδες. Σε αντίθεση, χαμηλά σκορ σε αυτήν την ομάδα, δείχνουν άτομα τα οποία είναι εγωκεντρικά ακατάδεκτα, μη συνεργάσιμα, εκδικητικά, καιροσκόποι, επικριτικά. Αυτά τα άτομα επικεντρώνονται στον εαυτό τους και αδιαφορούν για τα δικαιώματά τα συναισθήματά των συνανθρώπων τους. Ένας αρχηγός μιας κοινωνίας ο οποίος ανήκει σε αυτή την ομάδα είναι πιθανό να περιγραφεί ως τύραννος ή κακοπροαίρετος, εξαιτίας της έλλειψης της ενσυναίσθησης, της συμπόνιας και των ηθικών αρχών [106] [118]. ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ «ΣΥΝΕΡΓΑΣΙΜΟΤΗΤΑΣ». ΚΟΙΝΩΝΙΚΗ ΑΠΟΔΟΧΗ ΕΝΑΝΤΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΜΙΣΑΛΛΟΔΟΞΙΑΣ (C1). Τα άτομα που παρουσιάζουν υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα περιγράφονται ως ανεκτικά και φιλικά. Αποδέχονται τους άλλους ανθρώπους όπως είναι, ακόμη και αν αυτοί έχουν πολύ διαφορετικές συμπεριφορές, ηθική, απόψεις, αξίες, ή εμφάνιση. Σε αντίθεση, τα άτομα με χαμηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα περιγράφονται ως εχθρικά και αδιάλλακτα. Είναι συνήθως επικριτικοί και ανυπόμονοι με άλλους ανθρώπους ειδικά όταν αυτοί έχουνε άλλους στόχους και αξίες [106] [118]. 71

74 Η ΚΑΤΑΝΟΗΣΗ ΕΝΑΝΤΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΔΙΑΦΟΡΙΑ (C2) Υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα έχουν κατά κανόνα άτομα τα οποία προσπαθούν να μπουν στην θέση των άλλων και να δουν τα πράγματα από τη δική τους οπτική γωνία. Αυτά τα άτομα είναι ιδιαίτερα ευπροσάρμοστά και διακριτικά στα συναισθήματα των άλλων ανθρώπων. Έχουν την τάση να συμπεριφέρονται στους άλλους με σεβασμό και αξιοπρέπεια και συχνά βάζουν στην άκρη τη δική τους αρχική άποψη, ώστε να μπορούν να καταλάβουν καλύτερα τα βιώματα των άλλων ανθρώπων. Αντίθετα τα άτομα με χαμηλό σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα περιγράφονται ως αναίσθητα άτομα το οποία δεν μοιάζουν να ενδιαφέρονται για τα συναισθήματα του άλλου. Αντίθετα, φαίνεται να μην είναι σε θέση να μοιραστούν τα συναισθήματα, τον πόνο ή τη κακουχία των άλλων, καθώς και να μην είναι διατεθειμένοι να σεβαστούν τους στόχους και τις αξίες άλλων ανθρώπων [106] [118]. ΒΟΗΘΕΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΑΠΡΑΞΙΑ (C3) Υψηλό σκόρ σε αυτήν την υπό κλίμακα περιγράφουν άτομα ως χρήσιμα, υποστηρικτικά, ενθαρρυντικά καθησυχαστικά. Αυτά τα άτομα απολαμβάνουν να βοηθούν άλλους ανθρώπους και να μοιράζονται τις δεξιότητες και τις γνώσεις τους έτσι ώστε όλοι να προοδεύουν. Τους αρέσει να εργάζονται ως μέρος μιας ομάδας, και το προτιμάνε από το να εργάζονται μόνοι. Αντίθετα χαμηλά σκορ σε αυτήν την υπό κλίμακα περιγράφουν ανθρώπους εγωιστικούς και εγωκεντρικούς. Αυτοί οι άνθρωποι αδιαφορούν για τους άλλους ανθρώπους και ενδιαφέρονται μόνο για τον εαυτό τους, ακόμη και αν εργάζονται σε μια ομάδα με πολύ συνεργάσιμους συνεργάτες. Προτιμούν να εργάζονται μόνοι ή να είναι υπεύθυνοι και αρχηγοί μιας ομάδας [106] [118]. ΣΥΜΠΟΝΙΑ ΕΝΑΝΤΙ ΕΚΔΙΚΗΤΙΚΟΤΗΤΑ (C4) Τα άτομα που παρουσιάζουν υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα χαρακτηρίζονται ως συμπονετικά, άτομα τα οποία δείχνουν επιείκεια και φιλάνθρωποι. Δεν είναι εκδικητικά ακόμη και αν τους έχουν φερθεί άσχημα. Αντίθετα, χαμηλά σκορ σε αυτή την υποκλίμακα χαρακτηρίζουν εκδικητικά άτομα. Ο τρόπος που εκδικούνται μπορεί να είναι φανερός ή συγκεκαλυμμένος. Ο πρώτος τρόπος δείχνει μία ενεργά επιθετική συμπεριφορά, η οποία πληγώνει τους άλλους σωματικά, συναισθηματικά, και οικονομικά. Ο δεύτερος τρόπος χρησιμοποιεί μία πιο παθητική συμπεριφορά, όπως το να κρατάει κάποιος κακία, να κάνει σκόπιμα λάθη, να είναι πεισματάρης και αναβλητικός [106] [118]. 72

75 ΑΝΙΔΙΟΤΕΛΕΙΑ (ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΗ ΣΥΝΕΙΔΗΣΗ) ΕΝΑΝΤΙ ΕΓΩΚΕΝΤΡΙΚΟΤΗΤΑ(C5) Τα άτομα που παρουσιάζουν υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα περιγράφονται ως έντιμα, ευσυνείδητα και ειλικρινή άτομα τα οποία συμπεριφέροντα στους άλλους με συνεπή και δίκαιο τρόπο. Αυτά τα άτομα έχουν σταθερές ηθικές αρχές και αξίες τόσο στην επαγγελματική και κοινωνική ζωή τους όσο και στις διαπροσωπικές τους σχέσεις. Σε αντίθεση, χαμηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα περιγράφουν ανθρώπους οι οποίοι είναι καιροσκόποι και κάνουν ό, τι μπορούν για να πετύχουν το στόχο τους χωρίς να έχουν ηθικά διλήμματα για το αν αυτό που κάνουν είναι σωστό ή όχι. Αυτά τα άτομα συμπεριφέρονται στους άλλους άδικα προσπαθώντας πάντα να βγούνε κερδισμένοι από τις κοινωνικές συναναστροφές τους. Για αυτό το λόγο χαρακτηρίζονται σαν άτομα τα οποία χειραγωγούν και εξαπατούν τους γύρω τους [106] [118]. ΑΥΤΟΫΠΕΡΒΑΣΗ Η «Αυτοϋπέρβαση» είναι ένα μείζον χαρακτηριστικό το οποίο αποτελείται από τα παρακάτω ελάσσονα χαρακτηριστικά. Υπέρβαση του εγώ έναντι αυτοσυνειδησίας (ST1) Οικοκεντρική ταύτιση έναντι ανθρωποκεντρική ταύτιση (ST2) Πνευματισμός έναντι του υλισμού (ST3) Ένστικτο έναντι αντικειμενικότητα (ST4) Ιδεαλιστής έναντι πραγματικός (ST5) Τα άτομα με αυτοϋπέρβασή περιγράφονται ως ανεπιτήδευτα, ικανοποιημένα, υπομονετικά, δημιουργικά, ανιδιοτελή και πνευματικά άτομα. Στις ανατολικές κοινωνίες, περιγράφονται ως φωτισμένοι και σοφοί, ενώ στις δυτικές κοινωνίες μπορεί να χαρακτηριστούν ως αφελή. Τα άτομα αυτά φαίνεται να αποδέχονται την ασάφεια και την αβεβαιότητα. Μπορούν να απολαύσουν πλήρως τις περισσότερες από τις δραστηριότητές τους χωρίς να χρειάζεται να γνωρίζουν το αποτέλεσμα και χωρίς να αισθάνονται την ανάγκη να έχουν τον απόλυτο έλεγχο. Τα άτομα αυτά χαρακτηρίζονται από τους άλλους ως μετριόφρονα πρόσωπα τα οποία μπορούν να αποδεχθούν την αποτυχία τους ακόμα και όταν είχαν βάλει τα δυνατά τους και οι οποίοι είναι ευγνώμονες τόσο για τις αποτυχίες όσο και για τις επιτυχίες τους. Τα άτομα με Υψηλή «Αυτοϋπέρβαση» έχουν το πλεονέκτημα ότι μπορούν να 73

76 προσαρμοστούν εύκολα όταν βρίσκονται αντιμέτωποι με μια δυσκολία ή ακόμα και μπροστά στο θάνατο ο οποίος είναι αναπόφευκτος σε μεγάλες ηλικίες. Αντίθετα, η χαμηλή βαθμολογία στα «Αυτοϋπέρβαση» χαρακτηρίζουν άτομα τα οποία είναι υπερήφανα ανυπόμονα, χωρίς φαντασία και αδιάφορα ως προς τις τέχνες, υλιστικά, ανεκπλήρωτα. Δεν μπορεί να ανεχθούν την ασάφεια, την αβεβαιότητα, και τις εκπλήξεις. Αντ' αυτού, προσπαθούν για περισσότερο έλεγχο επί σχεδόν των πάντων. Άτομα με χαμηλό σκορ στη διάσταση αυτή χαρακτηρίζονται από τους άλλους ως επιτηδευμένα πρόσωπα τα οποία είναι πάντα ανικανοποίητά. Αυτά τα άτομα στις δυτικές κοινωνίες θαυμάζονται για την ορθολογική, επιστημονική, και υλιστική επιτυχία τους. Όμως, μπορεί να έχουν δυσκολία στην αποδοχή δυσκολιών και στην αποδοχή της ιδέας του θανάτου τους [106] [118]. ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΥΤΟΫΠΕΡΒΑΣΗΣ ΥΠΕΡΒΑΣΗ ΤΟΥ ΕΓΩ ΕΝΑΝΤΙ ΑΥΤΟΣΥΝΕΙΔΗΣΙΑΣ (ST1) Υψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα δείχνουν άτομα τα οποία υπερβαίνουν το εγώ τους όταν εμπλέκονται σε μια σχέση ή όταν επικεντρώνονται σε αυτό που κάνουν. Έχουν την τάση να ξεχνάνε για λίγο το που βρίσκονται και να χάνουν την αίσθηση του χρόνου. Πολλές φορές μοιάζουνε να είναι "κάπου αλλού" ή να μοιάζουν αφηρημένοι. Μια τόσο έντονη απορρόφηση είναι χαρακτηριστικό της «καταστάσεων ροής", "εμπειρίες αιχμής", ή υψηλά επίπεδα διορατικότητας και διαλογισμού. Τα άτομα αυτά συνήθως περιγράφονται ως δημιουργικά και πρωτότυπα. Σε αντίθεση, χαμηλά σκορ στην υποκλίμακα αυτή χαρακτηρίζονται από την τάση να επικεντρώνονται στην ατομικότητα τους όταν βρίσκονται σε μια σχέση ή όταν είναι επικεντρωμένα στην εργασία τους. Τα άτομα αυτά σπάνια συγκινούνται από την τέχνη ή την ομορφιά [106] [118]. ΟΙΚΟΚΕΝΤΡΙΚΗ ΤΑΥΤΙΣΗ ΕΝΑΝΤΙ ΑΝΘΡΩΠΟΚΕΝΤΡΙΚΗ ΤΑΥΤΙΣΗ (ST2) Υψηλά σκορ σε αυτή την υποκλίμακα τείνουν να έχουν μία εξαιρετικά ισχυρή σύνδεση με τη φύση και το σύμπαν στο σύνολό του. Αναφέρουν ό,τι έχουν την αίσθηση ότι τα πάντα φαίνεται να είναι μέρος ενός ζωντανού οργανισμού. Τα άτομα αυτά είναι συχνά πρόθυμοι να κάνουν πραγματικές προσωπικές θυσίες για να κάνουν τον κόσμο καλύτερο. Μπορούν να χαρακτηριστούν από μερικούς ως περίεργοι ιδεαλιστές [106]. 74

77 Αντίθετα, χαμηλά σε αυτήν την υπό κλίμακα σπάνια βιώνουν ισχυρές συνδέσεις με τη φύση ή τους ανθρώπους. Τείνουν να είναι ατομικιστές που αισθάνονται ότι δεν είναι ούτε άμεσα ούτε έμμεσα την ευθύνη για ό, τι συμβαίνει σε άλλους ανθρώπους ή τον υπόλοιπο κόσμο. Είναι σπάνια πρόθυμοι να κάνουν θυσίες για να κάνουν τον κόσμο ένα καλύτερο μέρος, εκτός εάν θεωρούν ότι μπορεί να έχουν κάποιο όφελος από αυτό [106] [118]. ΠΝΕΥΜΑΤΙΣΜΟΣ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΥΛΙΣΜΟΥ (ST3) Άτομα που έχουν ψηλά σκορ σε αυτήν την υποκλίμακα συχνά πιστεύουν στα θαύματα, σε υπερφυσικές εμπειρίες, καθώς και σε υπερφυσικές αισθήσεις όπως η τηλεπάθεια και η έκτη αίσθηση. Μπορούν να παίρνουν δύναμη και να βρίσκουν παρηγοριά από πνευματικές εμπειρίες, οι οποίες τους βοηθούν να ξεπεράσουν πιθανές δυσκολίες ή ακόμα και την ιδέα του θανάτου. Αντίθετα, χαμηλά σε αυτήν την υποκλίμακα δέχονται μόνο τον υλικό κόσμο και την αντικειμενική επιστημονική παρατήρηση. Αυτά τα άτομα είναι συνήθως απρόθυμοι να αποδεχθούν τα πράγματα που δεν μπορούν να εξηγηθούν επιστημονικά. Το μειονέκτημα είναι ότι δεν μπορούν να αντιμετωπίσουν και να αποδεχτούν καταστάσεις όπως ο θάνατος ή κάποια μεγάλη δυσκολία στις οποίες δεν έχουν τον έλεγχο ή δεν έχουν τη δυνατότητα να εξηγήσουν επιστημονικά [106] [118]. Α.2.2.Δ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ TCI Το TCI έχει αποδειχθεί χρήσιμο στην πρακτική κλινική εργασία, κυρίως στη διάγνωση, την διαφορική διάγνωση και τον προγραμματισμό της θεραπείας ψυχιατρικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων του άγχους, της διάθεσης, του φαγητού, κατάχρηση ουσιών. Σύμφωνα με την θεωρία της προσωπικότητας τις βιοκοινωνικής Μάθησης [107], τα άτομα με διάφορες διαταραχές άγχους αναμένεται να έχουν ψηλά σκορ στην Αποφυγή της Βλάβης. Όλες οι διαθέσιμες μελέτες είναι σύμφωνες ότι τα άτομα με όλους τους τύπους των διαταραχών άγχους είναι υψηλά σε Αποφυγή της Βλάβης [115] [119] [120]. Η αντίστροφη κατάσταση δεν είναι απαραίτητα αλήθεια: τα άτομα που βρίσκονται ψηλά στην Αποφυγή της Βλάβης δεν έχουν απαραίτητα κάποια αγχώδη διαταραχή. Μπορούν να έχουν άλλες μορφές ψυχοπαθολογίας ή μπορεί να είναι υγιής παρά την τάση να ανησυχούν και να είναι φοβισμένοι, ντροπαλοί, και με τάση να εξαντλούνται εύκολα αν έχουν μία ώριμη προσωπικότητα ή / και προστατεύονται από ένα καθησυχαστικό υποστηρικτικό περιβάλλον. 75

78 Σύμφωνα με τη θεωρία της προσωπικότητας κατά Cloninger, όλες οι πτυχές της προσωπικότητας επηρεάζουν την τάση ενός ανθρώπου να νοσήσει από κατάθλιψη. Ψηλά σκορ τόσο στην αποφυγή βλαβών όσο και στην αναζήτηση νέων εμπειριών προκαλεί εσωτερικές συγκρούσεις καθιστούν δύσκολο το να είμαστε ευτυχείς και αισιόδοξοι. Αυτός ο συνδυασμός παρεμποδίζει επίσης την ώριμη ανάπτυξη του «χαρακτήρα», έτσι ώστε τα άτομα αυτά τείνουν να είναι ανώριμα και δυσθυμικά. Η πρόβλεψη το του ότι τα άτομα με διαταραχές της προσωπικότητας ή χαμηλά σκορ στον «Αυτοπροσδιορισμό» αναμένονται να έχουν δυσθυμία και κατάθλιψη έχει επιβεβαιωθεί και αναπαραχθεί σε μελέτες [121]. Σε όλες τις τέσσερις διαθέσιμες μελέτες των διαταραχών της διάθεσης, οι βαθμολογίες για την «Αποφυγή της Βλάβης» είναι πολύ υψηλότερες σε άτομα που πάσχουν από κατάθλιψη πριν λάβουν αγωγή απ' ό,τι στο γενικό πληθυσμό [114] [116] [122]. Ένα κρίσιμο ερώτημα σχετικά με την υψηλή βαθμολογία σε αυτές τις μελέτες είναι το κατά πόσο η βαθμολογία αυτή αντανακλά δια βίου χαρακτηριστικά της προσωπικότητας η αν οφείλονται σε περιστασιακές διαταραχές της διάθεσης. Οι βαθμολογίες «Αποφυγή της Βλάβης» είναι λιγότερο σταθερές σε ασθενείς με κατάθλιψη από ό, τι στο γενικό πληθυσμό και έχει αποδειχθεί ότι συμμεταβάλλονται με τις αλλαγές στην κατάθλιψη [114]. Οι διατροφικές διαταραχές είναι μια άλλη κλινική ομάδα στην οποία η αξιολόγησης της προσωπικότητας είναι σημαντική, επειδή διαφορετικοί υπότυποι αυτών των διαταραχών έχουν και παρορμητικά αλλά και ψυχαναγκαστικά στοιχεία συμπεριφοράς. Όλοι οι ασθενείς με διατροφικές διαταραχές έχουνε υψηλά σκορ στην «Αποφυγή της Βλάβης». Οι βουλιμικοί έχουν επίσης υψηλό σκορ και στην «αναζήτηση νέων εμπειριών» ενώ οι ανορεξικοί έχουν υψηλά σκορ στην «επιμονή» [123]. Τα προφίλ της προσωπικότητας των αλκοολικών είναι σαφώς πιο ετερογενή. Διαθέσιμες μελέτες δείχνουν ότι η κατάχρηση των εφήβων στο αλκοόλ συχνά συνδέεται με τα αντικοινωνικά χαρακτηριστικά της «ιδιοσυγκρασίας», ιδιαίτερα αυξημένα σκορ στην «αναζήτηση νέων εμπειριών» και χαμηλά σκορ στην «Αποφυγή της Βλάβης» [112]. Η ταξινόμηση των διαταραχών προσωπικότητας με βάση το TCI δείχνει ότι η παρουσία μιας διαταραχής προσωπικότητας είναι πιθανή όταν έχουμε χαμηλά σκορ τόσο στον «Αυτοπροσδιορισμό» όσο και στην «Συνεργασιμότητα». Αντικοινωνική συμπεριφορά παρουσιάζουν άτομα που έχουν χαμηλή εξάρτηση στην «ανταμοιβή», ενώ άτομα τα οποία είναι παρορμητικά εμφανίζουν υψηλά σκορ στην «αναζήτηση νέων εμπειριών». Άτομα με υψηλά σκορ στην «Αποφυγή της Βλάβης» έχουν μία προδιάθεση για αγχώδεις διαταραχές [121] [124]. 76

79 Δεδομένου ότι η προσωπικότητα είναι μερικώς κληρονομούμενη για να μπορέσουμε να ελέγξουμε αν οι γενετικές ρίζες της κάθε διάστασης της προσωπικότητας είναι ανεξάρτητες από εκείνες των άλλων διαστάσεων, γίνανε μεγάλης κλίμακας μελέτες σε διδύμους. Οι Heath et al. (1994) [109] απέδειξαν ότι οι βαθμολογίες για τις τέσσερις διαστάσεις TPQ της «ιδιοσυγκρασίας» ήταν σημαντικά κληρονομικές. Οι Stallings et al. (1996) [117] έδειξαν ότι η κληρονομικότητα του κάθε χαρακτηριστικού είναι σημαντική σε αμφότερα τα φύλα, αλλά οι τέσσερις διαστάσεις της «ιδιοσυγκρασίας» έχουν μικρή ή καθόλου γενετική συσχέτιση μεταξύ τους, γεγονός που δείχνει ότι είναι ομοιογενείς και ανεξάρτητες. Η απεικόνιση του εγκεφάλου παρέχει τον πιο άμεσο τρόπο για την αξιολόγηση της περιφερειακής δραστηριότητας του εγκεφάλου. George et al. [124], με τη χρήση ΡΕΤ scan, μελέτησε τους συσχετισμούς του TCI με την περιφερειακή εγκεφαλική δραστηριότητα σε υγιείς εθελοντές και διαπίστωσε ότι η «Αποφυγή της Βλάβης» συσχετίστηκε θετικά με τη ροή του αίματος στον εγκεφαλικό φλοιό, παρεγκεφαλίδα, και του δεξιού κροταφικού φλοιού. Η εξάρτηση στην επιβράβευση συσχετίζεται αρνητικά με τη δραστηριότητα του προμετωπιαίου αμφοτερόπλευρα και υπάρχει μια τάση για την αναζήτηση νέων εμπειριών να συσχετίζεται θετικά με τη ροή του αίματος στο εγκεφαλικό στέλεχος και αριστερό κερκοφόρο. Οι Menza και Mark (1994) [125] δοκίμασαν τις προβλεπόμενες σχέσεις της προσλήψεως ντοπαμίνης στην «ιδιοσυγκρασία» μετρώντας την πρόσληψη φθοριοντόπα στο ραβδωτό σώμα του εγκεφάλου ασθενών με νόσο του Πάρκινσον και βρήκε μια θετική συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης dopa από τον κερκοφόρο. Άλλες στρατηγικές που έχουν χρησιμοποιηθεί για τη διερεύνηση της νευροβιολογική θεωρίας όπου στηρίζεται η TCI περιλαμβάνουν νευροχημικές και νευροενδοκρινείς μελέτες πρόκλησης. Δυστυχώς όλες αυτές οι μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει το TPQ και δεν μέτρησαν τις κλίμακες «χαρακτήρα» του TCI. Ο χαρακτήρας, τουλάχιστον εν μέρει, αντανακλά την ωρίμανση του εγκεφάλου, η παραμέληση του «χαρακτήρα» μπορεί να εξηγήσει ορισμένες αντιφάσεις μεταξύ των μελετών που έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι σήμερα[119, 120, 122]. 77

80 Σύμφωνα με το μοντέλο της προσωπικότητας κατά Cloninger μπορούμε να συνδέσουμε τους ακόλουθους νευρομεταβιβαστές με τις αντίστοιχες συμπεριφορές : (1) ντοπαμίνη, αναζήτηση νέων εμπειριών (ενεργοποίηση συμπεριφοράς), (2) σεροτονίνης, Αποφυγή της Βλάβης (αναστολή συμπεριφοράς), (3) νορεπινεφρίνη, εξάρτηση από την επιβράβευση (συμπεριφοράς συντήρηση) [112]. Πρόσφατα, ερευνητές ανέφεραν ότι τα υψηλά σκορ για αναζήτηση νέων εμπειριών σχετίζονται με το γονίδιο του υποδοχέα της ντοπαμίνης [126]. 78

81 Α.3 ΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ Α.3.1 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΔΕΙΚΤΙΟΥ Το φυσιολογικό αρτηριακό τοίχωμα αποτελείται από 3 χιτώνες (στοιβάδες), που από μέσα προς τα έξω είναι ο έσω χιτώνας (tunica intima), o μέσος χιτώνας (tunica media) και ο έξω ή ινώδης χιτώνας (tunica adventitia) [127]. ΤΟ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟ Τα ενδοθηλιακά κύτταρα αποτελούν πλακώδη πολυγωνικά κύτταρα που είναι διαταγμένα με τον επιμήκη άξονα τους παράλληλο με τον άξονα της αρτηρίας. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα συνδέονται ανατομικά και λειτουργικά μεταξύ τους με ειδικές «συνδεσμώσεις» που επιτρέπουν τη διαπήδηση μακρομορίων σε άλλοτε άλλο βαθμό. Επίσης, μπορούν να συνδέονται ακόμη και με λεία μυϊκά κύτταρα μέσω ειδικών χασματικών συνάψεων (gap junctions). Το ενδοθήλιο ελέγχει τη δίοδο ύδατος, μακρομορίων και κυττάρων στον εξωαγγειακό ιστό και συνθέτει πρωτεΐνες και άλλα συστατικά που ρυθμίζουν τον αγγειακό τόνο. Επιπλέον, αποτρέπει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων τόσο μέσω ηλεκτροστατικού μηχανισμού (η ενδοθηλιακή επιφάνεια είναι αρνητικά φορτισμένη και απωθεί τα άλλα αρνητικά σωματίδια, όπως τα αιμοπετάλια) όσο και μέσω της σύνθεσης ουσιών με αντιθρομβωτική δράση [127]. Ο ΕΣΩ ΧΙΤΩΝΑΣ O έσω χιτώνας οριοθετεί τον αγγειακό αυλό και διαχωρίζει το αίμα από το αρτηριακό τοίχωμα. Εσωτερικά επενδύεται από το ενδοθήλιο, που αποτελεί μια μονήρη στοιβάδα πλακωδών κυττάρων, τα οποία στηρίζονται επάνω σε μια βασική μεμβράνη. Κάτω από το ενδοθήλιο υπάρχει ένα στρώμα επιμηκών ελαστικών ινών και ινών κολλαγόνου, ινοβλάστες, λίγα λεία μυϊκά κύτταρα και μακροφάγα. Πιο κάτω βρίσκεται ένα λεπτό θυριδωτό στρώμα από ελαστικές ίνες, η έσω ελαστική μεμβράνη. Οι θυρίδες της μεμβράνης αυτής επιτρέπουν τη διάχυση ουσιών και τη διαπύδηση κυττάρων ανάμεσα στο μέσο χιτώνα και τον αγγειακό αυλό. Το πάχος του έσω χιτώνα εξαρτάται από το μέγεθος του αγγείου, την ηλικία και την ύπαρξη παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου ή νόσου. 79

82 Ο ΜΕΣΟΣ ΧΙΤΩΝΑΣ Στα μεγάλα αγγεία ο χιτώνας αυτός αποτελείται από μεγάλο αριθμό θυριδωτών ελαστικών πετάλων ενώ μεταξύ των πετάλων αυτών ανευρίσκεται ινώδης ιστός. Λεία μυϊκά κύτταρα είναι προσανατολισμένα κυκλοτερώς η ελικοειδώς και συνθέτουν ελαστικά συστατικά, όπως το κολλαγόνο και τις πρωτεογλυκάνες και γενικά συντελούν στην ανατομική και λειτουργική ακεραιότητα του μέσου χιτώνα. Οι μεσαίου και μικρού μεγέθους μυϊκού τύπου αρτηρίες, όπως για παράδειγμα η βραχιόνιος αρτηρία και τα αρτηριόλια αποτελούνται κυρίως από μεγάλες ποσότητες λείων μυϊκών κυττάρων και από μικρό βαθμό ελαστικών και κολλαγόνων ινών. Τα μυϊκά αυτά κύτταρα επικοινωνούν μεταξύ τους με ειδικές συνδέσεις που επιτρέπουν το συντονισμό της λειτουργίας τους. Η λειτουργία των συνδέσεων αυτών υπόκειται σε χημικό, νευρικό και νευροορμονικό έλεγχο [127]. Ο ΕΞΩ ΧΙΤΩΝΑΣ Ο χιτώνας αυτός αποτελείται κυρίως από ινώδη ιστό, με μεγάλες ποσότητες κολλαγόνου και λίγες μόνο ελαστικές ίνες. Είναι λεπτός χιτώνας και ενώνεται με τον παρακείμενο περιαγγειακό συνδετικό ιστό. Κοντά στον μέσο χιτώνα η ποσότητα των ελαστικών ινών παρουσιάζεται αυξημένη και ενίοτε οργανώνεται σε ένα σαφώς αφοριζόμενο σχηματισμό, την έξω ελαστική μεμβράνη ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΕΛΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Ο όρος αρτηριακή σκληρία (arterial stiffness) ή ελαστικότητα (elasticity) χρησιμοποιείται για να περιγράψει την ικανότητα ενός αγγείου να μεταβάλει τις διαστάσεις του αναλόγως των μεταβολών της πιέσεως που ασκείται στα τοιχώματά του. Η ενδοτικότητα (compliance) ενός αγγείου ισούται με τη μεταβολή της διαμέτρου (ή της επιφάνειας διατομής) προς τη μεταβολή της πίεσης στον αυλό του (ΔD/ΔP ή ΔΑ/ P). Η διατασιμότητα (distensibility) ενός αγγείου διαφέρει από την ενδοτικότητα, καθώς αναφέρεται στην κλασματική μεταβολή της διαμέτρου ή της επιφάνειας διατομής του αγγείου σε σχέση με τις αρχικές διαστάσεις ( D/ P/Dο ή Α/ P/Αο). Οι δύο παράμετροι συνδέονται μεταξύ τους με τη σχέση: Ενδοτικότητα = διατασιμότητα x (Do ή Αο). Αρκετά θεωρητικά μοντέλα έχουν προταθεί για να περιγράψουν τη συμπεριφορά των μεγάλων ελαστικών αρτηριών. Σύμφωνα με το μοντέλο Windkessel (Εικόνα 5), η 80

83 κυκλοφορία αποτελείται από δύο ξεχωριστά στοιχεία: ένα στοιχείο αντίστασης, που αντιστοιχεί στις περιφερικές αγγειακές αντιστάσεις, και ένα χωρητικότητας, που αντιστοιχεί στην ελαστικότητα του κεντρικού αρτηριακού δικτύου. Κατά τη συστολή των κοιλιών, η αορτή διατείνεται από τη δύναμη του αίματος που εξωθείται από την αριστερή κοιλία (λειτουργία απόσβεσης). Με τον τρόπο αυτό, ένα μέρος της κινητικής ενέργειας που γεννάται από τη σύσπαση της καρδιάς μετατρέπεται σε δυναμική ενέργεια που αποθηκεύεται στο τοίχωμα της αορτής. Στη συνέχεια, κατά τη διάρκεια της διαστολής, αυτή η δυναμική ενέργεια μετατρέπεται πάλι σε κινητική, καθώς το αορτικό τοίχωμα συμπτύσσεται και εξωθεί το αίμα στον αορτικό αυλό και στο περιφερικό αρτηριακό δίκτυο. Έτσι, η αορτή παίζει έναν ζωτικής σημασίας ρόλο στη διατήρηση της ροής του αίματος προς τα πρόσω κατά τη διαστολή, εξασφαλίζοντας τη διατήρηση συνεχούς ροής στα τριχοειδή, έναντι της διαλείπουσας εξώθησης αίματος από την αριστερή κοιλία. Η λειτουργία αυτή περιγράφεται ως ιδιότητα «Windkessel» της αορτής και των μεγάλων αρτηριών, μέσω της οποίας επέρχεται σημαντική ελάττωση του μεταφορτίου της αριστερής κοιλίας [128]. Εικόνα 5 Υπό φυσιολογικές συνθήκες το μεγαλύτερο μέρος του εξωθούμενου αίματος από την αριστερή κοιλία αποθηκεύεται στην αορτή κατά τη συστολή, για να μεταφερθεί στην υπόλοιπη κυκλοφορία κατά τη διαστολή, εξασφαλίζοντας μια περισσότερο συνεχή παρά παλμική κυκλοφορία αίματος. Όσο μειώνεται η ελαστικότητα της αορτής χάνεται αυτή η λειτουργία απόσβεσης του κύματος παλμού (pulse wave), με αποτέλεσμα την αύξηση της συστολικής πίεσης και της πίεσης παλμού (pulse pressure). London G.M. et al. Am Heart J, (3 Pt 2). 81

84 Εντούτοις, αυτό το μοντέλο δεν λαμβάνει υπόψη του ότι η ελαστικότητα είναι ιδιότητα και άλλων αρτηριών πλην της αορτής, ότι οι κυματομορφές της πίεσης διαφέρουν σε μορφολογία και μέγεθος κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου, ότι η ταχύτητα του κύματος παλμού δεν είναι άπειρη αλλά έχει συγκεκριμένη τιμή, και ότι συνυπάρχουν στην κυκλοφορία κύματα από ανάκλαση [129]. Ένα πιο ρεαλιστικό πρότυπο αναπαράστασης του αρτηριακού δικτύου (propagative model - διάδοσης) είναι να θεωρηθεί ότι αυτό αποτελείται από έναν μονήρη αγωγό, ο οποίος δεν εμφανίζει σταθερή σκληρία τοιχώματος κατά μήκος του, με κάθε τμήμα του να λειτουργεί και ως αποσβεστήρας και ως αγωγός του κύματος παλμού. Σύμφωνα με αυτό, το αίμα εξωθείται αρχικά μέσα σε ένα εξαιρετικά ελαστικό αγγείο, την αορτή, και στη συνέχεια ταξιδεύει στους περιφερικούς ιστούς μέσα από περισσότερο ή λιγότερο ανελαστικούς αγωγούς (μεγάλες αρτηρίες, μυϊκού τύπου μικρές αρτηρίες και αρτηρίδια), έτσι ώστε υπάρχει μια φυσιολογική «κλίση σκληρίας» από την αορτή προς την περιφέρεια. Αυτή οφείλεται στη σταδιακή αύξηση της αναλογίας κολλαγόνου / ελαστίνης στο τοίχωμα των αγγείων. Στο άλλο άκρο του αγωγού βρίσκονται οι περιφερικές αγγειακές αντιστάσεις. Αυτή η προοδευτικά αυξανόμενη ανελαστικότητα, σε συνδυασμό με τις συνεχείς διακλαδώσεις και την ελάττωση της διαμέτρου του αυλού προς την περιφέρεια δημιουργεί μια κλίση αντίστασης, η οποία προκαλεί μερική ανάκλαση του κύματος παλμού. Οι αρτηρίες αντίστασης (μυϊκού τύπου μικρές αρτηρίες και αρτηρίδια) και τα σημεία διχασμού των αγγείων αποτελούν τα κύρια σημεία ανάκλασης. Τα επιμέρους ανακλώμενα κύματα συμπεριφέρονται συνολικά ως ένα ενιαίο κύμα, που προέρχεται από ένα λειτουργικό σημείο ανάκλασης, το οποίο θεωρητικά βρίσκεται κοντά στο τέλος της κοιλιακής αορτής. Εντούτοις, το σημείο αυτό δεν μπορεί να θεωρηθεί σταθερό, καθώς επηρεάζεται από την αρτηριακή πίεση, το βαθμό ενεργοποίησης του αυτόνομου νευρικού συστήματος, την ύπαρξη αθηρωματικής νόσου - ιδιαίτερα στα σημεία διχασμού των αγγείων - και τον τόνο των αγγείων περιφερικά [130]. Η εξώθηση αίματος από την αριστερή κοιλία προκαλεί ένα κύμα πίεσης το οποίο εξαπλώνεται στο υπόλοιπο σώμα μέσω της αορτής (εγγύς στοιχείο κύματος παλμού). Το ανακλώμενο κύμα που δημιουργείται στην περιφέρεια έχει κατεύθυνση προς την ανιούσα αορτή (άπω στοιχείο κύματος παλμού). Η ταχύτητα μετάδοσης του κύματος είναι αρκετά μεγάλη ώστε το επιστρεφόμενο κύμα να συναντά το εγγύς στοιχείο κατά τη διάρκεια του ίδιου καρδιακού κύκλου. Έτσι, σε κάθε σημείο του αρτηριακού δικτύου το κύμα πίεσης 82

85 αποτελείται από τη συμβολή του προς την περιφέρεια κινούμενου με το ανακλώμενο από τα αγγεία υψηλής αντίστασης κύμα. Το τελικό σχήμα και ύψος της καταγραφόμενης πίεσης στην αορτή εξαρτάται από τη χρονική σχέση μεταξύ των δύο στοιχείων του κύματος. Η χρονική αυτή σχέση εξαρτάται από την ταχύτητα διάδοσης των κυμάτων, από την απόσταση που αυτά πρέπει να διανύσουν και από τη διάρκεια της φάσης εξωθήσεως. Κατά συνέπεια, παράμετροι όπως το ανάστημα και η καρδιακή συχνότητα μεταβάλουν την κυματομορφή της πίεσης, καθώς το μεγάλο ύψος αυξάνει την απόσταση που διανύει το κύμα πίεσης, ενώ οι αλλαγές της συχνότητας μεταβάλουν τη διάρκεια της φάσης εξώθησης. Το χαμηλότερο ανάστημα των γυναικών σε σχέση με τους άνδρες εξηγεί μερικώς την πρωιμότερη επιστροφή του ανακλώμενου κύματος που παρατηρείται σε αυτές. Εξαιτίας των διαδοχικών ανακλάσεων, το κύμα παλμού ενισχύεται στις περιφερικές αρτηρίες, όπου τα σημεία ανάκλασης βρίσκονται εγγύτερα και η ταχύτητα διάδοσης είναι υψηλότερη - λόγω αυξημένης σκληρίας - σε σχέση με την αορτή. Το φαινόμενο αυτό, γνωστό και ως ενίσχυση πίεσης παλμού (pulse pressure amplification), είναι εντονότερο στη μηριαία αρτηρία και στους νέους, παρά στη βραχιόνιο και στους ηλικιωμένους αντίστοιχα (Εικόνα 7). Με βάση τα προηγούμενα, η εκτίμηση της πίεσης παλμού της αορτής ή της καρωτίδας χρησιμοποιώντας μετρήσεις από τη βραχιόνιο αρτηρία είναι αναξιόπιστη, ιδιαίτερα στους νέους [131]. - 83

86 Εικόνα 6 Συνισταμένη του κύματος πίεσης (Pm) και τα επιμέρους στοιχεία του. Προς τα πρόσω (Pi) και ανακλώμενο (Pr) κύμα. (Ι) Σε περίπτωση αορτικής σκληρίας ή περιφερικής αγγειοσύσπασης, αυξάνεται η ταχύτητα των κυμάτων ή αυξάνεται το μέγεθος του ανακλώμενου κύματος, με συνέπεια την αύξηση της Pm. (ΙΙ) Αντίστροφες μεταβολές συμβαίνουν επί ελαστικής αορτής ή μετά από αγγειοδιαστολή. Το μήκος και το πάχος των λευκών βελών αντιστοιχεί στην ταχύτητα και το μέγεθος των κυμάτων αντίστοιχα, ενώ τα μαύρα βέλη υποδεικνύουν το σημείο συμβολής των επιμέρους κυμάτων. [132]. Εικόνα 7 Ενίσχυση πίεσης παλμού. Α) Επίδραση της ηλικίας. Β) Το ανακλώμενο από το διχασμό του αγγείου κύμα (Pr) επιστρέφει αργά προς την αορτή, όπου προστίθεται στο προς την περιφέρεια κινούμενο κύμα (Pi) για να συνθέσουν το κύμα πίεσης (P). Το ανακλώμενο κύμα έχει μεγαλύτερη ταχύτητα και μικρότερη απόσταση να διανύσει στην περιφερική αρτηρία, ενισχύοντας την πίεση παλμού (P1=P2=Pi+Pr). [133] 84

87 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η σταθερότητα και ευενδοτότητα του τοιχώματος των αρτηριών εξαρτάται από τη σχετική συμμετοχή δύο κύριων δομικών πρωτεϊνών: του κολλαγόνου και της ελαστίνης. Η διατήρηση ισορροπίας μεταξύ της παραγωγής και αποδόμησης των συστατικών αυτών διαφυλάσσει τις μηχανικές ιδιότητες του τοιχώματος. Η μείωση της ελαστικότητας των αγγείων δεν συμβαίνει ομοιόμορφα στο αρτηριακό δίκτυο αλλά εστιακά, επηρεάζοντας περισσότερο τα κεντρικά αγγεία παρά τις περιφερικές αρτηρίες. Το τοίχωμα της αορτής και των μεγάλων αρτηριών περιέχει διάφορα ποσά κολλαγόνου και ελαστίνης, τα οποία είναι και ο κύριος παράγοντας ενδοτικότητάς τους. Το κολλαγόνο σε αυτά τα αγγεία καθιστά την ελαστικότητά τους πιεσο-εξαρτώμενη, καθώς όσο αυξάνει η διατοιχωματική πίεση αυξάνει και η σύνδεση των ινών κολλαγόνου μεταξύ τους. Στις μέσου μεγέθους αρτηρίες (όπως η βραχιόνιος και η κερκιδική), σημαντικό ρόλο ξεκινά να παίζει και η λειτουργία των λείων μυϊκών ινών. Στη μικροκυκλοφορία, η ευενδοτότητα των αγγείων ελέγχεται σχεδόν αποκλειστικά από τον τόνο των λείων μυϊκών ινών, ο οποίος εξαρτάται από τη λειτουργία του ενδοθηλίου και την παραγωγή ΝΟ [134]. Η ηλικία είναι ο καθοριστικότερος παράγοντας μείωσης της ενδοτικότητας των μεγάλων ελαστικών αρτηριών, ακολουθούμενος από την αρτηριακή υπέρταση. Αυτή η μείωση επιταχύνεται στα άτομα που πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη, υπερχοληστερολαιμία, ουραιμία ή στεφανιαία νόσο. Αντίστροφα, η ελαστικότητα της αορτής είναι μεγαλύτερη στους αθλητές σε σχέση με υγιείς συνομήλικους μάρτυρες [135]. Κατά την εξέλιξη της αρτηριοσκλήρυνσης, ιστοπαθολογικά παρατηρείται αποδιοργάνωση των ενδοθηλιακών κυττάρων, αύξηση του δικτύου κολλαγόνου, διάσπαση των μορίων ελαστίνης, διήθηση από λείες μυϊκές ίνες, μονοκύτταρα και μακροφάγα, και αύξηση της συγκέντρωσης μεταλλοπρωτεϊνασών, μορίων προσκόλλησης του ενδοθηλίου και κυττοκινών. Η κυτταρική διήθηση του αγγειακού τοιχώματος συνεπάγεται την παραγωγή κολλαγενασών (MMP-1, MMP-8, MMP-13) και ελαστασών (MMP-7 και πρωτεάσες της σερίνης), με αποτέλεσμα την αποδιοργάνωση του πλέγματος κολλαγόνου και την διάσπαση της ελαστίνης. Η ενεργοποίηση γελατινασών (MMP-2, MMP-9) προκαλεί τη διάσπαση της βασικής μεμβράνης και την περαιτέρω διέγερση χημειοτακτικών παραγόντων (Εικόνα 8.) [136]. Πειραματικές μελέτες σε ζώα καταδεικνύουν ότι διαταραχές της ροής του αίματος στα αγγεία του αορτικού τοιχώματος (vasa vasorum) οδηγούν σε αύξηση της σκλήρυνσης της 85

88 αορτής, προκαλώντας παρόμοιες ιστολογικές μεταβολές με αυτές που παρατηρούνται με το γήρας [137]. Στην παθοφυσιολογία της αρτηριοσκλήρυνσης φαίνεται να εμπλέκονται επίσης τελικά προϊόντα του μεταβολισμού της γλυκόζης (advanced glycation end products-ages), τα οποία προκύπτουν από τη μη ενζυματική γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών. Η μη αντιστρεπτή σύνδεση των προϊόντων αυτών με το δίκτυο κολλαγόνου και ελαστίνης δημιουργεί μια δομή λιγότερο ελαστική, ενώ η επίδρασή τους στη λειτουργία του ενδοθηλίου έχει ως αποτέλεσμα την μείωση παραγωγής ΝΟ και την αύξηση δημιουργίας ελευθέρων ριζών Εικόνα 8 Περίληψη των παθοφυσιολογικών μηχανισμών της αρτηριοσκλήρυνσης. AGE s, advanced glycation end products. MΦ, μακροφάγα. I-CAM calcium/calmodulin-dependent protein kinase I. MMP, μεταλλοπρωτεϊνάσες, TGF, transforming growth factor. VSMC, vascular smooth muscle cells [136]. Λιγότερο ξεκάθαρη είναι η σχέση της εναπόθεσης λίπους στο αγγειακό τοίχωμα και αθηρωματικών πλακών με την αρτηριοσκλήρυνση. Νέα άτομα με οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχουν φυσιολογική ή ακόμη και αυξημένη αρτηριακή ενδοτικότητα. Με την πάροδο του χρόνου όμως, στους ασθενείς αυτούς η αρτηριακή ενδοτικότητα γίνεται αντιστρόφως ανάλογη με την χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL), ως αποτέλεσμα ενδεχομένως μιας πιο έντονης δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου [138]. Γενικά, η παθοφυσιολογία της αθηροσκλήρυνσης περιέχει πολλούς φλεγμονώδεις και ενζυματικούς μηχανισμούς οι οποίοι μπορεί να οδηγήσουν σε διατάραξη της αρχιτεκτονικής και της σύστασης τόσο του κολαγόνου όσο και της ελαστίνης του αρτηριακού τοιχώματος. Εντούτοις, επειδή οι δύο αυτές διαταραχές (αρτηριοσκλήρυνση- αθηρωμάτωση) συχνά συνυπάρχουν, είναι δύσκολο να επιβεβαιωθεί μια σχέση αιτίας-αιτιατού. 86

89 Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου φαίνεται επίσης να συμμετέχει στην αύξηση της αρτηριακής σκληρίας. Παρατηρείται διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ ΝΟ/παράγοντα υπερπόλωσης παραγόμενου από το ενδοθήλιο (EDHF) και αγγειοσυσπαστικών ορμονών ή οξυγενασών (κυκλοξυγενάση κ.α.), ενώ η αυξημένη σκληρία διαταράσσει το ενδοθήλιο, δημιουργώντας ένα φαύλο κύκλο. Ο τόνος των λείων μυϊκών ινών του τοιχώματος διεγείρεται μηχανικά, μέσω αλλαγών στη διαχείριση του ασβεστίου, και παρακρινικά από διαμεσολαβητές όπως η αγγειοτενσίνη ΙΙ [139], η ενδοθηλίνη, το οξειδωτικό στρες και το ΝΟ. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ διεγείρει την παραγωγή κολλαγόνου και μειώνει τη σύνθεση ελαστίνης [139], ενώ διεγείρει κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες στη μεσοκυττάριο ουσία. Η αλδοστερόνη επίσης, η σύνθεση της οποίας εξαρτάται από την αγγειοτενσίνη ΙΙ, προκαλεί υπερτροφία των λείων μυϊκών ινών, ίνωση και αύξηση των επιπέδων ενδοθηλίνης. Η χρόνια υπεργλυκαιμία και υπερινσουλιναιμία διεγείρει την τοπική δραστηριότητα του άξονα ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, και την έκφραση του υποδοχέα αγγειοτενσίνης Ι στο αγγειακό τοίχωμα, προκαλώντας υπερτροφία του τοιχώματος και ίνωση. Διάφοροι γενετικοί πολυμορφισμοί έχουν συνδεθεί με την ανάπτυξη πρώιμης αρτηριοσκλήρυνσης. Έχουν ενοχοποιηθεί γονίδια που ελέγχουν διάφορες πρωτεΐνες, όπως το μετατρεπτικό ένζυμο, ο υποδοχέας της αγγειοτενσίνης Ι, οι υποδοχείς των ενδοθηλινών Α και Β, το κολλαγόνο Ια1 και o ινσουλινόμορφος αυξητικός παράγοντας 1. Αυξημένη σκληρία έχει βρεθεί σε απόγονους ασθενών με αρτηριακή υπέρταση και έμφραγμα του μυοκαρδίου ή σακχαρώδη διαβήτη [140]. Η αρτηριοσκλήρυνση της αορτής και των μεγάλων αρτηριών προκαλεί μεμονωμένη συστολική υπέρταση (συστολική πίεση>140 mmhg και διαστολική πίεση<90 mmhg) και αύξηση της πίεσης παλμού (διαφορική πίεση=συστολική-διαστολική) [130]. Αυτό οφείλεται στην αύξηση της ταχύτητας μετάδοσης των κυμάτων, με αποτέλεσμα την πρωιμότερη επιστροφή του κύματος ανάκλασης από την περιφέρεια στην αορτή. Η αυξημένη διαφορική πίεση και η περισσότερο παλμική ροή αίματος επιδρά στη λειτουργία τόσο των ίδιων των αγγείων όσο και της καρδιάς. Στις αρτηρίες παρατηρείται αύξηση της διατμητικής τάσης, δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και πάχυνση του τοιχώματος, κυρίως του μέσου χιτώνα. Καθώς η αορτή προοδευτικά διατείνεται, αυξάνεται και η διατοιχωματική τάση, καθώς σύμφωνα με το νόμο του Laplace η τάση είναι ανάλογη με το γινόμενο της πίεσης επί την ακτίνα του αγγείου. Έτσι, 87

