ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ» Δ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ

Μέγεθος: px
Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ» Δ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ"

Transcript

1 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ» Δ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ K. Ε. ΓΙΑΜΑΡΕΛΛΟΥ (21/11/ /08/2009) ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ:ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ K. Γ. ΠΕΤΡΙΚΚΟΣ (01/09/2009-) Η ΣΥΝΕΡΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΠΙΒΜΕΣΙΛΛΙΝΑΜΗΣ ΜΕ ΤΟ ΚΛΑΒΟΥΛΑΝΙΚΟ ΟΞΥ ΕΝΑΝΤΙ ΣΤΕΛΕΧΩΝ ΟΥΡΟΠΑΘΟΓΟΝΩΝ ΤΗΣ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑΣ ΜΕ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ESBL ΛΑΚΤΑΜΑΣΩΝ ΚΑΙ Η ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΤΗΣ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΝΙΚΗ E ΛΑΜΠΡΗ ΑΘΗΝΑ

2 ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΤΤΙΚΟΝ» Δ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ:ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ ΓΙΑΜΑΡΕΛΛΟΥ ΕΛΕΝΗ (21/11/ /08/2009) ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ:ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΕΤΡΙΚΚΟΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ (01/09/2009-) Η ΣΥΝΕΡΓΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΠΙΒΜΕΣΙΛΛΙΝΑΜΗΣ ΜΕ ΤΟ ΚΛΑΒΟΥΛΑΝΙΚΟ ΟΞΥ ΕΝΑΝΤΙ ΣΤΕΛΕΧΩΝ ΟΥΡΟΠΑΘΟΓΟΝΩΝ ΤΗΣ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑΣ ΜΕ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ESBL ΛΑΚΤΑΜΑΣΩΝ ΚΑΙ Η ΘΕΣΗ ΤΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΤΗΣ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑΣ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΝΙΚΗ E ΛΑΜΠΡΗ ΓΕΝΙΚΗ ΙΑΤΡΟΣ ΑΘΗΝΑ

3 Στις υποβλήθηκε η αίτηση για την εκπόνηση της Διδακτορικής Διατριβής (αρ. πρωτ. 5549) στην γραμματεία του Πανεπιστημίου Αθηνών και έγινε και η κατάθεση πρωτοκόλλου της έρευνας. Στις ορίστηκε Τριμελής Συμβουλευτική Επιτροπή (αρ. πρωτ. 1044), αποτελούμενη από τους: κα Ε. Γιαμαρέλλου Καθηγήτρια Παθολογίας, κ Σ. Τσιόδρα Επίκουρος Καθηγητής, κα Μ. Σουλή Επίκουρο Καθηγήτρια. Στις έγινε αλλαγή της Τριμελούς Συμβουλευτικής Επιτροπής (αρ. πρωτ.3177) και η κα Ε. Γιαμαρέλλου αντικαταστάθηκε από την κα Α. Αντωνιάδου Επίκουρο Καθηγήτρια. Κατάθεση 1 ης προόδου στις (αρ. πρωτ.11497). Κατάθεση 2 ης προόδου στις (αρ. πρωτ. 6971). Κατάθεση 3 ης προόδου στις (αρ. πρωτ. 545). Η εργαστηριακή εκπόνηση της μελέτης έγινε στο Ερευνητικό Εργαστήριο Λοιμώξεων και Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας της Δ Παθολογικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών κατά τα έτη υπό τη διεύθυνση της Καθηγήτριας Κας Ε. Γιαμαρέλλου. 3

4 Η επταμελής Εξεταστική Επιτροπή ορίστηκε την : (αρ. πρωτ. 117) από την Γ.Σ.Ε.Σ. της Ιατρικής Σχολής, αποτελούμενη από τους: Καθηγήτρια Παθολογίας Kα E. Γιαμαρέλλου, Καθηγητής Παθολογίας-Λοιμώξεων Κο Γ. Πετρίκκο, Διευθυντή Δ' Παθολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο "Αττικό" Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Μικροβιολογίας Κα Λ. Ζέρβα Επίκουρο Καθηγητή Παθολογίας Κο Σ. Τσιόδρα, Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας Κα Μ. Σουλή, Επίκουρη Καθηγήτρια Παθολογίας Κα Α. Αντωνιάδου, Επίκουρο Καθηγητή Παθολογίας Κο Δ. Πλαχούρα Πρόεδρος Ιατρικής Σχολής: Καθηγητής κ Μελέτιος-Αθανάσιος Δημόπουλος Βαθμός με τον οποίο έγινε αποδεκτή η διατριβή: 4

5 Η εργασία αυτή δημοσιεύθηκε στις στο περιοδικό Journal of Antimicrobial Chemotherapy με τίτλο: Mecillinam / clavulanate combination: A possible option for the treatment of community-acquired uncomplicated urinary tract infections caused by extended-spectrum β-lactamase producing Escherichia coli Author(s): Lampri, Niki; Galani, Irene; Poulakou, Garyphalia; Katsarolis, Ioannis; Petrikkos, George; Giamarellou, Helen; Souli, Maria Manuscript ID: JAC R1 5

6 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΣΕΛ ΟΡΚΟΣ ΤΟΥ ΙΠΠΟΚΡΑΤΗ 9 ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ 11 ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ 20 ΑΓΓΛΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ 22 ΠΡΟΛΟΓΟΣ-ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ 24 Α. Γενικό Μέρος 26 Κεφάλαιο 1: Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος 27 Επιδημιολογία Ουρολοιμώξεων 27 Παθογένεια Λοιμώξεων Ουροποιητικού 28 Ορισμοί Λοιμώξεων Ουροποιητικού 29 Κεφάλαιο 2: Β-λακταμικά αντιβιοτικά και μηχανισμοί αντοχής των ουροπαθογόνων 35 Τρόπος Δράσης β-λακταμών 35 Μηχανισμοί Αντοχής 35 Λακταμάσες 36 Ταξινόμηση κατά «Ambler» 36 Ταξινόμηση κατά «Bush, Jacoby και Medeiros» 37 Οικογένειες β-λακταμασών κλινικής σημασίας 37 β-λακταμάσες ομάδας 2b 37 Ευρέως φάσματος β-λακταμάσες (ESBL) 38 β-λακταμάσες ανθεκτικές στους αναστολείς β λακταμασών (IRT) 38 Κεφοταξιμάσες τύπου Μ (CTX-M) 38 6

7 Ένζυμα τύπου OXA 39 Άλλες β-λακταμάσες εκτεταμένου φάσματος (ESBL) 39 ΑmpC β-λακταμάσες 40 Κεφάλαιο 3. Επιδημιολογία και κλινική σημασία των ESBL λακταμασών 41 Επιδημιολογία ESBL στην Ελλάδα Επιδημιολογία των ESBL στην Ευρώπη Γενικές μελέτες επιτήρησης Μελέτες επιτήρησης του αποικισμού στα κόπρανα Γεωγραφικές διαφορές και τα είδη ESBL που κυκλοφορούν στα ευρωπαϊκά νοσοκομεία 48 Σύνοψη των κυρίαρχων ESBL που κυκλοφορούν στην Ευρώπη Κλινική σημασία ESBL Κεφαλοσπορίνες τρίτης και τέταρτης γενεάς στη θεραπεία λοιμώξεων από οργανισμούς που παράγουν ESBL Όρια ευαισθησίας για τις κεφαλοσπορίνες Θεραπευτικές επιλογές των ουρολοιμώξεων που προκαλούνται από ESBL 61 Κεφάλαιο 4. Παρουσίαση των υπό μελέτη αντιβιοτικών 66 Πιβ-μεσιλλινάμη 66 Κλαβουλανικό οξύ 71 Β. Ειδικό Μέρος 77 7

