ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΞΕΝΟΒΙΟΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΙΓΜΑΤΑ

Transcript

1 ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΞΕΝΟΒΙΟΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΙΓΜΑΤΑ ΞΕΝΟΒΙΟΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ χημική ουσία που δεν παράγεται στον οργανισμό και εισαγόμενη στον οργανισμό δεν αξιοποιείται για την εξασφάλιση ενέργειας ή σύνθεση βιολογικά απαραίτητων ενώσεων. ΞΕΝΟΒΙΟΤΙΚΕΣ ΟΥΣΙΕΣ φάρμακα, δηλητήρια και ναρκωτικές ουσίες. Marshall & Bangert, Κλινική Χημεία, 19. "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 1

2 Περιστατικό ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΞΕΝΟΒΙΟΤΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΙΓΜΑΤΑ Εργαστήριο Κλινικής Φαρμακολογίας Εργαστήριο Κλινικής Χημείας Εργαστήριο Ιατροδικαστικής Τοξικολογίας Κοινές αναλυτικές τεχνικές: χρωματογραφία, φασματοφωτομετρία, ανοσολογικές τεχνικές ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΣΤΑΘΜΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Therapeutic Drug Monitoring-TDM Σκοπιμότητα: η εξατομίκευση του δοσολογικού σχήματος για την συγκράτηση της στάθμης του φαρμάκου μέσα στην περιοχή των θεραπευτικών συγκεντρώσεων επιλογή της δόσης επιλογή συχνότητας χορήγησης του φαρμάκου επιλογή τρόπου χορήγησης "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 2

3 Αναγκαιότητα 1. Όταν το φάρμακο έχει μικρό θεραπευτικό εύρος 2. Όταν η μεταβολική κατάσταση του ασθενούς είναι απρόβλεπτη ή άγνωστη 3. Όταν το χορηγούμενο φάρμακο εμφανίζει ασυνήθιστες φαρμακοκινητικές ιδιότητες 4. Όταν χορηγείται πολλαπλή θεραπευτική αγωγή 5. Όταν υπάρχουν αμφιβολίες για την συμμόρφωση του ασθενούς 1. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΕΥΡΟΣ MTC ελάχιστη τοξική συγκέντρωση MEC ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 3

4 1. ΜΙΚΡΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΕΥΡΟΣ ΔΙΓΟΞΙΝΗ-ΔΙΓΙΤΟΞΙΝΗ (ΚΑΡΔΙΟΤΟΝΙΚΕΣ ΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ) Η διγοξίνη (digoxin) είναι μια γλυκοσίδη που αυξάνει τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου ανάλογα προς την δόση και με άμεση δράση. ΔΙΓΟΞΙΝΗ-ΔΙΓΙΤΟΞΙΝΗ (ΚΑΡΔΙΟΤΟΝΙΚΕΣ ΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ) Θεραπευτικό εύρος διγοξίνη 0,8-2 ng/ml διγιτοξίνη ng/ml 25% των ασθενών τοξικές εκδηλώσεις Παρακολούθηση των επιπέδων για την διάγνωση της τοξικότητας σε ασθενούς με απρόβλεπτες δοσολογικές ανάγκες ( απρόβλεπτη μεταβολική κατάσταση, π.χ. υπερήλικες) "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 4

5 2. ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΚΑΤΑΣΤΩΣΗ ΔΙΓΟΞΙΝΗ-ΔΙΓΙΤΟΞΙΝΗ Διεγερτικοί παράγωντες Ανασταλτικοί παράγωντες Υποκαλιαιμία Υποασβεστιαιμία Υπερασβεστιαιμία Υπερθυρεοειδισμός Υπομαγνησιαιμία Υποθυρεοειδισμός Υποξία ΔΟΣΗ ΣΥΓΚΈΝΤΡΩΣΗ ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ ΑΠΟΡΡΌΦΗΣΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ (φαρμακογενομική) ΙΔΙΟΣΥΓΚΡΑΣΊΑ ΤΟΥ ΑΤΌΜΟΥ "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 5

6 Lisinopril single oral dose (20mg) to 24 healthy volunteer t 1/ 2 0,693 k el "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 6

7 Επίδραση του διαστήματος μεταξύ των δόσεων στη συγκέντρωση στο πλάσμα t 1/ 2 0,693 k el "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 7

8 3. ΑΣΥΝΗΘΙΣΤΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΦΑΙΝΥΤΟΪΝΗ - αντιεπιληπτικό - θεραπευτικό εύρος 40-80μM t 1/2 εξαρτάται από τη δόση (μη γραμμική σχέση δόσης συγκέντρωσης στό πλάσμς) ατομικές διακυμάνσεις στο μεταβολισμό 4. Πολλαπλή θεραπευτική αγωγή - αλληλεπιδράσεις φαρμάκων αφορά είτε το ποσό του φαρμάκου που φθάνει στο όργανο-στόχο (φαρμακοκινητική) είτε τη δράση του πάνω σ'αυτό (φαρμακοδυναμική). Μεταβολές της κινητικότητας του πεπτικού σωλήνα Αύξηση του pη του γαστρικού υγρού Διέγερση ή αναστολή του ηπατικού κυττοχρώματος P- 450 Μεταβολή του pη των ούρων Ανταγωνισμός για τη σύνδεση με υποδοχείς "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 8

9 Άλλα φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος Λίθιο (lithium) αντιμανιακο, αυξάνει τη μεταφορά του νατρίου στα νευρικά και μυϊκά κύτταρα και επιδρά στον ενδονευρωτικό μεταβολισμό των κατεχολαμινών. Θεραπευτικό εύρος : 0,3-1,3 mmol/l Τοξικότητα: νεφροτοξικό "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 9

