Κυτταρικοί και μοριακοί μηχανιςμοί ςτην κολπική μαρμαρυγή: η κλινική ςημαςία τουσ

Transcript

1 Κυτταρικοί και μοριακοί μηχανιςμοί ςτην κολπική μαρμαρυγή: η κλινική ςημαςία τουσ Π Φλεβάρθ 2 η Πανεπιςτημιακή Καρδιολογική Κλινική, Νοςοκομείο Αττικόν, Αθήνα

2 Atrial Fibrillation Initiation, Maintenance, and Progression Heijman J et al, Circ Res 2014

3 Major arrhythmogenic mechanisms Focal ectopic/triggered activity and reentry

4 Mechanisms underlying delayed afterdepolarizations Δυςλειτουργία του υποδοχζα του καναλιοφ τησ καρδιακήσ ρυανοδίνησ (RyR2) λόγω αυξθμζνθσ φωςφορυλίωςθσ ι ελαττωμζνων ςτακεροποιθτικϊν υπομονάδων (FKBP12.6, junctophilin-2 [JPH-2]), Αυξημζνο φορτίο Ca 2+ ςτο ςαρκοπλαςματικό δίκτυο, μζςω αυξθμζνθσ πρόςλθψθσ αυτοφ λόγω υπερφωςφορυλίωςησ τησ φωςφολαμπάνησ (PLB), που οδθγεί ςε αυτόματθ απελευκζρωςθ Ca 2+ από το ςαρκοπλαςματικό δίκτυο (SCaE), ενεργοποιεί τον ανταλλαγζα Na + /Ca 2+ (NCX) και παράγει ζνα Εκπολωτικό παροδικό ρεφμα ειςόδου (I ti ), που προκαλεί όψιμθ μετεκπόλωςθ.

5 Suppression of Spontaneous Ca ++ Elevations Prevents Atrial Fibrillation in mouse Casq2 Null Hearts Αςκενείσ με μεταλλάξεισ ςτον υποδοχζα RyR2 ι ςε πρωτεϊνεσ που ςχετίηονται με τθν calsequestrin (Casq2), πρωτεϊνθ που ςχετίηεται με τθ δζςμευςθ του Ca ++ ςτο ςαρκοπλαςματικό δίκτυο εμφανίηουν αυξθμζνο κίνδυνο κολπικισ μαρμαρυγισ. Ζλλειψθ τθσ Casq2 αυξάνει τον κίνδυνο κολπικισ μαρμαρυγισ, προκαλϊντασ τοπικι αυτόματθ απελευκζρωςθ Ca 2+ από το ςαρκοπλαςματικό δίκτυο και όψιμεσ μετεκπολϊςεισ ςτον κολπικό ιςτό, που μποροφν να προληφθοφν με αναςτολή του RyR2 από τθν R-προπαφενόνθ, αλλά όχι από τθν S- προπαφενόνθ. Η ανάπτυξθ τθσ R-προπαφενόνθσ κα είχε ενδιαφζρον για δοκιμι τθσ ςτθν κλινικι πράξθ. Faggioni M et al, Circ Arrhythm Electrophysiol 2014

6 Ειδικοί ςτόχοι για κολπικά κφτταρα Kv1.5 (IKur), ρεφμα καλίου που εκφράηεται ςτουσ κόλπουσ, αλλά όχι ςτισ κοιλίεσ Όψιμο ρεφμα νατρίου (late INa) Υπερενεργά κανάλια IKACh Φλεγμονι/οξειδωτικό stress Ενεργοποίθςθ του πυρθνικοφ παράγοντα ενεργοποιθμζνων T κυττάρων (NFAT)

7 Ρεςβερατρόλη και παράγωγα (C1) αντιαρρυθμικοί μηχανιςμοί Baczko I et al, Ann N Y Acad Sci 2015

8 Effects of various IKur blockers on plateau elevation and action potential duration in human right atrial trabeculae from patients in sinus rhythm (SR) and atrial fibrillation (AF) Ravens U et al, J Physiol 2013

9 Low doses of ranolazine and dronedarone in combination exert potent protection against atrial fibrillation and vulnerability to ventricular arrhythmias during acute myocardial ischemia Verrier R et al, Heart Rhythm 2013

10 Antiarrhythmic properties of ranolazine: A review of the current evidence Gupta T et al, Int J Cardiol 2015

11 Dronedarone in the Treatment of Atrial Fibrillation Heijman J et al, Clin Med Insights 2013 Compared with amiodarone, dronedarone is a more potent inhibitor of peak INa and IK,ACh and also inhibits NCX.

12 Attenuation of Acetylcholine Activated Potassium Current (IKACh) by Simvastatin, Not Pravastatin in Mouse Atrial Cardiomyocyte: Possible Atrial Fibrillation Preventing Effects of Statin acetylcholine (100 mm)-activated K+ current, simvastatin (1 10 mm) inhibited IKACh in a dose-dependent manner Το ρεφμα καλίου IKACh φζρεται ωσ ςυνδετικόσ κρίκοσ μεταξφ τθσ αλλθλεπίδραςθσ ΑΝΣ και νευροορμονικοφ ςυςτιματοσ ςτα καρδιακά μυοκφτταρα Η ςιμβαςτατίνθ, μια λιπόφιλθ ςτατίνθ, ζχει βρεκεί ότι προςτατεφει από κολπικι μαρμαρυγι ςε πειραματικά μοντζλα. Shiroshita-Takeshita A et al, Card Res 2007 Cho KI et al, PLOS ONE 2014

