ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΟΣ ΠΡΟΣ ΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΝΑΡΚΩΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑΣ ΜΑΖΩΝ

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΑΤΡΟΔΙΚΑΣΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑΣ ιευθύντρια : Καθ. Χ. Σπηλιοπούλου ΤΑΥΤΟΧΡΟΝΟΣ ΠΡΟΣ ΙΟΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΝΑΡΚΩΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ GHB, GBL, 1.4BD, MDMA, MDEA, MDA, KET, nor-ket ΣΤΑ ΟΥΡΑ ΜΕ ΤΗ ΜΕΘΟ Ο ΤΗΣ ΑΠΕΥΘΕΙΑΣ ΕΓΧΥΣΗΣΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑΣ ΜΑΖΩΝ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΚΑΙ ΙΚΑΣΤΙΚΗ ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑ Ι ΑΚΤΟΡΙΚΗ ΙΑΤΡΙΒΗ ΕΛΕΝΗ Α. ΚΟΥΡΤΕΣΗ Χηµικός ΑΘΗΝΑ 2015

2 Η διατριβή αυτή δεν θα είχε πραγµατοποιηθεί χωρίς την πνευµατική καθοδήγηση του Σεβασµιωτάτου Μητροπολίτη Πειραιώς και Φαλήρου κ.κ. Σεραφείµ, τον οποίο ευγνωµονώ µέσα από την καρδιά µου και αισθάνοµαι ηθικά περήφανη και µόνο που έχω την τύχη να τον γνωρίζω. Σεβασµιώτατε, µακάρι να ζείτε και να προσεύχεστε για όλους εµάς. Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερµά την καθηγήτρια κ. Χαρά Σπηλιοπούλου που µε δέχτηκε στο εργαστήριό της, που µε καθοδήγησε µε τις γνώσεις και την εµπειρία της στο να πραγµατοποιήσω αυτή την προσπάθεια. Θέλω να επισηµάνω την ευγένειά της, παρ όλο τον φόρτο εργασίας της, και την διάθεσή της να µε συµπεριλάβει στην οµάδα εργασίας της. Ευγνωµονώ ιδιαίτερα τον αναπληρωτή καθηγητή κ. Κωνσταντίνο Μαραβέλια για την υποµονή του και για την καθοδήγησή του, τόσο την επιστηµονική όσο και την ηθική. Την καθηγήτρια κ. Στεφανίδου Μαρία για την υποµονή της και για τον ρόλο της µητέρας που µου χρειαζόταν κάθε φορά που µπορεί να έκανα κάποιο λάθος είτε σε ερευνητικό επίπεδο είτε σε επίπεδο διαχείρισης του έργου µου. Ο καθηγητής κ. Αθανασέλης Σωτήριος στάθηκε δίπλα µου σε κάθε κίνηση, παρακολουθώντας διαρκώς την εξέλιξη της διατριβής µου και για αυτό είµαι εξαιρετικά ευγνώµων. Ευχαριστώ και την καθηγήτρια κ. Ντονά για την παρουσία της και τις εξειδικευµένες τις γνώσεις. Θα ήταν παράλειψη να µην ευχαριστήσω θερµά τον κ. Πίστο Κωνσταντίνο που µε έµαθε να εργάζοµαι σωστά στο εργαστήριο, να προχωρώ την πειραµατική διαδικασία µε ορθότητα, συνέπεια και να αποτυπώνω τα αποτελέσµατά µου µε την σωστή σειρά, έτσι ώστε να είναι ολοκληρωµένη αυτή η προσπάθεια. Θερµά, τέλος, ευχαριστώ τον κ. Ιωάννη Παπουτσή και την κ. Παναγιώτα Νικολάου, που αν και ήταν σε διαφορετικό τοµέα από την δική µου έρευνα, µε συµβούλευαν διαρκώς και µε βοηθούσαν όποτε αντιµετώπιζα δυσκολίες. Τους ευχαριστώ όλους, συµπεριλαµβανοµένου και όλου του εργαστηριακού προσωπικού, κυρίως για το ότι µου συµπεριφέρθηκαν σαν να ήµουν µέλος µιας µεγάλης οικογένειας. Ελένη Κουρτέση «Η έγκριση διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστηµίου Αθηνών δεν υποδηλώνει την αποδοχή γνωµών του συγγραφέα» (Ν.55634/32,αρ.202, παρ. 2) 1

3 2

4 3

5 Ηµεροµηνία κατάθεσης θέµατος : 10/12/2007 Ηµεροµηνία ορισµού Τριµελούς Συµβουλευτικής Επιτροπής : 14/2/2008 Τριµελής συµβουλευτική επιτροπή: Μ. Στεφανίδου, καθηγήτρια- Επιβλέπουσα Σ. Αθανασέλης, καθηγητής Κ. Πίστος, επίκουρος καθηγητής Προσωπικά στοιχεία : Ελένη Αντωνίου Κουρτέση Χηµικός Ε.Κ.Π.Α. διάρκειας φοίτησης Ηµεροµηνία γέννησης 29/10/1983 Έγγαµη, µητέρα ενός τέκνου 2 ετών ιεύθυνση κατοικίας : Αντωνιάδου 5,18539 Πειραιάς Τηλ. Επικοινωνίας: , Ηλεκτρονική διεύθυνση: Ekourt_ath@yahoo.gr 4

6 Στο άγγιγµα της αγάπης, όλοι γίνονται ποιητές Πλάτων 5

7 Στον πατέρα µου, που µε δίδαξε αξιοπρέπεια. Στη µητέρα µου, που µε δίδαξε αντοχή. Στον άντρα µου, που µε δίδαξε συντροφικότητα. Στην αδερφή µου, που µε δίδαξε αγάπη. Στην κόρη µου, που µε δίδαξε όλα τα παραπάνω από άλλη σκοπιά. 6

8 Περιεχόμενα Σελίδα Μέρος Α Γενικό µέρος 11 Γενικά περί club drugs 11 Ιστορική αναδροµή 12 Οι έννοιες γύρω από τα ναρκωτικά και οι σχετικές µε τα φάρµακα όπως ορίζονται από τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας (ΠΟΥ) 17 Ταξινόµηση των ναρκωτικών ουσιών γενικά 21 Club drugs date rape drugs 34 Ουσίες και σκευάσµατα που δρουν ως date rape drugs 36 Επικινδυνότητα, εθισµός και τρόποι προστασίας από τα date rape drugs 38 Κατηγοριοποίηση ναρκωτικών ουσιών ανάλογα µε τον µηχανισµό δράσης τους στον οργανισµό και τον τρόπο χρήσης τους 42 Αµφεταµίνες 45 Μεθαµφεταµίνη 48 MDMA (3,4-Μεθυλενοδιοξυ µεθαµφεταµίνη) 56 Βιβλιογραφικές µελέτες 63 Κεταµίνη -(2-(2-χλωροφαίνυλο)-2-(µεθυλάµινο)-κυκλοεξανόνη) 66 GHB (γ-υδροξυβουτυρικό οξύ) και πρόδροµες ουσίες αυτού 76 Τοξικολογικές τεχνικές ανάλυσης 93 Γενικά για την τοξικότητα 93 ικαστική Τοξικολογία 95 Ανοσοχηµικές τεχνικές (screening tests) 96 ιαδικασίες εκχύλισης δείγµατος 97 ιαλύτες εκχύλισης 99 Εκχύλιση στερεάς φάσης 100 Είδη εκχυλίσεως στερεάς φάσης 101 Φασµατοµετρία µαζών 102 Φασµατογράφος Μαζών 103 7

9 Καταγραφή και παρουσίαση του φάσµατος µαζών 107 Επεξεργασία είγµατος και Τεχνική Φασµάτων Μαζών 109 Προσδιορισµός Μοριακού Βάρους και Μοριακού Τύπου µε Φασµατογράφο Μαζών 110 ιεργασίες Θραυσµατοποίησης των Μορίων στον Φασµατογράφο Μαζών 112 Παράγοντες που Επηρεάζουν την Αφθονία των Ιόντωνθραυσµάτων κατά τη θραυσµατοποίηση 114 Ερµηνεία Φασµάτων Μαζών 117 Μέρος Β Ειδικό µέρος 119 Σκοπός της παρούσας διατριβής 120 Αναλυτική τεχνική 121 Εσωτερικό πρότυπο (IS) 122 Εξοπλισµός οργανολογικός και υλικοτεχνικός 123 Εργαστηριακός εξοπλισµός 123 ιαλύτες και αντιδραστήρια 124 Στήλες εκχύλισης 124 Παρασκευή διαλυµάτων και ενοφθαλµισµένων βιολογικών δειγµάτων 125 Πρότυπες ουσίες αναφοράς 125 Μικτά διαλύµατα εργασίας 126 Βιολογικά υποστρώµατα 129 Μικτά διαλύµατα εργασίας για τη µελέτη ειδικότητας της µεθόδου 131 Ανάπτυξη και βελτιστοποίηση της µεθόδου αποµόνωσης των ουσιών 132 Βελτιστοποίηση χρωµατογραφικών συνθηκών ανάλυσης 133 Επιλογή θερµοκρασίας δειγµατολήπτη 134 οκιµές οργανικών διαλυτών κινητής φάσης 135 Ποσοστά οργανικού τροποποιητή υδατικού διαλύτη 135 Θερµοκρασία στήλης θερµοκρασία τετραπόλου 136 8

10 Είδη υδατικών διαλυτών κινητής φάσης 136 Είδος χρωµατογραφικής στήλης 137 οκιµασία τεχνικής ιονισµού 137 Τελικές επιλογές χρωµατογραφικών συνθηκών ανάλυσης και παραµέτρων φασµατογράφου µαζών 138 Ανάπτυξη και βελτιστοποίηση της τεχνικής προκατεργασίας βιολογικών δειγµάτων 138 Μικροεκχύλιση στερεάς φάσεως (SPME) 140 Μέθοδος απευθείας έγχυσης δείγµατος ούρων στο Χρωµατογραφικό σύστηµα direct injection (DI) 141 Εκχύλιση στερεάς φάσεως (SPE) 144 Τελική προκατεργασία βιολογικών δειγµάτων ούρων (µεθοδος εκχύλισης στερεάς φάσεως (SPE) 146 Τελική προκατεργασία βιολογικών δειγµάτων πλάσµατος (µεθοδος εκχύλισης στερεάς φάσεως (SPE) 147 Τελική προκατεργασία βιολογικών δειγµάτων ούρων (µεθοδος απευθείας έγχυσης DI) 149 Επικύρωση της µεθόδου 149 Εκλεκτικότητα (selectivity) 150 Ειδικότητα (specificity) 151 Γραµµικότητα (linearity) 155 Πιστότητα 159 Επαναληψιµότητα (intraday precision) και ενδοεργαστηριακή αναπαραγωγιµότητα (interday precision) της µεθόδου 159 Ακρίβεια (accuracy) Oρθότητα (trueness) 160 Μελέτη σταθερότητας των δειγµάτων 160 Καταστολή σήµατος ανιχνευτή (ion suppression) παρεµποδίσεις µήτρας (matrix effects) 162 Ανθεκτικότητα (robustness) 163 Σταθερότητα 164 Εφαρµογή της µεθόδου σε δείγµατα τοξικολογικού 164 ενδιαφέροντος Αµφεταµίνες 166 GHB, GBL, 1.4 BD 168 9

11 KET, nor-ket 168 Αποτελέσµατα 168 Συζήτηση 172 Περίληψη 178 Summary 181 Βιβλιογραφία

12 ΜΕΡΟΣ Α Γενικό μέρος Γενικά περί club drugs 11

13 Ιστορική αναδροµή Ο όρος "club drugs" ή ναρκωτικά των κλαµπ αναφέρεται σε µία οµάδα φαρµάκων ή ουσιών που χρησιµοποιούνται κατά κύριο λόγο από νέους ή και ενήλικες συχνά σε ολονύχτια πάρτυ που ονοµάζονται «rave parties» και πραγµατοποιούνται συνήθως σε νυκτερινά clubs ή ακόµα και σε διάφορα άλλα µέρη που δεν γίνονται αντιληπτά από τις αρχές. Το Γραφείο των ΗΠΑ της Εθνικής Πολιτικής Ελέγχου Ναρκωτικών (ONDCP, 2004a) προσδιορίζει τέσσερις συγκεκριµένες ουσίες ως club drugs: το MDMA (methylenedioxymethamphetamine, «Ecstasy»),το GHB(γ-υδροξυβουτυρικό οξύ), την κεταµίνη, και το Rohypnol (flunitrazepam). Η δηµοτικότητα αυτών των φαρµάκων οφείλεται στο χαµηλό κόστους τους και στην εύκολη διανοµή τους ως µικρά χάπια, σκόνες ή υγρά που µπορούν να ληφθούν από το στόµα. Κατά συνέπεια, αυτές οι ουσίες είναι δηµοφιλείς µεταξύ των νέων ατόµων που γνωρίζουν τους κινδύνους της ενέσιµης χρήσης ναρκωτικών και τους κινδύνους της ηρωίνης, της κοκαΐνης και της µεθαµφεταµίνης. Ωστόσο, οι περισσότεροι χρήστες δεν γνωρίζουν ότι το MDMA, για παράδειγµα, είναι ένα είδος µεθαµφεταµίνης, και εσφαλµένα υποθέτουν ότι οι ουσίες, που εµφανίζονται ως φαρµακευτικά προϊόντα, είναι ασφαλείς για χρήση. Τα club drugs συχνά λαµβάνονται µαζί, µε αλκοόλ, ή µε άλλα φάρµακα για να ενισχύσουν τη δράση τους. Συχνά, νοθεύονται ή αντικαθιστώνται µια άλλη ουσία, χωρίς οι χρήστες να το γνωρίζουν. Αυτές οι ενέργειες έχουν ως αποτέλεσµα ένα εξαιρετικά υψηλό κίνδυνο απρόβλεπτων επιπτώσεων και υπέρβασης δοσολογίας. Κατά τα τελευταία 10 χρόνια, έχει υπάρξει µια γενικευµένη µείωση της χρήσης της µαριχουάνας, της κοκαΐνης και της ηρωίνης στις Ηνωµένες Πολιτείες, σύµφωνα µε στατιστικά στοιχεία από το Drug Enforcement Administration. Ωστόσο, κατά την ίδια περίοδο, η χρήση των club drugs αυξήθηκε δραµατικά. Μία έρευνα στα νοικοκυριά του Σικάγο στις ηλικίες από 18 έως 40 ετών έδειξε ότι το 38 τοις εκατό είχε λάβει µέρος σε ένα rave party, και το 49 τοις εκατό από αυτούς είχαν δοκιµάσει µία από αυτές τις ουσίες. Μία µελέτη στην Αυστραλία έδειξε ότι µόνο το 8 τοις εκατό των θαµώνων νυχτερινών κέντρων δεν είχαν καταναλώσει κάποια ψυχοδραστική ουσία.[1] 12

14 Κάνοντας µια αναδροµή στην Ιστορία, ανακαλύπτουµε πως οι άνθρωποι χρησιµοποιούσαν ανέκαθεν φυτικές και οργανικές ενώσεις, είτε ακατέργαστες, προερχόµενες από τη φύση, είτε µετά από επεξεργασία, για να επηρεάσουν την εγκεφαλική τους χηµεία. Οι λόγοι ξεκινούν από τα πλαίσια κάποιας µυητικής τελετής όπως είναι τα τελετουργικά ενηλικίωσης των πρωτόγονων λαών, θρησκευτικές απόπειρες επαφής µε το Θείο (ψυχεδελικές ουσίες) ή καθαρά για τις φαρµακευτικές ιδιότητες των ουσιών αυτών. Επίσης πολλές ουσίες που ονοµάστηκαν από τους σύγχρονους υτικούς «ναρκωτικά», έχουν µέσω της κατάλληλης επεξεργασίας- πολλές περισσότερες χρήσεις εκτός από την κατασταλτική δράση. Αξίζει να σηµειωθεί εδώ, ότι ο όρος «ναρκωτικό» υποδηλώνει µία ουσία κατασταλτική του Κεντρικού Νευρικού Συστήµατος, κάτι που δείχνει την ασυδοσία στον χαρακτηρισµό των ουσιών από τους άρχοντες, ενώ κατηγοριοποιεί αδιακρίτως τις ουσίες στο σύνολό τους, είτε αυτές είναι αδρανείς, είτε κατασταλτικές, είτε διεγερτικές.[69] Η ιστορία των «ναρκωτικών» αρχίζει να γίνεται πιο περιπετειώδης από τα τέλη του 19 ου αιώνα κι έπειτα. Είναι η εποχή που ξεκινούν τόσο οι απαγορεύσεις, όσο και η ανακάλυψη νέων ουσιών, πιθανότατα το δεύτερο ως αποτέλεσµα του πρώτου. Το 1887 παρασκευάζονται στην Γερµανία οι πρώτες αµφεταµίνες. Το 1898 παρασκευάζεται Ηρωίνη από την µορφίνη. Το 1909 οι ΗΠΑ απαγορεύουν την εισαγωγή Οπίου. Το 1910 παρασκευάζεται στην Ευρώπη το MDA, Το 1919 διακηρύσσεται στις ΗΠΑ η ποτοαπαγόρευση, δίνοντας την ευκαιρία στην µαφία να αυξήσει τους πόρους της. Το 1920 ξεκινά προπαγανδιστική εκστρατεία του µεγιστάνα του Τύπου Hurst,ο οποίος τυγχάνει να έχει τεράστιες επενδύσεις στη βιοµηχανία ξυλείας. Την ίδια χρονιά Ποινικοποιείται η κοκαΐνη. Το 1924 η Κάνναβη κηρύσσεται παράνοµη στο Ηνωµένο Βασίλειο. Το 1933 λύνεται η ποτοαπαγόρευση. Το 1943 ο Αλµπερτ Χόφµαν ανακαλύπτει κατά λάθος το LSD και κάνει το πρώτο «ταξίδι» µε αυτή την ουσία στην ιστορία. Αξίζει να σηµειωθεί ότι ο 13

15 Άλµπερτ Χόφµαν ζούσε µέχρι πολύ πρόσφατα, συνεχώς πειραµατιζόµενος µε νέες ψυχεδελικές ουσίες. 1952, τα πρώτα στεροειδή στους Ολυµπιακούς Αγώνες. Από το 1960 µέχρι το 1985, το MDMA (ecstasy) διατίθεται νόµιµα στα κλαµπ των ΗΠΑ. 1966, το LSD κηρύσσεται παράνοµο στη Αγγλία. Τα «rave parties» είχαν αρχίσει να γίνονται πολύ δηµοφιλή στις δεκαετίες του 1980 και του 1990, και µαζί µε αυτό το γεγονός παρατηρήθηκε µια αύξηση στη χρήση των club drugs. Στις µέρες µας, υπήρξε µια αύξηση στη χρήση της κεταµίνης και του GHB σε αυτό το συγκεκριµένο κοινό. Οι µεταµφεταµίνες και καθώς και οι εισπνεόµενες ουσίες χρησιµοποιούνται επίσης αρκετά. Το µέρος του πληθυσµού που είναι πιο πιθανό να χρησιµοποιήσει αυτά τα είδη των φαρµάκων είναι οι νέοι στο τέλος της εφηβείας τους και γύρω στα είκοσι. Ωστόσο, τα club drugs δεν χρησιµοποιούνται µόνο από όσους προτιµούν «rave parties». Ένας αυξανόµενος αριθµός των φοιτητών στα κολλέγια και νέοι επαγγελµατίες έχουν αρχίσει να τα χρησιµοποιούν για να µπορούν να ανταπεξέλθουν στις δυσκολίες τις καθηµερινότητας, στο άγχος των µαθηµάτων κ.ο.κ. Το LSD έγινε δηµοφιλές στη δεκαετία του 1960 από άτοµα όπως ο ψυχολόγος Τίµοθι Λίρι, ο οποίος ενθάρρυνε Αµερικανούς φοιτητές να διεγείρουν τις αισθήσεις τους και να το ρίξουν έξω όπως χαρακτηριστικά έλεγε. Αυτό δηµιούργησε µια ολόκληρη αντικουλτούρα για την κατάχρηση των ναρκωτικών και έγινε η αιτία για την εξάπλωση του φαρµάκου από την Αµερική στο Ηνωµένο Βασίλειο και στην υπόλοιπη Ευρώπη. Ακόµα και σήµερα, η χρήση του LSD στο Ηνωµένο Βασίλειο είναι σηµαντικά υψηλότερη από ό, τι σε άλλα µέρη του κόσµου. Ενώ στη δεκαετία του '60 χρησιµοποιείται το LSD για να ξεφύγει ο χρήστης από τα προβλήµατα της κοινωνίας, η δυτική κοινότητα των υπηρεσιών πληροφοριών και ο στρατός το είδε ως ένα δυναµικό χηµικό όπλο. Το 1951, οι οργανισµοί αυτοί άρχισαν µια σειρά πειραµάτων. Οι Αµερικανοί ερευνητές σηµείωναν ότι το LSD "είναι ικανό να καταστήσει ολόκληρες οµάδες ανθρώπων, συµπεριλαµβανοµένων των στρατιωτικών δυνάµεων, αδιάφορους για το περιβάλλον και τις καταστάσεις τους, παρεµβαίνοντας στον προγραµµατισµό και 14

16 στην κρίση τους, και ακόµη και στη δηµιουργία ανησυχίας, ανεξέλεγκτης σύγχυσης και τρόµου." Λόγω του ότι έγιναν πειράµατα µε τη χρήση του LSD για να αλλάξουν οι στόχοι της νοηµοσύνης, και για τον έλεγχο ολόκληρων πληθυσµών, οι Ηνωµένες Πολιτείες απαγόρευσαν επίσηµα το φάρµακο το Η χρήση του LSD µειώθηκε στη δεκαετία του 1980, αλλά επιταχύνθηκε και πάλι στη δεκαετία του 1990 [121]. Για λίγα χρόνια µετά το 1998 εκτός του LSD άρχισαν να χρησιµοποιούνται ευρύτερα σε κλαµπ για χορό και ολονύχτιο ρέιβ πάρτι από τους µεγαλύτερους εφήβους και νεαρούς ενήλικες και άλλες ουσίες όπως MDMA, κεταµίνη και GHB. Τα club drugs χρησιµοποιούνται ραγδαία τα τελευταία χρόνια. Κατά την τελευταία δεκαετία, η χρήση των club drugs παραµένει διαδεδοµένη, ιδίως µεταξύ των νέων ενηλίκων, στις Ηνωµένες Πολιτείες και στην Ευρώπη. Ενώ η πρόσφατη έρευνα δείχνει κοκαΐνη είναι το πιο ευρέως χρησιµοποιούµενο club drug, πολλοί χρήστες τους είναι πολύ πιθανό να χρησιµοποιούν πολλαπλές παράνοµες ουσίες, οι οποίες σχετίζονται µε πιο βαθιές και µακροπρόθεσµες συνέπειες. Στην παρακάτω εικόνα παρατίθενται πληροφοριακά όλα τα προαναφερόµενα club drugs και οι γενικές πληροφορίες αυτών, όσον αφορά τον τρόπο εµφάνισης, τον τρόπο ονοµασίας του από τα ΜΜΕ και γενικά από τον πληθυσµό. 15

17 Εικόνα 1 16

18 Οι έννοιες γύρω από τα ναρκωτικά και οι σχετικές µε τα φάρµακα όπως ορίζονται από τον Παγκόσµιο Οργανισµό Υγείας (ΠΟΥ) Αναλγητικό είναι ένα φάρµακο που µετριάζει τον πόνο. Η Ανθεκτικότητα αναφέρεται στη µείωση της ευαισθησίας σε µια φαρµακευτική ουσία µετά από παρατεταµένη χορήγησή της, κατά την οποία απαιτούνται αυξηµένες δόσεις για την πρόκληση ισοδύναµου αποτελέσµατος. ιαθεσιµότητα είναι ο βαθµός στον οποίο ένα φάρµακο είναι διαθέσιµο σε σηµεία διανοµής σε µια καθορισµένη περιοχή για τον πληθυσµό που διαµένει σε αυτήν, τη στιγµή που το έχει ανάγκη. Οι ιεθνείς συµβάσεις για τον έλεγχο των ναρκωτικών είναι η Ενιαία σύµβαση για τα ναρκωτικά του 1961, όπως τροποποιήθηκε από το πρωτόκολλο του 1972, η Σύµβαση για τις ψυχοτρόπες ουσίες του 1971 και η Σύµβαση των Ηνωµένων Εθνών κατά της παράνοµης εµπορίας ναρκωτικών και ψυχοτρόπων ουσιών, Εθνική αρχή, στο πλαίσιο αυτών των κατευθυντήριων οδηγιών, είναι κάθε κυβερνητικός οργανισµός που ενέχεται στα ζητήµατα που θίγονται στον παρόν έγγραφο. Ο όρος ισχύει όχι µόνο για τους εθνικούς κυβερνητικούς οργανισµούς, αλλά ενδέχεται να ισχύει εξίσου και για άλλους σχετικούς οργανισµούς στην εθνική επικράτεια που ενέχονται σε αυτά τα ζητήµατα, όπως οµοσπονδιακούς, πολιτειακούς ή διαµερισµατικούς οργανισµούς. Ελεγχόµενα φάρµακα είναι φάρµακα που περιέχουν ελεγχόµενες ουσίες. Ελεγχόµενες ουσίες είναι οι ουσίες που περιλαµβάνονται στις διεθνείς συµβάσεις για τον έλεγχο των ναρκωτικών. Ο όρος Ενιαία σύµβαση σε αυτήν τη δηµοσίευση αναφέρεται στην Ενιαία σύµβαση για τα ναρκωτικά του 1961, όπως τροποποιήθηκε από το Πρωτόκολλο του 1972 για την τροποποίηση της ενιαίας σύµβασης για τα ναρκωτικά, Η Εξάρτηση ορίζεται από την Επιτροπή εµπειρογνωµόνων για την τοξικοµανία του ΠΟΥ ως «Ένα σύνολο φυσιολογικών, συµπεριφορικών και νοητικών φαινοµένων µεταβλητής έντασης, στα οποία η χρήση ενός 17

19 ψυχοδραστικού ναρκωτικού (ή ναρκωτικών) προσλαµβάνει υψηλή προτεραιότητα. Τα απαραίτητα περιγραφικά χαρακτηριστικά είναι η µονοµανία µε την επιθυµία απόκτησης και λήψης του ναρκωτικού και η εµµένουσα συµπεριφορά αναζήτησης του ναρκωτικού. Οι καθοριστικοί παράγοντες και οι προβληµατικές επιπτώσεις της τοξικοµανίας µπορεί να είναι βιολογικές, ψυχολογικές ή κοινωνικές και συνήθως αλληλεπιδρούν µεταξύ τους» (6). Η εξάρτηση ορίζεται σαφώς ως διαταραχή. Στη ιεθνή ταξινόµηση ασθενειών του ΠΟΥ 10η Έκδοση (ICD-10), ορίζεται ότι για την τεκµηρίωση της ύπαρξης Συνδρόµου εξάρτησης θα πρέπει να έχουν εµφανιστεί ή εκδηλωθεί τρία ή περισσότερα από τα ακόλουθα έξι χαρακτηριστικά: (α) ισχυρή επιθυµία ή αίσθηση ακατανίκητης προδιάθεσης για λήψη της ουσίας (β) δυσκολία στον έλεγχο της συµπεριφοράς λήψης της ουσίας όσον αφορά την εκδήλωση, τον τερµατισµό ή τα επίπεδα χρήσης της (γ) κατάσταση φυσιολογικής απεξάρτησης κατά την οποία η χρήση της ουσίας έχει τερµατιστεί ή ελαττωθεί, όπως καταδεικνύεται από τα εξής: το χαρακτηριστικό σύνδροµο απεξάρτησης από την ουσία, ή χρήση της ίδιας (ή στενά σχετιζόµενης) ουσίας µε σκοπό την ανακούφιση ή την αποφυγή των συµπτωµάτων της απεξάρτησης (δ) ενδείξεις ανθεκτικότητας, έτσι ώστε να απαιτούνται αυξηµένες δόσεις της ψυχοδραστικής ουσίας για την επίτευξη της επίδρασης που αρχικά επέρχονταν µε χαµηλότερες δόσεις (ε) προοδευτική παραµέληση εναλλακτικών πηγών ευχαρίστησης ή ενδιαφερόντων εξαιτίας της χρήσης της ψυχοδραστικής ουσίας, αύξηση του χρονικού διαστήµατος που είναι απαραίτητο για την απόκτηση ή λήψη της ουσίας ή για την ανάκαµψη από τις επιδράσεις της (στ) επιµονή στη χρήση της ουσίας παρά τις σαφείς ενδείξεις για τις καταφανώς επιζήµιες επιπτώσεις της, όπως βλάβες στο ήπαρ λόγω της υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ, καταστάσεις καταθλιπτικής συµπεριφοράς µετά από περιόδους αυξηµένης χρήσης της ουσίας ή διαταραχή της νοητικής λειτουργίας που σχετίζεται µε το ναρκωτικό. Θα πρέπει να καταβάλλεται κάθε δυνατή προσπάθεια ώστε να καθορίζεται εάν ο 18