8 Κεφάλαιο 1: Σκοπός της διδακτορικής διατριβής 78 Κεφάλαιο 2: Υλικά και Μέθοδοι 79 Προσδιορισμός ευαισθησίας στα αντιμικροβιακά 81 Φαινοτυπικός προσδιορισμός παραγωγής ESBL 81 Φαινοτυπικός προσδιορισμός συνέργειας μεσιλλινάμηςκλαβουλανικού οξέος 82 Προσδιορισμός ελάχιστων ανασταλτικών πυκνοτήτων (MIC) 82 Μελέτη της βακτηριοκτόνου δράσης με τη μέθοδο της καμπύλης θανάτωσης στο χρόνο (killing curves) 83 Μοριακή μέθοδος μελέτης μηχανισμών αντοχής- Προσδιορισμός β-λακταμασών 84 Απομόνωση ολικού DNA 84 Μέθοδος αντίδρασης αλυσιδωτής πολυμεράσης (PCR) 84 Παρασκευή αδρών πρωτεϊνικών ενζυμικών εκχυλισμάτων 85 Ισοηλεκτρική εστίαση β-λακταμασών 86 Κεφάλαιο 3: Αποτελέσματα 88 Κεφάλαιο 4: Συζήτηση Κεφάλαιο 5: Συμπεράσματα Παράρτημα Βιβλιογραφία

9 ΟΡΚΟΣ ΤΟΥ ΙΠΠΟΚΡΑΤΟΥΣ 9

10 10

11 11

12 ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ ΟΝΟΜΑ ΕΠΩΝΥΜΟ Νίκη Λάμπρη ΗΜ.ΓΕΝ ΤΟΠΟΣ ΓΕΝ. ΤΟΠΟΣ ΚΑΤ. Λάλα-Ηλείας Πύργος ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Παπαφλέσσα 24 ΤΗΛΕΦΩΝΟ Α.Δ.Τ. Π Α.Φ.Μ ΟΙΚ.ΚΑΤ. Αγαμη ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ-ΕΠΙΜΟΡΦΩΣΗ 1992 Απολυτηρίο γενικού λυκείου Απόκτηση πτυχίου της ιατρικής σχολής απο το Ιάσιο Ρουμανίας. ΕΠΑΓΓΕΛΜΑΤΙΚΗ ΕΜΠΕΙΡΙΑ Υπηρέτησα στο περιφερειακό αγροτικό ιατρείο στο δήμο Καράτουλα Ηλείας (Τρίμηνη παρακολούθηση σε παθολογικό, χειρουργικό, καρδιολογικό ιατρείο 12

13 του περιφερειακού γενικού νοσοκομείου Αμαλιάδας.) Απόκτηση Α.Τ.L.S Εργάστηκα ως ιατρικός επισκέπτης στην Γενική Χημικών Προϊόντων. Δωδεκάμηνη απασχόληση ως εφημερεύουσα γιατρός σε ιδιωτική κλινική Εργάστηκα ως ιατρικός επισκέπτης στην εταιρία Vocate Άμισθος επιστημονικός συνεργάτης στο Ερευνητικό Εργαστήριο Λοιμώξεων και Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας της 4 ης Παθολογικής Κλινικής του ΕΚΠΑ στο Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικό» με την Καθηγήτρια Παθολογίας Πανεπιστήμιου Αθηνών κ. Ε. Γιαμαρέλλου Έναρξη ειδικότητας γενικής ιατρικής στο γενικό νοσοκομείο Πύργου Έναρξη μεταπτυχιακού στο ανοιχτό πανεπιστήμιο Κύπρου στη «Διοίκηση Μονάδων Υγείας» ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΕΙΣ ΣΕ ΞΕΝΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΑ στο περιοδικό Journal of Antimicrobial Chemotherapy με τίτλο: Mecillinam / clavulanate combination: A possible option for the treatment of community-acquired uncomplicated urinary tract infections caused by extendedspectrum β-lactamase producing Escherichia coli 13

14 Author(s): Lampri, Niki; Galani, Irene; Poulakou, Garyphalia; Katsarolis, Ioannis; Petrikkos, George; Giamarellou, Helen; Souli, Maria International Journal of Antimicrobial Agents journal homepage: Acute uncomplicated cystitis: from surveillance data to a rationale for empirical treatment on behalf of the Collaborative Study Group on Antibiotic Resistance in Community-acquired Urinary Tract Infections. Ioannis Katsarolisa, Garyphallia Poulakoua, Sofia Athanasia, Jenny Kourea- Kremastinou, Niki Lambri, Elias Karaiskos, Periklis Panagopoulos, Flora V. Kontopidou, Dionysios Voutsinas, Georgios Koratzanise, Maria Kanellopouloue, Georgios Adamis, Helen Vagiakou, Pigi Perdikaki, Helen Giamarellou, Kyriaki Kanellakopoulou BMC Infect Dis Sep 25;12:228. doi: / Cefditoren: Comparative efficacy with other antimicrobials and risk factors for resistance in clinical isolates causing UTIs in outpatients. Hatzaki D, Poulakou G, Katsarolis I, Lambri N, Souli M, Deliolanis I, Nikolopoulos GK, Lebessi E, Giamarellou H. ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΕΙΣ ΣΥΝΕΔΡΙΩΝ Α) ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΕΙΣ ΣΕ ΔΙΕΘΝΗ ΣΥΝΕΔΡΙΑ 1. In vitro efficacy of cefditοren against recent isolates of Streptococcus pneumoniae in Greece. G Poulakou, I Katsarolis, L lianou, N Labri, D Hatzaki, H Giamarellou. Poster P th ECCMID and 25 th ICC, 31 Mar-3 April 2007, Munich 14

15 2. Cefditoren pivoxil for penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae?g Poulakou, D Hatzaki, I Katsarolis, L Lianou, N Lambri, S Kanavaki, A Pangalis, I Paraskakis, M Foustoukou, A Kansouzidou, D Sofianou, H Giamarellou. Poster E th ICAAC, Chicago IL Sept In vitro efficacy of cefditoren pivoxil against community uropathogens: a preliminary report. D Hatzaki, G Poulakou, N Lambri, L Lianou, P Rekatsina, I Katsarolis, FV Kontopidou, I Karaiskos, I Deliolanis, H Giamarellou. Poster E th ICAAC, Chicago IL Sept D. Hatzaki, G. Poulakou, M. Souli, J. Katsarolis, N. Lambri, Z. Chryssouli, K. Kanellakopoulou, H. Giamarellou [P1459] Killing kinetics of cefditoren against recent isolates of Streptococcus pneumoniae in Greece19 th ECCMID, May 2009, Helsinki Finland 5. Synergy of Mecillinam and Clavulanate Against ESBL-producing E. coli Clinical Isolates from Outpatient Urinary Tract Infections (UTIs) in Greece. Niki Lambri, Maria Souli, Irene Galani, Garyphallia Poulakou, Sotiris Tsiodras, Helen Giamarellou. Poster 219, Book of Abstracts, 47 th IDSA Annual Meeting Oct 29- Nov , Philadelphia PA, USA 6. Koukos G., Makri E., Antachopoulos C., Katragkou A., Roilides E., Poulakou G., Fragkou A., Kamizi K., Labri N., Mantadakis E., Matthaiopoulou E., Masgala A., Nikou P., Papas D., Paulaki M., Plachouras D., Sakoutis G., Sibardi S., Kanellakopoulou K., Giamarellou E. (Hellenic Study Group for the susceptibility of Streptococcus pneumoniae). Prevention and treatment of respiratory infections at preschool children: preliminary results of the 2nd Hellenic nationwide pneumococcus resistance study" Poster A European Societ for 15

