ΝΕΥΡΟΨΥΧΟΛΟΓΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΝΕΑΝΙΚΗΣ ΜΥΟΚΛΟΝΙΚΗΣ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΤΟΜΕΑΣ ΝΕΥΡΟΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ AXEΠΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ: ΑΝΑΠΛΗΡΩΤΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΙΜΙΣΚΙΔΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ ΑΡΙΘΜ.: 3624 ΝΕΥΡΟΨΥΧΟΛΟΓΙΚΗ ΜΕΛΕΤΗ ΤΗΣ ΝΕΑΝΙΚΗΣ ΜΥΟΚΛΟΝΙΚΗΣ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΥ ΜΠΕΚΙΑΡΙΔΗ-ΜΟΣΧΟΥ ΨΥΧΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΟ ΙΑΤΡΙΚΟ ΤΜΗΜΑ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2015

2 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Καρλοβασίτου-Κόνιαρη Άννα, Ομότιμος Καθηγήτρια Νευρολογίας, ΑΠΘ, Εργαστήριο Κλινικής Νευροφυσιολογίας, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ. Νηματούδης Ιωάννης, Καθηγητής Ψυχιατρικής, ΑΠΘ, Γ Ψυχιατρική κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ. Μποζίκας Βασίλειος, Αναπληρωτής καθηγητής Ψυχιατρικής, ΑΠΘ, Α Ψυχιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παπαγεωργίου. Επιβλέπων Καθηγητής: Καρλοβασίτου-Κόνιαρη Άννα, Ομότιμος Καθηγήτρια Νευρολογίας, ΑΠΘ. ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Καρλοβασίτου-Κόνιαρη Άννα, Ομότιμος Καθηγήτρια Νηματούδης Ιωάννης, Καθηγητής Μποζίκας Βασίλειος, Αναπληρωτής Καθηγητής Φωκάς Κωσταντίνος, Καθηγητής Κοσμίδου Μαρία-Ελένη, Καθηγήτρια Κώνστα Αναστασία, Επίκουρος Καθηγήτρια Χάιδιτς Άννα-Μπετίνα, Επίκουρος Καθηγήτρια «Η έγκρισης της Διδακτορικής Διατριβής υπό της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλοί αποδοχήν των γνωμών του συγγραφέως». (Νόμος 5343/32, άρθ και ν. 1268/82, 50 8)

3 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ-ΑΝΑΣΤΑΣΙΟΣ Δ. ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ

4

5 Στους γονείς μου Πασχάλη και Βαΐα Στα αδέλφια μου Βασιλεία, Ιωάννη, Ανδρέα

6

7 Στον πνευματικό μου πατέρα Γέροντα Φιλόθεο Καρακαλλινό

8

9 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Σελίδα Πίνακας ξένων και ελληνικών συντμήσεων 13 Πρόλογος Ευχαριστίες 15 ΕΙΣΑΓΩΓΗ 19 Στόχοι παρούσας έρευνας 20 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 23 ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ 25 I. Επιληψία 25 II. Ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες 28 III. Νεανική Μυοκλονική Επιληψία 29 Προβληματισμοί στην ταξινόμηση της ΝΜΕ 30 Ερευνητικά ευρήματα 32 Α. Νευροφυσιολογικά ευρήματα-νευροαπεικονιστικές μελέτες 32 Νευροχημεία του εγκεφάλου στην ΝΜΕ 37 Παθολογία διαύλων ιόντων 38 Συμπέρασμα νευροφυσιολογικών ευρημάτων 38 Β. Γνωστικές λειτουργίες 39 Διαταραχή μετωπιαίων γνωστικών λειτουργιών 39 Γνωστικές λειτουργίες ως εκλυτικοί παράγοντες 42 Αντιεπιληπτική αγωγή και μετωπιαίες γνωστικές λειτουργίες47 Γ. Συμπεριφορικά ευρήματα, προβλήματα προσωπικότητας 47 Δ. Ψυχοκοινωνική ανάπτυξη 49 ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ 51 Ι. Μετωπιαίοι λοβοί 51 Ανατομία και λειτουργίες 51 Παθολογία 53 Ανάπτυξη των μετωπιαίων λοβών και ΝΜΕ 53 ΙΙ. Θάλαμος 54 Ανατομία 54 Συνδέσεις και λειτουργίες 55 Παθολογία 56 ΙΙΙ. Θαλαμοφλοιϊκό σύστημα 56 Ιδιότητες 57 Λειτουργίες 58 IV. Εκτελεστικές λειτουργίες 58 Ορισμός 59 Νευροβιολογικές βάσεις 59 9

10 10 ΜΕΡΟΣ ΤΡΙΤΟ 61 I. Νευροψυχολογία 61 II. Νευροψυχολογικές εκτιμήσεις 62 III. Νευροψυχολογικές εκτιμήσεις και εκτελεστικές λειτουργίες 66 IV. Νευροψυχολογικές εκτιμήσεις, σε ασθενείς με επιληψία 67 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 71 I. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ 73 Τύπος μελέτης 73 Πληθυσμός 74 Νευροψυχολογική αξιολόγηση 75 Υποθέσεις 82 Ανάλυση δεδομένων 83 II. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 85 Διαφορές των δύο ομάδων στην απόδοση των γνωστικών δοκιμασιών 86 A. Νοημοσύνη 86 Β. Προσοχή 89 Γ. Μνήμη 90 Δ. Εκτελεστικές Λειτουργίες 92 Υπολογισμός μεγέθους δείγματος 104 Περίληψη των διαφορών στην απόδοση των δύο ομάδων 104 Σχέση διαφόρων παραμέτρων του προφίλ των συμμετεχόντων με την απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες 106 Συσχετισμοί της απόδοσης στις γνωστικές δοκιμασίες με παραμέτρους της ομάδας των ασθενών 107 Συσχετισμοί της απόδοσης στις γνωστικές δοκιμασίες με παραμέτρους για την ομάδα ελέγχου 119 III. ΣΥΖΗΤΗΣΗ 127 Συμπεράσματα που προκύπτουν από τις διαφορές στην γνωστική απόδοση μεταξύ των ασθενών με ΝΜΕ και της ομάδας ελέγχου 127 Α. Τα γνωστικά ελλείμματα που εντοπίζονται σε σχέση με τα ευρήματα προηγούμενων νευροψυχολογικών αξιολογήσεων ασθενών με ΝΜΕ 127 Β. Η σχέση της γνωστικής έκπτωσης που εντοπίζεται με την εγκεφαλική λειτουργία και τις νευροφυσιολογικές αλλοιώσεις στην ΝΜΕ 130

11 11 Γ. Γνωστικά ελλείμματα και μαθησιακές δυσκολίες για την ΝΜΕ 132 Συμπεράσματα που προκύπτουν από τη συσχέτιση διαφόρων παραμέτρων με την γνωστική απόδοση των ασθενών 133 Συμπεράσματα 136 ΠΕΡΙΛΗΨΗ 139 ABSTRACT 141 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 143 Δημοσιεύσεις που προκύψαν από τη διατριβή 162 Κατάλογος πινάκων και εικόνων γενικού μέρους 163 Κατάλογος πινάκων και γραφικών παραστάσεων ειδικού μέρους 164 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Πίνακας 1: Ταξινόμηση επιληπτικών κρίσεων Πίνακας 2: Διεθνείς ταξινομήσεις των επιληπτικών συνδρόμων 168

12

13 ΠΙΝΑΚΑΣ ΚΥΡΙΟΤΕΡΩΝ ΞΕΝΩΝ ΚΑΙ ΕΛΛΗΝΙΚΩΝ ΣΥΝΤΜΗΣΕΩΝ BCWAT BRIEF CAT CT CZP D-KEFS DSM-IV EEG FAB f-mri GABA ILAE IQ MRI NAA PET PM Proton-MRS rcbf ROCF SPECT VBM VPA WAIS WASI WCST Benton Continuous Word Association Test Behavior Rating Inventory of Executive Functioning Computerised Axial Tomography Computed Tomography Clonazepam Delis-Kaplan Executive Function System Diagnostic Statistical Manual IV Electroencephalogram Frontal Assessment Battery functional Magnetic Resonance Imaging Gamma-Aminobutyric Acid International League Against Epilepsy Intelligence Quotient Magnetic Resonance Imaging N-Acetylaspartic Acid Positron Emission Tomography Prospective Memory Proton Magnetic Resonance Spectroscopy regional Cerebral Blood Flow Rey-Osterrieth Complex Figure Test Single Photon Emission Computed Tomography Voxel Based Morphometry Sodium Valproate Weschler Adult Intelligence Scale Weschler Abbreviated Scale of Intelligence Wisconsin Card Sorting Test ΗΕΓ ΙΓΕ ΜΔ ΝΜΕ Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα Ιδιοπαθείς Γενικευμένες Επιληψίες Μαθησιακές Δυσκολίες Νεανική Μυοκλονική Επιληψία 13

14

15 ΠΡΟΛΟΓΟΣ - ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η διδακτορική αυτή διατριβή αποτελεί μια ερευνητική προσπάθεια αξιολόγησης των νευροψυχολογικών λειτουργιών ασθενών με νεανική μυοκλονική επιληψία. Υπάρχουν ενδείξεις έκπτωσης στην απόδοση των ασθενών αυτών σε γνωστικές δοκιμασίες η οποία εκφράζεται ιδιαίτερα όσον αφορά τις εκτελεστικές λειτουργίες. Τα ευρήματα αυτά επηρεάζουν την αντίληψη για την φύση της νόσου, την αιτιολογία της συμπτωματολογίας και σκιαγραφούν πιθανές παρεμβάσεις. Αντικείμενο της παρούσης έρευνας είναι η περαιτέρω αξιολόγηση και διεύρυνση των ευρημάτων αυτών με στόχο την καλύτερη αντιμετώπιση της νόσου και την αποτελεσματική παροχή βοήθειας και θεραπείας στη συγκεκριμένη ομάδα ασθενών, καθώς και τη καλύτερη κατανόηση της εγκεφαλικής λειτουργίας και την αντιμετώπιση των νευρολογικών και νευροψυχιατρικών παθήσεων γενικότερα. Η εργασία που παρουσιάζεται εδώ είναι αποτέλεσμα της σύμπραξης πολλών ανθρώπων και στο σημείο αυτό θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες και την ευγνωμοσύνη μου για την συμβολή του καθενός. Η επιλογή της μελέτης των εκτελεστικών λειτουργιών στην νεανική μυοκλονική επιληψία οφείλεται στην Κα Άννα Καρλοβασίτου- Κόνιαρη, Ομότιμο Καθηγήτρια Νευρολογίας. Η διερεύνηση των εκτελεστικών λειτουργιών σε ομάδα ασθενών ήταν ένα αντικείμενο στο όποιο είχα ήδη κάποια πείρα και με χαρά το ανέλαβα. Με ιδιαίτερη ευχαρίστηση διαπίστωσα ότι υπήρχε ενδιαφέρον στην βιβλιογραφία με ορισμένες μελέτες να σκιαγραφούν το πεδίο διερεύνησης και περισσότερα από αρκετά ερωτήματα για να κατευθύνουν τις μελλοντικές. Κατά τη διάρκεια διεκπεραίωσης της μελέτης διαπίστωσα ότι το αντικείμενο αυτό όχι μόνο είχε ουσιαστικό ενδιαφέρον για την καλύτερη κατανόηση και αντιμετώπιση της νεανικής μυοκλονικής επιληψίας αλλά και γενικότερα για την λειτουργία του εγκεφάλου, τις νευρολογικές και νευροψυχιατρικές νόσους και την αποτελεσματική αντιμετώπιση τους. Θα ήθελα ιδιαίτερα να ευχαριστήσω την Κα Καρλοβασίτου- Κόνιαρη για την δυνατότητα που μου έδωσε στο εργαστήριο το οποίο διεύθυνε και την καθοδήγηση της να ασχοληθώ με το συγκεκριμένο θέμα στο οποίο ανακάλυψα ότι τα ενδιαφέροντα και οι ερευνητικές μου ανησυχίες στον 15

16 16 χώρο της νευροψυχολογίας αποκτήσαν σάρκα και οστά με συγκεκριμένα ερωτήματα, διερευνήσεις και στόχους σε πολύ μεγαλύτερο βαθμό από ότι θα μπορούσα να είχα φανταστεί. Επίσης, θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου για την υπομονή της, την ανοχή της και την στήριξη που μου παρείχε σε όλη τη διάρκεια εκπόνησης της διδακτορικής διατριβής χωρίς τα οποία πιστεύω δεν θα μπορούσα να ολοκληρώσω το έργο αυτό. Σημαντική ήταν και η συμβολή του Κου Ιωάννη Νηματούδη, Καθηγητού Ψυχιατρικής, μέλους της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής. Η επιλογή των δοκιμασιών νευροψυχολογικής αξιολόγησης και η δημιουργία της συστοιχίας είναι δικές του προτάσεις και αποδείχθηκαν λειτουργικές, αποτελεσματικές και έπαιξαν καταλυτικό ρόλο στην σημαντικότητα των πορισμάτων της παρούσης έρευνας. Τον ευχαριστώ πολύ γιατί ήταν πάντα διαθέσιμος και καλοδιάθετος στο να με βοηθήσει και καθοδηγήσει παρά το φορτωμένο του πρόγραμμα και την πολυάσχολη δραστηριότητα του στην Γ Ψυχιατρική Κλινική του ΑΧΕΠΑ. Ιδιαίτερα τον ευχαριστώ και για τη συμβολή του στη διαδικασία διεκπεραίωσης της διδακτορικής διατριβής ως πρόεδρο του Τομέα Νευροεπιστημών της Ιατρικής Σχολής. Θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου και προς τον Κο Βασίλειο Μποζίκα, Αναπληρωτή Καθηγητή Ψυχιατρικής, μέλους της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής. Το έργο αυτό δεν θα είχε την μορφή και την ολοκλήρωση που έχει σήμερα χωρίς τις πάντα καίριες, χρήσιμες και εύστοχες συμβουλές και παρατηρήσεις του. Τον ευχαριστώ ιδιαιτέρως διότι πάντα ήταν πρόθυμος να με δεχτεί, να με ακούσει και να με εξυπηρετήσει με τον καλύτερο δυνατό τρόπο. Κατά την διάρκεια εκπόνησης της διδακτορικής διατριβής ήταν ιδιαίτερα ευεργετικό να συνεργάζομαι με ανθρώπους τους οποίους εμπιστεύτηκα τόσο σε επιστημονικό όσο και σε ανθρώπινο επίπεδο πράγμα το οποίο κατέστησε την εμπειρία αυτή πολύ θετική για μένα και για την σχέση μου με την ερευνητική ενασχόληση στον τομέα των νευροεπιστημών. Ευχαριστώ την τριμελή επιτροπή για αυτό όπως, επίσης, και τους εργαζομένους στο Εργαστήριο Κλινικής Νευροφυσιολογίας του ΑΧΕΠΑ και στην Α Νευρολογική Κλινική. Ιδιαίτερα θέλω να ευχαριστήσω την Κα Σπηλαιώτη Μάρθα, Επίκουρο Καθηγήτρια Νευρολογίας για το πηγαίο ενδιαφέρον της, την ενθάρρυνση

17 της και την καλή της διάθεση να ασχοληθεί και να βοηθήσει κατά το δυνατό καθώς επίσης και για την δυνατότητα και την στήριξη που μου παρείχε στην εξασφάλιση της συμμετοχής ασθενών της Α Νευρολογικής στην έρευνα και την διεξαγωγή των ερευνητικών μετρήσεων. Επίσης, θέλω να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου προς τον Κο Γιαντσελίδη Χαράλαμπο, την Κα Μεσσαλά Ολυμπία και την Κα Ζαφειρίδου Γεωργία για την στήριξη και την βοήθεια που μου παρείχαν σε όλη τη διάρκεια εκπόνησης της διατριβής και για την ανοχή τους, την καλή διάθεση και την συνεργατικότητα τους. Ευχαριστώ το Ίδρυμα Κρατικών Υποτροφιών για την οικονομική ενίσχυση που μου παρείχε κατά την διάρκεια του έργου αυτού, την Κα Διαμαντοπούλου για την βοήθεια της καθώς και όλους τους εργαζόμενους σε αυτό που συνέβαλαν στην ολοκλήρωση του έργου αυτού. Σε αυτό το σημείο θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου και προς τον αείμνηστο Καθηγητή Ψυχιατρικής Κο Γεώργιο Καπρίνη καθώς με την δικιά του προτροπή και ενθάρρυνση συμμετείχα στις εξετάσεις του ΙΚΥ και πήρα την απόφαση για την διεκπεραίωση διδακτορικής διατριβής. Ευχαριστώ τα υπόλοιπα μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής για την συμβολή και βοήθεια τους. Ιδιαίτερα θέλω να ευχαριστήσω και την Κα Άννα-Μπεττίνα Χάιδιτς, Επίκουρο Καθηγήτρια Στατιστικής για την συμμετοχή της και πολύτιμη συμβολή της στο κομμάτι της στατιστικής καθώς και τους συνεργάτες της στο Εργαστήριο Υγιεινής του τομέα Βιολογικών Επιστημών και Προληπτικής Ιατρικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης για το πολύ χρήσιμο σεμινάριο στην ιατρική στατιστική. Όπως και την Κα Μαρία-Ελένη Κοσμίδου, Καθηγήτρια Ψυχολογίας που ήταν δεκτική στο να με ακούσει, να προβληματιστεί και να με συμβουλεύσει. Μεγάλη παράλειψη θα ήταν να μην εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου προς τους γονείς μου και τα μέλη της οικογενείας μας, για την υπομονή, την ηθική και συναισθηματική στήριξη που μου έδειξαν σε όλα αυτά τα χρόνια διεξαγωγής της εργασίας αυτής. Ιδιαίτερα θέλω να ευχαριστήσω την Μητέρα μου που με στήριξε με κάθε τρόπο και σε κάθε επίπεδο, δεν έχω λόγια για να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου ούτε να ανταποδώσω την ευεργεσία, ελπίζω και εύχομαι να φανώ αντάξιος της 17

18 18 προσφοράς αυτής και να είναι αναπαυμένη και χαρούμενη για την προσφορά και τις θυσίες της. Επίσης, ευχαριστώ ιδιαιτέρως τον Πατέρα μου για την ανοχή του, την υπομονή του και τις πάντα πολύτιμες συμβουλές και καθοδήγηση χωρίς τα οποία δεν ξέρω αν τίποτε από όλα αυτά θα ήταν δυνατό. Πάντα μου έδινε και συνεχίζει να μου δίνει ουσιαστική ηθική και συναισθηματική στήριξη. Όλα τα μέλη της οικογενείας μας έδειξαν ανοχή υπομονή και στήριξη κατά τη διάρκεια του έργου αυτού και αισθάνομαι ευγνώμων για όλους. Ιδιαίτερα θέλω να ευχαριστήσω την αδελφή μου Βασιλεία και τον πατριό μου Δημήτριο για την πολύτιμη βοήθεια τους. Τίποτε από όλα αυτά δεν θα ήταν δυνατό χωρίς τη συμβολή, τις προσευχές, την καθοδήγηση και την στήριξη του πνευματικού μου Πατρός Γέροντα Φιλόθεου, Καθηγούμενου της Ιεράς Μονής Καρακάλλου. Τον ευχαριστώ εκ καρδίας, και για την ανοχή και υπομονή του στις δυσκολίες και τις αδυναμίες μου, εύχομαι ο Θεός να του ανταποδώσει τις θυσίες και την προσφορά και να με αξιώσει να τον αναπαύω και να τον χαροποιώ. Επίσης, θέλω να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου και προς τον Πατέρα Αλέξιο Καρακαλλινό που με στήριξε και βοήθησε σε όλη τη διάρκεια εκπόνησης του έργου αυτού και μου στάθηκε ως φίλος και συνεργάτης, όπως επίσης και την Γερόντισσα Νεκταρία, Καθηγουμένη της Ι.Μ. Αγίου Δημητρίου Νέων Κεδρυλλίων Σερρών και την αδελφή Φιλοθέη που με την μητρική τους αγάπη και βοήθεια με έκαναν να νοιώθω μέλος της πνευματικής τους οικογένειας, αλλά και όλους τους Καρακαλλινούς πατέρες για την βοήθεια, την στήριξη, την ανοχή και τις προσευχές τους. Τέλος, δεν θα ήθελα να παραλείψω να ευχαριστήσω τους συμμετέχοντες στο πείραμα, τόσο τους ασθενείς του εργαστηρίου νευροφυσιολογίας όσο και αυτούς που συμμετείχαν στην ομάδα ελέγχου, που με εμπιστεύτηκαν και χάρισαν τον χρόνο τους για την διεξαγωγή της πειραματικής διαδικασίας, τους ευχαριστώ πολύ. Θεσ/νίκη 1/9/2015 Δημήτριος Μπεκιαρίδης-Μόσχου

19 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η νεανική μυοκλονική επιληψία (ΝΜΕ) αποτελεί μέλος της ευρύτερης κατηγοριοποίησης επιληπτικών συνδρόμων των ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών (ΙΓΕ). Χαρακτηρίζεται συχνά από γενετική προδιάθεση και εμφανίζεται συνήθως μεταξύ των 8 έως 20 πρώτων ετών της ζωής. Οι Janz και Christian περιγράψανε πρώτοι (1957) 1 το σύνδρομο το οποίο περιλαμβάνει μυοκλονίες, γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις αμέσως μετά την αφύπνιση και σπανιότερα αφαιρέσεις. Επίσης, συνοδεύεται απο φυσιολογική ευφυΐα και συχνά οικογενειακό ιστορικό παρόμοιων κρίσεων. Οι ΙΓΕ καλύπτουν το 15-20% των επιληπτικών συνδρόμων. Οι κρίσεις περιλαμβάνουν τυπικές αφαιρέσεις, μυοκλονίες και γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Τα συμπτώματα αυτά εκφράζονται μεμονωμένα ή σε συνδυασμό και με διακυμάνσεις στην ένταση. Πρόσφατες νευροψυχολογικές μελέτες 2,3,4 με τη χρήση λειτουργικών απεικονιστικών μεθόδων δείχνουν μέσω-μετωπιαίες και προμετωπιαίες δυσλειτουργίες στην ΝΜΕ αμφισβητώντας έτσι τον χαρακτηρισμό της ώς ιδιοπαθής, γενικευμένη επιληψία. Μια σειρά ευρημάτων ενισχύουν την άποψη ότι η ΝΜΕ αποτελεί ξεχωριστό σύνδρομο και όχι μέλος των ΙΓΕ. Οι μυοκλονικές κρίσεις συχνά έχουν την εικόνα εστιακών ή ετερόπλευρων κρίσεων. Τα συστήματα της σεροτονίνης 5 και της ντοπαμίνης 6 φαίνεται να είναι επηρεασμένα στην νόσο, κάτι το οποίο φανερώνει ότι δεν επηρεάζονται από την νόσο το ίδιο όλες οι περιοχές του εγκεφάλου όπως θα περίμενε κανείς από τον χαρακτηρισμό της ως ιδιοπαθής και γενικευμένη. Γενετικές μελέτες, επιπλέον, φανερώνουν την ΝΜΕ ως ξεχωριστή ομάδα με πολυπαραγοντική κληρονομικότητα 7. Οι καινούριες τεχνικές απεικόνισης του εγκεφάλου έχουν αποκαλύψει ανατομικές ανωμαλίες στην ΝΜΕ που δεν ήταν εμφανείς με την μαγνητική τομογραφία 8. Η ΝΜΕ παρουσιάζεται ώς μια δυσλειτουργία ενός επιληπτικού δικτύου μεταξύ του θαλάμου και του φλοιού που εντοπίζεται περισσότερο στους μετωπιαίους λοβούς παρά ώς ένα γενικευμένο επιληπτικό σύνδρομο 9. Το μεγαλύτερο μέρος της ερευνητικής δραστηριότητας γύρω από την ΝΜΕ διακρίνεται σε τέσσερεις θεματικές. Κατά σειρά ευρύτητας και πληθώρας των δεδομένων αυτές είναι: τα νευροφυσιολογικά ευρήματα, η 19

20 20 απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες, τα ερευνητικά συμπεράσματα για τα συμπεριφορικά προβλήματα και τέλος οι επιπτώσεις της ΝΜΕ στην εκπαίδευση, την κοινωνική ένταξη και πως σκιαγραφούνται πιθανές παρεμβάσεις. Το σύνολο των ευρημάτων γύρω από την παθολογία της ΝΜΕ φαίνεται να παρέχει την προοπτική του σχηματισμού ενός μοντέλου για την σκιαγράφηση των σχέσεων των επιληπτικών ηλεκτροεγκεφαλικών εκκενώσεων, των ανατομικών και νευροχημικών εγκεφαλικών διεργασιών, των γνωστικών δεξιοτήτων και των συμπεριφορικών παρατηρήσεων στην νόσο αυτή. Στη θέση της «τοπογραφικής» νευροψυχολογίας φαίνεται να παρουσιάζεται η δυνατότητα μιας περισσότερο «δυναμικής» νευροψυχολογίας. Το γνωστικό προφίλ και η σύνδεση του με τα ευρήματα των σχετικών εγκεφαλικών διεργασιών και ανωμαλιών μπορούν να βοηθήσουν στην αναγνώριση των υπεύθυνων μηχανισμών για τις συμπεριφορικές δυσλειτουργίες που παρατηρούνται στην ΝΜΕ αλλά και σε άλλες επιληπτικές διαταραχές. Η εξελικτική πορεία της νόσου, οι δυνατότητες και τα όρια αποκατάστασης των λειτουργιών και πλαστικότητας του εγκεφάλου όπως και η δημιουργία αποτελεσματικών παρεμβάσεων είναι θέματα τα οποία μπορούν να αποτελέσουν το ερευνητικό ενδιαφέρον μελλοντικών μελετών. Η μελέτη της ΝΜΕ ίσως θα μπορούσε να εμπλουτίσει τις γνώσεις τις νευροψυχολογίας για την λειτουργία του εγκεφάλου και το πώς εκφράζονται συγκεκριμένες διαταραχές. Στόχοι παρούσας έρευνας Η παρούσα μελέτη σκοπεύει στην περαιτέρω νευροψυχολογική διερεύνηση των μετωπιαίων γνωστικών λειτουργιών των ασθενών με ΝΜΕ, όπως αυτές αξιολογούνται από τις αντίστοιχες γνωστικές δοκιμασίες, με στόχο τη διαπίστωση της ενδεχόμενης έκπτωσης των λειτουργιών αυτών στους ασθενείς σε σχέση με ομάδα υγιών και τον εντοπισμό πιθανών παραγόντων που επηρεάζουν την παρουσία και τον βαθμό της έκπτωσης αυτής. Έκπτωση των μετωπιαίων εκτελεστικών λειτουργιών στην οργάνωση, στον προγραμματισμό, την κοινωνική αλληλεπίδραση δεν εντοπίζεται εύκολα σε μια τυπική νευρολογική εξέταση εφ όσον είναι φυσιολογικές η αξονική και μαγνητική τομογραφία. Έτσι ενδεχόμενες

21 μικρές εκπτώσεις στις μετωπιαίες γνωστικές λειτουργίες πιθανώς να περνούν απαρατήρητες. Αν υπάρχουν θέτουν ύπο αμφισβήτηση τη κατάταξη της ΝΜΕ καθώς και την αντίληψη της νόσου ως καλοήθη σε σχέση με την ευρύτερη λειτουργικότητα του ατόμου. Ωστόσο, οι μετωπιαίες δυσλειτουργίες δεν επιβεβαιώνονται από όλες τις σχετικές μελέτες 10. Το γεγονός αυτό και η διακύμανση που παρουσιάζεται στα ευρήματα των μετωπιαίων δυσλειτουργιών στην ΝΜΕ από τη μία μελέτη στην άλλη όσο και η μεγάλη διαφοροποίηση που καταγράφεται, ορισμένες φορές, στα αποτελέσματα μεταξύ των ασθενών, καθιστούν αναγκαία την προσεκτική αξιολόγηση των ευρημάτων αυτών, την περαιτέρω διερεύνηση των γνωστικών δεξιοτήτων των ασθενών και τον εντοπισμό των παραμέτρων που συμβάλλουν στην διακύμανση αυτή. 21

22

23 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

24

25 Μέρος Πρώτο I. Επιληψία Η επιληψία προσβάλλει περίπου το 0.5-1% του πληθυσμού διεθνώς 11 και επηρεάζει σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών 12. Παγκοσμίως περίπου 50 εκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από επιληψία με την πλειοψηφία των καινούριων περιστατικών που καταγράφονται να αφορούν παιδιά ή ανθρώπους μεγαλύτερης ηλικίας 13. Κατά τη διάρκεια των επιληπτικών κρίσεων μη φυσιολογική υπερσυγχρονισμένη νευρωνική δραστηριότητα ξεκινάει από εγκεφαλικές περιοχές και διαχέεται στα νευρωνικά δίκτυα του εγκεφάλου 14. Η μετατροπή της νευρωνικής δραστηριότητας σε επιληπτική αποτελεί διαταραχή της φυσιολογικής λειτουργίας του εγκεφάλου. Ανάλογα με τις κυτταρικές και δικτυακές νευρωνικές οδούς που συμμετέχουν στην γέννηση των επιληπτικών κρίσεων και την διάχυση τους εκδηλώνονται και τα συμπτώματα και οι διάφοροι τύποι της διαταραχής. Οι κρίσεις μπορεί να ξεκινούν από διαφορετικές εγκεφαλικές δομές οι οποίες να αποτελούν μέρος των κινητικών, αισθητηριακών, γνωστικών, αυτόνομων ή και άλλων συστημάτων. Όταν η διαταραχή της ηλεκτροχημικής δραστηριότητας εκτείνεται σε όλο τον εγκέφαλο, ο ασθενής εμφανίζει γενικευμένους τονικοκλονικούς σπασμούς και απώλεια της συνείδησης. Έτσι, τα συμπτώματα των κρίσεων μπορεί να περιλαμβάνουν κινητικές εκδηλώσεις, σωματαισθητικά ή αισθητηριακά συμπτώματα, νευροφυτικές εκδηλώσεις, ψυχικά συμπτώματα, αυτοματισμούς με θόλωση ή απώλεια συνείδησης, αφαιρέσεις τυπικές ή άτυπες, κλονικές, τονικές, ατονικές, τονικοκλονικές καθώς και αταξινόμητες κρίσεις. Η διάγνωση για τον τύπο της κρίσης δίνεται από την διεθνή ταξινόμηση η οποία περιγράφει τις διάφορες κατηγορίες επιληπτικής κρίσης που εκδηλώνονται κλινικά 15 (Παράρτημα: Πίνακας1). Στα διαστήματα που μεσολαβούν μεταξύ των κρίσεων ο ασθενής δεν παρουσιάζει συμπτώματα. Η αιτιολογία της επιληψίας μπορεί να είναι επίκτητη και η νόσος να προκληθεί από εγκεφαλικές βλάβες είτε από τραύματα, αιματώματα κ.α. είτε από παράγοντες που επηρεάζουν την εγκεφαλική λειτουργία όπως αλκοολισμός, φαρμακευτικές ουσίες, υποξυγοναιμία κ.α

26 26 Υπάρχει, επίσης και συγγενής αιτιολογία. Τα αίτια αυτά, όμως, παραμένουν τα περισσότερα άγνωστα αν και υπάρχει συσχετισμός της συγγενούς επιληψίας με τοξικές ή τραυματικές βλάβες του εμβρύου ή με κληρονομικούς παράγοντες. Σε πολλές περιπτώσεις υπάρχει συνδυασμός της επίκτητης με την συγγενή αιτιολογία. Δύο απρόκλητες κρίσεις, οι οποίες να απέχουν τουλάχιστον 24 ώρες μεταξύ τους, είναι απαραίτητες για να δοθεί η διάγνωση της επιληψίας. Συνήθως χρησιμοποιούνται νευροαπεικονιστικές μέθοδοι για την αξιολόγηση της λειτουργίας και των δομών του εγκεφάλου. Έτσι, γίνεται χρήση του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος (ΗΕΓ) για την καταγραφή της ηλεκτρικής δραστηριότητας του εγκεφάλου και την εντόπιση μη φυσιολογικών επιληπτικού τύπου εκφορτίσεων και της μαγνητικής τομογραφίας (Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού, Magnetic Resonance Imaging, MRI) για την δομική απεικόνιση του εγκεφάλου. Σε περιπτώσεις που έχουν εκδηλωθεί κλινικά επιληπτικές κρίσεις υπάρχει η πιθανότητα το ΗΕΓ να είναι φυσιολογικό. To ΗΕΓ βοηθά στην ταξινόμηση των κρίσεων ως εστιακές ή γενικευμένες 17. Επίσης, αιματολογικές, βιοχημικές και απεικονιστικές εξετάσεις βοηθούν στον εντοπισμό πιθανών αιτιών δευτεροπαθούς επιληψίας 17. Η επιληψία συχνά έχει επιπτώσεις στη σωματική και ψυχική υγεία των ασθενών 18. Κατά τις κρίσεις υπάρχει ο κίνδυνος να τραυματιστεί ο ασθενής ενώ μακροπρόθεσμα είναι πιθανό να εμφανιστούν ψυχικές ή νευροψυχολογικές διαταραχές όπως ευερεθιστότητα και αδυναμία συγκέντρωσης. Οι κίνδυνοι αυτοί αυξάνονται όσο αυξάνεται η αδυναμία ελέγχου και αποκλεισμού των κρίσεων. Ο περιορισμός των επιπτώσεων στη σωματική και ψυχική υγεία των ασθενών επιτυγχάνεται με την κατάλληλη θεραπεία η οποία στοχεύει στην εξάλειψη των επιληπτικών κρίσεων. Κατά αρχάς επιχειρείται ο εντοπισμός πιθανών επιληπτογόνων παραγόντων και η απομάκρυνση τους και στη συνέχεια η επιλογή της φαρμακευτικής αγωγής που μειώνει τις πιθανότητες εκδήλωσης κρίσεων. Εάν επιτευχθεί η διατήρηση του ασθενούς χωρίς την εκδήλωση κρίσεων για τουλάχιστον δύο χρόνια τότε μειώνεται σταδιακά η φαρμακοθεραπεία έως και την τελική της παύση. Υπάρχουν περιπτώσεις στις οποίες με την παραπάνω διαδικασία οι κρίσεις τελικά δεν επανεμφανίζονται 17. Παράλληλα όμως, υπάρχουν και επιληψίες, όπως η νεανική μυοκλονική επιληψία, στις οποίες επιβάλλεται να γίνεται φαρμακοθεραπεία για

27 27 αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα ίσως και για ολόκληρη τη ζωή του ατόμου. Τα φάρμακα που συνήθως χρησιμοποιούνται περιλαμβάνουν την Καρβαμαζεπίνη, την Φαινοβαρβιτάλη, το Βαλπροϊκό Νάτριο, τη Λεβετιρασετάμη, την Οξκαρβαζεπίνη, τη Ντοπιραμάτη κ.α. που βοηθούν στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων 19. Υπάρχουν και περιπτώσεις όπου εφαρμόζεται νευροχειρουργική επέμβαση για την εξάλειψη των κρίσεων. Οι παρεμβάσεις αυτές εφαρμόζονται κυρίως σε φαρμακοανθεκτικές επιληψίες 14. Τα επιληπτικά σύνδρομα που έχουν καταγραφεί έως τώρα έχουν ταξινομηθεί από την «Διεθνή Ένωση κατά της Επιληψίας» (International League Against Epilepsy ILAE) για την καλύτερη διάγνωση και θεραπεία των επιληπτικών διαταραχών 20,21,22. Η επικρατέστερη κατάταξη των επιληπτικών συνδρόμων (ILAE89) 20, μέχρι σήμερα, αναγνωρίζει τέσσερεις ομάδες επιληπτικών διαταραχών: 1) Σε εστιακές επιληψίες. Οι κρίσεις είναι εστιακές, δηλαδή περιορίζονται σε συγκεκριμένη περιοχή του εγκεφάλου. Περιλαμβάνονται και οι δευτερευόντως γενικευμένες επιληψίες όπου οι κρίσεις ξεκινούν εστιακά και γενικεύονται. 2) Σε γενικευμένες επιληψίες. Οι κρίσεις ξεκινούν και από τα δύο ημισφαίρια και είναι γενικευμένες. 3) Σε επιληψίες όπου είναι ακαθόριστο το αν είναι γενικευμένες ή εστιακές. 4) Σε ειδικά σύνδρομα. Οι επιληπτικές κρίσεις αφορούν συγκεκριμένες καταστάσεις. Οι επιληψίες των δύο πρώτων κατηγοριών ταξινομούνται περαιτέρω όσον αφορά την αιτιολογία τους σε: Α) Ιδιοπαθείς, οι οποίες δεν έχουν συγκεκριμένη αιτιολογία και πιθανολογείται κληρονομική προδιάθεση. Β) Συμπτωματικές, όπου η αιτιολογία των κρίσεων είναι ξεκάθαρη (π.χ. εγκεφαλική βλάβη κ.α.). Γ) Κρυπτογενείς, όταν είναι δευτεροπαθείς ακαθόριστης αιτιολογίας.