20 χρήστης ήταν όντως, ή θα αναµένετο να είναι, ενήµερος της φύσης και της έκτασης των επιζήµιων επιπτώσεων. Η Επιτροπή εµπειρογνωµόνων για την τοξικοµανία (ECDD) κατέληξε στο συµπέρασµα ότι «δεν υπάρχουν ουσιαστικές ασυµφωνίες ανάµεσα στους ορισµούς της εξάρτησης από την ECDD και τον ορισµό του συνδρόµου εξάρτησης στο ICD-10». Για τους σκοπούς αυτών των κατευθυντήριων οδηγιών ως κακή χρήση (ελεγχόµενης ουσίας) ορίζεται η µη ιατρική και µη επιστηµονική χρήση των ουσιών που τελούν υπό έλεγχο σύµφωνα µε τις διεθνείς συνθήκες για τον έλεγχο των ναρκωτικών ή την εθνική νοµοθεσία. Καθορισµένη ηµερήσια δόση (DDD) είναι η υποθετική µέση ηµερήσια δόση για ένα φάρµακο που χρησιµοποιείται στην κύρια ένδειξή του σε ενήλικες. Ο όρος Κανονισµός αναφέρεται σε ένα σύνολο κανόνων για ένα συγκεκριµένο ζήτηµα, µε δεσµευτική νοµική ισχύ σε εθνικό, πολιτειακό ή τοπικό επίπεδο, οι οποίοι θεσπίζονται από ένα διοικητικό σώµα το οποίο έχει εξουσιοδοτηθεί από το εθνικό, πολιτειακό ή τοπικό νοµοθετικό σώµα ώστε να θεσπίζει τέτοιους κανόνες. Η Κατάχρηση ορίζεται από την Επιτροπή εµπειρογνωµόνων για την τοξικοµανία (Expert Committee on Drug Dependence) του ΠΟΥ ως «εµµένουσα ή σποραδική υπερβολική χρήση ναρκωτικών ουσιών, η οποία δεν συνάδει ή δεν σχετίζεται µε την αποδεκτή ιατρική πρακτική». Κατάχρηση µιας ουσίας είναι ένας όρος που χρησιµοποιείται ευρέως, αλλά έχει διάφορες ερµηνείες. Ο όρος «κατάχρηση» χρησιµοποιείται ορισµένες φορές αποδοκιµαστικά για την αναφορά σε οποιαδήποτε χρήση ναρκωτικών, ιδίως των παράνοµων ναρκωτικών. Εξαιτίας της αµφισηµίας του, ο όρος «κατάχρηση» δεν χρησιµοποιείται στο ICD-10, µε εξαίρεση τις ουσίες που δεν προκαλούν εξάρτηση. Ο ΠΟΥ χρησιµοποιεί τους ισοδύναµους όρους «επιβλαβής χρήση» και «επικίνδυνη χρήση», παρόλο που αυτοί σχετίζονται µόνο µε τις επιπτώσεις στην υγεία και όχι τον κοινωνικό αντίκτυπο. Οι διεθνείς συµβάσεις περί ναρκωτικών χρησιµοποιούν τον όρο «κατάχρηση» και όχι «εσφαλµένη χρήση» ή «επιβλαβής και επικίνδυνη χρήση». Εποµένως, σε αυτές τις κατευθυντήριες οδηγίες χρησιµοποιείται συχνά αυτή η λέξη, ιδίως όσον αφορά τις συµβάσεις ή τους στόχους τους. 19

21 Η Λογική (ιατρική) χρήση, για τους σκοπούς αυτών των κατευθυντήριων οδηγιών, ορίζεται ως η ενδεδειγµένη χρήση ενός φαρµάκου τόσο από τους επαγγελµατίες υγείας όσο και από τους καταναλωτές, ο καθένας ανάλογα µε τον ρόλο του. Η λογική ιατρική χρήση έχει ως στόχο την ικανοποίηση των κλινικών αναγκών του ασθενούς µέσω της συνταγογράφησης, διανοµής και χορήγησης αποτελεσµατικών φαρµάκων για την παθολογική κατάσταση του ασθενούς, σε επαρκή δόση, εντός του απαιτούµενου χρονοδιαγράµµατος και για το απαιτούµενο χρονικό διάστηµα, µε σκοπό την αντιµετώπιση ή ίαση της παθολογικής κατάστασης του ασθενούς θα πρέπει επίσης να δίνει τη δυνατότητα στον ασθενή να τηρεί την εν λόγω θεραπεία. Ο όρος Ναρκωτικά (Narcotic drugs) είναι ένας νοµικός όρος που αναφέρεται σε όλες εκείνες τις ουσίες που περιλαµβάνονται στην Ενιαία σύµβαση. Η Νοµοθεσία αναφέρεται σε όλους τους κανόνες που έχουν δεσµευτική νοµική ισχύ σε εθνικό, πολιτειακό ή τοπικό επίπεδο. Ο Νόµος αναφέρεται σε ένα σύνολο κανόνων σχετικά µε ένα συγκεκριµένο ζήτηµα, οι οποίοι θεσπίζονται από το νοµοθετικό σώµα σε εθνικό, πολιτειακό ή τοπικό επίπεδο και έχουν δεσµευτική νοµική ισχύ. Οικονοµική προσιτότητα είναι ο βαθµός στον οποίο τα άτοµα που το χρειάζονται δύνανται να αποκτήσουν ένα φάρµακο, τη στιγµή που το χρειάζονται και µε κόστος που δεν τους εκθέτει σε κίνδυνο σοβαρών αρνητικών συνεπειών, όπως, για παράδειγµα, την αδυναµία ικανοποίησης άλλων βασικών ανθρώπινων αναγκών.στερητικό σύνδροµο είναι ένα σύνολο (σύνδροµο) δυσάρεστων συµπτωµάτων ή φυσιολογικών αλλαγών που προκαλούνται από την απότοµη διακοπή ή µείωση της δοσολογίας µετά από επαναλαµβανοµένη χορήγηση µιας φαρµακευτικής ουσίας. Σύνδροµο απεξάρτησης µπορεί επίσης να προκληθεί από τη χορήγηση ανταγωνιστή. Η θεραπεία συντήρησης (ή θεραπεία υποκατάστασης οπιοειδών) µε αγωνιστές οπιοειδών µακράς δράσης για την αντιµετώπιση της εξάρτησης από οπιοειδή περιλαµβάνει τη χορήγηση σχετικά σταθερών δόσεων των αγωνιστών (συνήθως µεθαδόνη ή βουπρενορφίνη), οι οποίες συνταγογραφούνται για παρατεταµένες χρονικές περιόδους (συνήθως περισσότερο από έξι µήνες), καθιστώντας εφικτή τη σταθεροποίηση των εγκεφαλικών λειτουργιών και την αποφυγή της επιθυµίας και της απεξάρτησης. 20

22 Ταξινόµηση των ναρκωτικών ουσιών γενικά Νοµοθεσία : «Με τον όρο «ναρκωτικά», κατά την έννοια του νόµου αυτού, νοούνται ουσίες µε διαφορετική χηµική δοµή και διαφορετική δράση στο κεντρικό νευρικό σύστηµα και µε κοινά χαρακτηριστικά γνωρίσµατα τη µεταβολή της θυµικής κατάστασης του χρήστη και την πρόκληση εξάρτησης διαφορετικής φύσης, ψυχικής ή και σωµατικής και ποικίλου βαθµού, καθώς και την ανακούφιση των χρονίως πασχόντων από τα συµπτώµατα συγκεκριµένης νόσου, για την οποία αυτές κρίνονται ιατρικά επιβεβληµένες. Οι ουσίες που υπάγονται στα ναρκωτικά περιλαµβάνονται ιδίως στους πίνακες Α, Β, Γ και, οι οποίοι αναφέρονται στην παρ. 2 του άρθρου 1 του ν. 3459/2006 (Α 103), όπως έχουν τροποποιηθεί µε αποφάσεις που έχουν εκδοθεί κατ έξουσιοδότηση της παρ. 3 του άρθρου 1 του ν. 3459/2006». Οι θεραπευτικές ή και «µαγικές» ιδιότητες που έχουν κάποια φυτά, είναι γνωστές από την αρχαιότητα. Η χρήση τους σε µυστήρια και θρησκευτικές τελετές σηµατοδοτούν την συνάντηση του ανθρώπου µε τα ναρκωτικά. Από την εποχή αυτή µέχρι σήµερα, µε τη βοήθεια της τεχνολογίας, έχουν αποµονωθεί από τα φυτά οι φαρµακολογικά ενεργές ουσίες και έχει συντεθεί στο εργαστήριο πληθώρα νέων ναρκωτικών ουσιών. Έτσι από το µάσηµα των φύλλων coca, φθάσαµε σήµερα στο LSD και στα χάπια «Έκσταση». Ψευδαισθησιογόνα Παραισθησιογόνα Μαριχουάνα Χασίς Προέρχονται από το δενδρύλλιο cannabis sativa. Η µαριχουάνα προέρχεται από συγκεκριµένη ποικιλία (επτάφυλλη) και κυκλοφορεί µόνο µε τη µορφή αποξηραµένων φύλλων ενώ το χασίς κυκλοφορεί επιπλέον και µε µορφές που προέρχονται µετά από επεξεργασία (πλάκα, χασισέλαιο). Κύριος τρόπος λήψης είναι το κάπνισµα. Κύρια δραστική ουσία είναι η 9-τεραϋδροκανναβινόλη ( 9-THC) που δρα στους υποδοχείς κανναβινοειδών στον 21

23 εγκέφαλο και αυξάνει την απελευθέρωση ντοπαµίνης. Είναι η κύρια ψυχότροπη ουσία του φυτού κάνναβη (hemp). Αποµονώθηκε το 1964 από τους Raphael Mechoulam και Yechiel Gaoni στο Ινστιτούτο Weizmann του Ισραήλ. Από χηµική άποψη η τετραϋδροκανναβινόλη κατατάσσεται στις αρωµατικές τερπενοειδείς ενώσεις. Ο κύριος ρόλος της τετραϋδροκανναβινόλης φαίνεται ότι είναι η προστασία του φυτού από χορτοφάγους και παθογόνους οργανισµούς. Επιπλέον, η µεγάλη οπτική απορρόφησή της στην περιοχή UVB του υπεριώδους φάσµατος ( nm) προστατεύει το φυτό από την επικίνδυνη ηλιακή ακτινοβολία.εχουν αναγνωρισθεί και αποµονωθεί από τη κάνναβη περίπου 60 κανναβινοειδείς ενώσεις, από τις οποίες οι περισσότερες βρίσκονται σε ελάχιστη αναλογία. Το κανναβινοειδές που απαντάται σε µεγαλύτερη αναλογία και φαίνεται ότι εµφανίζει τις πιο έντονες ψυχοτρόπους ιδιότητες είναι η τετραϋδροκανναβινόλη (tetrahydrocannabinol, THC). Οι ονοµασίες και οι χηµικοί τύποι των κυριότερων κανναβινοειδών (πέραν της τετραϋδροκανναβινόλης) δείχνονται παρακάτω: Τα αποτελέσµατα της χρήσης του χασίς εµφανίζονται περίπου σε είκοσι λεπτά και διαρκούν 2-3 ώρες. Από τη δράση του στο κεντρικό νευρικό σύστηµα (ΚΝΣ) προκαλείται αναστολή της πρόσφατης µνήµης, µείωση της νοητικής δραστηριότητας και δυσκολία εκτέλεσης λεπτών κινήσεων. Ο χρήστης έχει ακουστικές και οπτικές ψευδαισθήσεις, γνωστές σαν χασισική 22

24 µέθη ή ονειρικό παραλήρηµα, που µπορούν όµως να εκδηλωθούν και σαν αντίδραση πανικού. Η κάνναβη χρησιµοποιείται παράνοµα ως ναρκωτική και παραισθησιογόνα ουσία. Κατά το κάπνισµα των φύλλων (ή κονιορτοποιηµένο µίγµα αποξηραµένων φύλλων και άνθους) κάνναβης (υπό µορφή τσιγάρων) απορροφάται περίπου το 20% της THC. Ο τρόπος που γίνεται το κάπνισµα της κάνναβης είναι εξαιρετικά βλαπτικός για τους πνεύµονες. Η βαθιά εισπνοή και η παρατεταµένη συγκράτηση του καπνού (κατά µέσο όρο 4 φορές διαρκέστερη, απ' όσο στο κάπνισµα τσιγάρων καπνού), έχει ως αποτέλεσµα να συγκρατούνται στους πνεύµονες µεγαλύτερες ποσότητες µονοξειδίου του άνθρακα (CO), σωµατιδίων πίσσας και άλλων καρκινογόνων ουσιών. Εκτιµάται ότι το κάπνισµα 1 τσιγάρου κάνναβης αντιστοιχεί σε κάπνισµα 5 τσιγάρων καπνού. Οι επιβλαβέστερες επιδράσεις είναι χρόνια αναπνευστικά νοσήµατα και υψηλότερος κίνδυνος για καρκίνο του πνεύµονα. Συγχρόνως, το κάπνισµα κάνναβης δηµιουργεί κατάσταση µέθης, οξυµένη εγρήγορση, εντονότερη αίσθηση του ήχου, αίσθηση ευφορίας, χαλάρωση και συχνά προκαλεί παραισθήσεις. Αν και τα κανναβινοειδή, ως ναρκωτικές ουσίες δεν προκαλούν έντονο εθισµό, όπως τα διάφορα οπιοειδή (µορφίνη, ηρωίνη), η κατοχή κάνναβης, η χρήση της και η διακίνησή της είναι παράνοµες στα περισσότερα κράτη. Η χρήση µαριχουάνας δεν είναι απαλλαγµένη από σηµαντικούς κινδύνους για την υγεία. Η µαριχουάνα επιδρά σχεδόν σε κάθε όργανο ή σύστηµα του σώµατος, από το κεντρικό νευρικό σύστηµα µέχρι και το καρδιαγγειακό, το ενδοκρινικό, το αναπνευστικό/πνευµονικό και το ανοσοποιητικό σύστηµα. Η έρευνα που παρουσιάζεται σε αυτό το ειδικό συµπλήρωµα θα δείξει ότι πέραν της κατάχρησης και εξάρτησης, η χρήση της µαριχουάνας συνδέεται µε βλάβη των µαθησιακών λειτουργιών στους νέους και τους µεγαλύτερους, µε προβλήµατα στην ανάπτυξη των εµβρύων, καρδιαγγειακά προβλήµατα (µεταβολές στη συχνότητα των καρδιακών παλµών και της πίεσης), αναπνευστικές/πνευµονικές επιπλοκές, όπως χρόνιο βήχα και εµφύσηµα, βλάβες στο ανοσοποιητικό σύστηµα που καθιστά τον οργανισµό ευάλωτο σε 23

25 µολύνσεις, όπως και µεγάλη πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου του εγκεφάλου, του λάρυγγα και των πνευµόνων. Τα τελευταία χρόνια έχουν διεξαχθεί αρκετές έρευνες για το κατά πόσο το κάπνισµα µαριχουάνας (ή χασίς) µπορεί να προκαλέσει ψυχωτικές καταστάσεις και ανωµαλίες στη ψυχολογική και διανοητική κατάσταση των καπνιστών. Το βασικό συµπέρασµα που προέκυψε από 35 δηµοσιεύσεις (µετά από επιλογή από ένα σύνολο επιστηµονικών βιβλιογραφικών αναφορών) ήταν ότι το κάπνισµα κάνναβης αυξάνει τον κίνδυνο κατά 40% για χαµηλή χρήση µέχρι και 209% για συχνή και παρατεταµένη χρήση. Σε µια περίπτωση, µια µελέτη που διεξήχθη µε συνέντευξη κληρωτών του Σουηδικού στρατού και παρακολούθηση της µετέπειτα ψυχικής υγείας τους, έδειξε ότι όσοι έκαναν βαριά χρήση µαριχουάνας στην ηλικία των 18 ετών, παρουσίασαν 6 φορές µεγαλύτερη πιθανότητα εµφάνισης σχιζοφρένειας στα επόµενα 15 χρόνια σε σχέση µε όσους δεν έκαναν χρήση. Στα πλαίσια της ίδιας έρευνας εξετάστηκαν και οι περιπτώσεις κατάπτωσης- µελαγχολίας, τάσης αυτοκτονίας και άγχους. Τα δεδοµένα των επιµέρους ερευνών δεν παρείχαν συγκεκριµένες συσχετίσεις των καταστάσεων αυτών µε την κατανάλωση κάνναβης. Οι ερευνητές υπογραµµίζουν ότι υπήρχαν αρκετοί παράγοντες που εισάγουν αβεβαιότητα στις συσχετίσεις. Ωστόσο, οι ερευνητές καταλήγουν αναφέροντας ότι "υπάρχουν αρκετές ενδείξεις για τις οποίες θα πρέπει να ειδοποιηθούν οι νέοι ότι η χρήση κάνναβης αυξάνει τον κίνδυνο εµφάνισης κάποιας ψυχασθένειας αργότερα στη ζωή τους". Τα τελευταία χρόνια υπάρχουν πολλές έρευνες για το θέµα αυτό. Οι επιστήµονες προσπαθούν να διαλευκάνουν την αιτιολογία και τις πιθανές διασυνδέσεις των κανναβινοειδών ουσιών σε συγκεκριµένα κέντρα του εγκεφάλου και υποδοχέων των ουσιών µε παραισθησιογόνο δράση. Μια µελέτη που διεξήχθει στην Ελλάδα, σε ένα δείγµα 3500 νέων ηλικίας 19 ετών επιβεβαιώνει τη συσχέτιση ψυχωτικών καταστάσεων και χρήσης κάνναβης [ , ]. 24

26 LSD(διαιθυλαµίδη του D-λυσεργικού οξέος) Παρασκευάσθηκε τυχαία το 1938 σε ελβετικό εργαστήριο. Χηµικά µοιάζει µε τη σεροτονίνη και έτσι υποκινεί τους υποδοχείς σεροτονίνης στον εγκέφαλο, χωρίς όµως να οδηγεί σε κατασταλτική δράση όπως ο φυσικός νευροδιαβιβαστής. Χρησιµοποιείται συνήθως από το στόµα και οδηγεί πολύ γρήγορα σε ανοχή και ψυχική εξάρτηση (µετά από 3-4 χρήσεις). Η µέση δόση χορήγησης υπολογίζεται σε 100 µg, εχουν παρ όλα αυτά αναφερθεί περιστατικά στα οποία, δόσεις µέχρι και µg µπορεί να µην προκαλέσουν τοξικές εκδηλώσεις, αλλά ούτε και επιπλοκές στην υγεία τους, γεγονός ερµηνευόµενο µε την ταχυφυλαξία ή τη γρήγορα εγκατάσταση ανοχής, µετά από επανειλληµένη χρήση του φαρµάκου σε καθηµερινή βάση. Τα συµπτώµατα εµφανίζονται µία ώρα περίπου µετά τη χρήση και διαρκούν 6-12 ώρες. Η δράση του στο αυτόνοµο νευρικό σύστηµα προκαλεί µυδρίαση, υπεργλυκαιµία, υπερθερµία και έµετο ενώ η υπερβολική δόση προκαλεί υπόταση και βραδυκαρδία. Από το ΚΝΣ τα συµπτώµατα είναι κυρίως διαταραχές όλων των αισθητηρίων οργάνων και κυρίως της όρασης όπως επίσης και διαταραχές της αντίληψης του χώρου και του χρόνου. Τα συµπτώµατα από την ψυχική σφαίρα περιλαµβάνουν εναλλαγές του θυµικού από την κατάσταση της ευφορίας σε κατάσταση κατάθλιψης, απώλεια κάθε οργανωµένης σκέψης ή συντονισµένης δραστηριότητας και κρίσεις πανικού. Σε χρόνιους χρήστες περιγράφεται η εµφάνιση παρατεταµένης ψύχωσης ενώ έχουν αναφερθεί και περιπτώσεις παράνοιας ή σχιζοφρένιας. Κατατάσσεται στην κατηγορία των ψευδοµιµητικών ψευδαισθησιογόνων και πρόκειται για ουσία η οποία προκαλέι διαταραχλη της αντίληψης, του επιπέδου συνείδησης και του θυµικού. Είναι παρατηρηµένο ότι προκαλεί διαταραχές στο χρώµα, διάσταση του εγώ, φόβο αυτοκαταστροφής. Ο χρήστης θεωρεί ότι τα µέλη του οµοιάζουν µε µη φυσικά ή µε ξένα. Εκτός από την επίδραση στο ΚΝΣ, το LSD επηρεάζει και το συµπαθητικό και το παρασυµπαθητικό, αλλά µε προεξέχουσα δράση στο συµπαθητικό. 25

27 Μερικές από τις εκδηλώσεις είναι εκσεσηµασµένη µυδριάση, υπερθερµία, ανόρθωση των τριχών, υπεργλυκαιµία, ταχυκαρδία και υπέρταση [323,335, ]. ιεγερτικά του κεντρικού νευρικού συστήµατος. Κοκαΐνη Η κοκαΐνη αποµονώνεται από τα φύλλα του θάµνου erythroxylum coca, που ευδοκιµεί στη Ν. Αµερική. Οι ιθαγενείς µασούσαν τα φύλλα συνήθως µαζί µε ασβεστούχα υλικά, προκειµένου να αντέχουν στην πείνα και τη σωµατική κόπωση. Η πρώτη ονοµασία της δραστικής ουσίας των φύλλων της Coca ήταν ερυθροξυλίνη, ενώ κοκαΐνη ονοµάστηκε από τους Wholer και Niemann που το 1860 την αποµόνωσαν σε καθαρή µορφή. Οι δράσεις της µελετήθηκαν το 1898 και αναδείχθηκε η τοπική αναισθητική της ιδιότητα όπως και η ικανότητά της να προκαλεί αισθήµατα ευφορίας, πνευµατική εγρήγορση, διαύγεια και εξάλειψη του αισθήµατος της κόπωσης. Έτσι στα τέλη του 19ου και στις αρχές του 20ου αιώνα, η κοκαΐνη προστίθεται σε µικροποσότητες σε διάφορα είδη διατροφής (κρασιά, αναψυκτικά) και χρησιµοποιείται στην ιατρική. Πολύ σύντοµα αναγνωρίζεται η εµφάνιση ανοχής και εξάρτησης όπως και η παρανοϊκή ψύχωση που προκαλεί η χρήση της. Για τους λόγους αυτούς, µόλις το 1914, απαγορεύεται η κυκλοφορία και η χρήση της κοκαΐνης στην Αµερική. Η κοκαΐνη κυκλοφορεί σαν λευκή σκόνη και συνήθως εισρροφάται από τη µύτη γιατί στο όξινο περιβάλλον του στοµάχου αδρανοποιείται κατά µεγάλο µέρος. Σπάνια εισπνέεται µε τη µορφή ατµών κοκαΐνης, αφού προηγουµένως εξατµισθεί σε ειδική συσκευή. ρα στο αυτόνοµο νευρικό σύστηµα µέσω αύξησης των επιπέδων αδρεναλίνης, νοραδρεναλίνης και σεροτονίνης που οφείλεται στην αδρανοποίηση της µονο-αµινο-οξειδάσης (MAO). Η επακόλουθη διέγερση του συµπαθητικού συστήµατος, προκαλεί 26

28 µυδρίαση, ταχυκαρδία, υπέρπνοια και σε µεγαλύτερες δόσεις προκαλεί λιποθυµία, σπασµούς, υπερθερµία, διαταραχή καρδιο-αναπνευστικής λειτουργίας και θάνατο. Στο ΚΝΣ η κοκαΐνη αναστέλλει την επανα-πρόσληψη της ντοπαµίνης στην προ-συναπτική µεµβράνη, µε αποτέλεσµα την παρατεταµένη δράση της ντοπαµίνης στη νευρική σύναψη και την έντονη διέγερση νευρωνικών κυκλωµάτων του εγκεφάλου. Η έντονη διέγερση προκαλεί στο χρήστη αίσθηµα ευφορίας, λογόρροια, αύξηση της αίσθησης του χιούµορ, υπερκινητικότητα, αύξηση της ερωτικής διάθεσης και ψευδαισθήσεις που έχουν τη µορφή ευχάριστων οραµάτων. Πολύ γρήγορα όµως, ο χρήστης αναπτύσσει ανοχή και εξάρτηση. Η µνήµη εξασθενεί, οι οπτικές και ακουστικές ψευδαισθήσεις παύουν να έχουν τη µορφή ευχάριστων οραµάτων, πάσχει από αϋπνία, η γενετήσια ορµή εξαφανίζεται, το άτοµο γίνεται ανήσυχο, ευερέθιστο, επιθετικό και καταλαµβάνεται από µανία καταδίωξης. Πολλές φορές εµφανίζει παρανοϊκή ψύχωση µε χαρακτήρες σχιζοφρένιας. υστυχώς η κατάρρευση είναι ολοκληρωτική σε κάθε επίπεδο και οι βλάβες που έχουν προκληθεί στο ΚΝΣ είναι ουσιαστικά µόνιµες [ , ].. Ναρκωτικά αναλγητικά Οπιοειδή Όπιο Το όπιο παράγεται από τον άωρο καρπό του φυτού papaver somniferum(µήκων η υπνοφόρος). Στην πιο γνωστή χώρα χρήσης του οπίου, στην Κίνα, το όπιο εισήχθη το 1773 από τον Άγγλο συνταγµατάρχη Watson, ο οποίος το µετέφερε από την Περσία και τις Ινδίες. Λόγω της πολύ ισχυρής ψυχικής και σωµατικής εξάρτησης που προκαλεί η χρήση του, σε διάστηµα εκατό χρόνων, το ένα τρίτο του πληθυσµού των µεγάλων κινεζικών πόλεων χρησιµοποιούσε όπιο. Το όπιο περιέχει περίπου 25 ενεργά φαρµακολογικές ουσίες (αλκαλοειδή του οπίου) αλλά η εξάρτηση οφείλεται στη µορφίνη και στην κωδεΐνη. Το όπιο µπορεί να ληφθεί από το στόµα (οπιοφαγία) αλλά κύριος τρόπος χρήσης του είναι το κάπνισµα µε ειδική πίπα. Σηµείο δράσης αποτελούν οι µ υποδοχείς 27

29 των οπιούχων στον εγκέφαλο, στην παρεγκεφαλίδα και στο νωτιαίο µυελό. Προκαλεί ψυχική διέγερση, αίσθηµα ευφορίας, ζάλη, σύγχυση, αναλγησία και υπνηλία. Επέρχεται µείωση της αντίληψης, της µνήµης, του επιπέδου συνείδησης και πλήρης αποδιοργάνωση της προσωπικότητας. Η εικόνα του χρήστη συµπληρώνεται από ανορεξία, καχεξία, επίµονη δυσκοιλιότητα, κατακράτηση ούρων, αϋπνία, ελάττωση του µυϊκού τόνου, διαταραχές της κίνησης και της οµιλίας, διπλωπία κ.α. Ο θάνατος οφείλεται στην εξασθένηση της καρδιακής και αναπνευστικής λειτουργίας [389]. Μορφίνη-Ηρωίνη Η µορφίνη αποµονώθηκε για πρώτη φορά από το όπιο το 1805 και οφείλει το όνοµά της στον Μορφέα, γιό του ύπνου και Θεό των ονείρων. Η ηρωίνη παρασκευάστηκε τυχαία σε εργαστήριο από την ακετυλίωση της µορφίνης. Χηµικά πρόκειται για διακετυλο-µορφίνη η οποία διέρχεται εύκολα τον αιµατεγκεφαλικό φραγµό, κατανέµεται σε µεγάλες ποσότητες στο ΚΝΣ και µετατρέπεται ταχύτατα σε µορφίνη. Είναι ουσία περισσότερο τοξική και εθιστική από τη µορφίνη. Κυκλοφορεί σαν λευκή, κρυσταλλική, άοσµη σκόνη. Χρησιµοποιείται ενδοφλέβια και προκαλεί ταχύτατα ανοχή και εθισµό. Η δράση της και τα συµπτώµατα που προκαλεί είναι ίδια µε αυτά της µορφίνης. Η µορφίνη είναι λευκή, κρυσταλλική σκόνη που µπορεί να χρησιµοποιηθεί από το στόµα αλλά και παρεντερικά. ιέρχεται δύσκολα τον αιµατεγκεφαλικό φραγµό και εποµένως οι συγκεντρώσεις της στο ΚΝΣ, που αποτελεί και τον τόπο δράσης της, είναι µικρές. ρα στους µ υποδοχείς των οπιούχων στον εγκέφαλο, στην παρεγκεφαλίδα και στον νωτιαίο µυελό και προκαλεί αισθήµατα ευφορίας, ζάλη, σύγχυση, αναλγησία και υπνηλία. Η αναλγητική και υπνωτική δράση της, την καθιστούν πολύτιµη στην ιατρική γενικά. Η κατάχρηση όµως, οδηγεί σε ανοχή και εξάρτηση και τελικά η πορεία του χρήστη είναι ίδια µε αυτήν που περιγράφεται για τον χρήστη του οπίου [ ]. 28

30 Κατασταλτικά του κεντρικού νευρικού συστήµατος Τα βαρβιτουρικά είναι ενώσεις του βαρβιτουρικού οξέος που από µόνο του είναι αδρανές. ιακρίνονται σε υπερβραχείας, βραχείας, µέσης και µακράς διάρκειας δράσης σκευάσµατα. Χρησιµοποιούνται ενδοφλέβια και από το στόµα και κατανέµονται στον εγκέφαλο περνώντας τον αιµατεγκεφαλικό φραγµό ρουν στους GABA-εργικούς νευρώνες του δικτυωτού σχηµατισµού και καταστέλλουν τη διεγερσιµότητα των νεύρων, των σκελετικών και λείων µυϊκών ινών όπως και του καρδιακού µυός. Με την είσοδο των βαρβιτουρικών στη θεραπευτική, αναδείχθηκε γρήγορα η ανάπτυξη ανοχής που προκαλούν όπως και η εξάρτηση µετά από χρόνια χορήγηση. Τα κύρια συµπτώµατα που εµφανίζονται στους χρόνιους χρήστες είναι: αδυναµία, υπνηλία, τρόµος, ανορεξία, αυξηµένος χρόνος αντίδρασης και µείωση των διανοητικών λειτουργιών.η ανοχή και εξάρτηση που προκαλούν τα βαρβιτουρικά, έχει µειώσει τη χρήση τους για θεραπευτικούς σκοπούς. Η χρήση τους από εξαρτηµένους χρήστες ναρκωτικών µπορεί να αποβεί µοιραία όταν αυτά συνδυαστούν ταυτόχρονα µε άλλες ναρκωτικές ουσίες. Βενζοδιαζεπίνες Οι βενζοδιαζεπίνες αποτελούν µια µεγάλη κατηγορία φαρµάκων, µε ένα ευρύ θεραπευτικό φάσµα, λόγω της αγχολυτικής, υπνωτικής, αντιεπιληπτικής και µυοχαλαρωτικής τους δράσης. Μέχρι τα µέσα της δεκαετίας του 50, τα βαρβιτουρικά ήταν τα κύρια φάρµακα στην καταπολέµηση του άγχους. Αµέσως µετά άρχισε να αναπτύσσεται η σύνθεση των διαφόρων ηρεµιστικών παραγώγων της προπανεδιόλης, µε κύριο αντιπρόσωπο τη µεπροβαµάτη, η οποία παρασκευάστηκε το Κύριο χαρακτηριστικό ωστόσο όλων των ουσιών που είχαν ανακαλυφθεί µέχρι τότε ήταν οι εθιστικές και τοξικές ιδιότητες. Η ανάγκη για νέα αγχολυτικά φάρµακα, που θα παρουσίαζαν µεγαλύτερη εκλεκτικότητα και δε θα είχαν τις ανεπιθύµητες ενέργειες των φαινοθειαζινών, οδήγησε στη σύνθεση νέων χηµικών ενώσεων και στην ανακάλυψη των βενζοδιαζεπινικών παραγώγων. 29