13 OΞΕΙΔΩΤΙΚΟ STRESS Toυλάχιςτον 3 ενηυμικοί μθχανιςμοί οδθγοφν ςε γζνεςθ ελευκζρων ριηϊν οξυγόνου και φαίνεται ότι ενζχονται ςτθν πυροδότθςθ αλλά και τθ διατιρθςθ τθσ κολπικισ μαρμαρυγισ ςε πειραματικά και κλινικά μοντζλα. Violi F et al, Europace 2014

14 Antioxidants for prevention of atrial fibrillation: a potentially useful future therapeutic approach? A review of the literature and meta-analysis multivitamins [omega-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) + ascorbic acid + tocopherol] Violi F et al, Europace 2014

15 N-acetylcysteine: (NAC) Violi F et al, Europace 2014

16 Harada M et al, Circ J 2015 Inflammation

17 Colchicine for prevention of early atrial fibrillation recurrence after pulmonary vein isolation: a randomized controlled study Deftereos S et al, J Am Coll Cardiol 2012

18 Κυτταρικοί μηχανιςμοί γζνεςησ λειτουργικήσ επανειςόδου (rotors) Δεν είναι ςαφείσ. Ενδζχεται να ςχετίηονται με Αυξθμζνθ ζκφραςθ του ρεφματοσ Ι Κ1 Αλλαγζσ ςτο Ι Ks Διαταραχζσ ςτο Ι Na που οδθγοφν ςε βραδεία αγωγι Lalani G et al, Circ J 2014

19 Mechanisms of Atrial Fibrillation Rotors, Ionic Determinants, and Excitation Frequency H αφξθςθ τθσ επικρατοφςασ ςυχνότθτασ επανειςόδου κατά τθ μετάβαςθ από παροξυςμικι ςε εμμζνουςα μορφι ςχετίηεται με ελάττωςθ ςτθν πυκνότθτα του ρεφματοσ L-type Ca ++, γεγονόσ που ςε ςυνδυαςμό με αφξθςθ τθσ πυκνότθτασ του ρεφματοσ IKr, ελαττϊνει τθν ανερζκιςτθ περίοδο των κόλπων και ςτακεροποιεί τθν αρρυκμία. Berenfeld O et al, Cardiol Clin 2014

20 Αναδιαμόρφωςη των ρευμάτων ιόντων

21 Fibrosis and atrial fibrillation Mechanisms-I Η υπερβολικι εξωκυττάρια πρωτεϊνθ μπορεί να διακόψει τθ ςυνζχεια των μυοκυττάρων και να οδθγιςει ςε επιβράδυνςθ τθσ αγωγισ ι και διακοπι τθσ, παράγοντεσ που ςχετίηονται με επανείςοδο. Andrade J et al, Circ Res 2014

22 Fibrosis and atrial fibrillation Mechanisms-II Οι ινοβλάςτεσ εμφανίηουν και θλεκτρικι δραςτθριότθτα. Μπορεί να αποτελζςουν αρρυκμιογόνεσ εςτίεσ αλλά και να ςυμμετάςχουν ςε κυκλϊματα επανειςόδου.

23 Novel molecular targets for atrial fibrillation therapy Η αποφωςφορυλίωςθ τθσ κοννεξίνθσ 43 (CX43) δρα αρρυκμιογόνα Dobrev D et al, Nature Rev Drug Discov 2012

24 The effect of candesartan in this study may have been through a change in the expression of proteins regulating connexin-43 phosphorylation. Choisi S et al, Physiol Rep 2015

25 Molecular mechanisms leading to atrial fibrosis Οι ινωτικοί μθχανιςμοί αλλθλεπιδροφν ζντονα μεταξφ τουσ. Οι ινοβλάςτεσ παράγουν ινωτικζσ εξωκυττάριεσ πρωτεϊνεσ και ουςίεσ που επθρεάηουν το φαινότυπο των μυοκαρδιακϊν κυττάρων, ενϊ Προϊόντα των μυοκυττάρων επθρεάηουν τισ ιδιότθτεσ των ινοβλαςτϊν και τθ ςφνκεςθ εξωκυττάριασ ουςίασ. Wakili R et al, J Clin Invest 2011

26 Αλλαγζσ ςτη διακυτταρική και ενδοκυττάρια αρχιτεκτονική Μυόλυςθ Συγκζντρωςθ γλυκογόνου Αλλαγζσ ςτθν πυρθνικι χρωματίνθ Αλλοιϊςεισ μιτοχονδρίων και ανακατανομι αυτϊν Αλλαγζσ ςτο ςαρκοπλαςματικό δίκτυο Verdecchia P et al, Circulation 2003

27 Αλλαγζσ ςτη διακυτταρική αρχιτεκτονική Συμβάλλουν ςτην ελάττωςη τησ ςυςπαςτικότητασ και τη διάταςη των κόλπων Allessie M et al, Card Res 2002

28 How these changes translate to clinical arrhythmias? Η ζκταςθ και ο τρόποσ κατανομισ τθσ ίνωςθσ ενδζχεται να ςχετίηονται με αυξθμζνθ ι ελαττωμζνθ πικανότθτα υποτροπισ τθσ κολπικισ μαρμαρυγισ (MRI). McDowell C et al, Biophys J 2013

29 5 Novel Loci for Atrial Fibrillation (επιπρόςθετα ςε άλλουσ 9 ήδη γνωςτοφσ) εκ ηων οποίων δύο ζχεηίζονηαι με αυξημένο κίνδυνο θπομβοεμβολικών Sinner MF et al, Circ Arrhythm Electrophysiol 2014

30