90 εγκαθίσταται ένας φαύλος κύκλος, με τελικό αποτέλεσμα την ανευρυσματική διάταση του αγγείου. Η λειτουργία της αριστερής κοιλίας έναντι σε ένα ανελαστικό αρτηριακό δίκτυο προκαλεί υψηλότερες τελοσυστολικές πιέσεις, άνοδο της τοιχωματικής τάσης, άνοδο της τελοδιαστολικής πίεσης και του τελοδιαστολικού όγκου, και μεγαλύτερη κατανάλωση ενέργειας για δεδομένο όγκο παλμού. Από μελέτες σε πειραματόζωα, υπολογίζεται ότι για να διατηρηθεί σταθερός ο όγκος παλμού απαιτείται αύξηση της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο κατά 20 με 40% [141]. Μακροχρόνια αναπτύσσεται υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, ακόμη και με φυσιολογική μέση αρτηριακή πίεση. Από την άλλη μεριά, διαταράσσεται η ίδια η αιμάτωση του μυοκαρδίου, η οποία φυσιολογικά πραγματοποιείται κυρίως στη διαστολή. Η μείωση της διαστολικής πίεσης μειώνει την άρδευση των στεφανιαίων αγγείων, ενώ η αύξηση της συστολικής αυξάνει το μεταφορτίο της αριστερής κοιλίας, προκαλώντας υπενδοκάρδιο ισχαιμία. Υπό κανονικές συνθήκες το ανακλώμενο κύμα επιστρέφει στο εγγύς τμήμα της αορτής κατά την αρχή της διαστολής, με αποτέλεσμα την αύξηση της διαστολικής πίεσης της αορτής και της πίεσης διήθησης της στεφανιαίας κυκλοφορίας. Με τον ίδιο τρόπο, επιστρέφει και ένα μέρος της ενέργειας του κύματος παλμού από την περιφέρεια στην αορτή, όπου και αποσβένεται [142]. Η απώλεια αυτού του προστατευτικού μηχανισμού μπορεί να συμβάλει στην παθογένεια πολλών διαταραχών της μικροκυκλοφορίας που συνοδεύουν το γήρας, όπως η πολυεμφραγματική εγκεφαλοπάθεια και η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας [143] [144]. Η αυξημένη αρτηριακή σκληρία συνοδεύεται επίσης από υψηλότερο κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η αύξηση της κεντρικής διαφορικής πίεσης προκαλεί μεταβολές στο τοίχωμα τόσο των εξω-, όσο και των ενδο-κρανιακών αγγείων, προάγοντας την πάχυνση του τοιχώματος και την ανάπτυξη στενώσεων στις καρωτίδες [145]. Τέλος, η μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας αντανακλά διάχυτες μεταβολές του αρτηριακού τοιχώματος, οι οποίες πιθανότατα αφορούν και στην εγκεφαλική κυκλοφορία. Το ενδοθήλιο είχε θεωρηθεί ένα αδρανές φυσικό εμπόδιο για στοιχεία που περιέχονται στο αίμα. Ωστόσο, τα στοιχεία δείχνουν ότι το ενδοθήλιο είναι ένα ενεργό βιολογικό σύστημα μεταξύ του αίματος και των άλλων ιστών. Το ενδοθήλιο των αρτηριών και των φλεβών σχηματίζει ένα μοναδικό στρώμα το οποίο προφυλάσσει από την δημιουργία θρόμβων οι 88

91 οποίοι δημιουργούνται όταν στοιχεία του αίματος έρθουν σε επαφή με τους υπό ενδοθηλιακούς ιστούς. Το ενδοθήλιο ρυθμίζει επίσης τον τόνο, την ανάπτυξη, την αιμόσταση, και φλεγμονή του κυκλοφορικού συστήματος. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία παρατηρείται σε μια ποικιλία παθολογικών καταστάσεων εκτός από την αθηροσκλήρωση, συμπεριλαμβανομένων της υπερχοληστερολαιμίας, του διαβήτη, υπέρταση, καρδιακή ανεπάρκεια, το κάπνισμα, και στην γήρανση. Ακολουθεί μια αναφορα της δομής και της φυσιολογίας του ενδοθηλίου, τη σχέση μεταξύ ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και της αθηροσκλήρωσης, την αξιολόγηση της λειτουργίας του ενδοθηλίου με την χρήση υπέρηχου, της κλινικές επιπτώσεις της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, και τις πιθανές θεραπείες για τη βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα συνθέτουν, εκκρίνουν και εκφράζουν πληθώρα αγγειοδιασταλτικών και αγγειοσυσπαστικών παραγόντων, η ισορροπία των οποίων αποτελεί προϋπόθεση για την ομαλή αρτηριακή και καρδιαγγειακή λειτουργία. Γενικότερα, οι αγγειοδιασταλτικοί παράγοντες είναι γενικότερα και αντιθρομβωτικοί, αντιφλεγμονώδεις, κυτταροστατικοί παράγοντες, ενώ αντιθέτως, οι αγγειοσυσπαστικές ουσίες διαθέτουν σε άλλοτε άλλο βαθμό και αντιθρομβωτική, αντι-ινωδολυτική και φλεγμονώδη δράση, ενώ διευκολύνουν επίσης τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των κυττάρων. Βασικότεροι αγγειοδιασταλτικοί ενδοθηλιακοί παράγοντες είναι το μονοξείδιο του αζώτου (nitric oxide, ΝΟ) που αποτελεί και τον κύριο εκφραστή της ενδοθηλιακής λειτουργίας, η προστακυκλίνη, η βραδυκινίνη και ο ενδοθηλιακός υπερπολωτικός παράγοντας (endothelium-derived hyperpolarizing factor, EDHF) ο οποίος δεν έχει ταυτοποιηθεί πλήρως μέχρι σήμερα. Κυριότερες αγγειοσυσπαστικές ουσίες είναι η ενδοθηλίνη-1, τα αγγειοσυσπαστικά προστανοειδή και η αγγειοτασίνη-ιι. Σε κατάσταση ηρεμίας το ενδοθήλιο διατηρεί το αγγείο σε μια ήπια διαστολή. Ωστόσο, το ενδοθήλιο έχει την ικανότητα να ανταποκρίνεται σε διάφορα φυσικά ερεθίσματα, όπως στην αύξηση της διατμητικής τάσης. Τα αιμοφόρα αγγεία διαστέλλονται σε απάντηση της διατμητικής τάσης, μια διαδικασία που ονομάζεται ΡΕΑ (ροο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή, flow-mediated dilation, FMD). Η μέτρηση της ΡΕΑ είναι μια κλινική μέθοδος για την αξιολόγηση της λειτουργίας του ενδοθηλίου. Αυτή η ενδοθηλιακά εξαρτώμενη απόκριση κυρίως ρυθμίζεται από την απελευθέρωση του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) από το ενδοθήλιο. Το ΝΟ συντίθεται από το αμινοξύ L - Αργινίνη μέσο της συνθετάσης του νιτρικού οξειδίου (enos) [146]. 89

92 Η διαδικασία της ΡΕΑ στα αγγεία αναστέλλεται από έναν αναστολέα της enos. Για παράδειγμα, η ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη (ADMA), ένας ενδογενής αναστολέας συνθετάσης νιτρικού οξειδίου, μειώνει την ικανότητα του ΝΟ να διαστέλλει τα αιμοφόρα [147] [148]. Υπάρχουν, ωστόσο, και αλλά μόρια τα οποία μπορούν να προκαλέσουν αγγειοδιαστολή ανταποκρινομένη στην ροή, όπως έδειξε μια μελέτη με γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που στερούνται το ένζυμο enos και τα οποία εξακολουθούσαν να ανταποκρίνονται στην διατμητική τάση διαστέλλοντας τα αγγεία [149]. Η διαστολή των αγγείων σε αυτά τα ποντίκια πιστεύεται ότι διαμεσολαβείτε από προστανοειδή (προσταγλανδίνες, θρομβοξάνια και λευκοτριένια). Οι βασικές φυσιολογικές λειτουργείες του ενδοθηλίου μπορούν να συνοψιστούν στις παρακάτω τέσσερις λειτουργείες 1) Ρύθμιση του αγγειακού τόνου και της αιματικής ροής, μέσω ουσιών που επηρεάζουν τη λειτουργία των λείων μυϊκών κυττάρων (αγγειοδιασταλτικές και αγγειοσυσπαστικές ουσίες). 2) Ρύθμιση της ισορροπίας θρόμβωσης/ινωδόλυσης, μέσω ουσιών που επηρεάζουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων, του συστήματος της πήξης και της ινωδόλυσης. 3) Ρύθμιση των μηχανισμών της φλεγμονής, της ανοσίας του κυτταρικού πολλαπλασιασμού μέσω ειδικών κυτταροκινών, μορίων προσκόλλησης, αυξητικών παραγόντων κ.α. 4) Ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της μετανάστευσης και του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωσης). Οι σημαντικότερες από τις ουσίες που εκφράζονται στο ενδοθήλιο ανάλογα με τη δράση τους φαίνονται στους παρακάτω πίνακες, 90

93 Πίνακες 3, 4, 5. Βιολογικά δραστικές ουσίες που εκφράζονται στο αγγειακό ενδοθήλιο, ανάλογα με τη δράση τους. Αγγειοδιασταλτικές ουσίες -μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) -προστακυκλίνη (PGI2) -υπερπολωτικός ενδοθηλιακός παράγοντας (EDHF) -βραδυκινίνη -αδενοσίνη -C-νατριουρητικό πεπτίδιο Αγγειοσυσπαστικές ουσίες -ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) Πίνακας 3 Ρύθμιση αγγειακού τόνου αγγειοσυσπαστικά προστανοειδή Προσταγλανδίνη Η2(PGH2) Θρομβοξάνη (ΤΧΑ2) -αγγειοτενσίνη-ιι Αντιθρομβωτικές ουσίες -μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) -προστακυκλίνη (PGI2) -ενεργοποιητής του ιστικού πλασμινογόνου (t-pa) -ηπαρίνη και συναφείς ουσίες -θρομβομοδουλίνη Ουσίες που προάγουν τη θρόμβωση -ενδοθηλίνη-1 (ΕΤ-1) -Θρομβοξάνη (ΤΧΑ2) -αγγειοτενσίνη-ιι -αναστολείς του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (ΡΑΙ) -παράγοντας von Willebrand (vwf) -ιστικός παράγοντας (TF) Πίνακας 4 Ρύθμιση πηκτικότητας και θρομβογένεσης Αντιφλεγμονώδεις ουσίες Ουσίες που προάγουν τη φλεγμονή ιντερλευκίνη-10 (IL-10) -αδιπονεκτίνη κυτοκίνες ιντερλευκίνες (IL-1β, IL-6 κ.α.) παράγοντας νέκρωσης όγκου-α -(TNF A) μόρια προσκόλλησης αγγειακό κυτταρικό μόριο προσκόλλησης (VCAM-1) διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης (ICAM-1) σελεκτίνη-ρ, σελεκτίνη-ε χημειοτακτική πρωτεΐνη των μονοκυττάρων (MCP-1) Πίνακας 5 Ρύθμιση φλεγμονώδους- ανοσολογικής απόκρισης 91

94 ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το ενδοθήλιο διατηρεί το φυσιολογικό αγγειακό τόνο και τη φυσιολογική ρευστότητα του αίματος, διατηρώντας μια ευνοϊκή ισορροπία αγγειοδιασταλτικών/αγγειοσυσπαστικών παραγόντων και θρόμβωσης/ ινωδόλυσης, ενώ παράλληλα η έκφραση ουσιών που παράγουν τη φλεγμονή και τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό είναι πολύ μικρή. Όμως, όταν υπάρχουν παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου ή έκδηλη καρδιαγγειακή νόσος, προκαλείται μια σχετική ένδεια αγγειοδιασταλτικών ουσιών, αύξηση της παραγωγής αγγειοσυσπαστικών ουσιών ή/και αύξηση της ανταπόκρισης των λείων μυοκυττάρων σε αυτές και αντίσταση των λείων μυοκυττάρων στη δράση των αγγειοδιασταλτικών παραγόντων του ενδοθηλίου [150] [151] [152] [153]. Έτσι, ο όρος ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αναφέρεται σε μια ευρέως φάσματος μεταβολή του ενδοθηλιακού φαινοτύπου, έτσι ώστε να προάγεται η αγγειοσύσπαση, η θρόμβωση, η φλεγμονή, πολλαπλασιασμός και η μετανάστευση κυττάρων, καταστάσεις που αποτελούν βασικούς μηχανισμούς της αιτιοπαθογένειας της αθηροσκλήρωσης [151] [154]. Στον Πίνακα 6 παρατίθεται ένας μεγάλος αριθμός παραγόντων κινδύνου, καρδιαγγειακών νοσημάτων και άλλων συνδρόμων που σχετίζονται, αιτιολογικά ή μη, με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. 92

95 Ηλικία Γυναικολογικές καταστάσεις-νοσήματα Εμμηνόπαυση Τοξιναιμία κύησης (εκλαμψία, προ- εκλαμψία) Καρδιαγγειακά σύνδρομανοσήματα Νοσήματα του αναπνευστικού Αρτηριακή υπέρταση Στεφανιαία νόσος Περιφερική αρτηριοπάθεια Μικροαγγειακή στηθάγχη (σύνδρομο Χ) Καρδιακή ανεπάρκεια Πνευμονική υπέρταση Σύνδρομο υπνικής άπνοιας Διατροφή και συνήθειες Ενδοκρινικά-μεταβολικά νοσήματα Άλλες καταστάσεις Κάπνισμα Χρονιά υπερκατανάλωση αλκοόλ Καθιστική ζωή Σακχαρώδης διαβήτης Παθολογική ανοχή στη γλυκόζη Δυσλιπιδαιμίες Παχυσαρκία Ινσουλινοαντοχή Υπερομοκυστεϊναιμία Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Οικογενειακό ιστορικό πρώιμης αθηροσκλήρωσης Φλεγμονή (οξεία φλεγμονή-λοιμώξεις, χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα- -αρθρίτιδες, χρόνια υποκλινική φλεγμονή, δεικτών φλεγμονής) Πίνακας 6 Καταστάσεις, σύνδρομα και νοσήματα που σχετίζονται με δυσλειτουργία του ενδοθηλίου Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σχετίζεται κατά κύριο λόγο με το υψηλό οξειδωτικό στρες και τροφοδοτείται από οξειδωμένες λιποπρωτεΐνες χαμηλής πυκνότητας (LDL), το οποίο επηρεάζει την προσκόλληση και μετανάστευση από μονοκύτταρα στον υποενδοθηλιακό χώρο. Ακολουθεί η τροποποίηση τους σε μακροφάγα και ο σχηματισμός αφρώδη κυττάρων. Έχει παρατηρηθεί ότι υπάρχει στενή συσχέτιση μεταξύ της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και της συγκέντρωσης των μορίων προσκόλλησης στο πλάσμα. Παρακάτω αναλύουμε τους παθογενετικούς μηχανισμούς που προκαλούν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. ΤΑ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ Τα ενδοθηλιακά κύτταρα έχουν υποδοχείς οιστρογόνων, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα οιστρογόνα μπορεί να έχει άμεση επίδραση στη λειτουργία του ενδοθηλίου [155]. Συνεπής με αυτή την υπόθεση είναι οι παρατηρήσεις ότι η θεραπεία με οιστρογόνα αυξάνει την εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με υπερχοληστερολαιμία ή αθηροσκληρωτικές αρτηρίες [156]. Ένας πιθανός μηχανισμός για αυτή την ευεργετική επίδραση είναι η αυξημένη σύνθεση και απελευθέρωση του ΝΟ από 93

96 τα ενδοθηλιακά κύτταρα [157] [158] [159]. Ένας άλλος πιθανός μηχανισμός είναι η μείωση της ενδοθηλίνης - 1 στα στεφανιαία αγγεία [159]. Η ταυτόχρονη χορήγηση προγεστερόνης αντισταθμίζει τις ευεργετικές επιδράσεις των οιστρογόνων στην ενδοθηλιακή λειτουργία, χωρίς όμως να αλλάζει την δράση των οιστρογόνων στην μείωση της LDL- και στην αντιοξειδωτική δράση τους [160]. ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΡΥΘΜΙΣΤΕΣ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΤΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΩΝ SERM Η ταμοξιφένη και η ραλοξιφαίνη είναι εκλεκτικοί ρυθμιστές υποδοχέων οιστρογόνων, οι οποίοι έχουν παρόμοια δράση με τα οιστρογόνα σε μερικούς από τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου στο πλάσμα αίματος, για παράδειγμα, μια μείωση της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας και του ινωδογόνου. Μία μελέτη σε 31 άνδρες με στεφανιαία νόσο διαπιστώθηκε ότι μετά από 56 ημέρες θεραπεία με ταμοξιφένη υπήρχε μία σημαντική αύξηση στην εξαρτώμενη από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή που προκαλείται από την ροή στο αγγείο [161]. Σε μια μελέτη με ζώα, η ραλοξιφαίνη βελτίωσε την δυσλειτουργία του ενδοθηλίου προκαλούμενη από υπέρταση, αυξάνοντας την βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ [162]. ΦΥΤΟΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ Τα Φυτοοιστρογόνα, τα οποία βρίσκονται στην πρωτεΐνη σόγιας, έχουν ιδιότητες που είναι παρόμοιες με αυτές των οιστρογόνων, συμπεριλαμβανομένης μιας μείωσης της οξείδωσης της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης και μείωσης των επίπεδων χοληστερόλης στο αίμα [163]. Μια μελέτη σε υγιείς ανθρώπους διαπίστωσε ότι τα φυτοοιστρογόνα προάγουν την αγγειοδιαστολή με παρόμοιο τρόπο όπως η οιστραδιόλη, δηλαδή αυξάνοντας την βιοδιαθεσιμότητα του ΝΟ [164]. Η ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ Η τεστοστερόνη μπορεί επίσης να βελτιώσει την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Μία μικρή σειρά 13 ασθενείς με στεφανιαία νόσο διαπιστώθηκε ότι η τεστοστερόνη, σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις, προκαλεί την διάταση της στεφανιαίας αρτηρίας και την αύξηση της στεφανιαίας ροής αίματος [165]. Ωστόσο, αυτό δεν φαίνεται να διαμεσολαβείται από το ενδοθήλιο, δεδομένου ότι αλλαγές στην ροή αίματος της στεφανιαίας αρτηρίας οι οποίες επάγονται από την χορήγηση ακετυλοχολίνη δεν επηρεάστηκαν από την τεστοστερόνη. 94

97 Α.3.2 ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΑΙ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ Α.3.2.Α ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η παθοφυσιολογία και η επίπτωση των καρδιαγγειακών νοσημάτων διαφέρουν μεταξύ γυναικών και ανδρών όπως υποδηλώνουν οι παράγοντες κινδύνου και οι κλινικές εκδηλώσεις. Πολλές παθολογικές καταστάσεις αφορούν μόνο τις γυναίκες (πρώιμη εμμηνόπαυση, σακχαρώδης διαβήτης ή αρτηριακή υπέρταση της κύησης, πολυκυστικές ωοθήκες, κ.α.) [166]. Επίσης, άλλα νοσήματα είναι πιο συχνά στις γυναίκες, συγκριτικά με τους άνδρες (ημικρανία, φαινόμενο Raynaud, αγγειίτιδες, σπασμός των στεφανιαίων αγγείων, κ.α.). Ακόμα, οι εμμηνοπαυσιακές γυναίκες εμφανίζουν συχνότερα, συγκριτικά με τους άνδρες, τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα (δυσλιπιδαιμία, αρτηριακή υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, καθιστική ζωή, κ.α.) [167]. Επιπλέον, οι γυναίκες που θα εμφανίσουν καρδιαγγειακά νοσήματα είναι μεγαλύτερες σε ηλικία και γι αυτό παρουσιάζουν επιπρόσθετες οργανικές διαταραχές όπως οστεοπόρωση, συγκριτικά με τους άνδρες ίδιας ηλικίας. Αυτό οδηγεί στο συμπέρασμα ότι οι γυναίκες παρουσιάζουν άλλους παράγοντες, που συμβάλλουν στη βαρύτητα και έκβαση των νοσημάτων αυτών [167]. Ο κυριότερος παράγοντας που διαφοροποιεί τις γυναίκες από τους άνδρες, είναι τα οιστρογόνα και κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυσή η μείωση των ενδογενών επιπέδων οιστρογόνων στα οποία έχει αποδοθεί καρδιοπροστατευτικός ρόλος, αυξάνει την επίπτωση καρδιαγγειακής νοσηρότητας, ιδίως οξέων εμφραγμάτων μυοκαρδίου και στηθαγχικών επεισοδίων. Η επίπτωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου στις γυναίκες με φυσιολογικά επίπεδα οιστρογόνων είναι πολύ μικρή (1%-7% ανά γυναίκες) και, συγκριτικά με τους άνδρες, είναι 3-5 φορές μικρότερη [166]. Ωστόσο, η ευνοϊκή αυτή συσχέτιση χάνεται στις γυναίκες ηλικίας άνω των 65 ετών. Άλλες δυσμενείς μεταβολές οι οποίες παρατηρούνται στην εμμηνόπαυση λόγω των χαμηλών οιστρογόνων είναι αλλαγές στο μεταβολισμό το λιπιδίων και των υδατανθράκων. Το αποτέλεσμα των παραπάνω είναι ότι στην Ευρώπη η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί αιτία θανάτου για το 55% των γυναικών και για το 43% των ανδρών. Στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, κάθε χρόνο πεθαίνουν περισσότερες από μισό εκατομμύριο γυναίκες από καρδιαγγειακά νοσήματα. Οι περισσότερες γυναίκες που κατέληξαν από αιφνίδιο θάνατο ήταν ασυμπτωματικές και δεν είχαν παρουσιάσει κλινικές εκδηλώσεις στεφανιαίας νόσου [166] 95

98 Οι μη τροποποιήσιμοι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου είναι οι εξής: Ηλικία Φύλο Κληρονομικότητα Τροποποιήσιμους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου αποτελούν οι: Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία Παχυσαρκία Διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη Κάπνισμα Σακχαρώδης διαβήτης Καθιστική ζωή Α.3.2.Β ΥΠΕΡΤΑΣΗ Μεγαλύτερο από το 80% των γυναικών άνω των 60 έχει υπέρταση η οποία ενέχει τον κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου και εμφράγματος καθώς και αγγειακή βλάβη των νεφρικών αγγείων η οποία οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου. Δυστυχώς η υπέρταση στις γυναίκες αυτές πολλές φορές μένει αδιάγνωστη. Ο αθροιστικός κίνδυνος καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε γυναίκες με αρτηριακή πίεση στα φυσιολογικά επίπεδα ( /80-84 mmhg) και στα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα ( /85-89 mmhg) είναι υψηλότερος από εκείνον σε γυναίκες με βέλτιστη αρτηριακή πίεση (<120/80 mmhg). Όπως γίνεται κατανοητό η υπέρταση θα πρέπει να θεραπεύεται και σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της European Society of Hypertension-European Society of Cardiology, ο κίνδυνος βλάβης τελικού οργάνου-στόχου μπορεί να παραμένει ακόμα και σε τιμές αρτηριακής πίεσης μικρότερες από 140/90 mmhg (όπως συνήθως ορίζεται το κατώφλι της υπέρτασης), ενώ το πραγματικό κατώφλι για την αποφυγή εμφάνισης καρδιαγγειακού κινδύνου εξατομικεύεται ανάλογα με τον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η αποτελεσματική θεραπεία της υπέρτασης μειώνει τον κίνδυνο εμφράγματος κατά 38% και της στεφανιαίας νόσου κατά 19%. [166] Στην εμμηνόπαυση πολύ σημαντικό ρόλο στη δημιουργία της υπέρτασης και στην ομοιοστασία των υγρών, του νατρίου παίζει το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης- 96

99 αλδοστερόνης (RAAS). Κατά την μετάβαση στην εμμηνόπαυση, παρατηρείται αυξημένη δραστηριότητα του RAAS και η αλδοστερόνη αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου. Για τη καταπολέμηση των ανεπιθύμητων μεταβολών του συστήματος RAAS χρησιμοποιούμε τους αναστολείς του υποδοχέα της αλδοστερόνης, και τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, καθώς και τους β- blockers. Οι β-blockers χορηγούνται για θεραπεία των αρρυθμιών και ως μετεμφραγματική αγωγή παρά ως αντιυπερτασική αγωγή. Αποφεύγονται σε γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο. Οι αναστολείς του υποδοχέα της αλδοστερόνης εμποδίζουν την κατακράτηση νατρίου και νερού με επακόλουθη μείωση της αρτηριακής πίεσης, ενώ συμβάλλουν στην πρόληψη ενδοθηλιακής βλάβης, ίνωσης και αρρυθμιών, μειώνοντας τα ποσοστά συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας και μετεμφραγματικής καρδιακής ανεπάρκειας. Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και οι αναστολείς του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης αποτελούν τη θεραπεία εκλογής για την υπέρταση σε γυναίκες με σακχαρώδη διαβήτη, ενώ επιπλέον, καθυστερούν ή και προλαμβάνουν την εμφάνιση διαβήτη σε μη διαβητικά άτομα. [167] Α.3.2.Γ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Οι γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση έχουν υψηλότερα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, LDL χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στο πλάσμα, συγκριτικά με τους άνδρες της ίδιας ηλικίας και τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Ο θεραπευτικός στόχος κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης είναι να διατηρούμε χαμηλά επίπεδα της LDL χοληστερόλης καθώς και υψηλά επίπεδα HDL τα οποία παρέχουν καρδιοπροστασία. Τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων δεν παίζουν τόσο σημαντικό ρόλο στον καρδιαγγειακό κίνδυνο όσο αυξάνεται η ηλικία του ασθενούς. Οι στατίνες αποτελούν την θεραπεία πρώτης γραμμής για την μείωση των επιπέδων LDL, ενώ σύμφωνα με την Heart Protection Study (HPS), η θεραπεία με στατίνες εξασφαλίζει καρδιαγγειακό όφελος ακόμα και σε βασικά επίπεδα LDL εντός φυσιολογικών ορίων. Για την πρόληψη αθηροσκληρωτικής αγγειακής νόσου, ο πρωταρχική τροποποίηση του λιπιδαιμικού προφίλ θέτει ως στόχο τα επίπεδα της LDL<130 mg/dl. [167] 97

100 Α.3.2.Δ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ Κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση αλλάζει η κατανομή του λίπους στις γυναίκες και πλέον συσσωρεύεται πιο κεντρικά, στην περιοχή της κοιλιάς, όπου και δυστυχώς θεωρείται και πιο επικίνδυνη. Η κεντρική παχυσαρκία ορίζεται στις γυναίκες ως περίμετρος της μέσης μεγαλύτερη από 88 cm και παρατηρείται στο 70% των γυναικών με στεφανιαία νόσο και στο 46% των αντρών με στεφανιαία νόσο [166]. Κατά την ενήλικο ζωή μιας γυναίκας ακόμη και η μέτρια πρόσληψη βάρους, ανεξάρτητα τη φυσική δραστηριότητα της, σχετίζεται με αυξημένη επίπτωση θανάτου. Ένας Δείκτης Μάζας Σώματος (BMI) μεγαλύτερος από 25 kg/m2 καθώς και ελλιπή άσκηση, με λιγότερο από 3,5 ώρες άσκησης την εβδομάδα αντιστοιχούν στο 59% των θανάτων από καρδιαγγειακή νόσο [167]. Α.3.2.Ε ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Όσο αυξάνεται η ηλικία αυξάνεται και η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη και αυτό είναι πιο έντονο στις ηλικιωμένες γυναίκες συγκριτικά με τους ηλικιωμένους άνδρες. Διαβητικές γυναίκες οι οποίες έχουν συμπτωματολογία οξέως στεφανιαίου συνδρόμου, όπως προκάρδιο άλγος έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να έχουν ηλεκτροκαρδιογραφικά ευρήματα μυοκαρδιακής ισχαιμίας όπως ανάσπαση του ST σε σχέση με μη διαβητικές γυναίκες. Γυναίκες με αυξημένες τιμές γλυκόζης μεταγευματικά, περίπου 2 h μετά το γεύμα, διατρέχουν τον ίδιο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας με ασθενείς οι οποίοι έχουνε διαγνωσμένο σακχαρώδη διαβήτη. Όπως γίνεται κατανοητό ο έλεγχος της γλυκόζης και η σωστή αντιμετώπιση του σακχαρώδη διαβήτη είναι ζωτικής σημασίας και την αποφυγή καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Α.3.2.ΣΤ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Ο όρος «μεταβολικό σύνδρομο» αναφέρθηκε πρώτη φορά τη δεκαετία του 1950 και ξεκίνησε να χρησιμοποιείται ευρέως στο τέλος της δεκαετίας του 1970, για να περιγράψει τη συσχέτιση διαφόρων παραγόντων κινδύνου με την εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, κάτι που είχε ήδη περιγραφεί από τον Kylin το [166] Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει κάποιος ενιαίος ορισμός για το μεταβολικό σύνδρομο. Στους ορισμούς του Εθνικού Αμερικανικού Εκπαιδευτικού Προγράμματος για τη χοληστερόλη 98

101 (NCEP ΑΤΡ ΙΙΙ), της Διεθνούς Ομοσπονδίας για το Σακχαρώδη Διαβήτη (IDF), καθώς και του Παγκόσμιου Οργανισμού υγείας (WHO) κυρίαρχο ρόλο παίζουν η παχυσαρκία, ο σακχαρώδης διαβήτης, η υπερλιπιδαιμία, καθώς και η αρτηριακή υπέρταση, ενώ διαφοροποιήσεις εντοπίζονται στις παθολογικές τιμές, καθώς και στη βαρύτητα των εκάστοτε κριτηρίων. Σύμφωνα με τη Διεθνή Ομοσπονδία για το Σακχαρώδη Διαβήτη, η διάγνωση του μεταβολικού συνδρόμου προϋποθέτει την ύπαρξη σπλαχνικής παχυσαρκίας («εναπόθεση λίπους στην κοιλιά»), με περίμετρο μέσης στους άνδρες περισσότερο από 102 εκατοστά και στις γυναίκες περισσότερο από 88 εκατοστά και επιπλέον δύο από τα παρακάτω κριτήρια [167]: Το μεταβολικό σύνδρομο είναι μια κατάσταση χρόνιας φλεγμονής, που οφείλεται σε αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Αντίσταση στην ινσουλίνη, σπλαχνική παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία, δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, γενετική προδιάθεση, αρτηριακή υπέρταση, υπερπηκτικότητα και χρόνιο στρες είναι μερικοί παράγοντες οι οποίοι συντελούν στην εμφάνιση του συνδρόμου. [167] Σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν και παράγοντες που σχετίζονται με την εγκυμοσύνη, καθώς και την ανάπτυξη στην πρώιμη παιδική ηλικία. Παιδιά που στη διάρκεια της εγκυμοσύνης είχαν ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης και γεννήθηκαν με χαμηλό βάρος ή, αντίθετα, παιδιά που γεννήθηκαν με μεγαλύτερο βάρος από το κανονικό, έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν μεταβολικό σύνδρομο. Αυτά παρατηρούνται συνήθως σε εγκύους που δεν παίρνουν το κανονικό βάρος στη διάρκεια της εγκυμοσύνης (μεγαλύτερο ή μικρότερο από το κανονικό) ή σε εγκύους που εμφανίζουν σακχαρώδη διαβήτη της κύησης [166]. Σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση του μεταβολικού συνδρόμου φαίνεται να παίζει και η κοινωνικοοικονομική κατάσταση, με τα οικονομικώς ασθενέστερα στρώματα του πληθυσμού να εμφανίζουν περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν μεταβολικό σύνδρομο. [166] Ο ακρογωνιαίος λίθος για τη θεραπεία του μεταβολικού συνδρόμου είναι η αλλαγή του τρόπου ζωής που εμπεριέχει αλλαγή των διατροφικών συνηθειών, διακοπή καπνίσματος, καθώς και σωματική άσκηση, με στόχο τη βελτίωση των παραγόντων κινδύνου που αναφέρθηκαν παραπάνω. Εάν αυτό δεν είναι εφικτό, τότε θα πρέπει να ληφθεί συμπληρωματική φαρμακευτική αγωγή [166] 99

102 Πίνακας 7 Διαγνωστικά Κριτήρια Μεταβολικού Συνδρόμου Περιφέρεια μέσης 102cm για άνδρες και 88cm για γυναίκες Τριγλυκερίδια 150 mg ή να είναι σε φαρμακευτική αγωγή για τριγλυκερίδια ΗDL χοληστερίνη («καλή») <40 mg για άνδρες και <50 mg για γυναίκες ή να είναι σε φαρμακευτική αγωγή για μείωση χοληστερίνης Aρτηριακή πίεση 130/80 mm Hg ή να ακολουθεί αντιυπερτασική αγωγή Σάκχαρο νηστείας 100 mg ή να βρίσκεται σε φαρμακευτική αγωγή για υψηλό σάκχαρο. Διαταραχές στο μεταβολισμό γλυκόζης. Α.3.2.Ζ Η ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ ΩΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Η μετάβασή στην εμμηνόπαυση και οι ορμονικές μεταβολές που την συνοδεύουν, επιδεινώνουν όλους τους παράγοντες του μεταβολικού συνδρόμου με αποτέλεσμα την αύξηση της πιθανότητας ανάπτυξης σακχαρώδη διαβήτη και καρδιαγγειακής νόσου. Παράλληλα τα αυξημένα επίπεδα συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης τα οποία και αυτά αυξάνουν κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυσης αποτελούν έναν επιβαρυντικό παράγοντα για την εκδήλωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ιδιαίτερα όταν υπάρχει αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης [166]. Ή πρόσληψη βάρους η οποία παρατηρείται κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυση και η οποία αποδίδεται σε αύξηση του λιπώδους ιστού στην κοιλιακή χώρα κυρίως, παρά στους μηρούς και γλουτούς, έχει ως αποτέλεσμα την μείωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, με αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης όρου, καθώς και την αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης. Οι αλλαγές στο λιπιδαιμικό προφίλ οι οποίες παρατηρούνται, δηλαδή η μείωση των επιπέδων HDL χοληστερόλης 100

103 καθώς και η αύξηση της LDL χοληστερόλης περαιτέρω αυξάνουν τον κίνδυνο για ανάπτυξη στεφανιαίας νόσου. Η επίπτωση της καρδιαγγειακής νόσου στην εμμηνόπαυση ποικίλει ανάλογα σε πιο στάδιο της εμμηνόπαυσης βρίσκεται η γυναίκα [167]. Α.3.2.Η ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΟΥ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΣΤΗΝ ΠΕΡΙ-ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ Είναι πολύ σημαντικό να τακτοποιήσουμε τους παράγοντες κινδύνου μίας γυναίκας η οποία διέρχεται την περίοδο προς την εμμηνόπαυση. Για τους ευρωπαϊκούς πληθυσμούς και με βάση τα ευρωπαϊκά επιδημιολογικά δεδομένα το πρωτόκολλο Heartscore ( ), κρίνεται ως το πιο κατάλληλο για την εκτίμηση και την ποσοτικοποίηση του 10ετούς κινδύνου καρδιαγγειακής θνησιμότητας. Το Heartscore έχει δύο εκδοχές μία για τα άτομα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου και μία για τα άτομα χαμηλού κινδύνου. Τo Heartscore, το οποίο διατίθεται και στην ελληνική εκδοχή, συνυπολογίζει τους παράγοντες φύλο, ηλικία, συστολική αρτηριακή πίεση και ολική χοληστερόλη. Βάσει του Heartscore, ο καρδιαγγειακός κίνδυνος υποεκτιμάται σε άτομα με χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης, αυξημένα τριγλυκερίδια, διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη ή διαβήτη και αυξημένα επίπεδα δεικτών φλεγμονής, τα οποία συνοδεύουν το μεταβολικό σύνδρομο [167] [168]. To μεταβολικό σύνδρομο, η αντίσταση στην ινσουλίνη και ο σακχαρώδης φαίνεται να ασκούν μεγαλύτερη βλαπτική επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα των γυναικών, και για το λόγο αυτό ο καρδιαγγειακός κίνδυνος των γυναικών είναι πιθανό να υποεκτιμάται, εάν βασιζόμαστε μόνο σε «παραδοσιακούς» παράγοντες κινδύνου, όπως η χοληστερόλη, το κάπνισμα και η υπέρταση [167]. 101

104 Α.3.3 ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΣΤΗΝ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ Η αθηροσκληρυντική καρδιαγγειακή νόσος πρόκειται για μία χρόνια προοδευτικά εξελισσόμενη νόσο των μεγάλων και μεσαίων μεγέθους αρτηριών, η οποία αναπτύσσεται κατά την διάρκεια της ζωής της γυναίκας. Δυστυχώς όταν αναπτυχθεί η συμπτωματολογία, η νόσος αυτή βρίσκεται ήδη σε προχωρημένο στάδιο το οποίο χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη αθηρωματικών πλακών. Η σύσταση των πλακών αυτών αποτελείται από έναν νεκρωτικό πυρήνα που περιλαμβάνει ασβεστωμένα τμήματα, λεία μυϊκά κύτταρα, συσσωρευμένα λιπίδια, αφρώδη κύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα και λευκοκύτταρα. Λόγο της αργής εξέλιξης και την καθυστερημένη εκδήλωση συμπτωματολογίας, η βλάβη των οργάνων-στόχων εξελίσσεται αθόρυβα και ασυμπτωματικά σε βάθος χρόνου, αποτελώντας ένα «ενδιάμεσο» στάδιο της νόσου. Θα μπορούσαμε με μία πρώιμη διάγνωση της υποκλινικής αθηρωμάτωσης με χρήση μη επεμβατικών μεθόδων την έγκαιρη τροποποίηση και ελάττωση της έκθεσης του ασθενούς σε παράγοντες κινδύνου και την πρόληψη και αποφυγή των βλαβών οι οποίες προκαλούνται από την αθηρωμάτωση στα όργανα στόχους. Εικόνα 9 Παθογένεια της αθηροσκλήρωσης 102

105 Α.3.3.Α ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία εμφανίζεται ήδη από τα πρώιμα στάδια της αθηρωμάτωσης, αρκετό χρόνο πριν την εμφάνιση δομικών αλλαγών στο αγγειακό τοίχωμα, και συμμετέχει ενεργά στη δημιουργία και εξέλιξη των αθηρωματικών πλακών [169]. Επομένως η σχέση της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο φαίνεται να αρχίζει νωρίς, στα προκλινικά στάδια της αθηροσκλήρωσης, και έχουν προταθεί μια σειρά μηχανισμών που εξηγούν τη σχέση αυτή. Σε προκλινικά στάδια θεωρείται ότι η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αντανακλά την συσσωρευμένη επίδραση των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου στα αγγεία και μπορεί να σχετίζεται με την παρουσία και την έκταση της υποκλινικής αθηροσκλήρωσης [170]. Από την άλλη η επιδείνωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας σε ασθενείς με ήδη γνωστή εγκατεστημένη αθηροσκλήρωση μπορεί να σχετίζεται με την παρουσία ευάλωτων/ασταθών αθηρωματικών πλακών και την επικείμενη ρήξη τους καθώς για παράδειγμα, η απώλεια της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής έχει σαν αποτέλεσμα μια αδυναμία περιορισμού της τοπικής διατμητικής τάσης του αρτηριακού τοιχώματος και τη δημιουργία τοπικών υδροδυναμικών συνθηκών που αυξάνουν τον κίνδυνο ρήξης ή διάβρωσης της πλάκας [170]. Επιπλέον, η απώλεια των αντιφλεγμονωδών επιδράσεων του μονοξειδίου του αζώτου και η αυξημένη ενδοθηλιακή έκφραση των προφλεγμονωδών παραγόντων συμβάλλει στη συσσώρευση φλεγμονωδών κυττάρων και τη μετατροπή μιας σταθερής σε ευάλωτη/ασταθή πλάκα. Περαιτέρω, η απώλεια των αντιαιμοπεταλιακών δράσεων του μονοξειδίου του αζώτου και της προστακυκλίνης και η ταυτόχρονη αυξημένη παραγωγή προθρομβωτικών και αντιινωδολυτικών παραγόντων προάγουν την αρτηριακή θρόμβωση. Το προθρομβωτικό περιβάλλον σε συνδυασμό με την απώλεια των αγγειοδιασταλτικών δράσεων του μονοξειδίου του αζώτου αυξάνουν την πιθανότητα πλήρους απόφραξης του αυλού μετά από ρήξη της πλάκας [171]. Η κατανόηση της σημασίας της πρώιμης ανίχνευσης της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας οδήγησε στην ανάπτυξη αρκετών μεθόδων εκτίμησης της πολύπλευρης λειτουργίας του αγγειακού ενδοθηλίου. Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες τεχνικές εκτίμησης της ενδοθηλιακής λειτουργίας είναι η μέτρηση της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής (endothelium - dependent vasodilation) των αρτηριών καθώς και η ανίχνευση στο αίμα διαφόρων προ-/αντιφλεγμονωδών, προ-/αντιθρομβωτικών και προ-/αντιινωδολυτικών δεικτών (Εικόνα 10) [172]. 103

106 Εικόνα 10 Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενοι βιοδείκτες ενδοθηλιακής λειτουργίας [172]. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αθηροσκλήρωση είναι μια παθολογική διαδικασία που προκαλεί βλάβες των στεφανιαίων, εγκεφαλικών, και περιφερικών αρτηριών [173]. Παρά το γεγονός ότι η αθηροσκλήρωση είναι μια από τις πιο μελετημένες νόσους, μια καλά πλήρης θεωρεία που να εξηγεί την παθογένεια της δεν έχει τεκμηριωθεί. Πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου συμβάλλουν στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης συμπεριλαμβανομένης της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, των φλεγμονωδών και ανοσολογικών παραγόντων, την ρήξη της πλάκας, και των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου υπέρτασης, διαβήτη, δυσλιπιδαιμία, και κάπνισμα. Η λοίμωξη ως πιθανός παράγοντας, δεν έχει αρκετά κλινικά στοιχεία που να υποστηρίζουν το ρόλο της. Η αθηροσκλήρωση ξεκινά στην παιδική ηλικία με την ανάπτυξη των λιπαρών λωρίδων. Οι βλάβες των αγγείων που προκαλεί η αθηροσκλήρωση επιδεινώνονται με την ηλικία του ασθενούς. Τα στάδια της αθηροσκλήρωσης περιλαμβάνουν τις λιπώδης λωρίδες, την ινώδη κάψα, τις ινώδεις πλάκες, και της προχωρημένες βλάβες. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Η αθηροσκλήρωση αρχίζει στην παιδική ηλικία με την ανάπτυξη των λιπαρών λωρίδων. Με την αύξηση της ηλικίας του ασθενούς αυξάνονται και οι προχωρημένες βλάβες της αθηροσκλήρωσης στα αγγεία. 104

107 ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ ΛΙΠΑΡΕΣ ΛΩΡΙΔΕΣ Η πρώτη φάση στην αθηροσκλήρωση παρουσιάζεται ιστολογικά ως εστιακή πάχυνση του έσω χιτώνα με αύξηση σε λεία μυϊκά κύτταρα και εξωκυτταρικό ιστό [174]. Τα λεία μυϊκά κύτταρα, μερικά από τα οποία μπορεί να προκύψουν από τα αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα, μεταναστεύουν και πολλαπλασιάζονται εντός του έσω χιτώνα. Τα λιπίδια συσσωρεύονται στην αρχή σχηματίζοντας τόσο ενδοκυττάρια όσο και εξωκυττάρια λιπώδεις εναποθέσεις, οι οποίες προκαλούν την λιπώδη λωρίδα. Η Διγλυκάνη, μια μικρή πρωτεογλυκάνη θειικής δερματάνης, που ανιχνεύεται στον έσω χιτώνα αθηροσκληρωτικών στεφανιαίων αρτηριών δεσμεύει λιποπρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένης της απολιποπρωτεΐνης Ε και υπολείμματα των VLDL, LDL, HDL. Μακροφάγα και Τ λεμφοκύτταρα που βρίσκονται στις λιπώδεις λωρίδες προκαλούν τα αφρώδη κύτταρα, το σήμα κατατεθέν του πρώιμου αθηρώματος, όταν απορροφήσουν λιπίδια Όσο αυτές οι βλάβες επεκτείνονται, πιο πολλά λεία μυϊκά κύτταρα μεταναστεύουν στον έσω χιτώνα. Τα λεία μυϊκά κύτταρα εντός της λιπώδους λωρίδας είναι επιρρεπή σε απόπτωση. Αυτό προκαλεί περαιτέρω συσσώρευση μακροφάγων και δημιουργία μικροσκοπικών κυστιδίων τα οποία αρχίζουν να απασβεστώνονται, και τα οποία ίσως συμβάλλουν στη μετάβαση των λιπαρών λωρίδων σε αρτηριοσκληρωτικές πλάκες [175]. ΙΝΩΔΕΣ ΚΑΛΥΜΜΑ Ορίζονται ως πλάκες με έναν καλά καθορισμένο πυρήνα από λιπίδια καλυπτόμενο από ένα ινώδες κάλυμμα, το οποίο μπορεί να είναι ακυτταρικό (κατασκευασμένο από πυκνό κολλαγόνο) ή μπορεί να αποτελείται από λεία μυϊκά κύτταρα. Vasa vasorum - Η vasorum vasa σχηματίσουν ένα αγγειακό δίκτυο το οποίο προέρχονται κατά κύριο λόγο από την εξωτερική στοιβάδα των μεγάλων αρτηριών. Αυτά τα αγγεία προμηθεύουν οξυγόνο και θρεπτικές ουσίες τα εξωτερικά στρώματα του αρτηριακού τοιχώματος. Οι αθηρωματικές πλάκες με τον καιρό αναπτύσσουν το δικό τους μικροαγγειακό δίκτυο (vasa vasorum) που εκτείνεται από τον έξω χιτώνα μέσω του μέσω χιτώνα στον πεπαχυσμένο έσω χιτώνα. Τα αγγεία αυτά αποτελούνται από λεπτά τοιχώματα τα οποία είναι επιρρεπή σε ρήξη, οδηγώντας σε αιμορραγία μέσα στην αθηρωματική πλάκα [176]. 105

108 ΙΝΩΔΗΣ ΠΛΑΚΑ Η ινώδης πλάκα εξελίσσεται από την λιπώδη λωρίδα μέσω της σταδιακής συσσώρευσης συνδετικού ιστού και την αύξηση του αριθμού των λείων μυϊκών κυττάρων τα οποία απορροφούν λιπίδια, καθώς και αύξηση της εναπόθεσης λιπιδίων εξωκυτταρικά. Αργότερα αναπτύσσεται έντονη μικροαγγείωση και δημιουργείται ένας πλούσιος σε λιπίδια νεκρωτικός πυρήνας, ο οποίος μπορεί τελικά να ασβεστοποιηθεί και να δημιουργήσει την αθηρωματική πλάκα. ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΕΣ ΒΛΑΒΕΣ Οι προχωρημένες βλάβες συνδέονται με μια αναδιαμόρφωση των αρτηριών [177]. Η θετική αναδιαμόρφωση ορίζεται ως μια θετική συσχέτιση μεταξύ της πλάκας και της εξωτερικής ελαστικής μεμβράνης εξαιτίας μιας αντισταθμιστική αύξησης του μεγέθους του αγγείου τοπικά σε ανταπόκριση της επιβάρυνσης του αγγείου από την πλάκα (διεσταλμένη στεφανιαία αθηροσκλήρυνση). Η αρνητική αναδιαμόρφωση αναφέρεται σε μια μείωση της εξωτερικής ελαστικής μεμβράνης στην περιοχή της βλάβης λόγω της τοπικής συρρίκνωσης του μεγέθους του αγγείου. (αποφρακτική στεφανιαία αθηροσκλήρυνση). Η Θετική αναδιαμόρφωση δρα ως αντισταθμιστικός μηχανισμός σε στεφανιαία νόσο η οποία βρίσκεται σε πρώιμο στάδιο με σκοπό την διατήρηση του μεγέθους του αυλού, παρά τη συσσώρευση πλάκας. Ωστόσο, σχετίζεται με παθολογική αρτηριακή συμπεριφορά καθώς και την ανάπτυξη κλινικών συμπτωμάτων [177]. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Πολλαπλοί παράγοντες συμβάλλουν στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης, συμπεριλαμβανομένης της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, της δυσλιπιδαιμίας, φλεγμονώδους και ανοσολογικούς παράγοντες, ρήξη πλάκας και το κάπνισμα. ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Το ενιαίο στρώμα ενδοθήλιού που περιβάλει των αυλό των αρτηριών απομονώνει δυνητικά θρομβογόνους υποενδοθηλιακους ιστούς να έρθουν σε επαφή με το αίμα. Το ενδοθήλιο ρυθμίζει επίσης τον τόνο, την ανάπτυξη, την αιμόσταση, και φλεγμονή σε όλο το κυκλοφορικό σύστημα. Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία με μειωμένη αγγειοδιασταλτική απόκριση αποτελεί ένα πρώτο βήμα στην αθηροσκλήρωση και πιθανώς προκαλείται κυρίως από την απώλεια του προερχόμενου από το ενδοθήλιο νιτρικού οξειδίου [178]. 106

109 Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία σχετίζεται με πολλούς από τους παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου της αθηροσκλήρωσης συμπεριλαμβανομένων της υπερχοληστερολαιμίας, του διαβήτη, την υπέρταση και του καπνίσματος. Ειδικότερα, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία που προκαλείται από την οξειδωμένη LDL[179]. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία μπορεί να βελτιωθεί με τη διόρθωση της υπερλιπιδαιμίας με δίαιτα ή με θεραπεία με μία στατίνη (HMG - αναστολέας της αναγωγάσης του 3-υδρόξυ-3-μεθυλογλουταρυλικού-συνενζύμου Α), η οποία αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα του νιτρικού οξειδίου [180] [181] [182], με ΑΜΕΑ, ή με υψηλές δόσεις αντιοξειδωτικών όπως η βιταμίνη C και φλαβονοειδή που περιέχονται στο κόκκινο κρασί και σε χυμό σταφυλιού [183] [184]. Ωστόσο, κλινικά οφέλη από αυτές τις θεραπείες έχουν αποδειχθεί μόνο με τις στατίνες. ΦΛΕΓΜΟΝΗ Αποδεικτικά στοιχεία της φλεγμονής σε αθηρωματικές βλάβες έχουν βρεθεί σε ιστολογικές μελέτες των αγγείων και η φλεγμονή είναι κεντρικής σημασίας για την κατανόηση της παθογένεσης της αθηροσκλήρωσης [185]. Μακροφάγα που έχουν τροποποιηθεί από οξειδωμένο LDL απελευθερώνουν μια ποικιλία φλεγμονωδών ουσιών, κυτοκινών και αυξητικούς παράγοντες [186] [187]. Ανάμεσα στα πολλά μόρια που έχουν ενοχοποιηθεί είναι: χημειοτακτικής πρωτεΐνης των μονοκυττάρων (MCP) -1 [188] [189] Μόριο ενδοκυτταρικής προσκόλλησης (ICAM) -1 [188] παράγοντες διέγερσης αποικιών μακροφάγων και κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων [190] διαλυτού συνδέτη CD40 [191] ιντερλευκίνης (IL) -1, IL- 3, IL- 6, IL- 8, και IL - 18 [191] και παράγοντα νεκρώσεως όγκων άλφα (TNF-a) [192]. Ίσως η καλύτερη απόδειξη για την σημασία της φλεγμονής στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης προέρχεται από την παρατήρηση ότι δείκτες συστημικής φλεγμονής συσχετίζονται με τον κίνδυνο της αθηροσκλήρωσης. Μερικούς από αυτούς τους δείκτες αναλύονται στις επόμενες παραγράφους. CRP ΤΟΥ ΟΡΟΥ Ο καλύτερος δείκτης που μελετήθηκε είναι η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP). Μολονότι CRP σχετίζεται με αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, η λειτουργία του ως παράγοντας κινδύνου δεν έχει τεκμηριωθεί. LP - PLA2 Η λιποπρωτεϊνική φωσφολιπάση Α2 (Lp -PLA 2) είναι ένας καινούργιος δείκτη φλεγμονής [193]. Η Lp- PLA 2 είναι ένα ένζυμο συσχετιζόμενο με τις λιποπρωτεΐνες το οποίο 107