31 Στα τέλη της δεκαετίας του 50 ο χηµικός L. H. Sternbach της εταιρίας Hoffman-La Roche και οι συνεργάτες του µελέτησαν παράγωγα µιας οµάδας ετεροκυκλικών ουσιών, των βενζοεπτοξαδιαζινών (σχήµα 1.1), που είχε συνθέσει ο ίδιος ως µεταδιδακτορικός ερευνητής κατά τη δεκαετία του 30. Σχήµα: Βενζοεπτοξαδιαζίνες. Το ένα παράγωγο, που ονοµάστηκε παράγωγο 8, διαπιστώθηκε από πειράµατα σε ζώα ότι είχε µυοχαλαρωτική, αντιεπιληπτική, κατασταλτική και υπνωτική δράση και ότι ήταν ελάχιστα τοξικό. Στη συνέχεια καθορίστηκαν οι χηµικές αντιδράσεις και επετεύχθη η σύνθεση µιας σειράς συγγενών παραγώγων τα οποία έγιναν γνωστά ως παράγωγα βενζοδιαζεπίνης. Το 1960, δυόµισι χρόνια µετά την έναρξη των φαρµακολογικών ερευνών, δόθηκε η άδεια κυκλοφορίας του χλωροδιαζεποξειδίου (σχήµα 1.2) που ήταν και η πρώτη βενζοδιαζεπίνη που κυκλοφόρησε στο εµπόριο το 1960 µε την ονοµασία Librium. Σχήµα : Χλωροδιαζεποξείδιο. 30

32 Ως χηµική ουσία το χλωροδιαζεποξείδιο ήταν υγροσκοπική, ασταθής σε θερµοκρασία δωµατίου και πικρή στη γεύση. Στη συνέχεια βρέθηκε ότι το προϊόν όξινης υδρόλυσης του χλωροδιαζεποξειδίου (ένωση Α) (σχήµα 1.3) είχε την ίδια φαρµακολογική δράση µε αυτό. Ακόµη διαπιστώθηκε ότι η παρουσία της βασικής οµάδας και της οµάδας του Ν-οξειδίου, που αρχικά θεωρούνταν λειτουργικές οµάδες, δεν ήταν απαραίτητες για τη φαρµακολογική δράση των βενζοδιαζεπινών. Η αποµάκρυνση της οµάδας του Ν-οξειδίου οδήγησε σε ένα νέο προϊόν µε σχετικά αυξηµένη δραστικότητα, που αποτελεί τη δεύτερη βενζοδιαζεπίνη και ονοµάστηκε διαζεπάµη (ένωση Β) (σχήµα 1.3). Η διαζεπάµη συντέθηκε το 1959 και κυκλοφόρησε το 1963 και ακόµη και σήµερα είναι η πιο συχνά χορηγούµενη βενζοδιαζεπίνη (Stedon, Valium ). Σχήµα : Σύνθεση διαζεπάµης από χλωροδιαζεποξείδιο. Α Β Η τρίτη βενζοδιαζεπίνη, που κυκλοφόρησε στο εµπόριο το 1965, ήταν η οξαζεπάµη (Serax ), η οποία σε σχέση µε τη διαζεπάµη έφερε µία υδροξυλοµάδα στη θέση 3 [Κολοκούρης, 2002]. Στα τέλη της δεκαετίας του 70, αρχές της δεκαετίας του 80 εισήχθηκε µια νέα κατηγορία βενζοδιαζεπινών, οι τριαζολοβενζοδιαζεπίνες. Τα καινούργια αυτά φάρµακα διέφεραν από τις υπάρχουσες βενζοδιαζεπίνες διότι στη χηµική τους δοµή περιείχαν έναν τριαζολικό δακτύλιο συνδεδεµένο µε το βασικό διαζεπινικό πυρήνα [Kales A, 1990]. Στα επόµενα χρόνια 31

33 περισσότερες από 3000 βενζοδιαζεπίνες είχαν συντεθεί χηµικώς σ όλο τον κόσµο. Οι βενζοδιαζεπίνες γρήγορα αντικατέστησαν τη µεπροβαµάτη, αφενός λόγω της µεγαλύτερης δραστικότητάς τους, αφετέρου λόγω των σηµαντικών παρενεργειών (σοβαρή καταστολή, ηπατική τοξικότητα) της µεπροβαµάτης. Μετά την είσοδό τους στη θεραπευτική τη δεκαετία του 60, οι βενζοδιαζεπίνες έγιναν τα κύρια φάρµακα στην αντιµετώπιση του άγχους και υπήρξε συνεχής αύξηση της συνταγογράφησης των βενζοδιαζεπινών τόσο στις ΗΠΑ όσο και στις Ευρωπαϊκές χώρες. Γενική εντύπωση ήταν ότι οι βενζοδιαζεπίνες είναι τα ιδανικά αγχολυτικά-ηρεµιστικά φάρµακα. Ο αριθµός των συνταγών κορυφώθηκε το 1975 (103 εκατοµµύρια συνταγές σε όλο τον κόσµο). Σύντοµα όµως, η αναγνώριση της δυνατότητας κατάχρησής τους σε συνδυασµό µε τα προβλήµατα εξάρτησης που µπορούν να προκαλέσουν οδήγησε σε αυξηµένη επαγρύπνηση τόσο των γιατρών όσο και των ασθενών. Έτσι συστήθηκε ο περιορισµός στη χρήση τους ο οποίος και εφαρµόστηκε στις περισσότερες χώρες. Προσφάτως έχει γίνει µια προσπάθεια για την επανεκτίµηση της χρήσης των φαρµάκων αυτών στην κλινική πράξη και δόθηκε µια πληρέστερη εικόνα όσον αφορά τα πλεονεκτήµατα και µειονεκτήµατά τους. Οι βενζοδιαζεπίνες συντέθηκαν προκειµένου να χρησιµοποιηθούν αντί των βαρβιτουρικών. Παρόλα αυτά, η χρήση τους οδηγεί επίσης σε ανοχή και εξάρτηση. Χορηγούνται από το στόµα και δρουν στους GABA-εργικούς νευρώνες του ΚΝΣ. Προκαλούν υπνηλία, διαταραχές της όρασης και της διανοητικής λειτουργίας ενώ σε µεγάλες δόσεις αποκλείονται και οι νευροµυϊκές συνάψεις. Συνήθως η διαχείριση της αϋπνίας των εξαρτηµένων από ναρκωτικά χρηστών, µε τη χρήση βενζοδιαζεπινών, µπορεί να είναι επικίνδυνη λόγω της ταυτόχρονης κατασταλτικής τους δράσης µε κάποια άλλη ναρκωτική ουσία [54,56-68, 70-78]. 32

34 Εισπνεόµενες ουσίες Πτητικοί διαλύτες Πρόκειται για υγρά που περιέχονται σε πληθώρα βιοµηχανικών και οικιακών προϊόντων καθηµερινής χρήσης (διαλυτικά χρωµάτων, κόλλες, µαρκαδόροι κ.α.) και εξατµίζονται σε θερµοκρασία δωµατίου. Εισπνεόµενα προκαλούν ερεθισµό των βλεννογόνων του αναπνευστικού και των επιπεφυκότων αλλά εισέρχονται στη συστηµατική κυκλοφορία και επειδή είναι µόρια λιπόφιλα, κατανέµονται ευρέως στο ΚΝΣ. Προκαλούν ζάλη, ευφορία, αταξία, διαταραχές λόγου και σε µερικές περιπτώσεις ψευδαισθήσεις. Παρά το γεγονός ότι οι πτητικοί διαλύτες αριθµούνται σε εκατοντάδες, διαφορετικές µεταξύ τους ουσίες, τα φαινόµενα πιθανής ανοχής και εξάρτησης δεν έχουν µελετηθεί επαρκώς. Η πρόσβαση σε αυτούς είναι εύκολη και δεν περιορίζεται από το ισχύον νοµικό καθεστώς. Σε κάθε περίπτωση πρέπει να τονισθεί ότι η τοξικότητά τους στο ήπαρ, νεφρούς, πνεύµονες, ανοσοποιητικό, αιµοποιητικό και ΚΝΣ, είναι σηµαντική και µακροπρόθεσµα µπορεί να οδηγήσει σε βλάβες µη ανατάξιµες ή ακόµη και ασύµβατες µε τη ζωή [2, ]. Designer και Club Drugs Πρόκειται για ένα σύνολο ναρκωτικών ουσιών µε διάφορους τρόπους δράσης αλλά κατηγοριοποιούνται ξεχωριστά επειδή είναι συνθετικά παράγωγα εργαστηρίων και κυκλοφορούν ευρέως σε µέρη όπου συχνάζουν οι νέοι (Clubs). Ανάµεσά τους είναι το LSD που ήδη αναφέρθηκε στις παραισθησιογόνες ουσίες και το παράγωγο της φαινυλαιθυλαµίνης (MDMA), το γνωστό χάπι «Έκσταση». 33

35 MDMA (µεθυλενοδιοξυαµφεταµίνη) Πρόκειται για διεγερτικό τύπου αµφεταµίνης που δρα στο συµπαθητικό νευρικό σύστηµα αυξάνοντας τα επίπεδα των κατεχολαµινών. Αποτελεί το κύριο δραστικό συστατικό των δισκίων «Έκσταση», χρησιµοποιείται από το στόµα και προκαλεί αισθήµατα ευφορίας, σωµατική αντοχή και έξαρση των συναισθηµάτων. Η διέγερση όµως του συµπαθητικού προκαλεί µυδρίαση, υπέρταση, ταχυκαρδία, εφίδρωση, αϋπνία, νευρική υπερένταση και υπερπυρεξία ιδιαίτερα επικίνδυνη αφού οδηγεί σε θερµική εξάντληση και καρδιαγγειακή καταπληξία. Η χρήση του οδηγεί γρήγορα σε φαινόµενα ανοχής και εξάρτησης [80-82]. Ακολουθεί εκτενέστερη ανάλυση για την συγκεκριµένη ουσία στο επόµενο τµήµα της µελέτης αυτής. Club drugs date rape drugs Οι συγκεκριµένες χηµικές ουσίες, που θεωρητικά µπορούν να «οδηγήσουν» σε ένα βιασµό, σήµερα είναι διεθνώς γνωστές ως date rape drugs (DRDs), αλλά και ως club drugs, και ανήκουν σε διάφορες χηµικές-φαρµακευτικές κατηγορίες. Πρέπει να σηµειωθεί ότι ο όρος date rape drugs χρησιµοποιήθηκε κατ αρχήν στις ΗΠΑ και είναι περισσότερο από «επιστηµονικός» ένας «δηµοσιογραφικός όρος» των µέσων µαζικής επικοινωνίας (ΜΜΕ), για να µπορέσουν να χαρακτηρίσουν µε κάποιον τρόπο τις ουσίες που χρησιµοποιήθηκαν για πρώτη φορά σε bars και rave parties και είχαν ως αποτέλεσµα το βιασµό, ο οποίος σήµερα αναφέρεται ως drug related rape ή και drug-facilitated sexual assault. Ένας «στοιχειώδης ορισµός», για πρακτικούς λόγους περισσότερο, θα χαρακτήριζε ως date rape drugs (DRDs) «τις ουσίες, η έκθεση στις οποίες οδηγεί σε απώλεια του αυτοελέγχου και µείωση των σεξουαλικών αντιστάσεων µε συνέπεια την αυξηµένη πιθανότητα ανεπιθύµητου sex.το άτοµο υπό την επήρεια τέτοιων ουσιών δεν µπορεί να αντισταθεί σε πράξεις που γίνονται εις βάρους του και όταν περάσει η επήρειά τους υπάρχουν µεν σαφώς τα φυσικά στοιχεία του βιασµού επάνω του, δεν είναι όµως σε θέση να 34

36 θυµηθεί και να εκθέσει µε σαφήνεια τα γεγονότα και το τι ακριβώς έχει συµβεί». Μετά από την έκθεση στα DRDs, το θύµα συνήθως συνέρχεται πολύ ταραγµένο, υποθέτει ότι είχε καταναλώσει µεγάλη ποσότητα οινοπνεύµατος και λόγω αυτού παρουσιάζει και κάποιο black out. Σε µερικές περιπτώσεις, υπάρχουν κάποια φωτεινά διαλείµµατα κατά τη διάρκεια της επίθεσης και έτσι το θύµα µπορεί να δώσει µερικές πληροφορίες για το συµβάν που του έχει παρουσιαστεί, αλλά πάντα πολύ συγκεχυµένες. υστυχώς, τα αποτελέσµατα των συγκεκριµένων ουσιών µπορεί να διαρκέσουν για µερικές ηµέρες, το θύµα συνεχίζει να βρίσκεται σε σύγχυση και θεωρώντας ότι όλα αυτά συνέβησαν εξαιτίας της υπερβολικής κατανάλωσης οινοπνεύµατος. Πάρα πολύ συχνά αισθάνεται και κατά κάποιον τρόπο ένοχο ή ακόµη και απόλυτα υπεύθυνο για ό,τι πιθανόν έχει συµβεί, µε συνέπεια να µην αναφέρει το έγκληµα ή, όταν πλέον το αναφέρει, αυτό να γίνεται µε µεγάλη καθυστέρηση και µε τρόπο που δεν βοηθά στη στοιχειοθέτηση της εγκληµατικής πράξης. Πρακτικά, τα περισσότερα από τα εν λόγω προϊόντα απαιτούν για τη χορήγησή τους ιατρική συνταγή, µπορεί όµως να είναι και τελείως παράνοµα, να έχουν παραγγελθεί µέσω µη νόµιµων ή άγνωστης ταυτότητας sites του internet ή και να αποτελούν coctails άγνωστης σύνθεσης και περιεκτικότητας. Συνήθως, είναι άχρωµα, άγευστα και άοσµα και γενικότερα έχουν χαρακτηριστικά τέτοια που τα βοηθούν να χρησιµοποιούνται χωρίς να γίνονται αντιληπτά από τα υποψήφια θύµατά τους και να προστίθενται εύκολα σε κάποιο, κατά προτίµηση, αλκοολούχο ποτό. Οι ουσίες που πιο συχνά αναφέρονται και χαρακτηρίζονται ως DRDs είναι το Rohypnol και τo Xyrem.Η κεταµίνη συχνά συµπληρώνει αυτές τις λίστες, µολονότι υπάρχουν και πολλές άλλες ακόµη ουσίες άγνωστης προέλευσης και σύστασης, που µιµούνται τα αποτελέσµατα των τριών αυτών ουσιών. Οι εν λόγω «άλλες», άγνωστης προέλευσης και σύστασης, ουσίες είναι ακριβώς για το λόγο αυτόν περισσότερο επικίνδυνες και δυσκολότερο να ανιχνευτούν σε περίπτωση καταγγελίας. Πρόσφατα και το Rivotril, φαρµακευτικό προϊόν µε νόµιµη ένδειξη τις κρίσεις πανικού, έχει προστεθεί, σύµφωνα µε τα ειδησεογραφικά πρακτορεία της Αυστραλίας, στον κατάλογο των DRDs.Στις περισσότερες επίσηµες ιστοσελίδες κυβερνητικών και µη κυβερνητικών οργανώσεων, καθώς και στα αντίστοιχα ενηµερωτικά φυλλάδιά τους, οι φαρµακευτικές/χηµικές ουσίες για τις οποίες συχνότερα χρησιµοποιείται ο 35

37 όρος DRDs ταξινοµούνται σε έναν κατά κάποιον τρόπον «κατάλογο συναγερµού» [306, , ]. Ουσίες και σκευάσµατα που δρουν ως date rape drugs (Flunitrazepam) Rohypnol Το Rohypnol είναι γνωστό «στο δρόµο», δηλαδή στην «αργκό» και ως Mexican valium, Roofies, «χάπι της λήθης» και «γόµα µυαλού». Επίσης, ως Roche, R-Z, Rib, Rope, Stupify, Shays, Roachies. Χηµικά, πρόκειται για µια βενζοδιαζεπίνη µε δραστική ουσία τη φλουνιτραζεπάµη. Παγκόσµια, χορηγείται νόµιµα ως συνταγογραφούµενο υπνωτικό, αλλά και ως προαναισθητική αγωγή σε πάνω από 64 χώρες. Χρησιµοποιείται συχνά και από τα εξαρτηµένα σε ναρκωτικά άτοµα ως υποβοηθητικό στη µείωση των συµπτωµάτων στέρησης. Στην Ελλάδα, κυκλοφορεί ευρέως ως το πολύ γνωστό συνταγογραφούµενο Hipnosedon της εταιρείας Roche, ενώ στις ΗΠΑ, όπου η Hoffmann-la-Roche δεν υπέβαλε ποτέ τη φλουνιτραζεπάµη για έγκριση στον Αµερικανικό Οργανισµό Φαρµάκων και Τροφίµων (FDA), κυκλοφορεί ευρέως ως street drug, µε προέλευση κυρίως από το Μεξικό και την υπόλοιπη Νότια Αµερική. Το Rohypnol κυκλοφορεί συνήθως σε µορφή δισκίων, τα οποία όταν «γλιστρήσουν» σε ένα ποτό δεν αφήνουν κάποια ιδιαίτερη οσµή ή γεύση. Για το λόγο αυτόν, και µε αίσθηµα ευθύνης, η κατασκευάστρια εταιρεία τροποποίησε τη φαρµακοτεχνική µορφή του Rohypnol, έτσι ώστε να διαλύεται πολύ δύσκολα σε υγρά, ενώ µετά από τη διάλυσή του το υγρό να έχει ένα έντονο κυανό χρώµα. Η δράση του Rohypnol αρχίζει λεπτά µετά από τη λήψη, φθάνει στα µέγιστα επίπεδα µετά από 1 2 ώρες και η συνολική διάρκειά ζωής της είναι περίπου 8 ώρες. Συνεπώς, τα συµπτώµατα-ανεπιθύµητες ενέργειες από τη χρήση του Rohypnol, θεωρητικά, µπορεί να διαρκέσουν µέχρι και 8 ώρες από τη λήψη, αν και πρακτικά έχουν αναφερθεί πολύ µεγαλύτερες διάρκειες δράσης. Το Rohypnol µπορεί να είναι εξαιρετικά επικίνδυνο αν αναµειχθεί µε οινόπνευµα, ενώ τα συνηθέστερα από τα συµπτώµατα-ανεπιθύµητες ενέργειές του είναι τα παρακάτω: 36

38 Απώλεια των αισθήσεων Αδυναµία ανάκλησης των συµβάντων στη µνήµη Υπνηλία, αίσθηση µέθης, ναυτία, σύγχυση Ίλιγγος, γαστρικά ενοχλήµατα Πρόβληµα στην οµιλία Πτώση της αρτηριακής πίεσης Χαλάρωση του µυϊκού τόνου Xyrem (GHB, sodium oxybate, γ-ύδροξυ βουτυρικό οξύ) Το Xyrem «στο δρόµο» έχει περισσότερα από 80 ονόµατα, µε πιο γνωστά τα Liquid Εcstasy, G, Georgia homeboy, Liquid E, Liquid X, Grievous bodilyharm, Woman s Viagra, Easy lay, Gamma 10 και Saltywater. Το GHB µπορεί να είναι υγρό, άχρωµο και άγευστο, αλλά και µε µορφή λευκής σκόνης ή και σε δισκίο. Μερικές φορές, παρασκευάζεται από άτοµα στα σπίτια τους και τότε µπορεί να είναι ακόµη πιο επικίνδυνο, εφ όσον µπορεί να διοχετευτεί στην παράνοµη αγορά και αναµεµειγµένο µε άλλες ουσίες και, κατά συνέπεια, µε άγνωστη ακριβώς τη σύσταση και την περιεκτικότητά του. Τα τελευταία χρόνια, η συγκεκριµένη ουσία κυκλοφορεί και στην Ευρώπη, αφού έχει λάβει πανευρωπαϊκή άδεια κυκλοφορίας από τον Ευρωπαϊκό Οργανισµό Φαρµάκων (ΕΜΑ) ως «ορφανό φάρµακο», µε ένδειξη «ναρκοληψία µε καταπληξία σε ενήλικες ασθενείς». Στην Ελλάδα, έχει καταταγεί στον Πίνακα Γ περί ναρκωτικών, ενώ η διακίνησή του γίνεται µέσω του ΙΦΕΤ (Ινστιτούτο Φαρµακευτικής Έρευνας και Τεχνολογίας).Στα συνηθέστερα από τα συµπτώµατα-ανεπιθύµητες ενέργειες του GHB περιλαµβάνονται: 37

39 Χαλάρωση, υπνηλία, ίλιγγος, ναυτία Black out, αδυναµία ανάκλησης των συµβάντων στη µνήµη Ψευδαισθήσεις Προβλήµατα αναπνοής, προβλήµατα όρασης, τρόµος εφίδρωση, τάση προς έµετο Πτώση της αρτηριακής πίεσης Κώµα Θάνατος. Επικινδυνότητα, εθισµός και τρόποι προστασίας από τα drugs date rape Τα DRDs, εκτός από το να είναι άµεσα πολύ επικίνδυνα, πιθανόν να είναι µακροχρόνια και εθιστικά, εφ όσον πολλά από αυτά περιέχουν µεθαµφεταµίνη ( meth ). Επειδή πρόκειται για πολύ εθιστικές ουσίες, πολλά άτοµα µπορούν να εξαρτηθούν στo Rohypnol και στο Χyrem. Αν και είναι γεγονός ότι οι συγκεκριµένες ουσίες, λόγω και του χαµηλού τους κόστους (<5 το δισκίο/δόση), αρχικά χρησιµοποιήθηκαν για ψυχαγωγικούς σκοπούς µε ίδια πρωτοβουλία των χρηστών σε rave parties και clubs, στη συνέχεια άρχισαν να χρησιµοποιούνται πολύ συχνά εν αγνοία των υποψήφιων θυµάτων. Μια σηµαντική παρανόηση που συνδέεται µε τα DRDs αφορά στο γεγονός ότι χρησιµοποιούνται µόνο σε rave parties και clubs, ενώ αποκλειστικά θύµατά τους φέρονται οι γυναίκες. Όπως ήδη αναφέρθηκε, γίνεται πολύ συχνά χρήση τους και σε φοιτητικές εστίες, ακόµη και σε σπίτια, από άτοµα προσκεκληµένα από το θύµα, καθώς και για σεξουαλική επίθεση κατά ανδρών, ενώ συχνά «χρησιµοποιούνται» και από άτοµα όχι άγνωστα αλλά του στενού περιβάλλοντος των θυµάτων, όπως δυστυχώς συµβαίνει και σε κάθε περίπτωση βιασµού. Από πολλές πηγές, διεθνώς, γίνεται προσπάθεια ώστε να ενηµερωθούν κυρίως οι νέοι, οι γυναίκες, αλλά και οι άνδρες, µε σηµαντικές πηγές για τη συγκεκριµένη ενηµέρωση να αποτελούν οι ιστοσελίδες πανεπιστηµίων, εφ όσον οι φοιτητικές εστίες και γενικά το πανεπιστήµιο έχουν αποτελέσει συχνά χώρους όπου διαπράττονται βιασµοί µετά από φιλική διασκέδαση µε παράλληλη χρήση αλκοολούχων ποτών. Από 38

40 τα National Institutes of Health, το National Institute of Drug Abuse των ΗΠΑ, από πολλές κυβερνητικές και µη κυβερνητικές ιστοσελίδες, καθώς και από το FBI και το «Λευκό Οίκο» των ΗΠΑ, προτείνεται µια σειρά προληπτικών κανόνων-οδηγιών» αυτοπροστασίας από τη «δηλητηρίαση» µε DRDs, οι οποίοι µπορούν να συνοψιστούν ως εξής: Κατ αρχήν, πρέπει να γίνεται κατανοητό ότι ο οποιοσδήποτε, είτε άνδρας είτε γυναίκα, είναι εν δυνάµει θύµα τέτοιων πρακτικών Θα πρέπει να υπάρχει ενδιαφέρον αλλά και φροντίδα ώστε η ενηµέρωση για το πρόβληµα να «περνάει» τόσο στο οικογενειακό όσο και στο φιλικό περιβάλλον Σε bars γίνονται δεκτά ποτά µόνο από bartender ή σερβιτόρο. Σε party ποτέ δεν πίνει κάποιος ποτά από ανοικτά µπουκάλια ή συσκευασίες, καθώς και δεν «µοιράζεται» ποτέ ποτά Τα εντυπωσιακά ποτά µε παράξενη εµφάνιση, οσµή ή γεύση καλό είναι να αποφεύγονται Αποκλείονται τα ποτά τα οποία έχουν µείνει έστω και στιγµιαία έξω από το πεδίο παρατήρησης, π.χ. κατά τη διάρκεια απουσίας στην τουαλέτα Αποκλείονται ποτά κερασµένα από άτοµα τα οποία δεν είναι της απόλυτης εµπιστοσύνης Σε «αλκοολούχες» εξόδους, πρέπει να υπάρχει πάντα και κάποιος ο οποίος, µε εκ των προτέρων συνεννόηση, δεν θα πιει Η διαφοροποίηση της συµπεριφοράς ή η παράξενη συµπεριφορά µέλους της παρέας πρέπει να αξιολογείται άµεσα. Σε υποψία ότι κάποιος ή κάποια από το περιβάλλον της παρέας έχει καταναλώσει ύποπτο ποτό, π.χ. παραπονείται για έντονο αίσθηµα ζέστης, αδυναµία ή κακουχία, απαιτείται η άµεση αποµάκρυνση του πιθανού θύµατος από το στρεσογόνο περιβάλλον προς ένα ήσυχο σηµείο και η χορήγηση, αν είναι δυνατόν, ροφήµατος υψηλού ενεργειακού τύπου και όχι απλό νερό. Αν το άτοµο δεν συνέρχεται, θα πρέπει να µεταφερθεί άµεσα στο νοσοκοµείο, µε παράλληλη προσπάθεια και για κατοχή/διατήρηση δείγµατος του ύποπτου ποτού.αν υποψιαστεί κάποιος ότι ο ίδιος είναι θύµα «δηλητηρίασης» από τέτοιες ουσίες και στη συνέχεια βιασµού, τότε: 39

41 Προσέρχεται άµεσα στην αστυνοµία ή στο νοσοκοµείο εν πλένεται και δεν αλλάζει ρούχα εδοµένου ότι οι ουσίες αυτές συνήθως παραµένουν για πολύ λίγο στον οργανισµό (12 72 ώρες), δεν ουρεί ή κρατά δείγµα ούρων. Είναι πολύ σηµαντικό να γίνεται κατανοητό το πόσο διευκολυντική είναι η «δράση» του οινοπνεύµατος σε αυτές τις περιπτώσεις, εφ όσον θεωρείται ότι συνήθως τα άτοµα που πέφτουν θύµατα βιασµών µε DRDs βρίσκονται ήδη υπό την επήρεια οινοπνεύµατος, έτσι ώστε η προσοχή τους στο περιβάλλον να είναι ήδη σχετικά ελαττωµένη. Συγκεκριµένα, σύµφωνα µε στατιστικά στοιχεία από τις ΗΠΑ και τον Καναδά: 55% από τους άνδρες και 53% από τις γυναίκες που κατήγγειλαν βιασµό βρίσκονταν υπό την επήρεια και οινοπνεύµατος 75% από τους άνδρες και 55% από τις γυναίκες που κατήγγειλαν βιασµό βρίσκονταν υπό την επήρεια οινοπνεύµατος και κάποιας άλλης ουσίας. Επίσης, σε ύποπτα δείγµατα ούρων µετά από 72 ώρες ανιχνεύτηκαν: 3% Xyrem οξύ) 1% Rohypnol (φλουνιτραζεπάµη) 69% οινόπνευµα 18% µαριχουάνα 5% κοκαΐνη. Τα πολύ µικρά ποσοστά ανίχνευσης για το Rohypnol και το Xyrem ίσως αποτελούν συνέπεια και του γεγονότος ότι το Rohypnol παραµένει στον οργανισµό για 72 ώρες, ενώ το Xyrem για µόλις 12 ώρες. Εκτός όµως από τις «οδηγίες αυτοπροστασίας», η χρήση ουσιών για «διευκόλυνση στο έγκληµα του βιασµού» διεθνώς είχε αντίκτυπο και όσον αφορά στο ευρύτερο νοµικό πλαίσιο των ποινών που επισύρει το έγκληµα του βιασµού. Είναι γεγονός ότι συνέπεια της χρήσης των ουσιών αυτών υπήρξε η τροποποίηση του νόµου «περί πρόληψης και τιµωρίας του βιασµού» το 1996 στις ΗΠΑ, έτσι ώστε η χρήση τέτοιων ουσιών µε σκοπό τη σεξουαλική επίθεση ή και οποιοδήποτε άλλο έγκληµα να επισύρει ποινή φυλάκισης έως και 20 έτη, ενώ 40

42 ακόµη και η απλή, παράνοµη, κατοχή τέτοιων ουσιών επισύρει αντίστοιχη ποινή µέχρι και 3 έτη [42,45-47,50-51,79, 83, 89,91]. 41

43 Κατηγοριοποίηση ναρκωτικών ουσιών ανάλογα µε τον µηχανισµό δράσης τους στον οργανισµό και τον τρόπο χρήσης τους Ψευδαισθησιογόνα Παραισθησιογόνα 1. LSD 2. Morning glory seeds 3. Ψιλοσίνη και Ψιλοσυµβίνη 4. Βουφοτενίνη ή Μπουφοτενίνη. 5. DMT 6. DET ( ιαιθυλοτρυπταµίνη) 7. DOM, STP (2,5-διµεθοξυ-4-µεθυλαµφεταµίνη) 8. MDA (3,4-µεθυλενοδιοξυαµφεταµίνη) 9. Μεσκαλίνη 10. Φαινκυκλιδίνη 11. Προϊόντα Ινδικής Κάνναβης 12. Khat ιεγερτικά του Κεντρικού Νευρικού Συστήµατος 1. Υδροχλωρική µεθαµφεταµίνη 2. Πεµολίνη 3. Φαινφλουραµίνη 4. Ριταλίνη 5. Καφεΐνη 6. Αµινοφυλλίνη. 7. Θεοφυλλίνη-Θεοβρωµίνη 8. Κοκαΐνη 9. Crack 42