16 Paediatric Infectious Diseases (ESPID) 2011 Meeting, The Hague, the Netherlands, June 7-11, 2011 Β) ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΕΙΣ ΣΕ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΣΥΝΕΔΡΙΑ 8ο Συνέδριο της Ελληνικής Εταιρίας Λοιμώξεων, 9-10 Φεβρουαρίου 2007, Αθήνα: Πανελλήνια Μελέτη Αντοχής των Ουροπαθογόνων της Κοινότητας: Προκαταρκτικά Αποτελέσματα (Ι.Κατσαρόλης, Σ.Αθανασιά, Φ.Κοντοπίδου, Π.Παναγόπουλος, Ι.Δεληολάνης, Η.Καραϊσκος, Ε.Ματθαιοπούλου, Ν.Λάμπρη, Λ.Λιανού, Δ.Βουτσινάς, Λ.Ζαρκωτού, Π.Γαβρά, Γ.Κορατζάνης, Μ.Κανελλοπούλου, Γ.Αδάμης, Ε.Βαγιάκου, Δ.Χαλκιαδάκη, Α.Βογιατζή, Π.Περδικάκη, Μ.Ψυχογιού, Χ.Πάνου, Λ.Καλοβόλου, Χ.Μπιρμπίλης, Χ.Καλύβας, Τ.Κρεμαστινού, Γ.Πουλάκου, Ε.Γιαμαρέλλου) (ανηρτημένη ανακοίνωση 16, βιβλίο περιλήψεων σελ. 33) 33 ο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο, Αθήνα, 2-5 Μαϊου 2007: In vitro δραστικότητα της κεφντιτορένης έναντι στελεχών εντεροβακτηριακών απομονωθέντων από λοιμώξεις του ουροποιητικού: Προκαταρτικά δεδομένα (Γ. Πουλάκου, Δ. Χατζάκη, Λ. Λιανού, Ν. Λάμπρη, Ι. Κατσαρόλης, Ι. Δεληολάνης, Η. Καραϊσκος, Σ. Αθανασιά, Φ. Κοντοπίδου, Π.Παναγόπουλος, Ε. Γιαμαρέλλου) (Βιβλίο περιλήψεων, εργασία 30). 33 ο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο, Αθήνα, 2-5 Μαϊου 2007:Πιβμεσιλλινάμη στις ανεπίπλεκτες λοιμώξεις του κατωτέρου ουροποιητικού της κοινότητας: in vitro προκαταρτικά δεδομένα (Λ. Λιανού, Γ. Πουλάκου, Ν. 16

17 Λάμπρη, Ι. Δεληολάνης, Ι. Κατσαρόλης, Σ. Αθανασιά, Φ. Κοντοπίδου, Π.Παναγόπουλος, Ε.Γιαμαρέλλου) (Βιβλίο περιλήψεων, εργασία 194). 4 ο Ετήσιο Επιστημονικό Συνέδριο Ιατρικής Σχολής, Αθήνα 1-2 Ιουνίου 2007: Κεφντιτορένη έναντι ουροπαθογόνων από εξωνοσοκομειακές ουρολοιμώξεις. Γ Πουλάκου, Δ Χατζάκη, Ν Λάμπρη, Λ Λιανού, Π Ρεκατσίνα, Ι Κατσαρόλης, Η Καραΐσκος, Σ Αθανασιά, Φ Κοντοπίδου, Π Παναγόπουλος, Ε Γιαμαρέλλου. Αναρτημένη ανακοίνωση, Α ο Συνέδριο Εσωτερικής Παθολογίας, Αθήνα 30/9-3/10/2008 : Οξεία ανεπίπλεκτη κυστίτιδα και αντοχή της Escherichia coli στην Ελληνική κοινότητα (Ι. Κατσαρόλης, Γ. Πουλάκου, Σ. Αθανασιά, Ν. Λάμπρη, Φ. Κοντοπίδου, Π. Παναγόπουλος, Η. Καραϊσκος, Π.Ρεκατσίνα, Δ. Βουτσινάς, Λ. Ζαρκωτού, Χ. Μπιρμπίλης, Γ. Κορατζάνης, Μ. Κανελλοπούλου, Γ. Αδάμης, Ε. Βαγιάκου, Χ. Πάνου, Α. Βογιατζή, Π. Περδικάκη, Τ. Κρεμαστινού, Ε. Γιαμαρέλλου). (ΑΑ163, Βιβλίο Περιλήψεων, σελ 81). 9 ο Συνέδριο της Ελληνικής Εταιρείας Λοιμώξεων. Αθήνα 6-7 Φεβρουαρίου 2009 :Πανελλήνια μελέτη αντοχής των ουροπαθογόνων της κοινότητας: από τα επιδημιολογικά δεδομένα στην καθημερινή κλινική πράξη (Ι. Κατσαρόλης, Γ. Πουλάκου, Σ. Αθανασιά, Τ. Κρεμαστινού, Ν. Λάμπρη, Η. Καραϊσκος, Π. Παναγόπουλος, Φ. Κοντοπίδου, Ι. Δεληολάνης, Δ. Βουτσινάς, Ο. Ζαρκωτού (ΑΑ 020) 35 ο Ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο. Αθήνα, 5-9 Μαϊου 2009 : Αποτελεί πρόβλημα η πολυαντοχή του κολοβακτηριδίου στην εμπειρική θεραπευτική της οξείας ανεπίπλεκτης κυστίτιδας στην κοινότητα; (Ι. Κατσαρόλης, Γ. Πουλάκου, Σ. Αθανασιά, Τ. Κρεμαστινού, Ν. Λάμπρη, Η. Καραϊσκος, 17