28 28 Η κατάταξη των διαφόρων επιληπτικών συνδρόμων όπως αυτά καταγράφονται από την ILAE παρατίθεται στο Παράρτημα: Πίνακας 2. II. Ιδιοπαθείς Γενικευμένες Επιληψίες Οι ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες εμφανίζονται συνήθως κατά την παιδική και την εφηβική ηλικία αν και σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί η διάγνωση να μην έχει γίνει πρίν την ενηλικίωση. Αποτελούν το 15-20% των επιληψιών, παρουσιάζουν γενετική προδιάθεση και προσβάλλουν το ίδιο και τα δύο φύλα. Σε αυτόν τον τύπο της επιληψίας δεν εντοπίζονται ανωμαλίες του νευρικού συστήματος, πέρα από αυτές των κρίσεων. Ο εγκέφαλος παρουσιάζεται φυσιολογικός με τις κλασσικές απεικονιστικές μεθόδους του MRI και της αξονικής τομογραφίας (Computed Tomography, CT). Η νοημοσύνη είναι στα φυσιολογικά όρια και το ΗΕΓ φανερώνει ειδικές γενικευμένες επιληπτικές εκφορτίσεις, δηλαδή εκφορτίσεις που επηρεάζουν ολόκληρο τον εγκέφαλο 23. Οι Ιδιοπαθείς Γενικευμένες Επιληψίες (ΙΓΕ) αποτελούν ξεχωριστή διαγνωστική ομάδα επιληπτικών κρίσεων. Οι κρίσεις περιλαμβάνουν τυπικές αφαιρέσεις, μυοκλονικές κρίσεις και γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Τα συμπτώματα αυτά εκφράζονται μεμονωμένα ή σε συνδυασμό και με διακυμάνσεις στην ένταση. Στη Διεθνή ταξινόμηση των επιληψιών και των επιληπτικών συνδρόμων (International Classification of the Epilepsies and Epilepsy Syndromes) 20 ο όρος ιδιοπαθής αναφέρεται στο ότι οι κρίσεις αντιμετωπίζονται ως αυθόρμητες εκδηλώσεις χωρίς κάποια εμφανή αιτιολογία όπως π.χ. κάποιο εγκεφαλικό τραύμα. Πολλά υποσύνδρομα των ΙΓΕ θεωρείται ότι έχουν γενετική αιτιολογία. Οι κρίσεις των επιληψιών αυτών στην πλειονότητα τους ελέγχονται σε ικανοποιητικό βαθμό με την χρήση αντιεπιληπτικής αγωγής 23. Η ILAE θέσπισε κριτήρια για την κατηγοριοποίηση των επιληπτικών συνδρόμων. Με βάση τα κριτήρια που θεσπίστηκαν το οι ΙΓΕ περιλαμβάνουν τα εξής σύνδρομα: α) καλοήθεις νεογνικοί οικογενείς σπασμοί, β) καλοήθεις νεογνικοί σπασμοί, γ) καλοήθης μυοκλονική επιληψία βρεφικής ηλικίας, δ) αφαιρετική επιληψία παιδικής ηλικίας, ε) νεανική αφαιρετική επιληψία, στ) νεανική μυοκλονική επιληψία, ζ) επιληψία με σπασμούς grand mal στην αφύπνιση, η) άλλες γενικευμένες ιδιοπαθείς επιληψίες, θ)

29 29 επιληψίες με κρίσεις προκαλούμενες από ειδικούς τρόπους ενεργοποίησης 20. Δύο απόψεις φαίνεται να επικρατούν στη διεθνή βιβλιογραφία: 1) Οι ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες αποτελούνται από διαφορετικά και ξεχωριστά σύνδρομα, άποψη που βασίζεται στην ανακάλυψη κλινικών, ηλεκτροφυσιολογικών και γενετικών δεδομένων τα οποία απαιτούνται για την διάγνωση του συνδρόμου. 2) Οι ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες είναι διαφορετικές εκφάνσεις ενός ευρύτερου νευροβιολογικού φάσματος γενικευμένης επιληψίας. Η άποψη αυτή αποτελεί μια πιο απλή διαγνωστική προσέγγιση και υποστηρίζει ότι η διαφοροποίηση των συνδρόμων δεν προσφέρει σημαντικά δεδομένα στην πρόγνωση και θεραπεία 23. Μέχρι στιγμής και οι δύο προσεγγίσεις αποδεικνύονται βάσιμες και χρήσιμες για την αντιμετώπιση της νόσου. Περαιτέρω αναφορά θα γίνει μόνο στην Νεανική Μυοκλονική Επιληψία που είναι και η ομάδα ασθενών που αποτελεί το ενδιαφέρον της παρούσας μελέτης. III. Νεανική Μυοκλονική Επιληψία H Nεανική Μυοκλονική Επιληψία (ΝΜΕ) σύμφωνα με τη διεθνή ταξινόμηση των επιληπτικών συνδρόμων της παγκόσμιας οργάνωσης κατά της επιληψίας (1989) 20 εντάσσεται στις ιδιοπαθείς γενικευμένες επιληψίες και θεωρείται «καλοήθης» με την έννοια του πλήρους ελέγχου των κρίσεων (στο 80-90% του συνόλου των ασθενών) με τη χορήγηση της δόκιμης φαρμακευτικής αγωγής. Η ΝΜΕ είναι σχετικά συχνό επιληπτικό σύνδρομο αποτελεί το 5-10% των επιληπτικών συνδρόμων. Η ηλικία έναρξης είναι περίπου από 13 μέχρι 18 ετών, παρουσιάζεται γενετική προδιάθεση 7, και προσβάλλονται οι γυναίκες ελαφρώς περισσότερο. Τα χαρακτηριστικά συμπτώματα είναι μονόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες άρρυθμες μυοκλονικές κρίσεις με διατήρηση της συνείδησης. Μυοκλονικές κρίσεις εμφανίζονται στον λαιμό, στους ώμους, στα χέρια ή στα πόδια με τα άνω άκρα να επηρεάζονται πιο συχνά. Οι μυοκλονίες αυτές σπάνια οδηγούν σε πτώσεις. Οι μυοκλονικές κρίσεις εμφανίζονται στο 100% των ασθενών, οι γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις στο 80% των ασθενών και οι κρίσεις αφαίρεσης στο 25% των ασθενών. Εκλυτικά δρούν παράγοντες όπως η στέρηση ύπνου, η κατάχρηση αλκοόλ, το στρες, η

30 30 κούραση και τα διαλείποντα φωτεινά ερεθίσματα. Οι μυοκλονίες και οι γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις ακολουθούν κιρκάδια κατανομή (εμφανίζονται κυρίως κατά την αφύπνιση). Επίσης, εμφανίζονται αντανακλαστικές-κρίσεις όπως φωτοευαισθησία (50%). Η θεραπεία με αντιεπιληπτικά φάρμακα είναι αποτελεσματική αλλά μακροχρόνια 23. Το Βαλπροïκό Νάτριο (Sodium Valproate, VPA), η Κλοναζεπάμη (Clonazepam, CZP), η Κλομπαζάμη η Λαμοτριβίνη και η Λεβετιρασετάμη αποτελούν τη φαρμακευτική αγωγή επιλογής για την ΝΜΕ. Το VPA έχει ως αποτέλεσμα τον πλήρη έλεγχο των κρίσεων στο 80% των ασθενών. Η συγκεκριμένη αγωγή είναι ικανοποιητικά αποτελεσματική ακόμη και στη χαμηλή δοσολογία των 500 mg ημερησίως 147. Η θεραπεία με CZP και Κλομπαζάμη βελτιώνει τον έλεγχο των μυοκολονιών αλλά δεν παρέχει αποτελεσματική αντιμετώπιση των γενικευμένων τονικοκλονικών κρίσεων. Η Λεβετιρασετάμη φαίνεται να ελέγχει σε μεγάλο βαθμό τις μυοκλονίες και τις γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις 24. Προβληματισμοί στην ταξινόμηση της ΝΜΕ Αμφιβολίες σε σχέση με την διάκριση εστιακής και γενικευμένης επιληψίας και την ταξινόμηση της ΝΜΕ στην μια ή την άλλη κατηγορία έχουν εκφρασθεί κατά καιρούς 25. Η διεθνής ένωση κατά της επιληψίας έως και το 1989 αντιμετώπιζε τον διαχωρισμό των εστιακών και γενικευμένων επιληπτικών κρίσεων και συνδρόμων ως ουσιαστικό, αργότερα όμως η διάκριση αυτή κρίθηκε ως μη λειτουργική καθώς αναγνωρίστηκε μια πληθώρα κλινικών καταστάσεων μεταξύ των εστιακών και γενικευμένων επιληψιών 20,22. Ο διαχωρισμός αυτός φαίνεται ότι έχει αξία όσον αφορά τα κριτικά φαινόμενα και όχι το σύνδρομο 25. Το 2001 η ILAE 26 πρότεινε την κατάταξη γενικευμένων ιδιοπαθών επιληψιών νεανικής μορφής (τη ΝΜΕ, τη Νεανική Επιληψία Αφαιρέσεων και την επιληψία με τονικοκλονικές κρίσεις) κάτω από την επικεφαλίδα των ΙΓΕ με διάφορο φαινότυπο. Μια τέτοια προσέγγιση αναιρεί την αντιμετώπιση της ΝΜΕ ως ξεχωριστό σύνδρομο. Μία εκτεταμένη μελέτη ασθενών με ΝME; των κλινικών και ηλεκτροεγκεφαλογραφικών φαινοτύπων των μελών των οικογενειών τους καθώς και η πορεία της νόσου για 5-17 χρόνια έδειξε 4

31 31 υποκατηγορίες της νόσου: α) κλασσική ΝΜΕ (72%), β) Παιδική Επιληψία Αφαιρέσεων που εξελίσσεται σε ΝΜΕ (18%), γ) ΝΜΕ με αφαιρέσεις που ξεκινούν στην εφηβική ηλικία (7%) και δ) ΝΜΕ με αστατικές κρίσεις. Το 40% των οικογενειών με κλασσική ΝΜΕ διατηρούν αυτόν ως μόνο φαινότυπο της ασθένειας τους, ενώ το 66% των ασθενών που ξεκινούν με παιδική επιληψία αφαιρέσεων που εξελίσσεται σε ΝΜΕ παρουσιάζουν και άλλες μορφές των ιδιοπαθών γενικευμένων επιληψιών ανάμεσα στα μέλη των οικογενειών τους. Τα δεδομένα αυτά υποδεικνύουν ότι η ΝΜΕ μπορεί να υπάρξει ως ξεχωριστό και μεμονωμένο σύνδρομο πέρα από περιπτώσεις πολυμορφισμού της νόσου. Το παραπάνω σε συνδυασμό με τα αποτελέσματα γενετικών ερευνών εντοπισμού χρωμοσωμάτων και μεταλλάξεων που συσχετίζονται με την ΝΜΕ 28,29 ενισχύουν την αντιμετώπιση της νόσου ως ξεχωριστό σύνδρομο. Στο ΗΕΓ καταγράφονται γενικευμένες εκφορτίσεις συμπλεγμάτων αιχμής-κύματος των 3-5 κ/δ, η νευρολογική εξέταση είναι φυσιολογική και η αξονική και μαγνητική τομογραφία είναι φυσιολογικές. Όμως, τα τελευταία χρόνια αναφέρονται στη διεθνή βιβλιογραφία σχετικά με την ΝΜΕ νευροφυσιολογικά δεδομένα, γνωστικές και συμπεριφορικές διαταραχές που εμπλέκουν τις λειτουργίες των μετωπιαίων λοβών. Περιγράφεται ότι ορισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν προβλήματα ανωριμότητας, συναισθηματικής αστάθειας και παρορμητικής συμπεριφοράς 1. Δυσλειτουργίες σαν και αυτές σε επίπεδο προσωπικότητας έχουν συνδεθεί με τους μετωπιαίους λοβούς και τις εκτελεστικές λειτουργίες 30. Αρκετές μελέτες αναφέρουν μειωμένη απόδοση στις λειτουργίες αυτές σε ασθενείς με ΝΜΕ, αν και παρουσιάζεται κάποια διακύμανση στα αποτελέσματα τους και εντοπίζεται γνωστική έκπτωση και σε λειτουργίες πέρα των μετωπιαίων λοβών 31,32,33,34. Η χρήση σύγχρονων λειτουργικών απεικονιστικών τεχνικών έχει αποκαλύψει την ύπαρξη λειτουργικών διαταραχών στους μετωπιαίους λοβούς αλλά και σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου όπως στον θάλαμο και στις συνδέσεις του θαλάμου με τις μετωπιαίες περιοχές 3,9,35,36. Αυτές οι τεχνικές παρουσιάζουν ευρήματα πολυεστιακών νοσογόνων μηχανισμών και o Koepp 9 προτείνει ότι η ΝΜΕ θα μπορούσε να είναι η των μετωπιαίων λοβών εκδοχή μιας πολυ-εστιακής

32 32 δικτυακής επιληψίας μεταξύ του θαλάμου και του εγκεφαλικού φλοιού και όχι μια μορφή γενικευμένου εγκεφαλικού συνδρόμου. Eρευνητικά ευρήματα Το μεγαλύτερο μέρος της ερευνητικής δραστηριότητας γύρω από την ΝΜΕ διακρίνεται σε τέσσερεις θεματικές. Τα νευροφυσιολογικά ευρήματα, την απόδοση των γνωστικών λειτουργιών, τα συμπεριφορικά προβλήματα ή προβλήματα προσωπικότητας και τέλος οι επιπτώσεις της ΝΜΕ στην εκπαίδευση, την κοινωνική ένταξη και πως σκιαγραφούνται πιθανές παρεμβάσεις. Η εξέλιξη και χρήση νευροαπεικονιστικών μεθόδων υψηλότερης ευκρίνειας και ευαισθησίας αποκαλύπτει συγκεκριμένες αλλοιώσεις στον νευρικό ιστό του εγκεφάλου ασθενών με ΝΜΕ. Από την άλλη, τα γνωστικά, συμπεριφορικά και ψυχοκοινωνικά ευρήματα είναι περισσότερο περιορισμένα και λιγότερο συμπερασματικά. Παρόλα αυτά, φαίνεται να υπάρχει συμφωνία στην έκφραση των δυσλειτουργιών και στα τέσσερα επίπεδα. Α. Νευροφυσιολογικά ευρήματα - νευροαπεικονιστικές μελέτες Όπως αναφέρεται παραπάνω η ΝME έχει ταξινομηθεί ως σύνδρομο των Ιδιοπαθών Γενικευμένων Επιληψιών (ΙΓΕ), χαρακτηρίζεται απο συγκεκριμένους τύπους κρίσεων και δεν παρουσιάζει παθολογικές ανωμαλίες του εγκεφάλου όπως απεικονίζεται στη μαγνητική (MRI) και στην αξονική τομογραφία (CT). Αναφερόμενες δυσλειτουργίες των ατόμων με ΝΜΕ σε επίπεδο προσωπικότητας έχουν οδηγήσει συμπεριφορικές και νευροψυχολογικές μελέτες να προτείνουν τη πιθανότητα της εμπλοκής των μετωπιαίων λοβών στην έκφραση της συμπτωματολογίας αυτής. Οι ασθενείς με ΙΓΕ συνήθως δεν παρουσιάζουν παθολογικές ενδείξεις με τiς κλασσικές νευροαπεικονιστικές μεθόδους όπως στα MRI και CT. Στην διαγνωστική κατάταξη των ΙΓΕ συμπεριλαμβάνεται η απουσία τέτοιων ενδείξεων (ILAE, 1985) 21. Γίνεται όμως, ολοένα και πιο φανερό ότι η απουσία δεδομένων των ανατομικών δυσλειτουργιών στις ΙΓΕ και ειδικότερα στην ΝΜΕ μάλλον αντικατοπτρίζει την αδυναμία τον συγκεκριμένων απεικονιστικών μεθόδων να τα αποκαλύψουν 8.

33 33 Η μέτρηση του μεταβολισμού εγκεφαλικών περιοχών μέσω της περιοχικής κατανάλωσης γλυκόζης, όπως αυτή υπολογίζεται από τη τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (Positron Emission Tomography, PET), έχει αποτελέσει μια μέθοδο διερεύνησης της παθολογίας του εγκεφάλου στη ΝΜΕ: Η χαμηλή απόδοση ασθενών με ΝΜΕ σε δοκιμασία οπτικής εργαζόμενης μνήμης έχει συνδεθεί με μειωμένη κατανάλωση γλυκόζης στις μετωπιαίες φλοϊικές περιοχές 37. Συγκεκριμένα, ο μεταβολισμός στους μετωπιαίους λοβούς κατά τη διάρκεια ξεκούρασης ήταν μειωμένος για τους ασθενείς με ΝΜΕ σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Κατά τη διάρκεια έργου εργαζόμενης μνήμης οι ασθενείς δεν είχαν αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης στον οπισθιοπλάγιο προμετωπιαίο φλοιό ή στο προκινητικό φλοιό και στο βασικό μετωπιαίο φλοιό όπως η ομάδα ελέγχου αλλά η δραστηριότητα φαίνεται να ενέπλεκε στους ασθενείς περισσότερο τις κροταφικές δομές. Παρομοίως σε διαφορετική μελέτη 38 κάνοντας χρήση του PET για την ανάλυση των τιμών της περιοχικής κατανάλωσης γλυκόζης του εγκεφάλου εντοπίστηκε ότι οι τιμές του μεταβολισμού των μετωπιαίων λοβών στους ασθενείς με ΝΜΕ και στους ασθενείς με μετωπιαία επιληψία ήταν χαμηλότερες του φυσιολογικού όταν οι ασθενείς βρισκόταν σε αδράνεια. Επιπλέον, οι ενδείξεις υπομεταβολισμού συσχετιζόταν με εξασθενημένη εκτελεστική λειτουργία σε ανάλογα γνωστικά έργα, ενώ η ομάδα ελέγχου δεν παρουσίασε παρόμοια συσχέτιση. Αντίθετα στον θάλαμο ο μεταβολισμός φαίνεται να είναι πιο αυξημένος στην ομάδα των ασθενών με NΜΕ από ότι στους υγιείς με σημαντική θετική συσχέτιση του μεταβολισμού με την δραστηριότητα στο ΗΕΓ 39. Η ανάλυση της τομογραφίας εκπομπής απλού φωτονίου (Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT) κατά τη διάρκεια κρίσεων έδειξε μειωμένη φλοιïκή ροή αίματος στις περιοχές του αριστερού ιπποκάμπου, θαλάμου και εγκεφαλικού στελέχους 144.

34 34 Επιπλέον ευρήματα συγκεντρώνονται με χρήση εξελιγμένων μεθόδων της μαγνητικής τομογραφίας. H τεχνολογική πρόοδος των τελευταίων 15 χρόνων στις απεικονιστικές μεθόδους μέτρησης, όπως το ογκομετρικό (volumetric) MRI με 1.5 mm πάχους μαγνητικές τομογραφίες, έχουν κάνει δυνατή τη μέτρηση του όγκου αρκετά μικρών δομών όπως ο ιππόκαμπος (3cc) με βαθμό λάθους μικρότερο του 2-3% 40. Διαχωρίζοντας τις ανατομικές δομές και επιτυγχάνοντας μεμονωμένες μετρήσεις με τη χρήση της τεχνικής Voxel Based Morphometry (VBM) 2,4 ο ερευνητής μπορεί να αναπτύξει συγκρίσεις και συνδέσεις σε επίπεδο εγκεφαλικής ανατομίας μεταξύ διαφόρων ομάδων: Ειδικότερα μελετώντας την εγκεφαλική δομή των εγκεφάλων ασθενών με ΝME σε σύγκριση με ομάδα ελέγχου, με τη χρήση της VBM 4, αποκαλύφθηκαν σημαντικές δομικές ανωμαλίες στο μεσολόβιο, ιππόκαμπο και μετωπιαίους λοβούς καθώς και μειωμένη συγκέντρωση φαιά ουσίας στη πρόσθια μετωπιαία περιοχή. Επίσης ο όγκος του δεξιού μετωπιαίου λοβού είχε σημαντική αρνητική συσχέτιση με τη διάρκεια της ασθένειας. Σε παρόμοια μελέτη με ογκομετρικό MRI, η φλοιώδης φαιά ουσία των ασθενών στους μέσους μετωπιαίους λοβούς ήταν αυξημένη 2. Επιπλέον, o ρόλος του θαλάμου παρουσιάζεται να είναι σημαντικός για την παθοφυσιολογία της ΝΜΕ. Με τη χρήση υψηλής ευκρίνειας MRI 41 εντοπίστηκε ότι ο όγκος των οπίσθιων θαλάμων σε ασθενείς με NΜΕ και κρίσεις αφαίρεσης ήταν μεγαλύτερος σε σχέση με αυτόν των φυσιολογικών ατόμων και των ατόμων με NΜΕ χωρίς κρίσεις αφαίρεσης. Οι δομικές αλλαγές που εντοπίζονται με τις ειδικές τεχνικές του MRI φανερώνουν τη χρόνια κατάσταση της ασθένειας και εμφανίζονται σε αντιστοιχία με τις λειτουργικές αλλαγές του μεταβολισμού γλυκόζης και της περιοχικής εγκεφαλικής ροής αίματος (regional cerebral blood flow, rcbf). Το ευρήματα αυτά υποδεικνύουν δομικές φλοιïκές αλλαγές οι οποίες συνδέονται με ανωμαλίες στη λειτουργική συνδεσιμότητα μέσα στους μετωπιαίους λοβούς και μεταξύ φλοιïκών και υπο-φλοιïκών δομών στους ασθενείς με ΝΜΕ. Ταυτόχρονα, παρέχουν ανατομικό ανάλογο στις

35 35 λειτουργικές ανωμαλίες που εντοπίζονται στην ΝΜΕ σε επίπεδο γνωστικό, συμπεριφορικό και νευροφυσιολογικό. Μια άλλη προσέγγιση στην παθολογία της ΝΜΕ είναι η τεχνική της Proton Magnetic Resonance Spectroscopy (Proton-MRS) η οποία επιτρέπει τη μέτρηση σημαντικών βιοχημικών ουσιών στον εγκέφαλο όπως το Ν-Ακετυλοασπαρτικό οξύ (Ν-Acetylaspartic acid, NAA) 35. Το ΝΑΑ παράγεται στα μιτοχόνδρια των νευρώνων και μειώνεται από την αμινοϋδρολάση η οποία είναι δεσμευμένη στη μεμβράνη και ελευθερώνεται σε περιπτώσεις κυτταρικής νέκρωσης ή δυσλειτουργίας. Μειωμένα επίπεδα NAA, επομένως, υποδηλώνουν παθολογία στο νευρικό ιστό (γενική νευρική δυσλειτουργία, τραύμα νευρικού ιστού ή νευρική απώλεια) ή μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Μετρήσεις με Proton- MRS έχουν αποδειχθεί χρήσιμες στον εντοπισμό εγκεφαλικών τραυμάτων όταν το ΜRI αποτυγχάνει να εντοπίσει υπάρχουσες μορφολογικές ανωμαλίες. Στην περίπτωση της ΝΜΕ τα ευρήματα περιλαμβάνουν: Μείωση των NAA επιπέδων με Proton-MRS στους μετωπιαίους λοβούς 8. Στον θάλαμο πάλι μια διαφορετική μελέτη εντοπίζει μη φυσιολογικά επίπεδα ΝΑΑ τα οποία υποδεικνύουν μειωμένο αριθμό νευρώνων ή νευρική δυσλειτουργία. Καμία αλλαγή στις ΝΑΑ τιμές δεν παρατηρείται στους κροταφικούς λοβούς των ασθενών 35. Μία κατάσταση που σχετίζεται με όλα τα πιθανά αίτια των μειωμένων επιπέδων της ΝΑΑ είναι η φλοιϊκή δυσπλασία η οποία είναι συμβατή και με υπο-μεταβολισμό της αντίστοιχης περιοχής και με μειωμένη δραστηριοποίηση της. Δεν μπορεί, όμως, ακόμη από τα δεδομένα αυτά να συνδεθεί η ΝΜΕ ξεκάθαρα με αυτή την κατάσταση 8. Αυτό που διαπιστώνεται είναι ότι οι ΝΑΑ συγκεντρώσεις αντικατοπτρίζουν ανωμαλίες του νευρικού ιστού που τοποθετούνται για άλλη μια φορά στις περιοχές των μετωπιαίων λοβών και του θαλάμου. Επίσης, με τη χρήση λειτουργικής απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (Functional Magnetic Resonance Imaging, f-mri) για την κίνηση διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με ΝΜΕ παρουσίαζαν σημαντικά μειωμένη συνδεσιμότητα στην συμπληρωματική κινητική περιοχή σε αντίθεση με τους ασθενείς με επιληψία των μετωπιαίων λοβών οι οποίοι

36 36 δεν είχαν καμία διαφορά με τους υγιείς σε αυτή τη παράμετρο 62. Με την ίδια μέθοδο (f-mri) παρατηρήθηκε ότι κατά την εκτέλεση δοκιμασίας εκτελεστικών λειτουργιών (χωροταξικό έργο εργαζόμενης μνήμης) όσο αυξανόταν οι γνωστικές απαιτήσεις της δοκιμασίας οι ασθενείς παρουσίαζαν αύξηση και στην ενεργοποίηση των εγκεφαλικών περιοχών του πρωτογενούς κινητικού φλοιού και της συμπληρωματικής κινητικής περιοχής. Το κινητικό σύστημα και τα δίκτυα γνωστικής επεξεργασίας του μετωπιαίου και του βρεγματικού φλοιού, στους ασθενείς με ΝΜΕ, παρουσίαζαν αυξημένη λειτουργική συνδεσιμότητα 145. Πέρα από τις παραπάνω εξειδικευμένες μεθόδους λεπτομερούς μέτρησης των εγκεφαλικών περιοχών και εκτίμησης της αντίστοιχης νευρολογικής δυσλειτουργίας, η κλασσική μέθοδος του ΗΕΓ εκτός από τη διαγνωστική της χρήση αποτελεί πηγή πληροφοριών και για την μορφή της εγκεφαλικής δυσλειτουργίας: Μελέτες ηλεκτροεγκεφαλογραφημάτων υποδεικνύουν τους μετωπιαίους λοβούς ως την εστία μίας γενικευμένης επιληπτικής δραστηριότητας στις ΙΓΕ 2. Ηλεκτροεγκεφαλογραφικές μελέτες σε συνδυασμό με λειτουργικό MRI (f-mri) φανέρωσαν ανωμαλίες κυρίως στον μετωπιαίο φλοιό αλλά και άλλες εγκεφαλικές περιοχές ασθενών με ΝΜΕ όπως στις συνειρμικές φλοιϊκές περιοχές. Αμέσως μετά τους μετωπιαίους λοβούς σε ένταση επιληπτικής δραστηριότητας ερχόταν ο θάλαμος 42. ΗΕΓ με εμφυτευόμενα ηλεκτρόδια δείχνουν την επιληπτική δραστηριότητα να ξεκινά από το θάλαμο πρίν από τον φλοιό 43. Από όλα τα παραπάνω ευρήματα γίνεται εμφανές ότι υπάρχουν σημαντικές δομικές και λειτουργικές αλλαγές στον εγκέφαλο της ΝΜΕ με φλοιϊκή αποδιοργάνωση, εξασθένηση των μετωπιαίων λοβών και δυσλειτουργία του θαλάμου και άλλων υπο-φλοιïκών δομών που φαίνεται να εμπλέκονται στην δημιουργία των επιληπτικών κρίσεων και των πιθανών μετωπιαίων γνωστικών προβλημάτων. Η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) εντοπίζει αλλαγές στη μεταβολική δραστηριότητα του φλοιού και του θαλάμου, το ογκομετρικό MRI έχει αποκαλύψει σημαντικές ανωμαλίες στη φλοιϊκή φαιά ουσία των μέσω-