44 Κατασταλτικά του Κεντρικού Νευρικού Συστήµατος 1. Ενώσεις του βαρβιτουρικού οξέος. 2.Νεώτερα υπνωτικά µη βαρβιτουρικά 3. Βενζοδιαζεπίνες 4. Μεπροβαµάτη 5. Μεθακουαλόνη 6. Ένυδρος χλωράλη Εισπνεόµενες Ουσίες 1. Πτητικοί διαλύτες. 2. Αερολύµατα 3. Αέρια. 4. Νιτρώδη Ναρκωτικά αναλγητικά- Οπιοειδή 1. Όπιο 2. Μορφίνη 3. Κωδεΐνη 4. Ηρωίνη. 5. Πενταζοκίνη. 6. Αποµορφίνη 7. Βουπρενορφίνη 8. Ανταγωνιστές οπιούχων 9. Συνθετικά ναρκωτικά αναλγητικά 43

45 Designer drugs 1. Παράγωγα της αµφεταµίνης {MDMA (Έκσταση), MDE ή MDEA, MBDB,4-MTA} 2. Τρυπταµίνη και τα παράγωγά της 3. L.S.D 4. Συνθετικά οπιοειδή (µεθαδόνη, φαιντανύλη, πεθιδίνη κ.α.) 5. Βενζοδιαζεπίνες 6. Φαινκυκλιδίνη (PCP). 7. Μεθακουαλόνη 8. γ-υδροξυβουτυρικό οξύ (GHB) Club drugs 1. MDMA (Έκσταση). 2. γ-υδροξυβουτυρικό οξύ (GHB) 3. Κεταµίνη 4. Φλουνιτραζεπάµη 5. Μεθαµφεταµίνη [ ] 44

46 Αµφεταµίνες Ιστορικά Στοιχεία Η αµφεταµίνη είναι χηµική ουσία που δηµιουργήθηκε αρχικά το 1887 από τον Ρουµάνο χηµικό Lazar Edeleanu στο πανεπιστήµιο του Βερολίνου, µε το όνοµα φαινυλισοπροπυλαµίνη. Τη δεκαετία του 1930 χρησιµοποιήθηκε για την αντιµετώπιση της ναρκοληψίας (µια σπάνια διαταραχή του ύπνου) και του συνδρόµου υπερκινητικότητας και διάσπασης της προσοχής. Χρησιµοποιήθηκε ευρέως στους στρατιώτες κατά τη διάρκεια του Β' Παγκοσµίου Πολέµου. Η ιατρική χρήση των αµφεταµινών για την αντιµετώπισης της ήπιας κατάθλιψης ήταν πολύ διαδεδοµένη στις δεκαετίες του 50 και του 60. Μεγάλη χρήση έγινε επίσης από παχύσαρκα άτοµα, λόγω της ιδιότητας των αµφεταµινών να «κόβουν» την όρεξη. Ωστόσο, από τα τέλη της δεκαετίας του 70 δεν παρασκευάζονται πια φαρµακευτικά - παρά µόνο κάποια παράγωγα τους- λόγω των παρενεργειών και των εθιστικών τους ιδιοτήτων και βρίσκονται µόνο στην παράνοµη αγορά. Σήµερα, η θειική αµφεταµίνη, που παρασκευάζεται παράνοµα, είναι η πιο διαδεδοµένη µεταξύ των εξαρτηµένων ατόµων. ράσεις και Τοξικές Επιδράσεις Η αµφεταµίνη είναι µια λεπτή, υπόλευκη σκόνη που συνήθως περιέχει µόνο κατά 6 µε 10% καθαρή αµφεταµίνη, ενώ το υπόλοιπο 90 % µπορεί να είναι οτιδήποτε: από µπέικιν-πάουντερ µέχρι καθαρτικό. Σήµερα είναι γνωστή στους χρήστες ως «σπιντ», billy whiz, sulfate, fast, uppers, ή «µαύρη καλλονή», «µπλουζ», ή black & white (αν πρόκειται για συνταγογραφούµενη αµφεταµίνη). Κυκλοφορεί συνήθως µε µορφή χαπιού ή κάψουλας, αλλά στο παράνοµο εµπόριο µπορεί να έχει και τη µορφή άσπρης, κιτρίνης ή ροζ σκόνης. Επίσης εµφανίζεται σε µορφή µικρών, συµπαγών κοµµατιών, όπου είναι αναµειγµένη µε άλλες παρόµοιες σε µορφή ουσίες. Η αµφεταµίνη 45

47 λαµβάνεται από το στόµα, εισπνεόµενη από τη µύτη ή µπορεί και να καπνιστεί αναµειγµένη µε καπνό. Τέλος, όταν διαλύεται σε νερό µπορεί να πάρει ενέσιµη µορφή. Στην περίπτωση αυτή, αν δεν έχει διαλυθεί πολύ καλά µπορεί να προκαλέσει θροµβώσεις στο καρδιαγγειακό σύστηµα και πιθανότατα τον θάνατο. Σαν ενέσιµο διάλυµα επενεργεί ακαριαία, ενώ η κατάποση ή η εισπνοή αµφεταµίνης σε σκόνη φέρνει αποτελέσµατα µετά από λεπτά. Σε γενικές γραµµές, η επήρεια µιας δόσης αµφεταµίνης διαρκεί περίπου 3-6 ώρες και µπορεί να ανιχνευτεί στα ούρα περίπου 4 ηµέρες µετά τη χρήση. Όταν λαµβάνεται σε υπερβολική δόση, µπορεί να προκαλέσει το θάνατο. Φαρµακολογία -Ιατρική χρήση Γενικότερα, εµφανίζει δράση στο Κεντρικό και στο Περιφερικό Νευρικό σύστηµα όπου επάγει την απελευθέρωση ντοπαµίνης, νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης. Το αµφεταµινικό παράγωγο µεθυλοφαινιδάτη χρησιµοποιείται για την συµπτωµατική αντιµετώπιση του συνδρόµου µειωµένης προσοχής στα παιδιά και της ναρκοληψίας. Ψυχολογικές Επιδράσεις Ερεθίζει το νευρικό σύστηµα. Η αµφεταµίνη είναι διεγερτικό του εγκεφάλου, δηλαδή αυξάνει την εγκεφαλική δραστηριότητα. Προκαλεί αίσθηση ενέργειας, διαύγειας και όξυνση της πνευµατικής λειτουργίας Υπό την επήρεια της, οι χρήστες συχνά βιώνουν µια προσωρινή ενίσχυση της αυτοπεποίθησής τους και αισθάνονται ιδιαίτερη ενεργητικότητα, καθώς καταπολεµούν το αίσθηµα του ύπνου, της κούρασης και της πείνας. Ωστόσο, δεν εξαφανίζουν την ανάγκη για τροφή και ανάπαυση, απλώς µεταθέτουν την ικανοποίησή τους. Το αποτέλεσµα είναι ότι οι εθισµένοι στην αµφεταµίνη καταλήγουν στην πλήρη εξάντληση µετά από µία περίοδο παρατεταµένης χρήσης. Η αµφεταµίνη µπορεί να προκαλέσει ευερεθιστότητα, επιθετικότητα και αίσθηµα αδηµονίας. 46

48 Σωµατικές Επιδράσεις Ταχυκαρδία, εφίδρωση, ξηροστοµία, διαστολή στις κόρες των µατιών Ναυτία και εµετοί Τέντωµα των µυών της σιαγόνας και φθορά των δοντιών. Θολή όραση Αϋπνία Όταν η ουσία χορηγείται ενδοφλέβια, το άτοµο έχει ένα απότοµο και βίαιο αίσθηµα ευφορίας και αυτοπεποίθησης. Οι υψηλές δόσεις, ιδίως αν επαναλαµβάνονται συχνά, µπορούν να προκαλέσουν συγκεχυµένο λεξιλόγιο, παραλήρηµα, κρίσεις πανικού, ψευδαισθήσεις και παρανοϊκό ιδεασµό. Επίσης, µπορεί να επέλθει συγκοπή η έντονος πόνος στο στήθος. Μετά το τέλος της επίδρασης των µεγάλων δόσεων ακολουθεί δυσφορία, άγχος, τρέµουλο, αίσθηµα κόπωσης και κατάθλιψη. Μακροχρόνιες Επιδράσεις Ψυχολογικές Επιδράσεις ιωκτικό παραλήρηµα Ακουστικές και οπτικές ψευδαισθήσεις Παρανοϊκό ιδεασµό Υπερκινητικότητα Ευερεθιστότητα Αλλαγές στην αντίληψη του σώµατος Σωµατικές Επιδράσεις Η χρόνια χρήση αµφεταµίνης µπορεί να βλάψει τα αιµοφόρα αγγεία και να προκαλέσει καρδιακή προσβολή, ιδίως σε όσους έχουν ήδη υψηλή αρτηριακή πίεση ή καρδιακά προβλήµατα Απώλεια βάρους και όρεξης Πολλές γυναίκες που κάνουν χρήση αµφεταµίνης εµφανίζουν διαταραχές ή και διακοπή της περιόδου 47

49 Ακόµη, µετά από χρόνια χρήση εµφανίζεται ανοχή στην ευφορική δράση της, που από τους χρήστες περιγράφεται ως "χάσιµο της µαγείας". Η χρήση τους ωθεί στη λήψη καταπραϋντικών ουσιών (αλκοόλ, ηρεµιστικά, υπνωτικά) για να εξισορροπεί ο οργανισµός, προκαλώντας έτσι ένα φαύλο κύκλο. Γενικότερα, η συστηµατική χρήση των αµφεταµινών προκαλεί ανοχή, ψυχική εξάρτηση και σωµατική εξάρτηση, η οποία δεν είναι ωστόσο τόσο συνηθισµένη. Ανοχή Οι χρήστες αναπτύσσουν γρήγορα ανοχή και οι συχνοί χρήστες µπορεί να έχουν δυσάρεστες παρενέργειες. Για τη διατήρηση του επιθυµητού αποτελέσµατος, οι τακτικοί χρήστες αναγκάζονται να αυξάνουν τις δόσεις τους. Μετά τη διακοπή της χρήσης, παρουσιάζονται συµπτώµατα στέρησης. Εξάρτηση Οι αµφεταµίνες είναι ψυχολογικά εθιστικές. Οι χρήστες συχνά αποκτούν εξάρτηση από το φάρµακο προκειµένου να αποφύγουν τα δυσάρεστα συµπτώµατα που συνοδεύουν τη λήξη της επενέργειάς του, όπως κατάθλιψη, άγχος, ευερεθιστότητα, ληθαργικότητα, κόπωση, αϋπνία, και ψυχοκινητική διέγερση. Κατά την περίοδο αυτή υπάρχει κίνδυνος για αυτοκτονία. Το αποτέλεσµα είναι ο χρήστης να καταφεύγει σε όλο µεγαλύτερες και συχνότερες δόσεις αµφεταµινών ή να παίρνει άλλα πιο ισχυρά φάρµακα ή ουσίες. Το αποτέλεσµα είναι η πλήρης εξάντληση των χρηστών µετά από µια µακρά περίοδο συνεχούς κατάχρησης. Μεθαµφεταµίνη Ιστορικά στοιχεία Η µεθαµφεταµίνη είναι συνθετική ουσία και αποτελεί εξέλιξη µιας προγενέστερης ουσίας, της αµφεταµίνης. Για πρώτη φορά παρασκευάστηκε το 1919 στην Ιαπωνία και χρησιµοποιήθηκε για φαρµακευτικούς λόγους (π.χ. θεραπεία άσθµατος). Για µεγάλο χρονικό διάστηµα, η χρήση της µεθαµφεταµίνης και ο εθισµός σε αυτή, ήταν βασικό πρόβληµα στις δυτικές 48

50 Η.Π.Α. Σταδιακά όµως, άρχισε να εξαπλώνεται σε αγροτικές και αστικές περιοχές του Νότου, στις Mεσοδυτικές πολιτείες των H.Π.A., στην Αφρική, στις ανατολικές περιοχές της Ευρώπης και στην Άπω Ανατολή. Η εξάπλωσή της στην Αφρική και στην ανατολική Ευρώπη οφείλεται και στο γεγονός, ότι οι λαθρέµποροι µπορούσαν εύκολα να προµηθευτούν τις δύο χηµικές ουσίες που απαιτούνται για την παρασκευή της, την εφεδρίνη και την ψευδοεφεδρίνη. ράσεις και επιδράσεις στον οργανισµό Η µεθαµφεταµίνη είναι µια άσπρη, άοσµη, πικρή, κρυσταλλική σκόνη που διαλύεται εύκολα στο νερό ή στο οινόπνευµα και ανήκει στις διεγερτικές εξαρτησιογόνες ουσίες. Άλλες ονοµασίες της είναι: µέθ, πάγος (ice), σπιντάκι, γυαλί, κρύσταλλο, κ.ά.. Η µεθαµφεταµίνη είτε καπνίζεται, είτε εισπνέεται από τη µύτη, είτε διαλύεται και γίνεται ενέσιµη, είτε λαµβάνεται από το στόµα. Όταν καπνίζεται, που είναι και ο πιο κοινός τρόπος χρήσης τα τελευταία χρόνια, η απορρόφησή της από τον εγκέφαλο γίνεται πολύ πιο γρήγορα. Με αυτό τον τρόπο το άτοµο εθίζεται πολύ πιο εύκολα στην ουσία και ταυτόχρονα ενισχύονται οι αρνητικές συνέπειες στην υγεία του. Επιπτώσεις στον οργανισµό Η διάρκεια των ευχάριστων συναισθηµάτων της ουσίας, εξαρτάται από το πώς θα χορηγηθεί στο άτοµο. Συγκεκριµένα, αν η λήψη γίνει µε ένεση ή µέσω καπνίσµατος, τότε το άτοµο νιώθει µια έντονη ενεργητικότητα και ευφορία, που χαρακτηρίζονται ως εξαιρετικά ευχάριστα συναισθήµατα, αλλά διαρκούν µόνο λίγα λεπτά (3-5 λεπτά). Αν γίνει εισπνοή της ουσίας από τη µύτη ή ληφθεί από το στόµα, τότε ο χρήστης νιώθει µια υψηλή, αλλά όχι έντονη, ενεργητικότητα και του δηµιουργείται µεγάλη ευφορία που διαρκεί λεπτά. Σωµατικές επιδράσεις Όταν το άτοµο κάνει χρήση της µεθαµφεταµίνης, αρχικά νιώθει ευφορία, δεν νιώθει κούραση και έχει αυξηµένη προσοχή. Μετά το τέλος όµως των εύφορων συναισθηµάτων, προκαλείται στο άτοµο: 49

51 ανορεξία, που έχει σαν αποτέλεσµα διάφορα προβλήµατα που σχετίζονται µε τον υποσιτισµό, καρδιοαγγειακά προβλήµατα, καθώς αυξάνεται ακανόνιστα ο καρδιακός ρυθµός, αύξηση της αρτηριακής πίεσης, υπερθερµία, έντονη εφίδρωση, κρυάδες, λογόρροια, επιθετικότητα. Ακόµα, η εκτεταµένη χρήση της ουσίας µπορεί να προκαλέσει: σοβαρές αλλαγές στη δοµή και στη λειτουργία του εγκεφάλου, απώλεια µνήµης, ανησυχία, αϋπνία, σοβαρά οδοντικά προβλήµατα, σπασµούς, που αν δεν αντιµετωπιστούν άµεσα µπορεί να οδηγήσουν το άτοµο σε θάνατο. Ψυχολογικές επιδράσεις Με τη µακροχρόνια χρήση της µεθαµφεταµίνης το άτοµο είναι πιθανό να παρουσιάσει διάφορα ψυχωσικά συµπτώµατα όπως: παρανοϊκή σκέψη, διωκτικό παραλήρηµα, ακουστικές, οπτικές και απτικές ψευδαισθήσεις (π.χ. αίσθηση εντόµων που προχωράνε κάτω από το δέρµα) και αλλαγές στην αντίληψη του σώµατος. Η χρόνια χρήση προκαλεί σηµαντικές οργανικές αλλοιώσεις στον εγκέφαλο. Μελέτες σε χρόνιους χρήστες µεθαµφεταµίνης έχουν δείξει, ότι τα άτοµα αυτά υπόκεινται σε σοβαρές δοµικές και λειτουργικές αλλαγές σε περιοχές του εγκεφάλου, που συνδέονται µε τη συγκίνηση και τη µνήµη. Γι αυτό το λόγο, σε πολλούς χρήστες παρατηρούνται διάφορα συναισθηµατικά, γνωστικά και µαθησιακά προβλήµατα. 50

52 Επίσης, η συστηµατική χρήση προκαλεί ανοχή και ψυχική εξάρτηση, µε συµπτώµατα κατάθλιψης, ευερεθιστότητας και έντονο άγχος µετά τη διακοπή της. Τα ψυχωσικά συµπτώµατα µπορεί να συνεχιστούν για µήνες ή και για χρόνια στο άτοµο, αφού σταµατήσει η χρήση της µεθαµφεταµίνης. Μεθαµφεταµίνη και εξάρτηση Οι χρήστες, εξαιτίας της σταδιακής τους ανοχής στην ουσία, προκειµένου να εντείνουν τα ευχάριστα επιθυµητά αποτελέσµατα, συχνά παίρνουν υψηλότερες δόσεις σε πιο λίγο χρονικό διάστηµα ή αλλάζουν τον τρόπο χορήγησης της ουσίας. Λόγω της µικρής χρονικής διάρκειας του συναισθήµατος ευφορίας, «αναγκάζονται» να κάνουν πιο συχνή χρήση, παρόλο που δεν έχει φύγει ακόµα η ουσία από το αίµα τους. Αυτό έχει σαν αποτέλεσµα τον εθισµό τους. Ο εθισµός αυτός, είναι τόσο σωµατικός όσο και ψυχικός µε τα προαναφερθέντα συµπτώµατα. Όταν ένας χρήστης απέχει από την µεθαµφεταµίνη, τότε του προκαλείται σύνδροµο στέρησης µε συµπτώµατα κατάθλιψης, ανησυχίας, κούρασης, αϋπνίας, καθώς και ακόµα πιο έντονη επιθυµία για χρήση [41-44,48-49]. Χηµικές πληροφορίες Η µεθαµφεταµίνη είναι µέλος της οικογένειας των φαινεθυλαµινών, η οποία περιλαµβάνει ένα µεγάλο εύρος ουσιών πολλές εκ των οποίων είναι διεγερτικές και παραισθησιογόνες. Η µεθαµφεταµίνη είναι η Ν,αδιµεθυλφαινελαµίνη. Σύµφωνα µε την IUPAC, το πλήρες όνοµά της είναι Ν,αδιµεθυλβενζενεθαµίνη. Ο ασύµµετρος α-άνθρακας παράγει 2 εναντιοµερή. Αυτές οι δύο µορφές παλαιότερα λέγονταν [-]- ή l-στερεοϊσοµερές και [+] ή d- στερεοϊσοµερές, αλλά µε την µοντέρνα ονοµασία προσδιορίζονται σαν R και S στερεοϊσοµερή. 51

53 Μοριακή δοµή Μοριακός τύπος: C 10 H 15 N Μοριακό βάρος: g/mol Φυσική δοµή Η βάση της µεθαµφεταµίνης είναι ένα άχρωµο πτητικό έλαιο αδιάλυτο στο νερό. Το πιο κοινή άλας είναι το υδροχλωρικό, το οποία εµφανίζεται ως λευκή ή υπόλευκη σκόνη ή ως κρύσταλλοι διαλυτοί στο νερό. Τα παράνοµα προϊόντα ως επί το πλείστον αποτελούνται σε µορφή σκόνης, αλλά η καθαρή κρυσταλλική υδροχλωρική είναι γνωστή ως «πάγος». Τα δισκία που περιέχουν µεθαµφεταµίνη µπορεί να φέρουν λογότυπα παρόµοια µε αυτά των χαπιών MDMA ή άλλων χαπιών έκστασης. Φαρµακολογία Η µεθαµφεταµίνη είναι ένα διεγερτικό του κεντρικού νευρικού συστήµατος που προκαλεί υπέρταση και ταχυκαρδία µε συναισθήµατα αυξηµένης εµπιστοσύνης, την κοινωνικότητα και την ενέργεια. Καταστέλλει την όρεξη και την κούραση και οδηγεί σε αϋπνία. Μετά από χορήγηση από το στόµα, τα αποτελέσµατα συνήθως ξεκινούν µέσα σε 30 λεπτά και διαρκούν για πολλές ώρες. Αργότερα, οι χρήστες µπορούν να αισθάνονται οξύθυµοι, ανήσυχοι, άγχος, κατάθλιψη ακόµα και λήθαργο. Η µεθαµφεταµίνη αυξάνει τη δραστηριότητα των νοραδρενεργικών συστηµάτων και την έκκριση 52

54 ντοπαµίνης στο σύστηµα των νευροδιαβιβαστών. Η µεθαµφεταµίνη έχει µεγαλύτερη ισχύ από την αµφεταµίνη, αλλά σε µη ελεγχόµενες συνθήκες οι επιδράσεις τους είναι σχεδόν ταυτόσηµες. Το S-ισοµερές έχει µεγαλύτερη δραστικότητα από το Κ-ισοµερές. Η θεραπευτική δόση του S-ισοµερούς είναι µέχρι και 25 mg όταν χορηγείται από το στόµα. Απορροφάται ταχέως µετά την κατάποση, και τα µέγιστα επίπεδα στο πλάσµα βρίσκονται εντός της περιοχής 0,001-0,005 mg / L. Ο χρόνος ηµίσειας ζωής στο πλάσµα είναι περίπου εννέα ώρες. Ο κύριος µεταβολίτης είναι η 4-υδροξυ µεθαµφεταµίνη. Θάνατοι που να αποδίδονται απευθείας στην µεθαµφεταµίνη είναι σπάνιοι. Στις περισσότερες θανατηφόρες δηλητηριάσεις η συγκέντρωση στο αίµα είναι πάνω από 0,5 mg / L. Ανάλυση της µεθαµφεταµίνης στα ούρα συγχέεται, διότι είναι ένας µεταβολίτης ορισµένων φαρµάκων (π.χ. σελεγιλίνη). Η οξεία δηλητηρίαση προκαλεί σοβαρές καρδιαγγειακές διαταραχές, καθώς και προβλήµατα συµπεριφοράς που περιλαµβάνουν διέγερση, σύγχυση, παράνοια, παρορµητικότητα και τη βία. Η χρόνια χρήση µεθαµφεταµίνης προκαλεί νευροχηµικές και νευροανατοµικές αλλαγές.η εξάρτηση όπως και η περίπτωση της αυξηµένης ανοχής αποφέρει ελλείµµατα στη µνήµη, στη λήψη αποφάσεων και στη λεκτική διατύπωση συλλογισµών. Μερικά από τα συµπτώµατα που µοιάζουν µε αυτά της παρανοϊκής σχιζοφρένειας. Ένεση µεθαµφεταµίνης φέρει τους ίδιους κινδύνους µε την ιική µόλυνση (π.χ. HIV και ηπατίτιδα), όπως εµφανίζονται και µε άλλα ενέσιµα φάρµακα όπως η ηρωίνη. Όταν η µεθαµφεταµίνη καπνίζεται φτάνει στον εγκέφαλο πολύ πιο γρήγορα. Οι µορφές της που είναι δυνατό να καπνιστούν (π.χ. µεθαµφεταµίνη, κρακ) είναι πολύ πιο εθιστικές και είναι πιο πιθανό να προκαλέσουν προβλήµατα όταν καταναλώνονται µε αυτό τον τρόπο από ό, τι όταν λαµβάνονται από το στόµα. Σύνθεση και πρόδροµες ουσίες Το S-εναντιοµερές παράγεται πιο συχνά µε αναγωγή της L-εφεδρίνης, δηλαδή (1R, 2S) -2-µεθυλαµινο-1-φαινυλοπροπαν-1-όλης, ή µε αναγωγή της d- ψευδοεφεδρίνη, δηλαδή (1S, 2S) -2 µεθυλαµινο-1-φαινυλοπροπαν-1-όλης. Τόσο η εφεδρίνη και η ψευδοεφεδρίνη είναι εµπορικά διαθέσιµες και χρησιµοποιούνται σε ορισµένα φάρµακα. Η εφεδρίνη µπορεί επίσης να 53

55 εξάγεται από το φυτό Ephedra vulgaris L. (που χρησιµοποιείται στην κινεζική ιατρική ως Ma Huang). Ωστόσο η διαδροµή Leuckart και η αναγωγική αµίνωση (π.χ. η µέθοδος φύλλο αλουµινίου) από 1-φαινυλο-2-προπανόνη (P2P, BMK, φαινυλακετόνη) µπορεί να δώσει ένα ρακεµικό µίγµα των R και S- εναντιοµερών. Η εφεδρίνη, η ψευδοεφεδρίνη και η 1-φαινυλο-2-προπανόνη παρατίθενται στον Πίνακα Ι των Ηνωµένων Εθνών της από το 1988 Σύµβασης κατά της παράνοµης διακίνησης ναρκωτικών φαρµάκων και ψυχοτρόπων ουσιών. Η αντίστοιχη νοµοθεσία της ΕΕ ορίζεται στον κανονισµό (ΕΟΚ) αριθ 3677/90 (όπως τροποποιήθηκε µεταγενέστερα), η οποία διέπει το εµπόριο µεταξύ της ΕΕ και τρίτων χωρών. Τρόποι χρήσης Η µεθαµφεταµίνη µπορεί να καταπίνεται, να εισπνέεται και, σπανιότερα, να καπνίζεται ή να είναι σε ενέσιµη µορφή. Σε αντίθεση µε το θειικό άλας της αµφεταµίνης, η υδροχλωρική µεθαµφεταµίνη, ιδίως η κρυσταλλική µορφή (πάγος), είναι επαρκώς πτητική για να καπνιστεί. Όταν καταπίνεται, µία δόση µπορεί να κυµαίνεται από µερικές δεκάδες έως πολλές εκατοντάδες χιλιοστόγραµµα, ανάλογα µε την καθαρότητα και τη σύνθεση των ισοµερών. Άλλα κοινά ονόµατα Ο όρος metamfetamine (η ιεθνής Μη Ιδιόκτητη Ονοµασία: INN) σχετίζεται αυστηρά µε το συγκεκριµένο εναντιοµερές (S)-Ν, α- dimethylbenzeneethanamine. Metamfetamine είναι επίσης το όνοµα που απαιτείται από τις οδηγίες 65/65 / EOK του Συµβουλίου και 92/27 / ΕΟΚ για την επισήµανση των φαρµακευτικών προϊόντων εντός της ΕΕ. Στο Ηνωµένο Βασίλειο και σε ορισµένες άλλες χώρες, το όνοµα που χρησιµοποιείται στη νοµοθεσία των ναρκωτικών είναι methylamphetamine. Άλλα κοινώς χρησιµοποιούµενα χηµικά ονόµατα είναι τα : Ν-methylamphetamine, 1- φαινυλο-2-µεθυλαµινοπροπανο, phenyliospropylmethylamine και δεσοξυεφεδρίνης. Η µεθαµφεταµίνη, ως παράγωγο της Ν-µεθυλο αµφεταµίνης, µερικές φορές λαµβάνεται µε αµφεταµίνη και µε άλλες λιγότερο κοινές ουσίες (π.χ. βενζαφεταµίνη) υπό τον γενικό τίτλο «αµφεταµίνες». Ένα όνοµα που προέρχεται από µια παλαιότερη ονοµασία (φαρµακευτικό προϊόν), yaba και shabu (σε ορισµένες χώρες στην Άπω Ανατολή). 54

56 Ανάλυση Η δοκιµή Marquis παράγει ένα πορτοκαλί / καφέ χρώµα. Η δοκιµή Simon (για δευτεροταγείς αµίνες) παράγει ένα µπλε χρωµατισµό που θα διακρίνει την µεθαµφεταµίνη από µία πρωτοταγή αµίνη, όπως η αµφεταµίνη (ερυθρός χρωµατισµός). Στο φάσµα µάζας, τα µείζονα ιόντα είναι m / z = 58, 91, 59, 134, 65, 56, 42 και 57. Η ταυτοποίηση µε χρωµατογραφία-φασµατοµετρία µάζας του αερίου µπορεί να βελτιωθεί µε Ν-παραγωγοποίηση. Χρησιµοποιώντας αέριο χρωµατογραφία, το όριο ανίχνευσης στα ούρα είναι <10 µg / L. Μίξεις Τα δισκία µπορούν να περιέχουν µέχρι 40 mg του δραστικού φαρµάκου. Η ελεύθερη βάση αποτελεί το 80% του υδροχλωρικού άλατος. Η λιανική καθαρότητα µεταµφεταµίνων το 2011 κυµάνθηκε από 16% (Εσθονία και ανία) έως 82% (Τουρκία). Στην Ευρώπη, οι πιο κοινοί παράγοντες κοπής είναι η καφεΐνη, γλυκόζη και άλλα σάκχαρα, λιγότερο συχνά εφεδρίνη ή κεταµίνη. Η µεθαµφεταµίνη έχει θεωρηθεί ως ένα αλλοιωτής σε δισκία έκστασης. Νοµικοί έλεγχοι Το S-εναντιοµερές αναφέρεται στο Παράρτηµα ΙΙ της Σύµβασης των Ηνωµένων Εθνών του 1971 για τις ψυχοτρόπες ουσίες. Το ρακεµικό (50:50 µείγµα των R και S στερεοϊσοµερή) επίσης αναφέρεται στο ίδιο Πρόγραµµα, αλλά το R-εναντιοµερές δεν προσδιορίζεται ξεχωριστά στη σύµβαση. 55

57 MDMA (3,4-Μεθυλενοδιοξυ µεθαµφεταµίνη) Εcstasy είναι η δηµοφιλής ονοµασία για µια ουσία που χαρακτηρίζεται χηµικά ως Ν-µεθυλ-3,4-µεθυλενοδιοξυ-αµφεταµίνη ή 3,4-Μεθυλενοδιοξυ µεθαµφεταµίνη. Τα αρχικά γράµµατα των µεγάλων τµηµάτων του τελευταίου όνοµατος (Μεθυλενοδιοξυ-µεθαµφεταµίνη) δηµιουργούν το ακρωνύµιο MDMA, µε το οποίο η ουσία είναι συνήθως ορίζεται στην κλινική και στην ερευνητική βιβλιογραφία. Όπως υποδηλώνει το όνοµα, το MDMA είναι ένα παράγωγο της µεθαµφεταµίνης (γνωστή από τα εν λόγω τα ονόµατα του δρόµου, όπως "ταχύτητα", "κρυστάλλινα" και "µπόµπα", µεταξύ άλλων) και η µητρική ένωσή της, αµφεταµίνη. Μια στενά σχετιζόµενη ένωση, η Ν-αιθυλ-3,4- methylenedioxyamphetamine ή MDEA, διαφέρει από το MDMA µόνο µε το µία 2-άνθρακα οµάδα, αντί για µια οµάδα µεθυλίου στον 1-άνθρακα, συνδεδεµένη µε το άτοµο αζώτου στη δοµή της αµφεταµίνης. Κατά τα προηγούµενα έτη, το όνοµα έκσταση εφαρµόστηκε στην 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA). Το MDEA επίσης µερικές φορές ονοµάζεται έκσταση από τους προµηθευτές και τους χρήστες της, αλλά πιο συχνά αναφέρεται ως Εύα. Οι 3 ενώσεις είναι στενά παρόµοιες στη χηµεία τους και στις βιολογικές τους επιδράσεις, έτσι ώστε η περιγραφή του MDMA στον υπόλοιπο αυτής της µελέτης εφαρµόζεται επίσης και στο MDEA, και σε µεγάλο βαθµό στο MDA. 56