18 Φ.Κοντοπίδου, Π. Παναγόπουλος, Δ. Βουτσινάς, Γ. Κορατζάνης, Γ. Αδάμης, Ε. Βαγιάκου, Μ. Ψυχογιού, Κ. Κανελλακοπούλου, Ε. Γιαμαρέλλου). (Π. Α. 269). 22 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Γενικής Ιατρικής, 7-11 Απριλίου 2010, Κέρκυρα: «Μελέτη και σύγκριση της τοκολυτικής δράσης Ατοσιμπάνης και Ριτοδρίνης στη φαρμακευτική αγωγή των πρόωρων συσπάσεων ως πρόληψη του πρόωρου τοκετού». 37ο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο, Ιατρική Εταιρεία Αθηνών, Αθήνα Μαΐου 2011: Επιδημιολογία Αναπνευστικών Λοιμώξεων στην Προσχολική Ηλικία: Προκαταρκτικά Δεδομένα από τη 2 η Πανελλήνια Μελέτη Αντοχής του Πνευμονιοκόκκου Γ. Κούκος, Ε. Μακρή, Χ. Ανταχόπουλος, Α. Κατράγκου, Ε. Ροηλίδης, Γ. Πουλάκου, Α. Φράγκου, Κ. Καμίζη, Ν. Λάμπρη, Ε. Μανταδάκης, Ε. Ματθαιοπούλου, Α. Μασγάλα, Π. Νίκου, Δ. Παπάς, Μ. Παυλάκη, Δ. Πλαχούρας, Γ. Σακούτης, Σ. Συμπάρδη, Κ. Κανελλακοπούλου, Ε. Γιαμαρέλλου Ελληνική Ομάδα Μελέτης για την Αντοχή του Πνευμονιοκόκκου- Πολυκεντρική Μελέτη με συντονιστή τη Δ Παθολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών. 23ο Πανελλήνιο Συνέδριο Γενικής Ιατρικής, 27 Απριλίου-1 Μαΐου 2011,Κως: «Συσχέτιση του BMI σε δείγμα υγιούς και υπέρβαρου πληθυσμού με παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου στο Κέντρο Υγείας Γαστούνης» «Συσχέτιση BMI μεταξύ δείγματος παχύσαρκου πληθυσμού και πληθυσμού με νοσογόνο παχυσαρκία. Η σχέση τους με τους παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου στο Κέντρο Υγείας Γαστούνης». 7o Επιστημονικό Συμπόσιο Γενικής Ιατρικής, Σεπτεμβρίου 2011, Λουτράκι:«Επίδραση οικονομικής κρίσης και αντικαπνιστικού νόμου στις καπνιστικές συνήθειες». 24ο Πανελλήνιο Συνέδριο Γενικής Ιατρικής, Απριλίου 2012, Κάστρο Κυλλήνης: «Συσχέτιση καπνίσματος με άλλους παράγοντες κινδύνου 18

19 καρδιαγγειακής νόσου σε δείγμα τυχαίου πληθυσμού στο κέντρο υγείας Γαστούνης». 38o Ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο, Μαΐου 2012, Αθήνα: «Συχνότητα εμφάνισης νοσημάτων σε παιδιατρικούς ασθενείς στην πρωτοβάθμια περίθαλψη» «Η εκτίμηση του βαθμού υιοθέτησης του καρδιαλογικού ελέγχου παιδιών ηλικίας 3-14 ετών, μέσω των ατομικών δελτίων υγείας σε παιδιατρικό ιατρείο κέντρου πρωτοβάθμιας περίθαλψης.» 38ο ΕΠΙΣ, Μάιος 2012, Αθήνα Ελεύθερη ανακοίνωση 227 : Γαλανή, Ν Λάμπρη, Ι Κατσαρόλης, Γ Πουλάκου, Κ Ορλάνδου, Γ Πετρίκκος, Ε Γιαμαρέλλου, Μ Σουλή. Χαρακτηρισμός ευρέος φάσματος β-λακταμασών σε στελέχη Escherichia coli που απομονώνονται από λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος στην κοινότητα. Ελεύθερη ανακοίνωση ο ΕΠΙΣ, Μάιος 2012, Αθήνα Γ) ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΕΙΣ ΣΥΝΕΔΡΙΩΝ ΔΗΜΟΣΙΕΥΜΕΝΕΣ ΣΕ ΤΕΥΧΗ ΙΑΤΡΙΚΩΝ ΠΕΡΙΟΔΙΚΩΝ Οξεία ανεπίπλεκτη κυστίτιδα και αντοχή της Escherichia coli στην Ελληνική κοινότητα (Ι. Κατσαρόλης, Γ. Πουλάκου, Σ. Αθανασιά, Ν. Λάμπρη, Φ. Κοντοπίδου, Π. Παναγόπουλος, Η. Καραϊσκος, Π.Ρεκατσίνα, Δ. Βουτσινάς, Λ. Ζαρκωτού, Χ. Μπιρμπίλης, Γ. Κορατζάνης, Μ. Κανελλοπούλου, Γ. Αδάμης, Ε. Βαγιάκου, Χ. Πάνου, Α. Βογιατζή, Π. Περδικάκη, Τ. Κρεμαστινού, Ε. Γιαμαρέλλου). Ιατρικό Βήμα. Ειδική Έκδοση, 2009 σελ

20 ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΣΕ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ-ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΕΣ ΗΜΕΡΙΔΕΣ 40 Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Λοιμώξεων,15-16 Απριλίου 2011,Λάρισα: «Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή θεραπεία στην Πρωτοβάθμια περίθαλψη». ΕΙΣΗΓΗΤΡΙΑ ΣΕ ΔΙΑΛΕΞΗ-ΣΤΡΟΓΓΥΛΟ ΤΡΑΠΕΖΙ 5ο Επιστημονικό Συμπόσιο Γενικής Ιατρικής, Σεπτεμβρίου 2009, Λουτράκι: «Σεξουαλικώς Μεταδιδόμενα Νοσήματα». 6ο Επιστημονικό Συμπόσιο Γενικής Ιατρικής, Σεπτεμβρίου 2010, Λουτράκι: «Σύνδρομο Καρπιαίου Σωλήνα». 7ο Επιστημονικό Συμπόσιο Γενικής Ιατρικής, Σεπτεμβρίου 2011, Λουτράκι: «Φαρμακευτική αντιμετώπιση των ουρολοιμώξεων την τελευταία δεκαετία στην Ελλάδα». ΑΛΛΑ ΠΡΟΣΟΝΤΑ Γνώση της Ρουμανικής και της Αγγλικής γλώσσας. 20

21 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Εισαγωγή. Η παραγωγή β-λακταμασών ευρέως φάσματος Extendedspectrum b-lactamases (ESBLs) από ουροπαθογόνα της τάξεως των Εντεροβακτηριακών αποτελεί ένα αναδυόμενο και συχνά δύσκολο στην αντιμετώπισή του θεραπευτικό πρόβλημα, που αφορά πρωτίστως λοιμώξεις που αποκτώνται ενδονοσοκομειακά άλλα εσχάτως και σε λοιμώξεις εκ της κοινότητας. Η κυριότερη θεραπευτική πρόκληση για τον ιατρό της κοινότητας είναι η έλλειψη αποτελεσματικών αντιμικροβιακών για από του στόματος εξωνοσοκομειακή χορήγηση εφόσον η βαρύτητα της λοίμωξης το επιτρέπει. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν να διερευνήσει την in vitro δραστικότητα του συνδυασμού δυο αντιμικροβιακών με δυνατότητα εξωνοσοκομειακής χορήγησης, της μεσιλλινάμης με το κλαβουλανικό οξύ έναντι στελεχών ουροπαθογόνων εκ της κοινότητας με παραγωγή ESBL. Υλικό και μέθοδος. Στα πλαίσια μιας μεγάλης πολυκεντρικής επιδημιολογικής μελέτης αντοχής των ουροπαθογόνων από ασθενείς που αντιμετωπίζονται εξωνοσοκομειακά, στελέχη Escherichia coli που απομονώθηκαν κατά τα έτη και παρήγαγαν ESBL ταυτοποιήθηκαν μοριακά και μελετήθηκε η ευαισθησία τους in vitro στην μεσιλλινάμη και στο συνδυασμό μεσιλλινάμης με κλαβουλανικό οξύ. H μελέτη της in vitro δραστικότητας της μεσιλλινάμης σε συνέργεια με το κλαβουλανικό οξύ έγινε με τα ακόλουθα βήματα: 21