37 37 μετωπιαίων περιοχών, το P-MRS έχει δείξει αλλοιώσεις του νευρικού ιστού σε αντίστοιχες περιοχές, το f-mri φανερώνει δυσλειτουργίες στον κινητικό φλοιό και τη συνδεσιμότητα του κινητικού φλοιού της συμπληρωματικής κινητικής περιοχής και των μετωπιαίων λοβών και το ΗΕΓ εντοπίζει επιληπτική δραστηριότητα στον θάλαμο και τους μετωπιαίους λοβούς. Νευροχημεία του Εγκεφάλου στην ΝΜΕ Τα δεδομένα για την ΝΜΕ κυρίως εστιάζονται σε ιστολογικές ή δομικές αλλοιώσεις δίνοντας ιδιαίτερη έμφαση στην παθολογία των μετωπιαίων λοβών η οποία συνδέεται με τα πιθανά γνωστικά και συμπεριφορικά συμπτώματα των ασθενών αυτών. Μια σειρά διαφορετικών ευρημάτων εστιάζει σε αλλαγές στους νευροδιαβιβαστές και τους υποδοχείς τους. Το σύμπτωμα της επιληπτικής μυοκλονίας θεωρείται ότι σχετίζεται κυρίως με το φλοιό 44. Σε επίπεδο νευροδιαβιβαστών οι λειτουργίες της σεροτονίνης φαίνεται να εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία του. Δεδομένα από πειράματα ζώων και η παρατήρηση κρίσεων και μυοκλονιών σε ασθενείς μετά από υπερβολική πρόσληψη σεροτονίνης συνηγορούν στο ότι το σύστημα της σεροτονίνης μπορεί να είναι επηρεασμένο στην ΝΜΕ. Για παράδειγμα η υπερδοσολογία σεροτονίνης μπορεί να προκαλέσει μυοκλονίες και η χορήγηση ανταγωνιστή του υποδοχέα σεροτονίνης 1Α να τις μειώσει ενώ αντίθετα ο αντίστοιχος αγωνιστής να τις προκαλέσει 45,46. Με τη χρήση PET 47 διαπιστώθηκε μειωμένη δυνατότητα δέσμευσης της σεροτονίνης από τους 1Α υποδοχείς στους πλαγιοπίσθιους προ-μετωπιαίους λοβούς, στον πυρήνα της ραφής και στον ιππόκαμπο ασθενών με ΝΜΕ. Παρόμοια έρευνα με εστίαση στο σύστημα Ντοπαμίνης αυτή την φορά έδειξε διαφορές μεταξύ ασθενών με ΝΜΕ και ομάδας ελέγχου. Η δυνατότητα πρόσληψης μεταφορέα της ντοπαμίνης φάνηκε μειωμένη για την ομάδα των ασθενών στις περιοχές του μεσεγκεφάλου και της μέλαινας ουσίας. Επίσης, η ψυχοκινητική ταχύτητα και λειτουργία σε μερικές περιπτώσεις σχετιζόταν με τη δυνατότητα πρόσληψης του μεταφορέα αυτού στον μεσεγκέφαλο 6. Αν και οι μελέτες αυτές δεν μπορούν να διαφωτίσουν τη σχέση του νευροδιαβιβαστή με υποκείμενους εγκεφαλικούς μηχανισμούς στην

38 38 ΝΜΕ επιβεβαιώνουν ότι η νόσος έχει συγκεκριμένη εγκεφαλική παθοφυσιολογία η οποία προκύπτει από φλοιïκά και υποφλοιïκά δίκτυα. Παθολογία των διαύλων ιόντων Γενετικές μελέτες έχουν προσπαθήσει να εντοπίσουν την παθολογία των ΙΓΕ γενικότερα και της ΝΜΕ ειδικότερα. Δύο μελέτες εντοπίζουν αλλοιώσεις στις γονιδιακές εκφράσεις των νικοτινικών υποδοχέων ακετυλοχλονίνης 29 και του α1 υποδοχέα του γ- αμινοβουτυρικού οξέος 28 (gamma-aminobutyric acid, GABA). Μεταλλάξεις των γονιδίων που συνδέονται με τους διαύλους ιόντων Na (+) και με τον υποδοχέα GABA έχουν αναγνωριστεί ως πρωταρχικά αίτια για διάφορα επιληπτικά σύνδρομα και ειδικότερα για την ΝΜΕ. Το ίδιο ισχύει και για μεταλλάξεις των διαύλων ιόντων Ca(2+), όπως και μεταλλάξεις των διαύλων ιόντων CL- που συμμετέχουν στη μετάδοση του GABA 48. Τα ευρήματα αυτά φανερώνουν την εμπλοκή εγκεφαλικών δυσλειτουργιών σε επίπεδο διαύλων ιόντων (channelopathies) στη δημιουργία και παθολογία της NΜΕ. Οι δίαυλοι ιόντων Ca (2+) παίζουν σημαντικό ρόλο στην επικοινωνία θαλάμου και φλοιού και τις λειτουργίες του θαλαμοφλοιϊκού συστήματος. Οι μεταλλάξεις τους είναι άμεσα συνδεδεμένες με την ΝΜΕ και την ΝΜΕ με κρίσεις αφαίρεσης. Oι αντι-αφαιρετικές ιδιότητες του αιθοσουξιμιδίου αποδίδονται στην αναστολή των τύπου Τ διαύλων Ca2+ του θαλάμου 48. Η σύνδεση των νευροχημικών αλλαγών με αυτές των εγκεφαλικών δομικών αλλοιώσεων θα μπορούσε να παρέχει μια καλύτερη εικόνα των νευρικών δικτύων που δυσλειτουργούν στην ΝΜΕ και να οδηγήσει στο σχηματισμό ενός περισσότερο λεπτομερούς και ολοκληρωμένου μοντέλου της νόσου για την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση της. Περαιτέρω έρευνα θα μπορούσε να διαφωτίσει κατά πόσο η προοπτική αυτή είναι επιτεύξιμη. Συμπέρασμα νευροφυσιολογικών και νευροαπεικονιστικών ευρημάτων Στο σύνολο τους τα ευρήματα που αφορούν την παθολογία του εγκεφάλου στην ΝΜΕ αναδεικνύουν τους μετωπιαίους λοβούς και το θάλαμο ως τα κυρίως εμπλεκόμενα κέντρα. Αυτό έχει οδηγήσει μαζί με τον Koepp 9,60 και άλλους ερευνητές 57,61 να προτείνουν το θαλαμο-φλοιïκό

39 39 σύστημα ως τον βασικό εγκεφαλικό μηχανισμό που δυσλειτουργεί στην ΝΜΕ το οποίο επηρεάζει και άλλες περιοχές που εμπλέκονται δικτυακά στις διάφορες λειτουργίες του συστήματος αυτού. Η επικέντρωση στη θαλαμο-φλοιïκή δραστηριότητα στην ΝΜΕ, περισσότερο από οτιδήποτε άλλο, φαίνεται να μπορεί να οδηγήσει στον σχηματισμό ενός ενιαίου μοντέλου της εγκεφαλικής λειτουργίας στην νόσο 58. Ακόμα πιο σημαντική είναι η παρατήρηση ότι η προσέγγιση αυτή παρουσιάζει τη δυνατότητα μιας «δυναμικής» νευροβιολογίας της νόσου όπου η σχέση εγκεφαλικών μηχανισμών και συμπεριφοράς αναπαράγεται περισσότερο ρεαλιστικά από την συνήθη τοπογραφική αντιστοίχηση εγκεφαλικών κέντρων και λειτουργιών. Κάτι παρόμοιο έχει επιτευχθεί με την διαταραχή του Parkinson, τα βασικά γάγγλια και τους μηχανισμούς του εγκεφάλου που επεξεργάζονται την κινητική συμπεριφορά 49. Αυτό που παρουσιάζει ακόμη μεγαλύτερο ενδιαφέρον στην περίπτωση της ΝΜΕ είναι ότι ένας από τους βασικούς μηχανισμούς που φαίνεται να εμπλέκεται είναι αυτός των εκτελεστικών λειτουργιών, κάτι που αφορά την λειτουργία όλου του εγκεφάλου και, ενδεχομένως, τους υποκείμενους μηχανισμούς και άλλων νευροψυχιατρικών παθήσεων. Β. Γνωστικές Λειτουργίες Σε αντιστοιχία λοιπόν με τα νευροφυσιολογικά δεδομένα που εστιάζονται κυρίως στην παθολογία της περιοχής των μετωπιαίων λοβών τα ευρήματα γύρω από τις γνωστικές λειτουργίες των ασθενών με ΝΜΕ εντοπίζονται κυρίως στις εκτελεστικές λειτουργίες. Διαταραχή μετωπιαίων γνωστικών λειτουργιών Δεδομένου ότι η μεγαλύτερη κατανομή της επιληπτικού τύπου δραστηριότητας εκδηλώνεται στις προσθιοκεντρικές περιοχές ερευνήθηκαν οι γνωστικές δεξιότητες στην NΜΕ εστιάζοντας στις εκτελεστικές λειτουργίες των μετωπιαίων λοβών. Όπως έχει ήδη αναφερθεί κατά τη διάρκεια έργου εργαζόμενης μνήμης οι ασθενείς δεν είχαν αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης στον οπισθιοπλάγιο προμετωπιαίο φλοιό ή στο προκινητικό φλοιό και στο βασικό μετωπιαίο φλοιό όπως η ομάδα ελέγχου αλλά η δραστηριότητα φαίνεται να εμπλέκει περισσότερο τις κροταφικές δομές για τους ασθενείς φανερώνοντας πιθανή αποδιοργάνωση των περιοχών αυτών 37.

40 40 Σε μελέτη της γνωστικής απόδοσης δοκιμασιών των εκτελεστικών λειτουργιών, αν και υπήρχε αρκετή διαφορά ανάμεσα στις επιδόσεις των ασθενών, βρέθηκε μειωμένη επίδοση στην διαμόρφωση εννοιών (concept formation), στην κατανόηση αφηρημένων εννοιών (abstract reasoning), στην νοητική ευελιξία (mental flexibility), καθώς και στην γνωστική ταχύτητα, προγραμματισμό και οργάνωση 31. Επίσης, σημαντικές διαφορές βρέθηκαν στην απόδοση των τεστ ανάμεσα σε ασθενείς με επιληψία του μετωπιαίου λοβού 149 και σε ασθενείς με ΝΜΕ οι οποίοι φαίνεται να υστερούν στις εκτελεστικές λειτουργίες. Κατά τον ίδιο τρόπο ερευνήθηκαν οι μετωπιαίες γνωστικές δυσκολίες των ασθενών που πάσχουν από ΝΜΕ, και ειδικότερα οι εκτελεστικές λειτουργίες, χρησιμοποιώντας αυτή τη φορά τη δοκιμασία λεκτικής ευχέρειας (Word fluency test) και τη δοκιμασία Wisconsin Card Sorting Test (WCST) σε ομάδες με NΜΕ, μετωπιαία και κροταφική επιληψία 32. Οι ασθενείς με NΜΕ είχαν σημαντικά χαμηλές επιδόσεις παρόμοιες με αυτών της μετωπιαίας επιληψίας, ενώ ακολουθούσαν κατά σειρά η ομάδα της κροταφικής επιληψίας και η ομάδα ελέγχου με καλύτερες επιδόσεις. Επιπλέον, ασθενείς με NΜΕ εξετάστηκαν σε δοκιμασίες λεκτικής και οπτικής μνήμης, χωροδιάταξης, εκτελεστικών λειτουργιών και προσοχής σε σύγκριση με τις επιδόσεις ομάδας ελέγχου υγιών 33. Στα αποτελέσματα βρέθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων, με τους ασθενείς με NΜΕ να παρουσιάζουν σοβαρή έκπτωση στις επιδόσεις τους. Η νεαρή ηλικία, το οικογενειακό ιστορικό και η παρουσία αφαιρετικών κρίσεων είχαν σημαντικά αρνητικές επιδράσεις στις επιδόσεις των ασθενών. Και τα δεδομένα αυτά φαίνεται να υποστηρίζουν την άποψη ότι η NΜΕ συνοδεύεται από διαταραχή των μετωπιαίων γνωστικών λειτουργιών η οποία εκφράζεται με ελλειμματική απόδοση στα αντίστοιχα έργα. Σε άλλη μελέτη που λαμβάνει υπόψη περισσότερες παραμέτρους στη σχέση ΝΜΕ και γνωστικών λειτουργιών φαίνεται ότι η εκπαίδευση παίζει σημαντικό ρόλο όχι μόνο για την καλύτερη ψυχοκοινωνική προσαρμογή και πρόοδο των ασθενών αλλά και για την πορεία της ίδιας της νόσου 34. Στη μελέτη αυτή απεδείχθη με μία σειρά γνωστικών δοκιμασιών ότι οι ασθενείς με NME είχαν σημαντικά χαμηλότερες βαθμολογίες από την σε ηλικία, εκπαίδευση και φύλο αντίστοιχη ομάδα ελέγχου. Στις νευροψυχολογικές μετρήσεις περιλαμβάνονταν έργα

41 προσοχής, άμεσης λεκτικής μνήμης, νοητικής ευελιξίας (mental flexibility), ελέγχου συμπεριφοράς ή αναστολής (inhibition), εργαζόμενης μνήμης, ταχύτητας γνωστικής επεξεργασίας, λεκτικής μνήμης (verbal delayed memory), ακουστικής μνήμης (visual delayed memory), κατονομασίας και λεκτικής ευχέρειας (verbal fluency). Τα αποτελέσματα αυτά, ωστόσο, φανερώνουν διάχυτη γνωστική δυσλειτουργία εκτός των ορίων των μετωπιαίων λοβών. Επιπλέον, βρέθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της διάρκειας της νόσου και της γνωστικής δυσλειτουργίας ενώ οι ασθενείς που είχαν περισσότερα χρόνια εκπαίδευσης παρουσίασαν σημαντικά λιγότερη έκπτωση στα γνωστικά ελλείμματα. Ενδιαφέρον αποτελεί το εύρημα ότι μεταβολές στο όγκο των θαλαμικών και μετωπιαίων περιοχών του εγκεφάλου ασθενών με ΝΜΕ σχετίζονταν σε σημαντικό βαθμό με ανωμαλίες στις εκτελεστικές λειτουργίες των ασθενών αυτών 36. Διαφορετικά αποτελέσματα προκύπτουν από μία πρόσφατη μελέτη 10 όπου ασθενείς με ΝΜΕ συγκρίθηκαν με ομάδα ελέγχου υγιών σε νευροψυχολογικά τέστ, στα αποτελέσματα λειτουργικού MRI (f-mri) κατά την εκτέλεση έργων εργαζόμενης μνήμης και σε μετρήσεις του μεγέθους της φαιά ουσίας με τη χρήση της τεχνικής voxel-based morphometry. Tα ευρήματα νευροανατομικών και λειτουργικών ανωμαλιών των προηγούμενων μελετών δεν επιβεβαιώθηκαν. Εντοπίστηκε μειωμένη απόδοση στις περισσότερες νευροψυχολογικές δοκιμασίες με στατιστικά σημαντική διαφορά, όμως, μονάχα στις δοκιμασίες σημασιολογικής και λεκτικής ευχέρειας (semantic and verbal fluency). Οι ερευνητές καταλήγουν ότι τα ευρήματα νευροφυσιολογικών και γνωστικών ανωμαλιών σε ασθενείς με ΝΜΕ χρειάζεται να αντιμετωπιστούν με προσοχή. Η παρατήρηση αυτή συμβαδίζει με το γεγονός ότι παρουσιάζεται διακύμανση στα αποτελέσματα μεταξύ διαφορετικών ερευνών αλλά και μεγάλη διαφοροποίηση στα αποτελέσματα μεταξύ των ασθενών στην ίδια μελέτη. Από κλινική άποψη η διακύμανση αυτή των ερευνητικών αποτελεσμάτων υποδηλώνει ότι οι γνωστικές δυσλειτουργίες που εκδηλώνονται σε κάποιους ασθενείς με ΝΜΕ δεν μπορούν να γενικευτούν σε όλους τους ασθενείς με ΝΜΕ. Ερευνητικά, προκύπτει η ανάγκη εντοπισμού των παραγόντων που συμβάλλουν στην διακύμανση αυτή όπως, παράμετροι της ασθένειας ή 41

42 42 διαφορές στην ερευνητική μεθοδολογία 50. Πρόσφατα μια έρευνα μεταανάλυσης 51,148 των αποτελεσμάτων έως τώρα έδειξε ότι οι ασθενείς με ΝΜΕ δεν παρουσιάζουν έκπτωση στις εκτελεστικές λειτουργίες. Το συμπέρασμα αυτό έρχεται σε αντίθεση με την άποψη που επικρατεί. Στο σύνολο τους τα συμπεράσματα των ερευνών γνωστικής αξιολόγησης στην ΝΜΕ προτείνουν ότι υπάρχει γνωστική έκπτωση για τους ασθενείς 32-34,52-56,59. Οι περισσότερες έρευνες επικεντρώνουν τα γνωστικά ελλείμματα στις εκτελεστικές λειτουργίες 32,33,36,52-56 ενώ κάποιες μιλούν για γενικευμένη έκπτωση 34. Υπάρχουν και μελέτες που δεν επιβεβαιώνουν την ύπαρξη γνωστικής έκπτωσης 10,51. Οι περισσότερες προσπάθειες χρησιμοποιούν περιορισμένο αριθμό συμμετεχόντων 10,31,36,54 ενώ λίγες έχουν κάπως μεγαλύτερα δείγματα 32,34,56. Η διαφοροποίηση των συμπερασμάτων και η διακύμανση των αποτελεσμάτων ακόμα και μεταξύ ασθενών στα ίδια πειραματικά παραδείγματα καθιστούν απαραίτητη την περαιτέρω διερεύνηση της γνωστικής αξιολόγησης των ασθενών με ΝΜΕ. (Πίνακας 1) Γνωστικές λειτουργίες ως εκλυτικοί παράγοντες των κρίσεων στην ΝΜΕ. Σε μια διαφορετική προσέγγιση στην διερεύνηση της NΜΕ μελετήθηκε το πώς αξιολογούν οι ίδιοι οι ασθενείς παράγοντες που πυροδοτούν την εμφάνιση των επιληπτικών κρίσεων και παράγοντες που τις αναστέλλουν 63. Τα αποτελέσματα έδειξαν μαζί με την αναγνώριση των αναμενόμενων εκλυτικών παραγόντων των κρίσεων, όπως η έλλειψη ύπνου, τα διαλείποντα φωτεινά ερεθίσματα και η κατανάλωση αλκοόλ και κάποιους μη αναμενόμενους παράγοντες όπως ορισμένες νοητικές και κινητικές λειτουργίες. Οι δύο τελευταίοι εκλυτικοί παράγοντες δεν είναι συνήθεις σε κανένα άλλο επιληπτικό σύνδρομο. Σε άλλη μελέτη με Video-ηλεκτροεγκεφαλογραφικές καταγραφές διαπιστώθηκε ότι ασθενείς με ΝΜΕ παρουσίαζαν κρίσεις προκαλούμενες από νοητικές λειτουργίες και κινητικά έργα 64. Η αιτία για την οποία αυτού του είδους τα έργα εκλύουν τις επιληπτικές κρίσεις ειδικά στην ΝΜΕ δεν είναι ξεκάθαρη από τις παραπάνω έρευνες. Σε μελέτη μεγάλου δείγματος επιληπτικών ασθενών, χρησιμοποιώντας την εκπόνηση γνωστικών δοκιμασιών κατά τη διάρκεια

43 43 ηλεκτροεγκεφαλογραφικών καταγραφών, κατεδείχθη ότι η γνωστική και η κινητική λειτουργία έχει ανασταλτική δράση όσον αφορά τις ηλεκτροεγκεφαλογραφικές εκφορτίσεις στην πλειοψηφία των επιληπτικών ασθενών αλλά και εκλυτική για κάποιους άλλους από αυτούς 65. Στους τελευταίους με πιο λεπτομερή ανάλυση παρατηρήθηκε ότι η πρόκληση των κρίσεων επισπεύδονταν από την γνωστική λειτουργία προγραμματισμού δράσης ή από δραστηριότητα σκέψης. Σε μετέπειτα μελέτη ο Μatsuoka (2008) 66 εντοπίζει ότι ειδικά οι νοητικές λειτουργίες που συμπεριλαμβάνουν τη χρήση των χεριών (π.χ. γράψιμο), δρούν εκλυτικά για τους επιληπτικούς ασθενείς με ιδιοπαθή γενικευμένη επιληψία που παρουσιάζουν μυοκλονίες, όπως δηλαδή στην ΝΜΕ. Η διαπίστωση αυτή επιβεβαιώνεται και από άλλη παρόμοια μελέτη για την εκλυτική και ανασταλτική δράση ενός νευροψυχολογικού πρωτοκόλλου στην εγκεφαλική επιληπτική δραστηριότητα ασθενών με ΝΜΕ 67 (Πίνακας 1). Όπως αναφέρθηκε παραπάνω έχει εντοπιστεί μια τάση για υπερδιέγερση του κινητικού φλοιού και μια αυξημένη ταυτόχρονη ενεργοποίηση του κινητικού φλοιού και της συμπληρωματικής κινητικής περιοχής με τον μετωπιαίο φλοιό και τον βρεγματικό κατά την αύξηση των απαιτήσεων γνωστικών έργων για ασθενείς με ΝΜΕ 145. Τα ευρήματα αυτά ίσως να παρέχουν κάποια εξήγηση για την εκλυτική δράση νοητικών έργων που συνδέονται με την κίνηση στους ασθενείς αυτούς. Πίνακας 1. Μελέτες που εξέτασαν την απόδοση ασθενών με ΝΜΕ σε νευροψυχολογικές γνωστικές δοκιμασίες. Ερευνητική εργασία Swartz et al., 1996 Devinsky et al., 1997 Νευροψυχολογ ικές γνωστικές δοκιμασίες Συστοιχία νευροψυχολογι κών δοκιμασιών* 1 Συστοιχία ευαίσθητη στην μετωπιαία δυσλειτουργία Γνωστικά ελλείμματα που εντοπίστηκαν Έλλειμμα οπτικής εργαζόμενης μνήμης Παράμετροι επιρροής της γνωστικής απόδοσης Πρόσληψη γλυκόζης στον φλοιό Αριθμός συμμετεχ όντων (ΝΜΕ) Χώρα εκτέλεσης έρευνας 9 ΗΠΑ Μετωπιαίες - 15 ΗΠΑ λειτουργίες* 2

44 44 Ερευνητική εργασία Νευροψυχολογ ικές γνωστικές δοκιμασίες Γνωστικά ελλείμματα που εντοπίστηκαν Παράμετροι επιρροής της γνωστικής απόδοσης Αριθμός συμμετεχ όντων (ΝΜΕ) Χώρα εκτέλεσης έρευνας Piazini et al., 2007 Λεκτικής ευχέρειας, Wisconsin (WCST) Λεκτικής ευχέρειας, Wisconsin (WCST) - 50 Ιταλία Sonmez et al., 2004 Λεκτικής και οπτικής μνήμης, οπτικοχωρικές, μετωπιαίων λειτουργιών, προσοχής. Λεκτική και οπτική μνήμη, μετωπιαίες και οπτικοχωρικές λειτουργίες. Νεαρή ηλικία, οικογενειακό ιστορικό, κρίσεις αφαίρεσης. 35 Τουρκία Pascaliccio et al., 2007 IQ, προσοχής, μνήμης, εκτελεστικών λειτουργιών, γλώσσας. Ευρεία γνωστικά ελλείμματα* 3 Διάρκεια νόσου, εκπαίδευση. 50 Βραζιλία Pulsipher et al., 2009 Εκτελεστικών λειτουργιών: Υποδοκιμασίες του D-KEFS και το BRIEF. Εκτελεστικές λειτουργίες Ο θαλαμικός όγκος και ο όγκος των μετωπιαίων λοβών. 20 ΗΠΑ Roebling et al., 2009 Συστοιχία νευροψυχολογι κών δοκιμασιών* 4 Σημασιολογική και λεκτική ευχέρεια. Προτείνεται η γενετική ετερογένεια της νόσου. 19 Γερμανία Thomas et al., 2014 Νοημοσύνη, μνήμη, γλώσσα, κατονομασία, εκτελεστικές λειτουργίες. Ευρεία γνωστικά ελλείμματα* 5 Νεαρή ηλικία έναρξης της νόσου, ανάγκη πολυθεραπεί ας. 60 UK Gelziniene et al., 2011 Verbal Fluency test, five point test, Trail-Making test, Stroop test Semantic fluency test, Trail Making test part B - 29 Λιθουανία

45 45 Wandschn eider et al., 2010 Iqbal et al., 2009 Moscetta et al., 2012 Motamedi et al., 2014 Matsuoka et al., 2005 Guaranha et al., 2009 Prospective memory (PM) paradigm* 6 Νοημοσύνη, μνήμη, γλώσσα, οπτικοχωρικές δεξιότητες, χρόνος αντίδρασης, προσοχή, εκτελεστικές λειτουργίες. Συστοιχία νευροψυχολογι κών δοκιμασιών* 7 Συστοιχία νευροψυχολογι κών δοκιμασιών* 9 Intention formation, intention execution Φωνολογική και σημασιολογική λεκτική ευχέρεια, ερωτηματολόγιο εκτελεστικής δυσλειτουργίας. Μετωπιαίες λειτουργίες* 8 Mental control, digit span, IQ Γερμανία - 8 UK Συχνότητα κρίσεων, παρουσία ψυχιατρικών παθήσεων, διάρκεια νόσου. Εκπαίδευση, διάρκεια νόσου, ηλικία, φαρμακευτικ ή αγωγή. Συστοιχία δοκιμασιών* 10 - Άγχος, προγραμματι σμός δράσης: εκλυτικός επιληπτικής δραστηριότητ ας. Συστοιχία δοκιμασιών* 10 - Άγχος, προγραμματι σμός δράσης: εκλυτικός επιληπτικής δραστηριότητ ας. * Βραζιλία 32 Ιράν 22 Ιαπωνία 76 Βραζιλία

46 46 * 1 Purdue Pegboard, Pin Test, Benton Continuous Word Association Test (BCWAT), Stroop, Trail making Test A and B, Digit Cancellation, Digit Span, Block Span, Wisconsin Card Sort, Vocabulary (WAIS), design fluency, and verbal fluency tasks. * 2 Διαμόρφωση εννοιών (concept formation), αφηρημένη λογική σκέψη (abstract reasoning, νοητική ευελιξία (mental flexibility), γνωστική ταχύτητα, προγραμματισμό, οργάνωση. * 3 Προσοχή, άμεση λεκτική μνήμη, νοητική ευελιξία, ανασταλτικοί μηχανισμοί, εργαζόμενη μνήμη, ταχύτητα επεξεργασίας, λεκτική και οπτική καθυστερημένη ανάκληση, κατονομασία και λεκτική ευχέρεια. * 4 Digit and Block span, California verbal learning test, delayed recall of the Rey Osterrieth Figure test, Trail Making test (A and B), Stroop test, Controlled Oral Word Association Test, Supermarket test, Five-point test, Picture arrangement test, verbal, semantic and figural fluency tests, vocabulary test. * 5 Νοημοσύνη, ταχύτητα επεξεργασίας, οπτική μνήμη, λεκτική ευχέρεια, μηχανισμοί αναστολής, εκτελεστικές λειτουργίες. * 6 Phases of PM: intention formation, intention retention, intention initiation, intention execution. * 7 Digit span, Stroop, Color-Word, Trail Making test, Wisconsin Card- Sorting test, Matching familiar figures test, Word Fluency test. * 8 Working memory, inhibitory control, concept formation, goal maintenance, mental flexibility, verbal fluency, attention processes, executive function. * 9 Orientation, mental control, logical memory, digit spans, visual memory, associative learning, memory quotient, Stroop test, WCST, IQ and depression. * 10 Ανάγνωση (με φωνή και νοερώς), ομιλία, μαθηματικοί υπολογισμοί νοερώς και γραπτώς, γράψιμο, κατασκευές στον χώρο. * 11 Υπόλοιπες δοκιμασίες: ανασταλτικές επιληπτικής δραστηριότητας με τους μαθηματικούς υπολογισμούς νοερώς να έχουν τη μεγαλύτερη ανασταλτική δράση. Το άγχος εμπόδιζε την ανασταλτική δράση ενώ ενίσχυε την έκλυση επιληπτικής δραστηριότητας. IQ = Intelligence Quotient, ΗΠΑ = Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής, WCST = Wisconsin Card Sorting Test, D-KEFS = Delis-Kaplan Executive Function System, BRIEF = Behavior Rating Inventory of

47 47 Executive Function, PM = Prospective Memory, UK = United Kingdom, WAIS = Weschler Adult Intelligence Scale. Αντιεπιλεπτική αγωγή και μετωπιαίες γνωστικές λειτουργίες στην ΝΜΕ. Δεν είναι, όμως, μόνο το ίδιο το επιληπτικό σύνδρομο που μπορεί να εξασθενήσει την γνωστική λειτουργία στην NΜΕ αλλά έχει καταγραφεί ότι και τα ίδια τα αντιεπιληπτικά φάρμακα ενδεχομένως να επηρεάζουν την απόδοση σε αυτό το επίπεδο 150. Μετά την διακοπή της λήψης καρβαμαζεπίνης (Carbamazepine, CBZ) ή βαλπροϊκού οξέος (Valproate, VPA) βελτιώθηκε η απόδοση των ασθενών σε έργα που απαιτούν πολύπλοκη γνωστική επεξεργασία σε περιορισμένο χρόνο. Η βελτίωση ήταν περισσότερο εμφανής μετά την διακοπή της CBΖ 68. Το γεγονός, αυτό δεν είναι παράδοξο δεδομένου ότι η CBZ δεν αποτελεί φάρμακο επιλογής στην ΝΜΕ. Επίσης, συγκρίνοντας τις γνωστικές επιδόσεις ασθενών με NΜΕ που παίρνουν VPA με αυτών που λαμβάνουν τοπιραμάτη (TPM) οι De Araujo Filho et al. 69 διαπίστωσαν ότι σε νευροψυχολογικές μετρήσεις προσοχής, βραχείας μνήμης, ταχύτητας επεξεργασίας και λεκτικής ευχέρειας (verbal fluency) οι ασθενείς με TPM είχαν περισσότερες ελλείψεις. Επομένως τα αντιεπιληπτικά φάρμακα φαίνεται να επηρεάζουν τις γνωστικές επιδόσεις ασθενών με NΜΕ και σε επίπεδο εκτελεστικών λειτουργιών, που φαίνεται να είναι ιδιαίτερης σημασίας για το συγκεκριμένο επιληπτικό σύνδρομο, με το VPA να παράγει τις λιγότερες αρνητικές επιδράσεις. Γ. Συμπεριφορικά ευρήματα, προβλήματα προσωπικότητας Τα νευροψυχολογικά και γνωστικά προβλήματα φαίνεται να μεταφράζονται και σε συμπεριφορικές δυσκολίες για τους ασθενείς της NΜΕ με επικρατέστερη την άποψη ότι η νόσος συνοδεύεται από ελαφρές διαταραχές προσωπικότητας χωρίς όμως τα αντίστοιχα ευρήματα να παρουσιάζουν απόλυτη συνοχή. Σε μια μελέτη που χρησιμοποίησε δομημένες κλινικές συνεντεύξεις βασισμένες στο Διαγνωστικό Στατιστικό Εγχειρίδιο IV (Diagnostic Statistical Manual-IV, DSM-IV) σε 43 ασθενείς με NΜΕ διαγνώσθηκε το 23% με διαταραχές προσωπικότητας, το 19% με διαταραχές του άξονα Ι ενώ το 47% του συνόλου είχε

48 48 ψυχιατρική διάγνωση σε κάποια φάση της ζωής του 70. Κατά τους ερευνητές τα ποσοστά των ψυχιατρικών διαγνώσεων είναι κάπως μεγαλύτερα από αυτά του γενικότερου πληθυσμού της συγκριμένης κοινότητας. Κατά τον ίδιο τρόπο οι Gélisse et al. 71 σε δείγμα 170 ασθενών κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η NME συνοδεύεται γενικώς από ελαφριές διαταραχές προσωπικότητας ενώ η παρουσία σοβαρών διαταραχών παράλληλα με την NΜΕ παρουσιάζεται μάλλον τυχαία. Στη βιβλιογραφία παρουσιάζονται και κάποιες μελέτες που δεν επιβεβαιώνουν το παραπάνω εύρημα. Οι Pung και Schmitz 72 χρησιμοποιώντας σταθμισμένα ερωτηματολόγια επιβεβαίωσαν το χαρακτηριστικό κιρκάδιο ρυθμό εμφάνισης των κρίσεων στην NΜΕ συγκρίνοντας την με κροταφική επιληψία αλλά δεν βρέθηκαν στοιχεία για την ύπαρξη συγκεκριμένου προφίλ προσωπικότητας. Ο Krishnamoorthy 73 εξετάζοντας τη σχετική βιβλιογραφία παρατηρεί ότι η φαινομενολογία και παθοφυσιολογία των συμπεριφορικών διαταραχών των επιληψιών είναι ιδιαίτερη των συγκεκριμένων συνδρόμων και δεν προσαρμόζεται επαρκώς στις ήδη υπάρχουσες ψυχιατρικές διαγνωστικές κατηγορίες. Από την άλλη δεν υπάρχουν ειδικά εργαλεία για την αξιολόγηση και μέτρηση των διαταραχών αυτών στην επιληψία. Οι μελέτες με ψυχιατρική κατεύθυνση χρησιμοποιούν δομημένα ή ημιδομημένα εργαλεία τα οποία δεν έχουν εγκυροποιηθεί για την επιληψία, ενώ οι νευρολογικές μελέτες χρησιμοποιούν ερωτηματολόγια και αξιολογούν τα αποτελέσματα αυτά ως διαγνωστικά. Καμία από τις δύο προσεγγίσεις δεν μπορεί να θεωρηθεί έγκυρη, ενώ και οι δύο παραβλέπουν σχετικούς παράγοντες όπως η συχνότητα των κρίσεων, η σοβαρότητα τους, ο χρόνος της κρίσεως σε σχέση με το χρόνο της αξιολόγησης, γεγονότα ζωής, αναπηρίες, ποιότητα ζωής και άλλοι κοινωνικοοικονομικοί δείκτες. Αυτά τα στοιχεία κάνουν δύσκολη την αξιολόγηση των συμπεριφορικών προβλημάτων στην NΜΕ. Aν και τα ευρήματα και οι μέθοδοι αξιολόγησης όσον αφορά το προφίλ προσωπικότητας που μπορεί να συνοδεύει την NΜΕ φαίνονται