58 Το Ecstasy διαφέρει από τις αµφεταµίνες και τις µεθαµφεταµίνες σε ένα σηµαντικό θέµα. Έχει µία µεθυλενοδιοξυ (-O-CH 2 -Ο-) οµάδα προσαρτηµένη στις θέσεις 3 και 4 του αρωµατικού δακτυλίου του µορίου της αµφεταµίνης (δηλαδή, είναι "ringsubstituted»). Από την άποψη αυτή, αυτό µοιάζει µε τη δοµή του παραισθησιογόνου µεσκαλίνη. Ως αποτέλεσµα, οι φαρµακολογικές επιδράσεις της MDMA (και MDEA) είναι µείγµα από εκείνες των αµφεταµινών και της µεσκαλίνης, όπως θα περιγραφεί αργότερα σε τµήµατα της επανεξέτασης αυτής. Αυτή η οµάδα των ουσιών συχνά αναφέρεται ως designer drugs επειδή, πολλά παράνοµα εργαστήρια άρχισαν να τα παράγουν για µη ιατρική χρήση. Το µείγµα της αµφεταµίνης και της µεσκαλίνης µπορούσε να επιτευχθεί αποτελεσµατικά από τον κατάλληλο σχεδιασµό του µορίου του φαρµάκου. Όλες αυτές οι ουσίες µοιάζουν µε τους φυσικούς νευροδιαβιβαστές επινεφρίνη (αδρεναλίνη) και ντοπαµίνη και το µεγαλύτερο µέρος της βιολογικής τους δράσης όπως επίσης και τα αποτελέσµατά τους µοιάζουν µε αυτά της επινεφρίνης, της ντοπαµίνης και της σεροτονίνης. Όπως και η αµφεταµίνη, το MDA και το MDMA είναι εντελώς συνθετικές ουσίες, που δεν υπάρχουν στη φύση. Και οι τρεις ουσίες ξεκίνησαν 57

59 να συντίθενται πριν πολλές δεκαετίες: η αµφεταµίνη το 1885,το MDA το 1910 και το MDMA το Το MDA είχε κατοχυρωθεί µε δίπλωµα ευρεσιτεχνίας ως αντιβηχικό το 1956, ως ηρεµιστικό το 1960 και ως αναστολέας όρεξης το 1961, αλλά δεν διατίθετο στην αγορά για οποιαδήποτε από αυτές τις χρήσεις. Η αµφεταµίνη ήταν στην πραγµατικότητα στην αγορά για τους σκοπούς της µείωσης βάρους µεταξύ άλλων, στη δεκαετία του 1930, αν και η πώλησή της αργότερα άρχισε να περιορίζεται δραστικά λόγω της διαδεδοµένης κατάχρησης, τον κίνδυνο της εξάρτησης και τις άλλες δυσµενείς παρενέργειες. Το 1985, η µεθυλενοδιοξυ και τα µεθόξυ παράγωγα των αµφεταµινών τοποθετήθηκαν στο παράρτηµα 1 της λίστα των απαγορευµένων φάρµακων στην Ηνωµένες Πολιτείες, και ταξινοµούνται οµοίως στον Καναδά (Παράρτηµα ΙΙΙ των ελεγχόµενων ναρκωτικών ουσιών ) και στο Ηνωµένο Βασίλειο (Κατηγορίας Α σύµφωνα µε την Drugs Act). Τρόποι χορήγησης και δοσολογία Όπως οι αµφεταµίνες, το MDMA και τις σχετικές ενώσεις του είναι αµίνες που µπορούν να υπάρχουν είτε ως ελεύθερες βάσεις ή ως άλατα διαφόρων οξέων. Οι ελεύθερες βάσεις είναι πτητικά και, πράγµατι, η αµφεταµίνη για πρώτη φορά εµφανίστηκε στο εµπόριο σε αυτή τη µορφή σε µια συσκευή εισπνοής, για χρήση ως ρινικό αποσυµφορητικό. Θεωρητικά, το MDMA και το MDEA µπορούσαν επίσης να χρησιµοποιηθούν µε αυτό τον τρόπο, αλλά η οµάδα µεθυλενοδιοξυ αυξάνει το σηµείο βρασµού σαν ελεύθερη βάση τόσο ώστε να είναι αδύνατο να χρησιµοποιηθεί µε εισπνοή. Τα άλατα, από την άλλη πλευρά, δεν είναι πτητικά αλλά είναι αρκετά διαλυτά σε νερό και µπορεί, ως εκ τούτου, να χορηγηθούν ενδοφλεβίως, από το στόµα ή εισπνέοντας τη σκόνη. Το MDMA σχεδόν πάντοτε λαµβάνεται από το στόµα και είναι έτοιµο ως δισκία απλής δόσης για το σκοπό αυτό. Πωλούνται παράνοµα στην Ευρώπη και τη Βόρεια Αµερική. Το MDMA τυπικά παρασκευάζεται σε πολύ επαγγελµατική εµφάνιση µε δισκία τα οποία σφραγίζονται µε µια ευρεία ποικιλία συµβόλων σύµφωνα µε την ιδιοσυγκρασία ή τη φαντασία του κατασκευαστή. Ωστόσο, η πραγµατική 58

60 σύνθεση των δισκίων ποικίλλει σε µεγάλο βαθµό, σε σχέση τόσο µε το φάρµακο που περιέχονται σε αυτά και τις ποσότητες και αναλογίες αυτών. Αρκετά διαφορετικά εργαστήρια ανέλυσαν δείγµατα του δρόµου που πωλούνται στην περιοχή τους, και έχουν βρει ότι το φάρµακο που πωλείται ως "έκσταση" µπορεί να είναι MDMA, MDEA, MDA, PMA (paramethoxyamphetamine), MBDB (3,4-µεθυλενοδιοξυ-φαινυλο-Νmethylbutanamine), εφεδρίνη ή διάφορα µίγµατα αυτών, αν και η µεγάλη πλειοψηφία αποτελείται από ένα µόνο ενεργό ναρκωτικό. Το τυπικό εύρος δόσης MDMA για ψυχαγωγική χρήση κυµαίνεται από 50 mg έως 150 mg, αλλά το ποσό ανά δισκίο σε διαφορετικές παρτίδες των δισκίων µπορεί να διαφέρει από σχεδόν καθόλου έως και πάνω από 100 mg. Το συνολικό ποσό που καταναλώνεται ανά περίσταση ποικίλλει σε µεγάλο βαθµό µεταξύ των χρηστών. Στην Ευρώπη, τη Βόρεια Αµερική και την Αυστραλία, το MDMA έχει χρησιµοποιηθεί κυρίως ως ναρκωτικό της παρέας παρά ως µοναχικού χρήστη. Η τρέχουσα δηµοτικότητα του προκύπτει από τη χρήση του σε «ρέιβ πάρτι», τα οποία διαρκούν όλη τη νύχτα. Λαµβάνεται για αναβάλει την κούραση και για να επιτρέπει στο χρήστη να χορεύει µε ενέργεια για ώρες. Για το σκοπό αυτό, η πιο κοινή δοσολογία υπήρξε 1-2 ταµπλέτες κατά τη διάρκεια του πάρτι, αλλά περιστασιακές αναφορές περιπτώσεων έχουν δείξει δόσεις όπως 10 δισκίων σε συνδυασµό µε άλλα φάρµακα, συνήθως µε τοξικά αποτελέσµατα. Σε πολλά θανατηφόρα κρούσµατα, το πραγµατικό ποσό που είχε ληφθεί είναι αβέβαιο, επειδή τα θύµατα είχαν πιει το φάρµακο εν αγνοία τους, από φίλους που ήθελαν να τους κάνουν πλάκα. Φαρµακοκινητική Το MDMA απορροφάται εύκολα από τον εντερικό σωλήνα και φτάνει στη µέγιστη συγκέντρωση του στο πλάσµα περίπου 2 ώρες µετά την από του στόµατος κατανάλωση. όσεις των 50 mg, 75 mg και 125 mg σε υγιείς εθελοντές ανθρώπους παράγουν µέγιστες συγκεντρώσεις στο αίµα 106 ng / ml, 131 ng / ml και 236 ng / ml, αντίστοιχα. Αυτές οι συγκεντρώσεις είναι αρκετά χαµηλές, επειδή το φάρµακο περνά εύκολα µέσα στους ιστούς, και ένα µεγάλο µέρος του είναι βέβαιο ότι αναµιγνύεται µε τα συστατικά των ιστών. 59

61 Είναι χρήσιµο να σηµειωθούν αυτές οι µέγιστες συγκεντρώσεις για την σύγκριση µε τα επίπεδα που βρέθηκαν σε ασθενείς που έχουν υποστεί τον σοβαρές και µερικές φορές θανατηφόρες ανεπιθύµητες ενέργειες που περιγράφονται παρακάτω. Το φάρµακο διασπάται µεταβολικά, κυρίως στην ήπαρ, όπου ένα ένζυµο,το CYP2D6 είναι κυρίως υπεύθυνο. Ωστόσο, πολλά διαφορετικά ένζυµα εµπλέκονται στην αποικοδόµηση του, και µερικά από αυτά φαίνεται να είναι κορεσµένα σε σχετικά χαµηλές συγκεντρώσεις του φαρµάκου. κατά συνέπεια, καθώς η δόση αυξάνεται γίνεται η υψηλότερη η χηµική συγγένεια µε αυτά. Ως εκ τούτου, µικρές αυξήσεις της δόσης µπορεί να φέρουν τον κίνδυνο µεγάλης τοξικότητας. Η αποµάκρυνση του φαρµάκου από το σώµα είναι µέτρια αργή, ο χρόνος ηµίσειας ζωής για το MDMA στο αίµα είναι της τάξεως των 8 ωρών. Επειδή καταναλώνονται περίπου 5 ηµιζωές (δηλαδή, περίπου 40 ώρες για MDMA) για πάνω από την 95% αποµάκρυνση του φαρµάκου από τον οργανισµό, οι ενοχλητικές επιπτώσεις µπορεί να συνεχιστούν και 1-2 µέρες µετά την χρήση. Μερικοί από τους µεταβολίτες του MDMA είναι ακόµη φαρµακολογικά δραστικοί, ιδιαίτερα ο πρώτος µεταβολίτης του, το MDA, έτσι ώστε η διάρκεια της δράσης µπορεί να είναι κάπως µεγαλύτερη από τη διάρκεια του ίδιου του MDMA στο σώµα. Φαρµακοδυναµική Υπάρχει τώρα µια πληθώρα αποδεικτικών στοιχείων, τόσο πειραµατικά όσο και κλινικά, ότι το MDMA και τα άλλα ring-substituted παράγωγα αµφεταµίνης δρουν αυξάνοντας την καθαρή απελευθέρωση των µονοάµινων νευροδιαβιβαστών (σεροτονίνη, νοραδρεναλίνη και, σε µικρότερο βαθµό, ντοπαµίνη) από τους αντίστοιχους νευράξονες. Το MDMA δεν δρά µε άµεση απελευθέρωση σεροτονίνης αλλά µάλλον, µε δέσµευση και κλείδωµα, των µεταφορέων που συµµετέχουν στην επαναπρόσληψή της. Αρουραίοι, εκπαιδευµένοι να διακρίνουν µεταξύ των αποτελεσµάτων του αλατούχου διαλύµατος και εκείνων της σεροτονίνης, σε µια εργασία απάντησης, ανταποκρίνονται σε MDMA σαν να ήταν σεροτονίνη. Μια παρόµοια, αλλά ασθενέστερη δράση ασκείται επίσης για την επαναπρόσληψη της ντοπαµίνης. Οι φυσιολογικές επιδράσεις του MDMA και του MDA σε ποντίκια είναι τα ίδια 60

62 µε εκείνα της αµφεταµίνης, το οποίο είναι γνωστό ότι δρα ως ελευθερωτής της ντοπαµίνης και της νοραδρεναλίνης. Υπάρχουν πειραµατικές αποδείξεις ότι η καθαρή απελευθέρωση ακετυλοχολίνης µπορεί επίσης να αυξηθεί µε MDMA, αλλά η σηµασία αυτού του αποτελέσµατος στον άνθρωπο είναι άγνωστη. Είναι σαφές, ωστόσο, ότι αύξηση στην καθαρή απελευθέρωση της σεροτονίνης (και πιθανώς της ντοπαµίνης) είναι ο κύριος µηχανισµός δράσης στον οποίο οφείλονται οι ψυχικές επιπτώσεις του MDMA, ενώ η αυξηµένη απελευθέρωση της νοραδρεναλίνης είναι κυρίως υπεύθυνη για τις φυσικές συνέπειες που µοιάζουν µε την αµφεταµίνη. Το MDMA και σχετικές ενώσεις του παράγονται γενικά ως ρακεµικά µίγµατα, αλλά τα στερεοϊσοµερή διαφέρουν ένα από το άλλο σε αρκετές σηµαντικές απόψεις. Για παράδειγµα, το S (+) - MDMA είναι πιο ισχυρό από το R (-) - MDMA στην παραγωγή τα διακριτικών αποτελεσµάτων που είναι χαρακτηριστικά της ecstasy. Μερικοί (αλλά όχι όλοι) µελετητές καταγράφουν ότι το R (-) ισοµερές µοιάζει στα αποτελέσµατά του περισσότερο µε την µεσκαλίνη ή µε το διαιθυλαµίδιο του λυσεργικού οξέος (LSD), ενώ το S (+) ισοµερές είναι περισσότερο µοιάζει περισσότερο µε την αµφεταµίνη. Τα S (+) και R (-) ισοµερή των MDA και MDMA διαφέρουν στις καµπύλες απόκρισης ως προς τις αλλαγές στην σεροτονεργική λειτουργία και τη νευροτοξικότητα. Τα ισοµερή του MDMA διαφέρουν επίσης στο ρυθµό µε τον οποίο µετατρέπονται στους αντίστοιχους µεταβολίτες τους. Ως εκ τούτου, είναι δυνατόν µερικές από τις εντυπωσιακές διαφορές στην ένταση, στο χρόνο, στην πορεία και στην τοξικότητα των επιπτώσεων του έκσταση να σχετίζονται µε τις ατοµικές διαφορές στη µεταβολική οδό των ισοµερών. Φαρµακολογική δράση Τα επιθυµητά αποτελέσµατα για τα οποία χρησιµοποιείται το MDMA είναι στενά παρόµοια µε εκείνα που ευθύνονται για την αυξανόµενη δηµοτικότητα και των άλλων αµφεταµινών. Φυσικά, αυτό παράγει µια σηµαντική αύξηση της εγρήγορσης, την αντοχή και την αίσθηση της ενέργειας, σεξουαλική διέγερση, και αναβολή της κόπωσης και αϋπνία. Οι συνοδευτικές ψυχολογικές επιπτώσεις είναι, όπως περιγράφονται, αίσθηµα ευφορίας, 61

63 ευεξίας, έντονη αισθητηριακή αντίληψη, µεγαλύτερη κοινωνικότητα, εξωστρέφεια, αυξηµένη αίσθηση οικειότητας µε τους άλλους ανθρώπους, και µεγαλύτερη ανοχής των απόψεων και συναισθηµάτων. Τα τελευταία αποτελέσµατα έχουν δώσει αφορµή για τον ισχυρισµό ότι το MDMA αντιπροσωπεύει µια ξεχωριστή κατηγορία φαρµάκων η οποία χαρακτηρίζεται ως "empathogens" ή "entactogens" που µπορεί να είναι χρησιµοποιούνται ως βοήθηµα σε ψυχοθεραπεία. Ανεπιθύµητες ενέργειες Όπως οι αµφεταµίνες, έτσι και το MDMA έχει επίσης αρνητικές επιπτώσεις σε πολλές σωµατικές λειτουργίες, ακόµα και όταν καταναλώνεται σε µέτριες δόσεις για τους ψυχαγωγικούς σκοπούς που προαναφέρθηκαν. Επειδή η βασική δράση των αµφεταµινών περιλαµβάνει αυξηµένη εγρήγορση και επαγρύπνηση, συνήθως συνοδεύεται από µια αύξηση στην ένταση, η οποία εκδηλώνεται ως µυϊκή ένταση, σφίξιµο των γνάθων, τρίξιµο των δοντιών (τριγµός των οδόντων) και σταθερή ανήσυχη κίνηση των ποδιών. Η αυξηµένη µυϊκή δραστηριότητα, µαζί µε µια άµεση δράση του φαρµάκου επί του θερµορυθµιστικού σύστηµατος στον εγκέφαλο, οδηγεί σε αύξηση στη θερµοκρασία του σώµατος. υσκαµψία και πόνος στην κάτω πλάτη και στους µυς των άκρων είναι πολύ συνηθισµένα παράπονα κατά τη διάρκεια των πρώτων δύο τριών ηµερών µετά τη χρήση του MDMA. Πονοκέφαλος, ναυτία, απώλεια της όρεξης, θολή όραση, ξηροστοµία και αϋπνία είναι άλλα συχνά αναφερόµενα φυσικά συµπτώµατα κατά τη διάρκεια της λήψης του φαρµάκου και αµέσως µετά. Ο καρδιακός ρυθµός και η αρτηριακή πίεση, τα οποία συνήθως είναι αυξηµένα κατά τη διάρκεια της εµπειρίας των ναρκωτικών, τείνουν να παρουσιάζουν µεγαλύτερες διακυµάνσεις από το κανονικό κατά τη διάρκεια των επόµενων ηµερών [336]. Ανεπιθύµητες ψυχολογικές και οξείες επιδράσεις αναφέρονται συχνά κατά τη διάρκεια της εµπειρίας των ναρκωτικών και αποτελούν οµοίως µια υπερβολή των αποτελεσµάτων για τα οποία έχει ληφθεί το φάρµακο. Η 62

64 αυξηµένη διέγερση, αν και φτάνει στην υπερβολή, µετατρέπεται σε υπερδραστηριότητα, πτήση των ιδεών (µε αποτέλεσµα την ανικανότητα να επικεντρωθεί τις σκέψεις ενός ατόµου σε µια διαρκή και χρήσιµο τρόπο) και αϋπνία. Σχετικές καταγγελίες περιλαµβάνουν συχνά ήπιες παραισθήσεις, αποπροσωποποίηση (αίσθηµα του διαχωρισµού του εαυτού από το σώµα), άγχος, ανησυχία, και παράξενες ή αλόγιστες αντιδράσεις. Μερικές φορές αυτά τα συµπτώµατα οδηγούν σε κρίσεις πανικού, παροξυσµό ή ακόµα και σε σύντοµα ψυχωτικά επεισόδια, τα οποία συνήθως (αλλά όχι πάντα) επιλύονται γρήγορα όταν η δράση του φαρµάκου εξασθενεί. Την πρώτη µέρα ή τη δεύτερη µετά τη χρήση ναρκωτικών, οι πιο κοινές ψυχικές παρενέργειες είναι, κατάθλιψη, άγχος και έντονη κούραση. Παρά τις καταγγελίες αυτές, η πλειοψηφία των χρηστών βρίσκουν τη συνολική ισορροπία σε θετική εµπειρίες παρά σε αρνητικές, αλλά, µε συχνή επανάληψη της δόσης, οι αρνητικές επιπτώσεις έχουν την τάση να γίνονται πιο εµφανείς και ευεργετικές ή λιγότερο ευχάριστες. Βιβλιογραφικές µελέτες Οι M. Wood, G. De Boeck, N. Samyn, M. Morris, D.P. Cooper, R.A.A. Maes, και ο E.A. De Bruijn το 2003, περιγράφουν την ανάπτυξη µιας εναλλακτικής µεθόδου. Οι αµφεταµίνες αποµονώθηκαν από το ανθρώπινο πλάσµα και από το στοµατικό υγρό χρησιµοποιώντας ένα απλό βήµα καταβύθισης σε µεθανόλη και ακολούθως αναλύθηκαν χρησιµοποιώντας υγρή χρωµατογραφία αντιστρόφου φάσεως ακολουθούµενη από φασµατοµετρία µάζας. Η ποσοτικοποίηση των φαρµάκων πραγµατοποιήθηκε µε τη χρήση του ελέγχου της πολλαπλής αντίδρασης. Η µέθοδος που αναπτύχθηκε, η οποία απαιτεί µόνο 50 µι βιολογικό δείγµα, έχει ένα συνολικό χρόνο ανάλυσης µικρότερο από 20 min (συµπεριλαµβανοµένης της παρασκευή δείγµατος) και επιτρέπει την ταυτόχρονη ποσοτικοποίηση των 3,4-methylenedioxymethamphetamine, 3,4-methylenedioxyamphetamine, 3,4- methylenedioxyethylamphetamine, αµφεταµίνης, µεθαµφεταµίνης, και της 63

65 εφεδρίνης σε ένα µόνο χρωµατογράφηµα. Ελήφθησαν όρια ανίχνευσης των 2 µg / L ή καλύτερα. Στα δείγµατα πλάσµατος 200 µl προστέθηκαν 50 µl δευτεριωµένο εσωτερικό πρότυπο και αναµίχθηκαν για λίγο. Μετά από φυγοκέντρηση σε rpm για 5 λεπτά, τα υπερκείµενα µεταφέρθησαν σε ένα φιαλίδιο του αυτόµατου δειγµατολήπτη για ανάλυση µε LC-MS-MS. Μετά από ενδελεχή φυγοκέντρηση των δειγµάτων του στοµατικού υγρού, το διαυγές υπερκείµενο µεταφέρθηκε σε έναν καθαρό σωλήνα χρησιµοποιώντας ένα πιπέτα υψηλής ακρίβειας. Η υγρή χρωµατογραφία εκτελέστηκε χρησιµοποιώντας ένα σύστηµα Waters 2690 Alliance. Και επιτεύχθηκε χρησιµοποιώντας µια στήλη Hypersil BDS C18 (2.1 'και 100 mm, 3,5 µm) η οποία εκλουόταν ισοκρατικά χρησιµοποιώντας 10 mm αµµώνιο οξικό και ακετονιτρίλιο (75:25) σε µια ροή µε ρυθµό 0,3 ml / min. (Journal of Analytical Toxicology, Vol. 27, March 2003). Μία ταχεία και ευαίσθητη µέθοδο χρησιµοποιώντας LC-MS / MS τριπλού τετραπόλου στάδιο για τον προσδιορισµό ιχνών αµφεταµίνης (ΑΡ), µεθαµφεταµίνης (MA), 3,4-µεθυλενοδιοξυ αµφεταµίνης (MDA), 3,4- µεθυλενοδιοξυµεθαµφεταµινης (MDMA, 'έκσταση'), 3,4- methylenedioxymethamphetamine (MDEA), και Ν-µεθυλ-1-(3,4- µεθυλενοδιοξυφαινυλ) -2-βουταναµίνης (MBDB) στα µαλλιά, το αίµα και τα ούρα αναπτύχθηκε το 2007 από τους Marjorie Che`ze, Marc Deveaux, Claire Martin, Michel Lhermitte και Gilbert Pepin Η χρωµατογραφία διεξήχθη σε ένα Uptisphere ODB C18 5 mm 2,1 χιλιοστό; 150 mm (Interchim, Γαλλία) µε µία διαβάθµιση ακετονιτριλίου και µυρµηκικού οξέος 2 mm ρη 3.0 σε ρυθµιστικό διάλυµα. Ούρα και αίµα εκχυλίσθηκαν µε Toxi Α 1 (Varian, Γαλλία). Η κατάτµηση των τριχών της κεφαλής υποβλήθηκε σε επεξεργασία µετά από επώαση 15 λεπτών στους 80 C σε ΝαΟΗ 1 M. Ακολούθησε εκχύλιση υγρούυγρού µε εξάνιο / οξικό αιθυλεστέρα (2/1, ν / ν). Τα όρια προσδιορισµού (LOQ) στο αίµα και στα ούρα ήταν στα 0,1 ng / ml για όλους τους αναλύτες. Με τις τρίχες, το όριο ποσοτικοποίησης ήταν <5 pg / mg για MA, MDMA, MDEA και MBDB, σε 14,7 pg / mg για AP και 15,7 pg / mg για MDA. Οι καµπύλες βαθµονόµησης ήταν γραµµικές στο εύρος 0,1-50 ng / ml στο αίµα και στα ούρα και στην κλίµακα pg / mg για MA, MDMA, MDEA και 64

66 MBDB, και pg / mg για το AP και το MDA. (Forensic Science International 170 (2007) ) Το 2004 οι Kevin M. Jenkins, Michael S. Young, και Claude R. Mallet ανέπτυξαν µία διαδικασία εκχύλισης στερεάς φάσης (SPE) για την ανάλυση µέσω υγρής χρωµατογραφίας-φασµατοµετρίας µάζας (LC-MS) των 3,4- methylenedioxymethamphetamine (MDMA) και των µεταβολιτών της 3,4- methylenedioxyamphetamine (MDA) και Ν, α-διµεθυλο-(3- µεθοξυ-4- υδροξυβενζόλιο) (ΗΜΜΑ) αιθαναµίνη στα ούρα. Η διαδικασία, έχει επίσης αποδειχθεί χρησιµοποιώντας LC µε ανίχνευση UV και GC-αζώτου-φωσφόρου (NPD). Ένα µικτό κατιοανταλλακτικό υπόστρωµα στερεάς φάσης SPE ήταν αποτελεσµατικό τόσο για µείωση των ακαθαρσιών του δείγµατος και για µία πρόβλεψη συγκέντρωσης των αναλυτών για την διαδικασία. Το εύρος των συγκεντρώσεων που ερευνήθηκαν, διευρύνονταν από 0,10 έως 20 µg / ml µε ανακτήσεις που κυµαίνονται από 88% έως 108% για όλους τους αναλύτες µε LC-MS. Αµφότερες οι µέθοδοι LC και η µέθοδος GC επιτρέπουν την πλήρη ανάλυση του MDMA, MDA, και ΗΜΜΑ, όπως καθώς και τα εσωτερικά πρότυπα (MDMA-d5 και 3,4 methylenedioxypropylamphetamine) σε λιγότερο από 10 λεπτά. Τα κατώτερα όρια ποσοτικοποίησης (LLOQ) για τη µέθοδο LC- MS ήταν 0,1 µg / ml για το MDMA και το MDA και 0,04 µg / ml για το ΗΜΜΑ. Σε σύγκριση µε το LC-UV και GC-NPD, η µέθοδος LC-MS απαιτεί το ελάχιστο ποσό προκατεργασίας του δείγµατος. Το GC-NPD έδωσε συγκρίσιµη επιλεκτικότητα, αλλά τα επιπλέον βήµατα για το χειρισµό των δειγµάτων που απαιτούνται συνέβαλε στη µειωµένη ανάκτηση, κατώτερη ακρίβεια, και αυξηµένο χρόνο για την ανάλυση. Η ανάλυση LC-MS κατέδειξε καλύτερη εκλεκτικότητα για τον προσδιορισµός του ΗΜΜΑ σε δείγµατα που προκύπτουν σε σχέση µε την ανάλυση µε LC-UV [52-53,84-88,90,92-120,122, ]. 65

67 Κεταµίνη - (2-(2-χλωροφαίνυλο)-2-(µεθυλάµινο)-κυκλοεξανόνη) Η κεταµίνη ως αναισθητικό συντέθηκε πρώτη φορά από τον Calvin Stevens το 1962 στο εργαστήριο Parke-Davis και επισηµοποιήθηκε σαν πατέντα στο Βέλγιο το 1963 και στις Ηνωµένες πολιτείες το Η κεταµίνη εισήχθη στην αγορά των φαρµάκων στις αρχές της δεκαετίας του 1970 σαν ένας πιο αποδεκτός αντικαταστάτης της PCP (1 φαινυλο κυκλοεξυλο πιπεριδίνη). Η PCP εγκαταλείφθηκε, εκτός της κτηνιατρικής της χρήσης, λόγω των ανεπιθύµητων ενεργειών της, όπως πρόκληση παραισθήσεων και υπερέντασης σε βαθµό ψυχονευρωτικού σοκ. Αν και η κεταµίνη δεν είναι ακίνδυνη δεν προκαλεί παρόµοιες παρενέργειες, οι οποίες να είναι τόσο χρονοβόρες και επίµονες και η ουσία πλεόν έχει καταλάβει µία µοναδική θέση στην πρακτική ιατρική. Εφόσον, εποµένως, η κεταµίνη υπάρχει εδώ και 50 χρόνια περίπου σαν χηµική ουσία και οντότητα δεν µπορεί να χαρακτηριστεί ως νέο συνθετικό ναρκωτικό, όπως επίσης δεν µπορεί να χαρακτηριστεί και ως ναρκωτικό µα µειωµένη θεραπευτική αξία γιατί οι φαρµακολογικές της ιδιότητες της έχουν δώσει µια µοναδική θέση στην πρακτική ιατρική και στην κτηνιατρική [55]. Χηµικές πληροφορίες Η κεταµίνη ( συντοµογραφικά στη συνέχεια ΚΕΤ ) ή µε την συντακτική της ονοµασία (2-(2-χλωροφαίνυλο)-2-(µεθυλάµινο)-κυκλοεξανόνη), µια αρυλοκύκλο-αλκυλαµίνη, έχει δοµικά συγγενικό συντακτικό τύπο µε την 1 φαινυλο κυκλοεξυλο πιπεριδίνη (συντοµογραφικά στη συνέχεια PCP) και την κυκλοεξαµίνη. Η υδροχλωρική κεταµίνη είναι ευδιάλυτη στο νερό, λευκή, κρυσταλλική ουσία µε µία Ρka γύρω στο 7,5. Είναι βάση στην ελεύθερη µορφή της και η λιποφιλία της ξεπερνά 10 φορές αυτή της θειοπεντόνης. Περιέχει χειρόµορφο κέντρο στον C-2 άνθρακα του κυκλοεξανονικού 66