22 1) Προσδιορισμό της MIC της μεσιλλινάμης έναντι ουροπαθογόνων E.coli στελεχών, απομονωθέντων από εξωτερικούς ασθενείς 2) Επιλογή στελεχών με φαινότυπο παραγωγής ESBL 3) Επιβεβαίωση και χαρακτηρισμό του είδους της β-λακταμάσης με την τεχνική ισοηλεκτρικής εστίασης (isoelectric focusing) και αντίδραση αλυσιδωτής πολυμεράσης (PCR) 4) Μελέτη της συνέργειας της μεσιλλινάμης με το κλαβουλανικό οξύ με τη μέθοδο διάχυσης στο άγαρ 5) Μελέτη της βακτηριοκτόνου δράσης της μεσιλλινάμης έναντι στελεχών που παράγουν ESBL με τη μέθοδο της καμπύλης θανάτωσης στο χρόνο (killing curves) και μελέτη της συνέργειας της μεσιλλινάμης με το κλαβουλανικό οξύ με την ίδια μέθοδο. Για τις in vitro αλληλεπιδράσεις της μεσιλλινάμης με το κλαβουλανικό (σε σταθερή συγκέντρωση 4 mg/l) χρησιμοποιήθηκαν δύο πυκνότητες βακτηριακού εναιωρήματος (10 4 και 10 6 cfu/ίχνος) τόσο στη μέθοδο διάχυσης στο άγαρ όσο και στη μέθοδο της καμπύλης θανάτωσης στο χρόνο. Αποτελέσματα. Από τα 48 ανευρεθέντα ουροπαθογόνα με παραγωγή ESBL τα 47 (ποσοστό 97,9%) ήταν ευαίσθητα in vitro στη μεσιλλινάμη. Τα ένζυμα τύπου CTX-M ήταν κυρίαρχα (87,2%), με συχνότερη την κεφοταξιμάση CTX-M-3. SHV, VEB, TEM και τύπου- OXA ένζυμα ταυτοποιήθηκαν σε ποσοστό 10,6%, 2,1%, 19,2% και 12,8% αντίστοιχα. Συνέργεια με το κλαβουλανικό καταδείχθηκε σε ποσοστό 60,4% με τη μέθοδο της διάχυσης σε άγαρ και σε ποσοστό 43,8% με τη μέθοδο καμπύλης θανάτωσης στο χρόνο. Στο 64,6% των στελεχών παρατηρήθηκε φαινόμενο επίδρασης του βακτηριακόύ εναιωρήματος, το οποίο όμως αντιστράφηκε με τη συνέργεια που καταδείχθηκε 22

23 με το καλβουλανικό στο 85,4% των μελετηθέντων στελεχών. Όταν χρησιμοποιήθηκε πυκνό βακτηριακό εναιώρημα, 60,4% των μικροβίων (29/48) ήταν ανθεκτικά στη μεσιλλινάμη αλλά με την προσθήκη κλαβουλανικού το 97,9% εξ αυτών (47/48) ήταν ευαίσθητα στο συνδυασμό. Συμπεράσματα. Ο επιπολασμός ESBL ενζύμων στα ουροπαθογόνα E.coli από τον ελληνικό χώρο κατά τα έτη ήταν σχετικά χαμηλός (1.9%) και οι κεφοταξιμάσες (CTX-M) ήταν οι συχνότερες ESBL που ανιχνεύθηκαν. Μεταξύ μεσιλλινάμης και κλαβουλανικού διαπιστώθηκε συνέργεια σε 60% και αδιαφορία σε 40% των E.coli που παρήγαγαν ESBL. Όλα τα στελέχη με MIC 4 μg/ml παρουσίασαν συνέργεια. Η μεσιλλινάμη δυνατόν να αποτελεί μια δόκιμη θεραπεία για ανεπίπλεκτες λοιμώξεις του ουροποιητικού από ουροπαθογόνα που παράγουν ESBL με χαμηλές ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες. Η προσθήκη κλαβουλανικού οξέος αυξάνει και επεκτείνει τη δραστικότητά της έναντι των ESBL-παραγωγών ουροπαθογόνων ακόμη και σε υψηλές βακτηριακές συγκεντρώσεις. Κατά συνέπεια, ο συνδυασμός μεσιλλινάμης με κλαβουλανικό οξύ χρήζει περαιτέρω μελέτης σε κλινικό επίπεδο. ΑΓΓΛΙΚΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗ Background. Extended-spectrum b-lactamases (ESBLs) have emerged as an important mechanism of blactam resistance among community uropathogens. We characterized the ESBLs of a collection of Escherichia coli isolates recovered from outpatients with urinary tract infection during nationwide surveillance conducted from 2005 to 2006 in Greece, and evaluated the in vitro activity of mecillinam and mecillinam/clavulanate against them. 23

24 Materials and methods. ESBLs were characterized with PCR and sequencing. In vitro interactions were evaluated with agar dilution with and without clavulanate (4 mg/l) using an inoculum of 10 4 or 10 6 cfu/spot as well as with time kill methodology. Results. Among 48 ESBL producers, 47 (97.9%) were susceptible to mecillinam. CTX-M-type enzymes were produced by 87.2%, with CTX-M-3 being the most prevalent. SHV enzymes were found in 10.6%, VEB enzymes in 2.1%, TEM enzymes in 19.2% and OXA-type enzymes in 12.8%. Synergy with clavulanate was detected in 60.4% using the agar dilution method and in 43.8% using the time kill methodology. An inoculum effect was detected in 64.6% of isolates, but this phenomenon was inverted and synergy was evidenced for 85.4% with clavulanate. When a high inoculum was used, 60.4% (29/48) were resistant to mecillinam, but 97.9% (47/48) were susceptible in the presence of clavulanate. Conclusions. CTX-M-type enzymes were the most prevalent among ESBL-producing E. coli uropathogens in Greece. Mecillinam may be useful in uncomplicated cystitis caused by ESBL producers with low MICs. The addition of the inhibitor could improve and extend the activity of mecillinam, even in the setting of infection with a high bacterial inoculum, and merits clinical evaluation. 24

25 ΠΡΟΛΟΓΟΣ -ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Θα ήθελα να εκφράσω τις βαθύτατες ευχαριστίες μου: Στην Καθηγήτρια κα Ε. Γιαμαρέλλου που μου εμπιστεύτηκε την εκπόνηση της μελέτης αυτής δίδοντας μου συγχρόνως την ευκαιρία να μελετήσω ένα τόσο ενδιαφέρον αντικείμενο, την δυνατότητα που μου παρείχε να εξελιχθώ επιστημονικά αλλά και να εργαστώ για τον σκοπό αυτό στο Ερευνητικό Εργαστήριο Λοιμώξεων και Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας της Δ Παθολογικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών. Στην Επιμελήτρια Β ΕΣΥ κα Γ. Πουλάκου, που είχε την συνολική εποπτεία της μελέτης σε όλα της τα στάδια, από τον αρχικό σχεδιασμό μέχρι την σημερινή της μορφή και με καθοδήγησε με αδιάκοπο ενδιαφέρον. Στον Επίκουρο Καθηγητή κ Σ. Τσιόδρα για την προσωπική του συμβολή και υποστήριξη και για την πολύτιμη βοήθειά του στην ανεύρεση βιβλιογραφίας σχετικά με τα ESBL στελέχη. Στην Επίκουρο Καθηγήτρια κα Μ. Σουλή για την άριστη καθοδήγησή της, τις εύστοχες και λεπτομερείς υποδείξεις της από την αρχή μέχρι το τέλος της μελέτης. Στην Επίκουρο Καθηγήτρια κα Αν. Αντωνιάδου για την πολύπλευρη βοήθειά της στην ολοκλήρωση αυτής της προσπάθειας. 25