49 49 ελλειπή οι περισσότερες μελέτες και κλινικές παρατηρήσεις συνηγορούν στο ότι υπάρχει τάση σε κάποιους από τους ασθενείς αυτούς για συμπεριφορές παρορμητικές, χαμηλό αυτοέλεγχο, παραμέληση των προσωπικών αναγκών και γενικότερη επιρρέπεια. Αυτά μαζί με άλλα συμπεριφορικά ιδιώματα έχουν χαρακτηριστεί ως ελαφρύ σύνδρομο των μετωπιαίων λοβών και κυριαρχεί η άποψη ότι είναι πιθανό να συνοδεύει σε διάφορους βαθμούς την ΝΜΕ. Οι δυσκολίες αυτές αποδίδονται κυρίως στη δυσλειτουργία των μετωπιαίων λοβών των ασθενών και την εξασθένηση των εκτελεστικών λειτουργιών των γνωστικών τους δεξιοτήτων 74,75. Δ. Ψυχοκοινωνική Ανάπτυξη H ΝME προσβάλλει κυρίως νέους των οποίων η εκπαιδευτική και κοινωνική πρόοδος εξαρτάται όχι μόνο από τον επιτυχή έλεγχο τον κρίσεων αλλά και από γνωστικούς και συμπεριφορικούς παράγοντες. Η εφηβεία αποτελεί ένα κρίσιμο στάδιο κατά οποίο ο νέος εξερευνά τα όρια της ανεξαρτησίας του. Η εμφάνιση μιας χρόνιας ασθένειας είναι πολύ πιθανό έως αναπόφευκτο να επηρεάσει την διαδικασία αυτή. Τόσο η θεραπευτική προσέγγιση αλλά και ο τρόπος με τον οποίο ο ασθενής αντιμετωπίζεται από την οικογένεια, τους φίλους, τους επαγγελματίες υγείας και το σχολείο είναι παράγοντες ενδεχομένως εξίσου σημαντικοί με την ασθένεια την ίδια. Αλλά και ο βαθμός και η φύση των γνωστικών και συμπεριφορικών δυσκολιών του ασθενούς με τη σειρά τους επηρεάζουν όλα τα παραπάνω. Καλύτερη διασαφήνιση των εμπλεκόμενων παραγόντων μπορεί να παρουσιάσει τα απαραίτητα δεδομένα για την καλύτερη μακροπρόθεσμη ψυχολογική υγεία του ασθενούς. Ένα θέμα που φαίνεται να είναι σημαντικό είναι η παρουσία μαθησιακών δυσκολιών (ΜΔ) σε συχνότερο βαθμό στον επιληπτικό πληθυσμό από ότι στον γενικό. Περίπου το 25% των ασθενών παρουσιάζουν προβλήματα μαθησιακών δυσκολιών. Τόσο ψυχοκοινωνικοί αλλά και φαρμακευτικοί και νευροψυχολογικοί παράγοντες μπορεί να συσχετίζονται με την εμφάνιση των ΜΔ σε ασθενείς με NΜΕ. Οι ΜΔ μπορεί να είναι μόνιμες και τότε πιθανώς προκύπτουν από εγκεφαλικό τραύμα ή να εξαρτώνται από τις συνθήκες και τότε είναι πιθανώς αναστρέψιμες και θεραπεύσιμες. Στην δεύτερη

50 50 περίπτωση μάλλον εξαρτώνται από σχετικούς με την επιληψία παράγοντες (π.χ. φαρμακοθεραπεία, ή ψυχοκοινωνικό άγχος) και τότε χρειάζονται άμεση παρέμβαση διότι εάν επιμείνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να μετατραπούν σε μόνιμη εξασθένηση 23,76. Η εκπαίδευση φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο στην νόσο όχι μόνο για την καλύτερη ψυχοκοινωνική προσαρμογή και πρόοδο των ασθενών αλλά και για την πορεία της ίδιας της νόσου όπως φαίνεται από σχετική μελέτη 34. Σε μία συστοιχία γνωστικών δοκιμασιών βρέθηκε ότι οι ασθενείς με NME είχαν σημαντικά χαμηλότερες βαθμολογίες από την σε ηλικία, εκπαίδευση και φύλο αντίστοιχη ομάδα ελέγχου. Στις νευροψυχολογικές μετρήσεις περιλαμβάνονταν έργα προσοχής, άμεσης λεκτικής μνήμης, νοητικής ευκαμψίας (mental flexibility), ελέγχου συμπεριφοράς ή αναστολής (inhibition), εργαζόμενης μνήμης, ταχύτητας επεξεργασίας, λεκτικής μνήμης (visual delayed memory), ακουστικής μνήμης (visual delayed memory), ονομασίας και λεκτικής ευχέρειας (verbal fluency). Τα αποτελέσματα αυτά φανερώνουν διάσπαρτη γνωστική δυσλειτουργία πέρα από τα όρια των μετωπιαίων λοβών. Επιπλέον, βρέθηκε θετική συσχέτιση μεταξύ της διάρκειας της νόσου και της γνωστικής εξασθένησης ενώ οι ασθενείς με περισσότερα χρόνια στην εκπαίδευση παρουσίασαν σημαντικά λιγότερη επιδείνωση των γνωστικών ελλείψεων. Το τελευταίο εύρημα, ενδεχομένως, αναδεικνύει την εκπαιδευτική διαδικασία ως προστατευτική στην εξέλιξη της ενδεχόμενης προοδευτικής γνωστικής έκπτωσης. Προκύπτει η ανάγκη για περισσότερη έρευνα εστιασμένη στην κοινωνική, εκπαιδευτική προσαρμογή του ασθενούς και τις συμπεριφορικές, γνωστικές και άλλες παραμέτρους, εκτός του ελέγχου των κρίσεων, για την καλύτερη κατανόηση των σχετικών θεμάτων. Έως τώρα η ερευνητική δραστηριότητα παρουσιάζεται ελλειμματική σε αυτό το επίπεδο 77.

51 Μέρος Δεύτερο I. Μετωπιαίοι λοβοί Ανατομία και λειτουργίες Οι μετωπιαίοι λοβοί αποτελούν το προσθιότερο τμήμα του εγκεφάλου. Είναι ο μεγαλύτερος λοβός καταλαμβάνοντας περίπου το 35% της συνολικής μάζας του (Εικόνα 1). Χωρίζεται από τον βρεγματικό λοβό με την κεντρική αύλακα του Rolando και από τον κροταφικό λοβό με την πλάγια σχισμή του Sylvius. Αποτελείται από: α) την κινητική περιοχή, β) την προκινητική περιοχή, γ) την προμετωπιαία περιοχή και δ) το έσω βασικό τμήμα. Εικόνα 1. Η εγκεφαλική περιοχή των μετωπιαίων λοβών. (Βασικές αύλακες και λοβοί του εγκεφαλικού φλοιού υπό οριζόντια άποψη. Φιγούρα 728 από: Henry Vandyke Carter-Henry Gray (1918) Anatomy of the Human Body.) Α) Κινητική περιοχή Η κινητική περιοχή περιέχει τον πρωτοταγή κινητικό φλοιό. Είναι υπεύθυνη για την κίνηση συγκεκριμένων μυών στην αντίθετη πλευρά του σώματος. Από εδώ εκτελούνται οι εκούσιες κινήσεις. Β) Προκινητική περιοχή Αποτελείται από τον φλοιό της συμπληρωματικής περιοχής και τον 51

52 52 προκινητικό φλοιό. Στις λειτουργίες της περιοχής αυτής περιλαμβάνονται ο συντονισμός των κινήσεων ομάδων μυών, η ρύθμιση του τόνου των σκελετικών μυών, οι εκούσιες κινήσεις και οι ακούσιες που συνοδεύουν τις εκούσιες όπως οι αιωρήσεις των άνω άκρων κατά το βάδισμα καθώς και οι συζυγείς κινήσεις των οφθαλμών. Στο αριστερό ημισφαίριο βρίσκεται και το κινητικό κέντρο του λόγου η περιοχή του Broca. Ο φλοιός της συμπληρωματικής περιοχής παίζει σημαντικό ρόλο στην προετοιμασία εκούσιων κινήσεων των άνω και κάτω άκρων, του προσώπου και των βλεφάρων 78. Γ) Προμετωπιαία περιοχή Η περιοχή αυτή αποτελεί το μεγαλύτερο και πρόσθιο τμήμα του μετωπιαίου λοβού. Περιλαμβάνει τον ραχιοπλάγιο προμετωπιαίο φλοιό, τον πρόσθιο φλοιό του προσαγωγίου και τον κογχικό μετωπιαίο φλοιό. Ο προμετωπιαίος φλοιός είναι η έδρα των εκτελεστικών λειτουργιών και άλλων σύνθετων νοητικών λειτουργιών όπως αφηρημένη σκέψη, κριτική ικανότητα, λύση προβλημάτων κ.α.. Οι εκτελεστικές λειτουργίες περιλαμβάνουν την ικανότητα σχεδιασμού, λήψης αποφάσεων, επίλυσης προβλημάτων, επίλυσης συγκρούσεων, την νοητική ευελιξία, την ικανότητα απόκρισης σε καινούριες καταστάσεις, την προσαρμοστικότητα, τον ανασταλτικό έλεγχο, την εργαζόμενη μνήμη, την λήψη αποφάσεων κ.α.. Συγκεκριμένα, ο ραχιοπλάγιος προμετωπιαίος φλοιός σχετίζεται με τον έλεγχο της προσοχής, με την οργάνωση της συμπεριφοράς για την λύση προβλημάτων και την ενεργητική επιλογή στόχων 79,80. O πρόσθιος φλοιός του προσαγωγίου σχετίζεται με την διεργασία της παρακολούθησης με ανατροφοδότηση, με τα κίνητρα και αποτελεί την έδρα του «μεταγιγνώσκειν» 81. Ενώ ο κογχικός μετωπιαίος φλοιός σχετίζεται με δημιουργία συμπεριφορών με βάση τα αποτελέσματα προηγούμενων δράσεων γενικότερα και με την ευόδωση αλλαγής της συμπεριφοράς επί εμφάνισης απρόσμενων αποτελεσμάτων, όπως και με τον ανασταλτικό έλεγχο και τον αυτοέλεγχο 82. Συνεπώς, ο προμετωπαίος λοβός και οι δομές του συμβάλλουν στην απαρτίωση και εκτέλεση σύνθετων συμπεριφορών που συμβάλλουν στην ικανότητα απόκρισης σε νέες καταστάσεις με προσαρμοστικό τρόπο και αποτελούν την βάση πολλών γνωστικών, συναισθηματικών και κοινωνικών δεξιοτήτων.

53 53 Παθολογία Στις βλάβες του μετωπαίου λοβού και στις ελλείψεις που προκύπτουν περιλαμβάνεται το μετωπιαίο σύνδρομο. Η κλινική εικόνα του συνδρόμου αυτού έχει ποικίλα συμπτώματα τόσο στην γνωστική σφαίρα όσο και στην συμπεριφορική, στην συναισθηματική, σε επίπεδο προσωπικότητας αλλά και όσον αφορά το λόγο και την κινητική λειτουργία. Στην γνωστική σφαίρα επηρεάζονται η μνήμη, η προσοχή, με επιπτώσεις κυρίως στην επιλεκτική προσοχή, και οι εκτελεστικές λειτουργίες που αναφέρθηκαν και εκδηλώνονται κυρίως με προβλήματα στον σχεδιασμό, στην διαμόρφωση στρατηγικής και στην επίλυση προβλημάτων. Επίσης παρατηρούνται συμπτώματα όπως, διαταραχές λόγου και αφασία του Broca, κινητικές διαταραχές. Στις διαταραχές συμπεριφοράς, προσωπικότητας και συναισθηματικής κατάστασης που προκύπτουν μετά από βλάβη των μετωπιαίων λοβών περιλαμβάνεται η έλλειψη αυθορμητισμού και δημιουργικότητας, η αδιαφορία, η ισχυρογνωμοσύνη και οι ανελαστικές συμπεριφορές, η έλλειψη αναστολών, τα ξεσπάσματα θυμού και επιθετικότητας, ακατάλληλες συμπεριφορές και κοινωνική ανεπάρκεια, η απουσία εναισθησίας και η ενοχλητική και εριστική συμπεριφορά. Οι βλάβες στον κογχικό μετωπιαίο φλοιό οδηγούν σε μειωμένο αυτοέλεγχο της συμπεριφοράς, σε παρορμητικές συμπεριφορές και εμμονές 83. Ανάπτυξη των μετωπιαίων λοβών και ΝΜΕ Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα ευρήματα που αναφέρονται στην ανάπτυξη των μετωπιαίων λοβών σε σχέση με τον προοδευτικό χαρακτήρα της νόσου. Η ΝΜΕ έχει ηλικία έναρξης στα χρόνια ζωής και είναι πιθανό να σχετίζεται με την ανάπτυξη της νευροφυσιολογίας του ατόμου. Οι προ-μετωπιαίοι λοβοί αναπτύσσονται ιδιαίτερα έως τα 14 χρόνια ζωής του ατόμου 84, η γρηγορότερη φάση της ανάπτυξης λαμβάνει χώρα στα τελευταία χρόνια της περιόδου αυτής 85 και η ανάπτυξη τους συνεχίζει και στα χρόνια της ενηλικίωσης 86. Η ωρίμανση των προ-μετωπιαίων λοβών κατά την παιδική και εφηβική ηλικία περιλαμβάνει κυρίως την ανάπτυξη λευκής ουσίας 87 ενώ η φαιά ουσία μειώνεται σε πυκνότητα και φλοιϊκό πάχος και κατά τη διάρκεια των μετέπειτα χρόνων 86,88, αλλαγές στις οποίες παρατηρούνται

54 54 ανωμαλίες αργότερα σε ενήλικες ασθενείς με ΝΜΕ 2,4,89. Τα δεδομένα αυτά αναδεικνύουν την πιθανότητα αναγνώρισης της μη φυσιολογικής ανάπτυξης της νευροφυσιολογίας των μετωπιαίων λοβών ως παράγοντα στην έκφραση και εξέλιξη της νόσου. Επίσης, η ανάπτυξη και ωρίμανση των εκτελεστικών λειτουργιών συμπίπτει με αυτή των μετωπιαίων λοβών. II. Θάλαμος Ανατομία Ο θάλαμος αποτελεί την μεγαλύτερη δομή του διεγκεφάλου, την περιοχή του εγκεφάλου που βρίσκεται ανάμεσα στο μεσεγκέφαλο και το τελεγκέφαλο. Ο θάλαμος βρίσκεται στην κορυφή του στελέχους κοντά στο κέντρο του εγκεφάλου και κατέχει μία θέση από την οποία μπορεί να συνδέεται με νευρικές ίνες με όλο τον εγκεφαλικό φλοιό (Εικόνα 2). Έχει σχήμα και μέγεθος μικρού αυγού κότας. Χωρίζεται συμμετρικά σε δύο μέρη τα οποία τοποθετούνται στις δύο πλευρές της τρίτης κοιλίας και σχηματίζουν μεταξύ τους γωνία 30. Στον διεγκέφαλο επίσης βρίσκονται ο υποθάλαμος και ο επιθάλαμος οι οποίοι αποτελούν ξεχωριστές δομές. Εικόνα 2. Θέση του Θαλάμου στον εγκέφαλο. [O θάλαμος όπως φαίνεται σε μαγνητική τομογραφία του κεφαλιού. Image: Brian_chrischan.jpg with the location of the thalamus marked. Από Βικιπαιδεία, Η ελεύθερη εγκυκλοπαίδεια: ]

55 55 Μια ομάδα νευρικών ινών καλύπτει την έξω επιφάνεια του θαλάμου και ονομάζεται έξω μυελώδες πέταλο, ενώ εσωτερικά ένα λεπτό στρώμα νευρικών ινών, το έσω μυελώδες πέταλο, έχει σχήμα Y και χωρίζει τον θάλαμο σε έσω, έξω και πρόσθιο. Στο θάλαμο υπάρχει μεγάλος αριθμός από πυρήνες οι οποίοι συνδέονται με τον εγκεφαλικό φλοιό. Οι πυρήνες βρίσκονται στον έσω, τον έξω, τον πρόσθιο θάλαμο αλλά και μέσα στο ίδιο το έσω μυελώδες πέταλο, όπως και στην επιφάνεια του θαλάμου. 90,91 Συνδέσεις και λειτουργίες Ο θάλαμος συνδέεται με πολλές υποφλοιϊκές δομές και έχει αμφίδρομες νευρικές ίνες που τον συνδέουν με τον εγκεφαλικό φλοιό. Έτσι, οι πυρήνες του έξω θαλάμου έχουν συνδέσεις με το δικτυωτό σχηματισμό, τη μέλαινα ουσία, τη παρεγκεφαλίδα, το ραβδωτό σύστημα, την ωχρή σφαίρα, το προμετωπιαίο φλοιό, το βρεγματικό λοβό, τα κάτω διδύμια του μεσεγκεφάλου και τον κροταφικό λοβό. Οι πυρήνες αυτοί με τις συνδέσεις τους φαίνεται να εμπλέκονται στην κίνηση, στις μυϊκές λειτουργίες, στις αισθητικές οδούς, στην γεύση και την όραση. Οι πυρήνες του πρόσθιου θαλάμου συνδέονται με το μεταιχμιακό σύστημα και είναι πιθανό να παίζουν ρόλο στις συγκινησιακές λειτουργίες, στην ενστικτώδη συμπεριφορά και την πρόσφατη μνήμη. Οι πυρήνες του έσω θαλάμου, από την άλλη, δέχονται ίνες από τον υποθάλαμο, την αμυγδαλή και άλλους θαλαμικούς πυρήνες ενώ συνδέονται αμφίδρομα με τον προκινητικό φλοιό. Ίσως να συμμετέχουν στον έλεγχο των συναισθημάτων και της διάθεσης του ατόμου. Άλλοι πυρήνες του θαλάμου σχηματίζουν συνδέσεις με το εγκεφαλικό στέλεχος, το νωτιαίο μυελό, το τρίδυμο νεύρο, τα βασικά γάγγλια, μία ευρεία περιοχή του εγκεφαλικού φλοιού καθώς και με τους υπόλοιπους θαλαμικούς πυρήνες. Φαίνεται να συμμετέχουν οι πυρήνες αυτοί με τις συνδέσεις τους στην ρύθμιση της δραστηριότητας του φλοιού καθώς και στην ρύθμιση του ίδιου του θαλάμου από τον εγκεφαλικό φλοιό. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελούν οι ενδοπετάλιοι πυρήνες οι οποίοι βρίσκονται μέσα στο μυελώδες πέταλο και παίζουν ρόλο στην αίσθηση του πόνου και την διατήρηση του επιπέδου συνείδησης του ατόμου. Αρχικά ο θάλαμος και οι συνδέσεις του αντιμετωπίζονταν ως μία απλή διαβίβαση πληροφοριών, σήμερα, όμως, θεωρείται ότι συμμετέχει

56 56 ενεργά και στην επεξεργασία των πληροφοριών που μεταβιβάζει από μια εγκεφαλική δομή σε κάποια άλλη. Έτσι παρουσιάζεται να παίζει ενεργό ρόλο στην λειτουργία των αισθήσεων, εκτός της όσφρησης, καθώς και στην διαμόρφωση της κίνησης άλλα και συγκεκριμένων λειτουργιών της μνήμης, όπως η επεισοδιακή και η χωροταξική μνήμη. Επίσης, εμπλέκεται στην λειτουργία του ύπνου και της διαμόρφωσης των επιπέδων συνειδητότητας και διέγερσης ή δραστηριότητας του εγκεφάλου. 90,91 Παθολογία Βλάβη του θαλάμου (π.χ. από εγκεφαλικό επεισόδιο ή όγκο) μπορεί να οδηγήσει σε συγκεκριμένες εγκεφαλικές δυσλειτουργίες. Αυτές περιλαμβάνουν το «θαλαμικό σύνδρομο» κατά το οποίο δημιουργείται μια δυσάρεστη αίσθηση ή και πόνος στο αντίθετο ημιμόριο του σώματος, ενώ ταυτόχρονα παρατηρούνται και έντονες αλλαγές στην διάθεση του ατόμου. Επίσης, μπορούν να παρατηρηθούν κινητικές δυσλειτουργίες, προβλήματα στην κινητικότητα του βολβού του ματιού καθώς και διαταραχές του ύπνου αλλά και της συνείδησης. Υπάρχουν περιπτώσεις όπου θαλαμικές βλάβες οδήγησαν σε κώμα. Το σύνδρομο του Korsakoff και η κατάσταση της θαλαμοφλοιϊκής δυσρυθμίας που περιγράφεται από τους Sarnthein et al. 92 και Jeanmonod et al. 93 η οποία συνδέεται με την επιληψία, την ψυχαναγκαστική διαταραχή και άλλες νευροψυχιατρικές ασθένειες προκύπτουν και από θαλαμική δυσλειτουργία. 94 III. Θαλαμοφλοιïκό σύστημα Μελέτες λειτουργίας του θαλάμου, των συνδέσεων και αλληλεπιδράσεων του με φλοιïκές δομές έχουν αρχίσει να σκιαγραφούν τη δομή και λειτουργία ενός θαλαμοφλοιϊκού συστήματος που φαίνεται να παίζει βασικό ρόλο στην εγκεφαλική λειτουργία συμμετέχοντας στην επικοινωνία και διαδραστικότητα μεταξύ των διαφόρων φλοιïκών και υπο-φλοιïκών δομών 95,96,97,98. (Εικόνα 3)

57 57 Εικόνα 3. Θάλαμος και συνδέσεις. (Από Dr. Mohanad R. Alwan) Ιδιότητες Όλες οι πληροφορίες που φθάνουν στο φλοιό διαβιβάζονται μέσω του θαλάμου. Όλες οι λειτουργίες του εγκεφαλικού φλοιού όπως συνειδητές σκέψεις, αντιλήψεις των αισθήσεων και εκούσιες κινήσεις εξαρτώνται από πληροφορίες που περνούν μέσα από τον θάλαμο. Ο θάλαμος δέχεται πληροφορίες από τα αισθητήρια όργανα τις οποίες διαβιβάζει στον φλοιό. Δύο ειδών συνδέσεις του θαλάμου με το φλοιό έχουν διαπιστωθεί, οι πρώτου βαθμού (first order relays) και υψηλότερου βαθμού (higher order relays). Οι πρώτες είναι θαλαμο-φλοιïκές και υπηρετούν κυρίως την διαβίβαση αισθητηριακών πληροφοριών προς τα αντίστοιχα εγκεφαλικά κέντρα. ενώ οι δεύτερες υπηρετούν την ανταλλαγή πληροφοριών μεταξύ περιοχών του φλοιού διαμέσω του θαλάμου. Το μεγαλύτερο μέρος του θαλάμου υποστηρίζει τις υψηλοτέρου βαθμού διασυνδέσεις. Αυτές σχηματίζονται αργότερα κατά την εγκεφαλική ωρίμανση, χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη πλαστικότητα, περισσότερο ρυθμιστικό έλεγχο και περισσότερη ενεργοποίηση πυροδότησης κατά ριπές (burst firing). 95,97 Μία δεύτερη διάκριση στην λειτουργία των νευρικών οδών που συνδέουν τον θάλαμο με τον φλοιό είναι η ενεργοποίηση πυροδότησης κατά ριπές και η τονική ενεργοποίηση (tonic). Οι πρώτες συνδέονται με το βαθύ ύπνο και τις καταστάσεις χαλάρωσης και αποτελούν την

58 58 αντίδραση θαλαμικών κέντρων σε επαναλαμβανόμενο ερεθισμό ενώ οι δεύτερες με τις καταστάσεις εγρήγορσης. Η παρουσία ιδιαίτερα αυξημένου αριθμού καναλιών ασβεστίου τύπου Τ στα σώματα και τους δενδρίτες των θαλαμικών νευρώνων παίζει καταλυτικό ρόλο στη δημιουργία αυξημένου αριθμού ενεργοποιήσεων πυροδότησης κατά ριπές στην περιοχή αυτή. 95 Λειτουργίες Οι λειτουργίες του δικτύου μεταξύ του φλοιού και του θαλάμου περιλαμβάνουν α)την καθοδήγηση της συνειδητής προσοχής προς τα οπτικά, ακουστικά, σωματαισθητικά και γαστρεντερικά ερεθίσματα καθώς και τα οσφρητικά όπως φανερώνει πρόσφατη μελέτη 99, β) την ενεργή και κριτική (ανάλογα με την εγκεφαλική κατάσταση) διαβίβαση αισθητηριακών πληροφοριών στα υψηλότερα κέντρα του εγκεφαλικού φλοιού και γ) την υποστήριξη και ρύθμιση της ενδοφλοιïκής επικοινωνίας. Κατ επέκταση τα θαλαμο-φλοιïκά δίκτυα σχηματίζουν τις αισθητηριακές συνειδητές αντιλήψεις για κάθε μία από τις αισθήσεις και ταυτόχρονα ασκούν μερικό ρυθμιστικό έλεγχο πάνω στην ενεργοποίηση και δράση των διαφόρων ενδοφλοιïκών και φλοιϊκών-υποφλοιïκών επικοινωνιακών διαδικασιών 95. Επιπλέον, μέσω των ενεργοποιήσεων πυροδότησης κατά ριπές και των τονικών ενεργοποιήσεων των συνδέσεων θαλάμου και φλοιού, ο πρώτος ασκεί και έμμεσο ρυθμιστικό έλεγχο της ενεργοποίησης του φλοιού συμμετέχοντας έτσι και στην δημιουργία και διατήρηση του επιπέδου της συνείδησης. IV. Εκτελεστικές λειτουργίες Από την εμφάνιση και καταγραφή του κλασικού περιστατικού του Phineas Cage με τον μετωπιαίο εγκεφαλικό τραυματισμό και τις μετέπειτα μεταβολές στην προσωπικότητα του 100 έχει αναπτυχθεί το ενδιαφέρον και η μελέτη για τις εκτελεστικές λειτουργίες. Σημαντικά θέματα της σημερινής βιβλιογραφίας στην μελέτη των εκτελεστικών λειτουργιών αποτελούν: 1) Ο ορισμός τους, 2) Οι νευροβιολογικές τους βάσεις και 3) Οι νευροψυχολογικές μετρήσεις τους.

59 59 Ορισμός Εκτελεστικών Λειτουργιών Οι εκτελεστικές λειτουργίες περιλαμβάνουν ένα φάσμα γνωστικών λειτουργιών. Υπάρχει κάποια διαφοροποίηση στον ορισμό τους η οποία όμως είναι περισσότερο σε επίπεδο επιλογής λέξεων παρά στο περιεχόμενο των ορισμών 101,102. Ένας από τους πιο ξεκάθαρους ορισμούς τους είναι ότι αποτελούν τις συμπεριφορές που προκύπτουν από την αρτιότητα των μετωπιαίων λοβών 103. Σε μία ευρύτερη νευροψυχολογική προσέγγιση ο όρος «εκτελεστικές λειτουργίες» αναφέρεται στις διαδικασίες απαρτίωσης γνωστικών, συμπεριφορικών λειτουργιών και στρατηγικών για την επίτευξη άμεσων ή μακροπρόθεσμων στόχων. Οι εκτελεστικές λειτουργίες αποτελούν πολύπλοκες γνωστικές διαδικασίες που προαπαιτούν τον συντονισμό διαφόρων υπο-συστημάτων. Περιλαμβάνουν τις ικανότητες προγραμματισμού, οργάνωσης όπως και τον έλεγχο της προσοχής, της παρορμητικότητας και των συναισθημάτων. Οι γνωστικές διεργασίες που ελέγχονται και δραστηριοποιούνται από τις εκτελεστικές λειτουργίες περιλαμβάνουν την καθοδήγηση της συνειδητής προσοχής, την βραχύχρονη αποθήκευση πληροφοριών, την επεξεργασία πληροφοριών κατά την εργαζόμενη μνήμη και τον ανασταλτικό έλεγχο 101. Η έννοια των εκτελεστικών λειτουργιών φαίνεται να σχετίζεται με τον έλεγχο της λειτουργικής κατάστασης του φλοιού με στόχο την ρύθμιση και την εκτέλεση διαφόρων τύπων επεξεργασίας. Δυσλειτουργία των προμετωπιαίων περιοχών μπορεί να επηρεάσει τις λειτουργίες αυτές. Οι νευροβιολογικές βάσεις των εκτελεστικών λειτουργιών Στην νευροψυχολογική βιβλιογραφία οι εκτελεστικές λειτουργίες συνδέονται άμεσα με την λειτουργία των μετωπιαίων λοβών. Ενδεικτικό του βαθμού συσχέτισης είναι ότι οι όροι εκτελεστικές και μετωπιαίες λειτουργίες είναι ταυτόσημοι. Κύριο λόγο για την σύνδεση αυτή αποτελεί η παρατήρηση ότι εστιακές βλάβες της εγκεφαλικής αυτής περιοχής συνήθως έχει ως αποτέλεσμα την παρατήρηση ελλειμμάτων στην απόδοση των εκτελεστικών λειτουργιών 104. Επιπλέον, η βιολογική ωρίμανση των μετωπιαίων λοβών συμπίπτει με την εμφάνιση και χρήση των εκτελεστικών λειτουργιών κατά την διάρκεια της ηλικιακής ανάπτυξης 105.

60 60 Αν και η σύνδεση των λειτουργιών αυτών και της συγκεκριμένης εγκεφαλικής περιοχής είναι αναμφισβήτητη, οι μετωπιαίοι λοβοί δεν αποτελούν την μοναδική εγκεφαλική περιοχή που εμπλέκεται στην διεξαγωγή των εκτελεστικών λειτουργιών. Οι προμετωπιαίοι λοβοί, ιδιαίτερα, δεν λειτουργούν ξεχωριστά από τον υπόλοιπο εγκέφαλο αλλά και όλες οι μετωπιαίες περιοχές εξαρτώνται από άλλες (π.χ. για να δέχονται ερεθίσματα η σύνδεση με το θάλαμο είναι σημαντική). Έτσι, δεν είναι εύκολο να διαχωρισθεί η συμβολή των μετωπιαίων λοβών από άλλες εγκεφαλικές περιοχές στην διεξαγωγή των εκτελεστικών λειτουργιών. Οι μετωπιαίοι λοβοί παίζουν σημαντικό ρόλο στις λειτουργίες αυτές, όμως, και η αρτιότητα άλλων εγκεφαλικών περιοχών συμπεριλαμβανόμενων υποφλοιϊκών δομών και θαλαμικών οδών είναι απαραίτητες για την διεξαγωγή τους 106. Οπότε η αρτιότητα των μετωπιαίων λοβών είναι απαραίτητη αλλά όχι η μοναδική προϋπόθεση για την παρουσία ολοκληρωμένων εκτελεστικών λειτουργιών.