68 δακτυλίου, έτσι ώστε να υπάρχουν 2 εναντιοµερή, η S-(+)-κεταµίνη και η R- (+)- κεταµίνη. Η κεταµίνη χρησιµοποιείται στην ιατρική του ανθρώπου και των ζώων σαν αναισθητικό και σαν παυσίπονο. Η εµπορικά διαθέσιµη φαρµακευτική µορφή είναι ένα υδατικό διάλυµα, έτσι ώστε να είναι ενέσιµο, του ρακεµικού µίγµατος υδροχλωρικού της άλατος. Κλινικά, η κεταµίνη χορηγείται ενδοφλέβια και ενδοµυϊκά. Σαν ναρκωτικό παράνοµα καταναλώνεται εισπνεόµενο, ενέσιµο, µέσω του υαλώδους υγρού του οφθαλµού, ενδοµυϊκά, ενδοφλέβια και υποδόρια. Τυπικές δόσεις είναι mg ενδοµυϊκά, υποδόρια, mg εισπνεόµενο, mg ενδοφλέβιο και mg πόσιµο. Οι δόσεις ποικίλλουν ανα περίπτωση και εξαρτώνται από το επιθυµητό αποτέλεσµα, την επιθυµητή διάρκεια, την ευαισθησία και την ανοχή στην συγκεκριµένη ουσία. Τα χηµικά ονόµατα τα οποία αναφέρονται για την κεταµίνη βιβλιογραφία είναι : στην διεθνή ketamine ketamine hydrochloride; 2-(2-chlorophenyl)-2-(methylamino)-cyclohexanone hydrochloride; 2-(o-chlorophenyl)- 2-(methylamino)-cyclohexanone hydrochloride; 2-(methylamino)-2-(2-chlorophenyl)-cyclohexanone hydrochloride; 2-(methylamino)-2-(o-chlorophenyl)-cyclohexanone hydrochloride; cyclohexanone, 2-(2-chlorophenyl)- 2-(methylamino) hydrochloride; cyclohexanone, 2-(o-chlorophenyl)- 2-(methylamino) hydrochloride; CI-581; CL-369; CN-52, Ο χηµικός τύπος για την κεταµίνη είναι : Ως ελεύθερη βάση C 13 H 16 ClNΟ Ως υδροχλωρικό άλας C 13 H 17 Cl 2 NO 67

69 Ο συντακτικός τύπος είναι όπως παρουσιάζεται στο παρακάτω σχήµα µαζί µε την PCP έτσι ώστε να γίνει κατανοητή η χηµική τους συγγένεια : KΕΤ PCP Το µοριακό της βάρος είναι : για την ελεύθερη βάση και για το υδροχλωρικό της άλας, εποµένως 1,15 mg του υδροχλωρικού της άλατος αντιστοιχούν σε 1 mg ελεύθερης βάσης. Το σηµείο τήξεώς της είναι αντίστοιχα για την ελεύθερη βάση και για το υδροχλωρικό της άλας ο C και ο C. Τα εµπορικά ονόµατα που χρησιµοποιούνται για την κεταµίνη στη διεθνή βιβλιογραφία είναι : Ketalar, Ketolar, Ketaject, Ketanest, Ketaset, Ketavet, Ketavet 100, Ketalin,Vetalar, Kalipsol, Calipsol, Substantia, Ketamine Panpharma, Ketamine UVA,Chlorketam, Imalgene. Τα πιο συνηθισµένα ονόµατα της κεταµίνης που χρησιµοποιούνται για την παράνοµη διακίνησή της στην Ευρώπη είναι : ketamine, K, ket, vitamin K, special K and super K. Επιπρόσθετα, η αναφορά της γαλλικής υπηρεσίας για την κεταµίνη την παρουσιάζει ως kéta K, kit kat, cat valium, flatliners,kaddy, kate, tac et tic, liquid G and spécial la coke. Άλλα ονόµατα τα οποία έχουν αναφερθεί νωρίτερα στις Η.Π.Α. είναι kay, jet, super acid, 1980 acid,special LA coke, super C, purple, mauve και green. 68

70 Σύνθεση, πρόδροµες ουσίες Η κεταµίνη παρασκευάζεται από την φαρµακευτική βιοµηχανία. Η παρασκευή της περιγράφεται στην βελγική πατέντα του 1963 από τον Stevens, η οποία αντιστοιχεί στην αµερικάνικη πατέντα του 1966 από τους Parke- Davis. Η σύνθεση των οπτικών ισοµερών περιγράφεται από τους Hudyma et al στην γερµανική πατέντα του 1971 στην Bristol- Myers. Η κεταµίνη που χρησιµοποιείται παράνοµα και ως ναρκωτική ουσία είναι συνήθως διαφορετική από αυτήν που χρησιµοποιείται στα νοσοκοµεία, στις κτηνιατρικές κλινικές ή στο φαρµακευτικό δίκτυο. Οι πρόδροµές της ουσίες κυρίως χρησιµοποιούνται για την παράνοµη παρασκευή της και είναι η κυκλοεξανόνη, η µεθυλαµίνη και το χλωροβενζόλιο σύµφωνα µε την έκθεση της Europol του Πηγές στο διαδίκτυο αναφέρουν τη σύνθεση της κεταµίνης ως δύσκολη. Ένας συγκεκριµένος τρόπος περιγραφόµενος στην ηλεκτρονική διεύθυνση συµπεριλαµβάνει τις πρόδροµες ουσίες κυκλοπέντυλο- βρωµίδιο, ο- χλώροβενζονιτρίλιο και µεθυλαµίνη. Πλήθος διαλυτών και άλλων ουσιών είναι απαραίτητα για την παρασκευή της στα αναφερόµενα τέσσερα στάδια. Η ίδια ιστοσελίδα υποστηρίζει ότι έχουν βρεθεί στις παράνοµες αγορές και δύο παρόµοιου συντακτικού τύπου ουσίες : µία της οποίας λείπει µία µονάδα χλωρίου στη θέση -2- του φαινυλικού δακτυλίου και το Ν- αιθυλικό ανάλογό της. Σύµφωνα µε την ιστοσελίδα αυτές οι δύο ουσίες θεωρούνται ισχυρότερες και µε µεγαλύτερη διάρκεια από την ίδια την κεταµίνη. Με αυτό τον τρόπο παρασκευής για την κεταµίνη, οι πρόδροµες ουσίες βενζονιτρίλιο και αιθυλαµίνη µπορούν να χρηγσιµοποιηθούν αντί του ο- χλωροβενζονιτριλίου και της µεθυλαµίνης. Η κεταµίνη που παρασκευάζεται στην βιοµηχανία φαρµάκων ακολουθεί την ορθή διαδικασία παραγωγής ( good manufacturing practice-gmp), πράγµα που σηµαίνει ότι η ποιότητα και η καθαρότητάς της είναι εγγυηµένες. Η κεταµίνη πωλείται στην µορφή του υδροχλωρικού της άλατος σε υδατικό διάλυµα και συσκευάζεται σε µικρά σφραγισµένα µπουκαλάκια από 69

71 γυαλί. Πολλές φορές µπορεί να προστεθεί και ένα συντηρητικό. Όταν το ναρκωτικό προορίζεται για παράνοµη χρήση, η αρχική του µορφή συνήθως εγκαταλείπεται. Οι περισσότεροι χρήστες αντιδρούν στα να χρησιµοποιούν βελόνες και η συνηθέστερη µορφή της παράνοµης κεταµίνης είναι η σκόνη, η οποία εισπνέεται. Η σκόνη παράγεται από την εξάτµιση του διαλύτη της αρχικής της µορφής. Συνήθως πωλείται σε πλαστικές σακούλες ή ακόµα και σε χάρτινες. Η κεταµίνη σε αυτές τις σακούλες µπορεί να είναι αναµεµειγµένη και µε άλλες µη δραστικές ουσίες ή ακόµα και µε άλλα ναρκωτικά. Λόγω του ότι οι παρενέργειες τις κεταµίνης εξαρτώνται από την ποσότητα που εισέρχεται στον οργανισµό, το ότι δεν υπάρχει αυστηρός προσδιορισµός συγκέντρωσης της ουσίας σε αυτές τις σακούλες, επιφέρουν κίνδυνο υπερβολικής δόσης. Η κεταµίνη µπορεί να καταναλωθεί εισπνεόµενη βάζοντας επίσης το διάλυµα της σε ένα σπρέυ ξεκαζόµενο ή να καταποθεί σε µορφή ταµπλέτας. Επισηµαίνεται ότι η συγκέντρωσή της σε αυτές τις µορφές είναι συνήθως άγνωστη. Ταµπλέτες που περιέχουν κεταµίνη µπορεί να πωληθούν παραπλανητικά και σαν ecstasy. Άλλες ουσίες που έχουν αναφερθεί να εµπεριέχονται σε αυτές τις ταµπλέτες κεταµίνης είναι η ψευδοεφεδρίνη, η εφεδρίνη, η καφεϊνη, η µεθαµφεταµίνη και το MDMA. Νόµιµες χρήσεις του προϊόντος Η υδροχλωρική κεταµίνη χρησιµοποιείται σαν αναλγητικό και σαν αναισθητικό στην ανθρώπινη ιατρική και στην κτηνιατρική, όπου και έχει αξιόλογη θέση. Σηµαντικές κλινικές χρήσεις είναι στην παιδιατρική, στην αναισθησία καθ οδόν για το νοσοκοµείο, σε ασθενείς µα βαριά εγκαύµατα και σε διατήρηση της καταστολής.(reich and Silvay, 1989; Haas and Harper, 1992; Bergman, 1999). Σύµφωνα µε πληροφορίες της ΕΜΕΑ για τις χρήσης κεταµίνης στην ευρωπαϊκή ένωση, φαίνεται ότι τα τελευταία χρόνια η φαρµακευτική χρήση στον άνθρωπο της κεταµίνης είναι περιορισµένη. Η χρήση της είναι προσοδοφόρα σε ειδικές περιπτώσεις. Η Ιταλία δεν δυσκολεύτηκε να βρει άλλες διεξόδους εκτός της κεταµίνης. Στη Γερµανία η S-κεταµίνη θεωρείτει επίσηµο αναισθητικό από το Σύµφωνα µε πληροφορίες πάλι από το 70

72 ΕΜΕΑ, η χρήση της στην κτηνιατρική αναισθησία και κυρίως στην αναισθησία τροπικών ζώων είναι πολύ διαδεδοµένη σε όλη την Ευρώπη. Σε ορισµένες µάλιστα χώρες όπως η ανία, η Γερµανία, η Πορτογαλία και η Σουηδία, θεωρείται απαραίτητη η χρήση της. Εκτός Ευρωπαϊκής Ένωσης σε χώρες του τρίτου κόσµου, όπου επικρατούν σοβαρά οικονοµικά προβλήµατα η κεταµίνη κατέχει ακόµα εξέχουσα θέση. Η ευκολία στην χρήση που παρουσιάζει της δίνει µεγάλο προβάδισµα σε αυτές τις συνθήκες. Η φαρµακευτική µορφή των παρασκευασµάτων που χρησιµοποιούνται στη ιατρική είναι ένα ενέσιµο διάλυµα του ρακεµικού µίγµατος της υδροχλωρικής κεταµίνης σε νερό συγκεντρώσεων 10, 50 ή 100 mg/ml. Το διάλυµα συσκευάζεται σε µικρά φιαλίδια από γυαλί αποστειρωµένα και σφραγισµένα. Στο παράνοµο εµπόριο η κεταµίνη εµφανίζεται σε διάφορες µορφές. Αυτές µπορεί να είναι ακόµα και τα νοµίµου τύπου φιαλίδια που να περιέχουν υδατικό διάλυµα κεταµίνης, σπρέυ, σκόνη ( σε σακούλες ή αµπούλες) ή ταµπλέτες. Έχει παρατηρηθεί πως όταν εµφανίζεται σε µορφή σκόνης µπορεί να είναι σε µείγµα ακόµα και µε κοκαϊνη (CK ή αλλιώς Calvin Klein). Όταν βρίσκεται σε ταµπλέτες έχει αναφερθεί µείγµα της µε ψευδοεφεδρίνη, καφεϊνη, µεθαµφεταµίνη και MDMA. Το περιεχόµενο τριών ταµπλετών που µετρήθηκαν από έναν µετρητή προµηθειών στη ανία βρέθηκε να έχει κεταµίνη και ένα µείγµα άλλων ουσιών. Η κεταµίνη είχε συγκέντρωση εύρους mg, η µεθαµφεταµίνη 6 και 11 mg, και καφεϊνη 31 και 55 mg. Ανιχνεύτηκε επίσης η παρουσία εφεδρίνης. Τρόποι εισόδου στον οργανισµό Κλινικά η ουσία χορηγείται είτε ενδοµυϊκά είτε ενδοφλέβια. Ως αναλγητικό µπορεί να χορηγηθεί και ενδοραχιαία. Έχουν αναφερθεί και στοµατικές χρήσεις όπως επίσης και rectal routes. Όταν η κεταµίνη χρησιµοποιείται πειραµατικά ή παράνοµα σαν ναρκωτικό, η πιο συνηθισµένη λήψη είναι από τη µύτη (είτε εισπνέοντας σπρέυ είτε την σκόνη από κονιορτοποιηµένες ταµπλέτες). Μερικοί χρόνιοι χρήστες µπορεί ακόµα να χρησιµοποιούν και την φαρµακευτική µορφή της ουσίας ( σκόνη, κάψουλες, 71

73 ταµπλέτες, υγρό, ενέσιµα, τσίγαρα) ενδοµυϊκά, υποδόρια ή ενδοφλέβια. Όλες οι χρήσεις που απαιτούν βελόνες εγκυµονούν κινδύνους εξάπλωσης ασθενειών όπως HIV, ηπατίτιδα, όταν αυτές δεν είναι αποστειρωµένες και µιας χρήσεως. Στο χώρο της νυχτερινής διασκέδασης, η λήψη ταµπλετών µπορεί να ωθήσει κάποιον να καταναλώσει κεταµίνη αντί για MDMA όπως θα επιθυµούσε εξαρχής. οσολογία οσολογία ίση µε 2 mg κεταµίνης ανά κιλό ανθρωπίνου σώµατος η οποία έχει ληφθεί ενδοφλεβίως, συνήθως προκαλεί χειρουργική αναισθησία µέσα σε 30 δευτερόλεπτα η οποία διαρκεί 5 µε 10 λεπτά της ώρας ( η δόση µπορεί να ποικίλλει από 1 µέχρι 4,5 mg/kg). Μία ενδοµυϊκή δόση ίση µε 10 mg/kg (σε εύρος από 6,5 µέχρι 13 mg/kg) προκαλεί χειρουργική αναισθησία µέσα σε 3 µε 4 λεπτά της ώρας και διαρκεί 12 µε 25 λεπτά (Reynolds et al., 1989). Ενδοφλέβια λήψη 0,2-0,75 mg/kg κεταµίνης προκαλεί αναλγησία (Grant et al., 1981). Χρησιµοποιώντας λήψη από την στοµατική κοιλότητα ή ενδοµυϊκά, η δόση 0,52 mg/kg είναι επαρκής για να προκαλέσει αναλγησία. Αν και ο χρόνος διαφέρει ανάλογα µε το ποια οδό ακολουθήθηκε για την είσοδο της κεταµίνης στον οργανισµό,η οµοιότητα της δοσολογίας για να επιτευχθεί αναλγησία µπορεί να δικαιολογηθεί από τις αναλγητικές ιδιότητες του πρωταρχικού µεταβολίτη, την nor-κεταµίνη (Reich and Silvay, 1989). Οι ενδοφλέβιες δοσολογίες που χορηγούνται µε σκοπό την αναισθησία και προκαλούν ψυχοπαθητικές συµπεριφορές έχουν εύρος από 0.1 έως 1.0 mg/kg. Σε κλινικές µελέτες αυτές οι δοσολογίες µπορούν να χωριστούν σε µία απευθείας έγχυση mg/kg και µετά σε µία σταθερή παροχή εύρους mg/kg/λεπτό (Krystal et al., 1994; Malhotra et al., 1996; Engelhardt, 1997; Vollenweider et al., 1997; Oranje et al., 2000). Οι χρήστες κεταµίνης που εισπνέουν τη σκόνη περιγράφουν τη µια γραµµή αναφερόµενοι σε συγκεντρώσεις 60 µε 250 mg (Dalgarno and Shewan, 1996). Οι Malinovsky et al. (1996) ανακάλυψαν ότι η παρουσία της κεταµίνης ικανής να επιφέρει αποτελέσµατα, η οποία έχει χορηγηθεί στον οργανισµό εισπνεόµενη, σε δείγµατα προερχόµενα από παιδιά, αγγίζει το 72

74 50%, ενώ αντίθετα όταν χορηγηθεί ενδοµυικά αγγίζει το 93% (Grant et al.,1981). Εποµένως η δόση εισπνεόµενη πρέπει να είναι µεγαλύτερη για να επιφέρει όµοια αποτελέσµατα στον οργανισµό. Ο κύριος δραστικός µεταβολίτης, η nor-κεταµίνη, η οποία έχει δραστικότητα µειωµένη στο 1/3 από την µητρική ουσία, υπερισχύει όταν ληφθεί από το στόµα. Εποµένως, οι δόσεις γενικά λαµβανόµενες από το στόµα είναι µεγαλύτερες από αυτές που λαµβάνονται από άλλες οδούς (αναµενόµενες τυπικές δόσεις mg), αν και αυτές µπορεί να ποικίλλουν ανάλογα µε την ευαισθησία του χρήστη, τα επιθυµητά αποτελέσµατα και την ανοχή του στη συγκεκριµένη ουσία. Μηχανισµός δράσης Το καρδιαγγειακό σύστηµα φαίνεται να επηρεάζεται από τον έλεγχο των συναισθηµάτων (παραδείγµατος χάριν φόβος, θυµός, ευχαρίστηση και ευτυχία). Πρόκειται για ένα κέντρο ελέγχου το οποίο δέχεται εισερχόµενα µηνύµατα µέσω του θαλάµου και του εγκεφαλικού στελέχους και το ενισχύει µε έντονες αισθητηριακές πληροφορίες (οπτικές, σωµατικές, ακουστικές και µνήµες προηγούµενων εµπειριών) από το αισθητηριακό κέντρο. Τότε είναι που εµπλουτίζει την αισθητηριακή εµπειρία µε την συναισθηµατική σηµασία και ελέγχει απευθείας τα ρυθµιστικά κέντρα (τον υποθάλαµο και το εγκεφαλικό στέλεχος), τα οποία συντονίζουν τις απόκριση των σπλάχνων απέναντι σε τέτοιου είδους ερεθίσµατα. Το αυτόνοµο νευρικό σύστηµα, ο σωµατικός µηχανισµός και το ενδοκρινικό σύστηµα εξισορροπούν αυτές τις αντιδράσεις. Επιπρόσθετα, το στεφανιαίο σύστηµα παίζει σπουδαίο ρόλο στην ανάπτυξη της βραχυπρόθεσµης και της µακροπρόθεσµης µνήµης. Τα τµήµατα του αισθητηριακού κέντρου, τµήµατα του µεταιχµιακού συστήµατος, και ο θάλαµος είναι απευθείας ελεγχόµενα από την κεταµίνη. Εποµένως, τα υψηλότερα µέρη του κεντρικού νευρικού συστήµατος είναι ανίκανα να προωθήσουν αισθητικές πληροφορίες, όπως επίσης και η συναισθηµατική τους σηµασία δεν µπορεί να αφοµοιωθεί. Το αποτέλεσµα µετά από χορήγηση κεταµίνης είναι η αναισθησία, η αναλγησία, η καταστολή άγχος και φόβου και 73

75 η αµνησία, η οποία είναι ιδανική όταν ο ασθενής είναι παιδί που δεν συνεργάζεται. Χάρη στην γρήγορη δράση και µεταβολισµό της ουσίας προτιµάται η χρήση της για µικρού µήκους επεµβάσεις. Η κεταµίνη µεταβολίζεται ταχύτατα στο συκώτι µε τη βοήθεια του κυτοχρώµατος P450 και µεθυλιώνεται στη θέση Ν µε σκοπό την παραγωγή της nor-κεταµίνης. Ο κυκλοεξανονικός δακτύλιος οξειδώνεται και παράγει τον δεύτερο µεταβολίτη της, την διύδρο nor-κεταµίνη (DHNK). Η οµοιότητα στους δακτυλίους µε την PCP αποδεικνύει την συγγένειά τους σε παραισθησιογόνα δράση [ ]. Οι πρώτες παράνοµες χρήσεις της κεταµίνης ξεκίνησαν από το ιατρικό προσωπικό, το οποίο γνώριζε την παραισθησιογόνα δράση της, και αργότερα έγινε διάσηµη στην Ευρωπαϊκή σκηνή των parties της νεολαίας στις αρχές του 1990 και αργότερα εξαπλώθηκε και στον υπόλοιπο κόσµο. Πολλές φορές η χρήση συνοδεύεται από ταυτόχρονη χρήση κοκαϊνης ή βενζοδιαζεπινών. (Chung-Yu Chena, 2007) Μία δράση της κεταµίνης η οποία την ξεχωρίζει από τις παραδοσιακές αναισθητικές ουσίες είναι η διεγερτική της δράση στο καρδιαγγειακό σύστηµα, εξαιρώντας την άµεση αρνητική ινοτροπική δράση. Προκαλεί αύξηση του καρδιακού ρυθµού και την πνευµονικής και αγγειακής λειτουργίας, οδηγώντας σε αυξηµένη αγγειακή πίεση. Με ταυτόχρονη χορήγηση κλονιδίνης (α2 ανταγωνιστής κατεχολαµίνης), η οποία µπλοκάρει την αποδέσµευση της νορεπινεφρίνης από τα συµπαθητικά νεύρα, µειώνονται σηµαντικά της συµπαθητικοµιµητικές δράσεις της κεταµίνης. Η επίδραση της κεταµίνης στον καρδιακό ρυθµό είναι αµφιλεγόµενη. ιάφοροι ερευνητές έχουν καταγράψει ενίσχυση της µυοκαρδιακής ευαισθησίας στις κατεχολαµίνες, ενώ άλλοι µείωση του αρρυθµογενούς δυναµικού. Αυτό αποδεικνύει ότι η κεταµίνη προκαλεί άµεσο αντιααρυθµικό αποτέλεσµα στο µυοκάρδιο και έµµεσο αντιαρρυθµικό συντελώντας συµπαθοµιµητική δράση. Κλινικά σπάνια έχει αποδειχθεί καρδιακή αρρυθµία µε αναισθησία κεταµίνης. (Stewart A. Bergman, n.d.)[ , , , ]. 74

76 Βιβλιογραφικές µελέτες Το 2003 οι Jack Y.K. Cheng και Vincent K.K. Mok ανέπτυξαν µια γρήγορη µέθοδος για την κεταµίνη επιβεβαίωσης και διαλογής µε φασµατοµετρία µάζας υγρής χρωµατογραφίας ( LC-MS-MS) µε ένα όριο ανίχνευσης από 5 ng / ml. Μετά από αυτοµατοποιηµένη εκχύλιση στερεάς φάσης (SPE), το εκχύλισµα ούρων αναλύθηκε για κεταµίνη µε χρόνο έκλουσης 2.5-min. Η εκτιµώµενη ανάκτηση ήταν 89%, η ακρίβεια ήταν 11% και το RSD 20 ng / ml. Η κινητή φάση αποτελείτο από 77% 10 mm µυρµηκικού αµµωνίου (ρη 3) και 23% ακετονιτριλίου. Η ισοκρατική έκλουση διατηρήθηκε σε ένα ρυθµό ροής από 0,2 ml / min. Η Στήλη LC (Alltech Platinum EPS C18 RocketTM Στήλη 100Α 1,5 um, 30 χιλιοστών; 2: 1 mm) διατηρήθηκε σε θερµοκρασία δωµατίου και χρησιµοποιήθηκε για όλα τα πειράµατα. Η LC συζεύχθηκε µε ένα παγίδα ιονισµού Finnigan LCQDUO και φασµατόµετρο µάζας µε πηγή ιονισµού ηλεκτροψεκασµού. Θετικός ιοντισµός ηλεκτροψεκασµού (ESI) επετεύχθη χρησιµοποιώντας στήλη αζώτου αερίου στα 620 ΡΚ και τάση ψεκασµού σε 4 kv. Η τάση του τριχοειδούς και η θερµοκρασία ορίστηκε σε 10 V και 200 8C, αντίστοιχα.( Forensic Science International 142 (2004) 9 15) Ακόµα µία µελέτη εµφανίζεται το 2003 από τους Kaung-Chaun Wanga,, Tuo-Shi Shihb και Sheaw-Guey Chenga. Πρόκειται για µία ταχεία µέθοδο για την ανίχνευση και την ποσοτικοποίηση της κεταµίνης και του µεταβολίτη της, την νόρκεταµίνη, στα ούρα που χρησιµοποιεί δευτεριωµένο εσωτερικό πρότυπο, αραίωση που ακολουθείται από εκχύλιση στερεάς φάσης και φασµατοµετρία µάζας υγρής χρωµατογραφίας / TurboIonSpray / tandem (LC / TIS / MS / MS). Η ανάκτηση µπορεί να φτάνει έως 90%. έκα πραγµατικά δείγµαταούρων θετική σε κεταµίνη εξετάζονται µε τη µέθοδο αυτή. Οι συγκεντρώσεις κυµαίνονταν από 114 έως 2925 ng / ml για την κεταµίνη και από 453 έως 9805 ng / ml για την νόρκεταµίνη. Τα πρότυπα εργασίας παρασκευάστηκαν από 1.0 mg / ml κεταµίνη και νόρκεταµίνη (σε µεθανόλη), συµπεριλαµβανοµένων συγκεντρώσεων των 100 mg / ml, 10 mg / ml, 1 mg / ml, 100 ng / ml, 10 ng / ml, και 1 ng / ml. Τα εσωτερικά πρότυπα παρασκευάζονται από 100 mg / ml κεταµίνη-d4 και 75

77 νόρκεταµίνη-d4 πρότυπα (σε µεθανόλη) συγκεντρώσεων 10 και 1 mg / ml. Η εκχύλιση διεξήχθη µε εκχύλιση στερεάς φάσης χρησιµοποιώντας ένα SPEC1; PLUS; 3ML; Ε Ε στήλη που αγοράστηκε από τη Varian.( Forensic Science International 147 (2005) 81 88). Το 2006 οι Chung-Yu Chen, Maw-Rong Lee, Fu-Chou Cheng και ο Gong-Jhe Wu ανέπτυξαν µια αναλυτική µέθοδο µε τη χρήση υγρής χρωµατογραφίας-φασµατοµετρίας µάζας (LC-MS) για τον προσδιορισµό της κεταµίνης και των µεταβολίτών της στα ούρα. Η αποτελεσµατικότητα των δύο µεθόδων ιονισµού (ESI και APCI) του LC-MS συγκρίθηκαν µεταξύ τους. Μια εύκολη και απλή προετοιµασία των δειγµάτων ούρων έγινε µε πέρασµά τους διαµέσου ενός 0.22 m φίλτρου σύριγγας PVDF. Τα αποτελέσµατα έδειξαν ότι ο ιονισµός APCI είναι καλύτερος από τον ESI για τον προσδιορισµό των ιχνών κεταµίνης. Ένα ευρύ φάσµα γραµµικότητας της έρευνας είναι από 5 έως 250 ngml -1 και τα όρια ανίχνευσης για την κεταµίνη, την νορκεταµίνη και την διύδρονορκεταµίνη ήταν 0,95, 0,48 και 0,33 ngml -1, αντίστοιχα. Η προτεινόµενη µέθοδος δοκιµάστηκε αναλύοντας κεταµίνη και τους µεταβολίτες της στα ούρα των εθελοντών. Οι συγκεντρώσεις της κεταµίνης, της νορκεταµίνης και διύδρονορκεταµίνης κυµαίνονταν από 5,4 έως 131 και από 12,5 έως 74,1 και 22,8 έως 278,9 ngml -1, αντίστοιχα, και τα προφίλ συγκέντρωσης κεταµίνης στα ανθρώπινα ούρα προσδιορίσθηκαν επίσης. (Talanta 72 (2007) ). GHB (γ-υδροξυβουτυρικό οξύ) και πρόδροµες ουσίες αυτού To γ-υδροξυβουτυρικό οξύ (GHB) είναι ένας άκρως αποτελεσµατικός καταστολέας του κεντρικού νευρικού συστήµατος (ΚΝΣ) και µπορεί να δρα σαν υπνωτικό παρά τη χαµηλή δραστικότητα του. Έχει περιορισµένη θεραπευτική χρήση και, πιο πρόσφατα, εµφανίζει δυνατότητες για κατάχρηση. Το GHB είναι µια ένωση παρούσα στο ΚΝΣ των θηλαστικών και στους περιφερικούς ιστούς, και ένας δευτερεύον µεταβολίτης και πρόδροµος του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή γ-αµινο βουτυρικό οξύ (GABA). Το GHB συντέθηκε για πρώτη φορά το 1960 ως πειραµατικό ανάλογο του GABA για πιθανή χρήση στη θεραπεία της διαταραχής επιληπτικών κρίσεων. Αφού GHB 76

78 θα µπορούσε εύκολα να ξεπεράσει το φράγµα αίµατος-εγκεφάλου, οι συγγραφείς υπέθεσαν ότι αυτό θα µπορούσε να διευκολύνει την σύνθεση του GABA στον εγκέφαλο. Μολονότι βρήκαν ότι GHB δεν βοηθά ικανοποιητικά τη σύνθεση GABA, µερικές φαρµακολογικές ιδιότητες του GHB το καθιστά δυνητικά χρήσιµο σαν αναισθητικό ή συµπληρωµατικά σαν επαγωγικό παράγοντα. Κατά συνέπεια, το GHB χρησιµοποιήθηκε για πρώτη φορά κλινικά ως αναισθητικό στη δεκαετία του Η χρήση του δεν ήταν διαδεδοµένη βέβαια, καθώς δεν είχε αναλγητικές ιδιότητες, και είχε µια απρόβλεπτη διάρκεια δράσης, η οποία επέφερε δραµατικές εναλλαγές µεταξύ συνείδησης και απώλεια των αισθήσεων στις επιτρεπτές κλινικές δόσεις. Ωστόσο, το GHB εξακολουθεί να είναι σήµερα διαθέσιµο σε αρκετές ευρωπαϊκές χώρες ως αναισθητικό συµπλήρωµα και ως αναισθητικό. Το 1966, οι πιθανές αναισθητικές ιδιότητες των ενώσεων των πρόδροµων ουσιών του GHB, δηλαδή της γ-βουτυρολακτόνης (GBL) και της 1,4- βουτανοδιόλης (1,4-BD), ερευνήθηκαν επίσης. Και οι δύο ουσίες, GBL, µέσω lactonase, και 1,4-BD, µέσω υδροξυλίωσης και αφυδρογονάση της αλδεΰδης, γρήγορα µετατρέπονται σε GHB in vivo αν καταποθούν. Στην Ευρώπη, το GHB χρησιµοποιείται επίσης για τη θεραπεία της εξάρτησης από το αλκοόλ, και για τη θεραπεία του συνδρόµου στέρησης οπιοειδών, της ναρκοληψίας και της ινοµυαλγίας. Σχήµα 1 Εκτός από την φυσική παρουσία του σε ανθρώπους και ζώα, το GHB είναι τώρα ένα νέο ναρκωτικό και είναι διαθέσιµο παράνοµα ως σκόνη και ως υγρό. Το GHB χρησιµοποιείται από τους body builders ως εναλλακτική λύση αντί των αναβολικών στεροειδών για την ενίσχυση της ανάπτυξης των µυών, και για ψυχαγωγικούς σκοπούς από άλλους εκµεταλλευόµενοι τις άλλες παρενέργειές του όπως ευφορία, µείωση των αναστολών, και καταστολή. Στις αρχές του 1990, το GHB πωλούνταν σε καταστήµατα υγιεινής διατροφής, 77