26 Στην Βιολόγο κα Ε. Γαλανή για την άψογη συνεργασία και αδιάκοπη βοήθειά της στο κομμάτι της Μοριακής Βιολογίας. Στο προσωπικό του Ερευνητικού Εργαστηρίου Λοιμώξεων και Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας της Δ Παθολογικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών για την υπομονή τους και την υποστήριξή τους, γεγονός που διευκόλυνε την διεξαγωγή της μελέτης. Στους Γενικούς Γιατρούς, κα Πηγή Περδικάκη, Διευθύντρια Κέντρου Υγείας Άστρους Κυνουρίας και στον κο Ελευθέριο Θηραίο, Επιμελητή Α Κέντρου Υγείας Βάρης, για την συμπαράσταση και την αμέριστη υποστήριξη που μου παρείχαν στο τελικό στάδιο της διατριβής. 26

27 Α. Γενικό Μέρος 27

28 Κεφάλαιο 1: Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος Επιδημιολογία Ουρολοιμώξεων Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος είναι από τις συχνότερες λοιμώξεις του ανθρώπου. Έχουν ιδιαιτέρως υψηλή επίπτωση στο γυναικείο φύλο και υπολογίζεται ότι το 25-35% του γυναικείου πληθυσμού ηλικίας ετών θα εμφανίσουν τουλάχιστον ένα επεισόδιο ουρολοιμώξεως. Στις ΗΠΑ, ετησίως αναφέρονται 8 εκατομμύρια επισκέψεις στον γιατρό για οξεία κυστίτιδα και για οξεία πυελονεφρίτιδα.[1] Στους άνδρες η επίπτωση είναι μικρότερη αφού μόνον 15% των ανδρών ως 70 ετών αναφέρουν ένα επεισόδιο ουρολοιμώξεως. Συνολικώς η ετήσια επίπτωση στις ΗΠΑ υπολογίζεται στο 15% για τις γυναίκες και 3% στους άνδρες για τις ηλικίες ετών.[2] Οι ουρολοιμώξεις επί πλέον αποτελούν τη συχνότερη νοσοκομειακή λοίμωξη αφού 30-40% των νοσοκομειακών λοιμώξεων είναι ουρολοιμώξεις. Ένα μείζον πρόβλημα στις ουρολοιμώξεις αφορά την ορολογία. Δυστυχώς μέχρι σήμερα δεν υπάρχει ομοφωνία όσον αφορά τους διάφορους όρους, γεγονός που δημιουργεί προβλήματα συνεννοήσεως μεταξύ των ιατρών, αλλά και προβλήματα αξιολογήσεως και συγκρίσεως των κλινικών δοκιμών με αντιμικροβιακές ουσίες. Με τον όρο ουρολοίμωξη εννοούμε την παρουσία παθογόνων μικροοργανισμών στα όργανα που απαρτίζουν το ουροποιητικό σύστημα.[2] Είναι ευνόητο ότι ο όρος είναι γενικός και για να γίνει πιο σαφής θα πρέπει να οριστεί η θέση που εντοπίζεται η λοίμωξη. Βασικό ρόλο στη συμπτωματολογία της ουρολοίμωξης παίζει το σημείο 28

29 του ουροποιητικού που εντοπίζεται η μικροβιακή φλεγμονή. Έτσι, όταν εντοπίζεται στο κατώτερο ουροποιητικό, δηλαδή έως την ουροδόχο κύστη, προεξάρχουν τα κυστικά, ερεθιστικά ενοχλήματα της ούρησης, όπως η δυσουρία, η συχνουρία, η έπειξη που μπορεί να συνοδεύονται από υπερηβικό πόνο και μικροσκοπική ή μακροσκοπική αιματουρία. Η παρουσία συμπτωμάτων αποφρακτικού τύπου, όπως η ελάττωση της ακτίνας των ούρων, η δυσκολία στην έναρξη της ούρησης, η διακοπτόμενη ούρηση, η αδυναμία κένωσης της κύστης υποδηλώνουν τη συμμετοχή του προστάτη στη λοίμωξη. Η φλεγμονή της ουρήθρας, που ονομάζεται ουρηθρίτιδα, εμφανίζεται με καύσο κατά την ούρηση, συχνουρία και συχνά παρουσιάζεται ουρηθρικό έκκριμα. Ο πυρετός στις λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού είναι σπάνιος. Αντιθέτως, η λοίμωξη του ανώτερου ουροποιητικού, δηλαδή των ουρητήρων και των νεφρών, μπορεί να αφορούν οξεία πυελονεφρίτιδα, χρόνια πυελονεφρίτιδα, νεκρωτική θηλίτιδα ή ενδονεφρικό απόστημα. Αποτελεί βαρύτερη κατάσταση και κυριαρχεί στην κλινική της εικόνα ο υψηλός πυρετός με ρίγος, ο οσφυϊκός πόνος και η καταβολή, ενώ ενίοτε συνοδεύεται από κυστικά ενοχλήματα. Φυσικά ο παραπάνω διαχωρισμός είναι αδρός, αφού όπως έχουμε αναφέρει ο ουρογεννητικός σωλήνας κατασκευαστικά είναι ενιαίος και δυνητικά τα μικρόβια μπορούν να προσβάλλουν κάποιο σημείο αυτού και να επεκταθούν σε οποιοδήποτε άλλο σημείο παρουσιάζοντας πιο σύνθετη κλινική εικόνα.[3] Παθογένεια Λοιμώξεων του Ουροποιητικού Οι ουρολοιμώξεις κατά κύριο λόγω προκαλούνται ανιόντως και σπανιότερα αιματογενώς ή λεμφογενώς. Ο συνηθέστερος μικροοργανισμός που 29

30 προκαλεί ουρολοίμωξη είναι η Escherichia coli, 75-90% των περιπτώσεων συνολικά, εκ του οποίου μικροβίου ορισμένοι ορότυποι ευθύνονται για το μεγαλύτερο ποσοστό (Ορότυποι Ο1, Ο2, Ο4, Ο6, Ο7, Ο75, Ο150).[4] Η μεγάλη πλειονότητα των ουρολοιμώξεων και στα δύο φύλα είναι αποτέλεσμα της αυξήσεως του αριθμού που αποικίζουν το έξω στόμιο της ουρήθρας και της εγκαταστάσεώς τους στην κύστη γεγονός που εξηγεί και τη μεγαλύτερη συχνότητα ουρολοιμώξεων στις γυναίκες. Το μικρό μήκος της γυναικείας ουρήθρας σε σχέση με το μεγάλο μήκος της ανδρικής, αποτελεί έλασσον εμπόδιο για τα μικρόβια και η υπερπήδησή του είναι σχετικά εύκολη. Επιπλέον, το περιβάλλον του έξω στομίου της περιουρηθρικής περιοχής στη γυναίκα είναι λόγω υγρασίας φιλόξενο και ευνοεί τον αποικισμό, σε αντίθεση με το αφιλόξενο περιβάλλον του έξω στομίου της ανδρικής ουρήθρας.[5] Ορισμοί Λοιμώξεων Ουροποιητικού Κριτήρια ταξινόμησης για τις λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος είναι η εστία της μόλυνσης και η ύπαρξη συμπτωμάτων. Κατά συνέπεια οι λοιμώξεις του ουροποιητικού διακρίνονται σε συμπτωματικές (Symptomatic UTI), ασυμπτωματικές (Asymptomatic bacteriuria) και λοιπές λοιμώξεις (Other UTI). [5] Συμπωματική λοίμωξη του Ουροποιητικού Συστήματος Μια συμπωματική λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος πρέπει να πληροί τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα διαγνωστικά κριτήρια:[5] 30