61 Μέρος Τρίτο I. Νευροψυχολογία H νευροψυχολογία είναι ο επιστημονικός κλάδος που προσπαθεί να συνδέσει την λειτουργία του εγκεφάλου με την συμπεριφορά, τις γνωστικές δεξιότητες και τις νευροβιολογικές εμπειρίες του ατόμου γενικότερα. Αντλεί από τον κλάδο της ψυχολογίας για τις προσεγγίσεις του στα θέματα ανάλυσης της ανθρώπινης συμπεριφοράς, από τις γνωστικές επιστήμες για την αντιμετώπιση των λειτουργιών του εγκεφάλου ως συστήματα επεξεργασίας πληροφοριών αλλά και από τους τομείς της νευροβιολογίας, νευροανατομίας και νευροχημείας. Αποτελεί αναπόσπαστο μέρος του ευρύτερου κλάδου των νευροεπιστημών και με τη σειρά της κατευθύνει και πληροφορεί τις πρακτικές τόσο της εφαρμοσμένης ψυχολογίας όσο και της νευρολογίας. Συγκεκριμένα η νευροψυχολογία ερευνά την αντίληψη, με την έννοια των πέντε αισθήσεων και πως λειτουργούν, την γλώσσα, την συνείδηση, την μνήμη, την προσοχή, την σκέψη, τη κίνηση και άλλες λειτουργίες του εγκεφάλου. Εξετάζει την φυσιολογική έκφραση και διεκπεραίωση των λειτουργιών αυτών, τους υποκείμενους εγκεφαλικούς μηχανισμούς που τις διέπουν και προσπαθεί να δημιουργήσει συνδέσεις μεταξύ των εκφράσεων αυτών της ανθρώπινης συμπεριφοράς με τις νευροφυσιολογικές διεργασίες του εγκεφάλου που τις συνοδεύουν. Συχνά, μελετώνται οι διαταραχές της ανθρώπινης συμπεριφοράς και της λειτουργίας του εγκεφάλου για την κατανόηση και ανάλυση των διεργασιών αυτών αλλά και για την αντιμετώπιση και αποκατάσταση των ασθενών που αντιμετωπίζουν προβλήματα στις εν λόγω λειτουργίες. Τόσο νευρολογικές 151 όσο και ψυχιατρικές 152,154 διαταραχές υπόκεινται σε νευροψυχολογική μελέτη για την καλύτερη αξιολόγηση και αντιμετώπιση τους. Έτσι, ένα μέρος των νευροψυχολογικών μελετών περιλαμβάνει την μελέτη υγιών ανθρώπων σε εργαστηριακές συνθήκες όπου υπό τον πειραματικό έλεγχο γίνεται μια προσπάθεια απομόνωσης και μελέτης συγκεκριμένων εγκεφαλικών, γνωστικών και συμπεριφορικών διαδικασιών. Από την άλλη, μελετώνται συστηματικά και περιπτώσεις ασθενών όπου η ομαλή εγκεφαλική λειτουργία έχει διαταραχθεί και 61

62 62 μελετώνται οι συνέπειες των διαταραχών αυτών. Οι ασθενείς αυτοί συνήθως πάσχουν από τραυματισμούς του εγκεφάλου, εγκεφαλικά επεισόδια, νευροεκφυλιστικές και νευροψυχιατρικές ασθένειες, επιληψία κ.α.. Τα δεδομένα που προκύπτουν καθοδηγούν τις κλινικές εφαρμογές της νευροψυχολογίας που περιλαμβάνουν την νευροψυχολογική αξιολόγηση μέσω συγκεκριμένων διαγνωστικών δοκιμασιών, την διαχείριση και αποκατάσταση των ανθρώπων που έχουν υποστεί κάποια αλλοίωση στην ομαλή λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος 146. Όσον αφορά τη παιδική ηλικία η νευροψυχολογία ασχολείται με την ανάπτυξη του εγκεφάλου και των λειτουργιών του. Έτσι μελετώνται η πορεία και οι διαδικασίες απαρτίωσης των διαφόρων γνωστικών και νευροψυχολογικών διεργασιών κατά τη διάρκεια των διαφόρων φάσεων της ανάπτυξης του εμβρύου, του νεογνού, του παιδιού και του εφήβου. Οι ανωμαλίες στην φυσιολογική πορεία της νευροψυχολογικής ανάπτυξης εντοπίζονται και μέθοδοι παρέμβασης αναπτύσσονται και εφαρμόζονται προκείμενου να ομαλοποιηθεί η πορεία της ανάπτυξης του εγκεφάλου και των διεργασιών του. Χαρακτηριστικά παραδείγματα είναι οι μαθησιακές δυσκολίες, οι διαταραχές της γλώσσας και η αντιμετώπιση αναπτυξιακών συνδρόμων όπως ο αυτισμός, το σύνδρομο Down κ.α.. Η νευροψυχολογία στην παιδική ηλικία παράγει και μεθόδους παρέμβασης με την μορφή τεχνικών ψυχο-εκπαίδευσης για την αντιμετώπιση των διαφόρων ελλειμμάτων που δημιουργούνται από τις αναπτυξιακές διαταραχές ενώ στην περίπτωση των ενηλίκων δίνεται περισσότερη έμφαση στις δοκιμασίες αξιολόγησης των νευροψυχολογικών διεργασιών. Τέλος, στην τρίτη ηλικία προβλήματα τόσο αξιολόγησης (π.χ. διαφοροδιάγνωση μεταξύ συμπτωμάτων νευροεκφυλιστικών νόσων και ψυχολογικών προβλημάτων) όσο και τρόποι παρέμβασης αποτελούν το ενδιαφέρον της νευροψυχολογίας στην έρευνα και στην κλινική πρακτική. 107 II. Νευροψυχολογικές εκτιμήσεις Τα δεδομένα της νευροψυχολογίας συλλέγονται κατά κύριο λόγο με τρείς τρόπους: τις ψυχομετρικές δοκιμασίες, τις νευροαπεικονιστικές μεθόδους και τις ηλεκτροφυσιολογικές κλίμακες.

63 63 Οι γνωστικές δεξιότητες του ατόμου όπως η προσοχή, η μνήμη, η αντίληψη, οι εκτελεστικές λειτουργίες μετρούνται ψυχομετρικά από ανάλογες δοκιμασίες. Οι δοκιμασίες αυτές συνήθως εκτελούνται απλά με χαρτί και μολύβι και απαιτούν από το άτομο να χρησιμοποιήσει τις δεξιότητες αυτές για να ολοκληρώσει κάποιο έργο (Εικόνα 4). Κατά την ψυχομετρική αξιολόγηση συνήθως εφαρμόζεται μια σειρά από γνωστικές δοκιμασίες η οποία ονομάζεται νευροψυχολογική συστοιχία 151,152. Εικόνα 4. Ψυχομετρία (Από Υπάρχουν και εκδοχές των δοκιμασιών αυτών σε μορφή προγράμματος υπολογιστή και εκτελούνται με την βοήθεια ενός ηλεκτρονικού υπολογιστή. Η πρόκληση για τον νευροψυχολόγο είναι να δημιουργήσει τις συνθήκες κάτω από τις οποίες θα απομονώσει κατά το δυνατόν την δεξιότητα ή τις δεξιότητες που θέλει να αξιολογήσει. Έτσι υπάρχουν δοκιμασίες που εστιάζουν στην επιλεκτική προσοχή, στην εργαζόμενη μνήμη, στην οπτικοχωρική αντίληψη κ.α.. Η απομόνωση μιας γνωστικής διεργασίας από τις υπόλοιπες συνήθως δεν είναι εφικτό να γίνει σε απόλυτο βαθμό π.χ. δεν είναι δυνατόν να μετρηθεί η μνήμη χωρίς να χρησιμοποιεί ο εξεταζόμενος και τη διαδικασία της προσοχής για την διεξαγωγή των δοκιμασιών. Έτσι, στις περισσότερες των περιπτώσεων μια γνωστική δοκιμασία μετράει κατά προσέγγιση το ζητούμενο μέγεθος της δεξιότητας που αναφέρεται και άλλες λειτουργίες συμβάλλουν σε κάποιο βαθμό στο τελικό αποτέλεσμα. Επίσης, κατά τον

64 64 ίδιο τρόπο επηρεάζονται τα αποτελέσματα από την γνωστή «πλαστικότητα» του εγκεφάλου την ιδιότητα, δηλαδή, του εγκεφάλου να αναπληρώνει την δυσλειτουργία ενός συστήματος ή μηχανισμού με την χρήση κάποιου άλλου. Έτσι στη νευροψυχολογική μελέτη ασθενών με κάποια ανωμαλία στην εγκεφαλική λειτουργία, τα αποτελέσματα δεν αντικατοπτρίζουν πάντα το έλλειμμα της λειτουργίας που θα μπορούσαμε να αποδώσουμε στους υποκείμενους εγκεφαλικούς μηχανισμούς που δυσλειτουργούν. Ο τρόπος που έχει εφαρμοστεί για να ξεπεραστούν οι περιορισμοί αυτοί είναι το να λαμβάνονται υπόψη κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Παρά τους περιορισμούς που είναι εγγενείς στην μέθοδο της ψυχομετρικής αξιολόγησης των γνωστικών διεργασιών τα δεδομένα που προκύπτουν είναι αρκετά χρήσιμα ώστε να πληροφορούν τόσο την διάγνωση όσο και την αποκατάσταση ασθενών με εγκεφαλικές δυσλειτουργίες αλλά και την έρευνα γύρω από την φυσιολογική λειτουργία του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η χρήση των ψυχομετρικών διαδικασιών αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της νευροψυχολογίας σήμερα και ένα από τα πιο ευρέως διαδεδομένα μεθοδολογικά της εργαλεία. 108 Οι νευροαπεικονιστικές μέθοδοι χρησιμοποιούν τεχνολογίες είτε όπως η μαγνητική τομογραφία (MRI) ή η αξονική τομογραφία σάρωσης (Computerised Axial Tomography, CAT ή CT) για την παραγωγή δομικών στοιχείων του εγκεφάλου είτε τεχνολογίες όπως η λειτουργική απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (f-mri) ή η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) οι οποίες παράγουν δεδομένα σχετικά με την εγκεφαλική λειτουργία (εικόνα 5). Οι μέθοδοι αυτοί χρησιμοποιούνται για την διερεύνηση της δομής αλλά και της λειτουργικής κατάστασης του εγκεφάλου και πληροφορούν για τις αλλοιώσεις που μπορεί να έχει υποστεί ο εγκέφαλος σε περιπτώσεις βλάβης αλλά και για το ποιές εγκεφαλικές περιοχές και συστήματα ενεργοποιούνται κατά τη διάρκεια συγκεκριμένων διεργασιών. Τα δεδομένα που προκύπτουν συχνά συνδυάζονται με αυτά των ψυχομετρικών δοκιμασιών και προκύπτουν συμπεράσματα για την συμβολή συγκεκριμένων περιοχών και λειτουργιών του εγκεφάλου στην έκφραση της ανθρώπινης συμπεριφοράς. Στην περίπτωση της λειτουργικής απεικόνισης η ψυχομετρική αξιολόγηση μπορεί να γίνεται ταυτόχρονα για τον

65 65 εντοπισμό των υποκείμενων εγκεφαλικών μηχανισμών κατά την εκτέλεση συγκεκριμένων έργων. 109 Εικόνα 5. Απεικονίσεις του εγκεφάλου από Μαγνητική Τομογραφία (MRI), Τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET), Αξονική Τομογραφία Σάρωσης (CAT) και Λειτουργική Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού (f-mri). (MRI scan: out%20neuroscience/technologies/mri_blackandwhite.ashx, CAT scan: photo_article/ct_scan_head_istock_ medium_1.jpg, PET scan: Jens Maus, Own Work, f-mri scan: MRI scan CAT scan PET scan f-mri scan Επίσης, χρησιμοποιούνται και ηλεκροφυσιολογικές μετρήσεις με την χρήση του ηλεκροεγκεφαλογράφου (EEG) και του μαγνητοεγκεφαλογράφου (MEG) (Εικόνα 6). Οι τεχνικές αυτές χρησιμοποιούν το ηλεκτρικό ή μαγνητικό πεδίο που παράγεται από το κεντρικό νευρικό σύστημα για να βγάλουν συμπεράσματα για την ενεργοποίηση και

66 66 λειτουργία του εγκεφάλου. Είναι ευρέως διαδεδομένη η χρήση τους και μας δίνουν πολύ χρήσιμες πληροφορίες σε διάφορες περιπτώσεις όπως αυτές των επιληπτικών και των αναπτυξιακών διαταραχών. Έχουν χρησιμοποιηθεί και κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων του εγκεφάλου και παράγουν ενδιαφέροντα δεδομένα για τους μηχανισμούς που διέπουν συγκεκριμένες εγκεφαλικές λειτουργίες και δυσλειτουργίες 92,93. Εικόνα 6. Οι τεχνικές του Ηλεκτροεγκεφαλογράφου (EEG) και του Μαγνητοεγκεφαλογράφου (MEG). (EEG scan: %20%2064-QuickCap%20NeuroScan%20+% Geodesic%20Net%20EGI%20-%20LABSP,%20BSI,%20Riken.jpg, MEG san: EEG scan MEG scan III. Νευροψυχολογικές εκτιμήσεις και εκτελεστικές λειτουργίες Ένα σημαντικό θέμα στην μελέτη των εκτελεστικών λειτουργιών είναι αυτό της νευροψυχολογικής τους μέτρησης. Αποτελεί θέμα για τις νευροψυχολογικές μετρήσεις γενικότερα το με πόση ακρίβεια μετρούν τα ζητούμενα μεγέθη και πόσο μεγάλα είναι τα τυχαία και τα συστηματικά σφάλματα. Αλλά όσον αφορά τις μετρήσεις των εκτελεστικών λειτουργιών τα πράγματα περιπλέκονται ακόμα περισσότερο. Πρώτον, οι λειτουργίες αυτές αποτελούν ένα σύνολο από διακριτές λειτουργίες οι οποίες όμως δεν ξεχωρίζουν πάντα εντελώς διακριτά στα διάφορα παραδείγματα μέτρησης. Δεύτερον, κατά την νευροψυχολογική μέτρηση

67 67 των εκτελεστικών λειτουργιών με τη χρήση γνωστικών δοκιμασιών δεν είναι δυνατή η πλήρης απομόνωση της δεξιότητας που μετράται με αποτέλεσμα να νοθεύονται τα αποτελέσματα και από άλλες δεξιότητες όπως οι κινητικές, η οπτική αντίληψη, η ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, η αναγνωστική ικανότητα, η γλωσσική έκφραση και κατανόηση κ.α.. Οπότε ελλείμματα σε οποιουσδήποτε από αυτούς τους τομείς μπορεί να επηρεάζουν την απόδοση χωρίς να υπάρχει απαραίτητα δυσλειτουργία στις εκτελεστικές. Τρίτον, η ενδεχομένως ελλειμματική απόδοση στις εκτελεστικές λειτουργίες των εξεταζομένων μπορεί να αλλοιώνεται ή και να καλύπτεται από την δόμηση, το προγραμματισμό και την φύση των πειραματικών συνθηκών και διαδικασιών. Είναι γνωστό ότι στην μέτρηση των εκτελεστικών λειτουργιών ο ερευνητής προσπαθεί να οργανώσει, να συστηματοποίηση και να σχεδιάσει κάποιες συνθήκες μέτρησης των ικανοτήτων οργάνωσης, συστηματοποίησης και σχεδιασμού του εξεταζομένου. Είναι πιθανό αυτό που τελικά μετριέται πειραματικά να διαφέρει από την εκδήλωση των εκτελεστικών λειτουργιών σε φυσικές συνθήκες. Έχει παρατηρηθεί ότι η γνωστική απόδοση όπως μετριέται νευροψυχολογικά και οι εξωτερικές παρατηρήσεις σε φυσικές συνθήκες των εκτελεστικών λειτουργιών δεν είναι σύμφωνες συστηματικά, κάτι που δείχνει ότι είναι πιθανό να μετρούνται διαφορετικά πράγματα στις δύο περιπτώσεις 110. IV. Νευροψυχολογικές εκτιμήσεις σε ασθενείς με επιληψία Όπως προαναφέρθηκε η νευροψυχολογική αξιολόγηση ασθενών με εγκεφαλικές δυσλειτουργίες έχει την ιδιαιτερότητα της, αφού το νευρικό σύστημα που έχει υποστεί βλάβη δεν συμπεριφέρεται συνήθως όπως θα ήταν αναμενόμενο για ένα μηχανικό ανάλογο αλλά συμπληρώνει την λειτουργία των υποκείμενων μηχανισμών που έχουν αλλοιωθεί με άλλες διεργασίες διαφορετικών περιοχών ή συστημάτων. Έτσι ο εγκέφαλος που έχει υποστεί βλάβη δεν συμπεριφέρεται φυσιολογικά αλλά και ούτε ακριβώς όπως θα συμπεριφέρονταν αν απλά είχε τη έλλειψη ή τον συμβιβασμό των μηχανισμών που δυσλειτουργούν. Παρόλα αυτά συμπεράσματα από την μελέτη ασθενών μπορούν να οδηγήσουν σε χρήσιμες πληροφορίες τόσο για την φυσιολογική λειτουργία του εγκεφάλου όσο και για την συμπεριφορική, γνωστική και γενικότερα νευροψυχολογική κατάσταση των ασθενών, αρκεί να

68 68 ληφθούν υπόψη τα αποτελέσματα των νευροψυχολογικών μελετών με την απαραίτητη προσοχή. Για παράδειγμα σε ασθενείς με επιληψία τα αποτελέσματα των ψυχομετρικών αξιολογήσεων των εκτελεστικών λειτουργιών δεν αντικατοπτρίζουν τόσο την έλλειψη της συμβολής των μετωπιαίων λοβών στις διεργασίες αυτές όσο την συμπλήρωση αυτών από την χρήση των λειτουργιών των βρεγματικών λοβών 37. Έτσι, και τα συμπεράσματα για την φυσιολογική λειτουργία των μετωπιαίων λοβών πρέπει να ληφθούν με προσοχή αλλά και η αξιολόγηση των γνωστικών δεξιοτήτων των ασθενών όπως και οι παρεμβάσεις για την αποκατάσταση τους είναι απαραίτητο να καθοδηγηθούν ανάλογα. Στην περίπτωση των ασθενών με επιληψία για την νευροψυχολογική αξιολόγηση των γνωστικών δεξιοτήτων χρειάζεται να ληφθούν υπόψη παράγοντες όπως: α) η διάγνωση του επιληπτικού συνδρόμου, β) η συχνότητα, ο τύπος, η χρονική διάρκεια των κρίσεων, γ) ο χρόνος που παρεμβάλλεται ανάμεσα στην τελευταία κρίση και την νευροψυχολογική μέτρηση, δ) τα ευρήματα του ΗEΓ ε) οι απεικονίσεις του εγκεφάλου στ) η αντιεπιληπτική αγωγή, ζ) η συνοσηρότητα, η) το εκπαιδευτικό επίπεδο, θ) και τέλος, δημογραφικά αλλά και πολιτισμικά δεδομένα. Κάτι που δεν γίνεται ξεκάθαρο σε ικανοποιητικό βαθμό από όλες τις έως τώρα μελέτες για την νευροψυχολογία της επιληψίας. Επίσης, όσον αφορά τη σχέση των επιληπτικών κρίσεων και τα ελλείμματα που εντοπίζονται στην γνωστική σφαίρα των ασθενών δεν είναι ξεκάθαρο κατά πόσο αυτά προκύπτουν από την επίδραση των κρίσεων στο κεντρικό νευρικό σύστημα ή κατά πόσο σχετίζονται με τις εγκεφαλικές αλλοιώσεις και δυσλειτουργίες που οδηγούν στις κρίσεις. Κατά τον ίδιο τρόπο δεν είναι εύκολο να εντοπιστεί κατά πόσο τα γνωστικά ελλείμματα είναι μόνιμα ή παρέρχονται όσο απομακρυνόμαστε χρονικά από την κρίση. Άλλος ένας παράγοντας που περιπλέκει τα πράγματα είναι η αντιεπιληπτική αγωγή και τα γνωστικά ελλείμματα που ενδεχομένως προκύπτουν από αυτήν και κατά πόσο μπορούν αυτά να διαχωρισθούν από τις επιπτώσεις της νόσου. Παρά τους παράγοντες αυτούς που χρειάζεται να υπολογίζονται σε κάθε νευροψυχολογική μέτρηση και τις δυσκολίες στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων υπάρχει σήμερα μεγάλος αριθμός νευροψυχολογικών μελετών της επιληψίας 66. Το γενικότερο συμπέρασμα που μπορεί να βγάλει κανείς είναι ότι η επιληψία συχνά συνοδεύεται με μικρότερα ή και

69 μεγαλύτερα ελλείμματα στην γνωστική λειτουργία του ατόμου. Πολλές μελέτες εστιάστηκαν στην επιληψία με την ευρεία έννοια και δεν περιορίστηκαν σε συγκεκριμένα σύνδρομα κάνοντας διαχωρισμό των διαφόρων καταστάσεων. Τα τελευταία χρόνια με τη χρήση των διαγνωστικών κατηγοριών της ILAE ακόμη περισσότερες έρευνες εντοπίζουν τα γνωστικά ελλείμματα και τις εγκεφαλικές δυσλειτουργίες που αφορούν το κάθε σύνδρομο ξεχωριστά 111. Βέβαια, η διαδικασία του εντοπισμού του νευροψυχολογικού προφίλ του κάθε συνδρόμου είναι υπό εξέλιξη. Όλο και πιο εξειδικευμένες συστοιχίες δοκιμασιών και λεπτομερείς νευροαπεικονιστικές μελέτες προσαρμοσμένες στις ιδιαιτερότητες του κάθε συνδρόμου χρειάζονται για την καλύτερη προσέγγιση του θέματος. Κατά τον ίδιο τρόπο, χρειάζεται να αξιολογηθούν για κάθε σύνδρομο ξεχωριστά και τυχόν νευροψυχολογικές επιπτώσεις που προκύπτουν από τις θεραπείες που εφαρμόζονται (αντιεπιληπτικές αγωγές) αλλά και η εξελικτική πορεία του κάθε συνδρόμου όσον αφορά την λειτουργία του ατόμου. Ειδικά για την ΝΜΕ η εστίαση της νευροψυχολογικής διερεύνησης της νόσου, όπως φαίνεται και από την ανάλυση των ευρημάτων στο πρώτο κεφάλαιο, είναι στις εκτελεστικές λειτουργίες. Υπάρχουν ενδείξεις και για ευρύτερα ελλείμματα και σε άλλους γνωστικούς τομείς, όμως, σύμφωνα με τα έως τώρα συμπεράσματα, αυτό που φαίνεται να επηρεάζεται περισσότερο και με συγκεκριμένο τρόπο για αυτό το σύνδρομο είναι οι εκτελεστικές λειτουργίες. Η παρούσα έρευνα εστιάζει στην περαιτέρω αξιολόγηση των γνωστικών λειτουργιών ασθενών με ΝΜΕ και στους πιθανούς παράγοντες που μπορεί να την επηρεάζουν. Αν και οι περισσότερες έρευνες έως τώρα εντοπίζουν γνωστική έκπτωση αυτό δεν επιβεβαιώνεται από όλες τις μελέτες 10,51. Επίσης, φαίνεται να υπάρχει μεγάλη διαφορά στην γνωστική απόδοση ακόμα και μεταξύ ασθενών στα ίδια ερευνητικά παραδείγματα. Επομένως, περαιτέρω διερεύνηση είναι απαραίτητη για την καλύτερη αξιολόγηση των έως τώρα αποτελεσμάτων. Στην παρούσα έρευνα χρησιμοποιείται συστοιχία γνωστικών νευροψυχολογικών δοκιμασιών μέτρησης της μνήμης, της προσοχής, της ταχύτητας επεξεργασίας και των εκτελεστικών λειτουργιών. Δίνεται έμφαση στις εκτελεστικές λειτουργίες με την επιλογή δοκιμασιών μνήμης, προσοχής και ταχύτητας επεξεργασίας οι οποίες σχετίζονται και 69

70 70 με τις εκτελεστικές λειτουργίες. Παράλληλα χρησιμοποιούνται «κλασικές» δοκιμασίες των εκτελεστικών λειτουργιών όπως ο «Πύργος του Λονδίνου». Η πρώτη υπόθεση είναι ότι οι ασθενείς με ΝΜΕ θα αποδώσουν χαμηλότερα από την ομάδα ελέγχου στις περισσότερες δοκιμασίες με μεγαλύτερη και σημαντική έκπτωση για τις δοκιμασίες των εκτελεστικών λειτουργιών. Επίσης, αξιολογούνται παράγοντες που μπορεί να επηρεάζουν την απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες. Σύμφωνα με τα ερευνητικά δεδομένα έως τώρα 34 η δεύτερη υπόθεση είναι ότι το επίπεδο εκπαίδευσης των ασθενών θα έχει σημαντική συσχέτιση με την απόδοση τους στις δοκιμασίες ενώ άλλοι σχετικοί παράγοντες όπως η διάρκεια της ασθένειας και ο χρόνος από την τελευταία κρίση δεν θα έχουν τόσο σημαντική συσχέτιση 34,56.

71 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ

72

73 I. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΤΗΣ ΕΡΕΥΝΑΣ Τύπος μελέτης Η μελέτη αποτελεί νευροψυχολογική ψυχομετρική εκτίμηση των γνωστικών λειτουργιών ομάδας ασθενών με ΝΜΕ σε σύγκριση με ομάδα ελέγχου υγιών (με αντίστοιχη ηλικία, μορφωτικό επίπεδο και φύλο) με τη χρήση γνωστικών δοκιμασιών. Στην ομάδα των ασθενών εξετάζονται και πιθανοί παράγοντες που επηρεάζουν την απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες (η ηλικία, το φύλο, η φαρμακευτική αγωγή, ο χρόνος που έχει περάσει από την τελευταία κρίση, η ηλικία έναρξης της νόσου, η διάρκεια της νόσου, το μορφωτικό επίπεδο). Η ερευνητική μεθοδολογία που εφαρμόζεται είναι η μελέτη ασθενών-μαρτύρων με εξομοίωση (matched case-control study) για τον εντοπισμό παρουσίας γνωστικού ελλείμματος στους ασθενείς και συσχετιστική μελέτη για τον εντοπισμό τον παραμέτρων που είναι υπεύθυνες για την διακύμανση της απόδοσης των ασθενών στις δοκιμασίες γνωστικής αξιολόγησης. Βασικός περιορισμός του συγκεκριμένου τύπου μελέτης είναι ότι οι ψυχομετρικές δοκιμασίες που αναφέρονται σε συγκεκριμένες γνωστικές λειτουργίες εξετάζουν τις δεξιότητες στις οποίες αναφέρονται χωρίς να είναι όμως καθαρές και από άλλες γνωστικές δεξιότητες (π.χ. η λειτουργία της προσοχής επηρεάζει την απόδοση στις δοκιμασίες μνήμης, εκτελεστικών λειτουργιών κ.α.). Έτσι τα αποτελέσματα μιας γνωστικής δοκιμασίας αναφέρονται συνήθως κατά προσέγγιση στην γνωστική λειτουργία που εξετάζεται. Η μελέτη ασθενών-μαρτύρων με εξομοίωση επιτρέπει την ισοτιμία των δύο δειγμάτων ως προς διάφορους παράγοντες και την καλύτερη μελέτη της εξαρτημένης μεταβλητής. Στη συγκεκριμένη μελέτη οι δύο ομάδες (υγιών και ασθενών) εξισώθηκαν όσον αφορά συγκεκριμένες παραμέτρους (ηλικία, μορφωτικό επίπεδο, φύλο, ψυχιατρική διάγνωση) για την περισσότερο αξιόπιστη σύγκριση τους όσον αφορά τις επιδόσεις τους σε μία συστοιχία νευροψυχολογικών δοκιμασιών. Επίσης, με βάση τον συντελεστή συσχέτισης προσδιορίστηκε η επίδραση διαφόρων παραγόντων στην εξαρτημένη μεταβλητή (την απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες). Η προσέγγιση αυτή, παρ όλα αυτά, δεν παρέχει επαρκή στοιχεία για τον προσδιορισμό σχέσεων αιτίου-αποτελέσματος ανάμεσα στις μεταβλητές που 73

74 74 προσδιορίζουν ένα φαινόμενο αλλά επιτρέπει μόνο τη διαπίστωση της σχέσης της εξαρτημένης μεταβλητής με τις ανεξάρτητες. Πληθυσμός. Ασθενείς με νεανική μυοκλονική επιληψία (n=15). Στην έρευνα συμμετείχαν ασθενείς που πάσχουν από ΝΜΕ και παρακολουθούνται στο Εργαστήριο Κλινικής Νευροφυσιολογίας και στο εξωτερικό ιατρείο της Α Νευρολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (ΑΠΘ). Τα κριτήρια επιλογής των ασθενών περιλαμβάνουν: μορφωτικό επίπεδο από το δημοτικό σχολείο και πάνω, φυσιολογική νοημοσύνη (μέτρηση του δείκτη νοημοσύνης από τις τέσσερεις δοκιμασίες του Wechsler Adult Intelligence Scale-Third Edition, WAIS-III 113 : Λεξιλόγιο, Ομοιότητες, Block Design, Matrix Reasoning) και διάγνωση της ΝΜΕ με βάση τη ταξινόμηση της Διεθνούς Ενώσεως κατά της Επιληψίας (International League Against Epilepsy, ILAE) 20 για τα επιληπτικά σύνδρομα. Συγκεκριμένα η διάγνωση της ΝΜΕ καθορίζεται από το ιστορικό, τα κλινικά χαρακτηριστικά και τις ενδείξεις του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος (τουλάχιστον μία ή δύο εκφορτίσεις γενικευμένων συμπλεγμάτων αιχμής κύματος των 3-5 κ/δ σε ένα τουλάχιστον από τα ΗΕΓ του ασθενούς). Τα κριτήρια αποκλεισμού περιλαμβάνουν: τη χρήση φαρμακευτικής αγωγής εκτός της αντιεπιληπτικής, την ύπαρξη δομικής εγκεφαλικής βλάβης, τη διάγνωση ψυχιατρικής νόσου στη παρούσα φάση ή στο παρελθόν, την κατάχρηση αλκοόλ ή ουσιών, την παρουσία εξελισσόμενων νευρολογικών διαταραχών, τη νοητική στέρηση και τη μεγάλη διαφορά στην πρόσληψη καφεϊνης ή νικοτίνης το τελευταίο εικοσιτετράωρο σε σχέση με το σύνηθες. Οι ασθενείς είναι χωρίς έξαρση της νόσου κατά την εξέταση. Η λαμβανόμενη αντιεπιληπτική φαρμακευτική αγωγή δεν αποτελεί λόγο αποκλεισμού. Ο τελικός αριθμός των συμμετεχόντων ορίστηκε από τη διαθεσιμότητα της συγκεκριμένης ομάδας ασθενών του Εργαστήριου Κλινικής Νευροφυσιολογίας και της Α Νευρολογικής κλινικής στο Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ του ΑΠΘ και από την δυνατότητα προσέλευσης τους. Έγινε επικοινωνία, ενημέρωση για την έρευνα και πρόσκληση συμμετοχής σε περίπου 30 ασθενείς. Συμμετείχαν τελικά 16 ασθενείς με

75 75 ΝΜΕ. Ένας ασθενής αποκλείστηκε γιατί τα ελληνικά δεν ήταν η μητρική γλώσσα. Υγιείς ομάδα ελέγχου (n=15). Στην ομάδα ελέγχου συμμετείχαν υγιείς εθελοντές που δεν διέφεραν σημαντικά ως προς την ηλικία, το μορφωτικό επίπεδο και το φύλο με την ομάδα των ασθενών. Κριτήρια αποκλεισμού για την ομάδα ελέγχου ήταν η παρουσία ιστορικού επιληπτικών κρίσεων, η διάγνωση νευρολογικής νόσου, το εγκεφαλικό τραύμα, η νοητική στέρηση, το ιστορικό χρήσης ουσιών, η πρόσληψη φαρμάκων που επηρεάζουν την γνωστική απόδοση, η μεγάλη διαφορά στην πρόσληψη καφεΐνης ή νικοτίνης του τελευταίου εικοσιτετραώρου σε σχέση με το σύνηθες. Συμμετείχαν 18 άτομα στην ομάδα ελέγχου. Ένα άτομο αποκλείστηκε εξαιτίας δυσκολιών στην ολοκλήρωση των δοκιμασιών της νευροψυχολογικής συστοιχίας. Τελικά 15 άτομα επιλέχθηκαν για την καλύτερη αντιστοίχηση της ομάδας των ασθενών με την ομάδα ελέγχου όσον αφορά την ηλικία, το φύλο και το επίπεδο εκπαίδευσης. Ο χώρος πραγματοποίησης της παρούσας διδακτορικής έρευνας ήταν το Εργαστήριο Κλινικής Νευροφυσιολογίας του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης με κύρια επιβλέπουσα τη Διευθύντρια του Εργαστηρίου Καθηγήτρια Νευρολογίας κα Άννα Καρλοβασίτου- Κόνιαρη. Οι ασθενείς και οι εθελοντές κλήθηκαν να αξιολογηθούν στην απόδοση γνωστικών λειτουργιών με τη βοήθεια ειδικών ψυχομετρικών δοκιμασιών. Κατά την προγραμματισμένη επίσκεψη των ασθενών στο εργαστήριο νευροφυσιολογίας πραγματοποιήθηκαν όλες οι ψυχομετρικές δοκιμασίες. Οι δοκιμασίες παρουσιάσθηκαν ως μία συστοιχία δοκιμασιών και ολοκληρώθηκαν σε μια ή σε δύο επισκέψεις (ανάλογα με τον χρόνο που έπαιρνε στον συμμετέχοντα να ολοκληρώσει τις δοκιμασίες και ανάλογα με τον χρόνο που είχε στη διάθεση του) ανά άτομο για τον κάθε συμμετέχοντα. Η καταγραφή των δεδομένων έγινε από τον υποψήφιο διδάκτορα υπό την επίβλεψη της διευθύντριας του εργαστηρίου. Νευροψυχολογική αξιολόγηση Στους πιθανούς συμμετέχοντες, αρχικά, γινόταν ενημέρωση από τον εξεταστή για τον σκοπό, τις προθέσεις και την πιθανή σημασία των