110 παράγεται από τα μακροφάγα και συμμετέχει στην φλεγμονή της αθηρωματικής πλάκας. Σε πληθυσμιακές μελέτες οι οποίες έχουν γίνει τα αυξημένα επίπεδα της προβλέπουν από 40 έως και 400 τοις εκατό (κατά μέσο όρο περίπου 100 τοις εκατό) αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΜΙ) και εγκεφαλικό επεισόδιο [194]. Αυξημένη Lp -PLA2 μονή της, η και μαζί με HSC αντιδρώσας πρωτεΐνη (CRP η οποία μετρήθηκε με εξαιρετικά ευαίσθητη δοκιμασία) εντοπίζει ασθενείς χαμηλού, ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου σε πληθυσμούς μέσου κινδύνου [195]. Η Lp -PLA2 δεν συνιστάται για χρήση σε πληθυσμούς χαμηλού κινδύνου ως προγνωστικό εργαλείο, αλλά συνιστάται σε άτομα που εκτιμάται ότι είναι σε μέτριο ή υψηλό κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου βάση των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου. ΟΙ ΚΥΤΟΚΙΝΕΣ Οι κυτοκίνες παίζουν κεντρικό ρόλο στην παθογένεια της αθηροσκλήρωσης [191]. Η απελευθέρωση των προφλεγμονωδών κυτοκινών διεγείρεται από την τροποποίηση της LDL, των σχηματισμό ελεύθερων ριζών το αιμοδυναμικό στρες την υπέρταση και την μόλυνση. Αυτές οι κυτοκίνες, ιδιαίτερα η ιντερλευκίνη - 1 και ο Ογκονεκρωτικός παράγοντα-άλφα, επιδρούν με ποικίλους τρόπους στην δημιουργία της αθηρωμάτωσης. Μπορούν και ενισχύουν την έκφραση των μορίων κυτταρικής επιφάνειας, όπως ICAM- 1, VCAM- 1, CD40, CD40L, και των σελεκτινών σε ενδοθηλιακά κύτταρα, λεία μυϊκά κύτταρα και μακροφάγα. Προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες μπορούν επίσης να επάγουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και να συμβάλουν στην παραγωγή δραστικών μορφών οξυγόνου καθώς και να διεγείρουν τις μεταλλοπρωτεϊνάσες της εξωκυττάριας ουσίας οι οποίες επάγουν την έκφραση του παράγοντας ιστού (TF). Άλλες κυτοκίνες, όπως η ιντερλευκίνη - 4 και ιντερλευκίνη - 10, έχουν αντιαθηρογενετική επίδραση. Κάποιοι άλλοι, όπως η ιντερφερόνη -γ, έχουν διπλή δράση με προ-και αντί - αθηρογενετικές συνέπειες. ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΛΕΥΚΟΚΥΤΤΑΡΩΝ Τα λευκοκύτταρα, κυρίως τα κυκλοφορόντα μονοκύτταρα, και σε μικρότερο βαθμό τα Τ λεμφοκύτταρα μεταναστεύουν από τα αρχικά στάδια στην αρτηριοσκληρωτική βλάβη, υποδηλώνοντας τον ρόλο της συστηματικής φλεγμονής στην αθηρωματική νόσο. Περαιτέρω στοιχεία για τον ρόλο της συστηματικής φλεγμονής προέρχονται από μια μελέτη στην οποία το mrna των κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων ελέγχθηκε σε 524 άνδρες με προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου και 628 μάρτυρες [196]. Οι ασθενείς, σε σύγκριση με τους μάρτυρες είχαν αυξημένα επίπεδα mrnas φλεγμονωδών κυττάρων. 108

111 ΥΠΟΔΟΧΕΑ TOLL - LIKE (TLR) Περαιτέρω ενδείξεις για το ρόλο της φλεγμονής προέρχεται από μελέτη των πολυμορφισμών στο γονίδιο του TLR υποδοχέα που προσδίδουν διαφορές στη φλεγμονώδη απόκριση έναντι Gram αρνητικών παθογόνων [197]. Ένας ιδιαίτερος πολυμορφισμός του γονιδίου αυτού, ο Asp299Gly, συσχετίζεται με μειωμένη φλεγμονώδη απόκριση σε gram - αρνητικά παθογόνα. Φορείς του πολυμορφισμού Asp299Gly, έχουν μειωμένα κυκλοφορούντα επίπεδα φλεγμονωδών δεικτών, συμπεριλαμβανομένων των CRP, μορίων προσκόλλησης, και IL - 6, και μια μειωμένη επίπτωση της καρωτιδικής αθηροσκλήρωσης όπως αυτή ανιχνεύεται με το υπερηχογράφημα. Ωστόσο έχουν αυξημένο ποσοστό σοβαρών βακτηριακών λοιμώξεων. ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ Αυξημένα επίπεδα λιπιδίων διαδραματίζουν έναν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης [187] [198] [199] [200]. Τα πρώτα πειράματα σε ζώα κατέδειξαν επιταχυνόμενη αθηροσκλήρωση με μια δίαιτα υψηλή σε χοληστερόλη. Αυτό ακολουθήθηκε από επιδημιολογικές μελέτες που διεξήχθησαν σε χώρες σε όλο τον κόσμο οι οποίες έδειξαν μια αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης της αθηροσκλήρωσης, όταν οι συγκεντρώσεις χοληστερόλης στον ορό ήταν πάνω από 150 mg / dl (3.9 mmol / L). Τα υψηλά επίπεδα της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL) [198] [200] καθώς και χαμηλά επίπεδα υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL) είναι ιδιαίτερα σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για αθηροσκλήρωση [199]. Η LDL συσσωρεύεται στα μακροφάγα (αφρώδη κύτταρα), αλλά όχι στον πυρήνα της αθηρωματικής πλάκας. Η οξειδωτική τροποποίηση της LDL είναι ένα προαπαιτούμενο για την προσέλκυση μακροφάγων μέσω υποδοχέων όπως των CD36 και για την ταχύτερη συσσώρευση χοληστερόλης [201]. Η προσέλκυση μακροφάγων μέσω της LDL μπορεί αρχικά να είναι μια προσαρμοστική απόκριση, η οποία εμποδίζει την επαγόμενη βλάβη του ενδοθηλίου από την LDL [202]. Ωστόσο, η συσσώρευση χοληστερόλης στα αφρώδη κύτταρα οδηγεί σε δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, απόπτωση και νέκρωση, με προκύπτουσα απελευθέρωση των κυτταρικών πρωτεασών, φλεγμονωδών κυτοκινών, και προθρομβωτικών μορίων [202]. 109

112 Η οξειδωμένη LDL μπορεί να προκαλέσει διατάραξη της επιφάνειας των ενδοθηλιακών κυττάρων και την προώθηση φλεγμονωδών και ανοσολογικών μεταβολών μέσω της απελευθέρωσης κυτοκινών από τα μακροφάγα και την παραγωγή αντισωμάτων, με συνεπακόλουθή αύξηση στη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων. Μπορεί επίσης να παίζουν ρόλο στην αστάθεια πλακών. Τα επίπεδα της οξειδωμένης LDL είναι αυξημένες σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και συσχετίζονται θετικά με την σοβαρότητα του συνδρόμου [203]. Μέτρηση της οξειδωμένης LDL δεν έχει επικυρωθεί ως ένα κλινικά χρήσιμο βιοδείκτη. Ωστόσο η HDL, σε αντίθεση με την LDL, έχει αντιαθηρογενετικές ιδιότητες που περιλαμβάνουν αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης, τη συντήρηση της λειτουργίας του ενδοθηλίου, και την προστασία έναντι της θρόμβωσης. Το αποτέλεσμα είναι ότι υπάρχει μια αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων της HDL- στο πλάσμα και του καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι τιμές πάνω από 75 mg / dl (1.9 mmol / L) συνδέονται με ένα σύνδρομο μακροζωίας. Τιμές πάνω από 60 mg / dl (1.5 mmol / L), υπολογίζονται ως αρνητικός παράγοντας κινδύνου για την εκτίμηση του κινδύνου κατά Framingham [204]. Ωστόσο, μείωσης της εκδήλωση καρδιαγγειακής νόσου από την αύξηση της HDL δεν έχει τεκμηριωθεί. Ο ρόλος της υπερτριγλυκεριδαιμίας είναι λιγότερο σαφής, διότι συνυπάρχει σχεδόν πάντα με χαμηλή τιμή της HDL ορού και είναι δύσκολο να απομονωθεί και να συσχετιστεί σαν παράγοντας κινδύνου. Ο κίνδυνος για εκδήλωση στεφανιαίας νόσου φαίνεται να αυξάνεται σε τιμές τριγλυκεριδίων του ορού πάνω από 200 mg / dl (2.3 mmol / L) [205]. Ο ρόλος της λιποπρωτεΐνης (α), η οποία είναι ένας συνδυασμός του μορίου της LDL λιποπρωτεΐνης και της απολιποπρωτεΐνης Α, παραμένει αμφιλεγόμενη. Η ένωση της Lp (a) με μακροφάγα μπορεί να οδηγήσει σε σχηματισμό αφρωδών κυττάρων. ΥΠΕΡΤΑΣΗ Η υπέρταση είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης, ιδιαίτερα στις στεφανιαίες και εγκεφαλικές κυκλοφορίες [206] [207] [208] [209]. Μπορεί να αυξήσει την τάση στο αρτηριακό τοίχωμα, οδηγώντας ενδεχομένως σε δημιουργία ανευρύσματος [173]. ΤΟ ΚΑΠΝΙΣΜΑ Το κάπνισμα είναι ένας άλλος σημαντικός παράγοντας κινδύνου [206] [207] [208] [209] και συμμετέχει στην παθογένεια όλων των φάσεων της αθηροσκλήρωσης από την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία έως τις οξείες κλινικές εκδηλώσεις 110

113 Στους ανθρώπους, η έκθεση στον καπνό του τσιγάρου μειώνει την αγγειοδιαστολή των αγγείων η οποία εξαρτάται από την λειτουργεία του ενδοθηλίου (EDV) ίσως μέσω μειωμένης διαθεσιμότητας του νιτρικού οξειδίου (ΝΟ) [210]. Τα κάπνισμα σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα πολλαπλών δεικτών φλεγμονής, συμπεριλαμβανομένων της C -αντιδρώσα πρωτεΐνη, της ιντερλευκίνης- 6, και του παράγοντα νέκρωσης των όγκων άλφα (TNF-α) [211]. Το κάπνισμα μπορεί επίσης να μειώσει τη διαθεσιμότητα του αιμοπεταλιακού ΝΟ και να μειώσει την ευαισθησία των αιμοπεταλίων σε εξωγενές ΝΟ με αποτέλεσμα την αυξημένη ενεργοποίηση και προσκόλληση αιμοπεταλίων [212], την αύξηση των επίπεδων του ινωδογόνου [213], και μείωση της ινωδόλυσης. Επίσης παρατηρείται αύξηση στην οξειδωτική τροποποίηση της LDL [214], και μειώσει στην δραστικότητα του πλάσματος της παραοξονάσης (PON-1), ένα ένζυμο που προστατεύει από την οξείδωση της LDL. Οι παθολογικές τιμές λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας /τριγλυκεριδίων μεταξύ καπνιστών φαίνεται ότι σχετίζονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη ΔΙΑΒΗΤΗΣ Εκτός από την επίδραση της συσχετιζόμενης με τον διαβήτη δυσλιπιδαιμίας όπως αυξημένα τριγλυκερίδια, το χαμηλό επίπεδο της HDL προς LDL), όπως αναφέρθηκε παραπάνω, υπάρχουν πολλές μελέτες οι οποίες βρήκαν ότι ότι τα υψηλά επίπεδα της ινσουλίνης συσχετίζονται με την ανάπτυξη αρτηριακών βλαβών [215] [216]. Τα μακροφάγα είναι γνωστό ότι εκφράζουν μόρια σηματοδότησης της ινσουλίνης, εκτός από το IR 1 (IRS1) και τον μεταφορέα γλυκόζης τύπου 4 [217]. Αν και η ινσουλίνη ενεργοποιεί το μονοπάτι IR/IRS2/PI3K/Akt σε μακροφάγα όπως και σε άλλους τύπους ινσουλίνης - αποκριτικών κυττάρων, υπάρχουν λίγες μελέτες που διερευνούν τις βιολογικές μεταβολές της σηματοδότησης ινσουλίνης στα μακροφάγα. Σε μια μελέτη [218] αξιολογείται εάν η ινσουλίνη επηρεάζει το σχηματισμό αφρωδών μακροφάγων κυττάρων και διαπιστώθηκε ότι η ινσουλίνη αύξησε την έκφραση του CD36 και μείωσε την έκφραση του ABCA 1, η οποία προάγει τη συσσώρευση της χοληστερόλης στα μονοκύτταρα-μακροφάγα. Η μελέτη έδειξε επίσης ότι η χαμηλή συγκέντρωση της αδιπονεκτίνης αύξησε την φωσφορυλίωση της Akt (Ser436) κατά τον ίδιο βαθμό όπως η ινσουλίνη και είχαν το ίδιο αποτέλεσμα στην διαμόρφωσης του CD36 και ABCA - 1 όπως και η ινσουλίνη. Η αθηροσκλήρωση και ο τύπος 2 διαβήτης μοιράζονται παρόμοιους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς, 111

114 συμπεριλαμβανομένης της αύξησης σε κυτταροκίνες όπως η MCP- 1 και η ιντερλευκίνη - 6 (IL- 6), οι οποίες συμβάλλουν στην υποκείμενη φλεγμονή και των δύο [219]. Η οξειδωμένη LDL η οποία είναι αυξημένη και στις δυο αυτές καταστάσεις, επάγει την έκκριση αυτών των προφλεγμονωδών κυτοκινών στα μακροφάγα. Κλινικά, η συνολική αύξηση του κίνδυνου που απορρέει από τον διαβήτη τύπου 2 οφείλεται από την επιτάχυνση της εξέλιξης της προϋπάρχουσας αθηροσκλήρωσης με αποτέλεσμα την εμφάνιση καρδιαγγειακών παθήσεων. Ο αγγειακός κίνδυνος είναι πολύ μικρότερος σε διαβητικούς ασθενείς στους οποίους δεν υπάρχει σημαντικού βαθμού προϋπάρχουσα στεφανιαία νόσο [220]. ΙΣΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ RF Ο ιστικός παράγοντας RF είναι υπεύθυνος για την έναρξη του μηχανισμού πήξης στην προχωρημένη αρτηριοσκλήρυνση. Ο ιστικός παράγοντας, καθώς επίσης και άλλοι παράγοντες μπορεί να συμβάλουν στην ανάπτυξη της θρόμβωσης μετά από ρήξη πλάκας. Σε μία μελέτη, η υπερέκφραση του οδήγησε στην αύξηση της επιφάνειας του νέου χιτώνος και του μεγέθους της πλάκας αυξάνοντας το μέγεθος του θρόμβου και τη μετανάστευση λείων μυϊκών κυττάρων. Επίσης επιτάχυνε την ανάπλαση του ενδοθηλίου πάνω από την πλάκα μετά την ρήξη της [221]. ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗ II Αυξημένες συγκεντρώσεις αγγειοτενσίνης ΙΙ προωθούν την ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με υπερλιπιδαιμία. Η αγγειοτενσίνη II μπορεί να παίζει ένα ρόλο στην διαμόρφωση και ανάπτυξη των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων και στην παραγωγή εξωκυτταρικής μάζας [222]. Η ΕΝΔΟΘΗΛΙΝΗ 1 Η ενδοθηλίνη -1 μπορεί να συμβάλει στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης σε όλα τα στάδια, ακόμη και όταν η πλάκα δεν είναι κλινικά ανιχνεύσιμη [222] [223]. Η ενδοθηλίνη - 1 είναι ένα ισχυρό αγγειοσυσταλτικό, καθώς και ένα μιτογόνο των λείων μυϊκών κύτταρων των αγγείων το οποίο ενεργοποιεί τη μετανάστευση και την ανάπτυξη τους. Η οξειδωμένη LDL μπορεί να επιταχύνει την παραγωγή της και να ενισχύσει τις αγγειοσυσταλτικές επιδράσεις της [224]. Η ενδοθηλίνη - 1 είναι πανταχού παρούσα μέσα στων ενδοκυττάριο και εξωκυττάριο χώρο των αθηρωματικών στεφανιαίων αρτηριών και απελευθερώνεται από αυτές σε απόκριση της μηχανική τους καταπόνησης [224]. Επιπλέον, το ένζυμο μετατροπής ενδοθηλίνης - 1, 112

115 το τελικό ένζυμο για την παραγωγή της ενδοθηλίνη - 1, εκφράζεται στα λεία μυϊκά κύτταρα και μακροφάγα των αρτηριοσκληρωτικών στεφανιαίων αρτηριών σε όλα τα στάδια της ανάπτυξης της νόσου [223]. ΜΟΡΙΑ ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗΣ Τα ενδοκυττάριο μόριο συγκολλήσεως - 1 (ICAM -1) και το μόριο προσκόλλησης αγγειακού κυττάρου - 1 (VCAM- 1) είναι γλυκοπρωτεΐνες επιφανείας των κυττάρων οι οποίες επάγονται σε θέσεις φλεγμονής του ενδοθηλίου και είναι υπεύθυνες εν μέρει για την προσκόλληση των λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο Ένα χαμηλό επίπεδο του ICAM - 1 εκφράζεται σε φυσιολογικά ενδοθηλιακά κύτταρα και παρατηρείται σε φυσιολογικά αρτηριακά τμήματα, ενώ η έκφραση VCAM-1 συμβαίνει μόνο σε ενεργή φλεγμονή και είναι παρούσα στα μικροαγγεία των αρτηριοσκληρωτικών αλλοιώσεων [225]. Η έκφραση τόσο του ICAM- 1 και VCAM - 1 μεγαλώνουν σε αθηρωματικές αλλοιώσεις, αλλά το VCAM- 1 φαίνεται να είναι πιο σημαντικό στην έναρξη της αθηροσκλήρωσης. Η Ρ-σελεκτίνη, είναι ένας υποδοχέας των αιμοπεταλίων και των ενδοθηλιακών κυττάρων που διαμεσολαβεί στην προσκόλληση μεταξύ τους, μπορεί επίσης να προωθήσει τη μετανάστευση των φλεγμονωδών κυττάρων στην πρώιμη και προχωρημένη αθηρωμάτωση [226]. Η προσκόλληση μονοκυττάρων σε ενδοθηλιακά κύτταρα μειώνεται από την L- Αργινίνη,, πρόδρομος του νιτρικού οξειδίου, και από την α-τοκοφερόλη (βιταμίνη Ε) [227]. Αυξάνεται από τα ανδρογόνα λόγο εν μέρει στην αυξημένη ενδοθηλιακή έκφραση του VCAM- 1 στην επιφάνεια των κυττάρων [228]. Αντισώματα που μπλοκάρουν τα μόρια προσκόλλησης μπορεί να βελτιώσουν την φλεγμονώδη στης αθηρωματικές πλάκες [229]. ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΡΟΗΣ Η συνήθης εντόπιση αθηρωματικών αλλοιώσεων στα αγγεία σε θέσεις με μεγάλη γωνίωση όπως στροφές και διακλαδώσεις των στεφανιαίων αρτηριών υποδηλώνει ότι η μεταβολή της ροή του αίματος και η χαμηλή διατμητική τάση διαδραματίζει ένα ρόλο στην ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης. Η χαμηλή διατμητική τάση, η οποία είναι αποτέλεσμα της διαταράξεις της ομαλής ροής του αίματος, μπορεί να μεταβάλει τη λειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων [230], και είναι πιθανό να πολλαπλασιάσει τις συγκολλητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ λευκοκυττάρων και του τοιχώματος του αγγείου, οδηγώντας σε ενισχυμένη μετανάστευση μονοκυττάρων και μία αύξηση στην συσσώρευση της LDL 113

116 [186]. Αυτές οι αλλαγές μπορεί να διαμεσολαβούνται από την διέγερση της απελευθέρωσης νιτρικού οξειδίου από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η αθηροσκλήρωση επηρεάζει κατά προτίμηση περιοχές των στεφανιαίων αρτηριών που βιώνουν χαμηλή διατμητική τάση ή διαταραχή της ροής του. Επιπλέον, η χαμηλή διατμητική τάση συνδέεται με μια αύξηση στο πάχος του έσω χιτώνα της κοινής καρωτιδικής αρτηρίας σε υγιείς άνδρες [231]. ΑΝΤΙ- ΟΞΕΙΔΩΜΕΝΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ LDL Η οξείδωση της LDL περιλαμβάνει την οξείδωση των λιπαρών οξέων που παράγουν υδροϋπεροξείδια και παράγουν δραστικές αλδεΰδες όπως μαλονοδιαλδεϋδη [232]. Η μαλονοδιαλδεϋδη μπορεί να τροποποιήσει τα κατάλοιπα της λυσίνης στην απολιποπρωτεΐνη Β, η οποία καθιστά το μόριο πιο ελκυστικό για τα μακροφάγα. Η οξειδωμένη LDL, τροποποιημένη μπορεί να γίνει αντίγονο. Αντισώματα έναντι της οξειδωμένης LDL εντοπίζονται σε αθηροσκληρωτικές πλάκες και στο πλάσμα των ασθενών με αθηροσκλήρωση. Μετά την παρουσίαση ενός οξέως στεφανιαίου συνδρόμου ο τίτλος των αντισωμάτων έναντι της οξειδωμένης LDL αυξάνει και είναι υψηλότερα από ό, τι σε ασθενείς με χρόνια στεφανιαία νόσο ή φυσιολογικές στεφανιαίες αρτηρίες [203] ΛΟΙΜΩΞΗ Η χρόνια λοίμωξη μπορεί να συνεισφέρει στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης αλλά κλινικά στοιχεία που να υποστηρίζουν την πιθανότητα η λοίμωξη να είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου που συμβάλλει στην παθογένεια της αθηρωμάτωσης, δεν υπάρχουν. Οι μικροοργανισμοί που έχουν μελετηθεί είναι Chlamydophila (πρώην Chlamydia) pneumoniae, κυτταρομεγαλοϊός (CMV), Helicobacter pylori, εντεροϊός (ιός coxsackie κυρίως Β), ιός της ηπατίτιδας Α (HAV), και τον ιό του απλού έρπητα (HSV) τύπου 1 και τύπου 2. Η χρόνια λοίμωξη προκαλεί βλάβες με διαφορετικούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένης της άμεσης αγγειακής βλάβης και την επαγωγή μιας συστημικής φλεγμονώδης κατάστασης Εκτός από τα μεμονωμένα παθογόνα που προκαλούν λοίμωξη ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για αθηροσκλήρωση είναι και ο αριθμός των παθογόνων στα οποία έχει εκτεθεί ένα άτομο ταυτόχρονα [233]. Σε μια μελέτη ασθενείς υποβλήθηκαν σε στεφανιογραφία κατόπιν μετρήθηκαν τίτλοι αντισωμάτων διαφόρων παθογόνων και τέλος εκτιμήθηκε η 114

117 λειτουργία του ενδοθηλίου των στεφανιαίων αγγείων [233]. Ο αριθμός των παθογόνων φαίνεται να συσχετίζεται με την παρουσία και τη βαρύτητα της στεφανιαίας νόσου και ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Η πιθανότητα της αθηροσκλήρωσης ήταν σημαντικά αυξημένη σε ασθενείς με τέσσερεις ή πέντε θετικούς τίτλους και αυξημένο CRP στον ορό. Σε μια άλλη μελέτη, σε ασθενείς με αθηροσκληρωτικές βλάβες, μετρήθηκε το rdna PCR διαφόρων βακτηριακών παθογόνων σε δείγματα που λαμβάνονται κατά τη διάρκεια μιας διαδερμικής διαυλικής αρθρεκτομής [234]. Βακτηριακό DNA βρέθηκε σε όλους τους ασθενείς με μια μέση τιμή 12 ειδών ανά βλάβη. Είναι πιθανό ο δευτερογενείς αποικισμός να μπορεί να επιταχύνει την εξέλιξη της νόσου. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Λαμβάνοντας υπόψη τα ανωτέρω δεδομένα σχετικά με τον πιθανό ρόλο των μολυσματικών παθογόνων στην αθηροσκλήρωση, έχει προταθεί ότι η αντιμικροβιακή θεραπεία μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο της στεφανιαίας νόσου. Μια μικρή μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα δύο αντιβιοτικών σχημάτων κατά των C. pneumoniae και H. pylori σε 325 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο [235]. Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντιβιοτικά για μία εβδομάδα, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, είχαν μια σημαντική μείωση συμπτωματολογίας της καρδιακής νόσου (κυρίως για ασταθή στηθάγχη). Δύο άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι προηγούμενη έκθεση σε αντιβιοτικά εχει μια προστατευτική επίδραση στα αγγεία Σε μια πληθυσμιακή, μελέτη μαρτύρων ασθενών (3315 ασθενείς και πάνω από μάρτυρες), η χρήση των αντιβιοτικών αξιολογήθηκε σε άτομα που είχαν υποστεί και σε άτομα που δεν είχαν υποστεί το πρώτο οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου [236]. Οι περιπτώσεις με ένα πρώτο έμφραγμα ήταν σημαντικά λιγότερο πιθανό να έχουν χρησιμοποιήσει μια κινολόνη (προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων 0,45) ή τετρακυκλίνη (προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων 0,70) στο παρελθόν. Δεν υπήρχε κάποιος συσχετισμός με προηγούμενη χρήση αντιβιοτικών όπως μακρολίδια, σουλφοναμίδες, πενικιλίνες, κεφαλοσπορίνες. Μια άλλη μελέτη συνέκρινε τη χρήση αντιβιοτικών αναμεσά σε 244 διαβητικούς τύπου 2 με στεφανιαία νόσο και 686 διαβητικών χωρίς στεφανιαία νόσο [237]. Η χρήση κινολονών για περισσότερες από 14 ημέρες τα προηγούμενα τρία έτη πριν από την εκδήλωση της στεφανιαίας νόσου συσχετίστηκε με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου 115

118 (προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων 0,30 σε σύγκριση με τη μη χρήση κινολόνη). Δεν υπήρχε καμία τέτοια σχέση με άλλες κατηγορίες αντιβιοτικών. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΥ Ο εμβολιασμός κατά της γρίπης έχει αξιολογηθεί για το πιθανό όφελος στην πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων [238] [239]. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει μια ευεργετική επίδραση του εμβολιασμού έναντι τις γρίπης στην εξέλιξη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων [238] [239]. Αν και οι μελέτες αυτές έχουν ενδιαφέρον και τεκμηριώνουν την ευεργετική επίδραση του εμβολιασμού κατά της γρίπης σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας, δεν τεκμηριώνουν μια αιτιατή σχέση μεταξύ της μόλυνσης από γρίπη και την παθογένεια της αθηροσκλήρωσης. Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΡΗΞΕΩΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΙΚΗΣ ΠΛΑΚΑΣ Επανειλημμένες ασυμπτωματικές ρήξεις της αθηρωματικής πλάκας μαζί με την θρόμβωση που ακολουθείται για την επούλωση των πληγών αυξάνουν το μέγεθος της πλάκας με αποτέλεσμα την αύξηση του ποσοστού της στένωσης. Η αθηροσκλήρωση είναι γενικά ασυµπτωματική έως ότου η στένωση της πλάκας υπερβεί το 70 ή 80 τοις εκατό της διαμέτρου του αυλού, η οποία προκαλεί μείωση στη ροή του αίματος προς τους ιστούς με αποτέλεσμα την ισχαιμία. Αυτές οι στενωτικές αλλοιώσεις παράγουν τα συμπτώματα της στηθάγχης. Η οξεία στεφανιαία νόσος και τα αγγειακά εγκεφαλικά σύνδρομα (ασταθής στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αιφνίδιο θάνατο, και εγκεφαλικό επεισόδιο) συνήθως οφείλονται σε ρήξη πλακών, με στένωση λιγότερο από 50 τοις εκατό [240]. Α.3.3.Β ΜΗ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΩΙΜΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΗΣ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗΣ Οι τεχνικές οι οποίες υπάρχουν για την αξιολόγηση της υποκλινικής αθηρωμάτωσης με μη επεμβατικούς τρόπους βασίζονται στην αξιολόγηση της διαμέτρου του αυλού του αγγείου, την παρουσία στένωσης και πάχυνσης του αγγειακού τοιχώματος, καθώς και το πάχος και την εντόπιση της αθηρωματικής πλάκας. Στον παρακάτω πίνακα παρατίθενται οι πιο συχνές μη επεμβατικές τεχνικές για την αξιολόγηση της δομής του αγγείου καθώς και της εκτίμησης της αγγειακής λειτουργίας. 116

119 Πίνακας 8 Μη επεμβατικές μέθοδοι για την εκτίμηση της υποκλινικής αθηρωμάτωσης. Α. Έλεγχος αγγειακής δομής Β. Έλεγχος αγγειακής λειτουργίας Πάχος έσω μέσου χιτώνα αγγειακού τοιχώματος (intimamedia thickness, IMT) Αθηρωματική πλάκα Εκτίμηση ενδοθηλιακής λειτουργίας μέσω της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολής της βραχιονίου αρτηρίας (flow mediated dilation, FMD) Ταχύτητα σφυγμικού κύματος (pulse wave velocity, PWV) Κεντρικός αυξητικός δείκτης (augmentation index, Aix) ΕΛΕΓΧΟΣ ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΔΟΜΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΚΑΙ ΠΑΧΟΣ ΜΕΣΟΥ-ΕΣΩ ΧΙΤΩΝΑ. Σε υγιείς ενήλικες, το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων κυμαίνεται από 0.25 έως 1.5 mm [241]. Ορισμένοι ερευνητές θεωρούν τιμές>1.0mm μη φυσιολογικές [242]. Το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων έχει προταθεί ως ποσοτικός δείκτης της αθηροσκλήρωσης και εκτίμησης της εξέλιξης της αθηρωματικής νόσου και των δράσεων της θεραπείας σε κλινικές δοκιμές [243]. Η αξία της μέτρησης αυτής έχει αναδειχτεί με συγκριτικές μελέτες καταμέτρησης του πάχους μέσω έσω χιτώνα των καρωτίδων σε άτομα υγιή και άτομα που είχαν κλινικά αποδείξεις καρδιαγγειακής νόσου όπου αποδείχτηκε η διακριτική ικανότητα και ευαισθησία της εξέτασης αυτής [244]. Επιδημιολογικές μελέτες, αναφέρουν συσχέτιση ανάμεσα σε παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο (κάπνισα, αρτηριακή υπέρταση, αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης κλπ.) και του πάχους του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων [245] [246]. 117

120 Το πάχος μέσου-έσω χιτώνα αυξάνεται σημαντικά με την ηλικία και οι τιμές του είναι μεγαλύτερες στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες [246] [247] [248] [249] [250] [251]. Σύμφωνα με τη μελέτη NILS-LSA (National Institute for Longevity Sciences- Longitudinal Study of Aging) [249] το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων αυξάνει σημαντικά με την ηλικία και στα δύο φύλα (p<0,01). Το μέσο πάχος μέσου-έσω χιτώνα ήταν 0,61±0,15mm για τους άνδρες και 0,58±0,14mm για τις γυναίκες και υπήρχε σημαντική διαφορά ανάμεσα στα δύο φύλα (p<0,01). Υπήρχε επιπλέον στατιστικά σημαντική διαφορά στο πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων σε άτομα που είχαν αθηρωματική πλάκα στον καρωτιδικό βολβό (p<0,0001). Επιπλέον υπολογίστηκε ότι το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων αυξάνει κατά 0,06 mm και 0,04 mm για κάθε δεκαετία ανάλογα με την παρουσία ή όχι αθηρωματικής πλάκας στον καρωτιδικό βολβό. Τα αποτελέσματα αυτά υποστηριχτήκαν και από τα ευρήματα της μελέτης EAS [246], οποία έδειξε μία συνεχή αύξηση του πάχους μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων με την ηλικία και ότι η μέση τιμή του ήταν μεγαλύτερη στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες ανεξάρτητα από την ηλικία. Από τη μελέτη αυτή φάνηκε ότι η ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης εμφανίζεται νωρίτερα στους άνδρες (κατά 5 με 10 έτη) σε σχέση με τις γυναίκες. Επίσης υπήρχε αυξημένη πιθανότητα για τους άνδρες να παρουσιάζουν μέσου προς σοβαρού βαθμού αθηροσκληρωτική νόσο στα επόμενα χρόνια. Επιπλέον υπολογίστηκε ότι η μέση ετήσια αύξηση του πάχους μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων ήταν 0,012mm κατ έτος για τους άνδρες και 0,010 mm ανά έτος για τις γυναίκες. Η μελέτη AXA [247] επίσης ανέδειξε σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στο πάχος μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων με την ηλικία και παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα όπως ο δείκτης μάζας σώματος, η συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, η ολική χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, η γλυκόζη και το κάπνισμα. Οι μελέτες αυτές περιλάμβαναν άτομα με παράγοντες κινδύνου και νόσο. Σε μία ακόμα μελέτη η οποία συμπεριέλαβε υγιή πληθυσμό ηλικίας από 20 έως 60 ετών το μέσο πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων ήταν 0,573±0,07mm για τους άνδρες και 0,556±0,057mm για τις γυναίκες [250]. Το πάχος του μέσου έσω χιτώνα υπολογίστηκε ότι αυξάνει κατά 0,0034mm ανά έτος για τους άνδρες και 0,0018mm για τις γυναίκες αντίστοιχα. Ο τρόπος ζωής επηρεάζει το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων [252]. Στη μελέτη MARS (Monitored Atherosclerosis Regression Study) [253] η χοληστερόλη, ο δείκτης μάζας σώματος και το κάπνισμα ήταν σημαντικοί παράγοντες στην ετήσια αύξηση του 118

121 πάχους μέσου-έσω χιτώνα (p<0,05) σε 98 άτομα με στεφανιαία νόσο. Το κάπνισμα έχει φανεί ότι αυξάνει το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα τω καρωτίδων [254] [255]. Σε μία μελέτη με 184 καπνιστές όπου το κάπνισμα ήταν ο μοναδικός παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε σχέση με 56 μη καπνιστές με συγκρίσιμη ηλικία και φύλο [254]. Σε μία μεγαλύτερη μελέτη [255] που περιλάμβανε δείγμα 2073 ατόμων η μικρότερη μέση τιμή πάχους μέσου-έσω χιτώνα βρέθηκε στα άτομα που δεν ήταν καπνιστές και δεν είχαν έρθει ποτέ σε επαφή με τον καπνό. Η παθητική έκθεση στον καπνό συσχετίστηκε με μια μικρή αύξηση στο πάχος ενώ οι μεγαλύτερες τιμές του πάχους του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων ανευρέθηκαν στους ενεργούς καπνιστές. Ακόμη αναδείχθηκε η συσχέτιση της διάρκειας του καπνίσματος, του αριθμού των τσιγάρων και του ανδρικού φύλου με το αυξημένο πάχος [256]. Το αλκοόλ είναι μία ακόμη συνήθεια που μπορεί να επηρεάζει το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων [257]. Στην υποανάλυση της μελέτης Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study (KIHD) αναδείχθηκε ότι η αυξημένη κατανάλωση αλκοόλ (περισσότερο από ένα μπουκάλι βότκας ή 6 μπύρες τη φορά) συσχετίζονταν με αυξημένες τιμές ανάπτυξης της αθηροσκλήρωσης στους άνδρες. Ο σακχαρώδης διαβήτης συσχετίστηκε με την αύξηση του πάχους μέσου- έσω χιτώνα των καρωτίδων [258] [259] [260] [261]. Η αύξηση αυτή στο πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων ανάμεσα σε άτομα με φυσιολογική ανοχή γλυκόζης και σε άτομα με εγκατεστημένο σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ αναδείχθηκε στη μελέτη IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) [261]. Σε αυτή τη μελέτη το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων αυξάνονταν σημαντικά στα άτομα με εγκατεστημένο σακχαρώδη διαβήτη (0,802, 0,822, 0,831, και 0,896mm για άτομα με φυσιολογική, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης, άτομα με νεοδιαγνωσμένο διαβήτη και άτομα με εγκατεστημένο σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ. Σε μια υποανάλυση της μελέτης αυτής [262] φάνηκε ότι η εθνικότητα επηρεάζει τις τιμές του πάχους. Έτσι οι μαύροι είχαν υψηλότερες τιμές πάχους μέσου έσω χιτώνα καρωτίδων από τους λευκούς μη ισπανικής καταγωγής, και αυτοί με τη σειρά τους μεγαλύτερο από τους ισπανικής καταγωγής λευκούς. Σε μία μελέτη όπου συμμετείχαν 287 άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ (μέση ηλικία 61,6 έτη) χωρίς ιστορικό στεφανιαίας νόσου ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου [259] φάνηκε μια ετήσια αύξηση στο πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων κατά 0,04mm 119

122 (δεκαπλάσια σε σχέση με αυτή που φάνηκε στη μελέτη NILS-LSA) [249]. Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι άτομα με σακχαρώδη διαβήτη ελεύθερα από καρδιαγγειακά νοσήματα έχουν μια δεκαπλάσια αύξηση του πάχους του μέσου έσω χιτώνα των καρωτίδων σε σχέση με τους μη διαβητικούς. Η διάρκεια του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ είναι σημαντικός παράγοντας σε σχέση με το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων [258]. Άλλοι ανεξάρτητοι παράγοντες για το πάχος του μέσω έσω χιτώνα σε διαβητικούς ασθενείς είναι η ηλικία, η υπερλιπιδαιμία, ο δείκτης μάζας σώματος και η στεφανιαία νόσος [258] [260]. Έτσι το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων έχει σημαντική προγνωστική αξία στο σακχαρώδη διαβήτη μια κατάσταση που σχετίζεται με αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Η Υπερχοληστερολαιμία και η οικογενής υπερχοληστερολαιμία συσχετίζεται με το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων [248] [251] [262] [263]. Στη μελέτη PCVMETRA [251] (Prevention Cardio-Vasculaire en Medecine du Travail) μελετήθηκε το πάχος του μέσου έσω χιτώνα των καρωτίδων σε 101 ασυμπτωματικούς ασθενείς ηλικίας 28 με 60 ετών χωρίς παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα με εξαίρεση το κάπνισμα. Το πάχος του μέσου έσω χιτώνα ήταν σημαντικά αυξημένο στα άτομα με υπερχοληστερολαιμία σε σχέση με τα άτομα με φυσιολογικές τιμές χοληστερόλης (p<0,01). Το πάχος του μέσου έσω χιτώνα των καρωτίδων συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης (p<0,001) και της LDL χοληστερόλης (p<0,001). Ακόμα ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία παρουσιάζουν αυξημένες τιμές πάχους μέσου έσω χιτώνα όπως φάνηκε σε μια μελέτη με 248 ασθενείς με οικογενή δυσλιπιδαιμία [263]. Η υπέρταση συχετίζεται με το πάχος μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων [264]. Σε μία μελέτη με 22 υγιείς άντρες (ηλικίας 37±4 ετών) με οριακή υπέρταση (που ορίζονταν ως η συστολική αρτηριακή πίεση 130 με 140 mmhg ή η διαστολική αρτηριακή πίεση 85 με 89mmHg) το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων ήταν σημαντικά μεγαλύτερο από αυτό που είχαν 22 άτομα που αποτελούσαν το πλυθησμό ελέγχου του δείγματος (control group). Στη μελέτη PHYLLIS [264] (Plaque Hypertension Lipid Lowering Italian Study) αναδείχθηκε ότι η συστολική αρτηριακή πίεση μαζί με την ηλικία ήταν οι σημαντικότεροι παράγοντες που συσχετίζονταν με αύξηση του πάχους του μέσου έσω χιτώνα των καρωτίδων σε υπερτασικούς ασθενείς με μέτρια υπερχοληστερολαιμία. Επιπλέον σε κάποιες μελέτες αναδείχθηκε και η συσχέτιση του πάχους μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων με κοινωνικοοικονομικούς παράγοντες [245]. Πράγματι το πάχος του μέσου έσω χιτώνα συσχετίστηκε με το επίπεδο μόρφωσης, το εισόδημα αλλά και το είδος της εργασίας. 120

123 Οι αναφορές αυτές αναδεικνύουν τη συσχέτιση μεταξύ του IMT των παραγόντων κινδύνου, και της στεφανιαίας νόσου, ενώ διαφώτισαν την σπουδαιότητα της παρουσίας και της σοβαρής κλινικής σημασίας της αθηρωματικής πλάκας [265]. Γενικότερα, αυξημένο πάχος μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Η μέτρηση του πάχους του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων έχει προταθεί ειδικά για τη μελέτη των παραγόντων κινδύνου που συσχετίζονται με την αθηροσκλήρωση, ώστε σε κλινικές δοκιμές αποτελεί αξιόπιστη εναλλακτική επιλογή στη θέση δύσκολων και πολύπλοκων μεθόδων [266]. ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΠΑΧΟΥΣ ΜΕΣΟΥ-ΕΣΩ ΧΙΤΩΝΑ ΜΕ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΑ ΣΥΜΒΑΜΑΤΑ. Η σχέση του πάχους μέσου-έσω χιτώνα με μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα είναι ισχυρή. Έτσι στη μελέτη Kuopio Ischemic heart Disease Risk Factor Study όπου μελετήθηκαν 1257 μεσήλικες Φινλανδοί άντρες φάνηκε ότι μία αύξηση κατά 0,1mm του πάχους μέσου-έσω χιτώνα συσχετίζονταν με 11% αύξηση του κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου [267]. Στη μελέτη ARIC [268] όπου συμμετείχαν άντρες και γυναίκες μεταξύ 45 και 64 ετών, το μέσο πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε όσους είχαν ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου από ότι σε αυτούς με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό. Σημαντική συσχέτιση έχει αναδειχθεί και με τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια [269] [270]. Έτσι το Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group [269] ανέφερε σημαντικά υψηλότερο ποσοστό κινδύνου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε αυξημένο πάχος μέσου-έσω χιτώνα καρωτίδων ακόμα και μετά από προσαρμογή των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου σε ενήλικες άνω των 65 ετών. Στη μελέτη Rotterdam Study [270] υπολογίστηκε ότι η πιθανότητα κινδύνου αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου για μία αύξηση του πάχος μέσου-έσω χιτώνα (0,163mm) ήταν 1,41. Σε μία άλλη μελέτη με 47 ασθενείς με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο το πάχος του μέσου-έσω χιτώνα των καρωτίδων ήταν σημαντικά μεγαλύτερο σε σχέση με αυτό του φυσιολογικού πληθυσμού (0,96 και 0,7mm αντίστοιχα, p<0,0001) [269]. Σε μία μετανάλυση ο Aminbakhsh και ο Mancini [271] υπολόγισαν ότι για μία αύξηση του πάχους του μέσου-έσω χιτώνα κατά 0,034mm (περίπου 10 φορές περισσότερο από τη φυσιολογική αύξηση του πάχους σε υγιή άτομα για ένα έτος) ο κίνδυνος μελλοντικών καρδιαγγειακών συμβαμάτων αυξάνονταν σημαντικά. Επίσης υπολόγισαν ότι ο κίνδυνος για ανάπτυξη εμφράγματος μυοκαρδίου αυξάνονταν για πάχος μέσου-έσω χιτώνα 121

124 καρωτίδων μεγαλύτερο ή ίσο με 0,822mm και ότι πάχος μέσου-έσω χιτώνα μεγαλύτερο ή ίσο με 0,75mm συνδυάζονταν με αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου. Σε μία ακόμα μετανάλυση που δημοσιεύτηκε στο Circulation το 2007 [272] αναδείχθηκε ότι για μία αύξηση του πάχους του μέσου έσω χιτώνα κατά 0,1mm ο μελλοντικός κίνδυνος για ανάπτυξη εμφράγματος του μυοκαρδίου αυξάνονταν κατά 10-15% και για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά 13-18%, ΙΜΤ ΚΑΙ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ ΛΟΙΠΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΔΙΚΤΥΟΥ Η αθηροσκλήρυνση είναι μια συστηματική διαδικασία, η οποία προσβάλλει διάχυτα το αγγειακό δίκτυο, προκαλώντας βλάβες στην εγκεφαλική, στεφανιαία, νεφρική και περιφερική κυκλοφορία. Η προσβολή των αγγείων ενός επιμέρους δικτύου καθιστά ιδιαίτερα πιθανή τη συμμετοχή και των υπολοίπων. Έτσι, η σημασία ανεύρεσης υψηλού ΙΜΤ στις καρωτίδες δεν περιορίζεται στην εγκεφαλική κυκλοφορία, αλλά υποδηλώνει βλάβη και του υπόλοιπου αρτηριακού δέντρου. Νεκροτομικές αρχικά μελέτες, γύρω στη δεκαετία του 60, συνέδεσαν την αθηροσκλήρυνση των καρωτίδων με την αθηροσκλήρυνση των στεφανιαίων αγγείων, με συντελεστές συσχέτισης που κυμαίνονταν μεταξύ 0,3 και 0,5 [273]. Πιο πρόσφατα, με την in vivo υπερηχογραφική εκτίμηση του τοιχώματος των καρωτίδων, είτε με τη μέτρηση συνηθέστερα του ΙΜΤ στο ύψος της κοινής καρωτίδας, είτε με τον εντοπισμό αθηρωματικών πλακών, έχει επιβεβαιωθεί η σχέση με την ύπαρξη στεφανιαίας νόσου, όπως αυτή αναδεικνύεται στεφανιογραφικά, υπερηχογραφικά (IVUS-intravascular ultrasonography), ακτινολογικά (EBCT-electron beam computed tomography), ή με λειτουργικές δοκιμασίες, όπως το τεστ κοπώσεως και το σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου [274]. Στη μελέτη Rotterdam Coronary Calcification Study, ένα υποσύνολο από τον πληθυσμό της μελέτης Rotterdam (n=2013, ηλικία>55 ετών) υποβλήθηκε σε αξονική τομογραφία δέσμης ηλεκτρονίων των στεφανιαίων αγγείων. Το ποσοστό της ασβέστωσης των στεφανιαίων αγγείων αντανακλά και το βαθμό αθηροσκλήρυνσης τους. Παράλληλα, υπολογίσθηκε υπερηχογραφικά ο αριθμός των αθηρωματικών πλακών και το ΙΜΤ των κοινών καρωτίδων. Διαπιστώθηκε ότι είτε η αύξηση του πάχους ΙΜΤ, είτε η εύρεση μεγαλύτερου αριθμού πλακών συνοδευόταν και από σημαντικότερη ασβέστωση του στεφανιαίου δικτύου (Εικόνα 11) [275] 122

125 Παρομοίως, στη μελέτη Muscatine, το ΙΜΤ συσχετίστηκε με το ποσοστό της ασβέστωσης των στεφανιαίων και σε νεαρότερους, χαμηλότερου καρδιαγγειακού κινδύνου ενήλικες, ηλικίας 33 με 42 ετών [276]. Ανάλογοι συσχετισμοί έχουν προκύψει μεταξύ ΙΜΤ και στεφανιογραφικά επιβεβαιωμένης αθηρωμάτωσης. Οι μελέτες αφορούσαν ασθενείς με γνωστή [277] ή πιθανή στεφανιαία νόσο [278]. Εικόνα 11 Διορθωμένο για την ηλικία μέσο σκορ ασβεστίου των στεφανιαίων αγγείων σε σχέση με το IMΤ και τον αριθμό των αθηρωματικών πλακών στις κοινές καρωτίδες, σε άνδρες (αριστερά) και γυναίκες (δεξιά). * p<0,05, p<0,001 σε σχέση με την τιμή αναφοράς. Η ασβέστωση των στεφανιαίων αγγείων αυξάνεται σταδιακά με την αθηρωμάτωση των καρωτίδων με εντονότερη συσχέτιση στους άντρες [275]. O Nagai και συν. μελέτησαν τη σχέση του καρωτιδικού ΙΜΤ με τα αποτελέσματα τεστ κοπώσεως και σπινθηρογραφήματος του μυοκαρδίου, σε ασυμπτωματικό πληθυσμό. Βρέθηκε, ότι η θετική δοκιμασία κοπώσεως σχετιζόταν με αυξημένο ΙΜΤ, ανεξαρτήτως ηλικίας ή ύπαρξης στεφανιαίας νόσου (στηθάγχη, ιστορικό εμφράγματος, παθολογικά Q στο ΗΚΓ). Οι τιμές του ΙΜΤ αυξάνονταν σταδιακά από τους υγιείς, στους 123