31 Κριτήριο 1: Ο ασθενής εμφανίζει τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω συμπτώματα ή σημεία, χωρίς άλλη αναγνωρίσιμη αιτία: πυρετός (>38 C), έπειξη προς ούρηση, συχνουρία, δυσουρία, ή υπερηβική ευαισθησία και ο ασθενής έχει μια καλλιέργεια ούρων θετική, που ορίζεται ως η παρουσία 10 5 μικροοργανισμών ανά cm 3 χωρίς να έχουν απομονωθεί περισσότερα από δύο είδη μικροοργανισμών. Κριτήριο 2: Ο ασθενής εμφανίζει τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω συμπτώματα ή σημεία, χωρίς άλλη αναγνωρίσιμη αιτία: Πυρετό (>38 C), έπειξη προς ούρηση, συχνουρία, δυσουρία, ή υπερηβική ευαισθησία και τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα: θετικό stick για λευκοκύτταρα και /ή νιτρώδη, πυουρία (δείγμα ούρων με 10 λευκά/mm 3 ή 3 λευκά/πεδίο υψηλής μεγέθυνσης μη φυγοκεντρημένων ούρων), ανεύρεση οργανισμών σε χρώση κατά Gram μη φυγοκεντρημένων ούρων, τουλάχιστον δύο καλλιέργειες ούρων με επαναλαμβανόμενη απομόνωση του ιδίου παθογόνου (gram αρνητικά βακτήρια ή S.saprophyticus) με 10 2 αποικίες/ml σε δείγμα που δεν προέρχεται από ούρηση, καλλιέργεια ούρων με 10 5 βακτήρια ή S.saprophyticus) αποικίες/ml ενός παθογόνου (gram αρνητικά σε ασθενή ο οποίος θεραπεύεται με ένα αποτελεσματικό αντιβιοτικό για λοίμωξη του ουροποιητικού, κλινική διάγνωση ουρολοιμώξεως και ο κλινικός έχει συστήσει κατάλληλη θεραπεία για ουρολοίμωξη. Κριτήριο 3: Ασθενής ηλικίας 1 έτους ο οποίος εμφανίζει ένα τουλάχιστον από τα ακόλουθα συμπτώματα ή σημεία, δίχως άλλη αναγνωρίσιμη αιτία: Πυρετός (>38 C), υποθερμία (<37 C), άπνοια, βραδυκαρδία, δυσουρία, λήθαργο ή εμέτους. Επιπλέον, ο ασθενής έχει μία θετική καλλιέργεια ούρων, που ορίζεται ως η παρουσία 10 5 μικροοργανισμών ανά cm 3 χωρίς να έχουν απομονωθεί 31

32 περισσότερα από δύο είδη μικροοργανισμών και τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα: i. θετικό stick για λευκοκύτταρα και /ή νιτρώδη ii. πυουρία (δείγμα ούρων με 10 λευκά/mm 3 ή 3 λευκά/πεδίο υψηλής μεγέθυνσης μη φυγοκεντρημένων ούρων) iii. ανεύρεση οργανισμών σε χρώση gram μη φυγοκεντρημένων ούρων iv. τουλάχιστον δύο καλλιέργειες ούρων με επαναλαμβανόμενη απομόνωση του ιδίου παθογόνου (gram αρνητικά βακτήρια ή S.saprophyticus) με 10 2 αποικίες/ml σε δείγμα που δεν προέρχεται από ούρηση v. καλλιέργεια ούρων με 10 5 αποικίες/ml ενός παθογόνου (gram - βακτήρια ή S.saprophyticus) σε ασθενή ο οποίος θεραπεύεται με ένα αποτελεσματικό αντιβιοτικό για λοίμωξη του ουροποιητικού vi. κλινική διάγνωση ουρολοιμώξεως και παράλληλη σύσταση από τον κλινικό κατάλληλης θεραπείας για ουρολοίμωξη Ασυμπτωματική βακτηριουρία Η ασυμπτωματική βακτηριουρία θα πρέπει να πληροί τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια:[5] Κριτήριο 1: Ο ασθενής έχει μόνιμο ουροκαθετήρα τις τελευταίες 7 μέρες πριν από την καλλιέργεια σε συνδυασμό με μία θετική καλλιέργεια ούρων, η οποία ορίζεται ως η παρουσία 10 5 μικροοργανισμών/cm 3 ούρων, χωρίς να έχουν απομονωθεί περισσότερα από δύο είδη μικροοργανισμών. Επιπλέον, ο ασθενής δεν έχει πυρετό (>38 C), συχνουρία, έπειξη προς ούρηση, δυσουρία ή υπερηβική ευαισθησία. 32

33 Κριτήριο 2: Ο ασθενής δεν έχει μόνιμο ουροκαθετήρα τις τελευταίες 7 μέρες πριν από την πρώτη θετική καλλιέργεια. Επίσης, ο ασθενής είχε τουλάχιστον δύο θετικές ουροκαλλιέργειες, οι οποίες αφορούν 10 5 μικροοργανισμούς/cm 3 ούρων, με επαναλαμβανόμενη απομόνωση του ιδίου μικροοργανισμού και με παρουσία όχι περισσοτέρων από δύο είδη μικροοργανισμών. Τέλος δεν υφίσταται πυρετός (>38 C), έπειξη προς ούρηση, συχνουρία, δυσουρία ή υπερηβική ευαισθησία. Άλλες λοιμώξεις του ουροποιητικού Οι «άλλες λοιμώξεις» του ουροποιητικού συστήματος που εντοπίζονται σε νεφρούς, ουρητήρας, ουροδόχο κύστη, ουρήθρα, ιστούς που περιβάλλουν το οπισθοπεριτοναϊκό ή τα περινεφρικά διαστήματα, πρέπει να πληρούν τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα κριτήρια:[5] Κριτήριο 1: Ο ασθενής έχει μικροοργανισμούς οι οποίοι έχουν απομονωθεί από καλλιέργεια υγρού (εκτός ούρων), ή ιστού από την προσβεβλημένη εστία. Κριτήριο 2: Ο ασθενής έχει κάποιο απόστημα ή άλλη ένδειξη λοίμωξης εμφανή κατά την άμεση εξέταση, κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης ή κατά τη διάρκεια ιστοπαθολογικής εξέτασης. Κριτήριο 3: Ο ασθενής εμφανίζει τουλάχιστον δύο από τα παρακάτω σημεία ή συμπτώματα, δίχως άλλη αναγνωρίσιμη αιτία: πυρετός (>38 C), εντοπισμένος πόνος ή ευαισθησία στην προσβεβλημένη περιοχή και τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα: πυώδη παροχέτευση από την προσβεβλημένη εστία, θετική καλλιέργεια αίματος για μικροοργανισμούς, συμβατούς με την ύποπτη εστία λοιμώξεως, ακτινολογική ένδειξη λοιμώξεως (παθολογικό υπερηχογράφημα, 33

