Τοξικολογία μερικών ουσιών φαρμακευτικού ενδιαφέροντος πού συχνά ενέχονται σε οξείες-μέσες τοξικότητες

Transcript

1 Τοξικολογία μερικών ουσιών φαρμακευτικού ενδιαφέροντος πού συχνά ενέχονται σε οξείες-μέσες τοξικότητες Σταύρος Τοπούζης 1η Ιουνίου 2009

2 Κοκαίνη Η τοξικότητά της οφείλεται στη δράση της σαν αναστολέας επαναπρόσληψης νευροδιαβιβαστων όπως η σεροτονίνη, η ντοπαμίνη και η νοραδρεναλίνη αποτούςπροσυναπτικόυςνευρώνες Τοξικότητα μπορεί να οφείλεται σε μεταβολίτες της, και εν μέρει και σε αγγεισύσπαση,ειδικά των αρτηριών στην καρδιά, σε αυξημένη συσσώρευση-συσσωμάτωση αιμοπεταλίων ή σε άμεση τοξικότητα σε όργανα όπως τα νεφρά Αρχίζει να εμφανίζει τοξικότητα απο 1mg/kg Σε ~70% των περιπτώσεων, η λήψη της συνδυάζεται με αλκοόλ, περιπλέκοντας την κλινική εικόνα λόγω σχηματισμού συμπλόκου με μεγαλύτερη τοξικότητα, ενω σε πολλές περιπτώσεις συνδυάζεται με ηρωίνη (speedball), γιατί το high αποτιςδύοτουςέχειδιαφορετικόχρόνοεμφάνισης

3 Κοκαίνη ΚΝΣ: διέγερση, σπασμοί, ενδοκρανιακή αιμορραγία, κώμα ΚΑ: ελάττωση άιμάτωσης μυοκαρδίου, έμφραγμα, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη Οι δυσρρυθμίες που προέρχονται από οξέωση και αγγειοσύσπαση είναι η συχνότερη αιτία θανάτου σε οξεία λήψη μεγάλης ποσότητας κοκαίνης Πνεύμονες: αιμορραγία, πνευμονικό οίδημα Επίσης, ραβδομυόλυση, μεταβολική οξέωση και πνευμονική αλκάλωση Σε μεγάλο κίνδυνο έμβρυα που κυοφορούνται απο μητέρες χρήστες Η συμπτωματική θεραπεία συμπεριλαμβάνει παρακολούθηση λειτουργίας αναπνευστικού και ΚΑ, χορήγηση θρομβολυτικών, νιτρικών, και αν ευαισθησία σε αυτά, χρήση β-αποκλειστών μικρής διάρκειας δράσης, αλλιώς υπάρχει παράδοξη χειροτέρευση της υπέρτασης και αγγειοσύσπασης, λόγω υπερίσχυσης της δράσης των α-υποδοχέων (ταχυκαρδία μέσω β1 και υποπίεση μέσω β2) Υποστήριξη νεφρικής λειτουργίας για αποφυγή καθίζησης μυοσφαιρίνης στα νεφρά Σε χρόνια χρήση, ίνωση μυοκαρδίου, αυξημένη αθηροσκλήρωση

4 Αμφεταμίνη Η τοξικότητα οφείλεται σε Αναστολή επαναπρόσληψης κατεχολαμινών και αύξηση απελευθέρωσης ντοπαμίνης, νοραδρεναλίνης και σεροτονίνης Αναστολή μονοαμινοοξειδάσης Συμπαθομιμητικές και κεντρικές δράσεις, επίσης ραβδομυόλυση (κίνδυνος νεφρικής βλάβης) και αυξημένη θερμοκρασία Σεμεγάλεςδόσειςυπάρχεισύγχυση, επιθετικότητα, παραισθήσεις, σπασμοί, ντελίριουμ, κώμα και θάνατος Μπορεί να συμβεί ενδοκρανιακή αιμορραγία λόγω υψηλής πίεσης και λόγω των συμπεριφορικών αλλαγών υπάρχει κίνδυνος επιπλοκής απο τραυματισμό Στο ΚΑ προκαλείται ταχυκαρδία, υπέρταση, ισχαιμία μυοκαρδίου, αρρυθμίες, ΚΑ κατάπτωση, κώμα, θάνατος Σε χρόνια χρήση παρατηρείται αυξημένο ποσοστό επεισοδίων ψύχωσης και αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης καρδιομυοπάθειας