79 σε γυµναστήρια, και µέσω Internet, και είχε χαρακτηρισθεί ως συµπλήρωµα διατροφής και δίαιτας. Υπάρχουν πολυάριθµες αναφορές από εντατικές µονάδες νοσοκοµείων για περιστατικά που κατέληξαν σε κώµα, σε σπασµούς, και σε καταστολή του ΚΝΣ, µε αποτελέσµα να οδηγηθεί ο Αµερικανικός Οργανισµός Τροφίµων και Φαρµάκων (FDA) τον Νοέµβριο του 1990 σε οµοσπονδιακή απαγόρευση και σε αντιµετώπιση των πωλήσεων του GHB στις Ηνωµένες Πολιτείες. Το 1999, το FDA εξέδωσε προειδοποιήσεις σχετικά µε τους κινδύνους του µεταβολισµού της συνθετικών πρόδροµης ουσίας του, την GBL. Στις 18 Φεβρουαρίου 2000, το GHB τοποθετήθηκε στο Οµοσπονδιακό Παράρτηµα Ι του Νόµου περί ελεγχόµενων ουσιών, µε την GBL να αναφέρεται τόσο στη λίστα Ι ως χηµική και ελεγχόµενη ουσία, και την 1,4-BD να εµπίπτει ανάλογα στο πεδίο εφαρµογής των ελεγχόµενων ουσιών. Οι χηµικές ονοµασίες για το GHB περιλαµβάνουν γ-υδροξυβουτυρικό οξύ, 4-υδροξυβουτυρικό, και natrium oxybate (ιατρικώς διατυπώθηκε ως GHB). Κοινά ονόµατα του δρόµου είναι : Alcover, Anectamine, Degreaser + Lye, Easy Lay, Everclear, G, G-caps, Gamma-OH, Grievous Bodily Harm, Georgia Home Boy, GreatHormones at Bedtime, Liquid Ecstasy, Liquid X, Natural Sleep 500, Oxy-sleep, Salt water, Scoop, Soap, Smartdrug, Somatomax-PM, Somsanit, και Vita G. 78

80 (γ-hydroxybutyric ACID (GHB) AND ITS CHEMICAL MODIFICATIONS: A REVIEW OF THE GHBergic SYSTEM; Anna Waszkielewicz, Jacek Bojarski) 79

81 Χηµική δοµή Μοριακός τύπος C 4 H 8 O 3 (ελεύθερο οξύ) C 4 H 7 NaO 3 (µετά νατρίου άλας) Μοριακό βάρος g/mol(ελεύθερο οξύ) g/mol (µετά νατρίου άλας) Σηµείο τήξης C(µετά νατρίου άλας) Σύνθεση Η σύνθεση της χηµικής ουσίας GHB αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 1874 από Αλεξάντερ Ζάιτσεφ. Στο τυπικό σενάριο, GHB συντόθεται από γ- βουτυρολακτόνη (GBL) προσθέτοντας υδροξείδιο του νατρίου (αλυσίβα) σε αιθανόλη ή νερό. Από τα τέλη του, η GBL έχει γίνει παράνοµη σε ορισµένες χώρες και πρέπει για τη σύνθεσή του να χρησιµοποιούνται εναλλακτικές οδοί, όπως εκείνες που αρχίζουν µε τετραϋδροφουράνιο (THF). 80

82 Το GHB συντίθεται σε παράνοµα εργαστήρια και χρησιµοποιώντας διάφορες µεθόδους. Εάν δεν µπορεί να επιτευχθεί φαρµακευτικής ποιότητας GHB, οι χρήστες / παραγωγοί εκµεταλλεύονται συνήθως την µετατροπή της GBL σε GHB υπό ορισµένες προϋποθέσεις (αλκαλικό ph> 7). Θεωρητικά αυτό απαιτεί την προσθήκη υδροξειδίου του νατρίου (ή υδροξείδιο του καλίου), µε νερό προς GBL. Υπάρχουν διάφοροι κίνδυνοι που συνδέονται µε µία τέτοια αντίδραση, ειδικά καθώς η αντίδραση είναι εξώθερµη και η GBL είναι εύφλεκτη. Περαιτέρω, εµπορικά διαθέσιµα οικιακά ή βιοµηχανικά προϊόντα, τα οποία θα µπορούσαν να χρησιµοποιηθούν για τη σύνθεση, δεν προορίζονται για ανθρώπινη κατανάλωση και περιέχουν πάντοτε άλλες δυνητικά τοξικές ουσίες, συµπεριλαµβανοµένων των βαρέων µετάλλων και άλλους οργανικούς διαλύτες όπως ακετόνη ή τολουόλιο. Η χρήση των προϊόντων αυτών ως αντιδραστηρίων µπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές τοξικές επιδράσεις, εάν το προκύπτον ακάθαρτο προϊόν καταναλωθεί. Για την βοήθεια των παραγωγών, "GHB kits" είναι διαθέσιµα τα οποία περιέχουν προφανώς τα απαραίτητα "καθαρά" συστατικά σε "ζυγισµένα µε ακρίβεια» ποσά. Χηµική περιγραφή Το GHB είναι ένα βραχείας αλυσίδας λιπαρό οξύ που βρίσκεται στους ιστούς των θηλαστικών.το GHB είναι ένα υδροξυκαρβοξυλικό οξύ, των οποίων τα άλατα είναι επίσης γνωστά ως οξυ bates στα φαρµακεία.το GHB είναι ένα φυσικά σχηµατιζόµενο υδροξυλιωµένο καρβοξυλικό οξύ βραχείας αλυσίδας, και η GBL είναι αντίστοιχα η κυκλική του λακτόνη. Το GHB είναι ελάχιστα διαλυτό σε λιπίδια και οργανικά διαλύτες, αλλά περισσότερο διαλυτό στο νερό. Το ελεύθερο οξύ του GHB έχει ρκα Το GHB παρέχεται ως το µετά νατρίου άλας του. Ο µοριακός τύπος για την GBL είναι C 4 H 6 O 2 και το µοριακό βάρος της είναι Η 1,4-BD είναι µία φυσικά συναντώµενη αλειφατική αλκοόλη, η οποία έχει τον τύπο C 4 H 10 O 2 και µοριακό βάρος

83 Χηµικές ιδιότητες Το GHB και η GBL υπόκεινται σε ενδοµετατροπή σε υδατικά διαλύµατα. Η GBL µετατρέπεται σε GHB µέσω υδρόλυσης, ενώ το GHB µετατρέπεται σε GBL µέσω ενδοµοριακής εστεροποίησης, ανάλογα µε το ρη του διαλύµατος και τη θερµοκρασία. Τα άλατα του GHB είναι άοσµα και εν µέρει υγροσκοπικά. Το µετά νατρίου άλας του έχει χαρακτηριστική αλµυρή γεύση. Φαρµακοδυναµική Μηχανισµός δράσης Η πλήρης µηχανισµός δράσης του GHB εξακολουθεί να µην έχει διευκρινιστεί επαρκώς. Το GHB διαπερνά εύκολα τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό και είναι η φαρµακολογικά δραστική µορφή µεταξύ αυτού και της GBL και της 1,4-BD. Στην πραγµατικότητα, προσδιορίστηκε από το 1966, ότι GBL δεν έχει καµία επίπτωση στο κεντρικό νευρικό σύστηµα. Οι ερευνητές υπέθεσαν ότι το GHB έχει κάποια δράση ως νευροδιαβιβαστής ή / και ως νευροδιαµορφωτής, και η έρευνα συνεχίζεται σε αυτόν τον τοµέα. Το GHB έχει ασθενή αγωνιστική δραστικότητα στους υποδοχείς GABA Β και µεταβάλει την µετάδοση της ντοπαµίνης. Αρκετοί ερευνητές έχουν δείξει επίσης ότι το GHB φαίνεται να έχει µια ξεχωριστή θέση GHB-υποδοχέα στον εγκέφαλο τόσο µε υψηλής και χαµηλής συγγένειας συστατικά. οσοεξαρτώµενα το GHB µεταβάλλει την ντοπαµινεργική δραστικότητα. Στο υπο-αναισθητικές δόσεις, το GHB προκαλεί µια αρχική διέγερση των ντοπαµινεργικών νευρώνων που παράγουν αυξηµένα επίπεδα συναπτικής ντοπαµίνης, η οποία µπορεί να παίξει ένα ρόλο στην ενισχυτική επίδραση του GHB. Σε δόσεις αναισθητικού, το GHB εµποδίζει την ώθηση της ροής από το κέντρο των ντοπαµινεργικών νευρώνων καταλήγοντας σε συσσώρευση των επιπέδων της ντοπαµίνης στο τερµατικό νεύρο. Η ντοπαµίνη συσσωρεύεται στις νευρικές απολήξεις επειδή η σύνθεση των νέων µορίων ντοπαµίνης συνεχίζεται, ενώ το µπλοκάρισµα της νευρικής ώσης αποτρέπει την απελευθέρωσή του. Έχει επίσης προσδιορισθεί ότι οι αναισθητικές δόσεις του GHB µπορεί να έχουν παρόµοια επίδραση στα 82

84 επίπεδα της ακετυλοχολίνης στον εγκέφαλο, αυξάνοντας τα επίπεδά της µε τη µείωση της ροής παλµών στους χολινεργικούς νευρώνες. Έχει επίσης προταθεί ότι το GHB επηρεάζει εγκεφαλικά τον µεταβολισµό της γλυκόζης, την ρύθµιση της θερµοκρασίας, τη ροή του αίµατος, και τις συνήθειες του ύπνου. Το GHB προκαλεί επιπλέον µία ανιχνεύσιµη αύξηση της αυξητικής ορµόνης στο πλάσµα και της προλακτίνης από δόσεις στον άνθρωπο τόσο µικρές όσο τα 2,5 g. Πέρα από τις επιδράσεις στο ΚΝΣ, το GHB έχει σηµαντική καρδιαγγειακή φαρµακολογία, προκαλώντας βραδυκαρδία και απορύθµιση της πίεσης του αίµατος. Αυτό µπορεί να σχετίζεται µε µια υπερβολική παρασυµπαθητική ενεργοποίηση µε το GHB, όπως παρατηρείται από τις κλασικές χολινεργικές επιπτώσεις της αυξηµένης σιελόρροιας, ακράτειας ούρων και κοπράνων, και κραµπών. Υπάρχει επίσης η δυνατότητα της υπερνατριαιµίας που συνδέεται µε µεγάλη κατάποση του άλατος του νατρίου. Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα Τα εργαστηριακά δεδοµένα µε αρουραίους ως πειραµατόζωα υποστηρίζουν τη θεωρία ότι η αιθανόλη έχει σηµαντική συνεργιστική επίδραση στη µέθη, στη συµπεριφορά, και στις τοξικές ιδιότητες του GHB, της GBL και της 1,4 BD. Λόγω του γεγονότος ότι η 1,4-BD και η αιθανόλη έχουν παρόµοια συγγένεια όσον αφορά τη δράση του ενζύµου αφυδρογονάση της αλκοόλης, η αιθανόλη καθυστερεί την µετατροπή της 1,4-BD σε GHB και αυξάνει τις συγκεντρώσεις του στους ιστούς. Υπάρχουν επίσης πιθανές αθροιστικές επιδράσεων στο ΚΝΣ µεταξύ του GHB και άλλων κατασταλτικών του ΚΝΣ όπως οι βενζοδιαζεπίνες και τα βαρβιτουρικά. 83

85 Χρήση για θεραπευτικούς σκοπούς Η πρώτη κλινική χρήση του GHB ήταν ως αναισθητικός ως υπνωτικός παράγοντα, και αυτή η εφαρµογή είναι ακόµη σε χρήση σήµερα σε αρκετές ευρωπαϊκές χώρες. Αυτή τη στιγµή δεν υπάρχει ιατρικά εγκεκριµένη χρήση του GHB στις ΗΠΑ.Η οµαλοποίηση του ύπνου είναι η βάση για τη χρήση του GHB στον θεραπεία της ναρκοληψίας. Στους ανθρώπους, το GHB ενισχύει τον REM ύπνο και αυξάνει τα στάδια 3 και 4 του ύπνου βραδέων κυµάτων, ένα χαρακτηριστικό του GHB που το διαφοροποιεί από άλλα ηρεµιστικάυπνωτικά όπως οι βενζοδιαζεπίνες και το αλκοόλ, των οποίων το ηρεµιστικό και η υπνωτική δράση δεν µιµούνται τον κανονικό ύπνο και µειώνει τον REM ύπνο. Για την επαγωγή του ύπνου, η συνιστώµενη θεραπευτική δόση του GHB είναι g από το στόµα κατά την κατάκλιση (περίπου mg / kg για ένα 70 kg-άτοµο), µε επιπλέον δόσεις από g να δίνεται σε 3 ή 4-h διαστήµατα. Για ένα παρατεταµένο βαθύ ύπνο, η συνιστώµενη δόση είναι mg / kg (περίπου 5-7 γρ για µια 70-kg άτοµο). Για αναισθητικό, η δόση είναι συνήθως µεγαλύτερη από 100 mg / kg (> 7 g για ένα 70-kg άτοµο). Μία άλλη πολλά υποσχόµενη ιατρική χρήση του GHB είναι η θεραπεία του συνδρόµου στέρησης από το αλκοόλ. Η εξωγενής χορήγηση του GHB φαίνεται να µειώνει την κατανάλωση της αιθανόλης και την ένταση των συµπτωµάτων στέρησης αιθανόλης σε αρουραίους και σε ανθρώπους. Η συνιστώµενη θεραπευτική δόση του GHB για την εξαφάνιση του συνδρόµου του αλκοόλ είναι mg / kg, ανά 12 ώρες (κατά προσέγγιση 1,7-3,5 g για 70 κιλά ανά άτοµο). Οι ανεπιθύµητες ενέργειες είναι η περιστασιακή αντικατάσταση του εθισµού στο αλκοόλ µε τον εθισµό στο GHB, µε αποτέλεσµα σε ορισµένα θέµατα οι ίδιοι οι θεραπευόµενοι µε επιπλέον GHB να ενισχύουν τα αποτελέσµατα της δράσης του. Θεραπεία µε το GHB έχει επίσης διερευνηθεί για σύνδροµο στέρησης από οπιοειδή και ινοµυαλγία. 84

86 Βιοµηχανική Χρήση Οι πιο κοινές χρήσεις της GBL και της 1,4-BD είναι ως βιοµηχανικοί διαλύτες. Η εγχώρια παραγωγή της GBL στην Ηνωµένες Πολιτείες είναι περίπου τόνους ανά έτος. Στη βιοµηχανία, η GBL χρησιµοποιείται ευρέως και θα είναι δύσκολο να αντικατασταθεί µε βάση τις ιδιότητές του ως ένα ασφαλές, αποτελεσµατικό, και βιοδιασπώµενο λιποδιαλυτικό. Η προβλεπόµενη χρήση της 1,4-BD το 2001 είναι αγγλικές λίρες. Η GBL και η 1,4-BD συµµετέχουν σε µεγάλο βαθµό στην παραγωγή άλλων χηµικών ουσιών, και είναι συστατικά σε διάφορα καθαριστικά, διαλύτες, αφαίρεσης βαφής, απολίπανσης του κινητήρα, λάδια γεώτρηση, βερνίκι νυχιών αφαίρεσης, και κυανοακρυλική κόλλα. εν φαίνεται να υπάρχει καµία νόµιµη χρήση GHB ως βιοµηχανικό χηµικό προϊόν. Οι παράνοµοι διανοµείς των διαλυµάτων που περιέχουν GBL και 1,4- BD µπορούν να επωφεληθούν από το γεγονός ότι αυτά είναι νόµιµοι βιοµηχανικοί διαλύτες. Για να αποφευχθεί η αναλογία µε τον νόµο, ο οποίος ορίζει ότι η πρόθεση του προϊόντος ήταν για κατανάλωση από τον άνθρωπο, οι παράνοµοι διανοµείς καλύπτουν την πρόθεσή τους γιαα τη διανοµή των προϊόντων τους µε προϊόντα τα οποία χαρακτηρίζονται ως βιολογικά ή φυσικά προϊόντα καθαρισµού, µε αρώµατα και αρωµατικές ουσίες που προστίθενται. Επιπτώσεις του GHB Κλινική χρήση και Παρενέργειες Οι φαρµακολογικές επιδράσεις των GBL και 1,4-BD είναι τελικά όµοιες µε αυτές του GHB, και οι πρωτογενείς επιπτώσεις του GHB είναι εκείνες ενός κατασταλτικού του ΚΝΣ. Ήδη από το 1962, ο Blumenfeld και οι συνεργάτες του, αναφέρουν εννέα ιδιότητες που παρατηρήθηκαν από τα πειράµατά τους µε το GHB όταν χρησιµοποιείται στην ανθρώπινη αναισθησία. Οι παρατηρήσεις τους ήταν ότι το GHB µιµείται φυσικά τον ύπνο, προκαλεί αµελητέα µείωση του αναπνευστικού όγκου, έχει καρδιοτονωτική δράση, ευνοεί την χαλάρωση έτσι ώστε να διευκολύνεται η διασωλήνωση, ενισχύει άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ, δεν αλλάζει την κατανάλωση οξυγόνου, 85

87 επιτρέπει τον εύκολο έλεγχο της αναπνοής, παρέχει πολύ σταθερό ζωτικών σηµείων, και επιτρέπει την αργή επαγωγή της αναισθησίας. Μία µεγάλη σειρά από δηµοσιευµένες µελέτες, ανέφερε κλινικές και ανεπιθύµητες ενέργειες περιλαµβάνουν τη χαλάρωση και την ευεξία, την µείωση των αναστολών, τη σύγχυση, τη ζάλη, την υπνηλία, τη νάρκωση,την κατάσταση µέθης, τη διέγερση, την απώλεια της περιφερικής όρασης. Η τοξικότητα του GHB χαρακτηρίζεται από ναυτία και έµετο, έντονη εφίδρωση, ακράτεια, οπτικές διαταραχές, σοβαρή αταξία, τυχαία κλονική των µυών (σύσπαση), βραδυκαρδία, υπόταση, οξεία παραλήρηµα, υποθερµία, σοβαρή αναπνευστική καταστολή, ήπια οξεία αναπνευστική οξέωση, άπνοια, µειωµένο επίπεδο συνείδησης, και αιφνίδια απώλεια των αισθήσεων.το GHB έχει µια πολύ απότοµη καµπύλη δόσης-απόκρισης και είναι εύκολο για ένα άτοµο να βρεθεί σε υπερδοσολογία. Αρκετοί θάνατοι έχουν αναφερθεί µετά από υπερβολική δόση από το GHB, την GBL και την 1,4-BD και µόνο, και σε συνδυασµό µε άλλα φάρµακα. Παρά την ύπαρξη µιας µεγάλη ενδο-και διατοµικής µεταβλητότητας για το GHB, οι επιπτώσεις του GHB φαίνεται να εξαρτώµενες από την συγκέντρωση- δόση. Έχει αναφερθεί ότι απλές δόσεις από 10 mg / kg προκαλούν αµνησία και υποτονία, mg / kg προκαλούν υπνηλία, ευφορία, ίλιγγος, 50 mg / kg αιτίες απώλεια της συνείδησης (ασθενείς εξακολουθούν να βρίσκονται σε σύγχυση), και δόσεις των 60 mg / kg ή µεγαλύτερη έχουν αποτέλεσµα το κώµα ή την απώλεια συνείδησης. Μετά από µια απλή δόση των 30 mg / kg, ένιωσαν υποτονικοί, ναρκωµένοι, κουρασµένοι, µεθυσµένοι, ζαλισµένοι. όσεις πάνω από περίπου 50 mg / kg µπορεί να οδηγήσουν σε παροδική απώλεια των αισθήσεων, υποτονία, επιβραδυµένο παλµό, και αναπνοή. Φαρµακοκινητική Απορρόφηση και Κατανοµή Οι από του στόµατος δόσεις του GHB απορροφούνται γρήγορα από τη γαστρεντερική οδό. Η απορρόφηση του GHB έχει αποδειχθεί ότι είναι µία περιοριζόµενη διαδικασία µε την αύξηση της δόσης, η οδηγεί σε αύξηση µε το 86

88 χρόνο µέχρι τη µέγιστη συγκέντρωση. Στον άνθρωπο έχει τεκµηριωθεί ότι υπάρχει ένα αυξηµένο ποσοστό απορρόφησης εάν το GHB χορηγείται µε άδειο στοµάχι, µε αποτέλεσµα σε µειωµένο χρόνο την επίτευξη µέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσµα του GHB. Μία αύξηση στην µέγιστη συγκέντρωση του GHB παρατηρείται επίσης. Η συγκέντρωση του GHB στον εγκέφαλο ισορροπείται µε τους άλλους ιστούς µετά από περίπου 30 λεπτά. Το GHB διασχίζει το φραγµό του πλακούντα σε παρόµοιο ποσοστό µε αυτό του φράγµατος αίµατοςεγκεφάλου. Η κατανοµή του GHB στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) φαίνεται να υστερεί σε σχέση µε αυτό στο αίµα ή στον εγκέφαλο. Μετά από µια / kg δόση των 500 mg του GHB που χορηγήθηκε σε σκύλους, τα επίπεδα πλάσµατος κορυφώθηκαν εντός 5 λεπτών, τα επίπεδα στον εγκέφαλο κορυφώθηκαν µέσα σε 10 λεπτά, αλλά ήταν 170 λεπτά πριν τα επίπεδα φτάσουν στο µέγιστό τους. Αυτό υποδηλώνει µια παθητική διάχυση του GHB από τον ορό ή το µυαλό στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Σε ασθενείς που εξαρτώνται από το αλκοόλ, το GHB δεν συσσωρεύεται στο σώµα µετά από επαναλαµβανόµενες δόσεις ούτε εµφανίζει κάποια πρωτεΐνη σύνδεση. Η απορρόφηση της GBL συµβαίνει ταχύτερα από αυτήν του GHB, καθώς η GBL είναι πολύ πιο λιπόφιλη ή µη πολικές ενώσεις µπορούν να διασχίζουν τις κυτταρικές µεµβράνες πιο εύκολα από ό, τι το GHB.Έχει επίσης προταθεί ότι εκτός από το καλύτερη απορρόφηση της GBL, µπορεί επίσης να διανεµηθεί µε διαφορετικό τρόπο από το GHB. Μια πρώιµη µελέτη που συνέκρινε την κατανοµή των ισοµοριακών δόσεων του GHB και της GBL σε αρουραίους διαπίστωσε ότι αν και τα µέγιστα επίπεδα πλάσµατος ήταν υψηλότερα από αυτά του GHB, παρέµειναν υψηλά για περισσότερο χρόνο µε αυτά της GBL. Επιπλέον, τα επίπεδα της GBL στην µυϊκή µάζα του αρουραίου ήταν πάντοτε αυξηµένα σε σύγκριση µε τα επίπεδα του GHB, προτείνοντας παγίδευση της GBL στο άπαχο τµήµα των µυών πριν από τη µετατροπή της στο GHB. Το άπαχο τµήµα των µυών δεν περιέχει το ένζυµο λακτονάση και γιαυτό το λόγο είναι πιθανό ότι αυτό θα µπορούσε να συµβεί. Η GBL αναδιανέµεται µέσα στο αίµα και µετατρέπεται σε GHB. Αυτό θα µπορούσε να εξηγήσει τα παρατεταµένα αυξηµένα επίπεδα του GHB στο αίµα που συµβαίνουν όταν η GBL είναι σταθερή. Ούτε το GHB ούτε η GBL διαχωρίζονται από το λίπος. 87

89 Η απορρόφηση και η κατανοµή της 1,4-BD είναι αρκετά παρόµοια µε αυτή του GHB. Είναι µία λιπόφοβη ή πολική ένωση έτσι δεν απορροφάται πιο γρήγορα στη συνέχεια όπως το GHB. Μετά την απορρόφηση του, απαιτείται δύο βηµάτων ενζυµατική µετατροπή σε GHB, της οποίας τα αποτελέσµατα εµφανίζονται µέσα σε ένα ελαφρώς µεγαλύτερο χρονικό διάστηµα για την επίτευξη της µέγιστης συγκέντρωσης του GHB. Η µετατροπή της 1,4-BD προς GHB µπορεί να επιβραδυνθεί ή να ανασταλεί µε αιθανόλη, πυραζόλιο, ή δισουλφιράµη. Συγκεντρώσεις Ενδογενείς συγκεντρώσεις Οι Anderson και Kuwahara ανέλυσαν 50 προθανάτια δείγµατα αίµατος από άτοµα χωρίς ενδείξεις για χρήση GHB. εν παρατηρήθηκαν ανιχνεύσιµες ποσότητες του GHB σε οποιοδήποτε από τα δείγµατα αίµατος, χρησιµοποιώντας ένα όριο ανίχνευση των 0,5 mg / L. Οµοίως, ενδογενείς συγκεντρώσεις GHB µετρήθηκαν σε 192 δείγµατα αίµατος από ζώντα υποκείµενα που πιστεύεται ότι δεν είναι χρήστες. Όλες οι µετρήσιµες συγκεντρώσεις του GHB στο αίµα ήταν κάτω από 1 mg / L, χρησιµοποιώντας ένα όριο ανίχνευσης από 0,5 mg /L. Ο LeBeau και οι συνάδελφοί του διερεύνησαν τα επίπεδα του GBH στο ουροποιητικό για να διαφοροποιήσει µεταξύ ενδογενούς και εξωγενούς συγκέντρωσης. Κάθε δείγµα ούρων που παραγόταν από οκτώ άτοµα που δεν ήταν σίγουρα χρήστες της συγκεκριµένης ουσίας (πέντε άνδρες, τρεις γυναίκες) πάνω από ένα χρονικό διάστηµα µιας εβδοµάδας συλλέχθηκαν χωριστά και αναλύθηκαν για την παρουσία ενδογενούς GHB, χρησιµοποιώντας ένα όριο ανίχνευσης 0,19 mg / L. Συνολικά, η ενδογενής συγκέντρωση του GHB που ανιχνεύτηκε ήταν 1,01 ± 1,24 mg / L (εύρος 0,00 έως 6,63 mg / L). Ατοµικά, οι µέσες συγκεντρώσεις ήταν τόσο χαµηλές όσο τα 0,28 mg / L και τόσο υψηλές όσο 3,02 mg / L. Τα δεδοµένα υποδηλώνουν επίσης σηµαντικές διαφορές στις ενδιάµεσες ενδογενείς συγκεντρώσεις στα 88

90 ούρα του GHB µεταξύ ανδρών (1,07 mg / L) και γυναικών (0.23 mg / L). Αν και υπήρχαν ένδο και δια- ατοµικές διαφοροποιήσεις στα ουρικά επίπεδα του ενδογενούς GHB, οι συγκεντρώσεις δεν κυµάνθηκαν σε επίπεδα που ήταν υψηλότερα από ό, τι το επίπεδο αναφοράς του εργαστηρίου των 10 mg / L. Τα φυσιολογικά ενδογενή επίπεδα του GHB στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε ανθρώπους εξαρτώνται από την ηλικία και την παρουσία ή µη διαταραχής. Τα βρέφη είχαν υψηλότερα επίπεδα σε GHB (0.26-0,27 mg / L) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό από ό, τι τα µεγαλύτερα παιδιά (0,11-0,13 mg / L), τα οποία µε τη σειρά τους είχαν υψηλότερα επίπεδα από ό, τι οι ενήλικες (0,02-0,03 mg / L). Τα παιδιά µε επιληπτικές κρίσεις µυοκλονικού τύπου είχαν υψηλότερα επίπεδα GHB στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (0,78-0,97 mg / L), ενώ τα παιδιά µε άλλα είδη των κρίσεων έχουν τα επόµενα υψηλότερα επίπεδα (0,37 έως 0,48 mg / L). Μαζί µε την ανάλυση του εγκεφαλονωτιαίο υγρό για GHB, ο ορός όλων των θυµάτων είχε επίσης αναλυθεί. Από τα 130 άτοµα που αναλύθηκαν, κανένας δεν είχε οποιαδήποτε µετρήσιµη ποσότητα του GHB στον ορό, µε όριο ανίχνευσης της δοκιµασίας των 0,002 mg / L. Εξωγενείς συγκεντρώσεις Οι µέγιστες συγκεντρώσεις στο αίµα και οι συγκεντρώσεις στο πλάσµα παρατηρούνται εντός 20 µε 45 λεπτά και είναι ανιχνεύσιµα για 6-10 h, ανάλογα µε τη δόση. Οι µέγιστες συγκεντρώσεις στα ούρα παρατηρήθηκαν εντός τεσσάρων ωρών από την χορήγηση του φαρµάκου και είναι ανιχνεύσιµες για µέχρι ώρες. Στη συνέχεια, κάθε καθυστέρηση στη λήψη κλινικών δείγµατα θα µπορούσε να οδηγήσει σε µια σηµαντική µείωση σε συγκεντρώσεις στο αίµα, πλάσµα, ή ούρα. Θεραπευτικές ιδιότητες του GHB όσεις των 12,5, 25, και 50 mg / kg που έχουν ληφθεί από το στόµα σε οκτώ υγιείς άρρενες παράγουν µέσες συγκεντρώσεις στο πλάσµα των 23 (± 9), 46 (± 22), και 80 (± 28) mg / L, σε 25, 30, και 45 λεπτά, αντίστοιχα. Μετά από του στόµατος δόση των 25 mg / kg GHB, οι µέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό σε 10 ασθενείς εξαρτηµένους από το αλκοόλ κυµαίνονται από 24 89