76 76 αποτελεσμάτων της έρευνας. Γινόταν γνωστό ότι η συμμετοχή ήταν εθελοντική και οποιοσδήποτε δεν ήθελε να συμμετάσχει ήταν ελεύθερος να αρνηθεί. Έτσι, εξασφαλιζόταν η πλήρης εθελούσια συμμετοχή των εξεταζομένων από την αρχή της διαδικασίας. Στις περιπτώσεις που ήθελαν να συμμετάσχουν γινόταν σύντομη παρουσίαση του περιεχομένου της ψυχομετρικής διαδικασίας και οριζόταν κάποια συνάντηση για την νευροψυχολογική αξιολόγηση. Ο χρόνος που θα χρειαζόταν για την ολοκλήρωση των μετρήσεων γνωστοποιούνταν στους συμμετέχοντες ( το λιγότερο 2 ώρες) και έδιναν την συγκατάθεση τους για την συμμετοχή. Για την ομαλή διεξαγωγή της διαδικασίας οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν σε δωμάτιο ήσυχο μακριά από θορύβους με επιφάνεια γραφείου καρέκλες για τον εξεταστή και τον συμμετέχοντα και όλα τα απαραίτητα για την ολοκλήρωση των ψυχομετρικών δοκιμασιών (φόρμες συμπλήρωσης, χαρτί, μολύβι, ρολόι ή χρονόμετρο, ειδικές φόρμες και κατασκευές π.χ. για της δοκιμασίες των Tower of London, Stroop, Block Design, ειδικές φόρμες για την καταγραφή της απόδοσης). Επίσης, η αξιολόγηση άρχιζε με την συμπλήρωση ενός ερωτηματολογίου με δημογραφικά στοιχεία για τους συμμετέχοντες όπως και στοιχεία ιατρικού ιστορικού που σχετιζόταν με την ερευνητική διαδικασία. Πρίν από την συμπλήρωση των ερωτηματολογίων γινόταν γνωστό στους συμμετέχοντες ότι όλα τα στοιχεία δεσμεύονται από το ιατρικό απόρρητο και ότι θα χρησιμοποιηθούν αποκλειστικά για τους σκοπούς της έρευνας. Η έρευνα εστιάζεται στις εκτελεστικές λειτουργίες όπως αυτές αξιολογούνται από τις δοκιμασίες της λεκτικής ευχέρειας: φωνολογική, σημασιολογική (Verbal Fluency, Phonemic and Semantic), του Stroop και του Πύργου του Λονδίνου (Tower of London) 108. Ταυτόχρονα εξετάζονται και οι μετωπιαίες λειτουργίες όπως αυτές αξιολογούνται από τη Συστοιχία Μετωπιαίας Αξιολόγησης (Frontal Assessment Battery, FAB) 114. Η τελευταία επιλέχθηκε ως μία περαιτέρω αξιολόγηση των μετωπιαίων / εκτελεστικών λειτουργιών ή οποία δεν έχει ξαναχρησιμοποιηθεί για τον συγκεκριμένο πληθυσμό και, επιπλέον, γιατί περιλαμβάνει μέτρηση της δεξιότητας του προγραμματισμού κίνησης (motor programming), μία γνωστική λειτουργία σχετική με το προγραμματισμό δράσης (action programming) ο οποίος έχει εντοπιστεί ως εκλυτικός παράγοντας επιληπτικής δραστηριότητας για ασθενείς με

77 77 ΝΜΕ Παράλληλα εξετάζονται η οπτική μνήμη με την δοκιμασία της Σύμπλοκης φιγούρας του Rey (Rey-Osterrieth Complex Figure Test, ROCFT) 108, η εργαζόμενη μνήμη με την δοκιμασία Digit Span (WAIS- III) 113, η προσοχή με την δοκιμασία Digit Symbol Coding (WAIS-III) 113 καθώς και η ταχύτητα επεξεργασίας με την Οπτικοχωρική Ιχνηλάτηση (Trail-Making test) 108. Επιλέχθηκε η εξέταση λειτουργιών και πέρα από τις εκτελεστικές για να γίνει περισσότερο σφαιρική αξιολόγηση του γνωστικού προφίλ της πειραματικής ομάδας καθώς και για την διερεύνηση άλλων γνωστικών λειτουργιών και ενδεχομένως τον αποκλεισμό της έκπτωσης σε αυτές σε περίπτωση εντοπισμού ελλειμμάτων στις εκτελεστικές λειτουργίες. Οι συγκεκριμένες δοκιμασίες για την μέτρηση της μνήμης, προσοχής και ταχύτητας επεξεργασίας επιλέχθηκαν γιατί σχετίζονται και με τις εκτελεστικές λειτουργίες. Τέλος αξιολογήθηκε και η νοημοσύνη των συμμετεχόντων όπως αυτή μετριέται από μια σύντομη εκδοχή (λόγω τον χρονικών δεσμεύσεων) του WAIS- III. Συμπεριλήφθηκε η μέτρηση της νοημοσύνης για να ελεγχθεί ως παράγοντας της γνωστικής απόδοσης των συμμετεχόντων και να αυξηθεί η αξιοπιστία της νευροψυχολογικής αξιολόγησης των συμμετεχόντων τόσο στις εκτελεστικές όσο και στις υπόλοιπες γνωστικές δεξιότητες που μετρήθηκαν. Συγκεκριμένα επιλέχθηκε το WAIS-III ως μια από τις πιο ευρέως διαδεδομένες μεθόδους μέτρησης της νοημοσύνης με αποδεδειγμένη χρηστική αξία σε πολλούς κλινικούς πληθυσμούς καθώς και πολλές αναφορές στην ερευνητική βιβλιογραφία. Για την σύντομη εκδοχή που εφαρμόστηκε επιλέχθηκαν οι δοκιμασίες του Λεξιλογίου, των Ομοιοτήτων, του Block Design και του Matrix Reasoning. Επιλέχθηκαν οι συγκεκριμένες ως οι πιο αντιπροσωπευτικές, οι οποίες αποτελούν και την επίσημη σύντομη εκδοχή του WAIS-III, το Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence-Second Edition (WASI-ΙΙ) 115. Οι μετρήσεις της νοημοσύνης χρησιμοποιήθηκαν για την σύγκριση μεταξύ της πειραματικής ομάδας και της ομάδας ελέγχου όσον αφορά την παράμετρο αυτή. Συστοιχία γνωστικών δοκιμασιών: 1) Νοημοσύνης (σύντομη εκδοχή του WAIS-ΙΙΙ): i) Λεξιλόγιο ii) Ομοιότητες

78 78 iii) Block Design iv) Matrix Reasoning Χρησιμοποιήθηκαν οι παραπάνω τέσσερεις δοκιμασίες του WAIS-III από το σύνολο των 12 δοκιμασιών που διαθέτει ως μια σύντομη εκδοχή της συγκεκριμένης μέτρησης της νοημοσύνης. Ακολουθήθηκαν οι οδηγίες και ο τρόπος διεξαγωγής των δοκιμασιών όπως προτείνεται από το WAIS-III 113 χωρίς κάποια τροποποίηση. Υπολογίστηκε ένας βαθμός απόδοσης για κάθε μία δοκιμασία καθώς και ένα συνολικός βαθμός ως άθροισμα του βαθμού απόδοσης των τεσσάρων δοκιμασιών. 2) Προσοχής και ταχύτητας επεξεργασίας: i) Trail Making A and B ii) Digit symbol coding (WAIS-ΙΙΙ) Η δοκιμασία του Trail Making Α and Β ζητά από τον εξεταζόμενο να ενώσει, με τη σωστή σειρά, έναν αριθμό στοιχείων τυπωμένων σε χαρτί. Η δοκιμασία αποτελείται από δύο μέρη. Στο πρώτο μέρος (Α) όλα τα στοιχεία είναι αριθμοί (π.χ. 1, 2, 3 ). Στο δεύτερο μέρος εναλλάσσονται γράμματα και αριθμοί (π.χ. 1, Α, 2, Β, 3, Γ ). Ζητείται από τον εξεταζόμενο να το κάνει όσο πιο γρήγορα μπορεί και ο χρόνος που χρειάζεται για την ολοκλήρωση αποτελεί και το βαθμό απόδοσης στην δοκιμασία. Αν γίνουν λάθη ζητείται να διορθωθούν και έτσι ενδεχόμενα λάθη αντικατοπτρίζονται στο τελικό χρόνο. Το πρώτο μέρος (Α) εξετάζει κυρίως την ταχύτητα γνωστικής επεξεργασίας των εξεταζόμενων, ενώ το δεύτερο μέρος (Β) το οποίο απαιτεί την εναλλαγή από τους αριθμούς στα γράμματα χρησιμοποιείται και για την αξιολόγηση των εκτελεστικών λειτουργιών 116. Η δοκιμασία digit symbol εξετάζει την προσοχή και την ταχύτητα γνωστικής επεξεργασίας καθώς και την ψυχοκινητική ταχύτητα 117. Χρησιμοποιήθηκαν οι οδηγίες και η μέθοδος εφαρμογής του απο το WAIS-III. 3) Μνήμης: i) Digit Span ii) Rey-Figure

79 79 Η δοκιμασία Digit Span εξετάζει την λεκτική εργαζόμενη μνήμη 118. Ακολουθήθηκαν οι οδηγίες και η μέθοδος εφαρμογής του WAIS-III. Κατά τη δοκιμασία της σύμπλοκης φιγούρας του Rey (Rey- Osterrieth Complex Figure Test, ROCF) ζητείται από τον εξεταζόμενο να αναπαράγει ένα σύνθετο σχέδιο χρησιμοποιώντας χαρτί και μολύβι. Τρείς συνθήκες χρησιμοποιήθηκαν στην εκτέλεση της δοκιμασίας: 1) Η συνθήκη της αντιγραφής όπου το σχέδιο παρουσιάζεται τυπωμένο και ο συμμετέχων απλά το αντιγράφει με μολύβι (ή στυλό) σε μία κόλλα χαρτί. 2) Η συνθήκη της άμεσης ανάκλησης όπου αμέσως μετά την αντιγραφή αποσύρεται η εικόνα του σχεδίου και ζητείται από τον εξεταζόμενο να το αναπαραγάγει σε χαρτί από τη μνήμη του. 3) Η συνθήκη της καθυστερημένης ανάκλησης όπου μετά από κάποιο χρονικό διάστημα ζητείται η αναπαραγωγή του σχεδίου πάλι σε χαρτί από τη μνήμη. Συνήθως ανάμεσα στη δεύτερη και τη τρίτη συνθήκη της δοκιμασίας παρεμβάλλονται λεπτά, στην συγκεκριμένη συστοιχία μετά την συνθήκη της άμεσης ανάκλησης ο εξεταζόμενος καλούνταν να εκτελέσει τη δοκιμασία του digit span καθώς και τη δοκιμασία της λεκτικής ευχέρειας και στη συνέχεια ζητούνταν η συνθήκη της καθυστερημένης ανάκλησης. Η βαθμολόγηση έγινε με βάση την αναπαραγωγή και τοποθέτηση 18 συγκεκριμένων στοιχείων της εικόνας. Η συγκεκριμένη δοκιμασία εξετάζει, εκτός από τις οπτικοχωρικές δεξιότητες του ατόμου, την μνήμη, την προσοχή καθώς και τις εκτελεστικές λειτουργίες του σχεδιασμού/προγραμματισμού και της εργαζόμενης μνήμης ) Εκτελεστικές λειτουργίες: i) Verbal Fluency ii) Tower of London Stroop Κατά τη δοκιμασία της λεκτικής ευχέρειας (Verbal Fluency) ο συμμετέχων έπρεπε να πεί όσες περισσότερες λέξεις μπορούσε μέσα σε 1 min. Η δοκιμασία χωρίστηκε σε δύο υποδοκιμασίες αυτή της φωνολογικής ευχέρειας (phonemic fluency) κατά την οποία ζητούνταν από τον εξεταζόμενο να πεί όσες περισσότερες λέξεις μπορεί που να αρχίζουν από τα γράμματα Κ, Α και Χ,

80 80 διαθέτοντας ένα λεπτό για κάθε γράμμα ξεχωριστά. Και από την υποδοκιμασία της σημασιολογικής ευχέρειας (semantic fluency) όπου ο εξεταζόμενος έπρεπε να πεί όσες περισσότερες λέξεις μπορεί σε ένα λεπτό που να ανήκουν σε μια κατηγορία. Οι κατηγορίες που χρησιμοποιήθηκαν ήταν «ζώα», «φρούτα» και «αντικείμενα». Για την τελευταία κατηγορία ζητούνταν από τον εξεταζόμενο να αγνοήσει τα αντικείμενα του δωματίου στο οποίο βρισκόταν. Η βαθμολογία προκύπτει από το άθροισμα των λέξεων που παράγει ο εξεταζόμενος. Έτσι έχουμε μία βαθμολογία για την σημασιολογική ευχέρεια, μια για την φωνολογική ευχέρεια και το άθροισμα τους δίνει την συνολική βαθμολογία της λεκτικής ευχέρειας. Η δοκιμασία αυτή χρησιμοποιείται ευρέως για την εξέταση των εκτελεστικών λειτουργιών καθώς και των λεκτικών δεξιοτήτων νευροψυχολογικών ασθενών 120. Οι μετωπιαίοι λοβοί φαίνεται να εμπλέκονται κατά κύριο λόγο στην συγκεκριμένη δοκιμασία Θεωρείται ότι στην διαδικασία της ανάκλησης των σωστών λέξεων παίζουν σημαντικό ρόλο οι εκτελεστικές λειτουργίες καθώς δεξιότητες όπως αυτές του προγραμματισμού, της αναστολής, της κριτικής, της λήψης αποφάσεων και της επιλογής χρησιμοποιούνται για την ολοκλήρωση του έργου. Για την δοκιμασία Stroop τρείς συνθήκες συμπεριλήφθηκαν. Κατά την πρώτη παρουσιάστηκε μία καρτέλα με ορθογώνια σχήματα διαφορετικού χρώματος και ζητήθηκε από τον συμμετέχοντα να ονοματίσει τα χρώματα για κάθε σχήμα (συνθήκη κατονομασίας). Ο χρόνος, τα λάθη καθώς και οι διορθώσεις στα λάθη από τον εξεταζόμενο καταγράφονται σε ειδική φόρμα από τον εξεταστή. Στην δεύτερη συνθήκη (συνθήκη ανάγνωσης) παρουσιάστηκε καρτέλα με τα ονόματα των χρωμάτων που χρησιμοποιήθηκαν στην προηγούμενη συνθήκη τυπωμένα αυτή τη φορά σε λέξεις με μαύρο μελάνι. Στη συνθήκη αυτή ζητήθηκε η ανάγνωση των λέξεων. Πάλι ο χρόνος, τα λάθη και οι διορθώσεις καταγράφηκαν. Στην τρίτη συνθήκη παρουσιάστηκε καρτέλα με τα ονόματα των χρωμάτων γραμμένα σε λέξεις με χρωματιστό μελάνι και το χρώμα του μελανιού ήταν διαφορετικό από αυτό που εννοούσε η λέξη. Ζητήθηκε η ονομασία του χρώματος του μελανιού που είναι γραμμένη η λέξη και όχι

81 81 αυτό που εννοεί η λέξη (συνθήκη παρεμβολής). Ξανά ο χρόνος για την ολοκλήρωση της δοκιμασίας, ενδεχόμενα λάθη και οι διορθώσεις των λαθών που κάνει ο εξεταζόμενος καταγράφονται. Αυτές οι μετρήσεις που γίνονται σε κάθε συνθήκη αποτελούν και την βαθμολόγηση της δοκιμασίας. Επίσης, υπολογίζεται και η διαφορά του χρόνου ολοκλήρωσης στην τρίτη συνθήκη από το χρόνο ολοκλήρωσης στην πρώτη συνθήκη ως ενδεικτική του φαινομένου του Stroop και των εκτελεστικών λειτουργιών που εμπλέκονται σε αυτό. Η δοκιμασία αυτή εξετάζει τις γνωστικές λειτουργίες επιλεκτικής προσοχής, ταχύτητας επεξεργασίας καθώς και την ικανότητα για εναλλαγή από μία λειτουργία σε μία άλλη (cognitive flexibility) Χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση των εκτελεστικών λειτουργιών και εμπλέκονται οι μετωπιαίοι λοβοί στην εκτέλεση του 125. Η δοκιμασία του Πύργου του Λονδίνου (Tower of London test) περιλαμβάνει δύο διατάξεις και τρείς χρωματιστές μπάλες για κάθε διάταξη. Οι μπάλες τοποθετούνται σε κάθε διάταξη με συγκεκριμένο τρόπο και ζητείται από τον εξεταζόμενο να επανατοποθετήσει τις μπάλες στη μία διάταξη σύμφωνα με τον τρόπο που είναι τοποθετημένες στην άλλη. Επίσης, του ζητείται να το κάνει σε συγκεκριμένες κινήσεις. Τρείς βαθμοί χορηγούνται για την επιτυχή τοποθέτηση με την πρώτη κίνηση, δύο με την δεύτερη και ένας με την τρίτη προσπάθεια. Από τη στιγμή που αγγίζει ο εξεταζόμενος μία μπάλα θεωρείται ότι έχει αρχίσει μια προσπάθεια 127. Η δοκιμασία μετράει τις εκτελεστικές λειτουργίες του εξεταζόμενου και συγκεκριμένα εντοπίζει ελλείμματα στην ικανότητα του προγραμματισμού ή σχεδιασμού ) Μετωπιαίες Λειτουργίες (Προγραμματισμός κίνησης): FAB Η Συστοιχία αξιολόγησης μετωπιαίων λειτουργιών (Frontal Assessment Battery, FAB) αποτελεί ένα σύντομο τρόπο αξιολόγησης των εκτελεστικών λειτουργιών. Προκύπτουν έξι διαφορετικές βαθμολογίες για λειτουργίες όπως η λεκτική νοημοσύνη, η λεκτική ευχέρεια, ο προγραμματισμός κίνησης, η ευαισθησία στην παρεμβολή, ο ανασταλτικός έλεγχος και η περιβαλλοντική αυτονομία, καθώς και μια συνολική βαθμολογία.

82 82 Έχει παρατηρηθεί ότι η συστοιχία αυτή δίνει αποτελέσματα που συσχετίζονται θετικά με άλλες μετρήσεις των εκτελεστικών λειτουργιών 114. Εφαρμόστηκε ελληνική εκδοχή του FAB. Η εκτέλεση της γραμμής του Luria χρησιμοποιήθηκε ως δοκιμασία διαλογής (screening test) για το FAB. Η σειρά εφαρμογής των δοκιμασιών κατά την εκτέλεση της νευροψυχολογικής συστοιχίας είναι η εξής: 1) Λεξιλόγιο (WAIS-III), 2) Ομοιότητες (WAIS-III), 3) Block Design (WAIS-III), 4) Trail Making A και Β, 5) Digit Symbol, 6) FAB, 7) H σύμπλοκη φιγούρα του Rey (αντιγραφή και πρώτη ανάκληση), 8) Digit Span, 9) Λεκτική ευφράδεια, -δεύτερη ανάκληση της φιγούρας του Rey, 10) Stroop, 11) Πύργος του Λονδίνου. Υποθέσεις Σύμφωνα με την προϋπάρχουσα βιβλιογραφία αναμένεται ότι η ομάδα των ασθενών σε σχέση με την ομάδα ελέγχου των υγιών θα παρουσιάζει έλλειμμα στην απόδοση των δοκιμασιών των εκτελεστικών λειτουργιών, ενώ δεν αναμένεται σημαντική διαφορά για την απόδοση στις δοκιμασίες που μετρούν την νοημοσύνη. Για τις δοκιμασίες που αφορούν την μνήμη και την προσοχή δεν αναμένονται σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων με ενδεχόμενη εξαίρεση τις υποδοκιμασίες που εμπλέκουν και τις εκτελεστικές λειτουργίες σε κάποιο βαθμό (π.χ. υποδοκιμασία: Trail making B). Δεν υπάρχουν αναφορές στην βιβλιογραφία έως τώρα για την απόδοση ασθενών με ΝΜΕ στην δοκιμασία FAB. Αναμένεται ότι οι ασθενείς θα παρουσιάζουν έλλειμμα στην δοκιμασία αυτή σε σχέση με την ομάδα ελέγχου μια και πρόκειται για μέτρηση των μετωπιαίων λειτουργιών. Με βάση προηγούμενα ευρήματα αναμένεται ότι η ομάδα των ασθενών θα αποδίδει σημαντικά λιγότερο ειδικά για την υποδοκιμασία του FAB που αναφέρεται στον προγραμματισμό κίνησης (τρίτη υποδοκιμασία στην σειρά που εμφανίζεται κατά την εφαρμογή της συστοιχίας FAB). Ο μέσος όρος ηλικίας έναρξης της ΝΜΕ είναι στα 14.5 χρόνια. Όσον αφορά την εξέταση των ανεξάρτητων παραγόντων που ενδεχομένως επηρεάζουν την γνωστική απόδοση των ασθενών σύμφωνα με την προϋπάρχουσα βιβλιογραφία αναμένεται ότι ενδεχομένως θα έχει

83 83 αρνητική συσχέτιση με την γνωστική απόδοση η ηλικία έναρξης της νόσου. Ενώ θετική συσχέτιση με την γνωστική απόδοση αναμένεται να έχει το μορφωτικό επίπεδο των ασθενών. Οι παράμετροι της διακύμανσης της απόδοσης των ασθενών στις δοκιμασίες των εκτελεστικών λειτουργιών που θα ελεγχθούν, με βάση την προϋπάρχουσα βιβλιογραφία, είναι: η ηλικία, το φύλο, η φαρμακευτική αγωγή, η ηλικία έναρξης της νόσου, ο χρόνος από την τελευταία κρίση, η διάρκεια της νόσου και το μορφωτικό επίπεδο. Ανάλυση δεδομένων Η ανάλυση των δεδομένων έγινε με τη χρήση του προγράμματος Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc. Chicago, IL, U.S.A. for Windows, version 20). Ο έλεγχος της κανονικότητας έγινε με το Shapiro-Wilk test το οποίο είναι κατάλληλο για δείγματα < 50 παρατηρήσεων. Τα δεδομένα των ποσοτικών μεταβλητών καταγράφηκαν με τη μορφή του μέσου όρου και της τυπικής απόκλισης όταν είχαν κανονική κατανομή, και με τη μορφή της διάμεσης τιμής και του ενδοτεταρτημοριακού εύρους (IQR) όταν είχαν μη κανονική κατανομή. Τα δεδομένα των κατηγορικών μεταβλητών εκφράστηκαν ως συχνότητες με ποσοστά. Η σύγκριση των δημογραφικών στοιχείων των δύο ομάδων έγινε κυρίως με τη βοήθεια της περιγραφικής στατιστικής. Επειδή οι δύο ομάδες αντιστοιχήθηκαν όσον αφορά την ηλικία, το φύλο και το επίπεδο εκπαίδευσης για τη σύγκριση των αποτελεσμάτων των νευροψυχολογικών μετρήσεων χρησιμοποιήθηκε το t-test για εξαρτημένα δείγματα όταν η κατανομή των δεδομένων ήταν κανονική και το Wilcoxon Signed Rank test όταν η κατανομή των δεδομένων δεν ήταν κανονική. Παράμετροι που σχετίζονται με χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων και παράμετροι που σχετίζονται με την επιληπτική νόσο αξιολογήθηκαν όσον αφορά το βαθμό συσχέτισης τους με την απόδοση στις νευροψυχολογικές δοκιμασίες. Ο συντελεστής συσχέτισης Pearson χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ των νευροψυχολογικών μετρήσεων με τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων και με τις παραμέτρους της νόσου όταν τα δεδομένα ήταν κανονικά κατανεμημένα. Ενώ ο συντελεστής συσχέτισης Spearman χρησιμοποιήθηκε όταν τα δεδομένα δεν ήταν κανονικά κατανεμημένα. Όσον αφορά την φαρμακευτική αγωγή οι ασθενείς χωρίστηκαν σε

84 84 τέσσερεις ομάδες ανάλογα με τον τύπο του φαρμάκου που τους χορηγούνταν την περίοδο της γνωστικής αξιολόγησης (Valproic acid (VPA), Levetiracetam, VPA και Levetiracetam, κανένα). Για την σύγκριση της μεταβλητής της απόδοσης στις τέσσερεις αυτές ομάδες χρησιμοποιήθηκε η ανάλυση διακύμανσης (ANOVA) για τις περιπτώσεις που η μεταβλητή είναι κανονικά κατανεμημένη και η δοκιμασία Kruskal- Wallis για τις περιπτώσεις που η μεταβλητή δεν είναι κανονικά κατανεμημένη. Τα αποτελέσματα ήταν αποδεκτά ως στατιστικά σημαντικά όταν P<0,

85 II. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Οι συμμετέχοντες στην ομάδα ελέγχου και την ομάδα των ασθενών αντιστοιχήθηκαν ώστε να μην υπάρχουν σημαντικές διαφορές όσον αφορά το φύλο, την ηλικία και την εκπαίδευση. Ο αριθμός των συμμετεχόντων, το επίπεδο εκπαίδευσης και οι μέσοι όροι και οι τυπικές αποκλίσεις για την ηλικία στην ομάδα ελέγχου και στην ομάδα των ασθενών δίνονται στον παρακάτω πίνακα, καθώς, επίσης, και περιγραφικά στοιχεία για την ηλικία έναρξης της νόσου, τη διάρκεια της νόσου, το χρόνο από την τελευταία κρίση, το τύπο φαρμακευτικής αγωγής και τη δοσολογία του Valproic Acid για την ομάδα των ασθενών. 1. Πίνακας με περιγραφικά στοιχεία των συμμετεχόντων στις δύο ομάδες. ΟΜΑΔΑ ΝΜΕ ΟΜΑΔΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΑΡΙΘΜΟΣ ΣΥΜΜΕΤΕΧΟΝΤΩΝ (Ν) ΦΥΛΟ (Α/Θ) 4(27%) / 11(73%) 4 (27%)/ 11(73%) ΗΛΙΚΙΑ σε χρόνια, μέσος όρος (τυπική απόκλιση) ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ, πρωτοβάθμια, δευτεροβάθμια, τριτοβάθμια (ν) Ηλικία έναρξης της νόσου σε χρόνια, μέσος όρος (τυπική απόκλιση) Διάρκεια της νόσου σε χρόνια, μέσος όρος (τυπική απόκλιση) Χρόνος από την τελευταία κρίση σε μήνες, διάμεσος (IQR) Φαρμακευτική αγωγή, VPA, Levetiracetam, VPA & Levetiracetam, χωρίς αγωγή (ν) Δόση VPA, διάμεσος (IQR) 31.6(3.51) 31.27(3.37) 1(7%), 5(33%), 9(60%) 1(7%), 5(33%), 9(60%) 15.40(1.68) (13.12) - 18(71) - 10(66.66%), 2(13.33%), 2(13.33%), 1(6.66%) 500(250)

86 86 Με κριτήριο το Wilcoxon test δεν βρέθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων όσον αφορά την ηλικία (Ζ= -0.31, P= 0.75>0.05). Επίσης, δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά όσον αφορά την προτίμηση χεριού για τις δύο ομάδες. Διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων στην απόδοση των γνωστικών δοκιμασιών. Υπάρχουν δύο πειραματικές συνθήκες (παρουσία νόσου απουσία νόσου) με μια ποσοτική ανεξάρτητη μεταβλητή (απόδοση στην δοκιμασία) για κάθε γνωστική δοκιμασία και διαφορετικούς συμμετέχοντες στις δύο πειραματικές συνθήκες (ασθενείς υγιείς). Επειδή οι συμμετέχοντες επιλέχθηκαν έτσι ώστε οι δύο ομάδες να μην έχουν διαφορές όσον αφορά την ηλικία, το φύλο και το επίπεδο εκπαίδευσης (πίνακας 1) θεωρούνται τα δύο δείγματα ως εξαρτημένα. Για την σύγκριση των αποτελεσμάτων στις δύο συνθήκες, όσον αφορά την απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες, χρησιμοποιείται το t-test κατά ζεύγη. Υπολογισμός των διαφορών της απόδοσης σε κάθε γνωστική δοκιμασία μεταξύ των δύο ομάδων και στη συνέχεια έλεγχος της κανονικότητας δείχνει ότι για τις περισσότερες μετρήσεις η κατανομή των διαφορών είναι κανονική εκτός από την απόδοση στην δοκιμασία του Πύργου του Λονδίνου, την απόδοση στο Trail Making A and B, την απόδοση στην τρίτη υποδοκιμασία του FAB που ελέγχει τον προγραμματισμό κίνησης και στην μέτρηση του Stroop που αφορά το σύνολο των λαθών στην υποδοκιμασία της κατονομασίας. Έτσι, για τις μετρήσεις αυτές εκτελέστηκε το Wilcoxon Signed Rank test για τη διερεύνηση της διαφοράς της απόδοσης των δύο ομάδων ενώ για όλες τις υπόλοιπες μετρήσεις εκτελέστηκε το t-test κατά ζεύγη. Α. ΝΟΗΜΟΣΥΝΗ 1) Σύντομη εκδοχή του WAIS-III Η νοημοσύνη μετρήθηκε χρησιμοποιώντας τέσσερεις δοκιμασίες από το WAIS-III, το λεξιλόγιο, τις ομοιότητες, το Block Design και το Matrix Reasoning. Το άθροισμα των αποδόσεων της κάθε δοκιμασίας έδωσε ένα συνολικό βαθμό απόδοσης. Αυτή η σύντομη εκδοχή του

87 87 WAIS-III χρησιμοποιήθηκε ως ενδεικτική μέτρηση της νοημοσύνης των συμμετεχόντων. i) Συνολική απόδοση νοημοσύνης Έλεγχος της κανονικότητας της κατανομής για τη μεταβλητή της συνολικής απόδοσης στις δοκιμασίες της νοημοσύνης για την ομάδα ελέγχου έδειξε ότι η μεταβλητή είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.78>0.05) με μέση τιμή mean= και τυπική απόκλιση SD= Κατά τον ίδιο τρόπο έλεγχος της κανονικότητας για την μεταβλητή της συνολικής απόδοσης στις δοκιμασίες νοημοσύνης για την ομάδα των ασθενών έδειξε ότι η μεταβλητή είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.35>0.05) με μέση τιμή mean= και τυπική απόκλιση SD= Έλεγχος της κανονικότητας για την διαφορά της συνολικής απόδοσης στις δοκιμασίες νοημοσύνης μεταξύ της ομάδας ελέγχου και της ομάδας των ασθενών έδειξε ότι η μεταβλητή είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.60>0.05) με μέσο όρο mean=9.2 και τυπική απόκλιση SD= Για την σύγκριση της απόδοσης στο σύνολο των δοκιμασιών νοημοσύνης για τις δύο ομάδες επειδή τα δείγματα είναι εξαρτημένα ελέγχουμε την κανονικότητα της διαφοράς των τιμών των δύο ομάδων. Βρέθηκε ότι η διαφορά στην συνολική απόδοση των δοκιμασιών της νοημοσύνης για τις δύο ομάδες δεν είναι στατιστικά σημαντική (P=0.24>0.05). ii) Λεξιλόγιο (WAIS-III) Για την απόδοση στην δοκιμασία μέτρησης της νοημοσύνης του «Λεξιλογίου» από το WAIS-III o έλεγχος της κανονικότητας των κατανομών έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η μεταβλητή είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.43>0.05 mean=48.73 SD=8.80), για την ομάδα των ασθενών η μεταβλητή είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.31>0.05 mean=43.66 SD=9.88) και η διαφορά των τιμών μεταξύ των δύο ομάδων για αυτή τη δοκιμασία είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.87>0.05 mean=5.06 SD=8.72).

88 88 Η διαφορά της απόδοσης στην δοκιμασία του «Λεξιλογίου» του WAIS-III μεταξύ της ομάδας ελέγχου και της ομάδας των ασθενών βρέθηκε στατιστικά σημαντική (P=0.041<0.05), με την απόδοση της ομάδας ελέγχου (mean=48.73) να είναι σημαντικά υψηλότερη από την απόδοση της ομάδας των ασθενών (mean=43.66). iii) Ομοιότητες (WAIS-III) Για την απόδοση στην δοκιμασία των «Ομοιοτήτων» του WAIS-III έλεγχος της κανονικότητας των κατανομών με το Shapiro-Wilk test έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή είναι κανονική (P=0.61>0.05, mean=26.2, SD=5.37), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή είναι κανονική (P=0.24>0.05, mean=25.07, SD=3.28) και για τις διαφορές των τιμών της απόδοσης των δύο ομάδων η κατανομή είναι κανονική (P=0.65>0.05, mean=1.13, SD=5.37). Όπως προηγουμένως, επειδή τα δείγματα είναι εξαρτημένα και η κατανομή των διαφορών των τιμών για τις δύο ομάδες είναι κανονική για την σύγκριση της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων χρησιμοποιείται το t-test κατά ζεύγη. Ο στατιστικός έλεγχος έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ της ομάδας ελέγχου και της ομάδας των ασθενών στην απόδοση στην συγκεκριμένη δοκιμασία (P=0.43>0.05). iv) Block Design (WAIS-III) Έλεγχος της κανονικότητας των κατανομών για την απόδοση στην συγκεκριμένη δοκιμασία μέτρησης της νοημοσύνης εκτελέστηκε ως άνω και έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή της μεταβλητής είναι κανονική (P=0.62>0.05, mean=40.13, SD=13.50), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή είναι κανονική (P=0.32>0.05, mean=39.27, SD=15.59) και για τις διαφορές των τιμών μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή είναι κανονική (P=0.63>0.05, mean=0.87, SD=20.76). Όπως προηγουμένως, η σύγκριση της απόδοσης για τις δύο ομάδες έδειξε ότι η διαφορά τους δεν είναι σημαντική (P=0.87>0.05).