10 Άλλα φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος Θεοφυλλίνη βρογχοδιασταλτικό κύρια φαρμακολογική δράση τη βρογχοδιαστολή και διαστολή των αγγείων των πνευμόνων, χάλαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων και των πνευμονικών αγγείων. Θεραπευτικό εύρος : ενήλικες μmol/l νήπια μmol/l Τοξικότητα: Αύξηση του καρδιακού ρυθμού, αρρυθμίες, και διέγερση του ΚΝΣ (πονοκέφαλοι, αϋπνία, ευερεθιστότητα, ζάλη). ΚΛΙΝΙΚΗ ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Σκοπιμότητα: ποιοτικός (ταυτοποίηση) και ποσοτικός (συγκέντρωση) προσδιορισμός της τοξικής ουσίας για την ορθή θεραπευτική αντιμετώπιση των δηλητηριάσεων (π.χ. χορήγηση αντιδότου) "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 10

11 ΔΗΛΗΤΙΡΙΑΣΕΙΣ ΜΕ ΠΑΡΑΚΕΤΑΜΟΛΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΑΚΕΤΑΜΟΛΗΣ Θεραπευτικές συγκεντρώσεις mg/l MEC 10mg/L MTC mg/l Σκευάσματα: tab 500 mg (DEPON) 200 θάνατοι στην Αγγλία το 1990 OH NHCOCH 3 "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 11

12 ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΠΑΡΑΚΕΤΟΜΟΛΗΣ "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 12

13 ΑΝΤΙΔΟΤΟ Ν-ακετυλοκυστεϊνη ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΕΙΣ ΜΕ ΣΑΛΙΚΥΛΙΚΑ Θεραπευτικές συγκεντρώσεις mg/l MEC 150mg/L, MTC mg/l Σκευάσματα: tab mg (ASPIRIN) Ο χρόνος προθρομβίνης είναι ο καλύτερος δείκτης της σοβαρότητας της δηλητηρίασης "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 13

14 ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ Η τοξικότητα οφείλεται σε διαταραχή της οξεοβασικής ισορροπίας η οποία εξελίσσεται ως εξής : διέγερση της αναπνοής, εμφάνιση υπέρπνοιας (αύξηση βάθους αναπνοής) και ταχύπνοιας (αύξηση συχνότητας αναπνοής), αυξημένη αποβολή CO2, πτώση της P CO2, αύξηση ph αίματος, αναπνευστική αλκάλωση αφυδάτοση και ηλεκτρολυτικές διαταραχες. Αύξηση νεφρικής απέκκρισης Κ+, Νa+, HCO3, επακόλουθη η μείωση Κ+, Νa+, HCO3 στο αίμα, μείωση ph αίματος, για αντιρρόπηση της αναπνευστικής αλκάλωσης ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ έγχυση NaHCO 3 - αλκαλοποίηση "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 14

15 ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΕΙΣ ΜΕ ΠΑΡΑΚΟΥΑΤΗ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ ~60% των δηλητηριάσεων είναι θανατηφόρες στην Ελλάδα ~120 περιπτώσεις το χρόνο H 3 C N N CH 3 H 3 C N N CH 3 "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 15

16 ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ανοσολογικές τεχνικές ενζυμική ανοσολογική ανάλυση (ELISA) ανοσολογική ανάλυση φθορισμού (FIA) ραδιοανοσολογική ανάλυση (RIA) Χρωματογραφικές τεχνικές υγρή χρωματογραφία (HPLC) αέρια χρωματογραφία (GC) "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 16

17 ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Φασμαφωτομετρία ορατού-υπεριώδους φθορισμού φλογοφωτομετρίας ατομικής απορρόφησης Φασματομετρια μαζών Κριτήρια επιλογής της μεθόδου Ακρίβεια Επαναληψψότητα Εκλεκτικότητα-εξειδίκευση (να μην συμπροσδιορίζονται παρεμβάλλουσες σπιν μέτρηση ουσίες) Ευαισθησία (να μπορεί να προσδιορίζει σε πολύ μικρό όγκο δείγματος φάρμακα που βρίσκονται σε ng/ml) Ευκολία εφαρμογής Ταχύτητα Χαμηλό κόστος (σε συνάρτηση με τον αριθμό των δειγμάτων στο εργαστήριο). "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 17

18 Μετά τη μελέτη του κεφαλαίου ο φοιτητής πρέπει να ξέρει: Τι είναι ξενοβιοτική ουσία; Ποιες είναι οι κλινικές εφαρμογές του προσδιορισμού των ξενοβιοτικών ουσιών στα βιολογικά δείγματα; Ποια είναι η σκοπιμότητα της παρακολούθησης της στάθμης των φαρμάκων (ΠΣΦ); Πότε είναι αναγκαίο/ επιθυμητό να προβούμε σε ΠΣΦ; Παραδείγματα φαρμάκων που η χορήγηση τους απαιτεί εργαστηριακή παρακολούθηση; Ποια είναι η σκοπιμότητα της κλινικής τοξικολογικής ανάλυσης; Παραδείγματα δηλητηριάσεων που ο έγκαιρος προσδιορισμός της συγκέντρωσης στο πλάσμα ορίζει την θεραπευτική αντιμετώπιση. Ποιος είναι ο βιοχημικός μηχανισμός δηλητηριάσεων με παρακεταμόλη και σαλικιλικά. Ποιοι είναι οι μέθοδοι προσδιορισμού ξενοβιοτικών ουσιών και ποια είναι τα κριτήρια επιλογής τους. "Προσδιορισμός Ξενοβιοτικών Ουσιών" 18