91 έως 88 mg / L (µέση τιµή 54 ± 19 mg / L). Όταν τα ίδια υποκείµενα έλαβαν επαναλαµβανόµενες από του στόµατος δόσεις των 25 mg / kg κάθε 12 ώρες, οι µέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό κυµαίνεται από 32 έως 85 πις / L (µέση τιµή 55 ± 19 mg / L), όταν µετράται µετά την 13η δόση. Τα επίπεδα του GHB στο αίµα µετρήθηκαν σε 16 ενήλικες, οι οποίοι αναισθητοποιούνταν µε δόσεις των 50, 75, 100, και 165 mg / kg GHB. Η µικρότερη δόση που δίνεται, τα 50 mg / kg, παράγει κορυφή των επιπέδων στο αίµα έως 182 mg / L και η µεγαλύτερη δόση που δίνεται, 165 mg / kg, παράγει κορυφή των επιπέδων µεγαλύτερη από 416 mg / L. εκατέσσερις ασθενείς έλαβαν δόσεις των 100 mg / kg µε µε αποτέλεσµα τα µέγιστα επίπεδα στο αίµα τους να κυµαίνονται mg / L. ώδεκα από τους 16 ασθενείς χρειάστηκαν διασωλήνωση, δεν αναγκαστικά εκείνους που έλαβαν τις υψηλότερες δόσεις του GHB. Επιδράσεις στην ανθρώπινη συµπεριφορά Οι επιδράσεις του GHB στις πραγµατικές οδηγικές επιδόσεις, µε τη χρήση προσοµοιωτή οδήγησης ή ανοιχτών / κλειστών κυκλώµατα οδήγησης, δεν έχουν ακόµη ερευνηθεί επιστηµονικά. ωστόσο, εµπειρικά και επιδηµιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι, σε επαρκής δόσεις, οι ηρεµιστικές και υπνωτικές επιδράσεις του φαρµάκου µπορούν να επηρεάσουν τη γνωστική και ψυχοκινητική λειτουργία. Σε τέτοιες δόσεις, το GHB και οι πρόδροµες ουσίες του µπορούν να προκαλέσει ζάλη, υπνηλία, διέγερση, διαταραχές της όρασης, υπνηλία, σοβαρή αναπνευστική καταστολή, και απώλεια των αισθήσεων. Αυτά τα κλασικά κλινικά συµπτώµατα σαφώς αντενδείκνυται για την ασφαλή λειτουργία του κινητήρα του οχήµατος. Είναι ενδιαφέρον, ότι πολλές ετικέτες που λαµβάνονται από προϊόντα που περιέχουν GHB, GBL ή 1,4-BD προειδοποιούν τους καταναλωτές για τις πιθανές αρνητικές επιπτώσεις. Η εξάλειψη του GHB από το σώµα είναι σχετικά γρήγορη, και η έναρξη των συµπτωµάτων απόσυρσης µπορεί να συµβεί εντός 1 έως 6 ωρών µετά τη δόση. Τα συµπτώµατα στέρησης µπορεί να περιλαµβάνουν σοβαρή ταραχή, άγχος, τρόµος, µαχητικότητα, ήπια ταχυκαρδία, υπέρταση, ψύχωση, και παρατεταµένο παραλήρηµα µε ακουστικές και οπτικές ψευδαισθήσεις. Εκτός από τη χρήση του GHB ή των µεταβολικών πρόδροµών του, Είναι 90

92 σαφές ότι οι οδηγικές ικανότητες µπορεί επίσης να είναι σοβαρά διαταραγµένες ακόµα και όταν ένα άτοµο βρίσκεται στην φάση απαλλαγής από το GHB. Ανασκόπηση της βιβλιογραφίας παρέχει σαφείς αποδείξεις ότι µια δόση ή µια εξαρτώµενη από τη συγκέντρωση προκαλεί αύξηση των γνωστικών και των ψυχοκινητικών διαταραχών. Για παράδειγµα, ο Helrich και οι συνεργάτες του συσχέτισε τα επίπεδα στο αίµα του GHB µε την κατάσταση της συνείδησης σε 16 ανθρώπους ασθενείς ενήλικες. Η µελέτη αποκάλυψε ότι µε επίπεδα GHB στο αίµα τόσο υψηλά όπως τα 99 mg / L ο ασθενής εξακολουθεί να εµφανίζει µια "ξύπνια" κατάσταση. Μία κατάσταση ελαφρούς ύπνου που χαρακτηρίζεται από το δείγµα να έρχεται σε µία κατάσταση αυθόρµητα εντός και εκτός συνείδησης (63 έως 265 mg / L GHB). Σε υψηλότερες συγκεντρώσεις, το GHB παράγει ένα βαθύ ύπνο που χαρακτηρίζεται από την ανταπόκριση σε ερεθίσµατα µε µια αντανακλαστική κίνηση µόνο ( mg / L GHB) [ ]. Βιβλιογραφικές µελέτες Η ανίχνευση του GHB θεωρείται µείζον θέµα, ειδικά από το καλοκαίρι του 2013, όπου τα κρούσµατα βιασµών µετά από χρήση της συγκεκριµένης ουσίας αυξήθηκαν κατά πολύ. Οι προσπάθειες για την εύρεση µίας γρήγορης και αξιόπιστης µεθόδου είναι αρκετές και ξεκινούν συστηµατικά από το Μια νέα µέθοδος προσδιορισµού του GHB σε ανθρώπινα βιολογικά υγρά εγκεφαλονωτιαίου υγρού (CSF) και το σάλιο µετά από την off-line παραγωγοποίηση περιγράφεται από τον Κωνσταντίνο Κ Ζάχαρη, τον Νικόλαο Ράικο, τον Νικόλαο Γιουβαλάκη,την Ελένη Τσούκαλη- Παπαδοπούλου και τον Γεώργιο A. Θεοδωρίδη το 2007 στο ΑΠΘ, Η προτεινόµενη µέθοδος βασίστηκε στην αντίδραση της 4-βρωµοµεθυλο-7-µεθοξυ κουµαρίνη (Br-MMC) µε το GHB παρουσία διβενζο-18-στέµµα-6-αιθέρα (που ενεργεί ως καταλύτης της αντιδράσεως) για να παραχθεί ένα φθορίζον παράγωγο. Το παράγωγο που σχηµατίζεται παρακολουθήθηκε φθορισµοµετρικά σε λ ext. = 330 nm και λ em. = 390 nm. Η επίδραση των παραµέτρων παραγοντοποίησης όπως η 91

93 συγκέντρωση του Br-MMC, o χρόνος αντίδρασης και η θερµοκρασία ερευνήθηκε µε σκοπό να επιτευχθεί η µέγιστη ευαισθησία της µεθόδου. Ο διαχωρισµός επιτεύχθηκε µε τη χρήση µίας αναλυτικής στήλης C18 (Kromasil 250 mm 4 mm ΙΟ, 5 µm), ενώ ο όγκος του δείγµατος εγχύθηκε ορίσθηκε σε 25 µl. Ένα πρόγραµµα διπλής έκλουσης µεθανόλης έναντι φωσφορικού ρυθµιστικού διαλύµατος (40 mm, ρη 3) επιλέχθηκε για την ποσοτική ανάλυση του GHB. Η µέθοδος έδειξε ικανοποιητική γραµµικότητα (R2 = ) σε ένα γραµµικό εύρος από 2, έως 7, χ M Χρησιµοποιήθηκε σύστηµα υπερδιήθησης για την προ-επεξεργασία του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (CSF) πριν από την ανάλυση του GHB. Το όριο ανίχνευσης (LOD) της µέθοδος ήταν 3 χ 10-7 Μ σε σάλιο και 2 χ 10-7 Μ σε δείγµατα CSF, αντίστοιχα, ενώ το όριο του ποσοτικοποίησης (LOQ) ήταν Μ για δύο δείγµατα. (Talanta Volume 75, Issue 2, 15 April 2008, Pages ) Οι Mathieu P. Elie,; Mark G. Baron, και ο Jason W. Birkett τον Ιανουάριο του 2008 (J Forensic Sci, January 2008, Vol. 53, No. 1doi: /j ) περιγράφουν µία δοκιµή µε µικροκρυσταλλική ίνα για την ανίχνευση του GHB. Για την αρχική δοκιµή χρησιµοποιήθηκε ένα αντιδραστήριο χαλκού το οποίο αποτελείτο από 0,1 g νιτρικού αργύρου και 0,1 g νιτρικού χαλκού σε 10 ml νερού. Χρησιµοποιήθηκε νιτρικό λανθάνιο στη θέση του νιτρικού χαλκού. Ένα όριο ανίχνευσης των 0,5 mg /ml επιτεύχθηκε και η οπτική διάκριση βελτιώθηκε εξαιτίας του µεγαλύτερου µεγέθους των κρυστάλλων. Παροδικοί κρύσταλλοι παρατηρήθηκαν µεταξύ 0,1 και 0,4 mg / ml. Μόνο ο νιτρικός άργυρος φάνηκε να είναι κατάλληλος για την ανίχνευση του GHB, αλλά δεν ήταν εµφάνισε ειδικότητα όπως άλλες υδροξυλικά οξέα, όπως το γλυκολικό οξύ, το οποίο παρήγαγε ένα παρόµοιο µοτίβο κρυστάλλου. Οι δοκιµές που πραγµατοποιούνται για τις χηµικές πρόδροµες ουσίες του GHB και των ουσιών µε παρόµοια βιολογική δραστικότητα τονίζουν την ιδιαιτερότητα της συγκεκριµένης δοκιµής. Το αντιδραστήριο είναι εποµένως επιλεκτικό και ευαίσθητο για το GHB στα υδατικά διαλύµατα. Ωστόσο, στις δοκιµές των ποτών, ο σχηµατισµός κρυστάλλων φάνηκε να αναστέλλεται σε µερικά ποτά. Το κιτρικό οξύ αναγνωρίστηκε ως πιθανή παρεµβολή αναλογικά µε τη συγκέντρωση του σε σχέση µε το GHB. 92

94 Οι Phillip A. Stout, Kelsie D. Simons, και Sarah Kerrigan το 2010,ανέπτυξαν µία µέθοδο ικανή να προσδιορίζει ενδογενείς συγκεντρώσεις γάµµα-υδροξυβουτυρικού (GHB) σε µαλλιά του ανθρώπινου κεφαλιού και την επικυρωσαν χρησιµοποιώντας υγρή χρωµατογραφία / φασµατοµετρία µάζας / φασµατοµετρία µάζας (LC /MS/ MS). Τα δειγµατα χωνεύθηκαν υπό αλκαλικές συνθήκες, και το GHB αποµονώθηκε χρησιµοποιώντας υγρή υγή εκχύλιση. Η τεχνική ανίχνευσης ήταν LC/MS/MS χρησιµοποιώντας χηµικό ιονισµό αρνητικής πολικότητας µε πολλαπλή παρακολούθηση της αντίδρασης, και δευτεριωµένο εσωτερικό πρότυπο (GHB-D6). Η γραµµικότητα που παρατηρήθηκε ήταν µεταξύ 0.1 και 100 ng /mg GHB (R 2 = 1.000). Τα όρια ανίχνευσης και ποσοτικού προσδιορισµού σε ανθρώπινα µαλλιά ήταν 0,2 και 0,4 ng / mg, αντιστοίχως. Η ακρίβεια σε 2 ng /mg και 10 ng /mg που προσδιορίστηκε ήταν 97% και 94%. Το Β-υδροξυβουτυρικό (BHB), το α- υδρόξυβουτυρικό οξύ, η γ-βουτυρολακτόνη, και η 1,4-BD, δεν προκάλεσαν καµία παρεµβολή, και υπήρχε αµελητέα καταστολή του σήµατος λόγω διαλύµατος.( J Forensic Sci, March 2010, Vol. 55, ) Τοξικολογικές τεχνικές ανάλυσης Γενικά για την τοξικότητα Όταν λέµε ότι κάτι είναι τοξικό είναι το ίδιο µε το να πούµε πως είναι δηλητήριο: µια ουσία, η κατανάλωση της οποίας µπορεί να µας σκοτώσει. Άλλωστε η λέξη "τοξικό" κατάγεται από την λέξη "τόξο": το φάρµακο για τόξα, ή, τοξικό φάρµακο, ήταν για τους αρχαίους Έλληνες το δηλητήριο µε το οποίο άλοιφαν τις αιχµές των βελών τους. Η παράγωγη λέξη "τοξικότητα" αναφέρεται στην επικινδυνότητα της ουσίας, δηλαδή το πόσο εύκολα µπορεί να σκοτώσει έναν οργανισµό. Αλλά σήµερα η έννοια της έχει διευρυνθεί. Έτσι, ένας πιο γενικός ορισµός είναι: ο βαθµός στον οποίο µια ουσία µπορεί να βλάψει ανθρώπους ή ζώα. Ο Παράκελσος, που θεωρείται από πολλούς ως ο πατέρας της τοξικολογίας, έγραψε: "Όλα τα πράγµατα είναι δηλητήρια και τίποτα δεν είναι δίχως δηλητήριο, µόνο η δόση επιτρέπει σε κάτι να µην είναι δηλητηριώδες". ηλαδή δεν είναι δυνατόν να διαχωρίσουµε τις ουσίες σε τοξικές και µη 93

95 τοξικές µε ένα απόλυτο τρόπο, αφού οι δεύτερες δεν υπάρχουν στην πραγµατικότητα. Όταν όµως ο βαθµός επικινδυνότητας µιας ουσίας είναι πολύ χαµηλός, λέµε ότι πρακτικά η ουσία αυτή είναι µη τοξική. Γενικά, µια υψηλής τοξικότητας ουσία µπορεί να βλάψει ένα οργανισµό αν του χορηγηθεί µικρή ποσότητα από αυτήν, ενώ µια χαµηλής τοξικότητας ουσία δεν θα βλάψει τον οργανισµό παρά µόνον αν η ποσότητα είναι πολύ µεγάλη. Όµως, όπως δεν υπάρχει ουσία που δεν προκαλεί βλάβη σε πολύ µεγάλες δόσεις, έτσι και για κάθε ουσία υπάρχει µια δόση που είναι πολύ µικρή για να προκαλέσει οτιδήποτε. Εξαίρεση από τον κανόνα αυτό αποτελούν ίσως οι καρκινογόνες ουσίες. Εκτός από την δόση υπάρχουν κι άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν την τοξικότητα. Όπως: η οδός χορήγησης (ο τρόπος µε τον οποίο η ουσία µπαίνει στον οργανισµό) π.χ. από το στόµα (κατάποση), µε εισπνοή, ή ενδοφλεβίως (µε ένεση), η φαρµακοτεχνική µορφή της (π.χ. δισκίο, σιρόπι, γαλάκτωµα, υπόθετο κλπ), η φυσική της κατάσταση (στερεό, υγρό, αέριο), η θερµοκρασία κ.α. Εξαρτάται από το είδος του ζώου, το φύλο, την ηλικία, τον µεταβολισµό, την ικανότητα απορρόφησης, την κατανοµή της ουσίας µέσα στο σώµα, τον ρυθµό λήψης της (π.χ. µια δόση ή αλλεπάλληλες δόσεις), την δυνατότητα αποβολής της από το σώµα, και από την παρουσία άλλων χηµικών ουσιών που µπορεί να επιρρεάζουν την δράση της. Υπάρχουν πολλοί τρόποι κατηγοριοποίησης της τοξικής επίδρασης µιας ουσίας. Αν αναφερόµαστε στην επίδραση της ουσίας σε κάποια συγκεκριµένα όργανα του σώµατος, τότε κάνουµε λόγο για ειδική τοξικότητα στα όργανα στόχους. Αν η ουσία επιδρά σε πολλά διαφορετικά όργανα τότε µιλάµε για συστηµατική τοξικότητα. Μια ουσία µπορεί να σκοτώσει ή να προκαλέσει βλάβες µετά από µια µεµονωµένη δόση ή µετά από µακροχρόνια λήψη της. Τότε µιλάµε για οξεία, υποχρόνια ή χρόνια τοξικότητα. Η οξεία τοξικότητα αφορά το αποτέλεσµα της λήψης της ουσίας σε µια δόση ή αλλεπάλληλες δόσεις σε διάστηµα µικρότερο του ενός εικοσιτετραώρου. Η υποχρόνια τοξικότητα αφορά το αποτέλεσµα της λήψης της ουσίας επί µερικές εβδοµάδες ή µήνες. Η χρόνια τοξικότητα αφορά το αποτέλεσµα της λήψης της ουσίας επί πολλους µήνες ή χρόνια. Ακόµα στην τοξικότητα 94

96 κατατάσσεται µερικές φορές η ικανότητα µιας ουσίας να προκαλεί καρκίνο. Σχετική µε την προηγούµενη είναι και η γενοτοξικότητα η οποία αναφέρεται στην ικανότητα της ουσίας να προκαλεί βλάβες στο DNA. Τέλος η αναπτυξιακή τοξικότητα σχετίζεται µε τiς βλάβες σε ένα έµβρυο που προκαλείται από την λήψη µιας ουσία πρίν ή µετά την σύλληψη. Όταν µιλάµε για µέτρηση της τοξικότητας µιας ουσίας, τις περισσότερες φορές αναφερόµαστε στην οξεία τοξικότητα. Φυσικά υπάρχουν τρόποι µέτρησης της χρόνιας και υποχρόνιας τοξικότητας. Αλλά για να αποκτηθεί µια καλή γνώση των µακροπρόθεσµων συνεπειών της λήψης µιας ουσίας πρέπει να µελετηθεί ξεχωριστά κάθε δυνατή επίδραση που µας κινεί την υποψία ότι µπορεί να υφίσταται. Είναι πρόθεσή µου µια διεξοδική διερεύνηση για όλες αυτές τις υποψίες, τις διάφορες επιπτώσεις για τις οποίες, δίκαια ή άδικα έχει κατηγορηθεί η κάνναβη, αλλά δεν µπορώ να υποσχεθώ ότι θα ολοκληρώσω ένα τέτοιο εγχείρηµα από µόνος µου. Εν πάση περιπτώσει, σ αυτό το κείµενο θα επικεντρωθούµε στην οξεία τοξικότητα. Αυτή συνήθως αποτελεί ένα µέτρο της πιθανότητας µια ποσότητα ουσίας που λαµβάνεται να σκοτώσει τον οργανισµό [2, ]. ικαστική Τοξικολογία Είναι η επιστήµη της Τοξικολογίας στην υπηρεσία του Νόµου και της ικαιοσύνης. Αντικείµενα της ικαστικής Τοξικολογίας είναι ο προσδιορισµός της αιτίας θανάτου, η διερεύνηση των συνθηκών θανάτου, η διερεύνηση µη θανατηφόρων δηλητηριάσεων, η προστασία της δηµόσιας υγείας, η εξαγωγή επιδηµιολογικών συµπερασµάτων, τα ναρκωτικά, το doping κ.α. Έργο του Τοξικολόγου είναι η αξιολόγηση του ιστορικού και των δοθέντων πληροφοριών. Εφαρµόζει µεθόδους αναλυτικής χηµείας και αναλυτικής τοξικολογίας. Συνεργάζεται µε κλινικούς γιατρούς, ιατροδικαστές, παθολογοανατόµους, και τις Αστυνοµικές και ικαστικές Αρχές. Προσδιορίζει την αιτιώδη συνάφεια µεταξύ των ανιχνευθέντων τοξικών παραγόντων και των τοξικών εκδηλώσεων του θύµατος, αλλά και τις συνθήκες του περιστατικού.για το σκοπό αυτό, απαιτούνται γνώσεις αναλυτικής χηµείας, βιοχηµείας, 95

97 φυσιολογίας, φαρµακολογίας και ιατροδικαστικής. Βάση της ικαστικής Τοξικολογίας αποτελεί η αναλυτική τοξικολογία. H τοξικολογική διερεύνηση ενός περιστατικού έχει ως σκοπό την αποµόνωση του τοξικού παράγοντα, την ταυτοποίησή του, τον ποσοτικό του προσδιορισµό και την επιβεβαίωση απουσίας άλλων τοξικών παραγόντων. Η διάγνωση µιας δηλητηρίασης στηρίζεται στο ιστορικό, τη συµπτωµατολογία του ασθενούς, τα νεκροψιακά και νεκροτοµικά ευρήµατα και στην ανίχνευση του τοξικού παράγοντα στα βιολογικά υλικά του θύµατος. Περιστατικά που χρήζουν τοξικολογικής διερεύνησης είναι η λήψη ή έκθεση σε γνωστό φάρµακο ή δηλητήριο, η λήψη ή έκθεση σε άγνωστο αλλά δυνητικά τοξικό παράγοντα και η παρουσία νόσου [ ]. Ανοσοχηµικές τεχνικές (screening tests) Σε γενικές γραµµές, οι ανοσοδοκιµασίες εξαρτώνται ένα προηγµένο συνδυασµό της χηµείας και της βιολογίας όσον αφορά τους µηχανισµούς και τις αρχές τους. Χρησιµοποιούν την υψηλή συγγένεια και την εξειδίκευση της σύνδεσης αντισώµατος - αντιγόνου και µελετούν τις αλληλεπιδράσεις τους για την ανίχνευση ποσοτήτων λεπτών µορίων σε πολύπλοκα βιολογικά υλικά και σε ιατροδικαστικά δείγµατα, όπως ούρα, αίµα, ορό, τρίχες, νύχια, κλπ. Τα ελεύθερα φάρµακα στο δείγµα ανταγωνίζονται µε τα αντιδραστήρια τα οποία είναι παράγωγα των φαρµάκων για σύνδεση προς µία προκαθορισµένη ποσότητα αντισώµατος. Αξιοποιώντας την αντίδραση ισορροπίας µεταξύ του αντιγόνου, το αντίσωµα και το σύµπλεγµα αντιγόνου / αντισώµατος, µπορούµε να λάβουµε πληροφορίες σχετικά µε τη συγκέντρωση ενός ανοσοσύµπλεγµατος. Όλες οι ανοσοχηµικές τεχνικές απαιτούν την παρασκευή ειδικών αντισωµάτων. Το κλειδί για τις ανοσοδοκιµασίες είναι το γεγονός ότι τα αντισώµατα θα δεσµευτούν σφικτά µόνο σε µια συγκεκριµένη ένωση ή σε µια πολύ στενά συνδεδεµένη ένωση. Απτένια χαµηλού µοριακού βάρους (φάρµακα) δεν θα προκαλέσουν ανοσολογική απόκριση σε ένα ζώο. Τα ειδικά αντισώµατα προς τα φάρµακα γίνονται µε προσκόλληση της ένωσης για το ποσοτικό προσδιορισµό σε ένα φορέα πρωτεΐνης, τα περισσότερα συνήθως σε αλβουµίνη βόειου ορού (BSA), για να παραχθεί ένα µεγαλύτερο 96

98 αντιγόνο. Τα ζώα που ανοσοποιήθηκαν µε ένα νέο αντιγόνο. Μετά από αρκετούς µήνες, το αντίσωµα των ζώων στο αίµα είναι αποµονωµένο. Αυτό το αντίσωµα θα δεσµευθεί µε το ειδικό σχήµα των µορίων για το οποίο είναι σχεδιασµένο, αφήνοντας αδεσµευτη την ποικιλία των άλλων βιοχηµικών συστατικά που υπάρχουν στο δείγµα. Το δεύτερο συστατικό της ανοσοπροσδιοριστικής µεθόδου είναι η επισηµασµένη ένωση. Ο όρος «ετικέτα» περιγράφει οποιαδήποτε ουσία η οποία µπορεί να συνδέεται χηµικά προς ένα αντιγόνο ή ένα αντίσωµα για να µεταφέρει ένα µετρήσιµο µόριο για τη συγκεκριµένη ανοσοχηµική τεχνική. Οι ανοσοχηµικές σηµάνσεις περιλαµβάνουν ένζυµα, φθορίζουσες µόρια, ραδιοϊσότοπα, χηµειοφωταυγή µόρια που καθορίζουν την συγκεκριµένη κατηγορία κάθε µεθοδολογίας ανοσοδοκιµασίας όπως: ανοσοδοκιµασία ενζύµου, ανοσολογική φθορισµού, ραδιοανοσοδοκιµή κ.λπ. Υπάρχουν δύο τύποι ανοσοαναλύσεων, οµογενείς και ετερογενείς ανάλογα µε το αν ή δεν είναι επιπλέον διαδικασίες που χρησιµοποιούνται για να διαχωριστεί το σύµπλεγµα «αντίσωµα δεσµευµένο» από το «ελεύθερο» παράγωγο φάρµακο στο µίγµα της αντίδρασης. Οι ετερογενείς ανοσολογικοί µέθοδοι απαιτούν πλύσιµο ή φυγοκέντρηση για αποµάκρυνση των µη δεσµευµένων ετικετών. Οι ανοσοχηµικές µέθοδοι που χρησιµοποιούνται περισσότερο είναι οι παρακάτω: Enzyme - multiplied immunoassay technique(emit). Η τεχνολογία EMIT αναπτύχθηκε και βασίζεται σε το γεγονός ότι ορισµένα ένζυµα θα µπορούσαν να ανασταλούν από τα αντισώµατα που κατευθύνονται έναντι ειδικών απτενίων που δεσµεύονται στα ένζυµα. Η αρχή της EMIT βασίζεται στον ανταγωνισµό των ελευθέρων φαρµάκων και τα παράγωγα του φαρµάκου που είναι συζευγµένο µε ένα ένζυµο για τη δέσµευση του αντισώµατος. Η σύνδεση µε το συζευγµένο παράγωγο φάρµακο αντίσωµα 97

99 οδηγεί σε διαµορφωµένης δραστικότητας ενζύµου που υποδεικνύει την παρουσία του φαρµάκου στο δείγµα. RADIOIMMUNOASSAY (RIA) Η µέθοδος RIA είναι µία ετερογενής ανοσοδοκιµασία και αναπτύχθηκε κυρίως στη δεκαετία του 1970 χρησιµοποιώντας Η3 σαν ραδιοϊχνηθέτη. FLUORESCENCE POLARIZATION IMMUNOASSAY (FPIA) Η πόλωσης φθορισµού µπορεί να παρατηρηθεί όταν φθορίζοντα µόρια, ή φθοριοφόρα, είναι ηλεκτροφορηµένα µε το επίπεδο του πολωµένου φωτός. Το φάρµακο στο δείγµα ανταγωνίζεται µε ενα φθορεσκεϊµένο - επισηµασµένο φαρµάκο στο αντιδραστήριο για έναν περιορισµένο αριθµό θέσεων σύνδεσης αντισώµατος. CLONED ENZYME DONOR IMMUNOASSAY (CEDIA). Η τεχνική είναι παρόµοια µε την ΕΜΙΤ µε την έννοια ότι χρησιµοποιείται ένα ένζυµο που ενεργοποιείται µόνο εάν το φάρµακο είναι παρουσιαστεί στο δείγµα και το σήµα που παράγεται µεγεθύνεται µε τη συνεχή αντίδραση του κάθε ενζύµου, τη στιγµή που θα έχει ενεργοποιηθεί. Η ποσότητα του Β- γαλακτοσιδάσης που δηµιουργήθηκε παρακολουθείται φασµατοφωτοµετρικώς µέσω της υδρόλυσης ενός κατάλληλου ενζύµου - υποστρώµατος. Το σήµα που παράγεται από το ένζυµο υδρόλυση του υποστρώµατος είναι ευθέως ανάλογη προς την συγκέντρωση του φαρµάκου στο δείγµα [ , ]. ιαδικασίες εκχύλισης δείγµατος Η εκχύλιση νοείται σαν την διαδικασία όπου µεταφέρεται µια ουσία από µια φάση όπου βρίσκεται είτε υπό µορφήν διαλύµατος είτε διασποράς σε µια υγρή φάση. Με την τεχνική της εκχύλισης η αποµόνωση µιας ουσίας από ένα µίγµα γίνεται µε τη στενή επαφή του µε ένα διαλυτικό µέσο το οποίο την διαλύει εκλεκτικά. Το αρχικό µίγµα µπορεί να είναι ένα στερεό ή υγρό φυσικό υλικό ή ένα ακατέργαστο µίγµα µιας αντίδρασης. Ανάλογα µε την περίπτωση εφαρµόζεται και διαφορετική τεχνική. Είναι ιδιαίτερα χρήσιµη στον διαχωρισµό των οξίνων και βασικών από τα ουδέτερα συστατικά ενός µίγµατος οργανικών ενώσεων. Ο διαχωρισµός αυτός γίνεται µε διαδοχικές εκχυλίσεις του µίγµατος µε υδατικά διαλύµατα ισχυρών ανοργάνων βάσεων ή οξέων αντίστοιχα. Τα 98

100 τυχόν υπάρχοντα όξινα ή βασικά συστατικά µετατρέπονται στα αντίστοιχα υδατοδιαλυτά τους άλατα οπότε µεταφέρονται στις υδατικές στοιβάδες και αποχωρίζονται. Αν αποτελούν προσµίξεις απορρίπτονται. Όταν χρειάζεται να ανακτηθούν, τότε τα υδατικά διαλύµατα αυτά κατεργάζονται διαδοχικά µε µε οξέα ή βάσεις, οπότε ελευθερώνονται από τα άλατά τους και παραλαµβάνονται µε διήθηση ή εκχύλιση. Ο τύπος αυτός της εκχύλισης, που βασίζεται στην αντίδραση οξέων-βάσεων λέγεται και χηµικά δραστική εκχύλιση [ ].. ιαλύτες εκχύλισης Είναι προφανές, ότι καθοριστικός παράγοντας στην διασικασία της εκχύλισης είναι ο χρησιµοποιούµενος διαλύτης. Ένας κατάλληλος διαλύτης θα πρέπει να διαλύει, αν είναι δυνατόν εκλεκτικά την οργανική ουσία που πρόκειται να εκχυλιστεί, να µην αντιδρά µε αυτήν, να αποµακρύνεται εύκολα, να µην είναι εύλεκτος ή τοξικός. Τα δύο τελευταία κριτίρια παρόλο που είναι επιθυµητά δεν είναι πάντα εύκολο να ικανοποιηθούν και οι εργασίες της εκχύλισης θα πρέπει να γίνονται µε την µεγαλύτερη δυνατή προσοχή. Ανάλογα µε το είδος και την φυσικοχηµική κατάσταση του ακάτεργαστου υλικού από όπου θα γίνει η εκχύλιση διακρίνονται δύο κύριες κατηγορίες διαλυτών, οι υδατικοί και οι οργανικοί. 99