5 Αμφεταμίνη Η αντιμετώπιση επικεντρώνεται στη διατήρηση καλής καρδιαγγειακής, αναπνευστικής λειτουργίας και αερισμού Χορήγηση οξυγόνου και βενζοδιαζεπινών για αντιμετώπιση σπασμών, ενώ εάν η έκθεση συνέβη πρόσφατα, συνιστάται πλύση στομάχου Χαμήλωμα της θεμοκρασίας όσο πιό γρήγορα γίνεται, και χορήγηση υγρών που βοηθά να αντιμετωπιστεί η ραβδομυόλυση και υπερθέρμανση

6 Ακεταμινοφαίνη (ΑΑΦ) Το NAPQI είναιτοξικόπαράγωγοτηςααφ, (ηπατικός μεταβολισμός μεγάλων δόσεων) που αποτοξικοποιείται απο ενδογενή γλουταθειόνη Σε μεγάλες δόσεις ΑΑΦ, λόγω παραγωγής μεγάλων ποσοτήτων NAPQI εξαντλούνται τα αποθέματα γλουταθειόνης Τοξικότητα επέρχεται όταν τα αποθέματα εξαντληθούν πάνω απο 70% Εικάζεται οτι το NAPQI επίσης συνδέεται με σημαντικές πρωτείνες στα ηπατοκύτταρα και σ αυτό οφείλεται εν μέρει η ηπατοτοξικότητά του 65,000 ΜΕΘ περιστατικα/χρόνο και 50% περιστατικών οξείας ηπατικής ανεπάρκειας στις ΗΠΑ >4γρ/ημέρα συνδέονται με σοβαρή τοξικότητα στα περισσότερα άτομα Αύξηση πιθανότητας ηπατοτοξικότητας σε καπνιστές και φυσικά ακόμη περισσότερο και με μεγαλύτερη επικινδυνότητα σε χρόνια κατανάλωση αλκοόλ

7 Ακεταμινοφαίνη Δινουμε ενεργό άνθρακα Δεν προκαλούμε έμετο γιατί πρόκειται να χορηγήσουμε Ν-ακετυλοκυστείνη (Ν-ΑC) Mucomyst ΗΝ-ΑC μετατρέπεται σε κυστείνη και υποκαθιστά την γλουταθειόνη στηδέσμευσητουnapqi ΗΝ-ΑC χορηγείται p.o. είτε i.v. για ~2-3 ημέρες, μέχρι και 17 δόσεις Νομόγραμμα και κριτήρια χρήσης του

8 Σαλικυλικά Προκαλούν πολύπλοκες διαταραχές:διέγερση αναπνευστικού, και σε μεγάλες δόσεις διάζευξη της οξειδωτικής φωσφωρυλίωσης, και μείωση αντιδράσεων που εξαρτώνται απο το ΑΤΡ με αποτέλεσμα αύξηση χρήσης Ο2 και παραγωγής CΟ2, αύξηση λιπόλυσης και γλυκόλυσης και υπερπυρεξία Η οξεία τοξικότητα που εκδηλώνεται με ναυτία, έμετο και κοιλιακό πόνο οφείλεται κατά ένα μέρος στόν τοπικό ερεθισμό στο ΓΕΣ και σε δράση στην χημειοεκλυτική ζώνη εμέτου Αυξάνει η ευαισθησία στο pco2, με αποτέλεσμα υπερ-αερισμός, μείωση της pco2 και αναπνευστική αλκάλωση Μπορει να υπάρξει μεταβολική οξέωση λόγω αυξημένης συγκέντρωσης οργανικών οξέων, άρα χαρακτηριστική, μικτή οξεοβασική διαταραχή Σε πολύ μεγάλες υπερδοσολογίες, έχουμε αδυναμία παραγωγής ATP και υπερθερμία