126 ασυμπτωματικούς με θετική δοκιμασία κοπώσεως, έως εκείνους με θετική δοκιμασία κοπώσεως και θετικό σπινθηρογράφημα, οι οποίοι είχαν παρόμοιο ΙΜΤ με εκείνους που θεωρήθηκαν να έχουν βέβαιη στεφανιαία νόσο. Κάθε αύξηση του ΙΜΤ κατά 0,1 mm συνοδευόταν από αύξηση κατά 1,9 φορές της πιθανότητας για θετικό τεστ κοπώσεως ή διάγνωση ΣΝ [279]. Παρομοίως, ο Giral και συν. βρήκαν ότι η προσθήκη της υπερηχογραφικής εκτίμησης των καρωτίδων και η ενδεχόμενη ανεύρεση αθηρωματικών πλακών, αυξάνει τη διαγνωστική ειδικότητα του τεστ κοπώσεως σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία [280]. Εικόνα 12 IMT κοινών καρωτίδων σε σχέση με την ύπαρξη στεφανιαίας νόσου (ΣΝ ), διαγνωσμένης βάση του ιστορικού, του τεστ κοπώσεως και του σπινθηρογραφήματος μυοκαρδίου. Χωρίς ΣΝ: Αρνητικό ιστορικό, τεστ κοπώσεως φυσιολογικό. Πιθανή ΣΝ: αρνητικό ιστορικό, θετική δοκιμασία κόπωσης, και αναλόγως του σπινθηρογραφήματος. Πιθανή ΣΝ - 1 (επί αρνητικού) και πιθανή ΣΝ - 2 (επί θετικού). Βέβαιη ΣΝ: στηθάγχη, ιστορικό εμφράγματος, παθολογικά Q στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Κάθε σημείο στο δεξί διάγραμμα αντιπροσωπεύει τη μέση τιμή IMT των ατόμων ηλικίας της αντίστοιχης δεκαετίας. * Συνδυασμός των 50s 60s για πιθανή ΣΝ 2. Συνδυασμός των 70s 80s για πιθανή ΣΝ-1. Συνδυασμός των 80s-90s για βέβαιη και χωρίς ΣΝ. [279] Μεγαλύτερου βαθμού συσχετίσεις προκύπτουν όταν χρησιμοποιηθούν οι ίδιες παράμετροι εκτίμησης της αθηροσκλήρυνσης, δηλαδή καρωτιδικό και στεφανιαίο ΙΜΤ [281]. Υψηλό καρωτιδικό ΙΜΤ σχετίζεται με υπερηχογραφικά επιβεβαιωμένη βλάβη του στελέχους της αριστερής στεφανιαίας αρτηρίας [282]. Σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα, το καρωτιδικό ΙΜΤ σχετίζεται καλύτερα με τον υπερηχογραφικά επιβεβαιωμένο βαθμό πάχυνσης του ΙΜΤ μιας στεφανιαίας αρτηρίας, παρά με το στεφανιογραφικά επιβεβαιωμένο βαθμό στένωσης του αυλού στο ίδιο σημείο (Εικόνα 13). Οι ασθενείς με τιμές μέσου ΙΜΤ καρωτίδας (από όλα τα τμήματα: κοινή, έσω, διχασμός) πάνω από 1 mm έχουν υψηλή πιθανότητα να έχουν 124

127 αυξημένο ΙΜΤ στα στεφανιαία αγγεία, παρά τα αρνητικά αποτελέσματα της στεφανιογραφίας (Εικόνα 14) [281]. Εικόνα 13 Διάγραμμα γραμμικής παλινδρόμησης της σύγκρισης μεταξύ μέσου καρωτιδικού IMT και της στένωσης (στεφανιογραφία) της διαμέτρου του αγγείου (αριστερά r=0,31, P<0,03) ή του μέγιστου IMT του τοιχώματος (δεξιά r=0,55, P<0,0001). Εμφανής είναι η ισχυρότερη συσχέτιση του στεφανιαίου με το καρωτιδικό IMT. [281] Εικόνα 14 Διάγραμμα διασποράς, στο οποίο φαίνεται ότι οι ασθενείς με μέσο καρωτιδικό IMT μεγαλύτερο από ένα 1 mm έχουν υψηλή πιθανότητα να έχουν σημαντικά αυξημένο IMT στα στεφανιαία αγγεία, παρά το φυσιολογικό αποτέλεσμα της στεφανιογραφίας ή την ανάδειξη ενδιάμεσου μόνο βαρύτητας βλαβών. [281] Εκτός της στεφανιαίας κυκλοφορίας, το καρωτιδικό ΙΜΤ είναι ενδεικτικό αθηρωμάτωσης και του υπόλοιπου αρτηριακού δικτύου [268]. Στη μελέτη ARIC, σε ασυμπτωματικούς ασθενείς ηλικίας ετών, διαπιστώθηκε ότι η παρουσία υψηλού καρωτιδικού ΙΜΤ (διορθωμένου σε σχέση με τη φυλή, το φύλο, την ηλικία και τους κλασικούς παράγοντες 125

128 καρδιαγγειακού κινδύνου) σχετιζόταν με υψηλότερο επιπολασμό περιφερικής αγγειακής νόσου, παλαιού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, παλαιού εμφράγματος του μυοκαρδίου, στηθάγχης και συνολικής καρδιαγγειακής νόσου (Εικόνα 15) Εικόνα 15 Επιπολασμός συνολικής καρδιαγγειακής νόσου, ιστορικού στηθάγχης, εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικής αγγειακής νόσου και περιφερικής αγγειοπάθειας σε σχέση με το βαθμό πάχυνσης του καρωτιδικού IMT [268]. ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Η εκτίμηση της ενδοθηλιακής λειτουργίας έχει ανακύψει ως ένα ιδιαίτερα χρήσιμο εργαλείο στη μελέτη ασθενών με παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου ή με έκδηλα καρδιαγγειακά νοσήματα. Στις περισσότερες από αυτές τις καταστάσεις, διαταράσσεται σε κάποιο βαθμό ο ρυθμιστικός ρόλος του ενδοθηλίου και ο βαθμός της έκπτωσης της ενδοθηλιακής λειτουργίας συσχετίζεται συχνά με τη βαρύτητα του εν λόγω συνδρόμου [151] [283] [284] [285]. Επιπλέον, είναι πλέον τεκμηριωμένο ότι ένας μεγάλος αριθμός παρεμβάσεων, φαρμακευτικών ή μη, που μειώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, βελτιώνουν επίσης τη λειτουργία του ενδοθηλίου. Έτσι, ίσως όχι άδικα, η ενδοθηλιακή λειτουργία έχει χαρακτηριστεί σαν το βαρόμετρο της καρδιαγγειακής υγείας [284]. Με δεδομένο ότι η λειτουργία του ενδοθηλίου εκφράζεται με ένα ευρύ φάσμα εκτροπής των διαφόρων φυσιολογικών λειτουργιών, όπως για παράδειγμα, με διαταραχή της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής ή με αυξημένη τάση για θρόμβωση ή με ενεργοποίηση της υποκλινικής 126

129 φλεγμονής, υπάρχουν διάφοροι τρόποι που μπορούν έμμεσα να αξιολογήσουν τη λειτουργική επάρκεια της ενδοθηλιακής στοιβάδας. Έτσι, έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες μέθοδοι, όπως είναι η μέτρηση στο αίμα (ή ακόμη και στα ούρα) βιοχημικών παραγόντων που παράγονται ή επιδρούν στο ενδοθήλιο, ή επηρεάζονται από αυτό, όπως είναι ο υπολογισμός της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοκινητικότητας σε διάφορα αγγειακά δίκτυα [150] [151] [286] [287] [288]. Μέχρι σήμερα όμως δεν υπάρχει ομοφωνία για το ποια μέθοδος είναι η πιο αξιόπιστη και ποια αντανακλά ακριβέστερα τη λειτουργικότητα του ενδοθηλίου.. Πολλές μέθοδοι, τόσο αιματηρές, όσο και αναίμακτες, έχουν εφαρμοστεί για την αξιολόγηση της λειτουργείας του αρτηριακού δέντρου. Οι αναίμακτες μέθοδοι περιλαμβάνουν: 1) τη μέτρηση της PWV, 2) την αλλαγή στη διάμετρο μιας αρτηρίας σε σχέση με την πίεση διάτασης 3) την αξιολόγηση των κυματομορφών της αρτηριακής πίεσης. στον Πίνακα 9 Παράμετρος Ορισμός Τύπος Ενδοτικότητα Η απόλυτη μεταβολή της διαμέτρου των ΔD/ΔP αγγείων για μια δεδομένη μεταβολή της πίεσης. ΔΑ/ΔΡ Ενδοτικότητα, χωρητική (C1) Ενδοτικότητα Ταλαντευόμενη (C2) Διατασιμότητα Ελαστικότητα PWV Σκληρία Δείκτη (β) Μέτρο ελαστικότητας του Young Η σχέση μεταξύ της πτώσης της πίεσης και της μείωσης του όγκου στο αρτηριακό δέντρο κατά τη διάρκεια της διαστολής. (αντανακλά την αγγειακή ενδοτικότητα μεγάλων αρτηριών). Η σχέση μεταξύ της αλλαγής της ταλαντευόμενης πίεσης και της αλλαγής του ταλαντευόμενου όγκου κατά τη διάρκεια της διαστολής. (αντανακλά την αγγειακή ενδοτικότητα μικρών αγγείων). Η σχετική μεταβολή της διαμέτρου των αγγείων για μια δεδομένη μεταβολή της πίεσης. Η αλλαγή της πίεσης που απαιτείται για τη (θεωρητική) 100% αύξηση της διαμέτρου ηρεμίας (αντίστροφο της διατασιμότητας). Η ταχύτητα με την οποία το σφυγμικό κύμα ταξιδεύει κατά μήκος της αρτηρίας. Ο λόγος του φυσικού λογάριθμου της ΣΑΠ/ΔΑΠ προς τη σχετική αλλαγή στη διάμετρο Μέτρο ελαστικότητας ανά μονάδα επιφάνειας (αντιπροσωπεύει το πάχος του τοιχώματος). ΔV/ΔΡ ΔV/ΔΡ ΔD/(ΔΡxD) ΔΑ/(ΔPxA) (ΔΡxD)/ΔD Απόσταση/Δt ln(p s/p d)/ [(Ds-D d)/d d)] (ΔΡxD)/(ΔDxh) Πίνακας 9 Ορισμοί μερικών παραμέτρων που συνήθως μετριούνται κατά την αξιολόγηση της αρτηριακής σκληρίας: D: διάμετρος, Ρ: πίεση, Α: περιοχή, V: όγκος, t: χρόνος, s: συστολή, d: διαστολή, h: πάχος τοιχώματος [289]. 127

130 Οι αρτηρίες είναι αγωγοί που παρέχουν αίμα υπό υψηλή πίεση στα περιφερικά αγγεία. Χωρίζονται ανατομικά σε δυο κατηγορίες με διακριτές λειτουργίες: (1) Μεγάλες ελαστικές αρτηρίες (π.χ. αορτή, καρωτίδα, λαγόνια), που αποθηκεύουν το αίμα κατά την διάρκεια της συστολής και το απομακρύνουν στην περιφερική κυκλοφορία κατά τη διαστολή, έτσι ώστε τα τριχοειδή να λαμβάνουν σταθερή ροή του αίματος σε όλο τον καρδιακό κύκλο. (2) Μυϊκές αρτηρίες, ειδικά εκείνες στο κάτω μέρος του σώματος (μηριαίες, ιγνυακές, οπίσθιες κνημιαίες), που μεταβάλλουν τον τόνο τους και συνεπώς μπορούν να τροποποιήσουν την ταχύτητα μετάδοσης του σφυγμικού κύματος σε όλο τους το μήκος, και ως εκ τούτου να προσδιορίσουν την ένταση και το χρόνο που φτάνει το ανακλώμενο κύμα πίσω στην καρδιά [290]. Ο μέσος χιτώνας αντιπροσωπεύει τον καθοριστικό παράγοντα των μηχανικών ιδιοτήτων των ελαστικών αρτηριών και περιλαμβάνει ελαστικά ελάσματα σε ομόκεντρα στρώματα, με διάσπαρτο κολλαγόνο και λεία μυϊκά κύτταρα. Το τρίτο στρώμα είναι ο έξω χιτώνας, που αποτελείται κυρίως από ινοβλάστες και κολλαγόνο. Η ελαστικότητα των μεγάλων αρτηριών είναι το αποτέλεσμα της υψηλής αναλογίας ελαστίνης προς κολλαγόνο στα τοιχώματα, η οποία σταδιακά μειώνεται προς την περιφέρεια [291]. Επιπλέον, η ελαστικότητα ενός συγκεκριμένου αρτηριακού τμήματος δεν είναι σταθερή, αλλά εξαρτάται και από την διατατική του πίεση. Καθώς αυξάνεται η διατατική πίεση, υπάρχει μεγαλύτερη αύξηση του ανελαστικού κολλαγόνου στο τοίχωμα και συνεπώς μείωση της ελαστικότητας. Η αυξημένη αορτική σκληρία αντικατοπτρίζει δομικές αλλαγές στο μέσο χιτώνα των ελαστικών αρτηριών (κυρίως στην αορτή και στις μεγάλες αρτηρίες αγωγούς) και είναι σε μεγάλο βαθμό το αποτέλεσμα της προοδευτικής εκφύλισης των ελαστικών ινών. Η αυξημένη σκληρία, που σχετίζεται με τη δομή του αρτηριακού τοιχώματος, εμφανίζεται με τη γήρανση και επιταχύνεται σε ασθενείς με υπέρταση [253]. Επίσης, σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική νόσο και διαβήτη [292] [293]. Με τη γήρανση η ομαλή δομή του ελαστικού τοιχώματος διαταράσσεται εξαιτίας λέπτυνσης και ρήξεων. Επιπλέον, υπάρχει δευτερογενώς συσσώρευση κολλαγόνου στο τοίχωμα των αρτηριών και αυξημένη κολλαγονική αλληλοδιείσδυση. Οι πιο προφανείς επιπτώσεις της αορτικής σκληρίας είναι η αυξημένη πίεση σφυγμού (PP) που προκαλείται από την υψηλότερη ΣΑΠ και τη χαμηλότερη ΔΑΠ, με αποτέλεσμα την αύξηση του μεταφορτίου της αριστερής κοιλίας και τη μείωση της στεφανιαίας αιμάτωσης [129]. 128

131 ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΗΣ ΚΥΜΑΤΟΜΟΡΦΗΣ ΤΟΥ ΑΡΤΗΡΙΑΚΟΥ ΣΦΥΓΜΟΥ (SYSTOLIC PULSE CONTOUR ANALYSIS - SPCA) Η κυματομορφή της περιφερικής αρτηριακής πίεσης μπορεί να καταγραφεί αναίμακτα με τονομέτρηση applanation. Όταν μετριέται στην κερκιδική αρτηρία, η κυματομορφή είναι βαθμονομημένη σε συμβατική μέτρηση βραχιονίου αρτηριακής πίεσης. Η SPCA χρησιμοποιεί μια συνάρτηση μεταφοράς για την εξαγωγή της κεντρικής αορτικής κυματομορφής από αυτές που λαμβάνονται από μια περιφερική αρτηρία, συνηθέστερα την κερκιδική. Η κεντρική αορτική πίεση αξιολογείται από την κεντρική αορτική κυματομορφή και μπορεί να υπολογιστεί ο Aix. Ο AIx είναι το ποσοστό της κεντρικής πίεσης σφυγμού που προκύπτει από την ανάκλαση του αρτηριακού κύματος και συχνά είναι ένα χρησιμοποιούμενο μέσο μέτρησης της αρτηριακής σκληρίας. Παρά το γεγονός ότι η χρονική στιγμή της άφιξης του ανακλώμενου κύματος στην εγγύς αορτή καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από την ταχύτητα του σφυγμικού κύματος στις μεγάλες αρτηρίες, ο AIx δεν είναι απλά ένα υποκατάστατο της PWV. Επηρεάζεται από αγγειοδραστικά φάρμακα, ανεξάρτητα από την PWV [294], γεγονός που υποδηλώνει ότι καθορίζεται επίσης από την ένταση του ανακλώμενου κύματος, το οποίο με τη σειρά του καθορίζεται από τη διάμετρο και την ελαστικότητα των μικρών αρτηριών και των αρτηριολίων. Ο AIx αυξάνεται με τη ΜΑΠ και σχετίζεται αντίστροφα με τη καρδιακή συχνότητα και το ανάστημα [295]. Έτσι, αυτές οι μεταβλητές θα πρέπει λαμβάνονται υπόψη κατά την ερμηνεία σε μελέτες που χρησιμοποιούν SPCA. Παρόμοιες μελέτες δείχνουν ότι ο AIx είναι εν μέρει κληρονομικός ανεξάρτητα από αυτές τις μεταβλητές [296]. H SPCA είναι μέθοδος απλή και γρήγορη και μπορεί να χρησιμοποιηθεί εύκολα στην κλινική πράξη και στην έρευνα. H SPCA φαίνεται να υποεκτιμά την τιμή της κεντρικής αορτικής πίεσης. Η SPCA χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο σε μελέτες υγιών εθελοντών και δείχνει καλή αναπαραγωγιμότητα τόσο σε υγιή άτομα [297] όσο και σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ESRF). Η SPCA έχει χρησιμοποιηθεί για να εξηγήσει γιατί η περιφερική ΔΑΠ, κι όχι η ΣΑΠ ή η πίεση σφυγμού, έχει καλύτερη ικανότητα πρόβλεψης του κινδύνου στεφανιαίας νόσου στους νέους, την ίδια στιγμή που ο ισχυρός προγνωστικός δείκτης κινδύνου στεφανιαίας νόσου σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι η περιφερική πίεση σφυγμού [298]. Σε νεαρά άτομα (<50 ετών), καθώς αυξάνεται η ΔΑΠ, αυξάνεται επίσης και η ανάκλαση του κύματος, προκαλώντας μείωση της ενίσχυσης της περιφερικής πίεσης σφυγμού. Αντίθετα σε ηλικιωμένους, η ενίσχυση δεν εξαρτάται από τη ΔΑΠ, ίσως επειδή το ανακλώμενο κύμα έχει ήδη αυξηθεί εξαιτίας της ηλικιακής αρτηριακής σκληρίας. Ως εκ τούτου, για μια δεδομένη αύξηση της ΔΑΠ σε νεαρότερα άτομα υπάρχει μεγαλύτερη άνοδος στην κεντρική 129

132 ΣΑΠ και στην πίεση σφυγμού, από ότι συμβαίνει σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. Σε μεγαλύτερης ηλικίας άτομα η περιφερική πίεση σφυγμού προβλέπει με μεγαλύτερη ακρίβεια την κεντρική πίεση σφυγμού. Αυτές οι διαπιστώσεις σχετικά με την ενίσχυση της πίεσης σφυγμού μπορεί να σχετίζονται με την κλινική διαχείριση των νέων με υψηλή περιφερική ΣΑΠ ή πίεση σφυγμού. Ακόμα κι αν αυτές οι παράμετροι της αρτηριακής πίεσης δεν είναι σημαντικά μέτρα πρόβλεψης του κινδύνου σε αυτήν την ηλικιακή ομάδα, η SPCA μπορεί να παρέχει κάποια διαβεβαίωση ότι οι περιφερικές πιέσεις είναι αποτέλεσμα της υπερβολικής ενίσχυσης της πίεσης σφυγμού, με κανονική κεντρική ΣΑΠ, έτσι ώστε είναι απίθανο αυτά τα άτομα να έχουν κέρδος από την αντιυπερτασική θεραπεία. Μέχρι στιγμής, δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την προγνωστική αξία του AIx, υπολογισμένου από την κεντρική αορτική κυματομορφή, όταν προέρχεται από την τονομέτρηση της κερκιδικής αρτηρίας. Ωστόσο, η SPCA έχει ενσωματωθεί σε πολλές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων των αποτελεσμάτων της Anglo-Scandinavian Cardiac Trial (ASCOT) σε υπερτασικούς, της Edinburgh Artery Study στην αθηροσκλήρωση, τη Μελέτη της Αποτελεσματικότητας Μείωσης της Χοληστερόλης και της Ομοκυστεΐνης με Σιμβαστατίνη και Φολικό Οξύ/βιταμίνη 12 (SEARCH) και της μελέτης Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD). Ο AΙx μπορεί να επίσης να μετράται απευθείας με τη χρήση τονομέτρησης applanation, σχετικά κοντά στην αορτή, στην καρωτίδα. Ο υψηλός καρωτιδικός AIx αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου κατά τη διάρκεια της άσκησης σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο [299], αλλά και της καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε ασθενείς με ESRF [292]. Από την τελευταία μελέτη ιδιαίτερης σημασίας είναι το γεγονός ότι ο AIx προβλέπει τη θνησιμότητα, ακόμη και σε ασθενείς που θεωρούνται ότι έχουν μια φυσιολογική PWV (<11m/s), τονίζοντας τη σημασία της εκτίμησης της ανάκλασης του αρτηριακού κύματος και όχι μόνο της αρτηριακής σκληρίας. PWV ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΗΣ ΤΑΧΥΤΗΤΑΣ ΤΟΥ ΣΦΥΓΜΙΚΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ Η εκτίμηση της αορτικής PWV είναι το «gold standard» για τη μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας και χρησιμοποιείται ευρέως για την εκτίμηση αγγειακής σκλήρυνσης και «αγγειακής υγείας». Η ταχύτητα του αρτηριακού κύματος προβλέπεται από την εξίσωση Moens-Korteweg, PWV= (Eh/2ρR), όπου Ε είναι η σταθερά του Young για το αρτηριακό τοίχωμα, h είναι το πάχος του τοιχώματος, R είναι η ακτίνα στο τέλος της διαστολής και ρ είναι η πυκνότητα του αίματος [290]. Η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος μετράται μεταξύ δυο προκαθορισμένων σημείων του αρτηριακού συστήματος. Το αρτηριακό σφυγμικό κύμα 130

133 καταγράφεται σε μια κεντρική αρτηρία, όπως η κοινή καρωτίδα, καθώς και στη μηριαία. Αυτές οι δυο αρτηρίες είναι οι πιο ευρέως χρησιμοποιούμενες, επειδή είναι επιφανειακές και η καταγραφή των κυματομορφών του παλμού μπορεί να γίνει μη επεμβατικά, με τονομέτρηση. Επιπλέον, μεταξύ αυτών των δυο σημείων, το σφυγμικό κύμα πρέπει να ταξιδέψει μέσα από την αορτή, μια αρτηρία ιδιαίτερα επιρρεπής σε αθηροσκλήρωση. Η απόσταση που διανύει το σφυγμικό κύμα μετριέται πάνω από την επιφάνεια του σώματος. Η χρονική καθυστέρηση της άφιξης του σε αυτές τις δυο περιοχές λαμβάνεται με τη βοήθεια του κύματος R του ECG [131] Εικόνα 16 Εικόνα 16. Μέτρηση της αορτικής PWV. Η χρονική καθυστέρηση (Δ time) μετριέται από το ναδίρ του κύματος στις δυο αρτηριακές τοποθεσίες και η απόσταση μετριέται πάνω από την επιφάνεια του σώματος. Η PWV υπολογίζεται ως DISTANCE / Δ time. [131] Η μέτρηση της αορτικής PWV έχει αναγνωριστεί ως η πιο απλή και αναπαραγώγιμη για την εκτίμηση της αορτικής σκληρίας [131]. Ως εκ τούτου, έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως σε ποικίλες ομάδες ασθενών και έχει καθιερωθεί ως ένας ισχυρός δείκτης πρόβλεψης των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Στοιχεία από τη μελέτη Framingham έδειξαν ότι οι άνδρες έχουν ελαφρώς υψηλότερη PWV σε σύγκριση με τις γυναίκες και, αν και σημαντική, η διαφορά είναι μικρή [300]. Στους πίνακες που ακολουθούν φαίνονται οι φυσιολογικές τιμές του PWV, ανάλογα με την ηλικία και τις τιμές της αρτηριακής πίεσης [301]. 131

134 Εικόνα 17 οι φυσιολογικές τιμές του PWV, ανάλογα με την ηλικία και τις τιμές της αρτηριακής πίεσης. Πίνακας 10 Τιμές αναφοράς της PWV, ανάλογα με την ηλικία την αρτηριακή πίεση. (European Heath Journal , ) [131] Η καρδιακή συχνότητα έχει αναφερθεί ότι επηρεάζει την PWV [302], αλλά αυτό έχει αποδοθεί σε μεθοδολογικά προβλήματα [300]. Πρόσφατα πραγματοποιήθηκε μια μελέτη, η οποία σύγκρινε τις επιπτώσεις του αυξανόμενου καρδιακού ρυθμού, που προκαλείται είτε με σηματοδότηση είτε με την έγχυση β2-αδρενεργικών αγωνιστών. Με την μέτρηση της PWV χρησιμοποιώντας δύο διαφορετικές συσκευές (SphygmoCor και Complior) φάνηκε ότι υπάρχει όντως μια πραγματική αύξηση της PWV με την καρδιακή συχνότητα, και ότι αυτό δεν οφείλεται σε αλλαγές στη BP ή σε διαφορετικούς αλγόριθμους που χρησιμοποιούνται από τις δύο συσκευές. Ωστόσο, οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα, ότι η επίδραση της καρδιακής συχνότητας στην PWV είναι πιθανό να ποικίλει ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και το βαθμό της αρτηριακής σκλήρυνσης. Πράγματι, μια άλλη μελέτη έδειξε αύξηση της αορτικής PWV, μετά την αύξηση της καρδιακής συχνότητας στους άνδρες αλλά όχι στις γυναίκες [303]. Ωστόσο ο Zambanini και οι συνεργάτες του 132

135 έχουν ισχυριστεί ότι, επειδή τα ποσοστά βηματοδότησης που χρησιμοποιήθηκαν στις περισσότερες από αυτές τις μελέτες, μπορούν να αυξήσουν την κεντρική και τη διαστολική πίεση, είναι πιθανό αυτό να συμβάλλει στην αύξηση της PWV και όχι η αύξηση της καρδιακής συχνότητας [304]. Ο ρόλος του ΝΟ (Μονοξείδιο του Αζώτου) στη ρύθμιση της αρτηριακής ελαστικότητας είναι αμφιλεγόμενος. Η διερεύνηση της επίδρασης της LNMMA (NG- Μονομεθυλο L- Αργινίνη- ένας μη ειδικός αναστολέας της σύνθεσης του νιτρικού οξειδίου) στις ελαστικές ιδιότητες των διαφόρων αρτηριών (π.χ. κερκιδικές και βραχιόνιες) δείχνει αντικρουόμενα αποτελέσματα. Μερικοί ερευνητές απέδειξαν ότι η έγχυση της L-NMMA μειώνει τις ελαστικές ιδιότητες στη βραχιόνιο αρτηρία [305], ενώ άλλοι απέδειξαν ότι δεν έχει καμιά επίδραση στην κερκιδική αρτηριακή σκληρία [306]. Ομοίως, η επίδραση του παραγόμενου από το ενδοθήλιο ΝΟ στην αορτική PWV είναι επίσης αμφιλεγόμενη. Η μέτρηση της PWV στη λαγόνια αρτηρία, μία πιο μυϊκή αρτηρία από την αορτή, βρέθηκε αυτή να είναι σημαντικά αυξημένη μετά την έγχυση της L-NMMA [307]. Αυτοί οι ερευνητές εφάρμοσαν την ίδια τεχνική στον άνθρωπο και απέδειξαν ότι η L-NMMA αύξησε και η GTN (νιτρογλυκερίνη, ένας εξωγενής δότης του μονοξειδίου του αζώτου) μείωσε την λαγόνια αρτηριακή σκληρία, όταν εγχύονται σε τοπικό επίπεδο εντός της αρτηρίας, χωρίς καμιά αλλαγή στη μέση αρτηριακή πίεση [308]. Σε αντίθεση με αυτές τις μελέτες, ο Stewart et al απέδειξε ότι η συστηματική έγχυση της L-NMMA αυξάνει τη μέση αρτηριακή πίεση και την καρωτίδομηριαία PWV στους ανθρώπους. Ωστόσο, διαπίστωσαν ότι αυτή η επίδραση ήταν παρόμοια με εκείνη που παράγεται από δύο άλλα αγγειοσυσπαστικά φάρμακα (νορεπινεφρίνη και δοβουταμίνη). Σε συμφωνία με αυτό, μια προηγούμενη μελέτη από την ίδια ομάδα απέδειξε ότι η συστηματική έγχυση της GTN, με την απουσία της μεταβολής στη BP, δεν έχει καμιά επίδραση στην αορτική σκληρία [294]. Οι συγγραφείς υποστήριξαν ότι η μέση αρτηριακή πίεση είναι ο πιο σημαντικός καθοριστικός παράγοντας των μικρής διάρκειας αλλαγών στην καρωτίδο μηριαία PWV [309]. 133

136 ΑΟΡΤΙΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ ΚΑΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ Η αορτική σκληρία εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τις δομικές ιδιότητες του αρτηριακού τοιχώματος. Η ελαστίνη, ως η κύρια συνιστώσα του αρτηριακού τοιχώματος, είναι ευαίσθητη στην αποδομητική δράση ενζύμων, όπως των μεταλλοπρωτεϊνασών (ΜΜP), κυρίως ΜΜΡ-9 και ΜΜΡ-2, καθώς και της ελαστάσης ορού. Η αυξημένη δραστηριότητα των παραπάνω ενζύμων έχει συσχετισθεί με την αθηροσκλήρωση και με μια σειρά ανευρυσμάτων στους ανθρώπους, μέσω της καταστροφής της ελαστίνης [310]. Πρόσφατα έχει αποδειχθεί ότι άτομα με μεμονωμένη συστολική υπέρταση, έχουν αυξημένη δραστηριότητα των ΜΜΡ-9, ΜΜΡ-2 και της ελαστάσης ορού. Η ΜΜΡ-9 συσχετίστηκε γραμμικά με την αορτική PWV, ενώ η ΜΜΡ-2 και τα επίπεδα δραστηριότητας της ελαστάσης ορού ήταν γραμμικά συσχετισμένα με την PWV σε νεαρά υγιή άτομα [311]. Τα επίπεδα της ΜΜΡ-9 και της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και σε νεαρά άτομα, δείχνουν μια πιθανή σχέση μεταξύ φλεγμονής και αρτηριακής σκληρίας [311]. Πράγματι έχει αποδειχθεί ότι η φλεγμονή σχετίζεται με την αυξημένη αρτηριακή σκληρία και η PWV συσχετίζεται ανεξάρτητα με τα επίπεδα της CRP σε ασθενείς με φλεγμονώδεις παθήσεις, όπως η συστηματική αγγειίτιδα και η ρευματοειδής αρθρίτιδα [312]. Η θεραπεία της φλεγμονώδους νόσου μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική μείωση της PWV [312]. Επιπλέον, η οξεία συστηματική φλεγμονή μετά από τον εμβολιασμό Salmonella typhi, οδηγεί σε αύξηση της αορτικής σκληρίας [313]. 134

137 Εικόνα 18 Σχέση μεταξύ του PWV, της hs-crp, της IL-6 και του TNF. Είναι εμφανής η γραμμική σχέση [314] Μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων CRP και PWV βρέθηκε επίσης σε υγιή άτομα, γεγονός που υποδηλώνει το ρόλο της φλεγμονής στη διαδικασία της αρτηριακής σκλήρυνσης, ακόμα και σε υγιή άτομα [315]. Στην αρτηριακή υπέρταση, η συμβολή της συστηματικής φλεγμονής στην αρτηριακή σκληρία ερευνήθηκε από τον Mahmud και τους συνεργάτες του. Απέδειξαν ότι τα επίπεδα της CRP, του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNFα) και της ιντερλευκίνης 6 (IL-6) σχετίζονταν ανεξάρτητα με την PWV και τον AIx C [314] Εικόνα 18, Εικόνα 19. Άλλοι ερευνητές έχουν αποδείξει επίσης ανεξάρτητες συσχετίσεις μεταξύ CRP και PWV στην ιδιοπαθή υπέρταση [316]. Εκτός από τη σχέση μεταξύ φλεγμονής και αρτηριακής σκληρίας, υπάρχουν επίσης στοιχεία για πιθανή γενετική 135

138 συμβολή. Έχει αποδειχθεί ότι οι πολυμορφισμοί του ΜΜΡ-9 γονιδίου μπορεί να επηρεάσουν την αρτηριακή σκληρία και τα επίπεδα δραστηριότητας της ελαστάσης σε υγιή άτομα [317]. Εικόνα 19 Σχέση ανάμεσα στο διορθωμένο με βάση την καρδιακή συχνότητα ΑΙx (Aix 75) και στη hscrp[314]. Η ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΤΟΥ AI X ΚΑΙ ΤΗΣ PWV ΣΕ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ Ο AIX C και η κεντρική ΡΡ είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες των καρδιαγγειακών παθήσεων και της γενικής θνησιμότητας σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική νόσο [292] και των καρδιαγγειακών επεισοδίων σε υπερτασικούς ασθενείς [318]. Στην τελευταία μελέτη, οι ασθενείς που ήταν υπό αντιυπερτασική αγωγή με αμλοδιπίνη/περινδοπρίλη είχαν χαμηλότερη πίεση στην αορτή και χαμηλότερη ΡΡ σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν ατενολόλη/διουρητικά, παρά τις ομοιότητες που υπήρχαν στη βραχιόνιο ΣΑΠ και χωρίς διαφορές στην PWV. Η κεντρική ΡΡ συσχετίστηκε σημαντικά με συνολικά καρδιαγγειακά συμβάματα και με την ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας σε αυτήν την ομάδα των υπερτασικών ασθενών. Αυτό αποδόθηκε κυρίως στον παρατεταμένο χρόνο της συστολικής εξώθησης στην ομάδα ατενολόλη/διουρητικά, πράγμα που καθυστέρησε το επερχόμενο κύμα πίεσης και αύξησε τη δυνατότητα του ανακλώμενου κύματος για αύξηση κατά τη διάρκεια της συστολής. Μια πρωϊμότερη επιστροφή της αντανάκλασης του κύματος λόγω της σχετικής αγγειοσύσπασης στην ομάδα Ατενολόλη/διουρητικά μπορεί επίσης να συνέβαλε στα ευρήματα αυτά [318]. Αυτή η μελέτη ήταν η πρώτη που διερεύνησε αν οι διαφορετικές αντιυπερτασικές θεραπείες μπορεί να έχουν διαφορικές επιπτώσεις στην κεντρική αορτική πίεση και αν αυτό συνδέεται με καρδιαγγειακά συμβάματα. Επίσης, παρέχει μια λογική εξήγηση γιατί οι β-blockers (και συγκεκριμένα η Ατενολόλη), σύμφωνα 136

139 με μια πρόσφατη μετά- ανάλυση των πρώτων μελετών για την αρτηριακή πίεση, δε βρέθηκαν να είναι καλύτεροι από το εικονικό (placebo) φάρμακο στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων [319]. Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν, ότι η βραχιόνιος ΑΠ δεν είναι πάντα το καλύτερο μέτρο εκτίμησης της σοβαρότητας της υπέρτασης, καθώς και ότι στο μέλλον η μέτρηση της κεντρικής αορτικής ΒΡ μπορεί να παρέχει περισσότερες χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με την πρόγνωση και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Η αορτική PWV έχει βρεθεί να είναι ένας ισχυρός προγνωστικός δείκτης της καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε υγιή άτομα ηλικίας άνω των 70 ετών, στο τελικό στάδιο νεφρικής νόσου [292], στο διαβήτη [293] και στην υπέρταση [320]. Η αορτική PWV αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα των καρδιαγγειακών [321], των στεφανιαίων επεισοδίων [322] και των θανατηφόρων εγκεφαλικών επεισοδίων [323] σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση. Επίσης, συσχετίζεται έντονα με τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση [324] και προβλέπει τη στεφανιαία νόσο και το εγκεφαλικό επεισόδιο σε έναν πληθυσμό ηλικιωμένων ατόμων χωρίς προηγούμενο ιστορικό [325]. Εικόνα ,8 0,6 0,4 compliant aorta interm. stiffness stiff aorta 0, Εικόνα 20 Προγνωστική αξία της PWV (επάνω) Stefanadis C et al. Eur Heart J 2000; 21:390-6 και του AIx για καρδιαγγειακά επεισόδια (κάτω [326]. 137

140 . Δεδομένου ότι η αορτική σκληρία προβλέπει τα καρδιαγγειακά επεισόδια, είναι σημαντικό να διερευνηθούν οι παράγοντες που μπορούν να την επιδεινώσουν ή να την βελτιώσουν. Για παράδειγμα, έχει αποδειχθεί ότι η καφεΐνη, το κάπνισμα, το μαύρο τσάι και η οξεία διανοητική πίεση, έχουν επιζήμιες επιδράσεις στην αορτική σκληρία [327]. Μη φαρμακευτικά μέτρα, όπως η άσκηση [328] και οι διατροφικές αλλαγές, κυρίως η απώλεια βάρους [329], η χαμηλή σε αλάτι δίαιτα [330] και η μέτρια κατανάλωση αλκοόλ [331], μπορούν να μειώσουν την αρτηριακή σκληρία. Φαρμακολογικές μελέτες σε υπερτασικούς πληθυσμούς έχουν δείξει βελτίωση της αρτηριακής σκληρίας μετά την έναρξη αντιυπερτασικής θεραπείας. Οι μελέτες αυτές περιλαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά [332], αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου [333], ARBs [334], αποκλειστές Ca2+ [335] και ανταγωνιστές αλδοστερόνης [336]. Άλλες φαρμακολογικές παρεμβάσεις που μειώνουν την αρτηριακή σκλήρυνση, είναι η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης [337] και τα αντιδιαβητικά φάρμακα [338]. Έχει ήδη αναφερθεί η επίδραση της θεραπείας με αντί- ΤNFa παράγοντες και με στατίνες στην αορτική σκληρία σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Εν κατακλείδι, η μέτρηση των AIX C, PP και PWV, είναι χρήσιμη για την εκτίμηση της αγγειακής λειτουργίας σε ασθενείς με καρδιαγγειακά νοσήματα και κυρίως στην ιδιοπαθή υπέρταση. Το «gold standard» της αρτηριακής σκληρίας παραμένει η PWV. Ωστόσο, υπό το πρίσμα των πιο πρόσφατων μελετών, πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες μπορούν να ληφθούν επίσης με τη μέτρηση AIX C και ΡΡ. ΑΛΛΑΓΗ ΣΤΗ ΔΙΑΜΕΤΡΟ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΟΥ ΣΕ ΣΧΕΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΠΙΕΣΗ ΔΙΑΤΑΣΗΣ Η αλλαγή στη διάμετρο των αρτηριών, όπως η καρωτίδα, η βραχιόνιος, η κερκιδική και η αορτή, μπορεί να σχετίζεται με την πίεση διάτασης, παρέχοντας έτσι έναν έμμεσο τρόπο εκτίμησης της αρτηριακής σκληρίας. Ο υπέρηχος είναι ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος τύπος απεικόνισης και σπάνια χρησιμοποιείται και η MRI. Για τον υπολογισμό των παραμέτρων απαιτείται να γίνεται γνωστή η πίεση της αρτηρίας, όπως για παράδειγμα η καρωτιδική πίεση σφυγμού. Εναλλακτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η τονομέτρηση για την αξιολόγηση της καρωτιδικής αρτηριακής πίεσης. Παρά το γεγονός ότι αυτή η τεχνική δε χρησιμοποιείται για τη μέτρηση της απόλυτης πίεσης, βασίζεται στην υπόθεση ότι η ΜΑΠ της βραχιόνιας αρτηρίας είναι ίση με εκείνη της καρωτίδας και έτσι υπολογίζεται η απόλυτη πίεση της 138

141 καρωτιδικής κυματομορφής. Μια εναλλακτική προσέγγιση που προτείνεται για να χαρακτηριστούν οι ελαστικές ιδιότητες των αρτηριών, ανεξάρτητα από την πίεση διάτασης, είναι ο υπολογισμός του δείκτη σκληρίας, β. Η γήρανση φαίνεται να έχει διαφορετικές συνέπειες στη καρωτιδική αρτηριακή σκληρία. Στην υπέρταση το αρτηριακό τοίχωμα είναι εγγενώς σκληρότερο μόνο σε νεαρά άτομα, ενώ οι αλλαγές που σχετίζονται με την ηλικία και όχι με την υπέρταση γίνονται πιο σημαντικές στη μετέπειτα ζωή. Η MRI μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη μέτρηση της αρτηριακής διατασιμότητας αναίμακτα. Σε υγιή άτομα η MRI αποκάλυψε ότι η ενδοτικότητα είναι μεγαλύτερη στην ανιούσα αορτή από ότι στο αορτικό τόξο, και με τη σειρά της ήταν μεγαλύτερη από ότι στην εγγύς κατιούσα αορτή [339]. Η ενδοτικότητα ήταν μεγαλύτερη στους αθλητές και μικρότερη σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο [339]. Οι ελαστικές ιδιότητες της αορτής μειώθηκαν με την ηλικία και ήταν επίσης χειρότερες σε ασθενείς με διαστολική καρδιακή ανεπάρκεια. ΑΝΑΛΥΣΗ ΣΦΥΓΜΟΥ (DIASTOLIC PULSE CONTOUR ANALYSIS -DPCA) Χρησιμοποιώντας ένα τροποποιημένο μοντέλο Windkessel, η ανάλυση του περιγράμματος του διαστολικού σφυγμού, μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αντλήσουμε πληροφορίες σχετικά με την ενδοτικότητα των εγγύς και περιφερικών αρτηριών. Δυο συνιστώσες της διαστολικής κυματομορφής διακρίνονται στην DPCA. Μια εκθετική καμπύλη αντιπροσωπεύει την ενδοτικότητα μεγάλων αρτηριών και μερικές φορές αναφέρεται ως C1. Η άλλη, αναφέρεται ως C2- ενδοτικότητα ταλάντωσης ή αντανακλαστική ενδοτικότητα, και αποτελείται από ανακλάσεις του περιφερικού κύματος πάνω από τη βασική κυματομορφή και παρέχει ένα μέτρο της ενδοτικότητας μικρών αρτηριών [340]. Όπως και με την SPCA, η κερκιδική αρτηριακή κυματομορφή μπορεί να καταγραφεί αναίμακτα με τονομέτρηση και παράλληλα μετράται η αρτηριακή πίεση χρησιμοποιώντας πρότυπο σφυγμομανόμετρο, το οποίο δυνητικά δίνει την δυνατότητα για ευρεία κλινική εφαρμογή. Οι τιμές που λαμβάνονται με τη χρήση της αναίμακτης μεθοδολογίας έχουν σχέση με εκείνες που λαμβάνονται από τις κυματομορφές της επεμβατικής μεθοδολογίας. Η πίεση που μετράται με τονομέτρηση έχει την τάση να υποεκτιμάται, αλλά σχετίζεται αρκετά με την πίεση που καθορίζεται επεμβατικά. Η αξιολόγηση της αρτηριακής ενδοτικότητας με τη χρήση DPCA έχει εφαρμοστεί σε μια σειρά από πληθυσμούς υψηλού κινδύνου. Χρησιμοποιώντας και τα δυο, τη κυματομορφή 139

142 της βραχιονίου αρτηρίας που λαμβάνεται επεμβατικά και τη κυματομορφή της κερκιδικής αρτηρίας που λαμβάνεται αναίμακτα με τονομέτρηση, αποδείχθηκε ότι η αυξημένη ηλικία σχετίζεται με μείωση της ενδοτικότητας σε μικρές και μεγάλες αρτηρίες, είτε εκτιμηθεί επεμβατικά είτε αναίμακτα [341]. Παρά το γεγονός ότι η σχέση μεταξύ της ηλικίας και της ενδοτικότητας των μεγάλων αρτηριών ήταν παρόμοια όπως κι αν μετρηθεί, η μείωση της ενδοτικότητας των μικρών αγγείων ήταν μεγαλύτερη όταν μετρήθηκε αναίμακτα. Η ΣΑΠ συνδέεται ανεξάρτητα με τη μείωση της ενδοτικότητας των μεγάλων αρτηριών, αλλά η ενδοτικότητα των μικρών αρτηριών δε σχετίζεται με οποιαδήποτε παράμετρο της αρτηριακής πίεσης. Η DPCA έχει προταθεί ως ένας ευαίσθητος δείκτης της πρώιμης αγγειακής νόσου. Η ανάλυση της κυματομορφής της βραχιονίου αρτηρίας αποκάλυψε ότι, σε σύγκριση με ίδιας ηλικίας άτομα, η C2 μειώθηκε σε πολύ μεγαλύτερο βαθμό από ότι η C1 σε νέους υπερτασικούς, ενώ η C2 μειώθηκε σε παρόμοιο βαθμό σε ηλικιωμένους υπερτασικούς [342]. Στον Πίνακα 11 φαίνεται σχηματικά μια σύγκριση των μεθόδων που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της αρτηριακής σκληρίας. PWV Αρτηριακό U/S MRI SPCA Καρωτιδικός AIx DPCA Ευκολία στη χρήση Ποιότητα Κόστος Αναπαραγωγιμότητα Προγνωστικής αξία Έλεγχος ενδοθηλιακής λειτουργίας Πίνακας 11 Σύγκριση των μεθόδων που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της αρτηριακής σκληρίας. Ο καρωτιδικός AΙx, που μετράται απευθείας αναίμακτα χρησιμοποιώντας τονομέτρηση applanation, εξετάζεται χωριστά από την SPCA, η οποία χρησιμοποιεί γενικευμένη συνάρτηση μεταφοράς για να εκτιμήσει τον κεντρικό αορτικό AΙx. [289] ΨΗΦΙΑΚΟΣ ΟΓΚΟΣ ΣΦΥΓΜΟΥ (DIGITAL VOLUME PULSE - DVP) Οι ψηφιακές κυματομορφές της αρτηριακής πίεσης και του όγκου είναι επίσης εύκολα μετρήσιμες. Την ψηφιακή πίεση σφυγμού αντικατοπτρίζει πιστά η κερκιδική πίεση σφυγμού. Ο DVP, που μετράται με τη χρήση φωτοπληθυσμογραφίας, μπορεί να προβλέψει την ψηφιακή και την κερκιδική πίεση σφυγμού, μέσω μιας γενικευμένης συνάρτησης μεταφοράς που φαίνεται να είναι κατάλληλη για χρήση σε υγιή άτομα, σε υπερτασικούς, αλλά και μετά από χρήση νιτρογλυκερίνης [343]. Ο DVP χαρακτηρίζεται από ένα σημείο καμπής ή εγκοπής και το ύψος αυτής έχει προταθεί ως ένα μέτρο της ανάκλασης του 140

143 περιφερικού σφυγμικού κύματος [344] Ωστόσο, αν και είναι μια μέθοδος φθηνή και εύκολη στη χρήση, δεν υπάρχει μεγάλη εμπειρία στη χρήση του DVP για την εκτίμηση της αρτηριακής σκληρίας. ΤΟΝΟΜΕΤΡΙΑ ΤΗΣ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΣ Η τονομέτρηση περιφερειακής αρτηρίας (ΡΑΤ) είναι μια μέθοδος για την αξιολόγηση της αγγειακής απόκρισης σε ένα δάκτυλο άκρας χείρας. Μια κακή απόκριση έχει παρατηρηθεί να σχετίζεται με την παρουσία διάφορων παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου [345]. Όταν συγκρίνεται με τα ευρήματα από υπερηχογραφίες μετρήσεις της βραχιονίου αρτηρίας, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση, υποδεικνύοντας ότι η PAT παρέχει ξεχωριστές πληροφορίες [346]. ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία οφείλεται τουλάχιστον σε κάποιο βαθμό, στη διαταραχή της ισορροπίας ανάμεσα στις αγγειοδιασταλτικές και στις αγγειοσυσπαστικές ουσίες που παράγονται ή/και δρουν στο ενδοθήλιο και ανάμεσα στις ουσίες με αντιθρομβωτική-αντιφλεγμονώδη και με θρομβωτική-φλεγμονώδη δράση. Για το λόγο αυτό, θεωρείται ότι τα επίπεδα αίματος βιοχημικών παραγόντων που παράγονται ή επιδρούν στο ενδοθήλιο και συσχετίζονται με κάποια από αυτές τις διεργασίες, αντανακλούν την ενδοθηλιακή λειτουργία [150]. Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενοι τέτοιοι βιοχημικοί δείκτες συνοψίζονται στους παρακάτω πίνακες (Πίνακας 12, Πίνακας 13, Πίνακας 14, Πίνακας 15, Πίνακας 16) ΑΜΕΣΗ ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΟΝΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ Στο σημείο αυτό πρέπει να αναφερθεί ότι η άμεση διέγερση του ΝΟ, της ουσίας δηλαδή που κατεξοχήν εκφράζει την ενδοθηλιακή λειτουργία, είναι εξαιρετικά δύσκολη και επίπεδη, λόγω του ιδιαίτερα μικρού χρόνου ημίσειας ζωής της ουσίας [347] Στην πράξη, αντί για αυτό μετράται η συγκέντρωση νιτρωδών (ΝΟ2) στο αίμα που έχουν συσχετισθεί ικανοποιητικά με την ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοκινητικότητα [348]. Όμως και για τα ΝΟ2, ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι της τάξης των λίγων λεπτών. Τέλος, η μέτρηση των ολικών μεταβολιτών του ΝΟ (νιτρώδη ΝΟ2 και νιτρικά ΝΟ3) πραγματοποιείται πιο εύκολα και η συγκέντρωση τους έχει επίσης συσχετισθεί με την ενδοθηλιακή λειτουργία [349]. Παρόλα αυτά, με δεδομένο ότι η συγκέντρωση των ολικών μεταβολιτών του ΝΟ στο αίμα επηρεάζεται και από άλλους (μη ενδοθηλιακούς) παράγοντες, όπως είναι η δίαιτα, για 141