89 89 v) Μatrix Reasoning (WAIS-III) Ο έλεγχος της κανονικότητας της κατανομής για την απόδοση στη συγκεκριμένη δοκιμασία, έγινε όπως προηγουμένως και έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή είναι κανονική (P=0.06>0.05, mean=20, SD=4.26), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή είναι κανονική (P=0.11>0.05, mean=17.87, SD=5.88) και για τις διαφορές των τιμών των δύο ομάδων η κατανομή είναι κανονική (P=0.90>0.05, mean=2.13, SD=6.13). Η σύγκριση της απόδοσης στη συγκεκριμένη δοκιμασία μεταξύ των δύο ομάδων έδειξε ότι η διαφορά για τις δύο ομάδες δεν είναι σημαντική (P=0.20>0.05). Β. ΠΡΟΣΟΧΗ 2) Trail Making A and B i) Trail Making A O έλεγχος της κατανομής για την μεταβλητή της απόδοσης στην δοκιμασία αυτή έγινε ως άνω και έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή είναι κανονική (P=0.10>0.05, mean=28, SD=11.64, median=25, IQR=16), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή δεν είναι κανονική (P=0.001<0.05, median=31, IQR=25) και για τη διαφορά των τιμών της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή δεν είναι κανονική (P=0.025<0.05, median=- 5, IQR=29). Στην κανονική κατανομή της μεταβλητής τα περιγραφικά στατιστικά που χρησιμοποιούνται είναι η μέση τιμή (Mean) και η τυπική απόκλιση (SD), ενώ όταν δεν είναι κανονική η κατανομή της μεταβλητής χρησιμοποιούνται η διάμεση τιμή (Median) και το ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR) ως τιμές θέσης και τιμές απόκλισης που δεν επηρεάζονται από ακραίες τιμές. Επειδή η διαφορά των τιμών της απόδοσης των δύο ομάδων δεν είναι κανονικά κατανεμημένη χρησιμοποιείται η μη παραμετρική ανάλυση Wilcoxon Signed Rank test για την σύγκριση των τιμών της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων. Η διαφορά στην απόδοση για την δοκιμασία Trail Making A βρέθηκε να είναι μη σημαντική (P=0.12>0.05).

90 90 ii) Trail Making B O έλεγχος της κατανομής για την μεταβλητή της απόδοσης στην συγκεκριμένη δοκιμασία έγινε ως άνω και έδειξε ότι η κατανομή της απόδοσης για την ομάδα ελέγχου δεν είναι κανονική (P<0.001, median=59, ΙQR=21), η κατανομή της απόδοσης για την ομάδα των ασθενών δεν είναι κανονική (P<0.001, median=68, IQR=53) και η κατανομή των διαφορών των τιμών των δύο ομάδων δεν είναι κανονική (P=0.004<0.05, median=-11, IQR=50). Όπως προηγουμένως χρησιμοποιείται το Wilcoxon Signed Rank test, το οποίο έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στην απόδοση μεταξύ των δύο ομάδων (P=0.28>0.05). 3) Digit Symbol Ο έλεγχος της κατανομής για την μεταβλητή της απόδοσης στην συγκεκριμένη δοκιμασία έγινε ως άνω και έδειξε για την ομάδα ελέγχου ότι η κατανομή είναι κανονική (P=0.23>0.05, mean=72.40, SD=19.38), για την ομάδα των ασθενών έδειξε ότι η κατανομή είναι κανονική (P=0.36>0.05, mean=71.07, SD=25.46) και για τις διαφορές των τιμών της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή είναι κανονική (P=0.15>0.05, mean=1.33, SD=27.04). Όπως και προηγουμένως χρησιμοποιείται το t-test κατά ζεύγη το οποίο δείχνει ότι η σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων δεν φανερώνει σημαντικές διαφορές (P=0.85>0.05). Γ. ΜΝΗΜΗ 4) Digit Span Ο έλεγχος της κατανομής για την απόδοση στην συγκεκριμένη δοκιμασία έγινε όπως προηγουμένως και έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η μεταβλητή είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.46>0.05, mean=17.93, SD=3.90), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.95>0.05, mean=16.33, SD=4.88) και για τη διαφορά των τιμών της απόδοσης για τις δύο ομάδες η κατανομή είναι κανονική (P=0.18>0.05, mean=1.60, SD=6.02). Για την σύγκριση της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων όπως και προηγουμένως χρησιμοποιήθηκε το t-test κατά ζεύγη. Η σύγκριση των

91 91 τιμών της απόδοσης για τις δύο ομάδες δεν έδειξε σημαντική διαφορά (P=0.32>0.05). 5) H σύμπλοκη φιγούρα του Rey (Rey-Osterrieth Complex Figure Test). Στη δοκιμασία αυτή υπάρχουν δύο συνθήκες. Η πρώτη είναι αυτή της «άμεσης ανάκλησης» όπου ο συμμετέχων καλείται να ανακαλέσει από την μνήμη του και να αναπαράγει γραπτώς το πολύπλοκο σχέδιο που μόλις είχε αντιγράψει. Η δεύτερη συνθήκη είναι αυτή της «καθυστερημένης ανάκλησης» όπου ο συμμετέχων καλείται μετά από διάστημα περίπου 20 λεπτών και τη παρεμβολή άλλων δοκιμασιών να σχεδιάσει γραπτώς από την μνήμη του το πολύπλοκο σχέδιο που είχε αντιγράψει και είχε αμέσως μετά αναπαράγει. i) Rey-figure A «άμεση ανάκληση» Έλεγχος της κανονικότητας όπως προηγουμένως δείχνει ότι η μεταβλητή της απόδοσης στη συγκεκριμένη δοκιμασία για την ομάδα ελέγχου είναι οριακά κανονικά κατανεμημένη (P=0.055>0.05, mean=24.33, SD=7.48, median=28, IQR=15), για την ομάδα των ασθενών δεν είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.018<0.05, median=26, ΙQR=9) και για τη διαφορά των τιμών της μεταβλητής της απόδοσης για τις δύο ομάδες η κατανομή είναι κανονική (P=0.97>0.05, mean=0.77, SD=10.26). Η σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων, όπως προηγουμένως, γίνεται με το t-test κατά ζεύγη το οποίο έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στην απόδοση μεταξύ των δύο ομάδων (P=0.78>0.05) για την συγκεκριμένη υποδοκιμασία. ii) Rey-figure B «καθυστερημένη ανάκληση» Όπως και παραπάνω εκτελέστηκε έλεγχος της κατανομής της μεταβλητής της απόδοσης στη συγκεκριμένη δοκιμασία ο οποίος έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή της μεταβλητής είναι κανονική (P=0.30>0.05, mean=23.53, SD=7.04), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή είναι κανονική (P=0.43>0.05, mean=23.73, SD=6.61) και για την διαφορά των τιμών της μεταβλητής μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή είναι κανονική (P=0.53>0.05, mean=-0.2, SD=9.54).

92 92 Όπως και προηγουμένως για την σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων χρησιμοποιείται το t-test κατά ζεύγη το οποίο έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά (P=0.94>0.05). Δ. ΕΚΤΕΛΕΣΤΙΚΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ 6) Λεκτική ευχέρεια (Verbal Fluency) H δοκιμασία της λεκτικής ευχέρειας αποτελείται από δύο υποδοκιμασίες αυτή της φωνολογικής ευχέρειας (Phonemic Fluency) και αυτή της σημασιολογικής ευχέρειας (Semantic Fluency). Εκτός από την απόδοση στην κάθε μία υποδοκιμασία μετριέται και ένας συνολικός βαθμός απόδοσης της λεκτικής ευχέρειας ο οποίος υπολογίζεται αθροίζοντας τους βαθμούς απόδοσης για τις δύο υποδοκιμασίες. i) Φωνολογική ευχέρεια Έλεγχος της κατανομής της μεταβλητής, όπως παραπάνω, έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή είναι κανονική (P=0.52>0.05, mean=40.6, SD=10.69), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή είναι κανονική (P=0.60>0.05, mean=33.93, SD=11.30) και για την τη διαφορά των τιμών της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή είναι κανονική (P=0.32>0.05, mean=6.67, SD=9.34). H σύγκριση των τιμών της απόδοσης για τις δύο ομάδες έγινε με t-test κατά ζεύγη, όπως προηγουμένως, το οποίο έδειξε ότι υπάρχει σημαντική διαφορά (P=0.015<0.05) με την ομάδα των ασθενών (mean=33.93) να αποδίδει χαμηλότερα από την ομάδα ελέγχου (mean=40.6). ii) Σημασιολογική ευχέρεια Έλεγχος της κανονικότητας της κατανομής για την μεταβλητή της απόδοσης στη συγκεκριμένη δοκιμασία εκτελέστηκε όπως παραπάνω και έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή είναι κανονική (P=0.42>0.05, mean=61.87, SD=12.99, median=62, IQR=26), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή δεν είναι κανονική (P=0.024<0.05, median=42, IQR=8, mean=44.26, SD=8.75) και για την διαφορά μεταξύ των τιμών της απόδοσης

93 93 των δύο ομάδων η κατανομή είναι κανονική (P=0.30>0.05, mean=17.60, SD=14.55). Για την σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων εκτελέστηκε t-test κατά ζεύγη, όπως προηγουμένως, τα οποίο έδειξε ότι η διαφορά της απόδοσης είναι σημαντική (P<0.001) με την ομάδα των ασθενών ( median=42) να αποδίδει χαμηλότερα από την ομάδα ελέγχου (median=62). iii) Συνολική απόδοση στην λεκτική ευχέρεια Εκτελέστηκε έλεγχος της κανονικότητας για την κατανομή της μεταβλητής της απόδοσης όπως προηγουμένως. Ο έλεγχος έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή είναι κανονική (P=0.13>0.05, mean=102.47, SD=21.13), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή είναι κανονική (P=0.68>0.05, mean=78.20, SD=17.83) και για την διαφορά των τιμών της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή είναι κανονική (P=0.78>0.05, mean=24.27, SD=18.62). H σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων έγινε με t-test κατά ζεύγη, όπως προηγουμένως, και έδειξε ότι η διαφορά είναι σημαντική (P<0.001) με την ομάδα των ασθενών (mean=78.2) να αποδίδει χαμηλότερα από την ομάδα ελέγχου (mean=102.47). 7) Stroop test H δοκιμασία του Stroop χωρίζεται σε τρείς υποδοκιμασίες αυτή της «κατονομασίας», της «ανάγνωσης» και της «παρεμβολής». Για κάθε υποδοκιμασία προκύπτουν τέσσερεις μετρήσεις: α) Χρόνος ολοκλήρωσης της υποδοκιμασίας (Χρόνος), β) Λάθη τα οποία διορθώθηκαν από τον συμμετέχοντα κατά την διάρκεια (Λάθη διορθωμένα), γ) Λάθη τα οποία δεν διορθώθηκαν (Λάθη μη διορθωμένα), δ) Το σύνολο των λαθών διορθωμένων και μη (Σύνολο λαθών). Υπολογίζεται και η διαφορά των χρόνων απόδοσης παρεμβολής με κατονομασίας ως αντιπροσωπευτική του φαινομένου παρεμβολής. i) Κατονομασία Έλεγχος της κανονικότητας εκτελέστηκε, όπως προηγουμένως, ο οποίος έδειξε:

94 94 α) στην μέτρηση του χρόνου για την ομάδα ελέγχου η κατανομή είναι κανονική (P=0.74>0.05, mean=64.27, SD=12.12), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή είναι κανονική (P=0.74>0.05, mean=69.07, SD=18.70) και για τη διαφορά των τιμών της μέτρησης αυτής μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή είναι κανονική (P=0.29>0.05, mean=-4.80, SD=22,78). Η σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων έγινε με t-test κατά ζεύγη. Δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά (P=0.43>0.05) μεταξύ των δύο ομάδων στη συγκεκριμένη μέτρηση. β) Στη μέτρηση των διορθωμένων λαθών η κατανομή της μεταβλητής για την ομάδα ελέγχου δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, IQR=1), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή δεν είναι κανονική (P=0.001<0.05, median=0.00, IQR=1) και για τη διαφορά των τιμών μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή δεν είναι κανονική (P=0.010<0.05, median=0.00, IQR=2). H σύγκριση της απόδοσης στη μέτρηση των διορθωμένων λαθών στην υποδοκιμασία της ονομασίας του Stroop έγινε όπως παραπάνω και έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων (P=0.39>0.05). γ) Στη μέτρηση των μη διορθωμένων λαθών η κατανομή της μεταβλητής για την ομάδα ελέγχου δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, IQR=0.00), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή της μεταβλητής δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, IQR=0.00) και για την διαφορά των τιμών της μεταβλητής για τις δύο ομάδες η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, IQR=0.00). Η σύγκριση της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων έγινε όπως προηγουμένως και έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά (P=1>0.05). δ) Στη μέτρηση του συνόλου των λαθών για την ομάδα ελέγχου η κατανομή της μεταβλητής δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, ΙQR=1), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή δεν είναι κανονική (P=0.002<0.05, median=0.00, IQR=1) και για τη διαφορά των τιμών μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή δεν είναι κανονική (P=0.035<0.05, median=0.00, IQR=2).

95 95 H σύγκριση της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων έγινε όπως προηγουμένως και έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά (P=0.42>0.05). ii) Ανάγνωση Έλεγχος της κανονικότητας εκτελέστηκε όπως προηγουμένως ο οποίος έδειξε: α) Για την μέτρηση του χρόνου η κατανομή της μεταβλητής για την ομάδα ελέγχου είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.60>0.05, mean=45.80, SD=6.75), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.14>0.05, mean=53.40, SD=11.88) και η διαφορά των τιμών μεταξύ των δύο ομάδων είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.95>0.05, mean=-7.60, SD=12.49). H σύγκριση της απόδοσης έγινε όπως παραπάνω με t-test κατά ζεύγη και έδειξε ότι η διαφορά της απόδοσης για την υποδοκιμασία της ανάγνωσης του Stroop όσον αφορά τη μέτρηση του χρόνου είναι στατιστικά σημαντική (P=0.034<0.05) με την oμάδα των ασθενών (mean=53.40) να εκτελεί την δοκιμασία πιο αργά από την ομάδα ελέγχου (mean=45.80). β) Για την μέτρηση των διορθωμένων λαθών η κατανομή της μεταβλητής δεν είναι κανονική για την ομάδα ελέγχου (P<0.001, median=0.00, IQR=0.00), για την ομάδα των ασθενών, επίσης, δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, IQR=0.00) και για τη διαφορά των τιμών μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, IQR=0.00). Η σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων έγινε όπως παραπάνω με το Wilcoxon Signed Rank test και έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά (P=1>0.05) γ) Για την μέτρηση των μη διορθωμένων λαθών η μεταβλητή παραμένει σταθερή στην τιμή 0 και για τις δύο ομάδες οπότε δεν ελέγχεται η κανονικότητα της κατανομής και δεν υπάρχει διαφορά στην απόδοση των δύο ομάδων. δ) Στη μέτρηση του συνόλου των λαθών η κατανομή της μεταβλητής για την ομάδα ελέγχου δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, IQR=0.00), για την ομάδα των ασθενών δεν είναι

96 96 κανονική (P<0.001, median=0.00, IQR=0.00) και η διαφορά των τιμών των δύο ομάδων δεν έχει κανονική κατανομή (P<0.001, median=0.00, IQR=0.00). H σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων γίνεται όπως προηγουμένως και δείχνει ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά (P=1>0.05). iii) Παρεμβολή Έλεγχος της κανονικότητας εκτελέστηκε όπως προηγουμένως ο οποίος έδειξε: α) Στην μέτρηση του χρόνου για την ομάδα ελέγχου η μεταβλητή δεν είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.014<0.05, median=106, ΙQR=43), για την ομάδα των ασθενών η μεταβλητή δεν είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.025<0.05, median=111, IQR=56) και για την διαφορά των τιμών της μέτρησης για τις δύο ομάδες η μεταβλητή είναι κανονικά κατανεμημένη (P=0.90>0.05, mean=-2.60, SD=51.29). H σύγκριση της απόδοσης για της δύο ομάδες γίνεται όπως παραπάνω με t-test κατά ζεύγη το οποίο δείχνει ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά (P=0.85>0.05). β) Στη μέτρηση των διορθωμένων λαθών για την ομάδα ελέγχου η κατανομή της μεταβλητής δεν είναι κανονική (P<0.001, median=1, ΙQR=2), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή δεν είναι κανονική (P=0.001<0.005, median=1, IQR=2) και για τη διαφορά των τιμών της μέτρησης μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή της μεταβλητής είναι κανονική (P=0.43>0.05, mean=0.40, SD=1.45). Η σύγκριση της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων, όπως προηγουμένως γίνεται με t-test κατά ζεύγη το οποίο έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά (P=0.30>0.05). γ) Στη μέτρηση των μη διορθωμένων λαθών για την ομάδα ελέγχου η κατανομή της μεταβλητής δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, ΙQR=0.00), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, IQR=0.00) και για τη διαφορά των τιμών μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, ΙQR=0.00).

97 97 Η σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων έγινε, όπως παραπάνω με Wilcoxon Signed Rank Test το οποίο έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων στην μέτρηση αυτή (P=0.26>0.05). δ) Στη μέτρηση του συνόλου των λαθών για την ομάδα ελέγχου η κατανομή της μεταβλητής δεν είναι κανονική (P<0.001, median=1, ΙQR=2), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή της μεταβλητής δεν είναι κανονική (P<0.001, median=1, IQR=3) και για την διαφορά των τιμών της μέτρησης μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή είναι κανονική (P=0.49>0.05, mean=0.2, SD=1.74). H σύγκριση της απόδοσης για τις δύο ομάδες γίνεται όπως παραπάνω με το t-test κατά ζεύγη το οποίο δείχνει ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων για την συγκεκριμένη μέτρηση (P=0.66>0.05). iv) Διαφορά χρόνου απόδοσης μεταξύ των υποδοκιμασιών παρεμβολής και κατονομασίας. Για την ομάδα ελέγχου η κατανομή της μεταβλητής της διαφοράς του χρόνου απόδοσης δεν είναι κανονική (P=0.003<0.05, median=41, IQR=31) και για την ομάδα των ασθενών είναι κανονική (P=00.7>0.05, median=40, IQR=36) και για τη διαφορά της μέτρησης μεταξύ των δύο ομαδών η κατανομή είναι κανονική (P=0.67>0,05, mean=-2.20, SD=42.38). Η σύγκριση της διαφοράς του χρόνου απόδοσης για τις υποδοκιμασίες παρεμβολής και κατονομασίας για τις δύο ομάδες γίνεται με το t-test κατά ζεύγη το οποίο δείχνει ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομαδών για την συγκεκριμένη μέτρηση (P=0.84>0.05). 8) H δοκιμασία του Πύργου του Λονδίνου H μέτρηση της απόδοσης στην δοκιμασία αυτή προκύπτει από το άθροισμα των βαθμών που έχει πετύχει ο εξεταζόμενος σε κάθε ένα «πρόβλημα» από τα 12 που του ζητείται να λύσει. Σε κάθε «πρόβλημα» η πιθανή βαθμολογία είναι 3 βαθμοί αν το λύσει με την πρώτη προσπάθεια, 2 αν το λύσει με την δεύτερη, 1 αν το λύσει με την τρίτη και 0 βαθμοί για οποιαδήποτε άλλη προσπάθεια. Ένας συνολικός βαθμός απόδοσης

98 98 προκύπτει για κάθε εξεταζόμενο στην δοκιμασία του Πύργου του Λονδίνου. Έλεγχος της κανονικότητας έγινε όπως προηγουμένως και έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή της μεταβλητής της απόδοσης στην δοκιμασία αυτή δεν είναι κανονική (P=0.043<0.05, median=32, ΙQR=5), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή της μεταβλητής δεν είναι κανονική (P<0.001, median=33, IQR=3) και για τη διαφορά των τιμών της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή δεν είναι κανονική (P=0.002<0.05, median=-1, IQR=6). H σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων γίνεται όπως παραπάνω με Wilcoxon Signed Rank test το οποίο δείχνει ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων (P=0.46>0.05). 9) Frontal Assessment Battery (FAB) H συστοιχία αυτή είναι σύντομη ( 10 min ) δίνει ένα συνολικό βαθμό απόδοσης της μετωπιαίας λειτουργίας και έξι επιμέρους για διαφορετικές μετωπιαίες λειτουργίες. i) Συνολικός βαθμός απόδοσης Έλεγχος της κανονικότητας έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή της μεταβλητής δεν είναι κανονική (P=0.001<0.05, median=23, IQR=1), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή δεν είναι κανονική (P=0.026<0.05, median=21, IQR=3) και για τις διαφορές των τιμών της απόδοσης για τις δύο ομάδες η κατανομή είναι κανονική (P=0.20>0.05, mean=1.13, SD=1.60). H σύγκριση της συνολικής απόδοσης στο FAB μεταξύ των δύο ομάδων έγινε με t-test κατά ζεύγη, όπως προηγουμένως, και έδειξε ότι η διαφορά τους είναι σημαντική (P=0.016<0.05) με την ομάδα ελέγχου (median=23, IQR=1) να αποδίδει σημαντικά υψηλότερα από την ομάδα των ασθενών (median=21, IQR=3). ii) FAB 1 (Ομοιότητες) Έλεγχος της κανονικότητας για την κατανομή της μεταβλητής της απόδοσης στη συγκεκριμένη υποδοκιμασία έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή δεν είναι κανονική

99 99 (P<0.001, median=3, IQR=0.00), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=3, IQR=0.00) και για τις διαφορές των τιμών μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0, IQR=0.00). Η σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων, όπως και παραπάνω, έγινε με Wilcoxon Signed Rank test. Η στατιστική ανάλυση έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στην απόδοση των δύο ομάδων (P=1>0.05). iii) Fab 2 (Λεκτική ευχέρεια) Η απόδοση για την ομάδα ελέγχου είναι σταθερή στον ανώτερο βαθμό (3), οπότε δεν γίνεται έλεγχος κανονικότητας της κατανομής. Έλεγχος της κανονικότητας για την κατανομή της απόδοσης στην συγκεκριμένη δοκιμασία έδειξε ότι για την ομάδα των ασθενών η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=3, IQR=0.00) και η διαφορά των τιμών της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων δεν είναι κανονικά κατανεμημένη (P<0.001, median=0, IQR=0.00). H σύγκριση της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων έγινε με Wilcoxon signed Rank test το οποίο έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά (P=0.08>0.05). iv) Fab 3 (Προγραμματισμός κίνησης) Έλεγχος της κανονικότητας για την κατανομή της απόδοσης στη συγκεκριμένη δοκιμασία έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=8.00, IQR=0.00), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=8, IQR=1) και για τη διαφορά των τιμών της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή δεν είναι κανονική (P=0.048<0.05, median=0.00, IQR=1). H σύγκριση της απόδοσης για τις δύο ομάδες έγινε όπως προηγουμένως με Wilcoxon Signed Rank test το οποίο έδειξε ότι η διαφορά είναι σημαντική (P=0.031<0.05). Έλεγχος των δεδομένων των συμμετεχόντων στις δύο ομάδες φανερώνει ότι η ομάδα των ασθενών είχε χαμηλότερη βαθμολογία από την ομάδα ελέγχου.

100 100 v) Fab4 (Ευαισθησία στην παρεμβολή) Έλεγχος της κανονικότητας για την κατανομή της απόδοσης για την συγκεκριμένη δοκιμασία έδειξε ότι για την ομάδα ελέγχου η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=3, ΙQR=0.00), για την ομάδα των ασθενών η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=3, IQR=0.00) και για τη διαφορά των τιμών της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, IQR=0.00). Η σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων έγινε όπως προηγουμένως με Wilcoxon Signed Rank test το οποίο έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στην απόδοση των δύο ομάδων (P=1>0.05). vi) Fab 5 (Ανασταλτικός έλεγχος) Έλεγχος της κανονικότητας για την κατανομή της απόδοσης στη συγκεκριμένη δοκιμασία έδειξε για την ομάδα ελέγχου ότι η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=3, IQR=0.00), για την ομάδα των ασθενών ότι η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=3, IQR=0.00) και για την διαφορά των τιμών της απόδοσης των δύο ομάδων ότι η κατανομή δεν είναι κανονική (P<0.001, median=0.00, IQR=0.00). Η σύγκριση της απόδοσης για τις δύο ομάδες έγινε όπως προηγουμένως με Wilcoxon Signed Rank test το οποίο έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά για τις δύο ομάδες (P=0.48>0.05). vii) Fab 6 (Αντανακλαστική συμπεριφορά) Τόσο η ομάδα ελέγχου όσο και η ομάδα των ασθενών έχουν σταθερά την μέγιστη απόδοση στη συγκεκριμένη δοκιμασία οπότε δεν υπάρχει καμία σημαντική διαφορά στην απόδοση των δύο ομάδων.

101 101 Για την σύγκριση της απόδοσης των δύο ομάδων στην κάθε δοκιμασία τα αποτελέσματα της στατιστικής ανάλυσης για όλες τις γνωστικές δοκιμασίες για τις δύο ομάδες παρουσιάζονται αναλυτικά στους παρακάτω πίνακες (Η απόδοση στην έκτη υποδοκιμασία του FAB είναι σταθερή και για τις δύο ομάδες και έτσι δεν περιλαμβάνεται στους πίνακες παρουσίασης της στατιστικής ανάλυσης. Επίσης, κατά την στατιστική ανάλυση ληφθήκαν υπόψη όλες οι μετρήσεις του Stroop, συμπεριλαμβανομένων και των διορθωμένων και μη διορθωμένων λαθών και στις τρείς συνθήκες. Στους πίνακες παρουσιάζονται ο χρόνος για τις τρείς συνθήκες, η ανάλυση για το σύνολο των λαθών στην συνθήκη της παρεμβολής και η διαφορά των χρόνων για τις συνθήκες παρεμβολής (πρώτη) και κατονομασίας (δεύτερη) καθώς οι υπόλοιπες μετρήσεις των λαθών συχνά ήταν σταθερές, μηδενικές ή πολύ μικρές για τις δύο ομάδες): 2. Πίνακας περιγραφικών στατιστικών στοιχείων για την απόδοση στις δοκιμασίες με κανονική κατανομή της μεταβλητής της απόδοσης. (Χρησιμοποιούνται η μέση τιμή και η τυπική απόκλιση) Δοκιμασία Έλεγχος κανονικότητας, Shapiro-Wilk test(pvalue) Ομάδα ασθενών Ομάδα ελέγχου Ομάδα ασθενών Mean (SD) Ομάδα ελέγχου Σύντομη Σύνολο (26.58) (25.99) εκδοχή, Λεξιλόγιο (9.88) (8.80) WAIS-III Ομοιότητες (3.28) (5.37) Block (15.59) (13.50) design Matrix (5.88) 20 (4.26) reasoning Digit Symbol (25.46) (19.38) Digit Span (4.88) (3.90) Rey Figure B (6.61) (7.04) Φωνολογική ευχέρεια (11.30) (10.69) Λεκτική ευχέρεια (σύνολο) (17.83) (21.13)

102 Πίνακας περιγραφικών στατιστικών στοιχείων για την απόδοση στις δοκιμασίες με μη κανονική κατανομή της μεταβλητής της απόδοσης στη μία ή και στις δύο ομάδες των συμμετεχόντων. (Χρησιμοποιούνται η διάμεσος και το ενδοτεταρτημοριακό εύρος) Δοκιμασία Έλεγχος κανονικότητας, Shapiro-Wilk test (P-value) Μedian (IQR) Ομάδα Ομάδα Ομάδα ασθενών Ομάδα ελέγχου ασθενών ελέγχου Trail A (25) 25 (16) Making B (53) 59 (21) Rey Figure A (9) 28 (15) Σημασιολογική ευχέρεια (8) 62 (26) Πύργος του (3) 32 (5) Λονδίνου Fab (σύνολο) (3) 23 (1) Fab (0) 3 (0) Fab (0) - Fab (1) 8 (0) Fab (0) 3 (0) Fab (0) 3 (0) 4. Πίνακας για τις διαφορές της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων για τις δοκιμασίες που η διαφορά των τιμών της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων έχει κανονική κατανομή. (Χρησιμοποιήθηκε το t-test κατά ζεύγη) Σύντομη εκδοχή WAIS-III Δοκιμασία Έλεγχος κανονικότητας, Shapiro-Wilk test (P-value) Μέση Διαφορά 95% διάστημα εμπιστοσύνης P-value Σύνολο (-7.05, 25.45) 0.24 Λεξιλόγιο (0.23, 9.89) 0.041<0.05 Ομοιότητες (-1.84, 4.17) 0.43 Block (-10.63,12.36) 0.87 Design Μatrix (-1.26, 5.52) 0.20 reasoning Digit Symbol (-13.63,16.30) 0.85 Digit Span (-1.73, 4.93) 0.32 Rey Figure A (-4.91, 6.44) 0.78 B (-5.48, 5.08) 0.94 Φωνολογική ευχέρεια (1.49, 11.83) 0.015<0.05 Σημασιολογική ευχέρεια (9.54, 25.65) 0.000<0.05 Λεκτική ευχέρεια (13.95, 34.58) 0.000<0.05 (σύνολο) Fab (σύνολο) (0.24, 2.01) 0.016<0.05

103 Πίνακας για τις διαφορές της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων για τις δοκιμασίες που η διαφορά των τιμών της απόδοσης των δύο ομάδων δεν έχει κανονική κατανομή. (Χρησιμοποιείται το Wilcoxon Signed Rank test) Δοκιμασία Έλεγχος κανονικότητας, Shapiro-Wilk test(p-value) A B Wilcoxon Signed Rank test (P-value) Trail Making Πύργος του Λονδίνου Fab Fab Fab <0.05 Fab Fab Πίνακας για τα περιγραφικά στατιστικά στοιχεία που αφορούν την δοκιμασία του Stroop και για τις δύο ομάδες. Stroop Shapiro Wilk test (P-value) Ομάδα Ομάδα ασθεν ελέγχο ών υ Mean (SD) Ομάδα ασθενώ ν Ομάδα ελέγχο υ (12.12) (6.75) Median (IQR) Ομάδα ασθενώ ν Ομάδα ελέγχο υ Kατονομασί α Χρόνος (18.70) - - Ανάγνωση Χρόνος (11.88) Παρεμβολή Χρόνος (56) (43) Λάθη (3) 1 (2) (σύνολο) Διαφορά χρόνου παρ.-κατ (36) 41 (31) 7. Πίνακας για τις διαφορές της απόδοσης μεταξύ των δύο ομάδων για την δοκιμασία του Stroop.(Χρησιμοποιήθηκε το t-test κατά ζεύγη) Stroop Shapiro Wilk test (P-value) Μέση Διαφορά 95% διάστημα εμπιστοσύνης P-value Kατονομασία Χρόνος (-17.41, 7.81) 0.43 Ανάγνωση Χρόνος (-14.51, -0.68) 0.034<0.05 Παρεμβολή Χρόνος (-31.00,25.80) 0.85 Λάθη (σύνολο) Διαφορά χρόνου παρ.- κατ (-0.76, 1.16) (-21.27,25.67) 0.84

104 104 Υπολογισμός μεγέθους δείγματος. Για την δοκιμασία της λεκτικής ευχέρειας έγινε υπολογισμός του μεγέθους δείγματος για να προσδιοριστεί ο αριθμός των συμμετεχόντων που χρειάζεται σε κάθε ομάδα ώστε η ισχύ της μελέτης να είναι 80%. Για τον υπολογισμό αυτό χρησιμοποιήθηκε ο μαθηματικός τύπος της Διαφοράς των μέσων τιμών. Για την συνολική απόδοση στην λεκτική ευχέρεια η Διαφορά των μέσων τιμών έδειξε ότι για ισχύ 80% χρειάζεται n=11,88 άτομα. Δηλαδή, με αριθμό συμμετεχόντων n=15 που έχει η παρούσα μελέτη πληρεί τις απαραίτητες προϋποθέσεις για να έχει ισχύ 80% για της μετρήσεις της συνολικής απόδοσης στην λεκτική ευχέρεια. Περίληψη των διαφορών στην απόδοση των δύο ομάδων. Α) Παρατηρούνται στατιστικά σημαντικές διαφορές για την συνολική απόδοση στην δοκιμασία FAB (P=0,016<0,05). Έλεγχος των μέσων όρων της απόδοσης για τις δύο ομάδες (Mέσος όρος ομάδας ελέγχου: Mean=22,4 > Μέσος όρος ομάδας ΝΜΕ: Mean=21,2) φανερώνει ότι η ομάδα ελέγχου είχε σημαντικά υψηλότερη απόδοση από την ομάδα των ασθενών. Περαιτέρω ανάλυση της απόδοσης στις υποδοκιμασίες της FAB δείχνουν ότι στατιστικά σημαντική διαφορά υπάρχει για την τρίτη υποδοκιμασία του προγραμματισμού κίνησης (P=0,031<0,05) με τους υγιείς να αποδίδουν υψηλότερα από τους ασθενείς. Για την δεύτερη υποδοκιμασία της λεκτικής ευχέρειας υπάρχει τάση οι υγιείς να αποδίδουν υψηλότερα από τους ασθενείς χωρίς όμως να είναι στατιστικά σημαντική η διαφορά (FAB λεκτικής ευφράδειας: P=0,83>0,05, FAB ανασταλτικού ελέγχου P=0,48>0,05), με όλους τους υγιείς να αποδίδουν την μέγιστη δυνατή απόδοση. Εάν υπήρχε περιθώριο μεγαλύτερης απόδοσης στη δοκιμασία ενδεχομένως η διαφορά να έφτανε σε στατιστικά σημαντικό επίπεδο, όπως και έγινε στην ξεχωριστή δοκιμασία της λεκτικής ευχέρειας. Ενώ για τις υπόλοιπες υποδοκιμασίες του FAB δεν υπάρχουν διαφορές. Β) Επίσης, παρατηρείται διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες για την απόδοση στις δοκιμασίες της λεκτικής ευχέρειας. Έτσι, τόσο για την