9 Σαλικυλικά Σε οξεία υπερδοσολογία (15% σοβαρή βλάβη, 1% θάνατος) έχουμε κατ αρχήν εμβοή (αντιστρεπτή), υπεραερισμό, Ακολουθούμενα απο ισχυρό ακατάσχετο έμετο, υπερθερμία, σύγχυση, πνευμονικό οίδημα, κώμα, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και θάνατο, συνοδευόμενα συχνά απο διαταραχή οξ/βασ ισορροπίας Σε χρόνιο σαλικυλισμό (30% σοβαρή βλάβη, 25% θάνατος) έχουμε πιο συχνή εμφάνιση σοβαρών συμπτωμάτων σε μικρότερες συγκεντρώσεις στο αίμα (ακόμα και σε 15mg/dL) Συμπτωματική θεραπεία με χορήγηση διττανθρακικών, αιμοδιάλυση και επαναφορά δεικτών ΟΒ ισορροπίας στο κανονικό

10 Σαλικυλικά Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας σε σαλικυλικά Οίδημα, ρινίτιδα, κνίδωση, βρογχόσπασμος, υπόταση, σόκ Μοιάζει με αναφυλακτικό σόκ, αλλά δεν είναι ανοσολογικής φύσης (ίσως εμπλέκονται λευκοτριένια) Διασταυρούμενη με ΜΣΑΦ, πολύ επικίνδυνη σε επανάληψη χορήγησης Παρουσιάζεται σε 10-25% (!) των ασθματικών, αλλά μόνο στο 1% του γενικού πληθυσμού Υποστηρικτική αγωγή

11 Αντικαταθλιπτικά ΤΚΑ Η πιο συχνή θανατηφόρος αιτία του αντιχολινεργικού συνδρόμου Κλινική εικόνα περίπλοκη, συχνά μυοκλωνικοί σπασμοί με υπερθερμία, μεταβ.οξέωση ή και δυστονία, με γρήγορη επέλευση κώματος, που συνοδεύεται από κατεσταλμένη πνευμονική λειτουργία, υποξία, σοβαρή υπόταση, καρδιακές αρρυθμίες Θεραπευτική δόση: 2-4mg/Kg-day, θανατηφόρος τοξικότητα σε 15-20mg/Kg-day Δυνατή η χρήση ενεργού άνθρακα και γαστρικής πλύσης μόνο νωρίς (<30 ) ΟΧΙ ιπεκακουάνα διότι αναμένεται καταστολή Ανάνηψη από κώμα σε 1-3 μέρες, με επαναφορά διέγερσης και ντελίριου Ο κίνδυνος καρδιακής αρρυθμίας είναι συχνός, άμεσος και ορατός για αρκετές ακόμη μέρες αφότου φαινομενικά παρέλθει ο άμεσος κίνδυνος Χορήγηση NaΗCO3 για υπόταση/καρδιακές αρρυθμίες (η καλυτέρευση μπορεί να οφείλεται είτε στο νάτριο ή στην αλκάλωση στον ορρό), και ως τελευταίο αποτελεσματικό μέτρο για την υπόταση νορεπινεφρίνη/υγρά Φαινυτοίνη/λιδοκαίνη για κοιλιακές αρρυθμίες υπο όρους μόνο, αλλά όχι γλυκοσίδες η τύπου Ι αντιαρρυθμικά (κινιδίνη, προκαιναμίδιο) ΤΚΑ: 15% των περιπτώσεων δηλητηρίασης απο αντικαταθλιπτικά, αλλά 30% των θανάτων

12 Αντικαταθλιπτικά ΜΑΟΙ Σύνδρομο σεροτονίνης με ΕΑΕΣ (απο φαρμακολογία) Τοξικότητα σε βρώση τροφών πλόύσιων σε τυραμίνη Συνδυασμός με αυτές η με συμπαθομιμητικά προκαλεί υπερτασική κρίση με ταχυκαρδία, κεφαλαγία και υπερπυρεξία Αν αλλάξουμε φάρμακο απο ΜΑΟΙ σε ΕΑΕΣ, αφήνουμε τουλάχιστον 2 εβδομάδες να παρέλθουν Παραισθήσεις, αναστάτωση, πυρετός, σπασμοί Αντιμετώπιση προβληματική, ενδείκνυται συντηρητική θεραπεία