144 το λόγο αυτό χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή πριν θεωρήσει κανείς τη συγκέντρωση αυτή ως ασφαλή έκφραση της ενδοθηλιακής λειτουργίας [347]. Νιτρώδη (ΝΟ2) Βιοδιαθεσιμότητα ΝΟ (το πιο ειδικό από τα παρακάτω) Ολικά παράγωγα παράγωγα ΝΟ (ΝΟx:NO2+ΝΟ3) Βιοδιαθεσιμότητα ΝΟ Νιτρικά (ΝΟ3)ούρων Βιοδιαθεσιμότητα ΝΟ cgmp ούρων Δραστικότητα οδού L-Αργινίνης-ΝΟ ADMA Αναστολή ενδοθηλιακής συνθάσης ΝΟ(eNO) Ενδοθηλίνη-1 Αγγειοσύσπαση, οξειδωτικό stress Πίνακας 12 «Αμιγείς» ενδοθηλιακοί δείκτες ΔΕΙΚΤΕΣ ΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΩΝ ΠΗΞΗΣ ΚΑΙ ΙΝΩΔΟΛΥΣΗΣ Όπως και με τη φλεγμονή, αρκετοί δείκτες των μηχανισμών πήξης και αιμόστασης έχουν προταθεί ως δείκτες της ενδοθηλιακής λειτουργίας [350]. Ο vwf είναι ίσως ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος παράγοντας πήξης που χρησιμοποιείται ως δείκτης της ενδοθηλιακής λειτουργίας [351]. Η ενδοθηλιακή βλάβη ή ενεργοποίηση αυξάνουν την παραγωγή κι έκκριση του vwf από τα ενδοθηλιακά κύτταρα [351] [352] και η συγκέντρωση του σχετίζεται με το βαθμό διαταραχής της αγγειοδιασταλτικής ικανότητας του ενδοθηλίου και με την συγκέντρωση των διαλυτών μορίων προσκόλλησης [353]. Επίσης, το εξωκυττάριο τμήμα της TM μπορεί να αποσπαστεί από την κυτταρική μεμβράνη σε παράγωγα ποικίλου μεγέθους που συνολικά χαρακτηρίζονται ως stm [354]. Θεωρείται ότι τα επίπεδα stm είναι αντιπροσωπευτικά της έκφρασης TM στα ενδοθηλιακά κύτταρα και έτσι και η stm χρησιμοποιείται ως δείκτης της ενδοθηλιακής λειτουργίας [354]. Τέλος, και οι παράγοντες της ινωδόλυσης tpa και PAI-1 χρησιμοποιούνται ως δείκτες της ενδοθηλιακής λειτουργίας [350]. Ωστόσο, όπως και στην περίπτωση της φλεγμονής, οι δείκτες της πήξης και ινωδόλυσης δεν είναι απόλυτα ειδικοί της ενδοθηλιακής λειτουργίας καθώς παράγονται και από άλλα είδη κυττάρων και επηρεάζονται και από άλλες παθολογικές καταστάσεις [352]. Επίσης, η σχέση τους με την αγγειοδιασταλτική ικανότητα του ενδοθηλίου, τον πιο αξιόπιστο δείκτη της ενδοθηλιακής λειτουργίας, δεν έχει μελετηθεί επαρκώς [352]. 142

145 Παράγοντας von Willebrand(vWF) Ιστικός ενεργοποιητής πλασμινογόνου(t PA) Αναστολέα ενεργοποιητή πλασμινογόνου(pai-1) Ινωδογόνου Ομοκυστεΐνη Πίνακας 13 Θρομβωτικοί ενδοθηλιακοί δείκτες θρομβωτική τάση - Αντισταθμιστική αύξηση λόγω θρομβωτικής τάσης και ινωδόλυσης; θρομβωτική τάση και ινωδόλυση θρομβωτική τάση, χρόνια υποκλινική φλεγμονή θρομβωτική τάση, ενεργοποίηση κυτοκινών ΔΕΙΚΤΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ Η σημασία των μορίων προσκόλλησης των ενδοθηλιακών κυττάρων στη διαδικασία της φλεγμονής έχει ήδη αναφερθεί. Ωστόσο, η μέτρηση της έκφρασής τους στην μεμβράνη των ενδοθηλιακών κυττάρων in vivo είναι δυσχερής και για τον λόγο αυτό στη θέση τους προσδιορίζονται οι διαλυτές ισομορφές τους (κυρίως των VCAM-1, ICAM-1 και της E- σελεκτίνης), οι οποίες κυκλοφορούν στο αίμα και μπορούν να προσδιοριστούν με ακρίβεια [355]. ICAM-1 προσκόλληση και μετανάστευση λευκοκυττάρων VCAM-1 προσκόλληση λευκοκυττάρων E-selectin αλληλεπίδραση λευκοκυττάρων με ενδοθηλιακά κύτταρα-αιμοπετάλια P-selectin αλληλεπίδρασης λευκοκυττάρων-κυττάρων αγγειακού ιστού s CD40 L σύνθεση μορίων προσκόλλησης, ιστικού παράγοντα, απελευθέρωση χυμοκινών, σύνθεση ελεύθερων ριζών οξυγόνου Πίνακας 14 Μόρια προσκόλλησης Ιντερλευκίνη-6 Ιντερλευκίνη-18 TNF-a C-αντιδρώσα πρωτεΐνη Ισοπροστάνια(8-iso-PGF2a κ.α.) Μεταλλοπρωτεϊνάσες Πίνακας 15 Κυτοκίνες αντίδραση οξείας φάσης, αντισωμάτων και κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων έκφραση μορίων προσκόλλησης, μεταλλοπρωτεϊνασών, και κινητοποίηση φλεγμονωδών κυττάρων έκφραση μορίων προσκόλλησης, ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων, και κινητοποίηση φλεγμονωδών κυττάρων έκφραση μορίων προσκόλλησης, ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων και κινητοποίηση φλεγμονωδών κυττάρων Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων, έκφραση ιστικού παράγοντα, προαγωγή της πρόσληψης οξειδωμένης LDL από μακροφάγα Θετική αρτηριακή αναδιαμόρφωση, αστάθεια αθηρωματικής πλάκας 143

146 ΜΙΚΡΟΛΕΥΚΩΜΑΤΙΝΟΥΡΙΑ Ως μικρολευκωματινουρία χαρακτηρίζεται η απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα μεταξύ 30 και 299 mg/24h [356]. Είναι γνωστό ότι η μικρολευκωματινουρία αποτελεί το πρώτο κλινικό εύρημα της διαβητικής νεφροπάθειας [357] αλλά και της νεφρικής βλάβης στην αρτηριακή υπέρταση [356]. Ωστόσο, σήμερα γίνεται αποδεκτό ότι η μικρολευκωματινουρία αποτελεί και αξιόπιστο δείκτη της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας [358] [359] [360]. Έχει διαπιστωθεί ότι οι ασθενείς με μικρολευκωματινουρία δεν παρουσιάζουν μόνο αυξημένη διαπερατότητα της λευκωματίνης στα τριχοειδή των νεφρικών σπειραμάτων αλλά και στα τριχοειδή της συστηματικής κυκλοφορίας, υποδηλώνοντας ότι η μικρολευκωματινουρία είναι συνέπεια της συστηματικής ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας [359]. Επίσης, η μικρολευκωματινουρία σχετίζεται με άλλους δείκτες ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας όπως με το βαθμό διαταραχής της αγγειοδιασταλτικής ικανότητας του ενδοθηλίου [360], με την συγκέντρωση svcam-1, sicam-1 και vwf [357] [358]. Λευκωματίνης Πίνακας 16 διαπερατότητα ενδοθηλίου σε μακροφάγα ΕΝΔΟΘΗΛΙΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΟΛΗ Σήμερα, η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη τέτοια μέθοδος είναι η εκτίμηση της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής της βραχιόνιας αρτηρίας με τη βοήθεια υπερηχογραφίας υψηλής ευκρίνειας, όπου η πρόκληση-διέγερση του ενδοθηλίου επιτυγχάνεται μέσω αύξησης της ροής μετά από πρόκληση ισχαιμίας του άνω άκρου διάρκειας λίγων λεπτών της ώρας (αντιδραστική υπεραιμία) (endothelium-dependent, flowmediated dilation, ΡΕΑ) [150] [152] [313] [361] [362]. Η τιμή ΡΕΑ εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από την παραγωγή ΝΟ στα ενδοθηλιακά κύτταρα της βραχιόνιας αρτηρίας μετά από την εφαρμογή του ερεθίσματος [363], και έχει βρεθεί μειωμένη τόσο σε ασθενείς με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, όσο και σε ασθενείς με τεκμηριωμένη καρδιαγγειακή νόσο, όπως στεφανιαία νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια, περιφερική αποφρακτική αρτηριοπάθεια κ.α. Η εκτίμηση της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής χρησιμοποιείται σήμερα ευρέως ως μέτρο αξιολόγησης της ενδοθηλιακής υγείας. Στους ανθρώπους, ερεθίσματα που αυξάνουν τη σύνθεση και απελευθέρωση ΝΟ από τα ενδοθηλιακά κύτταρα έχουν αποδειχτεί ιδιαίτερα χρήσιμα σε αυτή την κατεύθυνση. Τέτοια ερεθίσματα περιλαμβάνουν τη διέγερση του ενδοθηλίου είτε με φυσικά-μηχανικά μέσα (αύξηση της διατμηματικής τάσης λόγω 144

147 αύξησης της ροής μέσω αντιδραστικής υπεραιμίας), είτε φαρμακευτικά μέσα (αγωνιστές ενδοθηλιακών υποδοχέων, όπως είναι η ακετυλοχολίνη, η βραδυκινίνη, η ουσία Ρ, η μεταχολίνη κ.α.) Επιπλέον, εκτός από την εκτίμηση της ενδοθηλιακής απόδοσης σε συνθήκες διέγερσης, υπάρχει δυνατότητα αξιολόγησης της τονικής έκκρισης του ΝΟ και της συμμετοχής του τελευταίου στον αγγειακό τόνο σε συνθήκες ηρεμίας, μέσω χορήγησης ειδικών αναστολέων της e NOS, όπως είναι η NG-μονομεθυλική-L-Αργινίνη ή L- μονομεθυλαργινίνη (L-NMMA) [150] [152] [286] [287] [288]. Διάφορες μέθοδοι έχουν χρησιμοποιηθεί, με μετρήσεις που αφορούν στη στεφανιαία κυκλοφορία (επεμβατικές) ή στην περιφερική κυκλοφορία (επεμβατικές και μη επεμβατικές). Ο Πίνακας 17 συνοψίζει τις πιο συχνά χρησιμοποιούμενες μεθόδους εκτίμησης ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοκινητικότητας. Όσον αφορά στην αθηροσκληρωτική νόσο του στεφανιαίου δικτύου, ιδιαίτερη σημασία έχει η ενδοθηλιακή λειτουργία στο δίκτυο αυτό. Έτσι, οι αρχικές μελέτες εκτίμησης της ενδοθηλιακής λειτουργίας πραγματοποιούνταν μέσω μέτρησης της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής των στεφανιαίων αρτηριών με τη βοήθεια καρδιακού καθετηριασμού και επακόλουθης στεφανιογραφίας. Ως μέσο για τη διέγερση του στεφανιαίου ενδοθηλίου χρησιμοποιούνταν η τοπική (ενδοστεφανιαία) έγχυση ουσιών, όπως η ακετυλοχολίνη κατά κύριο λόγο, αλλά και η αδενοσίνη ή η βραδυκινίνη. Οι μελέτες αυτές έδειξαν ότι οι στεφανιαίες αρτηρίες που εμφανίζουν στένωση ή απλά αθηρωματικές αλλοιώσεις έχουν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, η οποία εκφράζεται ως ελάττωση της αγγειοδιαστολής στην ακετυλοχολίνη ή ακόμη και ως παράδοξη αγγειοσύσπαση. Επιπλέον, παρατηρήθηκε ότι η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία αποτελεί διάχυτο φαινόμενο στο στεφανιαίο αρτηριακό δίκτυο, καθώς παρατηρείται στον ίδιο βαθμό τόσο στις στεφανιαίες αρτηρίες με αθηρωματικές βλάβες, όσο και στις φαινομενικά υγιείς αρτηρίες. Επιπλέον, βρέθηκε ότι ακόμη και 45 ασθενείς χωρίς στεφανιαία αθηρωμάτωση αλλά με έκδηλους παράγοντες κινδύνου (υπέρταση, διαβήτη κ.α.) εμφανίζουν αγγειοκινητική ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στα στεφανιαία αγγεία [182]. 145

148 επεμβατικές μέθοδοι Μη επεμβατικές μέθοδοι Α. Στεφανιαία κυκλοφορία Β. Περιφερική κυκλοφορία - Με στεφανιογραφία, δοκιμασίες πρόκλησης μέσω ενδοθηλιακών αγωνιστών (ακετυλοχολίνη, αδενοσίνη, βραδυκινίνη κ.α.) - Με φλεβοαποφρακτική πληθυσμογραφία άνω άκρου, δοκιμασίες πρόκλησης μέσω ενδοθηλιακών αγωνιστών (ακετυλοχολίνη, αδενοσίνη, ουσία Ρ, βραδυκινίνη κ.α.) - Με υπερηχογραφία βραχίονας αρτηρίας, δοκιμασίες πρόκλησης μέσω αύξησης της ροής (αντιδραστική υπεραιμία) - Με φλεβοαποφρακτική πληθυσμογραφία άνω άκρου, δοκιμασίες πρόκλησης μέσω αύξησης της ροής (αντιδραστική υπεραιμία) - Με ανάλυση σφυγμικού κύματος, δοκιμασία πρόκλησης μέσω φαρμακευτικής αγγειοδιαστολής (σαλβουταμόλη) Πίνακας 17 Λειτουργικές μέθοδοι εκτίμησης της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής Η παραπάνω μέθοδος προϋποθέτει καθετηριασμό της καρδιάς και για το λόγο αυτό τίθεται ένα σημαντικό θέμα ιατρικής δεοντολογίας σε περίπτωση που ο ασθενής δεν έχει κάποια σαφή ένδειξη για καθετηριασμό. Επιπλέον, ενίοτε υπάρχουν επιπλοκές και επίσης δεν είναι εύκολο να επαναλαμβάνεται η εξέταση για λόγους παρακολούθησης. Έτσι, τα επόμενα έτη η έρευνα στράφηκε κυρίως προς τη μελέτη της ενδοθηλιακής λειτουργίας των περιφερικών αρτηριών, κυρίως των αρτηριών του άνω άκρου, επί της βάσης δυο σημαντικών παρατηρήσεων: 1) ότι η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία είναι συστηματικό φαινόμενο που δεν περιορίζεται σε ένα συγκεκριμένο αρτηριακό δίκτυο, αλλά αφορά σε ολόκληρο το αρτηριακό δέντρο, και 2) ότι η ενδοθηλιακή αγγειοκινητική λειτουργία των στεφανιαίων αρτηριών συσχετίζεται σημαντικά με αντίστοιχη λειτουργία των περιφερικών αρτηριών [152] [361]. Έτσι, αρχικά εφαρμόστηκε η μέθοδος της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής των μικρών αρτηριών (αρτηριών αντίστασης) του αντιβραχίου, της οποίας ο υπολογισμός εκτελείται μέσω φλεβοαποφρακτικής πληθυσμογραφίας του άνω άκρου μετά από τοπική έγχυση (εντός της βραχιονίου αρτηρίας) ενδοθηλιακών αγωνιστών [150] [364]. Αν και η μέθοδος αυτή εμφανίζει ορισμένα σαφή μεθοδολογικά πλεονεκτήματα (ικανοποιητική αναπαραγωγιμότητα, δυνατότητα τιτλοποίησης του ερεθίσματος μέσω μεταβολής του ρυθμού χορήγησης ή/και της συγκέντρωσης της ενδοθηλιοδραστικής ουσίας στο χορηγούμενο διάλυμα), δεν παύει να αποτελεί και αυτή επεμβατική μέθοδο, καθώς προϋποθέτει καθετηριασμό της βραχιόνιας αρτηρίας, ο οποίος ενίοτε παρουσιάζει επιπλοκές, με δραματικότερη από αυτές (αλλά όχι συχνή) την οξεία θρόμβωση της αρτηρίας. Έτσι, η ανάγκη εφαρμογής μεθόδων μελέτης του ενδοθηλίου σε ευρεία κλίμακα οδήγησε στην ανάπτυξη μη επεμβατικών τεχνικών. 146

149 Εικόνα 21 Πληθυσμογραφία φλεβικής απόφραξης. [365] Η ροομετρία με τη χρήση λέιζερ Doppler (laser Doppler flowmetry) επιτρέπει την παρακολούθηση της μικροκυκλοφορίας του δέρματος και η χρήση της στην εκτίμηση της ενδοθηλιακής λειτουργίας των αγγείων στηρίζεται στην υπόθεση ότι οι μεταβολές που παρατηρούνται στη δερματική κυκλοφορία αντικατοπτρίζουν τις μεταβολές που συμβαίνουν και σε άλλα αγγεία όπως τα στεφανιαία [366]. Ωστόσο κάτι τέτοιο δεν έχει αποδειχτεί επαρκώς. Η εκτίμηση της αιματικής ροής των δερματικών αγγείων γίνεται μέσω του υπολογισμού του φωτός που επιστρέφει στο δέκτη από την ανάκλαση στα κυτταρικά στοιχεία του αίματος. Η μέθοδος συνδυάζεται με τη χορήγηση διαφόρων αγγειοδραστικών ουσιών μέσω ιοντοφόρησης (iontophoresis), τη χρήση περιχειρίδας και ίσχαιμης περίδεσης ή τη θέρμανση του δέρματος και την παρακολούθηση των μεταβολών της αγγειακής ροής. Η απόκριση των δερματικών αγγείων στην ακετυλχολίνη έχει συσχετιστεί με την παρουσία διαφόρων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου [367]. Μια πιο σύγχρονη μέθοδος εκτίμησης της ενδοθηλιοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής περιλαμβάνει τη χρήση τονομετρίας (arterial tonometry) και τον καθορισμό των μεταβολών της κυματομορφής του παλμού σε αρτηρίες του άνω άκρου μετά από χορήγηση νιτρογλυκερίνης (μη ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή) και σαλβουταμόλης (ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή) [344]. Παρά το γεγονός ότι έχουν γίνει λίγες 147

150 μελέτες με τη χρήση τονομετρίας, έχει δειχτεί ότι η επηρεασμένη ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή έχει συσχετιστεί με την παρουσία του σακχαρώδη διαβήτη, της υπερχοληστερολαιμίας [368], της στεφανιαίας νόσου και της περιφερικής αγγειακής νόσου [369]. Ωστόσο, δεν είναι γνωστή η προγνωστική αξία των αποτελεσμάτων της μεθόδου σε μεγάλες κλινικές μελέτες. ΡΟΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΒΡΑΧΙΟΝΙΑΣ ΑΡΤΗΡΙΑΣ Η ενδοθηλιακή λειτουργία μπορεί να εκτιμηθεί μη επεμβατικά με τη χρήση υπερήχων υψηλής ανάλυσης στη βραχιόνια αρτηρία για την παρακολούθηση των μεταβολών της αρτηριακής διαμέτρου ως απάντηση σε αυξημένη ροή στο αγγείο, ένα σημαντικό φυσιολογικό ερέθισμα της αύξησης της ενδοθηλιακής παραγωγής του μονοξειδίου του αζώτου [362] [370] [371]. Αυτή η ενδοθηλιοεξαρτώμενη διεργασία είναι γνωστή και ως ροοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή (flow-mediated dilation). Τα ενδοθηλιακά κύτταρα απελευθερώνουν μονοξείδιο του αζώτου και άλλους αγγειοδιασταλτικούς παράγοντες (π.χ. προσταγλανδίνες) ως απάντηση στο αυξημένο μηχανικό στρες. Οι ακριβείς μηχανισμοί μέσω των οποίων οι διατμητικές δυνάμεις της ροής και η επακόλουθη μεταγωγή του ενδοκυττάριου σήματος μεταβάλλουν τον αγγειοκινητικό τόνο δεν είναι πλήρως κατανοητοί, αλλά περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (nitric oxide synthase, NOS) και της παραγωγής μονοξειδίου του αζώτου, το οποίο προκαλεί αγγειοδιαστολή στην προσπάθεια να αντιρροπήσει το αυξημένο τοιχωματικό στρες [288]. Με βάση αυτές τις αρχές της παθοφυσιολογίας των αγγείων έχει αναπτυχθεί η τεχνική εκτίμησης της ροοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής [362]. Περιλαμβάνει την μέτρηση της μεταβολής της διαμέτρου μιας αρτηρίας (πιο συχνά της βραχιόνιας) σε απόκριση στην αυξημένη ροή, η οποία τυπικά επάγεται από μια περίοδο ισχαιμίας στο άπω αγγειακό σύστημα. Η ροοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή είναι μειωμένη σε άτομα με αθηροσκλήρωση και παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου [362], ενώ έχει δειχτεί ότι σχετίζεται καλά με την αγγειοδιασταλτική λειτουργία των στεφανιαίων αγγείων και διάφορους ορολογικούς δείκτες της ενδοθηλιακής λειτουργίας. ΕΝΔΟΘΗΛΙΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗ ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΟΛΗ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΟΓΝΩΣΗ Η προγνωστική αξία της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας για την εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων υποστηρίζεται καταρχήν από μελέτες στην στεφανιαία κυκλοφορία. Η μειωμένη ροοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή των στεφανιαίων αγγείων μπορεί να προβλέψει την μελλοντική επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων τόσο σε ασθενείς με προχωρημένη 148

151 στεφανιαία νόσο [372] [373] όσο και άτομα με αγγειογραφικά φυσιολογικά ή σχεδόν φυσιολογικά στεφανιαία αγγεία [374] [373]. Η μέτρηση της ενδοθηλιακής λειτουργίας στα περιφερικά αγγεία φαίνεται να έχει αντίστοιχη προγνωστική αξία με τις μετρήσεις στη στεφανιαία κυκλοφορία για την εκτίμηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, όπως εκτιμάται με τη μείωση της ροοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής στη βραχιόνια αρτηρία, έχει συσχετιστεί με την παρουσία των περισσοτέρων καθιερωμένων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου (δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, κάπνισμα, σακχαρώδης διαβήτης, οικογενειακό ιστορικό πρόωρης στεφανιαίας νόσου) [154] [375] [362], παρουσιάζει μια γραμμική σχέση μείωσης με την άθροιση περισσότερων παραγόντων κινδύνου [376] και έχει δειχτεί ότι μπορεί να είναι μια αναστρέψιμη διαδικασία [169] [371]. Επιπλέον, η ροοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή της βραχιόνιας αρτηρίας έχει αναφερθεί ότι προβλέπει τη μακροχρόνια επίπτωση [67] καρδιαγγειακών συμβαμάτων τόσο σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο [377] [376] [378] [379] όσο και σε υγιείς ασυμπτωματικούς πληθυσμούς [380]. Έχει προταθεί μάλιστα ότι η παρακολούθηση της εξέλιξης των μετρήσεων με επαναλαμβανόμενες εξετάσεις της βραχιόνιας αρτηρίας ίσως να είναι σημαντικότερη από μια μεμονωμένη μέτρηση [178] [378]. Ωστόσο, υπάρχουν και μελέτες οι οποίες αναφέρουν αρνητικά αποτελέσματα ως προς τον προγνωστικό ρόλο της ροοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής στη βραχιόνια αρτηρία [381] ή αναγνωρίζουν κάποια μικρή όμως συνεισφορά στην καρδιαγγειακή πρόγνωση [380]. Γενικά, θεωρείται ότι η ανίχνευση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας στη βραχιόνια αρτηρία μπορεί να παρέχει επιπλέον προγνωστικές πληροφορίες για τον καρδιαγγειακό κίνδυνο πέραν αυτών που παρέχουν η γνώση της έκτασης της αθηρωματικής νόσου και του φορτίου των παραδοσιακών παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου. Χρειάζονται, όμως, μεγάλες προοπτικές μελέτες που να αποδεικνύουν τον προγνωστικό της ρόλο στην επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων, ενώ υπάρχουν περιορισμένα ως τώρα δεδομένα που να συστήνουν επίσης ότι η βελτίωση της επηρεασμένης ροοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής με τη θεραπεία μπορεί να οδηγήσει και σε καλύτερη καρδιαγγειακή πρόγνωση [382]. 149

152 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΩΝ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΩΝ Όπως έχει ήδη υποστηριχθεί, υπάρχει η ανάγκη για μια απλή, αξιόπιστη, αναίμακτη μέθοδο για την ανίχνευση των διαταραχών στην αρτηριακή σκληρία, σε μια εποχή που η θεραπευτική παρέμβαση μπορεί να είναι ευεργετική. Επί του παρόντος, καμία από τις διαθέσιμες μεθοδολογίες δεν είναι ακόμα κατάλληλη για χρήση σε ευρεία κλινική πρακτική. Ωστόσο, αναπτύσσονται διεθνώς αναγνωρισμένα πρότυπα. Το 2000 πραγματοποιήθηκε στο Παρίσι, η πρώτη Διάσκεψη Συναίνεσης για την Αρτηριακή Σκληρία και πρόσφατα έχουν δημοσιευθεί άρθρα για τις διαφορετικές μεθοδολογίες, που επικεντρώνονται στην επικύρωση και τη δυνατότητα αναπαραγωγής, τις συνιστώμενες διαδικασίες [383] και τις τιμές αναφοράς (Πίνακας 10). Η ανάλυση της αρτηριακής κυματομορφής, χρησιμοποιώντας την τονομέτρηση της κερκιδικής αρτηρίας, απαιτεί ελάχιστη εκπαίδευση και είναι μια γρήγορη μέθοδος, που μπορεί εύκολα να πραγματοποιηθεί με μια επίσκεψη σε ένα ιατρείο. Σε αντίθεση η PWV και το υπερηχογράφημα είναι πιο χρονοβόρα, και ιδιαίτερα το υπερηχογράφημα απαιτεί κατάρτιση και πιθανόν εξειδικευμένο προσωπικό. Όσον αφορά την προγνωστική αξία, σήμερα η πιο χαρακτηριστική παράμετρος μέτρησης είναι η αορτική PWV. Ωστόσο, αναδύονται στοιχεία σχετικά με την προγνωστική αξία και του AIx και σε ορισμένες περιπτώσεις δείχνουν ότι είναι πιο ισχυρός από τη PWV [292]. Λαμβάνοντας υπόψη τους περιορισμούς και τα προβλήματα των διαθέσιμων μεθόδων αναίμακτης εκτίμησης της αρτηριακής σκληρίας, στην παρούσα ερευνητική εργασία χρησιμοποιήθηκε ο δείκτης PWV ως το gold standard εκτίμησης της αρτηριακής σκληρίας, ως εύκολος, χαμηλού κόστους και αναπαραγώγιμος. Παράλληλα, με όλους τους περιορισμούς που αναφέρθηκαν, μετρήθηκε και ο δείκτης AΙx και τα αποτελέσματα αναφέρονται διεξοδικά παρακάτω. 150

153 Β ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 151

154 152

155 Β.1 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι Cloninger και συν. πρότειναν την ψυχοβιολογική θεωρία της προσωπικότητας, υποθέτοντας την ύπαρξη αλληλεπίδρασης τόσο κληρονομικών όσο και περιβαλλοντικών παραγόντων. Υποστηρίζουν ότι η προσωπικότητα αποτελείται από δύο δομικά τμήματα, τον χαρακτήρα ο οποίος ολοκληρώνεται κατά την διάρκεια της κοινωνικοποίησης του ατόμου και την γενετικός προσδιοριζόμενη ιδιοσυγκρασία. Η ιδιοσυγκρασία αναφέρεται στις μεροληψίες (προκαταλήψεις) των αυτόματων αποκρίσεων σε συναισθηματικές διεγέρσεις (κίνητρα) και είναι κληρονομικές. Η ιδιοσυγκρασία αποκρυσταλλώνεται στα πρώτα χρόνια ζωής ενός ατόμου και παραμένει σταθερή κατά την διάρκεια του βίου και ανεξάρτητα από κουλτούρα και κοινωνική μόρφωση. Η ιδιοσυγκρασία αποτελείται από τέσσερις ανεξάρτητες διαστάσεις οι οποίες είναι «Αναζήτηση Νέων Εμπειριών» (ΑΝΕ) (Novelty Seeking, NS), που χαρακτηρίζεται από συχνή εξερευνητική δραστηριότητα ως αντίδραση σε νέο ερέθισμα, παρορμητική συμπεριφορά και συχνή εναλλαγή της διάθεσης. «Αποφυγή της Βλάβης» (ΑΒ) (Harm Avoidance, ΗΑ), που χαρακτηρίζεται από παθητική αποφευκτική συμπεριφορά. «Εξάρτηση από την Επιβράβευση» (ΕΕ). (Reward Dependence RD), που χαρακτηρίζεται από συμπεριφορές που εξαρτώνται από την αποδοχή των άλλων, και την Επιμονή (ΕΠ) (Persistence, ΡΕ), που χαρακτηρίζεται από συνέχιση της προσπάθειας ανεξάρτητα από ματαιώσεις ή κόπωση Ο χαρακτήρας (Character) αναφέρεται στις ατομικές διαφορές στις σχέσεις εαυτού αντικειμένου οι οποίες αναπτύσσονται, ως αποτέλεσμα μη γραμμικών αλληλεπιδράσεων ανάμεσα στην ιδιοσυγκρασία, το οικογενειακό περιβάλλον και τις ατομικές εμπειρίες (βιώματα). Ο χαρακτήρας αποτελείτε από τρεις διαστάσεις οι οποίες σχετίζονται με τον τρόπο με τον οποίο το άτομο αντιλαμβάνεται τον εαυτό του ως αυτόνομη ύπαρξη «Αυτοπροσδιορισμός» (ΑΠ), Self-Directed-ness, (SD), ως μέρος της ανθρώπινης κοινότητας «Συνεργασιμότητα» (ΣΕ), Cooperativeness, (CO) ή ως μέρος του σύμπαντος «Αυτοϋπέρβαση» (ΑΥ), Self-Trans-cendence, (ST). Για την μέτρηση των επτά αυτών διαστάσεων δημιουργήθηκε από τον Cloninger το Ερωτηματολόγιο Ιδιοσυγκρασιακών - Χαρακτηριολογικών Στάσεων (Temperament and Character Inventory TCI-140) (ΕΙΧΣ 140), τα ερωτήματα είναι διατάξιµα πέντε κατηγοριών. Ο αποκρινόμενος καλείται να καταδείξει τον βαθμό που τον χαρακτηρίζει μία 153

156 δήλωση, επιλέγοντας μία από τις απαντήσεις: «δεν με χαρακτηρίζει καθόλου», «μάλλον δεν με χαρακτηρίζει», «είναι και δεν είναι χαρακτηριστικό μου», «μάλλον με χαρακτηρίζει» και τέλος «με χαρακτηρίζει απόλυτα». Οι επιλογές αυτές βαθμολογούνται αντίστοιχα από ένα έως πέντε σε κάποια ερωτήματα, ενώ υπάρχουν ερωτήματα τα οποία βαθμολογούνται αντίστροφα. Έτσι η τελική βαθμολογία για κάθε άτομο, μπορεί να κυμαίνεται από 0 έως 680. Τέλος, περιλαμβάνονται επίσης τα τέσσερα ερωτήματα που αποκαλύπτουν τους τυχαίους αποκριτές. Η μετάβαση στην εμμηνόπαυση χαρακτηρίζεται από μία ποικιλία συμπτωμάτων, συνηθέστερα εξάψεις και νυχτερινές εφιδρώσεις. Αυτά τα συμπτώματα, παρόλο που οφείλονται στην πτώση των οιστρογόνων, είναι πολύ πιθανόν να σχετίζονται και με αλλαγές στους νευρομεταβιβαστές του κεντρικό νευρικό συστήματος [384] [385]. Πέρα από τα αγγειοκινητικά συμπτώματα, η μετάβαση στην εμμηνόπαυση συχνά σχετίζεται με αγχώδης διαταραχές και κατάθλιψη [386]. Υπάρχει μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ της μετάβασης στην εμμηνόπαυση και της κατάθλιψης. Αν και δεν είναι η αίτιά, η εμμηνόπαυση δημιουργεί το υπόβαθρο για να εκδηλωθεί η κατάθλιψη σε γυναίκες οι οποίες είναι βιολογικά ευαίσθητες στις ορμονικές διακυμάνσεις. Στρεσογόνα γεγονότα μπορούν να επιδεινώσουν περαιτέρω αυτόν τον κίνδυνο, ακόμη και σε γυναίκες που δεν είχαν υποφέρει ποτέ από κατάθλιψη πριν την εμμηνόπαυση [387] [388]. Πρόσφατα, υπήρξε αυξανόμενο ενδιαφέρον όσον αφορά τα γνωρίσματα της προσωπικότητας και του χαρακτήρα που μπορεί να έχουν επίδραση στη συχνότητα και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων της κλιμακτηρίου και τις επιπτώσεις τους στην ποιότητα της ζωής [389] [390] [391]. Το μοντέλο της προσωπικότητας κατά Cloninger [106] έχει διαπιστωθεί στο παρελθόν ότι είναι ιδιαίτερα χρήσιμο στην κατάθλιψη της λοχείας και το προεμμηνορροϊκό σύνδρομο [392] [393] αλλά δεν έχει μελετηθεί ακόμη σε σχέση με την εμμηνόπαυση. Σύμφωνα με το μοντέλο αυτό, τα χαρακτηριστικά της ιδιοσυγκρασία, όπως «η αποφυγή της βλάβης» (δηλαδή η τάση αποφυγής μιας πιθανής τιμωρία, η συστολή και ο φόβος για το αβέβαιο) και η «αναζήτηση νέων εμπειριών» (δηλαδή η τάση διερεύνησης νέων ερεθισμάτων, η αναζήτηση έξαψης) σχετίζονται με την οργανική και συναισθηματική υγεία [394] [395]. Ομοίως, τα γνωρίσματα του χαρακτήρα, όπως ο «αυτοπροσδιορισμός» (δηλαδή η ικανότητα να έχουν τη θέληση να προσαρμοστούν ή να ξεπεράσουν τυχόν αλλαγές στο περιβάλλον τους), η «συνεργατικότητα» (δηλαδή θετικές σχέσεις με τους συνανθρώπους τους), και η «αυτό-υπέρβαση» (δηλαδή μια τάση για πνευματικότητα) 154

157 εκλαμβάνονται ως χαρακτηριστικά τα οποία δείχνουν υποστήριξη, θετικά συναισθήματα και καλοζωία [396] [397] [398] [399]. Η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί πρωταρχική αιτία θανάτου στο γυναικείο φύλο παγκοσμίως. Σε αντίθεση με τις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που εμφανίζουν μικρότερη επίπτωση καρδιαγγειακών συμβάντων, ο μεταεμμηνοπαυσιακός πληθυσμός παρουσιάζει αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα. Μεγάλης κλίμακας μελέτες έχουν καταδείξει τη συσχέτιση εμμηνόπαυσης και καρδιαγγειακής νόσου[50, 51]. Μια σειρά από ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για την τελευταία, όπως αθηρωγενετικό λιπιδαιμικό προφίλ, κεντρική παχυσαρκία, αυξημένη διαστολική πίεση και αντίσταση στην ινσουλίνη ανευρίσκονται στον μεταεμμηνοπαυσιακό πληθυσμό. Πρόσφατες έρευνες στον γενικό πληθυσμό δείχνουν ότι μεμονωμένα χαρακτηρίστηκα της προσωπικότητας έχουν διαφορετική επίδραση στα αγγεία[400, 401]. Σε μελέτες οι οποίες έχουν γίνει υπάρχουν ενδείξεις ότι τα αρνητικά χαρακτηριστικά της προσωπικότητας έχουν επιβαρυντική δράση στα αγγεία τόσο σε δομικό όσο και σε λειτουργικό επίπεδο[400, ]. Μέχρις τώρα δεν υπάρχουν στοιχεία τα οποία να αφορούν μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και να συσχετίζουν μια ευρεία ποικιλία χαρακτηριστικών της προσωπικότητας και την επίδρασή τους στο αγγειακό τοίχωμα ή στην καρδιαγγειακή πρόγνωση. 155

158 Β.2 ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ. Η παρούσα μελέτη έχει ως σκοπό να μελετηθεί η επίδραση των χαρακτηριστικών της προσωπικότητας σε λειτουργικούς και δομικούς δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Η μελετη χωρίστηκε σε δυο φάσεις A), Να εκτιμηθεί η ευαισθησία του μοντέλου Cloninger να ανιχνεύει αλλαγές στην ιδιοσυγκρασία και τον χαρακτήρα κατά τη διάρκεια της μετάβασης στην εμμηνόπαυση και, να εξακριβώσει αν τα εν λόγω γνωρίσματα της ιδιοσυγκρασία και του χαρακτήρα συνδέονται με την εμφάνιση των συμπτωμάτων της κλιμακτηρίου εμμηνόπαυσής βάση της κλίμακας Greene B) Να διερευνηθεί η ύπαρξη πιθανών συσχετίσεων των διαφορετικών χαρακτηριστικών της προσωπικότητας με πρώιμες αθηρωματικές αλλοιώσεις, όπως αυτές εκτιμώνται από αγγειακούς δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης. 156

159 Β.3 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Β.3.1 ΥΛ Ι ΚΟ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Αυτή η διατμητική-συγχρονική μελέτη περιλαμβάνει 170 υγιή, περι- και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες παρακολουθούνται από την Κλινική εμμηνόπαυσης του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Αρεταίειου στο διάστημα μεταξύ Ιουνίου του 2009 και Νοεμβρίου του Ελήφθη έγκριση από το θεσμικό συμβούλιο επιθεώρησης της Επιτροπής Δεοντολογίας του Νοσοκομείο. Στην έρευνα εντάχθηκαν γυναίκες που βρίσκονται σε εμμηνόπαυση για τουλάχιστον ένα χρόνο, φυσιολογική ή χειρουργική, και δε λαμβάναν αγωγή οποιουδήποτε τύπου ορμονικής υποκατάσταση Η κατάσταση της περίεμμηνόπαυσης ορίστηκε από τις ανώμαλες περιόδους και επίπεδα της ορμόνης (FSH) μικρότερά από> 25 miu / ml. Η κατάσταση της εμμηνόπαυσης ορίστηκε από την απουσία εμμήνου ρύσεως για 1 έτος, και τιμές της ορμόνης FSH μεγαλύτερες από> 25 miu / ml και της οιστραδιόλης ορού μικρότερες από<50 pg / ml. Κριτήρια αποκλεισμού είναι η παρουσία χρόνιων φλεγμονωδών νοσημάτων, σακχαρώδους διαβήτη, ισχαιμικής καρδιοπάθειας ή γενικότερα καρδιαγγειακής νόσου καθώς και γυναίκες με πρώιμή εμμηνόπαυση ή πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια, και γυναίκες που λαμβάνουν η έλαβαν στο παρελθόν ορμονοθεραπεία, φυτοοιστρογόνα ή αντικαταθλιπτικά. Οι γυναίκες που πάσχουν από οποιαδήποτε γνωστή ψυχοπαθολογία αποκλείστηκαν επίσης. Για κάθε γυναίκα, ελήφθη ένα λεπτομερές ιστορικό το οποίο περιελάμβανε την ηλικία, το μορφωτικό επίπεδο, την οικογενειακή κατάσταση, τον αριθμό παιδιών, διάρκεια της εμμηνόπαυσης (τελευταία έμμηνο ρύση), ιατρικό ιστορικό, ιστορικό του εμμηνορρυσιακού κύκλου και τις παραμέτρους του τρόπου ζωής. Το πρωί και με τις γυναίκες να φορούν ελαφρύ ρουχισμό, λαμβάνουμε μετρήσεις της πίεσης του αίματος, το βάρος και το ύψος, την περίμετρο μέσης και ισχίου. Το βάρος μετρήθηκε σε μια ηλεκτρονική ζυγαριά και το ύψος μετρήθηκε με τη χρήση ενός σταδιόμετρου σε όρθια θέση. Ο δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας την ακόλουθη εξίσωση: ΔΜΣ = βάρος σώματος (kg) / ύψος (m) 2. Η περίμετρος της μέσης μετρήθηκε στο μέσο μεταξύ του κατώτερου ορίου του θωρακικού κλωβού και την κορυφή του έξω ορίου της λαγόνιας ακρολοφίας κατά την ελάχιστη αναπνοή. Η περίμετρος του ισχίου μετρήθηκε περίπου 10 εκατοστά κάτω από την έξω πλευρά της λαγόνιας ακρολοφίας, και η αναλογία μέσης-γλουτών (WHR) 157

160 υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τις τιμές που προκύπτουν από τις παραπάνω μετρήσεις. Σε όλες τις γυναίκες, ζητήθηκε να ολοκληρώσουν την κλίμακα κλιμακτηρίου κατά Greene [93] [405] και την σύντομη έκδοση του ερωτηματολογίου Cloninger (TCI-140), τα οποία έχουν και τα δύο χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν στον Ελληνικό πληθυσμό [406] [407] [408] [409]. Ακολούθησε ο αιματολογικός έλεγχος καθώς και ο προσδιορισμός των αγγειολογικών παραμέτρων. Β.3.2 ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΑΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΒΑΣΗ GREENE Τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την κλίμακα Greene [93] [405]. Αυτή είναι μία πολύ γνωστή κλίμακα η οποία περιλαμβάνει 21 θέματα τα οποία μετράνε την σοβαρότητα των συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης και η οποία έχει χρησιμοποιηθεί προηγουμένως και σε παρόμοιες μελέτες [408]. Για τη μελέτη αυτή, η σοβαρότητα των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων (εξάψεις, νυχτερινές εφιδρώσεις), του άγχους (αίσθημα παλμών, νευρικότητα, δυσκολία στον ύπνο, κρίσεις πανικού, δυσκολία συγκέντρωσης), τα καταθλιπτικά συμπτώματα (κούραση, μείωση του ενδιαφέροντος για τις καθημερινές δραστηριότητες, καταθλιπτικό συναίσθημα, ξεσπάσματα κλάματος, ευερεθιστότητα), τα σωματικά συμπτώματα (ζάλη, πονοκεφάλους, αίσθημα επικείμενου λιποθυμία, δύσπνοια, μυαλγία, αρθραλγία, υπαισθησία) και τα σεξουαλικά συμπτώματα (μειωμένη λίμπιντο, επώδυνη σεξουαλική επαφή) αξιολογήθηκαν σε μια κλίμακα τεσσάρων βαθμών τύπου Likert που αποτελείται από 0 ( κανένα σύμπτωμα), 1 (ήπια συμπτώματα), 2 (μέτρια συμπτώματα) και 3 (σοβαρά συμπτώματα). Μια συνολική βαθμολογία ελήφθη χωριστά για κάθε κατηγορία συμπτωμάτων αγγειοκινητικά, άγχους, κατάθλιψης, σωματικά και σεξουαλικά. Τα συμπτώματα του άγχους και τα καταθλιπτικά συμπτώματα συνδυάστηκαν περαιτέρω για να σχηματίσουν ένα ψυχολογικό σύμπλεγμα συμπτωμάτων. Β.3.3 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΗΚΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΤΑ CLONINGER το TCI-140 [399] [410] περιλαμβάνει 140 αντικείμενα των πέντε σημείων σαν κλίμακα Likert από το απολύτως ψευδές μέχρι το απολύτως αληθινό. Μετρά τέσσερις διαστάσεις της ιδιοσυγκρασίας: την αποφυγή της βλάβης, αναζήτηση νέων εμπειριών, εξάρτηση από την ανταμοιβή, και την επιμονή, και τις τρεις διαστάσεις του χαρακτήρα: αυτοπροσδιορισμός, συνεργατικότητα, και της αυτοϋπέρβασής. Για κάθε διάσταση της ιδιοσυγκρασίας και της προσωπικότητας υπάρχουν 20 ερωτήσεις εκτός από την αυτοϋπέρβαση, που έχει μόνο 16 ερωτήσεις, επιτρέποντας έτσι την ένταξη τεσσάρων 158

161 στοιχείων αξιοπιστίας εγκυρότητας για την αξιολόγηση της απροσεξίας ή της αμέλειας κατά την συμπλήρωση του ερωτηματολογίου. Σε αυτή τη μελέτη, τρεις συμμετέχοντες συμπλήρωσαν και τα τέσσερα στοιχεία εγκυρότητας λάθος, και οκτώ συμμετέχοντες συμπλήρωσαν λάθος ένα, δύο ή τρία στοιχεία εγκυρότητας. Αυτές οι 11 συμμετέχουσες αντιπροσωπεύουν το 6,4% του συνολικού δείγματος και οι απαντήσεις τους αφαιρέθηκαν από μεταγενέστερες αναλύσεις. Επιπλέον έχει περιγράφει, ότι το TCI-140 μας επιτρέπει την εκτίμηση διαφορετικών προφίλ του χαρακτήρα και της ιδιοσυγκρασία [395] [411]. Για την εκτίμηση αυτή, το δείγμα χωρίστηκε σε θέματα πάνω και κάτω από τη μέση τιμή για κάθε μία από τις τρεις από τις τέσσερις ιδιοσυγκρασίες (αναζήτηση νέων εμπειριών, την αποφυγή της βλάβης, εξάρτηση από την ανταμοιβή) και κάθε μία από τις τρεις διαστάσεις του χαρακτήρα ( αυτοϋπέρβασή, συνεργατικότητα, αυτοπροσδιορισμός) αντίστοιχα. Στη συνέχεια, οι συμμετέχοντες ομαδοποιήθηκαν σύμφωνα με όλους τους δυνατούς συνδυασμούς των υψηλών και χαμηλών βαθμολογίων του χαρακτήρα και της ιδιοσυγκρασία προκειμένου να προσδιοριστεί σε ποια ομάδα ανήκουνε στα διαφορετικά προφίλ του χαρακτήρα και της ιδιοσυγκρασίας (Πίνακας 18). 159

162 Personality Self- directedness Cooperativeness Self- transcendence Creative high High high Organized high High low Fanatical high Low high Autocratic high Low low Moody low high high Dependent low high low Disorganized low Low high Depressive low Low low Temperament Harm avoidance Novelty seeking Reward dependence Reliable low Low high Independent low Low low Passionate low high high Adventurous low high low Methodological high Low low Cautious high Low high Explosive high high low Sensitive high high high Πίνακας 18 κατηγοριοποίηση της προσωπικότητας και της ιδιοσυγκρασίας κατά Cloninger[395, 411] Β.3.4 ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΟΝ ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΥΘΗΣΜΟ Προκειμένου να διερευνηθεί εάν υπάρχουν διάφορες στην βαθμολόγηση του τη TCI μεταξύ του γενικού ελληνικού πληθυσμού και των γυναικών στην περί εμμηνόπαυση η εμμηνόπαυση, συγκρίναμε τις δικές μας βαθμολογίες του TCI που ελήφθησαν από αυτή τη μελέτη με βαθμολογίες οι οποίες ελήφθησαν από ένα δείγμα που προέρχεται από τον γενικό πληθυσμό. Η σύγκριση αυτή παρέχει πληροφορίες για το αν και κατά πόσο, τα χαρακτηριστικά του χαρακτήρα και της ιδιοσυγκρασίας του δείγματός μας διαφέρουν ουσιωδώς από κανονιστικές τιμές, αλλά δεν αποδεικνύει κατ' ανάγκην ότι η εμμηνόπαυση είναι ο αιτιολογικός λόγος για τις υποθετικές διαφορές. Στο πλαίσιο αυτό, τα αποτελέσματα από την παρούσα μελέτη συγκρίθηκαν με τα αποτελέσματα τα οποία προέρχονται από ένα δείγμα ελληνικού πληθυσμού που αποτελείται από 343 άνδρες και γυναίκες, οι οποίοι εξετάσθηκαν από την Βιτωράτου και συνεργάτες στη μελέτη της προσαρμογής και της επικύρωσης της κλίμακας TCI στην Ελλάδα [408]. Όπως αναφέρθηκε από την Βιτωράτου και συνεργάτες, 144 (46,9%) ήταν άνδρες με μέσο όρο ηλικίας 49,2 (εύρος 22-73) ετών και 163 (53,1%) ήταν γυναίκες με μέσο όρο ηλικίας 48,9 (εύρος 11-67) έτη. Η ηλικία δεν ήταν στατιστικά σημαντική μεταξύ ανδρών και γυναικών (p = 0,779). Μια ανάλυση 160

163 Kolmogo- ROV-Smirnov έδειξε ότι η κατανομή των τιμών σε όλες τις υποκλίμακες TCI ήταν φυσιολογική και δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των Ελλήνων ανδρών και γυναικών στο γενικό πληθυσμό με την εξαίρεση της συνεργατικότητας, στην οποίο υπήρχε μία μη σημαντική τάση για υψηλότερες τιμές στις γυναίκες (p = 0.085) [409]. Β.3.5 ΒΙΟΧΗΜΙΚΕΣ ΚΑΙ ΟΡΜΟΝΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ Ελήφθησαν δείγματα αίματος για βιοχημικό έλεγχο στις το πρωί μετά από ολονύκτια νηστεία όπως έχει περιγραφεί στο παρελθόν [412] [413]. Η γλυκόζη ορού αξιολογήθηκε με αυτόματο αναλυτή (Architect -ci8200, Abbott Laboratories Diagnostics, Abbot Park, IL, USA). Η ινσουλίνη μετρήθηκε με «kit ινσουλίνης» της εταιρείας Abbott σε έναν αναλυτή IM (Abbott Laboratories). Ο συνολικός συντελεστής μεταβλητότητας (CV) κυμαίνονταν από 4,4% έως 6,0%. Το μοντέλο αξιολόγησης της ομοιόστασης της αντίστασης στην ινσουλίνη (HOMA-IR) χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η αντίσταση στην ινσουλίνη, με την ακόλουθη εξίσωση: HOMA-IR = ινσουλίνη νηστείας (μu / ml) X γλυκόζη νηστείας (mmol / l) /22.5. Η μέτρηση της ορμόνης (TSH) 3η γενιάς μετρήθηκε με τον αναλυτή Abbott Architect i1000. Ο συνολικός συντελεστής μεταβλητότητας (CV) και η αναλυτική ευαισθησία ήταν 1.7 με 5.3% και 0,0025 μiu / ml. αντίστοιχα. Η οιστραδιόλη μετρήθηκε με ένα εμπορικό κιτ ανοσοαποτίμησης ενζύμου (DSK , Diagnostic Systems Laboratories Inc., Web-STER, TX, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής). Ο (CV) κυμάνθηκε από 4,3% έως 6,1% και η αναλυτική ευαισθησία ήταν 8 pg/ml. Η συνολική τεστοστερόνη μετρήθηκε με με τον αναλυτή Abbott Architect i1000. Ο (CV) κυμάνθηκε από 3,1% έως 8,0% και η αναλυτική ευαισθησία ήταν 0,08 ng / ml. Β.3.6 ΑΓΓΕΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Αφορούν εξετάσεις ανώδυνες και μη επεμβατικές που αφορούν τόσο τη λειτουργία των αγγείων (λειτουργικές εξετάσεις) όσο και καταγραφή της δομής των αγγείων (δομικές εξετάσεις). 161