105 105 φωνολογική ευχέρεια (P=0,015<0,05) όσο και για την σημασιολογική ευχέρεια (P<0,001) όπως και για την συνολική απόδοση στην λεκτική ευχέρεια (P<0,001) παρατηρούνται στατιστικά σημαντικές διαφορές. Έλεγχος των μέσων όρων φανερώνει ότι και για τις τρείς μετρήσεις η απόδοση της ομάδας ελέγχου είναι σημαντικά υψηλότερη από αυτή των ασθενών (Φωνολογική ευχέρεια: Μέσος όρος ομάδας ελέγχου=40,6>μέσος όρος ομάδας ασθενών=33,93, Σημασιολογική ευχέρεια: Μέσος όρος ομάδας ελέγχου=61,87>μέσος όρος ομάδας ασθενών=44,27, Συνολική Λεκτική ευχέρεια: Μέσος όρος ομάδας ελέγχου=102,47>μέσος όρος ομάδας ασθενών=78,2). Γ) Στατιστικά σημαντική διαφορά παρατηρείται και για την μέτρηση του χρόνου ανάγνωσης στη δοκιμασία Stroop για την υποδοκιμασία της ανάγνωσης των λέξεων (P=0,034<0,05). Με τους ασθενείς να χρειάζονται περισσότερο χρόνο για την ανάγνωση των λέξεων από τους υγιείς (Χρόνος υποδοκιμασίας ανάγνωσης Stroop (sec): Μέσος όρος ομάδας ελέγχου=45,8< Μέσος όρος ομάδας ασθενών=53,4). Για τις υπόλοιπες μετρήσεις της δοκιμασίας του Stroop ( αριθμού των λαθών και χρόνου αποπεράτωσης) δεν υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές με τους ασθενείς να έχουν την τάση να είναι περισσότερο βραδείς και στις άλλες δύο υποδοκιμασίες σε σχέση με τους υγιείς (Χρόνος υποδοκιμασίας κατονομασίας Stroop (sec): Μέσος όρος ομάδας ελέγχου=64,27<μέσος όρος ομάδας ασθενών=69,07, Χρόνος υποδοκιμασίας παρεμβολής Stroop (sec): Μέσος όρος ομάδας ελέγχου=115,6<μέσος όρος ομάδας ασθενών=118,2). Δ) Το σύνολο του δείκτη νοημοσύνης όπως μετράται από τις υποδοκιμασίες του WAIS-III που χρησιμοποιήθηκαν (Λεξιλόγιο, Ομοιότητες, Block Design, Matrix Reasoning) δεν παρουσιάζει στατιστικά σημαντικές διαφορές. Έλεγχος της κάθε υποδοκιμασίας ξεχωριστά φανερώνει ότι η απόδοση στο λεξιλόγιο παρουσιάζει στατιστικά σημαντική διαφορά για τις δύο ομάδες (P=0,041<0,05) ενώ οι υπόλοιπες όχι. Έλεγχος των μέσων όρων της απόδοσης στην υποδοκιμασία του Λεξιλογίου για τις δύο ομάδες δείχνει ότι οι υγιείς είχαν σημαντικά υψηλότερη απόδοση από τους ασθενείς (WAIS-III Λεξιλόγιο: Μέσος όρος ομάδας ελέγχου=48,7>μέσος όρος ομάδας

106 106 ασθενών=43,7). Για κάθε υποδοκιμασία όπως και για την συνολική μέτρηση του δείκτη νοημοσύνης η ομάδα ελέγχου είχε την τάση να αποδίδει υψηλότερα από την ομάδα των ασθενών (WAIS-III σύντομη εκδοχή, συνολικός δείκτης νοημοσύνης: Μέσος όρος ομάδας ελέγχου=135,07>μέσος όρος ομάδας ασθενών=125,87, WAIS-III Ομοιότητες: Μέσος όρος ομάδας ελέγχου=26,2>μέσος όρος ομάδας ασθενών=25,07, WAIS-III Block Design: Μέσος όρος ομάδας ελέγχου=40,13>μέσος όρος ομάδας ασθενών=39,26, WAIS-III Matrix Reasoning: Μέσος όρος ομάδας ελέγχου=20>μέσος όρος ομάδας ασθενών=17,87) με στατιστικά σημαντική διαφορά μονάχα για την υποδοκιμασία του Λεξιλογίου. Ε) Για όλες τις υπόλοιπες μετρήσεις στην απόδοση των γνωστικών δοκιμασιών δεν υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές για τις δύο ομάδες. Στις περισσότερες μετρήσεις ο έλεγχος των μέσων όρων φανερώνει ελαφρώς υψηλότερη απόδοση για την ομάδα ελέγχου σε σύγκριση με την ομάδα των ασθενών. Σχέση διαφόρων παραμέτρων του προφίλ των συμμετεχόντων με την απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες. Παράμετροι που θεωρήθηκαν πιθανό να επηρεάζουν την απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες και για τις δύο ομάδες καταγράφηκαν σε ερωτηματολόγια που συμπλήρωσαν όλοι οι συμμετέχοντες. Συγκεκριμένα για την ομάδα των ασθενών καταγράφηκαν: α) η διάρκεια της ασθένειας, β) ο χρόνος που έχει περάσει από την τελευταία κρίση, γ) η ηλικία έναρξης της ασθένειας, δ) τα χρόνια εκπαίδευσης, ε) η ηλικία, στ) η φαρμακευτική αγωγή, ζ) το φύλο. Για την ομάδα ελέγχου καταγράφηκαν: α) τα χρόνια εκπαίδευσης, β) η ηλικία και γ) το φύλο. Η σχέση μεταξύ των διαφόρων παραμέτρων με την απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες υπολογίστηκε με τη βοήθεια του κατάλληλου συντελεστή συσχέτισης. Έτσι προκύπτουν τα παρακάτω ευρήματα:

107 107 Συσχετισμοί της απόδοσης στις γνωστικές δοκιμασίες με παραμέτρους της ομάδας των ασθενών. Α) Διάρκεια της ασθένειας: Για την εξέταση των σχέσεων των διαφόρων παραμέτρων του δείγματος με την απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες χρησιμοποιείται ο συντελεστής συσχέτισης. Η διάρκεια της ασθένειας σχετίζεται αρνητικά με τη φωνολογική ευχέρεια σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (r=-0,569, P=0,027<0,05) για την ομάδα των ασθενών. Η σημασιολογική ευχέρεια (r=-0,25 P=0,37>0,05) καθώς και οι απόδοση στην συνολική λεκτική ευχέρεια (r=-0,48 P=0,069>0,05) σχετίζονται αρνητικά με την διάρκεια της ασθένειας αλλά όχι σε στατιστικά σημαντικό βαθμό. Ο χρόνος ανάγνωσης στην υποδοκιμασία της ανάγνωσης των λέξεων του Stroop σχετίζεται θετικά με την διάρκεια της νόσου σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (r=0,58 P=0,024<0,05). Δηλαδή, όσο αυξάνεται η διάρκεια της ασθένειας αυξάνεται και ο χρόνος που χρειάζονται οι ασθενείς για την ανάγνωση των λέξεων στο Stroop. Επίσης, η συνολική απόδοση στο δείκτη νοημοσύνης (WAIS-III, σύντομη εκδοχή) καθώς και σε όλες τις υπόλοιπες δοκιμασίες εκτός του Stroop συσχετίζονται αρνητικά με την διάρκεια της ασθένειας αλλά οι συσχετίσεις αυτές δεν είναι στατιστικά σημαντικές. Για το Stroop, όπου όσο αυξάνεται ο αριθμός της βαθμολόγησης που αφορά λάθη και χρόνο μειώνεται η απόδοση στην δοκιμασία, η συσχέτιση είναι θετική μη στατιστικά σημαντική. Δηλαδή, για όλες τις μετρήσεις όσο αυξάνεται η διάρκεια της ασθένειας μειώνεται η απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες με στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα μόνο για την φωνολογική ευχέρεια και τον χρόνο ανάγνωσης στην υποδοκιμασία ανάγνωσης του Stroop. Οι βαθμοί συσχέτισης και η στατιστική σημαντικότητα (P) για την διάρκεια της ασθένειας σε σχέση με κάθε μια από τις μετρήσεις γνωστικής απόδοσης δίνεται στους παρακάτω πίνακες:

108 Πίνακας για την συσχέτιση της διάρκειας της ασθένειας και την απόδοση στην κάθε γνωστική δοκιμασία για την ομάδα των ασθενών για μεταβλητές με κανονική κατανομή (Pearson Correlation): WAIS-III, σύντομη εκδοχή Δοκιμασία Διάρκεια της ασθένειας Pearson s r P-value Σύνολο -0,257 0,356 Λεξιλόγιο -0,188 0,503 Ομοιότητες -0,402 0,137 Block Design -0,113 0,689 Matrix reasoning ,242 Digit Symbol -0,446 0,096 Digit Span -0,406 0,133 Rey Figure B -0,140 0,618 Φωνολογική ευχέρεια -0,569 0,027<0,05 Λεκτική ευχέρεια (σύνολο) -0,482 0, Πίνακας για την συσχέτιση της διάρκειας της ασθένειας και την απόδοση στην κάθε γνωστική δοκιμασία για την ομάδα των ασθενών για μεταβλητές με μη κανονική κατανομή (Spearman s rho): Διάρκεια της ασθένειας Δοκιμασία Spearman s rho P-value Trail A 0,232 0,406 Making B 0,263 0,344 Rey Figure A -0,264 0,341 Σημασιολογική ευχέρεια -0,149 0,596 Πύργος του Λονδίνου -0,121 0,667 Fab (σύνολο) -0,156 0,579 Fab 1 0,046 0,872 Fab 2-0,349 0,202 Fab 3 0,096 0,734 Fab 4-0,124 0,659 Fab 5-0,216 0, Πίνακας για την συσχέτιση της διάρκειας της ασθένειας και την απόδοση του STROOP για την ομάδα των ασθενών. Διάρκεια της ασθένειας Δοκιμασία Stroop Pearson s r Spearman s rho P-Value Kατονομασία Χρόνος 0,428 0,111 Ανάγνωση Χρόνος 0,577 0,024<0,05 Παρεμβολή Χρόνος 0,321 0,243 Λάθη (σύνολο) 0,083 0,769 Διαφορά xρόνου παρ.-κατ. 0,247 0,375

109 Γραφική παράσταση της απόδοσης της φωνολογικής ευχέρειας των ασθενών σε συνάρτηση με τη διάρκεια της ασθένειας σε χρόνια. 12. Γραφική παράσταση του χρόνου ανάγνωσης στη δεύτερη δοκιμασία του Stroop (ανάγνωση) για τους ασθενείς σε συνάρτηση με τη διάρκεια της ασθένειας σε χρόνια.

110 110 Β) Χρόνος που έχει περάσει από την τελευταία κρίση: Η απόδοση στην δοκιμασία Digit Symbol σχετίζεται θετικά με το χρόνο που έχει περάσει από την τελευταία κρίση σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (r=0,55 P=0,033<0,05). Η συνολική απόδοση στο FAB σχετίζεται θετικά με οριακά μη στατιστικά σημαντική συσχέτιση (r=0,50 P=0,059>0,05). Η λεκτική ευφράδεια δεν παρουσιάζει καμία συσχέτιση με τον χρόνο που έχει περάσει από την τελευταία κρίση. Οι περισσότερες δοκιμασίες παρουσιάζουν θετική συσχέτιση εκτός του Stroop που παρουσιάζει αρνητική, δηλαδή αυξάνεται η απόδοση με την αύξηση του χρόνου που έχει περάσει από την τελευταία κρίση, αλλά είναι μη στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις. 13. Πίνακας για την συσχέτιση του χρόνου που έχει περάσει από την τελευταία κρίση και την απόδοση στην κάθε γνωστική δοκιμασία για την ομάδα των ασθενών: WAIS-III, σύντομη εκδοχή Χρόνος από την τελευταία κρίση Δοκιμασία Spearman s rho P-value Σύνολο 0,484 0,067 Λεξιλόγιο 0,307 0,265 Ομοιότητες 0,396 0,144 Block Design 0,380 0,162 Matrix reasoning 0,205 0,464 Digit Symbol 0,552 0,033<0,05 Digit Span 0,447 0,095 Rey Figure A 0,279 0,314 Rey Figure B 0,295 0,286 Φωνολογική ευχέρεια 0,071 0,802 Σημασιολογική ευχέρεια -0,031 0,914 Λεκτική ευχέρεια (σύνολο) 0,009 0,975 Trail Making A -0,230 0,409 B -0,500 0,057 Πύργος του Λονδίνου 0,160 0,570 Fab (σύνολο) 0,498 0,059 Fab 1 0,041 0,129 Fab 2 0,387 0,154 Fab 3 0,169 0,548 Fab 4 0,124 0,660 Fab 5 0,573 0,026

111 Πίνακας για την συσχέτιση του χρόνου που έχει περάσει από την τελευταία κρίση και την απόδοση σε κάθε υποδοκιμασία του STROOP για την ομάδα των ασθενών: Χρόνος από την τελευταία κρίση Δοκιμασία Stroop Spearman s rho P-Value Kατονομασία Χρόνος -0,221 0,451 Ανάγνωση Χρόνος -0,263 0,343 Παρεμβολή Χρόνος -0,229 0,411 Λάθη (σύνολο) -0,062 0,827 Διαφορά xρόνου παρ.-κατ -0,225 0, Γραφική παράσταση της απόδοσης των ασθενών στη δοκιμασία Digit Symbol σε συνάρτηση με τον χρόνο που έχει περάσει από την τελευταία κρίση σε μήνες. Γ) Ηλικία έναρξης της ασθένειας: Η ηλικία έναρξης της ασθένειας σχετίζεται θετικά με τον χρόνο για την ολοκλήρωση του Trail Making A (r=0,523 P=0,046<0,05). Δηλαδή, όσο μικρότερη η ηλικία έναρξης της νόσου τόσο μικρότερος και ο χρόνος ολοκλήρωσης της δοκιμασίας τόσο υψηλότερη η απόδοση. Δεν υπάρχει καμία συσχέτιση της ηλικίας έναρξης της ασθένειας με την απόδοση στις υπόλοιπες γνωστικές δοκιμασίες σε στατιστικά σημαντικό βαθμό.

112 Πίνακας για τη συσχέτιση της ηλικίας έναρξης της ασθένειας και την απόδοση στην κάθε γνωστική δοκιμασία για την ομάδα των ασθενών, για μεταβλητές με κανονική κατανομή (Pearson Correlation): WAIS-III, σύντομη εκδοχή Δοκιμασία Ηλικία έναρξης της ασθένειας Pearson s r P-value Σύνολο -0,336 0,221 Λεξιλόγιο -0,472 0,750 Ομοιότητες -0,830 0,769 Block Design -0,190 0,499 Matrix reasoning -0,175 0,533 Digit Symbol -0,308 0,265 Digit Span -0,305 0,270 Rey Figure B 0,145 0,606 Φωνολογική ευχέρεια -0,416 0,123 Λεκτική ευχέρεια (σύνολο) -0,220 0, Πίνακας για την συσχέτιση της ηλικίας έναρξης της ασθένειας και την απόδοση στην κάθε γνωστική δοκιμασία για την ομάδα των ασθενών, για μεταβλητές με μη κανονική κατανομή (Spearman s rho): Ηλικία έναρξης της ασθένειας Δοκιμασία Spearman s rho P-value Trail A 0,523 0,046<0,05 Making B 0,291 0,292 Rey Figure A 0,480 0,070 Σημασιολογική ευχέρεια 0,024 0,933 Πύργος του Λονδίνου 0,045 0,873 Fab (σύνολο) 0,044 0,875 Fab 1 0,254 0,361 Fab 2-0,216 0,439 Fab 3-0,801 0,774 Fab 4 0,283 0,306 Fab 5-0,326 0, Πίνακας για την συσχέτιση της ηλικίας έναρξης της ασθένειας και την απόδοση του STROOP για την ομάδα των ασθενών. Ηλικία έναρξης της ασθένειας Δοκιμασία Stroop Pearson s r Spearman s rho P-Value Kατονομασία Χρόνος 0,020 0,945 Ανάγνωση Χρόνος -0,041 0,885 Παρεμβολή Χρόνος 0,096 0,733 Λάθη (σύνολο) 0,470 0,077 Διαφορά xρόνου παρ.-κατ. 0,318 0,248

113 Γραφική παράσταση για την συσχέτιση της απόδοσης στη δοκιμασία Trail Making A με την ηλικία έναρξης της ασθένειας για την ομάδα των ασθενών. Δ) Χρόνια εκπαίδευσης: Για την ομάδα των ασθενών τα χρόνια εκπαίδευσης συσχετίζονται στατιστικά σημαντικά με θετικό δείκτη συσχέτισης με την συνολική απόδοση στην μέτρηση του δείκτη νοημοσύνης (WAIS-III, σύντομη εκδοχή) (r=0,59 P=0,020<0,05), η οποία οφείλεται κυρίως σε σημαντική θετική συσχέτιση με την απόδοση στην υποδοκιμασία του Λεξιλογίου (r=0,62, P=0,014<0,05), με την απόδοση στην δοκιμασία Digit Symbol (r=0,55 P=0,035<0,05), με την απόδοση στην δοκιμασία Digit Span (r=0,61 P=0,016<0,05) και με αρνητικό δείκτη συσχέτισης με την απόδοση στην δοκιμασία Trail Making A (r=-0,57 P=0,026<0,05). Επίσης, η τρίτη υποδοκιμασία του FAB του προγραμματισμού κίνησης συσχετίζεται θετικά με τα χρόνια εκπαίδευσης σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (r=0,59 P=0,020<0,05), η μέτρηση των συνολικών λαθών για την υποδοκιμασία της παρεμβολής του Stroop συσχετίζεται αρνητικά σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (r=-0,54 P=0,038<0,05) καθώς και η διαφορά του χρόνου της τρίτης υποδοκιμασίας του Stroop (παρεμβολή) με τον χρόνο της πρώτης υποδοκιμασίας (κατονομασία) συσχετίζεται αρνητικά σε σημαντικό βαθμό με τα χρόνια εκπαίδευσης (r=-0,56,

114 114 P=0,028<0,05). Η απόδοση στις υπόλοιπες δοκιμασίες δεν σχετίζεται σε σημαντικό βαθμό με τα χρόνια εκπαίδευσης των ασθενών. 20. Πίνακας για την συσχέτιση του χρόνου εκπαίδευσης και την απόδοση στην κάθε γνωστική δοκιμασία για την ομάδα των ασθενών: WAIS-III, σύντομη εκδοχή Χρόνος εκπαίδευσης Δοκιμασία Spearman s rho P-value Σύνολο 0,594 0,020<0,05 Λεξιλόγιο 0,618 0,014<0,05 Ομοιότητες 0,094 0,739 Block Design 0,407 0,132 Matrix reasoning 0,329 0,231 Digit Symbol 0,546 0,035<0,05 Digit Span 0,609 0,016<0,05 Rey Figure A -0,573 0,026<0,05 Rey Figure B -0,408 0,131 Φωνολογική ευχέρεια 0,306 0,268 Σημασιολογική ευχέρεια 0,326 0,236 Λεκτική ευχέρεια (σύνολο) 0,288 0,298 Trail Making A -0,573 0,026<0,05 B -0,408 0,131 Πύργος του Λονδίνου -0,035 0,902 Fab (σύνολο) 0,490 0,064 Fab 1-0,276 0,320 Fab 2 0,449 0,093 Fab 3 0,591 0,020<0,05 Fab 4-0,282 0,309 Fab 5 0,435 0, Πίνακας για την συσχέτιση του χρόνου εκπαίδευσης και την απόδοση σε κάθε υποδοκιμασία του STROOP για την ομάδα των ασθενών: Χρόνος εκπαίδευσης Δοκιμασία Stroop Spearman s rho P-Value Kατονομασία Χρόνος -0,035 0,901 Ανάγνωση Χρόνος -0,208 0,457 Παρεμβολή Χρόνος -0,345 0,208 Λάθη (σύνολο) -0,538 0,038<0,05 Διαφορά xρόνου παρ.-κατ -0,566 0,028<0,05

115 22. Γραφικές παραστάσεις για όλες τις σημαντικές συναρτήσεις του χρόνου εκπαίδευσης με την γνωστική απόδοση για την ομάδα των ασθενών. 115

116 116 Ε) Ηλικία: Η φωνολογική ευχέρεια συσχετίζεται με αρνητικό συντελεστή συσχέτισης με την ηλικία των ασθενών σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (r=-0,60 P=0,019<0,05). Ο χρόνος ανάγνωσης στην υποδοκιμασία της ανάγνωσης του Stroop συσχετίζεται αρνητικά με την ηλικία των ασθενών με στατιστική σημαντικότητα (r=0,54 P=0,038<0,05). Η απόδοση στις υπόλοιπες δοκιμασίες δεν συσχετίζεται σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με τη ηλικία των ασθενών. Υπάρχει υψηλή θετική συσχέτιση μεταξύ της διάρκειας της ασθένειας και της ηλικίας των ασθενών (r=0,99 P<0,001)

117 117 οπότε οι συσχετίσεις που προκύπτουν για τις παραμέτρους αυτές δεν είναι εύκολο να αποδοθούν στην μία ή άλλη παράμετρο. 23. Πίνακας για τη συσχέτιση της ηλικίας των ασθενών και την απόδοση στην κάθε γνωστική δοκιμασία, για μεταβλητές με κανονική κατανομή (Pearson Correlation): Δοκιμασία WAIS-III, σύντομη εκδοχή Ηλικία των ασθενών Pearson s r P-value Σύνολο -0,289 0,296 Λεξιλόγιο -0,237 0,395 Ομοιότητες -0,393 0,147 Block Design -0,135 0,631 Matrix reasoning -0,330 0,230 Digit Symbol -0,464 0,082 Digit Span -0,426 0,113 Rey Figure B -0,116 0,679 Φωνολογική ευχέρεια -0,594 0,019<0,05 Λεκτική ευχέρεια (σύνολο) -0,486 0, Πίνακας για την ηλικία των ασθενών και την απόδοση στην κάθε γνωστική δοκιμασία, για μεταβλητές με μη κανονική κατανομή (Spearman s rho): Ηλικία των ασθενών Δοκιμασία Spearman s rho P-value Trail A 0,318 0,248 Making B 0,287 0,300 Rey Figure A -0,165 0,558 Σημασιολογική ευχέρεια -0,129 0,648 Πύργος του Λονδίνου -0,136 0,629 Fab (σύνολο) -0,117 0,677 Fab 1 0,068 0,809 Fab 2-0,348 0,204 Fab 3 0,111 0,693 Fab 4-0,093 0,742 Fab 5` -0,251 0,366

118 Πίνακας για την συσχέτιση της ηλικίας των ασθενών και την απόδοση του STROOP. Ηλικία ασθενών Δοκιμασία Stroop Pearson s r Spearman s rho P-Value Kατονομασία Χρόνος 0,404 0,135 Ανάγνωση Χρόνος 0,540 0,038<0,05 Παρεμβολή Χρόνος 0,340 0,215 Λάθη (σύνολο) 0,140 0,598 Διαφορά xρόνου παρ.-κατ. 0,276 0, Γραφικές παραστάσεις για τις στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις της ηλικίας των ασθενών με την γνωστική απόδοση.

119 119 ΣΤ) Φαρμακευτική αγωγή: Όσον αφορά την φαρμακευτική αγωγή οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τέσσερεις ομάδες ανάλογα με τον τύπο του φαρμάκου που τους χορηγούνταν την περίοδο της γνωστικής αξιολόγησης (Valproic acid, Levetiracetam, Valproic acid και Levetiracetam, κανένα). Η σύγκριση της απόδοσης στις γνωστικές δοκιμασίες για τις τέσσερεις ομάδες με διαφορετική φαρμακευτική αγωγή έδειξε ότι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική επίδραση της φαρμακευτικής αγωγής στην απόδοση. Η ομάδα των ασθενών που χορηγείται το Valproic acid θεωρήθηκε μικρή στον αριθμό ατόμων (11) ώστε να εκτελεστεί στατιστικός έλεγχος για το αν η δοσολογία του φαρμάκου σχετίζεται με την απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες. Ζ) Φύλο: Για να συγκριθεί η απόδοση στις γνωστικές δοκιμασίες για τους άντρες και τις γυναίκες της ομάδας των ασθενών χρησιμοποιείται το Student s t-test όπου η κατανομή της απόδοσης είναι κανονική και το Mann-Whitney U test όπου η κατανομή της απόδοσης δεν είναι κανονική. Σε όλες τις περιπτώσεις πρώτα γίνεται έλεγχος για ίσες διακυμάνσεις μέσα στις ομάδες με το Levene s test for equality of variances και όπου χρειάζεται γίνεται η απαραίτητη διόρθωση για τον υπολογισμό της τιμής του P. Σε όλες τις δοκιμασίες δεν υπήρξε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο φύλων όσον αφορά την απόδοση τους για την ομάδα των ασθενών. Συσχετισμοί της απόδοσης στις γνωστικές δοκιμασίες με παραμέτρους για την ομάδα ελέγχου. A) Χρόνια εκπαίδευσης: Για την ομάδα ελέγχου τα έτη εκπαίδευσης συσχετίζονται θετικά με την απόδοση στην δοκιμασία Digit Symbol (r=0,768 P=0,001<0,05) και με την υποδοκιμασία του WAIS-III Ομοιότητες (r=0,53 P=0,040<0,05) σε στατιστικά σημαντικό βαθμό. Επίσης, όλες οι μετρήσεις για το Stroop σχετίζονται αρνητικά σε στατιστικά σημαντικό βαθμό με τα χρόνια εκπαίδευσης (Χρόνος υποδοκιμασίας κατονομασίας: r=-0,55 P=0,034<0,05, Χρόνος υποδοκιμασίας ανάγνωσης r=-0,56

120 120 P=0,031<0,05, Χρόνος υποδοκιμασίας παρεμβολής r=-0,79 P=0,001<0,05, Λάθη διορθωμένα υποδοκιμασίας παρεμβολής r=-0,63 P=0,012<0,05, Λάθη μη διορθωμένα υποδοκιμασίας παρεμβολής r=- 0,595 P=0,019<0,05, Λάθη συνολικά υποδοκιμασία παρεμβολής r=-0,65 P=0,009<0,05, Διαφορά χρόνου απόδοσης παρεμβολής από χρόνο απόδοσης κατονομασίας r=-0,616 P=0,014<0,05). Η απόδοση στις υπόλοιπες δοκιμασίες δεν συσχετίζεται με στατιστική σημαντικότητα με τα έτη εκπαίδευσης. 27. Πίνακας για τη συσχέτιση του χρόνου εκπαίδευσης και την απόδοση στην κάθε γνωστική δοκιμασία της ομάδας ελέγχου, για μεταβλητές με κανονική κατανομή (Pearson Correlation): WAIS-III, σύντομη εκδοχή Χρόνος εκπαίδευσης για την ομάδα ελέγχου Δοκιμασία Pearson s r P-value Σύνολο 0,410 0,129 Λεξιλόγιο 0,462 0,083 Ομοιότητες 0,534 0,040<0,05 Block Design 0,351 0,200 Matrix reasoning Digit Symbol 0,768 0,001<0,05 Digit Span 0,482 0,069 Trail making A -0,029 0,919 Rey Figure A 0,086 0,760 Rey Figure B -0,058 0,838 Φωνολογική ευχέρεια 0,498 0,059 Σημασιολογική ευχέρεια 0,265 0,340 Λεκτική ευχέρεια (σύνολο) 0,415 0,124 Πύργος του Λονδίνου 0,404 0, Πίνακας για το χρόνο εκπαίδευσης και την απόδοση στην κάθε γνωστική δοκιμασία για την ομάδα ελέγχου, για μεταβλητές με μη κανονική κατανομή (Spearman s rho). (Οι μεταβλητές της απόδοσης στην δεύτερη υποδοκιμασία και έκτη υποδοκιμασία του Fab είναι σταθερές και δεν περιλαμβάνονται στους πίνακες): Χρόνος εκπαίδευσης για την ομάδα ελέγχου Δοκιμασία Spearman s rho P-value Trail Making B -0,050 0,861 WAIS-III, Matrix Reasoning 0,229 0,413 Fab (σύνολο) 0,438 0,103 Fab 1 0,344 0,210 Fab 3 0,097 Ο,730 Fab 4 0,092 0,745 Fab 5` 0,412 0,127

121 Πίνακας για τον χρόνο εκπαίδευσης και την απόδοση του STROOP για την ομάδα ελέγχου. Χρόνος εκπαίδευσης για την ομάδα ελέγχου Δοκιμασία Stroop Pearson s r Spearman s rho P-Value Kατονομασία Χρόνος -0,549 0,034<0,05 Ανάγνωση Χρόνος -0,557 0,031<0,05 Παρεμβολή Χρόνος -0,786 0,001<0,05 Λάθη (σύνολο) -0,648 0,009<0,05 Διαφορά xρόνου παρ.-κατ. -0,616 0,014<0, Γραφικές παραστάσεις για τις στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις του χρόνου εκπαίδευσης με την γνωστική απόδοση για την ομάδα ελέγχου.

122 122 Β) Ηλικία: Η ηλικία για την ομάδα ελέγχου συσχετίζεται σε στατιστικά σημαντικό βαθμό αρνητικά με την απόδοση στην δοκιμασία Rey Figure και για την συνθήκη άμεσης ανάκλησης (A) και για την συνθήκη μακροπρόθεσμης ανάκλησης (B) (Rey Figure A: r=-0,53 P=0,044<0,05 Rey Figure B: r=-0,60 P=0,018<0,05). Επίσης, συσχετίζεται αρνητικά και με την απόδοση στην πέμπτη υποδοκιμασία (ανασταλτικός έλεγχος) του FAB (r=-0,55 P=0,035<0,05). Ενώ υπάρχει θετική σημαντική συσχέτιση με την απόδοση στο Trail Making A (r=0,052 P=0,046<0,05) και στο Trail Making B (r=0,65 P=0,009<0,05). Η απόδοση στις υπόλοιπες

123 123 δοκιμασίες δεν σχετίζεται με στατιστική σημαντικότητα με την ηλικία της ομάδας των υγιών. 31. Πίνακας για την συσχέτιση της ηλικίας και την απόδοση στην κάθε γνωστική δοκιμασία για την ομάδα ελέγχου (Spearman s rho): WAIS-III, σύντομη εκδοχή Ηλικία ομάδας ελέγχου Δοκιμασία Spearman s rho P-value Σύνολο -0,268 0,333 Λεξιλόγιο -0,150 0,594 Ομοιότητες -0,291 0,292 Block Design -0,227 0,416 Matrix reasoning -0,403 0,136 Digit Symbol -0,433 0,107 Digit Span -0,259 0,351 Rey Figure A -0,526 0,044<0,05 Rey Figure B -0,599 0,018<0,05 Φωνολογική ευχέρεια -0,246 0,377 Σημασιολογική ευχέρεια -0,106 0,707 Λεκτική ευχέρεια (σύνολο) -0,173 0,538 Trail Making A 0,522 0,046<0,05 B 0,649 0,009<0,05 Πύργος του Λονδίνου -0,308 0,264 Fab (σύνολο) -0,399 0,140 Fab 1 0,068 0,809 Fab 3-0,058 0,837 Fab 4-0,273 0,325 Fab 5-0,546 0,035<0, Πίνακας για την συσχέτιση της ηλικίας και την απόδοση σε κάθε υποδοκιμασία του STROOP για την ομάδα ελέγχου: Ηλικία ομάδας ελέγχου Δοκιμασία Stroop Spearman s rho P-Value Kατονομασία Χρόνος 0,278 0,317 Ανάγνωση Χρόνος 0,156 0,580 Παρεμβολή Χρόνος 0,424 0,115 Λάθη (σύνολο) 0,389 0,152 Διαφορά xρόνου παρ.-κατ 0,489 0,064

124 Γραφικές παραστάσεις για όλες τις σημαντικές συσχετίσεις της ηλικίας με την γνωστική απόδοση για την ομάδα ελέγχου.