13 Υδροκωδείνη Σε οξεία υπερδοσολογία: Γενική καταστολή, με ακατάσχετη υπνηλία που μπορεί να καταλήξει σε κώμα Συνοδεύεται απο μύση (εκτός εαν ο ασθενής παρουσιάζει συστεμική οξέωση) και υποξεία του ΚΝΣ Πνευμονική καταστολή που μπορεί να εξελιχθεί σε άπνοια Βραδυκαρδία, υπερθερμία και υπόταση μπορεί να συνυπάρχουν με τα παραπάνω Σε σκευάσματα συχνά υπάρχει μαζι με ακεταμινοφαίνη, άρα επίσης ελέχγουμε και την ηπατική λειτουργία Σε χρόνια χρήση Συμπτώματα εξάρτησης και ανοχής, αρκετές μάλιστα φορές η συνεχής χρόνια χρήση συνοδεύεται με ωτοτοξικότητα

14 Υδροκωδείνη Αντιμετώπιση με προτεραιότητα την διαφύλαξη καλής αναπνευστικής λειτουργίας Χορήγηση υγρών γιά την υπόταση με σύγχρονο έλεγχο γιά πνευμονικό οίδημα ΟΧΙ ιπεκακουάνα λόγω αναμενόμενης χειροτέρευσης και καταστολής Χορήγηση ενεργού άνθρακα όταν έχει παρέλθει μόνο λίγος χρόνος απο την υπερδοσολογία Πλύση στομάχου μόνο μετά απο αποκατάσταση καλού αναπνευστικού ελέγχου Πιθανή χορήγηση ναλοξόνης (απο φαρμακολογία), αλλά πολύ στενή παρακολούθηση γιατί η ανάταξη μπορεί να παρέλθει και να ξανα-υπάρξει καταστολή ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΓΕΝΙΚΑ Απο Φαρμακολογία Οπιοειδές σύνδρομο, μέθοδοι-αντίδοτα ανάταξης απο αυτό

15 Ωτοτοξικότητα Το έσω ούς έχει λειτουργίες που σχετίζονται με την ακοή (κοχλίας και νεύρο κοχλία-αίθουσας) και την ισορροπία (αιθουσαίο σύστημα) Ωτοτοξικά φάρμακα μπορεί να βλάψουν και τίς δύο λειτουργίες

16 Ωτοτοξικότητα Μερικές ουσίες που έχουν αναγνωρισμένη ωτοτοξικότητα είναι Ασπιρίνη: αντιστρεπτή η εμβοή Το αντιστρεπτό της ωτοτοξικότητας στα αντιβιοτικά εξαρτάται απο το συγκεκριμένο φάρμακο, τον χρόνο χορήγησης και την δοσολογία

17 Ωτοτοξικότητα Η απώλεια ακοής αρχίζει στις υψηλότερες συχνότητες και όσο υπάρχει συνεχιζόμενη τοξικότητα στα hair cells, τόσο η απώλεια γινεται μη αντιστρεπτή Γιάμερικάαποαυτάταφάρμακα, η αντιστρεψιμότητα της απώλειας ειναι <10% Στρεπτομυκίνη: 4-15% αυτών που παίρνουν >1 εβδ. 1γρ/ημέρα, ακόμα και μετά απο μεσολάβηση ~10 ημ. απο το τέλος χορήγησης Ανηλήψησυνεχιστεί, χειροτέρευση μέχρι κώφωση Επίσης πειράζει την ισορροπία, το βάδισμα στο σκοτάδι γίνεται δύσκολο, τα τοπία φαίνονται να «αναπηδούν» την ημέρα Η νεομυκίνη είναι το πλέον κοχλιοτοξικό (βλάβη μπορεί να εκδηλωθεί και μετά πολύ μετά τη παύση χορήγησης), Ακολουθείται απο την καναμυκίνη την αμικασίνη και την βανκομυκίνη Αυτά δεν φαίνεται να επηρεάζουν την ισορροπία Τομπραμυκίνη και γενταμυκίνη επηρεάζουν και την ακοή και την ισορροπία και ο συνδυασμός με άλλα ωτοτοξικά αντιβιοτικά η και με διουρητικά αυξάνει την συνολική τοξικότητα

18 Ωτοτοξικότητα Η ωτοτοξικότητα απο σισπλατίνη και καρβοπλατίνη μπορει να παρουσιαστεί είτε απο τη πρώτη δόση η και πολύ αργότερα (μήνες) απο το τέλος θεραπείας Η βλάβη είναι και στα δύο αυτιά και μπορεί να οδηγήσει σε πλήρη κώφωση Η απώλεια λειτουργίας της ακοής στα διουρητικά γίνεται αντιληπτή συνήθως αμέσως και είναι κατα κύριο λόγο αντιστρέψιμη