164 Β.3.6.Α ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΑΧΥΤΗΤΑΣ ΣΦΥΓΜΙΚΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ. COMPLIOR: Με κάθε συστολή της αριστερής κοιλίας παράγεται ένα κύμα παλμού, που μεταδίδεται ταχύτατα μέσα στο αρτηριακό δέντρο προς την περιφέρεια. Βασική αρχή της μηχανικής των ρευστών και των ελαστικών αγωγών είναι ότι τα κύματα ταξιδεύουν μέσα σε ένα σκληρό αγωγό ταχύτερα από ότι σε έναν ελαστικό. Έτσι, σε μια ελαστική αορτή, το κύμα που εξωθείται από την καρδιά ταξιδεύει προς την περιφέρεια αργά και το ίδιο αργά επιστρέφει ένα μέρος του ως ανακλώμενο κύμα. Η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος, που είναι ένας πολύ καλός δείκτης των ελαστικών ιδιοτήτων των αρτηριών και προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου, και που ορίζεται ως η απόσταση ανάμεσα σε δύο θέσεις του αρτηριακού συστήματος προς τη χρονική καθυστέρηση της εμφάνισης του κύματος στην πιο απομακρυσμένη από τις δύο αυτές θέσεις, εκτιμήθηκε αναίμακτα με τη βοήθεια της συσκευής Complior, Dupont Medical. Με ταυτόχρονη τοποθέτηση δύο πιεσοϋποδοχέων πάνω από την κοινή καρωτίδα και τη μηριαία αρτηρία ελήφθησαν τα σήματα της πίεσης και μετρήθηκε η χρονική καθυστέρηση ανάμεσα στην εμφάνιση των δύο σημάτων. Η διαφορά της απόστασης μεταξύ των δύο αυτών θέσεων από το αορτικό τόξο μετρούμενη διαδερμικά, διαιρούμενη με το χρόνο καθυστέρησης, έδωσε την ταχύτητα του σφυγμικού κύματος της αορτής. ΤΑΧΥΤΗΤΑ ΤΟΥ ΣΦΥΓΜΙΚΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ (PWV) Το ενδιαφέρον για τη μέτρηση της PWV ως δείκτη της αγγειακής σκληρίας και της αγγειακής υγείας χρονολογείται από τις αρχές του περασμένου αιώνα [289]. Η αρτηριακή PWV, κυρίως της αορτής, έχει αναδειχθεί ως ένας σημαντικός ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Υπάρχει μια σειρά από διαφορετικούς τρόπους για τη μέτρηση της PWV και αυτοί εκτελούνται απλά. Το κύμα του αρτηριακού σφυγμού καταγράφεται σε μια εγγύς αρτηρία, όπως η κοινή καρωτίδα και σε μια πιο περιφερική αρτηρία, όπως η μηριαία. Λόγω της επιφανειακής θέσης των καρωτιδικών και μηριαίων αρτηριών, οι κυματομορφές του σφυγμού τους μπορούν να μετρηθούν εύκολα αναίμακτα και μεταξύ αυτών των δύο σημείων το σφυγμικό κύμα ταξιδεύει μέσα από την αορτή, μιας αρτηρίας ιδιαίτερα ευάλωτης στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης. Η χρονική καθυστέρηση μεταξύ της άφιξης ενός προκαθορισμένου σφυγμικού κύματος σε αυτά τα δύο σημεία λαμβάνεται είτε από την ταυτόχρονη καταγραφή ή από την κορυφή του R του ΗΚΓ. 162

165 Η απόσταση που διανύει το σφυγμικό κύμα μετράται στην επιφάνεια του σώματος και η PWV υπολογίζεται ως απόσταση/χρόνος (m/s). Η μετρούμενη απόσταση είναι η εκτίμηση της πραγματικής διανυόμενης απόστασης και εξαρτάται σε κάποιο βαθμό από τη σωματική διάπλαση. Τα αρτηριακά σφυγμικά κύματα μπορούν να καταγραφούν χρησιμοποιώντας transducers, υπερηχογράφημα Doppler ή τονομέτρηση [297], όπου η πίεση που μετριέται με ένα μικρομανόμετρο ισοδυναμεί με την πίεση στο εσωτερικό της αρτηρίας. Η αορτική PWV μπορεί επίσης να μετρηθεί αναίμακτα με τη χρήση MRI [414]. H MRI έχει το πλεονέκτημα του ακριβούς προσδιορισμού της διαδρομής, αν και παράγοντες όπως, ο χρόνος που απαιτείται για να κάνει μια καταγραφή, η έλλειψη διαθεσιμότητας, το σχετικά υψηλό κόστος και η δυσκολία εκτέλεσης κλινικών μελετών μέσα σε ένα ισχυρό μαγνητικό πεδίο, σημαίνουν ότι λίγες μελέτες έχουν διεξαχθεί με αυτή την τεχνική. Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η MRI προσφέρει στοιχεία που δεν είναι δυνατόν να ληφθούν με άλλο τρόπο, όπως η αύξηση της PWV που σχετίζεται με την ηλικία, περισσότερο στην εγγύς παρά στην άπω αορτή. Οι φυσιολογικές τιμές της PWV σε υγιή άτομα με μέσο όρο ηλικίας από 24 έως 62 ετών κυμαίνονται περίπου από 6-10 m/s [129]. Τιμές PWV >13m/s αποτελούν ιδιαίτερα ισχυρό προγνωστικό παράγοντα καρδιαγγειακής θνησιμότητας στην υπέρταση [320]. Πρόσφατα δημοσιεύτηκαν στοιχεία που δείχνουν ότι η PWV αυξάνεται ταχύτερα σε υπερτασικούς υπό θεραπεία, από ότι σε φυσιολογικά άτομα, αν και όπου η αρτηριακή πίεση ήταν καλά ελεγχόμενη, η αύξηση της PWV ήταν βραδύτερη [415]. Σε αυτή τη μελέτη υψηλή καρδιακή συχνότητα και η κρεατινίνη πλάσματος >8mg/L ήταν καθοριστικοί παράγοντες της ταχύτερης αύξησης της PWV σε υπερτασικούς. ΑΝΑΛΥΣΗ ΤΟΥ ΚΥΜΑΤΟΣ ΠΙΕΣΕΩΣ (PWΑ) ΜΕ ΤΗ ΜΕΘΟΔΟ ΤΗΣ ΤΟΝΟΜΕΤΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΕΡΚΙΔΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑ. SPHYGMOCOR: Τα ανακλώμενα κύματα, που εκτιμούν τις ελαστικές ιδιότητες της αορτής σε συνδυασμό με τις περιφερικές αντιστάσεις, έχουν επίσης προγνωστικό ρόλο για καρδιαγγειακά συμβάματα. Η εκτίμηση των ανακλώμενων κυμάτων έγινε πάλι αναίμακτα με τη βοήθεια της συσκευής SphygmoCor, PWV Medical. Ένα ευαίσθητο τονόμετρο (Millar Instruments) τοποθετήθηκε πάνω από την κερκιδική αρτηρία και ελάμβανε την κυματομορφή πίεσης της κερκιδικής. Το λογισμικό του μηχανήματος ανέλυε την κυματομορφή στις αρμονικές της 163

166 και κατόπιν ανασύνθετε την κυματομορφή της πίεσης της ανιούσας αορτής. Από την κυματομορφή της πίεσης στην αορτή υπολογίστηκε η συνεισφορά του ανακλώμενου κύματος στην πίεση και υπολογίστηκε το Augmentation Index (δείκτης ενίσχυσης) ως η αναλογία μεταξύ της πίεσης που συνεισφέρει το ανακλώμενο κύμα στην αορτική πίεση προς την πίεση παλμού PWA ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΚΛΩΜΕΝΩΝ ΚΥΜΑΤΩΝ Το applanation τονόμετρο χρησιμοποιείται για την καταγραφή της κυματομορφής της πίεσης σφυγμού στην κερκιδική αρτηρία. Αυτή η κυματομορφή μπορεί να αναλυθεί με την εφαρμογή μιας συνάρτησης μεταφοράς και μπορεί να συνταχθεί η κεντρική κυματομορφή της πίεσης σφυγμού. Ωστόσο, σε πρόσφατη μελέτη είχε αποδειχθεί ότι η συνάρτηση μεταφοράς, αν και απαιτείται για τον καθορισμό κεντρικών SBP από την κερκιδική αρτηρία, δεν είναι αναγκαία, και ότι παρόμοιες πληροφορίες σχετικά με το κύμα της κεντρικής πίεσης μπορούν να προέρχονται απευθείας από τον κερκιδικό σφυγμό [416]. Η πίεση σφυγμού (PP) σχηματίζεται από το συνδυασμό του προσπίπτοντος κύματος και των κυμάτων που ανακλώνται πίσω από την περιφέρεια. Το σφυγμικό κύμα παράγεται από την αριστερή κοιλία κατά τη διάρκεια της συστολής και ταξιδεύει κατά μήκος του αρτηριακού συστήματος και προς την περιφέρεια μέσα από μία χαμηλή αντίσταση, που κρατά τη μέση πίεση σχεδόν αμετάβλητη. Ωστόσο, κοντά στα τριχοειδή αγγεία, η μέση πίεση πλησιάζει αρκετά αυτή των υψηλής αντίστασης αρτηριδίων. Στη συμβολή των υψηλής αγωγιμότητας αρτηριών και των υψηλής αντίστασης αρτηριδίων, δημιουργείται το ανακλώμενο κύμα. Υπό κανονικές συνθήκες το 80% του κύματος ανακλάται από τα αρτηρίδια [417]. Το κύμα PP είναι ένας συνδυασμός των προσπιπτόντων και ανακλώμενων κυμάτων σε οποιοδήποτε σημείο κατά μήκος του αρτηριακού τοιχώματος. Όταν οι μεγάλες αρτηρίες είναι ελαστικές, το κύμα που ταξιδεύει από την καρδιά προς την περιφέρεια είναι υπεύθυνο για τη μέγιστη συστολική αρτηριακή πίεση (SBP). Η ταχύτητα του κύματος είναι αργή και επομένως το ανακλώμενο κύμα έρχεται από την περιφέρεια κατά τη διαστολή αυξάνοντας τη ΔΑΠ και διατηρώντας τη στεφανιαία αιμάτωση. Καθώς οι μεγάλες ελαστικές αρτηρίες σκληραίνουν, η ταχύτητα του κύματος αυξάνεται και το ανακλώμενο κύμα επιστρέφει νωρίτερα και συγχωνεύεται με το συστολικό μέρος του προσπίπτοντος κύματος [290]. Ως εκ τούτου, παρατηρείται αύξηση της συστολικής και μείωση της διαστολικής ΑΠ, αυξάνοντας έτσι την PP και μειώνοντας τη στεφανιαία αιμάτωση [131]. Το σχήμα της κυματομορφής της PP ποικίλει σε όλο το αρτηριακό δέντρο, λόγω των διαφορών στις ελαστικές ιδιότητες και στην ανάκλαση του κύματος. Σε νεαρά υγιή άτομα 164

167 η ΣΑΠ και η PP πολλαπλασιάζονται στην περιφερική κυκλοφορία, ενώ στις μεγαλύτερες ηλικίες αυτή η ενίσχυση μειώνεται, ως αποτέλεσμα τόσο της αύξησης της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV), όσο και της επιστροφής του ανακλώμενου κύματος κατά τη συστολική φάση. Η κυματομορφή της PP διαφέρει στους υγιείς και στους ασθενείς με χαρακτηριστικά σχήματα σε ηλικιωμένους ή υπερτασικούς ασθενείς. Χαρακτηριστικές κυματομορφές PP από την κερκιδική αρτηρία και την κεντρική αορτή, από ένα νέο (20 ετών, Α) και από έναν ηλικιωμένο (64 ετών, Β) εμφανίζονται προς σύγκριση στην Εικόνα 22. Ο AIx (Augmentation index- Δείκτης ενίσχυσης) υπολογίζεται ως η αύξηση της πίεσης από το πρώτο peak στο δεύτερο του ανιόντος σκέλους του σφυγμικού κύματος και εκφράζεται ως ποσοστό της πίεσης σφυγμού (Εικόνα 23Εικόνα 24). Ο AIx εξαρτάται από τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου (και κατά συνέπεια την καρδιακή συχνότητα), την ταχύτητα του σφυγμικού κύματος και το μέγεθος του ανακλώμενου κύματος. Επομένως, η διαστολική αρτηριακή πίεση και το ύψος μπορούν αν επηρεάσουν τον AIx, από τη στιγμή που επηρεάζουν την περιοχή ανάκλασης [131]. Σε υγιείς ελαστικές αρτηρίες ο AIx, σχετίζεται κυρίως με το μέγεθος του ανακλώμενου κύματος και όχι τόσο με την ταχύτητα του, ενώ στις σκληρές αρτηρίες η σχέση μεταξύ PWV και AIx είναι ισχυρότερη [294]. Με τη μέτρηση του σφυγμικού κύματος, μπορεί κανείς να λάβει πληροφορίες σχετικά με τη κεντρική συστολική πίεση και την PP, καθώς επίσης και τον κεντρικό AIx (AIx C). Ωστόσο, ο AIx δε θεωρείται άμεσος δείκτης της αρτηριακής σκληρίας και πρέπει να συνδυάζεται με τη μέτρηση της PWV. Σε μια πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη σε 4,001 υγιείς εθελοντές, φάνηκε ότι και οι δύο παράμετροι (AIX C και PWV) αυξάνονται με την ηλικία, αλλά ο AIx C αυξάνεται περισσότερο σε νέους και η PWV αυξάνεται περισσότερο σε ηλικιωμένους, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο πρώτος είναι πιο ευαίσθητος δείκτης της αρτηριακής σκληρίας στους νέους και η δεύτερη ότι είναι πιο ευαίσθητη σε ηλικιωμένους ασθενείς [418] Λόγω της ισχυρής συσχέτισης αυτού του δείκτη με την καρδιακή συχνότητα στην ανάλυση των δεδομένων θα χρησιμοποιηθεί ο διορθωμένος ως προς τη συχνότητα στις 75 σφύξεις/λεπτό augmentation index (Aix@75) 165

168 Εικόνα 22 Κυματομορφές πίεσης σφυγμού από την κερκιδική αρτηρία και τα παράγωγα τους στην αορτή. Περιφερικές και κεντρικές κυματομορφές πίεσης, που αποκτήθηκαν με τη συσκευή Sphygmocor σε έναν νεαρό (Α) και σε έναν ηλικιωμένο (Β) υγιή άνθρωπο [321]. Εικόνα 23 Απεικόνιση της κυματομορφής της κεντρικής αορτικής πίεσης σε έναν μεσήλικα. Η δεύτερη συστολική κορυφή γίνεται πιο εμφανής με την ηλικία ή όταν οι αρτηρίες σκληραίνουν και προκαλείται από την ανάκλαση του κύματος. Ο AIx ορίζεται ως η διαφορά μεταξύ της πρώτης και της δεύτερης συστολικής κορυφής (ΔΡ) και εκφράζεται ως ποσοστό της PP [321]. 166

169 Εικόνα 24. Σχηματική αναπαράσταση της ενίσχυσης της πίεσης σφυγμού. Εμφανίζονται σφυγμικά κύματα από τη βραχιόνιο αρτηρία και την αορτή. Όταν οι μεγάλες αρτηρίες είναι ελαστικές, όπως σε φυσιολογικούς υγιείς ανθρώπους (κυματομορφές στα αριστερά), η αρτηριακή κυματομορφή ενισχύεται καθώς ταξιδεύει προς την περιφέρεια. Καθώς οι μεγάλες αρτηρίες σκληραίνουν, όπως για παράδειγμα με την αύξηση της ηλικίας, το διαβήτη ή άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, αυτή η ενίσχυση είναι μειωμένη (κυματομορφές στα δεξιά). Τα δύο σφυγμικά κύματα έχουν παρόμοιες BP στη βραχιόνια αρτηρία παρά τις μεγάλες διαφορές στην αορτή, αποδεικνύοντας τη σημασία της εκτίμησης της κεντρικής BP στα άτομα. Η επίδραση της ανάκλασης του περιφερικού κύματος στην κεντρική αορτική κυματομορφή φαίνεται στο κάτω μέρος του σχήματος. Όταν οι μεγάλες αρτηρίες είναι ελαστικές, το αρχικό κύμα της συστολικής πίεσης Ρ1, που ταξιδεύει από την καρδιά προς την περιφέρεια, είναι υπεύθυνο για την κορυφή της ΣΑΠ. Τα ανακλώμενα κύματα πίεσης Ρ2, φτάνουν στην κεντρική αορτή στη διαστολή, αυξάνοντας τη ΔΑΠ και βοηθώντας στην πλήρωση των στεφανιαίων αγγείων. Καθώς οι μεγάλες αρτηρίες σκληραίνουν, η ανάκλαση του κύματος συμβαίνει νωρίτερα, έτσι ώστε αυξάνεται η ΣΑΠ και μειώνεται η ΔΑΠ. Ο AIx υπολογίζεται ως η διαφορά μεταξύ της δεύτερης (Ρ2) και της πρώτης (Ρ1) συστολικής κορυφής ως ποσοστό της πίεσης σφυγμού. Έτσι, ο AIx είναι αρνητικός σε υγιείς νέους ανθρώπους, αλλά με τη γήρανση ή την αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου, οι αρτηρίες σκληραίνουν και ο AIx γίνεται ολοένα και πιο θετικός [289]. 167

170 ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ ΜΕ ΤΟΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟ ΤΗΣ ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΗΣ ΑΠΟ ΤΗ ΡΟΗ ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΟΛΗΣ ΤΗΣ ΒΡΑΧΙΟΝΙΟΥ ΑΡΤΗΡΙΑΣ (FLOW MEDIATED DILATATION. FMD) ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΗΜΑΤΟΣ Η εκτίμηση της ροοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής στη βραχιόνια αρτηρία παρουσιάζει πολλές τεχνικές προκλήσεις και θα πρέπει να γίνεται σωστή εκπαίδευση των χειριστών προκειμένου να αποφεύγονται σοβαρά συστηματικά σφάλματα στις μετρήσεις. Η απεικόνιση της βραχιόνιας αρτηρίας γίνεται με τη βοήθεια μηχανήματος υπερήχων υψηλής ευκρίνειας με ειδική κεφαλή υψηλών συχνοτήτων (5-13 MHz) για τη μελέτη αγγείων [419] ενώ συνήθως χρησιμοποιείται και κάποιο λογισμικό αυτόματης ανάλυσης των εικόνων που αποθηκεύτηκαν. Υπάρχουν πολλοί παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν την εξέταση, συμπεριλαμβανομένων των ερεθισμάτων από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα, τα τρόφιμα, τα φάρμακα, και η θερμοκρασία. Η φάση της εμμήνου ρύσεως μιας γυναίκας μπορεί επίσης να επηρεάσει τη ΡΕΑ. Τα άτομα που υποβάλλονται στη μέθοδο ιδανικά θα πρέπει να είναι σε νηστεία ή να έχουν πάρει το πολύ ένα γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και να αποφεύγουν τη λήψη καφεΐνης για 2 ώρες πριν τη μελέτη [288]. Επίσης οι ασθενείς θα πρέπει να μην έχουν λάβει αγγειοδραστικά φάρμακα πριν από τη διαδικασία. Τα υπό εξέταση άτομα λαμβάνουν την ύπτια θέση τουλάχιστον για 10 λεπτά (για τη σταθεροποίηση της αρτηριακής πίεσης) σε ένα ζεστό δωμάτιο με ελεγχόμενη θερμοκρασία. Στο στήθος του ασθενούς προσκολλώνται 3 ηλεκτρόδια για την παρακολούθηση του ηλεκτροκαρδιογραφήματος επιφανείας. Η βραχιόνια αρτηρία απεικονίζεται απεικονίζεται υπερηχογραφικά με τη χρήση ηχομετατροπέα τύπου linear array με συχνότητα 7-10 ΜΗΖ σε επιμήκη τομή 5-10 εκατοστά πάνω από τον αγκώνα πάντα στην ίδια σταθερή θέση με τη βοήθεια ειδικού μηχανισμού ακινητοποίησης της κεφαλής του υπερήχου που επιτρέπει όμως διορθωτικές μικροκινήσεις για τη βέλτιστη απεικόνιση (Εικόνα 25). Μια καταγραφή σήματος Doppler από το κέντρο του αγγείου λαμβάνεται για τον υπολογισμό της ροής του αγγείου σε ηρεμία [288]. Μια περιχειρίδα μανόμετρου τοποθετείται συνήθως στο αντιβράχιο ή πιο σπάνια ψηλότερα στο βραχίονα για τη δημιουργία ισχαιμικού ερεθίσματος. Η προκαλούμενη αντιδραστική υπεραιμία στη βραχιόνια αρτηρία φαίνεται να αποκλείεται πλήρως μετά από χορήγηση της NG-μονομεθυλο- L - Αργινίνης (L- NMMA), ενός αναστολέα της σύνθεσης του μονοξειδίου του αζώτου, μόνο στην περίπτωση που η ίσχαιμη περίδεση γίνεται στο αντιβράχιο. Αντιθέτως, η αντιδραστική υπεραιμία μετά από περίδεση στο βραχίονα αποδίδεται εν μέρει στη δράση του μονοξειδίου του αζώτου καθώς είναι πιθανόν να συμμετέχουν και 168

171 Εικόνα 25 Εκτίμηση της ροοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής στη βραχιόνια αρτηρία[420]. άλλες αγγειοδραστικές ουσίες, όπως οι προσταγλανδίνες [370]. Η σύσφιξη της περιχειρίδας διατηρείται για 4-5 λεπτά και γίνεται σε επίπεδα πίεσης πάνω από τη συστολική, τα οποία καθορίζονται εκ των προτέρων και είναι συνήθως 300 mmhg για ενήλικες και 200 mmhg για παιδιά ή ορίζονται ως 50 mmhg πάνω από τη συστολική πίεση του εξεταζόμενου. Ακολούθως, η περιχειρίδα ξεσφίγγει γρήγορα με αποτέλεσμα αντιδραστική υπεραιμία, η οποία προκαλεί μία αύξηση στην διατμητική τάση και διαστολή της βραχιόνιου αρτηρίας. Η μέγιστη διαστολή του αγγείου εμφανίζεται συνήθως εντός ενός έως δύο λεπτών μετά την απελευθέρωση του περιβραχιόνιου Λαμβάνονται καταγραφές ροής με παλμικό Doppler το αργότερο 15 δευτερόλεπτα μετά το ξεφούσκωμα της περιχειρίδας, για να αξιολογηθεί η ανταπόκριση της υπεραιμία και μετρήσεις διαμέτρου της βραχιόνιας αρτηρίας για τα επόμενα 2-5 λεπτά. Η ροοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή της βραχιόνιας αρτηρίας καθορίζεται ως η μέγιστη ποσοστιαία μεταβολή της διαμέτρου της αρτηρίας κατά την υπεραιμία σε σύγκριση με τις τιμές ηρεμίας (Εικόνα 25)., Η επαγόμενη αντιδραστική υπεραιμία ορίζεται ως η ποσοστιαία μεταβολή της ροής στην αρτηρίας σε σχέση με την ηρεμία. Γενικά, η μέτρηση της ροοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής στη βραχιόνια αρτηρία είναι η πιο κοινή και καθιερωμένη τεχνική μη επεμβατικής εκτίμησης της ενδοθηλιακής λειτουργίας των αγγείων [288]. Η FMD υπολογίζεται ως η μέγιστη επί τοις εκατό μεταβολή της διαμέτρου μετά την έκλυση αντιδραστικής υπεραιμίας. 169

172 Η μη ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή εκτιμάται με τη χορήγηση υπογλώσσιας νιτρογλυκερίνης μ. Η καταγραφή της διαμέτρου και του σήματος Doppler της αρτηρίας σε κατάσταση ηρεμίας ακολουθείται από τη χορήγηση υπογλώσσιας νιτρογλυκερίνης. Ακολούθως καταγράφεται η διάμετρος και το σήμα Doppler της αρτηρίας μετά από 3-5 λεπτά. Η νιτρωδο-εξαρτώμενη αγγειοδιαστολή (nitrate-mediated dilation, NMD) υπολογίζεται ως η μέγιστη ποσοστιαία μεταβολή της διαμέτρου της αρτηρίας σε σχέση με την ηρεμία. Μικρότερες δόσεις έως και 25 μg μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν με λιγότερες παρενέργειες (π.χ. κεφαλαλγίες, ζάλη, υπόταση [288]. ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΤΑΣΙΜΟΤΗΤΑΣ ΣΤΗΝ ΑΡΙΣΤΕΡΗ ΚΟΙΝΗ ΚΑΡΩΤΙΔΑ(DISTENSIBILITY). Mε τη μέθοδο αυτή προσδιορίζονται μη επεμβατικά και με τη χρήση M-Mode υπερηχογραφίας οι ελαστικές ιδιότητες της κοινής καρωτίδας. Μετράται η εξωτερική διάμετρος(από ορογόνο σε ορογόνο χιτώνα) της αριστερής κοινής καρωτίδας 1cm κάτωθεν του καρωτιδικού διχασμού στη διάρκεια του καρδιακού κύκλου και υπολογίζεται ο δείκτης διατασιμότητας από τη σχετική μεταβολή της διαμέτρου στη φάση της διαστολής και της συστολής, συνεκτιμώντας και τη διαφορική πίεση. LASER DOPPLER Πρόκειται για μια ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδο για την συνεχή και αναίμακτη εκτίμηση της μικροκυκλοφορίας. Μια τυπική διάταξη συσκευής Laser Doppler αποτελείται από δύο οπτικές ίνες : μία οπτική ίνα η οποία φέρνει το laser φως στον ιστό και μια η οποία συλλέγει το ανακλώμενο φως από τον ιστό. Το λαμβανόμενο σήμα στην οθόνη του Laser Doppler αντιπροσωπεύει την αιμάτωση της περιοχής του ιστού που δέχθηκε το laser κύμα. Το Laser λειτουργεί σε μήκος κύματος 780 nm, και η βαθμονόμηση του οργάνου ακολουθεί τις οδηγίες του κατασκευαστή. Αρχικά, το Laser «προθερμαίνεται» για 30 λεπτά. O ασθενής τοποθετείται σε ύπτια θέση σε δωμάτιο με θερμοκρασία 18C. Το άκρο της συσκευής που φέρει την εκπεμπόμενη δέσμη Laser τοποθετείται στην ραχιαία επιφάνεια του μέσου δακτύλου, χωρίς να επιφέρει τοπικό άλγος ή θερμότητα. Ξεκινά η καταγραφή της ροής σε συνθήκες ηρεμίας για 10min για να προσδιορισθούν τα βασικά επίπεδα(baseline) και στη συνέχεια εκτελούμε ίσχαιμη περίδεση κεντρικότερα με τη διαδικασία που αναφέρθηκε για το FMD. Ακολούθως ελευθερώνουμε και καταγράφουμε την αντιδραστική αύξηση της ροής και υπολογίζουμε αυτοματοποιημένα μέσω κατάλληλου λογισμικού ειδικούς δείκτες μικροκυκλοφορίας (χρόνος για επίτευξη μέγιστης ροής Time to Max, χρόνος για αποκατάσταση της ροής στα βασικά επίπεδα Time to Recovery,κτλ). 170

173 Β.3.6.β ΔΟΜΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ IMT ΕΣΩ ΜΕΣΟΣ ΧΙΤΩΝΑΣ. Η απόσταση μεταξύ των επιφανειών έσω χιτώνα/αυλού και μέσου/έξω χιτώνα του τοιχώματος ενός αγγείου καλείται πάχος έσω μέσου χιτώνα (IMT)(Εικόνα 26). H μη επεμβατική μέτρηση του ΙΜΤ σε κάποιο επιφανειακό αγγείο είναι δυνατή με τη χρήση Β- mode υπερηχογραφίας υψηλής ευκρίνειας (5-12 MHz), η οποία παρέχει μετρήσεις αναλόγου ακρίβειας με τις ιστολογικές [421]. Aύξηση της εν λόγω απόστασης προκαλείται με το γήρας, την ανάπτυξη αθηρωμάτωσης, την επίδραση διαφόρων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου, και ιδιαίτερα της αρτηριακής υπερτάσεως. Η πάχυνση αυτή του τοιχώματος συμβαίνει νωρίτερα από την εμφάνιση πιο όψιμων σταδίων της αθηροσκλήρυνσης, όπως είναι ο σχηματισμός πλακών και η απόφραξη του αυλού. Έτσι, η μέτρηση του ΙΜΤ αποτελεί μια άμεση και αναίμακτη εκτίμηση του πρώιμου αθηρωσκληρωτικού φορτίου σε μια συγκεκριμένη περιοχή του αγγειακού δικτύου. Συνηθέστερα εκτιμάται το ΙΜΤ στις καρωτίδες, καθώς οι αρτηρίες αυτές είναι εύκολα προσβάσιμες, ενώ οι προκύπτουσες μετρήσεις έχουν συσχετιστεί με όλους τους γνωστούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, με την ύπαρξη αθηροσκλήρυνσης και σε άλλα αγγειακά δίκτυα, όπως το στεφανιαίο, καθώς και με το μελλοντικό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Οι τιμές του ΙΜΤ εξαρτώνται πλην των παθολογικών καταστάσεων και από άλλες παραμέτρους, όπως η ηλικία, το φύλο και η φυλή (Εικόνα 27). Εικόνα 26 ΙΜΤ (πάχος έσω μέσου χιτώνα) στην καρωτίδα (βέλος). Σημειώνεται η ύπαρξη αθηρωματικής πλάκας

174 Εικόνα 27 ΙΜΤ ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και τη φυλή Roman M.J. et al. Vasc Med, (3) ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΠΑΧΟΥΣ ΤΟΥ ΕΣΩ ΜΕΣΟΥ ΧΙΤΩΝΑ ΜΕ ΥΠΕΡΗΧΟΥΣ Ο υπερηχογραφικός έλεγχος είναι ένα γενικά αποδεκτό, μη επεμβατικό, διαγνωστικό, ασφαλές, οικονομικό και αξιόπιστο εργαλείο που χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη. Ακόμη περισσότερο, είναι επί του παρόντος ο μόνος τρόπος απεικόνισης σε πραγματικό χρόνο των αρτηριακών τοιχωμάτων, με επαρκή ανάλυση που επιτρέπει την παρατήρηση των μορφολογικών, αιμοδυναμικών και ελαστικών ιδιοτήτων. Με την χρήση του υπερηχογραφικού ελέγχου, διάφορες μελέτες έχουν συσχετίσει τις ιδιότητες του καρωτιδικού αρτηριακού τοιχώματος με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου και νόσους. Ο υψηλής ανάλυσης με B-mode υπερηχογραφικός έλεγχος επιτρέπει την παρατήρηση των καρωτιδικών δομών, τόσο της πάχυνσης του τοιχώματος όσο και της καρωτιδικής πλάκας, ενώ η πάχυνση του τοιχώματος της κοινής καρωτίδας (CCA) συχνά εκτιμάται με την μέτρηση της πάχυνσης του έσω χιτώνος (IMT). Η πάχυνση του έσω χιτώνος (IMT) περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Pignoli et al το 1986 [421]. Αυτή η αρχική αναφορά της μέτρησης του ΙΜΤ υπερηχογραφικός, επαληθεύτηκε αργότερα από τους Wong et al [422] in vitro to Μια αναφορά το 1990 είχε υποστηρίξει ότι, το ΙΜΤ ήταν απλώς ένα άρτιφακτ [423], παρόμοιο με αυτό που παρατηρείται σε πλαστικά ελάσματα ή με το πλεξιγκλάς. Παρά τις αρχικές διχογνωμίες, η πλειοψηφία των μελετών που ακολούθησαν επιβεβαίωσαν μια στενή συσχέτιση ανάμεσα στο ΙΜΤ που μελετήθηκε σε ιστολογικά δείγματα και εκείνου που μετρήθηκε υπερηχογραφικός. 172

175 Γενικά, η υψηλή ακρίβεια και η πιστότητα της υπερηχογραφίας την καθιστά ως μια πιθανή (εφικτή) μέθοδο εκτίμησης του ΙΜΤ των αρτηριακών τοιχωμάτων και κατά συνέπεια της εκτίμησης του βαθμού της πρώιμης αθηροσκλήρυνσης σε πληθυσμιακές μελέτες [424]. Έχουν γίνει προσπάθειες για την τυποποίηση της μεθοδολογικής ποικιλομορφίας στις μετρήσεις του ΙΜΤ στα διάφορα εργαστήρια τα τελευταία χρόνια [424]. Αν και οι μετρήσεις στα εγγύς τοιχώματα έχουν θεωρητικά εκληφθεί ως ανακριβείς, σε πολλές μελέτες συνεχίστηκαν να χρησιμοποιούνται [425]. Η συμφωνία για την εκλογή ανάμεσα στην μέτρηση στα εγγύς ή στα απώτερα τοιχώματα επήλθε ύστερα από τα κλινικά ευρήματα προοδευτικών μελετών, που κατέληξαν στο ότι, η μέτρηση στα εγγύς τοιχώματα μειώνει την μεταβλητότητα της προόδου (εξέλιξης) του ΙΜΤ κατά 30-40%. Επιπρόσθετα, αυτό υπονοεί ότι, η χαμηλότερη μεταβλητότητα καθιστά επαρκές και ένα μικρότερο δείγμα ασθενών (Furberg et al. 1994) [426]. Β.3.7 ΕΠΙΠΡΟΣΘΕΤΕΣ ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΜΕΤΡΗΣΕΙΣ Για την εκτίμηση της παχυσαρκίας και του προτύπου κατανομής του σωματικού λίπους θα προσδιοριστούν ο κοιλιακός υποδόριος λιπώδης ιστός και ο προπεριτοναικός λιπώδης ιστός και θα χρησιμοποιηθεί ο δείκτης υποδόριο/προπεριτοναικό λίπος για τις στατιστικές δοκιμασίες. 173

176 Β.4 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Όλα τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας SPSS έκδοση 20 (IBM, ΝΥ, USA). Κατά την ανάλυση θα αναζητηθούν οι συσχετίσεις των παραπάνω δεικτών με καθέναν από τους διαφόρους τύπους προσωπικότητας κατά Cloninger και θα ληφθούν υπόψη πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες όπως δείκτης βάρους μάζας σώματος (ΒΜΙ), κατανομή σωματικού λίπους, κάπνισμα. Η σύγκριση μεταξύ των δεδομένων TCI της παρούσας έρευνας με αυτά που είχαν αναφερθεί από Βιτωράτου και συνεργάτες 22 πραγματοποιήθηκε με τη χρήση πολλαπλών t-tests με διόρθωση Welch για άνισες διακυμάνσεις. Η ανάλυση της διακύμανσης (ANOVA) και Bonferonni post-hoc συγκρίσεις σε ζεύγη χρησιμοποιήθηκαν για να διερευνηθεί η επίδραση των διαφορετικών προφίλ του χαρακτήρα και της ιδιοσυγκρασίας πάνω στα συμπτώματα της κλιμακτηρίου. Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική γραμμική παλινδρόμηση χρησιμοποιήθηκε για να διερευνηθεί περαιτέρω η σχέση των συμπτωμάτων της κλιμακτηρίου με τα προφίλ της ιδιοσυγκρασίας και του χαρακτήρα, είτε μονά τους είτε σε συνδυασμό με άλλους γνωστούς παράγοντες. Η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε στο ρ <- 0,05 και όλες οι τιμές παρουσιάζονται ως mean +- standard error, εκτός εάν σημειώνεται διαφορετικά. 174

177 Β.5 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Β.5.1 ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΤΑ CLONINGER ΜΕ ΤΟΝ ΓΕΝΙΚΟ ΠΛΗΘΥΣΜΟ ΚΑΙ ΤΗΝ ΚΛΙΜΑΚΑ «ΚΛΙΜΑΚΤΗΡΙΟΥ ΚΑΤΑ GREENE» Β.5.1.Α ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΠΕΡΙ- ΚΑΙ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΙΑΚΩΝ ΓΥΝΑΙΚΩΝ Σε σύγκριση με το δείγμα του γενικού ελληνικού πληθυσμού, το οποίο είχε χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν για την επικύρωση του ερωτηματολογίου TCI-140 [409], οι γυναίκες στη μελέτη αυτή είχαν σημαντικά χαμηλότερες βαθμολογίες στην αναζήτηση νέων εμπειριών και στην εξάρτηση από την επιβράβευση (p <0,001, t = 6.606, d.f. = 331, p <0,001, t = 4,538, d.f. = 323, αντίστοιχα), ενώ σημειώθηκαν υψηλότερες τιμές από ό, τι στο γενικό πληθυσμό στην Επιμονή, αυτοπροσδιορισμό, συνεργατικότητα και την αυτοϋπέρβαση (p <0,001, t = 3.946, d.f. = 319? P = 0,018, t = 2.365, d.f. = 305? ρ <0,001, t = 8,957, d.f. = 416? p = 0,045,t = 2,015, d.f. = 251, αντίστοιχα) (Πίνακας 19). 175

178 Όλες οι Περί εμμηνοπαυσιακες Εμμηνοπαυσιακές γυναίκες γυναίκες γυναίκες Ηλικία (χρόνια) Χρόνια στην εμμηνόπαυση * Άσκηση 38.1% 33.0% 39.2% Κάπνισμα 29.5% 37% 27.9% Δείκτης Μάζας Σώματος * (kg/m2) Αναλογία μέσης λεκάνης Συστολική αρτηριακή πίεση (mmhg) Διαστολική αρτηριακή πίεση (mmhg) Εργαστηριακές εξετάσεις Γλυκόζη(mg/dl) Ινσουλίνη (μu/ml) HOMA-IR Thyroid stimulating hormone (ng/ml) Οιστραδιόλη (pg/ml) * Τεστοστερόνη (nmol/l) * Κλίμακα κλιμακτηρίου κατά GREENE Greene άγχος Greene κατάθλιψη * Greene ψυχολογικά Greene Σωματικά συμπτώματα Greene αγγειοκινητικά * Greene Ολικό σκορ TCI Αποφυγή βλάβης * Αναζήτηση νέων εμπειριών Εξάρτηση από την ανταμοιβή Επιμονή Αυτοπροσδιορισμός Συνεργατικότητα Αυτοϋπέρβαση ,* Πίνακας 19 Δημογραφικά χαρακτηριστικά, αποτελέσματα ορμονών, καθώς και αποτελέσματα από την κλίμακα κλιμακτηρίου Greene και από το TCI 140 σε 29 περιεμμηνοπαυσιακές και 130 εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. HOMA-IR, homeostasis model assessment of insulin resistance *, σημαντικές διαφορές μεταξύ των γυναικών στη περί εμμηνόπαυση και στην εμμηνόπαυση μετά από t-testing με Welch διορθώσεις για άνισες μεταβλητές;, δείχνει μεγαλύτερες τιμές στο TCI από τον γενικό πληθυσμό *22 [415] (575);, δείχνει μικρότερες τιμές στο TCI από τον γενικό πληθυσμό 176

179 Δεδομένης της παρατηρούμενης διακύμανσης στις βαθμολογίες TCI μεταξύ του πληθυσμού μας και του γενικού ελληνικού πληθυσμό, αναλύσαμε περαιτέρω αυτές τις διαφορές διαιρώντας το δείγμα μας ανάλογα με το στάδιο της εμμηνόπαυσης, δηλαδή σε περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες αν ήταν μέσα στον πρώτο χρόνο της εμμηνόπαυσης και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μετά το πέρας των πρώτων 12 μηνών, όπως έχει προηγουμένως αναφερθεί [20]. Είναι ενδιαφέρον, ότι και οι περιεμμηνοπαυσιακές και οι μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είχαν χαμηλότερες βαθμολογίες στην αναζήτηση νέων εμπειριών και υψηλότερες βαθμολογίες στην εξάρτηση από τη βράβευση και συνεργατικότητα σε σχέση με το γενικό πληθυσμό ( Αναζήτηση νέων εμπειριών: p = 0,02, t = 2.433, d.f. = 33, έναντι p <0,001, t = 6.563, d.f. = 256? Εξάρτηση από την επιβράβευση: p = 0,008, t = 2.817, d.f. = 32 εναντίον ρ <0.001, t = 3,983, d.f. = 249? Συνεργατικότητα: ρ <0,001, t = 5,056, d.f. = 38 εναντίον ρ <0.001, t = 8,426, d.f. = 332, αντίστοιχα). Ωστόσο, οι γυναίκες στην περιεμμηνόπαυση δεν είχαν διαφορές σε σχέση με τον γενικό ελληνικό πληθυσμό όσον αφορά τις βαθμολογίες στην επίμονη, αυτοϋπέρβασή και αυτοπροσδιορισμό, ενώ οι γυναίκες στην εμμηνόπαυση είχαν σαφώς υψηλότερη βαθμολογία από ό, τι στον γενικό πληθυσμό σε αυτά τα χαρακτηριστικά (p <0,001, t = 4.642, d.f. = 256? p = 0,019, t = 2.361, d.f. = 229? ρ = 0,004, t = 2,943, D.F. = 192, αντίστοιχα). Τέλος, ένα ενδιαφέρον εύρημα είναι ότι οι περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες είχαν την υψηλότερη βαθμολογία στην αποφυγής βλάβης. Είχαν σημαντικά υψηλότερες βαθμολογίες σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό, όπως επίσης και με τις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες (ρ = 0,005, t = 3,039, d.f. = 31? Ρ = 0,014, t = 2,590, d.f. = 37, αντίστοιχα). Β.5.1.Β ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΙΔΙΟΣΥΓΚΡΑΣΙΑΣ ΜΕ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ Για να δοκιμαστεί η επίδραση των προφίλ της ιδιοσυγκρασίας, όπως μετράται από το TCI (Πίνακας 20), πάνω στα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης, μια μονόδρομη ANOVA δοκιμασία διεξήχθη με τα προφίλ της ιδιοσυγκρασίας ως ανεξάρτητές μεταβλητές και τις βαθμολογίες του ερωτηματολογίου Greene ως εξαρτημένες μεταβλητές (Εικόνα 28). 177

180 CHARACTER Self- directedness Cooperativeness Self- transcendence Creative high high High Organized high high Low Fanatical high low High Autocratic high low Low Moody low high High Dependent low high Low Disorganized low low High Depressive low low Low TEMPERAMENT Harm avoidance Novelty seeking Reward dependence Reliable low low High Independent low low Low Passionate low high High Adventurous low high Low Methodological high low Low Cautious high low High Explosive high high Low Sensitive high high High Πίνακας 20 Κατηγοριοποίηση των προφίλ του χαρακτήρα και της ιδιοσυγκρασίας σύμφωνα με το μοντέλο του Cloninger 178

181 Εικόνα 28. Η επίδραση των διαφορετικών προφίλ της ιδιοσυγκρασίας στην κλίμακα κλιμακτηρίου κατά Greene. REL, Reliable; IND, Independent; PAS, Passionate; ADV, Adventurous; MET, Methodological; CAU, Cautious; EXP, Explosive; SEN, Sensitive. Mean scores +- SEM Η παραγοντική ανάλυση έδειξε σημαντικές διαφορές στη βαθμολογία της κατάθλιψης και της ολικής ψυχολογικής κατάστασης κατά Greene (F(1,150) = 2.336, p = 0.027; F(1,150) = 2.135, p = 0.043, αντίστοιχα), ενώ δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις βαθμολογίες στα αγγειοκινητικά, και σωματικά συμπτώματα κατά Greene, και στην ολική κατά Greene βαθμολογία (Πίνακας 21). Αν και οι post-hoc δοκιμές με διορθώσεις Bonferonni δεν αποφέρανε σημαντικά αποτελέσματα, λόγω του μεγάλου αριθμού των πολλαπλών συγκρίσεων, μια πιο προσεκτική επιθεώρηση των γραφικών στοιχείων (Εικόνα 28) δείχνουν ότι γυναίκες οι οποίες αναφέρανε εντονότερα συμπτώματα κλιμακτηρίου και πιο 179

182 συγκεκριμένα ψυχολογικής φύσεως είχαν υψηλή βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο της ΤCI στην αποφυγή της βλάβης. (Πίνακας 20). Αποφυγή βλάβης Αναζήτηση εμπειριών νέων Εξάρτηση από την ανταμοιβή Επιμονή β p β p β p β p Greene Anxiety Greene Depression Greene Somatic Greene Vasomotor Greene Sexual Πίνακας 21 Μονοπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης για κάθε ένα από τα χαρακτηριστικά της ιδιοσυγκρασίας σε σχέση με τα αποτελέσματα της κλίμακας κλιμακτηρίου κατά Greene Οι συσχετισμοί παραμείναμε στατιστικά σημαντική και μετά μετά από την πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης η οποία περιελάμβανε την ηλικία, την άσκηση, το κάπνισμα, διάρκεια εμμηνόπαυσης, Δείκτης Μάζας Σώματος, αναλογία μέσης με ισχίο, επίπεδα ορμονών Η προσχεδιασμένη, μονόδρομη ανάλυση ANOVA για κάθε συνιστώσα τις ιδιοσυγκρασία (αποφυγή της βλάβης, η αναζήτηση νέων εμπειριών, εξάρτηση από την επιβράβευση) έδειξε ότι οι γυναίκες με βαθμολογίες πάνω από το μέσο όρο στην αποφυγή της βλάβης είχαν περισσότερα συμπτώματα κατάθλιψης και συνολικών ψυχολογικών προβλημάτων στην κλίμακα κατά Greene (F(1,157) = 8.695, p = 0.004; F(1,157) = 6.640, p = 0.011, αντίστοιχα) (Εικόνα 29). Επιπλέον, οι γυναίκες με υψηλή αποφυγή της βλάβης έτειναν να έχουν περισσότερο άγχος και σωματικά συμπτώματα (p = 0.088? Ρ = 0.078, αντίστοιχα). Συνολικά, οι γυναίκες με υψηλά σκόρ στην αποφυγής βλάβης σημείωσαν σημαντικά υψηλότερη βαθμολογία στην κλίμακα κλιμακτήριου κατά Greene (F(1,157) = 6.353, p = 0.013). Όπως φαίνεται από την πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης, αυτή οι συσχετισμοί ήταν ανεξάρτητοι από την ηλικία, τα χρόνια από την εμμηνόπαυση, το κάπνισμα, την σωματική άσκηση, τον δείκτη μάζας σώματος, την αναλογία μέσης-ισχίων, HOMA-IR, TSH, οιστραδιόλη ή τα επίπεδα τεστοστερόνης (Greene συμπτώματα κατάθλιψης: b = 0.06, p = 0.04; Greene ολικό σκορ: b = 0.18, p = 0.03). 180

183 Εικόνα 29 Επίδραση της αυξημένης και μειωμένης αποφυγής βλάβης (HA) πάνω στα συμπτώματα της κλιμακτηρίου Green. Ο αστερίσκος δείχνει σημαντικές διαφορές μεταξύ γυναικών με υψηλή και χαμηλή αποφυγή βλάβης (p <- 0.05), όπως καταδεικνύεται από την μόνοπαραγοντική ανάλυση της μεταβλητής. Tot, Total; Psych, Psychological; Dep, Depression; Anx, Anxiety; Som, Somatic; Vas, Vasomotor. Mean scores +- SEM Β.5.1.Γ ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΑ ΜΕ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ Εστιάσαμε περαιτέρω στις συνιστώσες του χαρακτήρα (Πίνακας 22), όπως ορίζονται από το ερωτηματολόγιο TCI, επειδή προηγούμενες μελέτες υποστηρίζουν ότι η συσχέτιση της υγείας και της «ευεξίας» με τις δυνάμεις του χαρακτήρα φαίνεται να είναι ισχυρότερη και πιο συνεπής από την ιδιοσυγκρασία [427] [428] [429] αυτοπροσδιορισμός συνεργατικότητα αυτοϋπέρβαση β p β p β p Greene Anxiety Greene Depression Greene Somatic Greene Vasomotor Greene Sexual Πίνακας 22 πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης για κάθε χαρακτηριστικό του χαρακτήρα σε σχέση με τα αποτελέσματα της κλίμακας κλιμακτηρίου κατά Greene Οι συσχετισμοί παραμείναμε στατιστικά σημαντική και μετά μετά από την πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης η οποία περιελάμβανε την ηλικία, την άσκηση, το κάπνισμα, διάρκεια εμμηνόπαυσης, Δείκτης Μάζας Σώματος, αναλογία μέσης με ισχίο, επίπεδα ορμονών. Ομοίως με τις συνιστώσες της ιδιοσυγκρασίας, μία μονόδρομη ανάλυση διακύμανσης ANOVA πραγματοποιήθηκε με της συνιστώσες του χαρακτήρα ως ανεξάρτητους 181

184 παράγοντες και τις βαθμολογίες της κλίμακας κλιμακτηρίου κατά Greene ως εξαρτώμενες ποσοτικές μεταβλητές (Εικόνα 30). Η ανάλυση έδειξε μόνο οριακά μη σημαντικά αποτελέσματα (Greene Ψυχολογική βαθμολογία, p = 0,075). Ωστόσο, όπως και στην περίπτωση της ιδιοσυγκρασίας μια πιο προσεκτική εξέταση των γραφικών στοιχείων, δείχνει ότι τα προφίλ του χαρακτήρα που περιλαμβάνουν χαμηλά σκορ στον αυτοπροσδιορισμό είχαν περισσότερα συμπτώματα της κλιμακτηρίου Εικόνα 30 Η επίδραση των διαφορετικών προφίλ του χαρακτήρα στην κλίμακα κλιμακτηρίου κατά Greene. CRE, Creative; ORG, Organized; FAN, Fanatical; AUT, Autocratic; MOO, Moody; DEP, Depressive; DIS, Disorganized; DEPR, Depressive. Mean scores +- SEM 182

185 Πράγματι, μία ξεχωριστά προσχεδιασμένη, μονόδρομη ανάλυση διακύμανσης ΑΝΟVΑ έδειξε ότι ο αυτοπροσδιορισμός επηρεάζει σημαντικά την εμφάνιση των συμπτωμάτων της κλιμακτηρίου (Εικόνα 31) οι γυναίκες με χαμηλή βαθμολογία στον αυτοπροσδιορισμό είχαν σημαντικά περισσότερα συμπτώματα κατάθλιψης και συνολικής ψυχολογικής κατάστασης στην στην κλίμακα κλιμακτήριου κατά Greene (F(1,157) = 8.421, p = 0.004; F(1,157) = 6.819, p = αντίστοιχα) αντίστοιχα υπήρχε και μία μη σημαντική τάση για περισσότερα συμπτώματα άγχους (p = 0,069) και υψηλότερη συνολική βαθμολογία στην κλίμακα κλιμακτήριου κατά Greene (p = 0,076). Όπως φαίνεται από την πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης, η συσχέτιση του αυτοπροσδιορισμό με καταθλιπτικά συμπτώματα ήταν ανεξάρτητη της ηλικίας, τα χρόνια από την εμμηνόπαυση, το κάπνισμα, την σωματική άσκηση, τον δείκτη μάζας σώματος, την αναλογία μέσης-ισχίων, HOMA-IR, TSH, οιστραδιόλη ή τα επίπεδα τεστοστερόνης (Greene συμπτώματα κατάθλιψης: b = -0.06, p = 0.04). Εικόνα 31 Επίδραση του αυξημένου και μειωμένου αυτοπροσδιορισμού (SD) πάνω στα συμπτώματα της κλιμακτηρίου Greene. Ο αστερίσκος δείχνει σημαντικές διαφορές μεταξύ γυναικών με υψηλή και χαμηλή αποφυγή βλάβης (p <- 0.05), όπως καταδεικνύεται από την μόνοπαραγοντική ανάλυση της μεταβλητής. Tot, Total; Psych, Psychological; Dep, Depression; Anx, Anxiety; Som, Somatic; Vas, Vasomotor. Mean scores +- SEM 183

186 Β.5.2 ΣΥΣΧΕΤΙΣΜΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΚΑΤΑ CLONINGER ΜΕ ΑΓΓΕΙΟΛΟΓΙΚΟΥΣ ΔΕΙΚΤΕΣ Β.5.2.Α ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Οι συνεχείς μεταβλητές δίνονται ως μέση τιμή ± τυπική απόκλιση όταν ακολουθείται η κανονική κατανομή ή ως διάμεσος τιμή (ενδοτεταρτημοριακό εύρος) όταν δεν ικανοποιείται η προϋπόθεση της κανονικότητας. Οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάζονται ως απόλυτες και σχετικές συχνότητες. Ο έλεγχος κανονικότητας των εκάστοτε κατανομών συνεχών μεταβλητών πραγματοποιήθηκε με τον παραμετρικό έλεγχο Shapiro-Wilk αλλά και οπτικά με τη χρήση ιστογραμμάτων συχνότητας και γραφημάτων Q-Q(εκατοστημορίωνεκατοστημορίων). Παράμετροι που παρουσίαζαν απόκλιση από την υπόθεση της κανονικότητας χρησιμοποιήθηκαν με την αντίστοιχη μορφή του δεκαδικού λογαρίθμου για να μειωθεί η ασυμμετρία. Για τη διερεύνηση ύπαρξης συσχέτισης ανάμεσα στα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας και στους δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης χρησιμοποιήθηκε αρχικά ο μη παραμετρικός συντελεστής συσχέτισης του Spearman και εν συνεχεία μη παραμετρικοί έλεγχοι Man Whitney και Kruskal Wallis test (συνεχείς μεταβλητές) και Pearson Chi square στατιστικά τεστ (ποιοτικές μεταβλητές). Στη συνέχεια, για να διαπιστώσουμε τον τρόπο με τον οποίο τα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας (ανεξάρτητες μεταβλητές) επηρεάζουν τις τιμές των δεικτών πρώιμης αθηρωμάτωσης (εξαρτημένες μεταβλητές) έγινε χρήση μοντέλων γραμμικής παλινδρόμησης (linear regression model). Aρχικά εξετάστηκε κάθε χαρακτηριστικό προσωπικότητας ξεχωριστά και στη συνέχεια όλα τα μετρούμενα χαρακτηριστικά προσωπικότητας, κάνοντας στάθμιση πάντα για κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως η ηλικία, ο δείκτης μάζας σώματος και το κάπνισμα. Για δίτιμες εξαρτημένες μεταβλητές χρησιμοποιήθηκαν αντίστοιχα μοντέλα λογαριθμικής παλινδρόμησης (logistic regression model). Παράλληλα, έγινε προσπάθεια να συμπεριληφθούν όλες οι παράμετροι με σημαντικές μονοπαραγοντικές συσχετίσεις με τη μεταβλητή ενδιαφέροντος καθώς και όλες οι μεταβλητές με βιολογική σημαντικότητα και συνάφεια. Μονοπαραγοντικές συσχετίσεις με στατιστική σημαντικότητα <0.20 χρησιμοποιήθηκαν με διαδικασία επαναλαμβανόμενων κύκλων backward και stepwise επιλογής για τη δημιουργία εμφωλεασμένων πολυπαραγοντικών μοντέλων σύμφωνα με τη μεθοδολογία του Collett. Σε όλες τις περιπτώσεις ο έλεγχος καλής προσαρμογής του μοντέλου (goodness of fit) και η ύπαρξη μόχλευσης (outliers-influential observations) πραγματοποιήθηκε με έλεγχο ανάλυσης καταλοίπων (residuals). Οι έλεγχοι 184

187 στατιστικής σημαντικότητας ήταν όλοι αμφίπλευροι στο επίπεδο σημαντικότητας α=5%. H στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS version 17. Β.5.2.Β ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΠΕΡΙΓΡΑΦΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ Στον Πίνακα 23 που ακολουθεί παρουσιάζονται τα περιγραφικά χαρακτηριστικά των λειτουργικών και δομικών δεικτών πρώιμης αθηρωμάτωσης των υπό μελέτη γυναικών. Στον Πίνακα 24 παρουσιάζονται τα περιγραφικά χαρακτηριστικά της προσωπικότητάς των γυναικών αυτών, ενώ στην Εικόνα 32 αναπαριστώνται οι υποκατηγορίες του χαρακτήρα τους. Λειτουργικοί δείκτες FMD (%), median(iqr) 4,5 (2,4) Aix75, median(iqr) 31 (10) ΡWV (m/s), median(iqr) 8,3 (1,7) Δομικοί δείκτες CCA ICA CB FEM COMB IMT(mm), 0,066(0,01) 0,067(0,02) 0,089(0,02) 0,055(0,02) 0,076(0,02) median (IQR) PLAQUE, N (%) 3 (1,8) 8 (4,7) 28 (16,5) 31 (18,2) 34 (20) Πίνακας 23 Περιγραφικά χαρακτηριστικά των δεικτών πρώιμης αθηρωμάτωσης του πληθυσμού της μελέτης (n=170) median:διάμεση τιμή;iqr:ενδοτεταρτημοριακό εύρος;n:αριθμός συμμετεχόντων; ΡWV:pulse wave velocity; Aix:augmentation index; FMD:Flow Mediated Dilatation; IMT:internal-media thickness; CCA:Common Carotid Artery; ICA:Internal Carotid Artery; CB:Carotid bulb; FEM:Femoral artery;comb:combined ; 185

188 Novelty Seeking, median (IQR) 51,5 (11,7) Harm Avoidance, median (IQR) 56 (12,4) Reward Dependence, median (IQR) 69 (9) Persistence, median (IQR) 72 (14,7) Self-Directedness, median (IQR) 73 (12) Cooperativeness, median (IQR) 81 (10) Self-Transcendence, median (IQR) 46 (14) Character creative 24 (14,1) Organised 25 (14,7) Fanatical 6 (3,5) Autocratic 10 (5,9) Moody 13 (7,6) dependent 11 (6,5) disorganised 21 (12,4) Depressive 10 (5,9) Πίνακας 24 Περιγραφικά χαρακτηριστικά της προσωπικότητας του πληθυσμού της μελέτης (n=170) median:διάμεση τιμή;iqr:ενδοτεταρτημοριακό εύρος;n:αριθμός συμμετεχόντων; Εικόνα 32 Κατηγορίες του χαρακτήρα των γυναικών της μελέτης 186

189 ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΑΝΟΝΙΚΟΤΗΤΑΣ Με τη χρήση κατάλληλων γραφημάτων αλλά και κατάλληλων στατιστικών δοκιμασιών όπως περιγράφονται στη Στατιστική Ανάλυση της παρούσης διατριβής, διαπιστώθηκε ότι μια σειρά παραμέτρων ενδιαφέροντος δεν ακολουθούσε την κανονική κατανομή. Πιο συγκεκριμένα, παράμετροι όπως οι λειτουργικοί δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης augmentation index, pulse wave velocity και flow mediated dilation αλλά και internal media thickness από τους δομικούς δείκτες δεν ακολουθούν κανονική κατανομή γι αυτό και στην ανάλυση χρησιμοποιήθηκε η λογαριθμική μορφή τους. Σημειώνεται ότι εκ των διαφόρων μετασχηματισμών που δοκιμάστηκαν (συμπεριλαμβανομένου του μετασχηματισμού με νεπέρειο λογάριθμο και τετραγωνική ρίζα), τα βέλτιστα αποτελέσματα τα παρείχε ο δεκαδικός λογάριθμος και εφεξής ο μετασχηματισμός μεταβλητών αναφέρεται αποκλειστικά σε αυτή τη μετατροπή. Ενδεικτικά στο Εικόνα 33 Β και Γ παρουσιάζεται το ιστόγραμμα της σε αντιδιαστολή με την κανονικότητα που αναδεικνύει το ιστόγραμμα Α για τη συστολική αρτηριακή πίεση. O Πίνακας 25 συνοψίζει τα αποτελέσματα από τη στατιστική δοκιμασία για τον έλεγχο κανονικότητας Shapiro-Wilk σε μια σειρά μετρούμενων παραμέτρων. P value* Ηλικία (έτη) 0,60 Βάρος (kg) 0,67 FMD (%) <0,001 IMT CCA (mm) 0,001 ΣΑΠ (mmhg) 0,21 Πίνακας 25 Έλεγχος κανονικότητας των βασικών μεταβλητών της μελέτης * επίπεδο παρατηρούμενης σημαντικότητας για έλεγχο κανονικότητας Shapiro-Wilk ΣΑΠ:Συστολική Αρτηριακή Πίεση; FMD:Flow Mediated Dilatation; IMT:internal-media thickness; CCA:Common Carotid Artery; 187

190 Α.. Β Γ Εικόνα 33 Ιστογράμματα κατανομής μεταβλητών ενδιαφέροντος στο συνολικό πληθυσμό για Α. Συστολική αρτηριακή πίεση Β. Internal-media thickness (IMT) of common carotid artery (CCA) Γ.Flow mediated dilation. Η τιμή p-value σε κάθε γράφημα αντιστοιχεί στο παρατηρούμενο επίπεδο σημαντικότητας για το στατιστικό τεστ Shapiro-Wilk 188

191 ΕΛΕΓΧΟΣ ΥΠΑΡΞΗΣ ΣΥΣΧΕΤΙΣΕΩΝ ΜΕ ΜΗ ΠΑΡΑΜΕΤΡΙΚΑ ΤΕΣΤ Από τον έλεγχο ύπαρξης συσχέτισης με το συντελεστή συσχέτισης του Spearman ανάμεσα στα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας και στους λειτουργικούς δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης αλλά και στο πάχος έσω-μέσου χιτώνα καρωτίδας από τους δομικούς δείκτες προέκυψε πως υπάρχει στατιστικά σημαντική σχέση ανάμεσα στο πάχος του έσω μέσου χιτώνα της έσω καρωτίδας (IMT ICA) και του συνδυασμένου πάχους (IMT COMBINED) και στην αντίληψη του ατόμου ως μέρος του σύμπαντος «Αυτοϋπέρβαση» (Self-Transcendence) (p value= 0,002 και 0,015 αντίστοιχα). Από τον έλεγχο ύπαρξης συσχέτισης ανάμεσα στα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας και στην ύπαρξη πλακών με μη παραμετρικό έλεγχο Mann Whitney test διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική σχέση ανάμεσα στην ύπαρξη πλάκας στην κοινή καρωτίδα, στον καρωτιδικό βολβό και στην αντίληψη του ατόμου ως μέρος του σύμπαντος «Αυτοϋπέρβαση» (Self-Transcendence) (p value= 0,033 και 0,045 αντίστοιχα). Ενδεικτικά κάποια από τα παραπάνω αποτελέσματα απεικονίζονται στις Εικόνα 34, Εικόνα 35 που ακολουθούν. Εικόνα 34 Διαφορά του χαρακτηριστικού «Αυτοϋπέρβαση» (Self-Transcendence) ανάμεσα σε γυναίκες που έχουν ή όχι πλάκα στην κοινή καρωτίδα (PLAQUE CCA). To επίπεδο παρατηρούμενης σημαντικότητας προκύπτει από μη παραμετρικό στατιστικό έλεγχο Mann-Whitney test. 189

192 Εικόνα 35 Στικτόγραμμα συσχέτισης του χαρακτηριστικού «Αυτοϋπέρβαση» (Self-Transcendence) και του πάχος του έσω μέσου χιτώνα της έσω καρωτίδας (IMT ICA). To επίπεδο παρατηρούμενης σημαντικότητας προκύπτει από το συντελεστή συσχέτισης του Spearman. ΜΟΝΤΕΛΑ ΠΑΛΙΝΔΡΟΜΗΣΗΣ Στη συνέχεια της στατιστικής ανάλυσης, πραγματοποιήθηκε ανάλυση με μοντέλα γραμμικής και λογαριθμικής παλινδρόμησης για τη διερεύνηση του είδους της σχέσης κάθε χαρακτηριστικού προσωπικότητας με τους δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης. Στην ανάλυση αυτή έγινε, επίσης, στάθμιση για κλασικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως η ηλικία, ο δείκτης μάζας σώματος, το κάπνισμα αλλά και για τη μέτρηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης. Τα στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 26. Σημειώνεται πως λόγω μη κανονικότητας χρησιμοποιήθηκε ο λογαριθμικός μετασχηματισμός των υπό μελέτη ποσοτικών μεταβλητών. Ωστόσο, στους παρακάτω πίνακες για περιγραφικούς λόγους παραθέτουμε τις μη μετασχηματισμένες τιμές της αντίστοιχης μεταβλητής ενώ η στήλη p-value προέκυψε από τις μετασχηματισμένες τιμές. 190

193 ΙΜΤ ΙCA AΙ Συντελεστής (p-value) Συντελεστής (p-value) Παράμετροι Harm Avoidance 1 (0,04) 1 (0,77) Reward Dependence 1,001 (0,06) 1,03 (0,02) Persistence 1 (0,04) 0,99 (0,49) Πίνακας 26 Στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα από τη μονοπαραγοντική ανάλυση για τη διερεύνηση της σχέση ανάμεσα στα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας και στους πρώιμους δείκτες αθηρωμάτωσης ΙCA:internal carotid artery; AI; δείκτης επαύξησης αρτηριακής πίεσης;ιμτ:internal-media thickness; Όπως παρατηρούμε στον παραπάνω πίνακα η «Αποφυγή της Βλάβης» (Harm Avoidance), που χαρακτηρίζεται από παθητική αποφευκτική συμπεριφορά καθώς και η «Επιμονή» (Persistence ), που χαρακτηρίζεται από συνέχιση της προσπάθειας ανεξάρτητα από ματαιώσεις ή κόπωση έχουν επιβαρυντική επίδραση στο πάχος του έσω-μέσω χιτώνα της έσω καρωτίδας (IMT ΙCA) (p value =0,04 και για τις δύο μεταβλητές). Επίσης, η «Εξάρτηση από την Επιβράβευση» (Reward Dependence), που χαρακτηρίζεται από συμπεριφορές που εξαρτώνται από την αποδοχή των άλλων έχει επιβαρυντική επίδραση στον δείκτη επαύξησης αρτηριακής πίεσης (p value=0,02). Τα παραπάνω αποτελέσματα είναι σταθμισμένα για ηλικία, κάπνισμα, δείκτη μάζας σώματος και συστολική αρτηριακή πίεση. Για τους υπόλοιπες δείκτες αθηρωμάτωσης δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική σχέση με κάποιο από τα χαρακτηριστικά προσωπικότητας. 191

194 ΠΟΛΥΠΑΡΑΓΟΝΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΜΕ ΠΟΛΛΑΠΛΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΠΡΟΣΩΠΙΚΟΤΗΤΑΣ ΩΣ ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΕΣ ΜΕΤΑΒΛΗΤΕΣ Στους Πίνακες που ακολουθούν παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης με μοντέλα γραμμικής και λογαριθμικής παλινδρόμησης για τη διερεύνηση της σχέσης των χαρακτηριστικών προσωπικότητας με τους δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης. Σημειώνεται πως λόγω μη κανονικότητας χρησιμοποιήθηκε ο λογαριθμικός μετασχηματισμός των υπό μελέτη μεταβλητών. Ωστόσο, στους παρακάτω πίνακες για περιγραφικούς λόγους παραθέτουμε τις μη μετασχηματισμένες τιμές της αντίστοιχης μεταβλητής ενώ η στήλη p-value προέκυψε από τις μετασχηματισμένες τιμές. Παρατηρούμε πως αναφορικά με τους δομικούς δείκτες αθηρωμάτωσης των καρωτίδων αρτηριών, τα χαρακτηριστικά του harm avoidance αποτελούσαν ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για το πάχος έσω-μέσου χιτώνα της έσω καρωτίδας αρτηρίας (Πίνακας 27) ακόμη και όταν πραγματοποιήθηκε στάθμιση και για τα υπόλοιπα χαρακτηριστικά προσωπικότητας. Αντίθετα, δε συσχετίστηκαν ανεξάρτητα στην πολυμεταβλητή ανάλυση συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας με την παρουσία αθηρωματικών πλακών σε οποιοδήποτε σημείο του καρωτιδικού αρτηριακού συστήματος (Πίνακας 28) IMT IMT IMT IMT IMT CCA ICA CB FEM COMBΙΝED Συντελεστής Συντελεστής Συντελεστής Συντελεστής Συντελεστής (p-value) (p-value) (p-value) (p-value) (p-value) Παράμετροι Novelty Seeking 1 (0,84) 1,003 (0,09) 1,001 (0,43) 1 (0,95) 1,001 (0,17) Harm Avoidance 1 (0,79) 1,005 (0,01) 1,001 (0,34) -3,761Ε-5 (0,98) 1,002 (0,029) Reward Dependence 1,001(0,28) 0,999 (0,60) 1,001 (0,62) 1 (0,84) 9,776Ε-5 (0,90) Persistence 1 (0,75) 1,002 (0,13) 1,001 (0,58) 1,001 (0,51) 1,001 (0,37) Self-Directedness 1,001(0,49) 1,005 (0,09) 1 (0,92) 7,302Ε-(0,99) 1,002 (0,16) Cooperativeness 1,001(0,52) 1,003 (0,19) 0,999 (0,71) 0,367(0,53) 1,001 (0,33) Self-Transcendence 1,001(0,28) 1,001 (0,33) -1,689Ε-7 (1) 1,001 (0,71) 1,001 (0,27) Character 1,005(0,40) 1,001(0,92) 0,89 (0,22) 0,996(0,69) 0,998 (0,71) Πίνακας 27 Μοντέλα πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης για τη σχέση ανάμεσα στα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας και σε δομικές παραμέτρους των αγγείων [Πάχος έσω-μέσου χιτώνα (ΙΜΤ)] CCA:common carotid artery;ica:internal carotid artery;cb:carotid bulb; FEM:femoral artery;ιμτ:internal-media thickness; Σημείωση. Για τα παραπάνω αποτελέσματα χρησιμοποιήθηκε η λογαριθμική μορφή των μεταβλητών. Οι συντελεστές παρουσιάζονται στη μη μετασχηματισμένη μορφή και διορθωμένοι για ηλικία, κάπνισμα, δείκτη μάζας σώματος και συστολική αρτηριακή πίεση. 192

195 Τέλος, στον Πίνακα 29 συνοψίζονται πολυπαραγοντικές συσχετίσεις των χαρακτηριστικών της προσωπικότητας με λειτουργικούς δείκτες υποκλινικής αθηρωμάτωσης. Δε βρέθηκε κάποιος στατιστικά σημαντικά συσχετισμός μεταξύ των χαρακτηριστικών της προσωπικότητας και τους λειτουργικούς δείκτες κλινικής αθηρωμάτωσης. PLAQUE PLAQUE PLAQUE PLAQUE PLAQUE CCA ICA CB FEM COMBINED OR OR OR OR OR (p-value) (p-value) (p-value) (p-value) (p-value) Novelty Seeking 4,1 (0,99) 0,89 (0,58) 0,96 (0,52) 1,05 (0,27) 0,96 (0,50) Harm Avoidance 3,2 (1) 2,6 (0,24) 1 (0,94) 1,01 (0,78) 1,05 (0,21) Reward 0,31 0,91 0,95 0,98 (0,73) 0,95 (0,22) Dependence (0,99) (0,70) (0,35) Persistence 5,80 0,50 0,97-0,31 0,97 (0,38) (0,99) (0,26) (0,46) (0,97) Self-Directedness 0,82 (1) 1,41 (0,28) Cooperativeness 0,60 (1) 0,77 (0,33) 0,91 (0,20) 0,92 (0,16) 0,93 (0,26) 0,98 (0,79) 0,93 (0,18) 0,92 (0,15) Self- 1,89 (1) 1,35 0,97 0,98 (0,66) 1 (0,99) Transcendence (0,25) (0,45) Character 0 (0,99) 0,12 (0,27) 0,60 (0,09) 0,64 (0,10) 0,68 (0,17) Πίνακας 28 Μοντέλα λογαριθμικής παλινδρόμησης για τη σχέση ανάμεσα στα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας και σε δομικές παραμέτρους των αγγείων (Πλάκες) CCA:common carotid artery;ica:internal carotid artery;cb:carotid bulb; FEM:femoral artery; Σημείωση. Για τα παραπάνω αποτελέσματα χρησιμοποιήθηκε η λογαριθμική μορφή των μεταβλητών. Οι συντελεστές παρουσιάζονται στη μη μετασχηματισμένη μορφή και διορθωμένοι για ηλικία, κάπνισμα, δείκτη μάζας σώματος και συστολική αρτηριακή πίεση.; 193

196 PWV FMD AI Συντελεστής (p-value) Συντελεστής (p-value) Συντελεστής (p-value) Παράμετροι Novelty Seeking 1 (0,69) 0,991(0,79) 1,002 (0,25) Harm Avoidance 1 (0,91) 1 (0,92) 1,002 (0,22) Reward Dependence 0,999 (0,45) 1,004 (0,25) 1,002 (0,29) Persistence -2,842Ε-5 (0,96) -3,560Ε-5 (0,99) 1,002 (0,23) Self-Directedness 0,999 (0,28) 0,999 (0,85) 0,997 (0.27) Cooperativeness 0,997 (0,32) 1 (0,93) 0,996 (0,07) Self- Transcendence 1 (0,79) 0,998 (0,58) 0,998 (0,13) Character 0,991 (0,14) 1,005 (0,82) 0,976 (0,032) Πίνακας 29 Μοντέλα πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης για τη σχέση ανάμεσα στα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας και σε λειτουργικές παραμέτρους των αγγείων PWV, Ταχύτητα σφυγμικού κύματος; FMD, Ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή; AI; δείκτης επαύξησης αρτηριακής πίεσης; SBP, Συστολική πίεση; Σημείωση. Για τα παραπάνω αποτελέσματα χρησιμοποιήθηκε η λογαριθμική μορφή των μεταβλητών. Οι συντελεστές παρουσιάζονται στη μη μετασχηματισμένη μορφή και διορθωμένοι για ηλικία, κάπνισμα, δείκτη μάζας σώματος και συστολική αρτηριακή πίεση. 194

197 ΑΝΑΛΥΣΗ ΣΕ ΥΠΟ-ΟΜΑΔΕΣ Παρά την απουσία σημαντικών παραγόντων αλληλεπίδρασης στα πολυπαραγοντικά μοντέλα που χρησιμοποιήσαμε, αποφασίστηκε η επανάληψη της στατιστικής ανάλυσης σε δύο ξεχωριστές υπο-ομάδες όπως προέκυψε με βάση βιολογικά αλλά και βιβλιογραφικά κριτήρια. Ειδικότερα, θεωρήθηκε ότι η διάρκεια εμμηνόπαυσης θα μπορούσε να τροποποιεί σημαντικά την επίδραση των παραμέτρων του χαρακτήρα σε μια σειρά λειτουργικών και δομικών αγγειολογικών μεταβλητών ενδιαφέροντος. Για το σκοπό αυτό, κατατάξαμε τον ερευνητικό μας πληθυσμό σε πέρι- και μέτα-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες και αναλύσαμε και στις δύο υποομάδες την ύπαρξη συσχετίσεων μεταξύ χαρακτηριστικών της προσωπικότητας και δεικτών υποκλινικής αθηρωμάτωσης. PLAQUE ICA AΙ PLAQUE COMBINED OR (p-value)* Συντελεστής (p-value) OR (p-value)* Harm Avoidance 1,092 (0,03) 1,009 (0,68) 1,03 (0,11) Reward Dependence 0,99 (0,93) 1,007 (0,03) 0,98 (0,67) Persistence 0,88 (0,03) 1,007 (0,49) 0,95 (0,04) Πίνακας 30 Στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα από τη πολυπαραγοντική ανάλυση για τη διερεύνηση της σχέση ανάμεσα στα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας και στους πρώιμους δείκτες αθηρωμάτωσης στις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες (n=140) ICA:internal carotid artery; AI; δείκτης επαύξησης αρτηριακής πίεσης; Σημείωση. Για τα παραπάνω αποτελέσματα χρησιμοποιήθηκε η λογαριθμική μορφή των μεταβλητών. Οι συντελεστές παρουσιάζονται στη μη μετασχηματισμένη μορφή και διορθωμένοι για ηλικία, κάπνισμα, δείκτη μάζας σώματος και συστολική αρτηριακή πίεση. Το p value έχει προκύψει από μοντέλα γραμμικής παλινδρόμησης. * Το p value έχει προκύψει από μοντέλα λογαριθμικής παλινδρόμησης. Στην ανάλυση σε υποομάδες, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική σχέση ανάμεσα στα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας και στους πρώιμους δείκτες αθηρωμάτωσης για τις περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Σημειώνεται πως στο δείγμα μας οι γυναίκες αυτές δεν παρουσίαζαν πλάκα στην κοινή και την έσω καρωτίδα. Αντίθετα, ο Πίνακας 30 συνοψίζει τις στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις χαρακτηριστικών προσωπικότητας και παρουσίας καρωτιδικών πλακών και του δείκτη επαύξησης αρτηριακής πίεσης στις γυναίκες που βρίσκονταν και επίσημα σε εμμηνόπαυση. 195

198 ΠΟΛΥΜΕΤΑΒΛΗΤΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Σε συνέχεια της στατιστικής ανάλυσης, επιδιώξαμε να αξιοποιήσουμε τις πληροφορίες που περιέχεται στις μεταβλητές του ερωτηματολογίου Cloninger δημιουργώντας ασυσχέτιστες παραμέτρους ("κύριες συνιστώσες") σύμφωνα με τις αρχές της πολυμεταβλητής ανάλυσης. Ειδικότερα, πραγματοποιήθηκε ανάλυση σε κύριες συνιστώσες στο δοθέν αρχείο. Αρχικά, από τον πίνακα συσχετίσεων (correlation matrix) παρατηρήθηκε ικανοποιητικός αριθμός συσχετίσεων με r > 0.2 μεταξύ των μεταβλητών ώστε να προχωρήσουμε σε εφαρμογή της μεθόδου ανάλυσης σε κύριες συνιστώσες. Οι τιμές των ιδιοτιμών των κύριων συνιστωσών που έχουν εξαχθεί από την ανάλυση σε κύριες συνιστώσες είναι οι τονισμένες τιμές (bold) στην δεύτερη στήλη του Πίνακα 31 Αντίστοιχα, στην τρίτη στήλη του ίδιου πίνακα, απεικονίζεται το ποσοστό της αρχικής μεταβλητότητας που εκφράζεται από την κάθε κύρια συνιστώσα, ενώ στην γειτονική στήλη (Extraction sums of squared loadings - Cumulative%) δίνεται η αθροιστική μεταβλητότητα των κύριων συνιστωσών της ανάλυσης. Για να επιλέξουμε από τον Πίνακα 31 που περιέχει το σύνολο των κύριων συνιστωσών τον αριθμό των συνιστωσών που θα κρατήσουμε για την περαιτέρω ανάλυση, είναι δυνατόν να χρησιμοποιήσουμε τα εξής κριτήρια: α) Διατηρούμε τις πρώτες κύριες συνιστώσες που ερμηνεύουν το 80% της συνολικής διακύμανσης που εξηγούν οι κύριες συνιστώσες (Extraction sums of squared loadings - Cumulative%). Με βάση αυτό το κριτήριο, κρατούμε τις 4 πρώτες κύριες συνιστώσες που ερμηνεύουν το 81% της αρχικής μεταβλητότητας των δεδομένων μας. β) Διατηρούμε τις κύριες συνιστώσες με ιδιοτιμή >1 (κριτήριο Κeizer). Mε βάση αυτό το κριτήριο και τη δεύτερη στήλη, θα κρατήσουμε τις 4 πρώτες μόνο κύριες συνιστώσες. γ) Χρησιμοποιούμε το γράφημα scree plot και διατηρούμε όσες κύριες συνιστώσες υπάρχουν στον οριζόντιο άξονα μέχρι αυτό να αρχίσει να γίνεται επίπεδο. Το scree plot (Γράφημα 3) που προκύπτει από τη δική μας βάση δεδομένων παρουσιάζει έντονες αλλαγές κλίσης μέχρι την 4η συνιστώσα και επιπεδώνεται μετά την 5η συνιστώσα. Με βάση το σύνολο των παραπάνω κριτήριων, διατηρούμε τις τέσσερις πρώτες κύριες συνιστώσες που είναι ασυσχέτιστες μεταξύ τους ενώ συσχετίζονται με τις αρχικές μεταβλητές ανάλογα με το μέγεθος των συντελεστών που αντιστοιχούν στην αρχική μεταβλητή. 196

199 Χρησιμοποιώντας τον Πίνακα 31 (χωρίς και με περιστροφή) λαμβάνουμε συνοπτικά τα ιδιοδιανύσματα που αντιστοιχούν στις εκάστοτε ιδιοτιμές του πίνακα συσχετίσεων. Το τμήμα του Πίνακα 31 που περιέχει τα ιδιοδιανύσματα της ανάλυσης μετά από ορθογώνια περιστροφή είναι και η μέθοδος εκλογής για να προκύψουν κύριες συνιστώσες με τη μεγαλύτερη ερμηνευσιμότητα δεδομένου ότι οι κύριες συνιστώσες παραμένουν ασυσχέτιστες με τις αρχικές μετά το μετασχηματισμό. Τα ιδιοδιανύσματα αποτελούν τους συντελεστές των μεταβλητών, από το γραμμικό, συνδυασμό των οποίων λαμβάνουμε τις κύριες συνιστώσες. Με άλλα λόγια, τα ιδιοδιανύσματα εκφράζουν τη συσχέτιση της κάθε μεταβλητής με την αντίστοιχη κύρια συνιστώσα που ανήκουν. H πρώτη κύρια συνιστώσα συσχετίζεται περισσότερο με τις μεταβλητές harm avoidance και self directedness και μπορεί να χαρακτηριστεί η κύρια συνιστώσα που τα άτομα αυτά τείνουν να είναι ανέμελα, χαλαρά, τολμηρά, θαρραλέα, και αισιόδοξα, ακόμη και σε καταστάσεις που ανησυχούν τους περισσότερους ανθρώπους. Αυτά τα άτομα περιγράφονται ως εξωστρεφή, τολμηρά και με αυτοπεποίθηση. Το Επίπεδο της ενέργειάς τους τείνει να είναι υψηλό, και εντυπωσιάζουν τους άλλους σαν δυναμικά, ζωντανά και με έντονη προσωπικότητα άτομα. Τα πλεονεκτήματα της χαμηλής βαθμολογίας στην αποφυγή βλαβών είναι η αυτοπεποίθηση σε καταστάσεις κινδύνου και αβεβαιότητας, που οδηγεί σε αισιοδοξία και ενεργητικές προσπάθειες με ελάχιστη ή καμία αγωνία. Τα μειονεκτήματα σχετίζονται με την απάθεια στον κίνδυνο, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική αισιοδοξία. (Cloninger 1987) [112], Cloninger 1994 et al.) [118]. Υψηλά σκορ στον «Αυτοπροσδιορισμό» περιγράφουν άτομα τα οποία θεωρούνται ως ώριμα, ισχυρά, αυτάρκη, υπεύθυνα, αξιόπιστα, με στόχους, εποικοδομητικά, και ολοκληρωμένα άτομα, τα οποία έχουνε ηγετικές ικανότητες. Έχουν μεγάλη αυτοπεποίθηση και αυτοεκτίμηση. Τα μεγαλύτερα χαρακτηριστικά των ατόμων με υψηλό «Αυτοπροσδιορισμό» είναι ότι είναι αποτελεσματικά και ευπροσάρμοστά. Πολλές φορές θεωρούνται επαναστάτες οι ταραξίες λόγω το ότι αμφισβητούν τους στόχους και τις αξίες αυτών που βρίσκονται στην εξουσία και τους δίνουν εντολές. H δεύτερη κύρια συνιστώσα συσχετίζεται περισσότερο με τις μεταβλητές persistence και self-transcendece και μπορούμε να θεωρήσουμε ότι εκφράζει Τα άτομα με μεγάλα σκορ στην «επιμονή» τείνουν να είναι εργατικοί, επίμονοι και σταθεροί παρά τις όποιες δυσκολίες και την κόπωση. Κατά κανόνα, εντείνουν τις προσπάθειές τους οπότε υπάρχει 197

200 αναμενόμενη ανταμοιβή. Είναι άτομα το οποίο εργάζονται και εθελοντικά εφόσον τους ζητηθεί, και είναι πρόθυμοι να αναλάβουν εργασίες και καθήκοντα που θα τους ανατεθούν. Είναι άτομα τα οποία αντιλαμβάνονται τις δυσκολίες και την κόπωση ως πρόκληση. Δεν τα παρατάνε τόσο εύκολα και τείνουν να εργάζονται ακόμη πιο σκληρά όταν τους επικρίνουν η όταν πρέπει να διορθώσουν κάποιο λάθος τους. Ιδιαίτερα επίμονα άτομα τείνουν να είναι εργασιομανής και τελειομανής με μεγάλες φιλοδοξίες οι οποίοι είναι πρόθυμοι να κάνουν προσωπικές θυσίες για να θεωρηθούν επιτυχημένοι. Επίσης πολλές φορές ωθούν τον εαυτό τους στα άκρα προκειμένου να επιτύχουν κάτι παρόλο που αυτό δε χρειάζεται και θα μπορούσανε με πολύ λιγότερη προσπάθεια να τα καταφέρουνε. Η αυξημένη επιμονή είναι μια προσαρμοστική στρατηγική συμπεριφοράς όταν η ανταμοιβή είναι διαλείπουσα, αλλά παρέχεται με σταθερό ρυθμό. Ωστόσο, όταν η ανταμοιβή δεν παρέχεται με σταθερό ρυθμό η εμμονή αυτή θεωρείται ως απροσάρμοστη. Τα άτομα με αυτοϋπέρβασή περιγράφονται ως ανεπιτήδευτα, ικανοποιημένα, υπομονετικά, δημιουργικά, ανιδιοτελή και πνευματικά άτομα. Στις ανατολικές κοινωνίες, περιγράφονται ως φωτισμένοι και σοφοί, ενώ στις δυτικές κοινωνίες μπορεί να χαρακτηριστούν ως αφελή. Τα άτομα αυτά φαίνεται να αποδέχονται την ασάφεια και την αβεβαιότητα. Μπορούν να απολαύσουν πλήρως τις περισσότερες από τις δραστηριότητές τους χωρίς να χρειάζεται να γνωρίζουν το αποτέλεσμα και χωρίς να αισθάνονται την ανάγκη να έχουν τον απόλυτο έλεγχο. Τα άτομα αυτά χαρακτηρίζονται από τους άλλους ως μετριόφρονα πρόσωπα τα οποία μπορούν να αποδεχθούν την αποτυχία τους ακόμα και όταν είχαν βάλει τα δυνατά τους και οι οποίοι είναι ευγνώμονες τόσο για τις αποτυχίες όσο και για τις επιτυχίες τους. Τα άτομα με Υψηλή «Αυτοϋπέρβαση» έχουν το πλεονέκτημα ότι μπορούν να προσαρμοστούν εύκολα όταν βρίσκονται αντιμέτωποι με μια δυσκολία ή ακόμα και μπροστά στο θάνατο ο οποίος είναι αναπόφευκτος σε μεγάλες ηλικίες. Η τρίτη κύρια συνιστώσα συσχετίζεται κυρίως με τη μεταβλητή novelty seeking και εκφράζει άτομα τα οποία τείνουν να είναι συγκρουσιακοί, ανυπόμονοι, ευερέθιστοι, διερευνητικοί, περίεργοι, ενθουσιώδεις, φλογεροί, παρορμητικοί, χαοτικοί, χωρίς να μπορούνε να κρατήσουν το ενδιαφέρον τους εύκολα. Τα πλεονεκτήματα των ανθρώπων με υψηλή αίσθηση αναζήτησης νέων εμπειριών είναι, ότι είναι ενθουσιώδεις με έντονο ενδιαφέρον και συμμετοχή σε ότι είναι νέο και άγνωστο, γεγονός που οδηγεί σε εκμετάλλευση καταστάσεων προς όφελός τους. Τα μειονεκτήματα σχετίζονται με τον υπερβολικό θυμό και την γρήγορη απεμπλοκή όταν οι επιθυμίες τους δεν καλύπτονται, κάτι το οποίο οδηγεί σε αντιφάσεις στις σχέσεις τους και μία αστάθεια στις προσπάθειες τους. 198

201 Η τέταρτη κύρια συνιστώσα συσχετίζεται κυρίως με τη μεταβλητή reward dependence και μπορούμε να ισχυριστούμε ότι εκφράζει άτομα τα οποία τείνουν να δίνουν αγάπη και ζεστασιά να είναι ευαίσθητα, αφιερωμένα, εξαρτώμενα και κοινωνικά όντα. Επιδιώκουν την κοινωνική επαφή και είναι ανοιχτή στην επικοινωνία με τους άλλους ανθρώπους. Συνήθως, όπου και να βρίσκονται θα βρουν ανθρώπους που τους αρέσουν και τους συμπαθούν. Ένα σημαντικό πλεονέκτημα της αυξημένης εξάρτησης από τη βράβευση είναι η κατανόηση των κοινωνικών τάσεων, καθώς και η εύκολη κατανόηση των συναισθημάτων των άλλων, τα οποία διευκολύνουν στο να συνάπτουν δυνατές κοινωνικές σχέσεις. Ένα σημαντικό μειονέκτημα της αυξημένης εξάρτησης από τη βράβευση είναι η ευκολία με την οποία άλλοι άνθρωποι μπορούν να επηρεάσουν τις απόψεις και τα συναισθήματα του εξαρτώμενου ατόμου, οδηγώντας πιθανώς σε απώλεια της αντικειμενικότητας. Με βάση τα προαναφερθέντα κριτήρια της ιδιοτιμής > 1 και τη μέθοδο Anderson- Rubin δημιουργήθηκαν 4 νέες μεταβλητές οι οποίες εν συνεχεία εξετάστηκαν για πιθανές συσχετίσεις με αγγειολογικές παραμέτρους. Ο Πίνακας 33 συνοψίζει όσες εξ αυτών ήταν σημαντικές. Οι περισσότερες εκ των συσχετίσεων αφορούν σε δομικούς λειτουργικούς δείκτες, με διαφορετική όμως κατεύθυνση αφού πχ η πρώτη συνιστώσα ασκούσε προστατευτική δράση στην ανάπτυξη αθηρωματικής νόσου ενώ αντιθέτως η τρίτη και τέταρτη συνιστώσα πιθανώς χαρακτήριζαν άτομα με σημαντική υποκλινική ή επιταχυνόμενη στεφανιαία νόσο. H πολυμεταβλητή ανάλυση ολοκληρώθηκε με πολυπαραγοντικά μοντέλα παλινδρόμησης με εξαρτημένες μεταβλητές τα σημαντικά ευρήματα του Πίνακα 32. Ειδικότερα, η πρώτη κύρια συνιστώσα καθόριζε ανεξάρτητα από ηλικία, έτη εμμηνόπαυσης και συστολική αρτηριακή πίεση την εμφάνιση αθηρωματικής πλάκας (οdds ratio=0.597, p=0.021). Ταυτόχρονα, η ίδια κύρια συνιστώσα συσχετίζονταν ανεξάρτητα με φύλο, διάρκεια εμμηνόπαυσης, συστολική πίεση και περίμετρο μέσης -ισχίων με το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα βολβού στις καρωτίδες αρτηρίες ασθενών(b=0.543, p value=0.003 ). H τρίτη μεταβλητή καθόριζε ανεξάρτητα από το φύλο, τη διάρκεια εμμηνόπαυσης, τη συστολική πίεση και την περίμετρο μέσης -ισχίων το PLQ-FEM(b=1.8, p=0.01) ακόμη και όταν ελήφθησαν υπόψιν συγχυτικοί παράγοντες. Τέλος, η τέταρτη μεταβλητή της ανάλυσης σε κύριες συνιστώσες δε συσχετίζονταν ανεξάρτητα με το PLQ-FEM(b= , p=0.122). 199

202 Χωρίς περιστροφή Με περιστροφή Συνιστώσα Ιδιοτιμές % ποσοστό μεταβλητότητας που ερμηνεύτηκε % αθροιστικό ποσοστό μεταβλητότητας που ερμηνεύτηκε Ιδιοτιμές % ποσοστό μεταβλητότητας που ερμηνεύτηκε % αθροιστικό ποσοστό μεταβλητότητας που ερμηνεύτηκε 1 1,930 27,567 27,567 1,739 24,847 24, ,424 20,345 47,911 1,408 20,113 44, ,223 17,475 65,387 1,353 19,328 64, ,089 15,560 80,947 1,166 16,659 80,947 5,664 9,481 90,427 6,422 6,033 96,460 7,248 3, ,000 Πίνακας 31 Ιδιοτιμές και ολική μεταβλητότητα που ερμηνεύτηκε κατά την ανάλυση σε κύριες συνιστώσες πριν και μετά από περιστροφή των αξόνων Εικόνα 36 Scree plot για τις Ιδιοτιμές των συνιστώσων που δημιουργήθηκαν μετά τη πολυμεταβλητή ανάλυση 200

203 ΜΕΤΑΒΛΗΤΕΣ Χωρίς περιστροφή Με ορθογώνια περιστροφή Συνιστώσα Συνιστώσα Harm Avoidance -,739 -,312 -,334,361 -,909 -,189 -,144 -,060 Novelty Seeking -,397,238,766 -,280 -,004,007,934,081 Reward Dependence,057,119,558,726 -,078 -,024,168,907 Persistence,192,718 -,447,114,071,817 -,307,007 Self-Directedness,853 -,166,110 -,288,871 -,204 -,222 -,021 Cooperativeness,645,047,022,502,372,048 -,443,577 Self-Transcendence -,202,843 -,017 -,072 -,069,813,302 -,011 Πίνακας 32 Συσχέτιση των μεταβλητών(ιδιοδιανύσματα) του ερωτηματολογίου Cloninger με τις κύριες συνιστώσες που προέκυψαν από την πολυμεταβλητή ανάλυση. Κύρια συνιστώσα Μεταβλητές ενδιαφέροντος PLQ_CB PLQ_combined (0.047) (0.019) Μεταβλητές ενδιαφέροντος PLQ_FEM 0.207(0.01) Μεταβλητές ενδιαφέροντος PLQ_FEM 0.170(0.036) Πίνακας 33 Μονοπαραγοντικές συσχετίσεις μεταξύ των κύριων συνιστώσων και δομικών και λειτουργικών αγγειολογικών παραμέτρων και άλλων μεταβλητών ενδιαφέροντος * Spearman's (επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας) 201

204 202

205 Β.6 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η παρούσα μελέτη έχει σκοπό να διερευνήσει την επίδραση των χαρακτηριστικών της προσωπικότητας σε λειτουργικούς και δομικούς δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης στις μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Επίσης μελετήσαμε την επίδραση τους στα συμπτώματα της κλιμακτηρίου κατά την μετάβαση στην εμμηνόπαυση, ανεξάρτητα από βιολογικούς παράγοντες οι οποίοι είναι γνωστό ότι επηρεάζουν τα συμπτώματα της κλιμακτηρίου. Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι οι περισσότερες διαστάσεις της ιδιοσυγκρασίας και του χαρακτήρα, σύμφωνα με το μοντέλο Cloninger (ερωτηματολόγιο TCI-140) μεταβάλλονται σημαντικά κατά τη διάρκεια της μετάβασης στην εμμηνόπαυση, όπως φαίνεται από τη σύγκριση του δείγματος μας με το δείγμα από τον γενικό πληθυσμό καθώς και με τη σύγκριση των περιεμμηνοπαυσιακών και μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Εκτός από αυτή την παρατήρηση, υψηλά σκορ αποφυγή βλάβης και χαμηλά σκορ αυτοπροσδιορισμού μπορούν να προβλέψουν με μια σημαντική στατιστική διαφορά πιο σοβαρά συμπτώματα της κλιμακτηρίου. Με άλλα λόγια, οι γυναίκες οι οποίες έχουν μία τάση αποφυγής νέων ερεθισμάτων( χαμηλή αναζήτηση νέων εμπειριών), και αποφυγής επιβλαβών καταστάσεων και συνεπειών (υψηλή αποφυγή βλάβης), και οι οποίες εμφανίζουν μία δυσκολία να προσαρμοστούν και να ξεπεράσουν προβλήματα του περιβάλλοντος τους (χαμηλός αυτοπροσδιορισμός) εμφανίζουν υψηλότερα σκορ στην κλίμακα ψυχολογικών συμπτωμάτων κατά Greene. Αξίζει να σημειωθεί ωστόσο, ότι οι συνιστώσες της αποφυγής βλάβης και του αυτοπροσδιορισμού επηρεάζουν μόνο τα ψυχολογικά συμπτώματα της κλιμακτηρίου, ενώ τα σωματικά, και τα αγγειοκινητικά συμπτώματα παραμένουν αμετάβλητα. Η προσωπικότητα γενικά θεωρείται μια σταθερή δομή και τα χαρακτηριστικά της, σύμφωνα με το μοντέλο Cloninger θεωρούνται ότι έχουν μια ισχυρή μακροπρόθεσμη σταθερότητα. Ωστόσο, ο Borman και colleagues [430] υποστήριξε ότι, ενώ οι διαστάσεις της ιδιοσυγκρασίας είναι σχετικά σταθερές οι διαστάσεις του χαρακτήρα μπορούν να επηρεαστούν από την μάθηση, και ως εκ τούτου είναι πιο ευέλικτες και ευμετάβλητες. Σε υποστήριξη αυτής της άποψης, υπάρχουν ενδείξεις ότι ορισμένες πτυχές της προσωπικότητας, συμπεριλαμβανομένης της δυνατότητας προσαρμογής και την αντιμετώπιση τυχόν αλλαγών στο περιβάλλον (αυτοπροσδιορισμός) μπορούν να αλλάξουν σε υγιείς γυναίκες κατά τη μετάβασή τους από τα 40 στο 50 [431] [432]. Από μια άλλη σκοπιά, η ιδιοσυγκρασία και ο χαρακτήρας, όπως μετράται με το μοντέλο Cloninger, δείχνουν ένα υψηλό βαθμό συσχέτισης με τα επίπεδα των ορμονών [407]. Υπό το φως 203

206 αυτών των στοιχείων, το ευρήματα μας υποδηλώνουν ότι υπάρχουν διαφορές στην βαθμολόγηση μεταξύ των περι- και μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών μεταξύ τους, καθώς και σε σύγκριση με το δείγμα από τον γενικό πληθυσμό. Επιπλέον, έχει αποδειχθεί επανειλημμένως ότι η ιδιοσυγκρασία και οι διαστάσεις του χαρακτήρα επηρεάζονται από καταθλιπτικές καταστάσεις [433] [434]. Έτσι, σε αρκετές μελέτες των διαταραχών της διάθεσης, η τάση αποφυγής νέων ερεθισμάτων, πιθανής βλάβης και καταστάσεις στις οποίες υπάρχει υποψία έλλειψης ανταμοιβής (αποφυγή βλάβης) είναι πολύ υψηλότερη σε ασθενείς με κατάθλιψη από ό, τι στο γενικό πληθυσμό [114] [116] [435]. Σε γυναίκες με κατάθλιψη μετά τον τοκετό η αποφυγή βλάβης βρέθηκε να είναι υψηλότερη καθώς και να είναι χαμηλός και ο αυτοπροσδιορισμός [392]. Αυτό το εύρημα επανελήφθη αργότερα και από άλλες μελέτες [436] [437]. Με βάση προηγούμενες μελέτες, υψηλή βαθμολογία αποφυγής βλάβης και χαμηλή βαθμολογία αυτοπροσδιορισμού συσχετίζονται με νευρωτικές διαταραχές [106] [438]. Δηλαδή με γυναίκες οι οποίες έχουν την τάση να αντιδρούν άσχημα στο άγχος και την τάση να ερμηνεύουν φυσιολογικές καταστάσεις, και μικρές απογοητεύσεις ως απελπιστικά δύσκολες στον χειρισμό τους. Αυτές οι γυναίκες είναι επιρρεπείς στο να αισθάνονται άγχος, θυμό, ζήλια, ενοχή, και καταθλιπτική διάθεση. Ως εκ τούτου, βάσει αυτής της μελέτης, υψηλά σκορ αποφυγής βλάβης και χαμηλά σκορ αυτοπροσδιορισμού σύμφωνα με τον CLONINGER μπορούν να αντιπροσωπεύουν στην πραγματικότητα ειδικά χαρακτηριστικά της προσωπικότητας, τα οποία καλύπτονται μη-ειδικά σε προηγούμενες μελέτες από νεύρωση. Πράγματι, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι τα ψυχολογικά συμπτώματα της κλιμακτηρίου, και ειδικότερα των καταθλιπτικών συμπτωμάτων, δείχνουν σημαντική συσχέτιση με υψηλότερη βαθμολογία αποφυγής βλάβης και χαμηλή βαθμολογία αυτοπροσδιορισμού. Ένα τέτοιο εύρημα υποδηλώνει ότι η μετάβαση στην εμμηνόπαυση συνδέεται με αλλαγές σε συγκεκριμένες διαστάσεις της ιδιοσυγκρασίας και του χαρακτήρα οι οποίες μπορεί να καταστήσουν τις γυναίκες επιρρεπείς στην ανάπτυξη των καταθλιπτικών συμπτωμάτων. Το συμπέρασμα αυτό ενισχύεται περαιτέρω από προηγούμενες μελέτες που δείχνουν ότι μετά τον τοκετό καταθλιπτικές γυναίκες είχαν υψηλότερη βαθμολογία στην αποφυγής βλάβης και χαμηλή βαθμολογία στον αυτοπροσδιορισμό [392]. Αντίθετα, χαμηλή βαθμολογία στην αποφυγής βλάβης και υψηλότερη στον αυτοπροσδιορισμό δημιουργούν ένα προστατευτικό συνδυασμό σε γυναίκες που υποφέρουν από προεμμηνορροϊκό σύνδρομο [393]. Εν ολίγοις, και σε 204

207 συμφωνία, με προηγούμενες μελέτες που χρησιμοποιούν το μοντέλο Cloninger της προσωπικότητας, φαίνεται ότι σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες τα χαρακτηριστικά της αποφυγής νέων ερεθισμάτων (υψηλή αποφυγής βλάβης) και η χαμηλή προσαρμοστικότητα σε ένα μεταβαλλόμενο περιβάλλον ( χαμηλός αυτοπροσδιορισμός), συσχετίζονται περισσότερο με τα ψυχολογικά συμπτώματα της κλίμακας κλιμακτηρίου κατά Greene. Είναι ενδιαφέρον ότι καμία από τις συνιστώσες της ιδιοσυγκρασίας και του χαρακτήρα κατά Cloninger δεν συσχετίστηκε με σωματικά ή αγγειοκινητικά συμπτώματα. Το εύρημα αυτό είναι σε συμφωνία με μία μελέτη των Elavksy και συναδέλφους οι οποίοι διαπίστωσαν ότι τα αγγειοκινητικά συμπτώματα δεν συσχετίζονται με την προσωπικότητα [439]. Ωστόσο, σε μία πολλαπλή μελέτη διατομής σε 320 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες στην Τουρκία έδειξε ότι ο υψηλός νευρωτισμός (π.χ. γυναίκες με πτωχή ανταπόκριση στο στρες και την τάση να ερμηνεύουν καταστάσεις ως απελπιστικά δυσχερής) συσχετίστηκε με υψηλότερα σκορ των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων [389]. Σε μια άλλη μελέτη των Nedstrand και οι συνεργάτες του έδειξαν ότι οι γυναίκες που πάσχουν από αγγειοκινητικά συμπτώματα είχαν χειρότερη ανταπόκριση στο άγχος καθώς και αυξημένα επίπεδα νευρωτισμού [440]. Εν ολίγοις, τα στοιχεία για τη σχέση των αγγειοκινητικών συμπτωμάτων με την προσωπικότητα παραμένουν αντιφατικά και εστιάζονται κυρίως στην νεύρωση, ο οποίος είναι ένας ευρύς και λιγότερο συγκεκριμένος όρος. Αντ αυτού, υπάρχει έντονη υποψία ότι τα αγγειοκινητικά συμπτώματα δεν συσχετίζονται με την προσωπικότητα. Ως εκ τούτου, το μοντέλο Cloninger της προσωπικότητας δεν κάνει διακρίσεις όσον αφορά τη συμπτωματολογία των εξάψεων μεταξύ των γυναικών. Η παρούσα μελέτη για τη σχέση του μοντέλου Cloninger της προσωπικότητας και των συμπτωμάτων της κλιμακτηρίου περιορίζεται από το γεγονός ότι και η ιδιοσυγκρασία και ο χαρακτήρας ήταν εκτιμώμενες από τις ίδιες τις γυναίκες. Γνωσιακές διαστρεβλώσεις και η μεροληψία του εαυτού μπορούν να επηρεάσουν την αυτοαξιολόγηση όλων των κλιμάκων, σε αντίθεση με τον κλινικό ιατρό ο οποίος βασίζεται σε συνεντεύξεις. Επίσης είναι πιθανό ότι μία καταθλιπτική κατάσταση μπορεί να επηρεάσει τις απαντήσεις που δίδονται στο TCI [399]. Αρκετές άλλες καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων των ψυχοκοινωνικών παραγόντων, σημαντικά συμβάντα της ζωής και το άγχος εν γένει, μπορούν να έχει σημαντικό αντίκτυπο στην αντίληψη του άγχους και την αυτοαξιολόγηση της ιδιοσυγκρασίας και του χαρακτήρα της γυναίκας. Επιπλέον, το δείγμα των γυναικών που συμμετείχαν από την κλινική της εμμηνόπαυσης θα πρέπει να θεωρηθεί ως μια επίλεκτη ομάδα και τα ευρήματά μας δεν μπορούν να γενικευτούν για όλες τις εμμηνοπαυσιακές 205

208 γυναίκες. Επιπλέον, ένα μέρος αυτής της μελέτης βασίζεται στη σύγκριση των δεδομένων μας με αυτά που προήλθαν από μία αξιολογική ανάλυση του ερωτηματολογίου TCI η οποία έγινε στην Ελλάδα. Η σύγκριση της ιδιοσυγκρασίας και του χαρακτήρα του επιλεγμένου δείγματος μας από εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με τον γενικό πληθυσμό (το οποίο περιλαμβάνει άνδρες και γυναίκες όλων των ηλικιών) δίνει μόνο μια ένδειξη του πόσο οι γυναίκες στην εμμηνόπαυση διαφέρουν σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό χωρίς όμως να αποδεικνύει ότι η μετάβαση στην εμμηνόπαυση είναι ο λόγος για τις διαφορές της προσωπικότητας οι οποίες ευρέθησαν σ αυτή την μελέτη. Μια προοπτική μελέτη αναμένεται να δώσει ισχυρότερα στοιχεία σχετικά με το πώς η προσωπικότητα αλλάξει κατά τη διάρκεια της μετάβασης στην εμμηνόπαυση. Στην πραγματικότητα, η μελέτη μας, ως μια μελέτη διατομής, δεν μπορεί να αποδείξει αιτιώδεις συσχετίσεις. Ωστόσο, όπως συζητήθηκε λεπτομερώς από ClonInger και colleagues, οι διαστάσεις του TCI έχουν αποδειχθεί ότι προηγούνται της ψυχοπαθολογίας και έχουν προγνωστική ισχύς ακόμα και σε μελέτες διατομής. Στην πραγματικότητα, η υψηλή αποφυγής βλάβης και χαμηλός αυτοπεριορισμός έχει βρεθεί, σε μία μελέτη διατομής σε νέους Φινλανδούς, ότι είχαν προγνωστική αξία για την μελλοντική ανάπτυξη της κατάθλιψης [441]. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε επίσης και η ύπαρξη συσχετίσεων των διαφορετικών χαρακτηριστικών της προσωπικότητας με πρώιμες αθηρωματικές αλλοιώσεις, όπως αυτές εκτιμώνται από λειτουργικούς και δομικούς αγγειακούς δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης σε 170 κλιμακτιριακές γυναίκες μέσης ηλικίας 55,8 έτη (±7,1) με διάμεση διάρκεια εμμηνόπαυσης 7,8 έτη. Στη βιβλιογραφία υπάρχουν περιορισμένες μελέτες οι οποίες συσχετίζουν την αθηρωμάτωση, και τους παράγοντες κινδύνου της, με διαφορετικούς τύπους προσωπικότητας. Μία μελέτη η οποία έγινε στην Φιλανδία συσχέτισαν την αθηρωμάτωση με το μοντέλο της προσωπικότητας κατά Cloninger. Στη μελέτη αυτή συμμετείχαν 398 άνδρες και 657 γυναίκες (μέση ηλικία 31,7 χρόνια). Αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για να εξεταστούν πιθανές διατμητικού τύπου συσχετίσεις μεταξύ των χαρακτηριστικών της ιδιοσυγκρασίας και της προκλινικής αθηρωμάτωσης. Η προκλινική αθηροσκλήρωση εκτιμήθηκε με μετρήσεις του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα με τη βοήθεια των υπερήχων. Από τις μετρήσεις που έγιναν διαπιστώθηκε ότι υψηλές τιμές στην αναζήτηση νέων εμπειριών (NS) και στην εξάρτηση από την επιβράβευση (RD), όπως επίσης και χαμηλές τιμές στην αποφυγή βλάβης (ΗΑ) συνδέθηκαν με προκλινική 206

209 αθηροσκλήρωση. Στην NS και RD, οι συσχετισμοί παρέμεναν στατιστικά σημαντικοί ακόμα και μετά τις προσαρμογές για διάφορους παράγοντες κινδύνου. Το μέγεθος της επίδρασης αυτών των συσχετισμών ήταν στο ίδιο επίπεδο με αυτών των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου της στεφανιαίας νόσου, κάτι το οποίο έχει ιδιαίτερη σημασία. Τα ευρήματα αυτής της μελέτης υποδηλώνουν ότι η μέτρηση της ιδιοσυγκρασίας και της προσωπικότητας μπορεί να προσφέρει νέες πληροφορίες οι οποίες θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην εξήγηση της ποικιλομορφίας και της βαρύτητας της αθηροσκλήρωσης και της νοσηρότητας της στεφανιαία νόσου ανάμεσα στους ασθενείς[400]. Άλλες μελέτες προσπαθούν να αποδείξουν συσχετισμούς μεταξύ της προσωπικότητας και καταθλιπτικών συμπτωμάτων και της αθηρωμάτωσης, η άλλων παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων Σε μία μελέτη των Keltikangas-Jarvinen et al εξέτασαν την σχέση των διαφορετικών χαρακτηριστικών της ιδιοσυγκρασίας με παράγοντες κινδύνου του μεταβολικού συνδρόμου (ινσουλίνη Το σύνδρομο αντίστασης, IRS) της στεφανιαίας νόσου (CHD) κατά τη διάρκεια της εφηβείας και της ενηλικίωσης. Ένα τυχαία επιλεγμένο δείγμα 190 υγιών, νεαρών ενηλίκων ανδρών χωρίστηκε σε 4 ομάδες με βάση την ιδιοσυγκρασία. Οι παράμετροι που μελετήθηκαν ήταν ινσουλίνη ορού, υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, συστολική αρτηριακή πίεση, ο δείκτης μάζας σώματος, το πάχος δερματικών πτυχών, και τον παράγοντα IRS. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα άτομα τα οποία χαρακτηρίζονταν από υψηλό σκορ στην επιμονή και την εξάρτηση από την ανταμοιβή καθώς και ένα μέσο σκορ στην αναζήτηση νέων εμπειριών και χαμηλό σκορ στην αποφυγή βλάβης παρουσίαζαν υψηλές τιμές στους παράγοντες κινδύνου της στεφανιαίας νόσου. Τα άτομα αυτά επαναξιολογήθηκαν άλλες τρεις φορές μέσα σε μία περίοδο 6 ετών, χωρίς όμως να αλλάξουν τα ευρήματα. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά του ταπεραμέντου θα μπορούσαν να προδιαθέτουν για την ανάπτυξη του IRS και της στεφανιαίας νόσου. [442] Σε μία άλλη μελέτη σε 708 παιδιά (ηλικίας από τρία έως εννιά) μετρήσανε το IMT καθώς και τα χαρακτηριστικά της ιδιοσυγκρασίας με βάση τα αρνητικά συναισθήματα, την υπερκινητικότητα και την κοινωνικότητα (σύμφωνα με τους Buss και Plomin). Επιπλέον μετρήθηκαν και τα επίπεδα των παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου για αθηροσκλήρωση. Οι ίδιες μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν στον ίδιο πληθυσμό και μετά από 21 χρόνια. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ιδιοσυγκρασία στην παιδική ηλικία μπορεί να προβλέψει 207

210 παράγοντες κινδύνου στην ενήλικο ζωή. Και στα δύο φύλα μπόρεσε να προβλέψει το κάπνισμα, ενώ στις γυναίκες προέβλεψε τον δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) την συστολική αρτηριακή πίεση (ΣΑΠ), και το εκπαιδευτικό επίπεδο. Στις γυναίκες επίσης η παιδική υπερκινητικότητα μπόρεσε να προβλέψει το IMT στην ενήλικο ζωή μετά από προσαρμογή με τους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου της αθηρωμάτωσης. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η ιδιοσυγκρασία μπορεί να συνεισφέρει στην ανάπτυξη του ΙΜΤ κατά δύο τρόπους: έμμεσα, μέσω των παραγόντων κινδύνου και στα δύο φύλα, και στις γυναίκες απ 'ευθείας μέσω ενός μηχανισμού που δεν ερευνήθηκε από την παρούσα μελέτη. Ανάμεσα στα δύο φύλα δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές όσον αφορά την ιδιοσυγκρασία, αλλά φάνηκε ότι επηρεάζει διαφορετικά τους άνδρες και τις γυναίκες. [443] Ο σκοπός μίας άλλης μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ της ιδιοσυγκρασίας και του μεταβολικού συνδρόμου. Το ερωτηματολόγιο του Cloninger συμπλήρωσαν 4364 ερωτηθέντες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η αναζήτηση νέων εμπειριών συσχετιζόταν θετικά με την περίμετρο της μέσης και στα δύο φύλα. Η Συστολική αρτηριακή πίεση ήταν μεγαλύτερη στους άνδρες με ψηλά σκορ στην αποφυγή βλάβης και χαμηλές βαθμολογίες στην επιμονή ενώ αντίθετα χαμηλή αρτηριακή πίεση βρέθηκε σε γυναίκες με υψηλή εξάρτηση από την ανταμοιβή και υψηλή βαθμολογία στην επιμονή. Το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ συσχετίστηκε με υψηλότερα σκορ στην αναζήτηση νέων εμπειριών. Τα αποτελέσματά δείχνουν ότι η ιδιοσυγκρασία σχετίζεται με τους δείκτες του μεταβολικού συνδρόμου και η συσχέτιση αυτή μπορεί να προκαλείται εν μέρει από παράγοντες του τρόπου ζωής και την κοινωνικο-οικονομική κατάσταση στην ενήλικη ζωή.[444] Μια ενδιαφέρουσα μελέτη που έγινε στη Βραζιλία από τους Santos, I. S et al, συσχέτισε αγχώδεις διαταραχές και συμπτώματα κατάθλιψης με το καρωτιδικό IMT. Η μελέτη αυτή έγινε σε ένα πληθυσμό 9744 ατόμων και έδειξε ότι τα άτομα με γενικευμένη αγχώδη διαταραχή και μείζονα κατάθλιψη συσχετιζόντουσαν ανεξαρτήτως από αυξημένες τιμές IMT και επιταχυνόμενη υποκλινική αθηροσκλήρυνση[445] Στην Κορέα έγινε μία μελέτη όπου εξετάζεται η σχέση μεταξύ των επιπέδων των λιπιδίων και τα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας σε νεαρές γυναίκες. Συνολικά γυναίκες [μέση ηλικία = 24,9 ± 4,6 έτη (εύρος 17-39)] προσφέρθηκαν εθελοντικά για την αξιολόγηση των χαρακτηριστικών της προσωπικότητας τους. Τα επίπεδα των λιπιδίων, περιλαμβανομένης της ολικής χοληστερόλης, λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL) και χαμηλής πυκνότητας (LDL), χοληστερόλης, και των τριγλυκεριδίων, μετρήθηκαν σε όλα τα υποκείμενα μετά από ολονύκτια νηστεία. Ο πληθυσμός της μελέτης διαιρέθηκε σε 208

211 ομάδες με παθολογικά επίπεδα και φυσιολογικά επίπεδα λιπιδίων σύμφωνα με τα κλινικά κριτήρια. Τα αποτελέσματά έδειξαν ότι οι γυναίκες με χαμηλά επίπεδα της HDL χοληστερόλης ήταν πιο έντονα νευρωτικές επίσης οι γυναίκες οι οποίες είχαν υπεργλυκαιμία είναι λιγότερο εξωστρεφείς και ανοιχτές. Επίσης ο υψηλός νευρωτισμός συνδέθηκε με χαμηλά επίπεδα HDL χοληστερόλης και γυναίκες με εσωστρέφεια συσχετίστηκαν με υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων. Σε επίπεδο έκφανσης, η συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων των λιπιδίων και της προσωπικότητας ήταν συνεπής. Η κατανόηση των συσχετίσεων μεταξύ των επιπέδων των λιπιδίων στο αίμα και τα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας μπορεί να έχουν ευεργετική επίδραση για τη διαχείριση της δυσλιπιδαιμίας[446] Συνοψίζοντας θα μπορούσαμε να πούμε ότι υπάρχει μία επιβαρυντική σχέση μεταξύ των συμπτωμάτων της κατάθλιψης και των αγχωδών διαταραχών και την επιβάρυνση του αγγειακού δικτύου από την αθηρωμάτωση. Όπως έχει γίνει κατανοητό υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των συμπτωμάτων της κατάθλιψης και της αποφυγής βλάβης. Πιο συγκεκριμένα στη δική μας μελέτη μπορέσαμε και διαπιστώσαμε τα εξής Από τον έλεγχο ύπαρξης συσχέτισης με το συντελεστή του Spearman, προέκυψε στατιστικά σημαντική επιβαρυντική σχέση ανάμεσα στο χαρακτηριστικό Self-Transcendence (Αυτοϋπέρβαση) και στο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα έσω καρωτίδας και στο συνδυασμένο πάχος καθώς και στην εμφάνιση πλάκας στην κοινή καρωτίδα και στον καρωτιδικό βολβό. Ο συσχετισμός αυτός θα μπορούσε να εξηγηθεί από το γεγονός ότι τα άτομα τα οποία έχουνε υψηλά σκορ στην αυτοϋπέρβαση είναι άτομα τα οποία απορροφώνται με την εκάστοτε ενασχόλησή τους, με έντονο το στοιχείο του πνευματισμού και του μεταφυσικού βάζοντας σε δεύτερη μοίρα τις ανάγκες του εαυτού τους και αμελώντας τον. Όπως προκύπτει από την μελέτη των Zaninotto et al υπάρχει συσχετισμός της αυτοϋπέρβασης με διπολικούς τύπου ένα [447] όπως επίσης υπάρχουν μελέτες οι οποίες συσχετίζουν την κατάθλιψη με αθηρωματικές αλλοιώσεις. [445] [448] [403]. Από τη μονοπαραγοντική ανάλυση με μοντέλα γραμμικής και λογαριθμικής παλινδρόμησης φάνηκε πως υψηλότερη τιμή του χαρακτηριστικού Harm Avoidance (Αποφυγή βλάβης) και Persistence (Επιμονή) σχετίζεται με υψηλότερη τιμή του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα της έσω καρωτίδας αρτηρίας. Αντίστοιχα και στη μελέτη που έγινε από τους Keltikangas- Jarvinen et al [442] φαίνεται ότι προσωπικότητες οι οποίες έχουν αυξημένο το 209

212 χαρακτηριστικό της επιμονής έχουν αυξημένους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα καθώς και αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη. Οι Rosenstrom, T. Et al. συσχέτισαν τα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας με την υποκλινική αθηρωμάτωση και κατέληξαν ότι η καλή ψυχολογική κατάσταση δρα θετικά στην υγεία και μειώνει το ρίσκο αθηροσκλήρυνσης στον πληθυσμό. Βρήκαν έναν θετικό συσχετισμό μεταξύ της αυξημένης υποκλινικής αθηρωμάτωσης όπως αυτή εκφράζεται με ένα αυξημένο IMT και υψηλά σκορ στην επιμονή. [402] Υψηλές τιμές αποφυγή βλάβης έχουν παρατηρηθεί σε άτομα τα οποία έχουν αυξημένα επίπεδα άγχους και κατάθλιψης [401] [447, 449], όπως έχει αναφερθεί η κατάθλιψη και το άγχος επιβαρύνουν το καρδιαγγειακού δικτύου [403] οπότε είναι ασφαλές να συμπεράνουμε ότι τα άτομα με υψηλή αποφυγή βλάβης είναι πιο επιρρεπή σε καρδιαγγειακά συμβάματα. Επίσης, υψηλότερη τιμή του χαρακτηριστικού Reward Dependence (Εξάρτηση από την επιβράβευση) σχετίζεται με υψηλότερο δείκτη επαύξησης αρτηριακής πίεσης. Αυτό συμβαδίζει και με τα ευρήματα της μελέτης των Hintsanen et al. [400] από την οποία προκύπτει ότι οι υψηλές τιμές στην εξάρτηση από την επιβράδυνση συσχετίζονται με την προκλινική αθηροσκλήρωση. Οι άνθρωποι οι οποίοι έχουν υψηλό σκορ στην εξάρτηση από την επιβράδυνση χαρακτηρίζονται από αυξημένο στρες και έλλειψη προσοχής στον εαυτό τους λόγω προσήλωσης στην επίτευξη των στόχων τους ή στην επιβράβευση τους από την επίτευξη των στόχων. Το υψηλό στρες και η κατάθλιψη έχουν συσχετιστεί με την αρτηριοσκλήρυνση. Θα μπορούσε κάποιος να θεωρήσει ότι εφόσον οι παραπάνω παράμετροι συσχετίζονται με το στρες είναι λογικό να παρουσιάζουν αυξημένες τιμές στο μέγεθος του έσω μέσου χιτώνα [404] [450]. Η ανάλυση αυτή επαναλήφθηκε και σε δύο υποομάδες του πληθυσμού, συγκεκριμένα σε περι- και μετά-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Φάνηκε πως δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση για τις περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Αντίθετα φάνηκε πως τα παραπάνω χαρακτηριστικά προσωπικότητας ήταν επιβαρυντικά μόνο για τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Επίσης από την πολυπαραγοντική ανάλυση με μοντέλα γραμμικής και λογαριθμικής παλινδρόμησης φάνηκε πως υψηλότερη τιμή των χαρακτηριστικών Harm Avoidance (Αποφυγή βλάβης) σχετίζεται με αυξημένο πάχος έσω-μέσου χιτώνα έσω καρωτίδας. Όπως έχει αναφερθεί και πιο πάνω η αποφυγή βλάβης έχει συσχετιστεί με την κατάθλιψη και με αγχώδεις διαταραχές[433, 451] καθώς και με μία αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού συστήματος[452]. Εφόσον το στρες και η κατάθλιψη έχουν συσχετιστεί με 210

213 την αρτηριοσκλήρυνση είναι λογικό υψηλές τιμές αποφυγής βλάβης να συσχετίζονται και με μια αύξηση του IMT. Τέλος, για τη διερεύνηση της υπό μελέτης σχέση εφαρμόστηκε επίσης πολυμεταβλητή ανάλυση κατά την οποία δημιουργήθηκαν τέσσερις κύριες συνιστώσες από τα χαρακτηριστικά προσωπικότητας, οι οποίες χρησιμοποιήθηκαν μοντέλα γραμμικής και λογαριθμικής παλινδρόμησης. Φάνηκε πως οι γυναίκες που έχουν αυξημένη τιμή στο χαρακτηριστικό Self-Directedness (Αυτοπροσδιορισμός) αλλά και χαμηλή τιμή στο χαρακτηριστικό Harm Avoidance (Αποφυγή βλάβης), δηλαδή γυναίκες ισχυρές, αισιόδοξες, με αυτοπεποίθηση έχουν μικρότερη πιθανότητα εμφάνισης πλάκας στην καρωτίδα αρτηρία. Το παραπάνω εύρημα έρχεται σε συμφωνία και με άλλες μελέτες οι οποίες έχουνε γίνει οι οποίες δείχνουν ότι άτομα τα οποία έχουνε υψηλές τιμές στην αποφυγή βλάβης και χαμηλές τιμές στον αυτοπροσδιορισμό έχουνε περισσότερες, πιθανότητες για κατάθλιψη και καρδιαγγειακά [403] [402]. Μία σημαντική έρευνα έγινε από τους Josefsson, K. Et al. Οι οποίοι μελέτησαν τον συσχετισμό μεταξύ των διαφορετικών χαρακτηριστικών της προσωπικότητας κατά Cloninger με την συμπτωματολογία της κατάθλιψης μέσα σε μία πάροδο 10 ετών. Τα ευρήματα τους έδειξαν ότι υψηλή αποφυγή βλάβης και χαμηλός αυτοπροσδιορισμός συσχετίζονται εντόνως με την κατάθλιψη. Επίσης άτομα τα οποία είχαν υψηλά σκορ σε αναζήτηση νέων εμπειριών και εξάρτηση από την επιβράβευση σε συνδυασμό με υψηλά σκορ στην αποφυγή βλάβης ήταν πιο επιρρεπή στο να αναπτύξουν συμπτωματολογία κατάθλιψης. [441] Τα ευρήματα αυτά έρχονται σε συμφωνία και με την τρίτη συνιστώσα στην οποία φάνηκε πως γυναίκες με αυξημένη τιμή κυρίως στο χαρακτηριστικό Novelty Seeking (Αναζήτηση εμπειριών), έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν πλάκα στη μηριαία αρτηρία Το εύρημα αυτό φαίνεται να υποστηρίζεται και από προηγούμενες μελέτες οι οποίες έχουν δείξει συσχετισμό μεταξύ της αναζήτησης νέων εμπειριών και την υιοθέτηση αρνητικών συνηθειών όπως το κάπνισμα καθώς και με άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου [453] [444, 454] οι οποίοι θα μπορούσαν εν δυνάμει να προκαλέσουν αθηρωματικές πλάκες. Οι γυναίκες αυτές είναι ενθουσιώδεις, παρορμητικές αλλά παράλληλα ανυπόμονες, ευερέθιστες, με θυμό και γρήγορη απεμπλοκή όταν δεν καλύπτονται οι επιθυμίες τους. Επίσης αυτές οι γυναίκες εκτίθενται σε παραπάνω στρεσογόνα ερεθίσματα λόγω της επιθυμίας τους να αναζητούν καινούργιες εμπειρίες και περιβάλλοντα τα οποία ενδεχομένως να είναι και στρεσογόνα. Ενδεικτικά θα αναφερθούμε σε μια μελέτη η οποία έγινε από τους Sovio U et al και η οποία είχε ως σκοπό να μελετήσει συσχετισμούς μεταξύ 211

214 της ιδιοσυγκρασίας και των παραγόντων κινδύνου του μεταβολικού συνδρόμου. Στη μελέτη αυτή συμμετείχαν 4364 άνθρωποι οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ιατρικές εξετάσεις και συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο ιδιοσυγκρασίας και χαρακτήρα του Cloninger. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η αναζήτηση νέων εμπειριών συσχετιζόταν θετικά με την περίμετρο της μέσης και στα δύο φύλα, όπως επίσης και με την κατανάλωση αλκοόλ και τσιγάρου. Τα αποτελέσματα αυτά μας δείχνουν ότι η ιδιοσυγκρασία συσχετίζεται με το μεταβολικό σύνδρομο και ότι αυτός ο συσχετισμός εν μέρει οφείλεται στις κοινωνικές μας συνήθειες [444]. Η τέταρτη συνιστώσα αφορά την εξάρτηση από την επιβράβευση η οποία στην μονοπαραγοντική ανάλυση έδειξε ότι δρα επιβαρυντικά στο αγγειακό δίκτυο. Αυξημένη τιμή της εξάρτησης από την επιβράβευση έχει σχετιστεί με προστατευτικό ρόλο σε προηγούμενη μελέτη [444]. Ωστόσο σε άλλες μελέτες [400]όπως και στη δική μας φαίνεται ότι επιβαρύνει τα αγγεία. Οι άνθρωποι με υψηλά σκορ στην εξάρτηση από την επιβράβευση χαρακτηρίζονται από μια αυξημένη ανάγκη επιβεβαίωσης, καθώς ανάγκη να είναι ευχάριστοι και εξυπηρετικοί προς τους άλλους, αυτό ενδεχομένως τους προκαλεί αυξημένο άγχος και στρες μιας και το να ικανοποιείς τις απαιτήσεις όλων και το να είσαι αρεστός σε όλους δεν είναι δυνατόν. Αυτή τους η συμπεριφορά ως προς τους άλλους τους οδηγεί στο να παραμερίζουν και να υποβαθμίζουν τις δικές τους ανάγκες, όπως ανάγκη για ξεκούραση και ανάρρωση, το οποίο θα μπορούσε μετά τους δημιουργεί προβλήματα υγείας Όπως προκύπτει από τις διάφορες έρευνες η ιδιοσυγκρασία και ο χαρακτήρας επηρεάζει ποικιλοτρόπως τους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη αθηρωμάτωσης. Η παρούσα μελέτη δείχνει ότι συγκεκριμένα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας αυξάνουν τον κίνδυνο για την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης οπότε θα ήταν χρήσιμο να ληφθούν υπόψιν αυτά τα γνωρίσματα της προσωπικότητας για την πρόληψη της αθηροσκλήρωσης. Με το να μειώσουμε τους ψυχοκοινωνικούς παράγοντες κινδύνου μπορούμε να βελτιώσουμε την υγεία μέσω της μείωσης του στρες και την αύξηση των θετικών συναισθημάτων. Επίσης ψυχοκοινωνικοί παράγοντες έχουν συσχετιστεί με συμπεριφορές οι οποίες βλάπτουν την υγεία [444] και θα μπορούσαν να λειτουργήσουν σαν εμπόδιο για την τροποποίηση της συμπεριφοράς με στόχο την προώθηση ενός πιο υγιεινού τρόπου ζωής. Ως εκ τούτου, προγράμματα πρόληψης τα οποία θα μπορούσαν να τροποποιήσουν τον χαρακτήρα καθώς και άλλους ψυχοκοινωνικούς παράγοντες κινδύνου θα μπορούσαν να προκαλέσουν σχετικά ευρείες θετικές αλλαγές στην υγεία. 212

215 Κατά τον σχεδιασμό των προγραμμάτων πρόληψης, θα πρέπει να ληφθεί υπόψιν ότι άτομα με διαφορετικούς χαρακτήρες επωφελούνται από διαφορετικά είδη παρεμβάσεων. Για παράδειγμα τα άτομα με υψηλό σκορ στην εξάρτηση από την επιβράβευση θα μπορούσανε να επωφεληθούν από τεχνικές οι οποίες τους αυξάνουν την αυτοπεποίθηση, ενώ αντίστοιχα τα άτομα με υψηλό σκορ στην αναζήτηση νέων εμπειριών θα μπορούσαν να επωφεληθούν από παρεμβάσεις βελτίωσης συμπεριφοράς της υγείας όπως τη διακοπή του καπνίσματος. 213

216 Β.7 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ. Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που συγκρίνει την τα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας κατά Cloninger με αγγειολογικούς δείκτες καθώς και με τα συμπτώματα της κλιμακτηρίου. Συνοψίζοντας τα ευρήματα αυτής της μελέτης μπορούμε να παραθέσουμε τα παρακάτω σημεία-κλειδιά. Οι περισσότερες διαστάσεις της ιδιοσυγκρασίας και του χαρακτήρα, σύμφωνα με το μοντέλο Cloninger (ερωτηματολόγιο TCI-140) μεταβάλλονται σημαντικά κατά τη διάρκεια της μετάβασης στην εμμηνόπαυση. Η μετάβαση στην εμμηνόπαυση συνδέεται με αλλαγές σε συγκεκριμένες διαστάσεις της ιδιοσυγκρασίας και του χαρακτήρα οι οποίες μπορεί να καταστήσουν τις γυναίκες επιρρεπείς στην ανάπτυξη των καταθλιπτικών συμπτωμάτων. Οι περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες έχουν υψηλότερες βαθμολογίες στην διάσταση της προσωπικότητας της αποφυγής βλάβης σε σχέση με τις γυναίκες στην εμμηνόπαυση και στον γενικό ελληνικό πληθυσμό. Οι παρατηρούμενες διαφορές, εάν αληθεύουν, θα μπορούσαν να σχετίζονται με το μεταβαλλόμενο ορμονικό περιβάλλον. Ωστόσο χρειάζεται περισσότερη έρευνα, για να διαλευκανθεί πλήρως η επίδραση της εμμηνόπαυσης στην προσωπικότητα. Σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες τα χαρακτηριστικά της αποφυγής νέων ερεθισμάτων (Υψηλά σκορ αποφυγή βλάβης) και η χαμηλή προσαρμοστικότητα σε ένα μεταβαλλόμενο περιβάλλον (χαμηλά σκορ αυτοπροσδιορισμού), μπορούν να προβλέψουν με μια σημαντική στατιστική διαφορά σοβαρά συμπτώματα της κλιμακτηρίου τα οποία συσχετίζονται περισσότερο με τα ψυχολογικά συμπτώματα της κλίμακας κλιμακτηρίου κατά Greene. Στατιστικά σημαντικός συσχετισμός υπήρξε μεταξύ της αυτοϋπέρβασης και της αύξηση του πάχους του έσω μέσου χιτώνα και της δημιουργίας αθηρωματικών πλακών. Αυξημένο σκορ στην αποφυγή βλάβης συσχετίζεται με την αύξηση του πάχους του έσω μέσου χιτώνα Η επιμονή φαίνεται να έχει συσχέτιση με την αύξηση του πάχους του έσω μέσου χιτώνα Αυξημένο σκορ στην εξάρτηση από την επιβράβευση φαίνεται να στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την αρτηριακή σκληρία και τις περιφερικές αντιστάσεις. 214

217 Το χαρακτηριστικό της αναζήτησης νέων εμπειριών φαίνεται να έχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση με αθηρωματικές πλάκες στη μηριαία αρτηρία. Τέλος το χαρακτηριστικό του αυτοπροσδιορισμού σε συνδυασμό με χαμηλό σκορ στην αποφυγή βλάβης φαίνεται να δρα προστατευτικά στα αγγεία και να έχουνε τη χαμηλότερη συσχέτιση με αθηρωματικές πλάκες. Οι διαστάσεις της προσωπικότητας, όπως η αποφυγή βλάβης και ο αυτοπροσδιορισμός συνδέονται με καταθλιπτικά συμπτώματα [449], αλλά και με δομικές αλλαγές στα αγγεία [402]. Με βάση αυτό, οι γιατροί και άλλοι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης θα πρέπει ίσως να εξοικειωθούν με τις ατομικές διαφορές στην ιδιοσυγκρασία και να κατανοήσουν ότι διαφορετικά χαρακτηριστικά της προσωπικότητας μπορεί να επηρεάσουν και να αλληλοεπιδράσουν με την συμπτωματολογία της κλιμακτηρίου και προδιαθέτουν για την ανάπτυξη κατάθλιψης και αθηροσκλήρωσης [455]. Θα μπορούσαν να υπάρχουν προγράμματα πρόληψης τα οποία θα τροποποιούν τον χαρακτήρα καθώς και άλλους ψυχοκοινωνικούς παράγοντες κινδύνου με σκοπό την βελτίωση της υγείας και της ποιότητας ζωής των γυναικών αυτών. 215

218 216

219 Γ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή: Η εμμηνόπαυση σηματοδοτεί το τέλος της αναπαραγωγικής ζωής της γυναίκας αφού προηγηθεί μια φάση μετάβασης που χαρακτηρίζεται από σημαντικές μεταβολές στην παλίνδρομη ρύθμιση της υποθάλαμο-υποφυσιακής μονάδας από τη γηράσκουσα ωοθήκη. Στη φάση αυτή, υπάρχει προοδευτική μείωση της τακτικότητας των εμμηνορρυσιακών κύκλων λόγω σημαντικών μεταβολών στα επίπεδα της οιστραδιόλης της FSH και των ανασταλτινών παράλληλα με τη σημαντική μείωση της δεξαμενής των ωοθυλακίων και που μπορεί να συνοδεύονται από ποικίλου βαθμού συμπτωματολογία όπως εξάψεις, διαταραχές του ύπνου, κατάθλιψη και μειωμένη σεξουαλική επιθυμία. Ο κυριότερος παράγοντας που διαφοροποιεί τις γυναίκες από τους άνδρες, είναι τα oιστρογόνα και κατά τη μετάβαση στην εμμηνόπαυσή η μείωση των ενδογενών επιπέδων οιστρογόνων στα οποία έχει αποδοθεί καρδιοπροστατευτικός ρόλος, αυξάνει την επίπτωση καρδιαγγειακής νοσηρότητας, ιδίως οξέων εμφραγμάτων μυοκαρδίου και στηθαγχικών επεισοδίων. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά προσωπικότητας παρουσιάζουν πιο έντονα κλιμακτηρικά συμπτώματα, επίσης διαφορετικά χαρακτηριστικά της προσωπικότητας έχουν και διαφορετική επίδραση στο καρδιαγγειακό προφίλ της γυναίκας. Σκοπός της μελέτης: Η παρούσα μελέτη έχει ως σκοπό, αφενός, να εκτιμηθεί η ευαισθησία του μοντέλου Cloninger να ανιχνεύει αλλαγές στην ιδιοσυγκρασία και τον χαρακτήρα κατά τη διάρκεια της μετάβασης στην εμμηνόπαυση και, αφετέρου, να εξακριβώσει αν τα εν λόγω γνωρίσματα της ιδιοσυγκρασία και του χαρακτήρα συνδέονται με την εμφάνιση των συμπτωμάτων της κλιμακτηρίου και αλλαγών στο αγγειακό σύστημα. Επίσης διερευνήθηκε η ύπαρξη πιθανών συσχετίσεων των διαφορετικών χαρακτηριστικών της προσωπικότητας με πρώιμες αθηρωματικές αλλοιώσεις, όπως αυτές εκτιμώνται από αγγειακούς δείκτες πρώιμης αθηρωμάτωσης. 217

220 Υλικά και μέθοδος: Αυτή η διατμηματική-συγχρονική μελέτη περιλαμβάνει 170 υγιή, περι- και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες οι οποίες παρακολουθούνται από την Κλινική εμμηνόπαυσης του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Αρεταίειου στο διάστημα μεταξύ Ιουνίου του 2009 και Νοεμβρίου του Οι ασθενείς συμπλήρωσαν το ερωτηματολόγιο του Cloninger το οποίο αποτελείται από τέσσερις παραμέτρους της Ιδιοσυγκρασίας: Αποφυγή βλάβης, Αναζήτηση νέων εμπειριών, Εξάρτηση από την επιβράβευση και Επιμονή καθώς και τρεις παραμέτρους του Χαρακτήρα: Αυτοπροσδιορισμός Αυτοϋπέρβαση Συνεργασιμότητα. Τα αγγειοκινητικά ψυχολογικά και σωματικά συμπτώματα της εμμηνόπαυσης μετρήθηκαν με την κλίμακα κλιμακτηρίου κατά GREENE. Τέλος οι ασθενείς μας υποβλήθηκαν σε αιματολογικές εξετάσεις και μια πληθώρα μη επεμβατικών μετρήσεων πρώιμης διάγνωσης υποκλινικής αθηρωμάτωσης όπως η μέτρηση του πάχους του έσω μέσου χιτώνα του αγγειακού τοιχώματος (intima-media thickness, IMT), της ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (pulse wave velocity, PWV), του κεντρικού αυξητικού δείκτη (augmentation index, Aix) και της εκτίμησης της ενδοθηλιακής λειτουργίας μέσω της εξαρτώμενης από το ενδοθήλιο αγγειοδιαστολή της βραχιονίου αρτηρίας (flow mediated dilation, FMD). Αποτελέσματα : Σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό οι γυναίκες στην εμμηνόπαυση παρουσίασαν μικρότερα σκορ στην αναζήτηση νέων εμπειριών και στην εξάρτηση από την ανταμοιβή καθώς και υψηλά σκορ στην επιμονή στον αυτοπροσδιορισμό στη συνεργατικότητα και στην αυτοϋπέρβαση. Ψηλά σκορ στην αποφυγή βλάβης (η τάση να αποφεύγεις την τιμωρία, εσωστρεφής) συσχετίζονται με αγχώδεις διαταραχές και συμπτωματολογία κατάθλιψης ενώ χαμηλά σκορ του αυτοπροσδιορισμού (τη δυνατότητα να ξεπεράσει κάποιος και να προσαρμοστεί σε νέες συνθήκες) συσχετίζονται μόνο με συμπτωματολογία κατάθλιψης. Από την πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης, ψηλές τιμές αποφυγής βλάβης και χαμηλές τιμές αυτοπροσδιορισμού συσχετίστηκαν ανεξαιρέτως με την παρουσία καταθλιπτικών συμπτωμάτων. Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ των χαρακτηριστικών του TCI-140 και των σωματικών ή αγγειοκινητικών συμπτωμάτων του κλιμακτήρα. Όσον αφορά τους συσχετισμούς μεταξύ του TCI 140 και των μη επεμβατικών μετρήσεων πρώιμης διάγνωσης υποκλινικής αθηρωμάτωσης έχουμε τα εξής αποτελέσματα. Στις συσχετίσεις με μη παραμετρικά τεστ φαίνεται ότι υπάρχει στατιστικά σημαντική επιβαρυντική σχέση ανάμεσα στο πάχος του έσω μέσου χιτώνα με 218

221 την αντίληψη του ατόμου ως μέρος του σύμπαντος «Αυτοϋπέρβαση». Στη μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση με μοντέλα γραμμικής και λογαριθμικής παλινδρόμησης φάνηκε ότι η «Αποφυγή βλάβης» και η «Επιμονή» επηρεάζουν αρνητικά το πάχος του έσω μέσου χιτώνα, καθώς και το ότι η «Εξάρτηση από την επιβράβευση» επηρεάζει δυσμενώς τον κεντρικό αυξητικό δείκτη (augmentation index, Aix). Τέλος από την πολυμεταβλητή ανάλυση φάνηκε ότι η συνιστώσα η οποία αποτελείται από χαμηλή «Αποφυγή βλάβης» και αυξημένος «Αυτοπροσδιορισμός» δρα προστατευτικά στα αγγεία διατηρώντας χαμηλό το IMT, ενώ αντίθετα οι δύο συνιστώσες που συσχετίζονται κυρίως με τις μεταβλητές «Αναζήτηση νέων εμπειριών» και «Εξάρτηση από την επιβράβευση» χαρακτήριζαν άτομα με σημαντική υποκλινική ή επιταχυνόμενη στεφανιαία νόσο. Στην ανάλυση σε υποομάδες, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική σχέση ανάμεσα στα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας και στους πρώιμους δείκτες αθηρωμάτωσης για τις περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ενώ αντίθετα, υπήρχαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις χαρακτηριστικών προσωπικότητας και παρουσίας καρωτιδικών πλακών και του δείκτη επαύξησης αρτηριακής πίεσης στις γυναίκες που βρίσκονταν και επίσημα σε εμμηνόπαυση. Συμπέρασμα: Τα ευρήματα μας δείχνουν ότι τα περισσότερα χαρακτηριστικά της ιδιοσυγκρασία και του χαρακτήρα σύμφωνα με το μοντέλο του Cloninger σε περι- και μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ποικίλλουν σημαντικά σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Ανάμεσα στα διάφορα χαρακτηριστικά της προσωπικότητάς η υψηλή αποφυγή βλάβης και ο χαμηλός αυτοπροσδιορισμός είχαν την πιο έντονη συσχέτιση με τα ψυχολογικά συμπτώματα αλλά όχι με τα σωματικά και αγγειοκινητικά συμπτώματα της κλιμακτηρίου. Αντίστοιχα φάνηκε ότι η χαμηλή αποφυγή βλάβης συσχετιζόμενος με τον υψηλό αυτοπροσδιορισμό έχουνε προστατευτικό ρόλο στα αγγεία όπως επίσης ότι η υψηλή αποφυγή βλάβης, η εξάρτηση από την επιβράβευση, και η επιμονή φαίνεται ότι έχουν μία επιβαρυντική δράση στο αγγειακό δίκτυο. Οι συσχετίσεις αυτές ήταν στατιστικά σημαντικές μόνο για τις εμμηνοπαυσιακές γυναίκες και όχι για τις περιεμμηνοπαυσιακές. 219

222 220

223 Δ ΑΓΓΛΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Introduction: Menopause marks the end of reproductive life of the woman preceded by a transition phase characterized by significant changes in the regulation of the hypothalamus-pituitary unit from the aging ovary. At this stage, there is a progressive decrease in the regularity of the menstrual cycle due to significant changes in the levels of estradiol, FSH and inhibins and also a significant decrease of the pool of follicles that may be accompanied by varying degrees of symptoms such as hot flashes, sleep disturbances, depression and decreased sexual desire. The main factor that distinguishes women from men are the estrogens, and in the transition to menopause the reduction in endogenous estrogen levels, which have a cardioprotective effect, increases the incidence of cardiovascular morbidity, especially acute myocardial infarction and angina episodes. Recent studies shows that menopausal women with certain personality traits are having more severe climacteric symptoms. Also different personality traits have a different effect on the cardiovascular profile of a woman. Aim of study: This study is intended, first, to assess the sensitivity of Cloninger model to detect changes in temperament and character during the menopause transition and, second, to determine whether those traits of temperament and character associated with onset of climacteric symptoms and changes in the vascular system. Also we investigated the existence of possible correlations of different personality traits with early atherosclerotic lesions, as assessed by vascular markers of early atherosclerosis. Materials and Methods: This cross sectional-sectional study included 170 healthy, peri- and postmenopausal women who were monitored by the menopause clinic at the Aretaieio University Hospital between June 2009 and November The patients completed the Cloninger s Temperament and Character Inventory (TCI-140) which consists of four parameters of temperament: Novelty Seeking (NS),Harm Avoidance (HA), Reward Dependence (RD), Persistence (PS) and three parameters of the Character: Self-Directedness (SD), Cooperativeness (CO), Self- Transcendence (ST). Menopausal somatic, vasomotor and psychological symptoms were also assessed using the Greene Climacteric Scale. Finally our patients were subjected to blood tests and a variety of non-invasive early detection measurements of subclinical 221

224 atherosclerosis such as measurement of the intima-media thickness, IMT, the pulse wave velocity, PWV, the augmentation index, Aix and the assessment of endothelial function by endothelium-dependent vasodilation in the brachial artery (flow mediated dilation, FMD). Results: In comparison to the norms of the Greek general population, postmenopausal women presented lower scores in Novelty seeking and Reward dependence and higher scores in Persistence, Self-directedness, Cooperativeness and Self-transcendence. Higher harm avoidance (the inclination to avoid potential punishment, be shy and fearful of uncertainty) significantly correlated with anxiety and depressive symptoms while lower Selfdirectedness (the ability to have the willpower to adapt to or overcome any changes) correlated with depressive symptoms only. By multivariate regression analysis, higher Harm avoidance and lower Self-directedness were independently associated with the presence of depressive symptoms. No significant associations were observed between TCI-140 traits and somatic or vasomotor symptoms. Regarding the correlations between the TCI 140 and non-invasive early diagnosis of subclinical atherosclerosis we obtain the following results. In the linear regression analysis we had a statistically significant aggravating relationship between intimal thickness and the perception of a person as a part of the universe "Self- Transcendence (ST). The univariate and multivariate analysis with linear and logarithmic regression models showed that Harm Avoidance (HA) and Persistence (PS) are adversely affecting the thickness of the intima media, and that Reward Dependence (RD) is adversely affecting the augmentation index, Aix. Finally the multivariate analysis showed that the component composed of low Harm Avoidance (HA) and high Self-Directedness (SD) plays a protective role on the vessels by keeping low the IMT. On the other hand the components which are mainly related to the variable Novelty Seeking (NS) and Reward Dependence (RD) characterize individuals with significant subclinical or accelerated coronary artery disease. The subunits analysis showed no statistically significant relationship between personality traits observed in early atherosclerosis markers and perimenopausal women while there were statistically significant correlations between personality characteristics and the presence of carotid plaques and blood pressure augmentation index in women who were officially in menopause. 222

225 Conclusion: Our findings indicate that most temperament and character traits according to Cloninger s model in peri- and postmenopausal women varied significantly as compared to the general population. Among several traits, high Harm Avoidance (HA) and low Self-Directedness (SD) were most strongly associated with psychological climacteric distress but not with somatic and vasomotor symptoms. Similarly it was shown that low Harm Avoidance (HA) and high Self-Directedness (SD) have a protective role in the vessels as well that high Harm Avoidance (HA), Reward Dependence (RD) and Persistence (PS) seem to have an aggravating effect on the vascular system. These correlations were only statistically significant for menopausal women and not for perimenopausal women. 223

226 224

227 Ε ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ 225

228 226

229 Ε.1 ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗ 227

230 228