34 αξονική ή μαγνητική τομογραφία, ή σπινθηρογράφημα γαλλίου και τεχνητίου), κλινική διάγνωση λοιμώξεως του νεφρού, του ουρητήρα, της κύστεως, της ουρήθρας, η ιστών οι οποίοι περιβάλλουν τον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο ή το περινεφρικό διάστημα, και ο κλινικός συστήνει κατάλληλη θεραπεία για την αντιμετώπιση μιας λοίμωξης του νεφρού, του ουρητήρα, της κύστεως, της ουρήθρας, ή των ιστών οι οποίοι περιβάλλουν τον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο ή το περινεφρικό διάστημα. Κριτήριο 4: Ασθενής ηλικίας 1 έτους, ο οποίος εμφανίζει τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω σημεία ή συμπτώματα χωρίς άλλη αναγνωρίσιμη αιτία: Πυρετός (>38 C), υποθερμία (<37 C), άπνοια, βραδυκαρδία, λήθαργο, ή εμέτους και τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω: πυώδη παροχέτευση από την προσβεβλημένη εστία, θετική καλλιέργεια αίματος για μικροοργανισμούς, συμβατούς με την ύποπτη εστία λοιμώξεως, ακτινολογική ένδειξη λοιμώξεως π.χ. παθολογικό υπερηχογράφημα, αξονική ή μαγνητική τομογραφία, ή σπινθηρογράφημα γαλλίου και τεχνητίου, κλινική διάγνωση λοιμώξεως του νεφρού, του ουρητήρα, της κύστεως, της ουρήθρας, η ιστών οι οποίοι περιβάλλουν τον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο ή το περινεφρικό διάστημα. Κριτήριο 5: Ο κλινικός συστήνει κατάλληλη θεραπεία για την αντιμετώπιση μιας λοίμωξης του νεφρού, του ουρητήρα, της κύστεως, της ουρήθρας, ή των ιστών οι οποίοι περιβάλλουν τον οπισθοπεριτοναικό χώρο ή το περινεφρικό διάστημα. Έτσι, συμπερασματικά μπορούν να διακριθούν δυο μορφές ουρολοίμωξης. Στην πρώτη, τη μη επιπλεγμένη ουρολοίμωξη ο ασθενής έχει φυσιολογικό λειτουργικά και ανατομικά ουρογεννητικό σωλήνα και δεν παρουσιάζει καμιά 34

35 συστηματική νόσο που να επηρεάζει την ανοσολογική του κατάσταση και να προδιαθέτει σε λοιμώξεις. Συνήθως υπεύθυνος μικροοργανισμός είναι η Escherichia coli, αλλά μπορεί να αναγνωρίζονται άλλα μικρόβια, όπως ο Proteus mirabilis ή η Klebsiella spp. Η ουρολοίμωξη αυτή απαντά ευνοϊκά στην κατάλληλη θεραπευτική αγωγή και οι υποτροπές είναι σπάνιες.[5] Αντιθέτως, στη δεύτερη μορφή, την επιπλεγμένη ουρολοίμωξη, οι ασθενείς παρουσιάζουν κάποια λειτουργική (λ.χ. νευρογενή κύστη) ή ανατομική (λ.χ. υπερπλασία προστάτη, λιθίαση) δυσλειτουργία του ουροποιητικού συστήματος, όπως ξένο σώμα, λ.χ. ουροκαθετήρα, ή πάσχουν από κάποια συστηματική νόσο που προδιαθέτει στην ανάπτυξη λοίμωξης, για παράδειγμα σακχαρώδη διαβήτη. Το φάσμα των υπεύθυνων μικροοργανισμών είναι ευρύτερο, η ανταπόκριση στην αντιμικροβιακή αγωγή μπορεί να είναι πτωχή και υποτροπή της λοίμωξης είναι πιθανή.[5] 35

36 Κεφάλαιο 2: Β-λακταμικά αντιβιοτικά και μηχανισμοί αντοχής των ουροπαθογόνων Τρόπος δράσης β-λακταμών Προτού κατανοήσουμε την δράση των β-λακταμικών αντιβιοτικών πρέπει να κατανοήσουμε τον τρόπο με τον οποίο συντίθεται το κυτταρικό τοίχωμα των βακτηρίων. Το κυτταρικό τοίχωμα των βακτηρίων δομείται από πεπτιδο-γλυκάνη. Η πεπτιδογλυκάνη αποτελείται από τις NAM και NAG υπομονάδες, τα αμινοξέα των οποίων επιτελούν μεταξύ τους την διαδικασία της μεταπεπτίδωσης μέσω ειδικών πρωτεϊνών που ονομάζονται πρωτεΐνες που δεσμεύουν την πενικιλλίνη (Penicillin Binding Proteins). Τα β -λακταμικά αντιβιοτικά έχουν την ικανότητα να προσδένονται στο ενεργό κέντρο των πρωτεϊνών αυτών (active site) με αποτέλεσμα να τις εμποδίζουν να επιτελέσουν την διαδικασία της μεταπεπτίδωσης. Κατά συνέπεια τα βακτήρια δεν μπορούν να συνθέσουν το κυτταρικό τους τοίχωμα και δεν μπορούν να αναπαραχθούν επιτυχώς.[6] Μηχανισμοί αντοχής Υπάρχουν τρείς τρόποι με τους οποίους τα βακτήρια καταπολεμούν τα β- λακταμικά αντιβιοτικά. Ο πρώτος ονομάζεται ενζυμική υδρόλυση του β- λακταμικού δακτυλίου. Η ενζυμική υδρόλυση πραγματοποιείται από ενζυμικές πρωτεΐνες που παράγονται από ανθεκτικά στα β-λακταμικά αντιβιοτικά βακτήρια και ονομάζονται β-λακταμάσες.[6] Ο δεύτερος τρόπος αντοχής παρουσιάζεται σε βακτήρια που λόγω φυσικής επιλογής έχουν την ικανότητα να εκφράζουν μεταλλαγμένες πρωτεΐνες (PBP) στις οποίες δεν μπορούν πλέον να προσδεθούν τα β-λακταμικά αντιβιοτικά.[7] 36

37 Ένας άλλος τρόπος αντοχής προκαλείται από αλλαγές στην στερεοδιαμόρφωση των εμπεδωμένων στην μεμβράνη πρωτεϊνών που συνεπάγεται αδυναμία του αντιβιοτικού να εισέλθει μέσω της μεβρανικής πρωτεΐνης στο εσωτερικό των βακτηρίων.[8] Λακταμάσες 1) Ταξινόμηση κατά «Ambler» Κατά τον Ambler οι β-λακταμάσες διακρίνονται σε τέσσερις κατηγορίες (A, B, C, D) με βάση τη μοριακή τους δομή (Ambler 1980).[9] Η κατηγορία Α περιλαμβάνει κύρια πενικιλλινάσες με μοριακό βάρος περί τα 29 kilodaltons (kd) και σερίνη στο ενεργό τους κέντρο. Κύριοι εκπρόσωποι της κατηγορίας αυτής είναι οι β-λακταμάσες των Gram-αρνητικών βακτηρίων (τύποι TEM, SHV, CTX-M), οι β-λακταμάσες των Gram-θετικών βακτηρίων (Staphylococcus aureus) και οι χρωμοσωμικές πενικιλλινάσες (Klebsiella pneumoniae, LEN-1) Η κατηγορία Β αποτελείται από μεταλλο-β-λακταμάσες που απαιτούν ένα δισθενές κατιόν προκειμένου να επιτελέσουν την λειτουργία τους. Το ιόν αυτό είναι συνήθως κατιόν ψευδαργύρου. Σημαντικότεροι εκπρόσωποι είναι οι ΙΜP, VIM και NDM πλασμιδιακές β-λακταμάσες που προσδίδουν αντοχή στις καρμπαπενέμες. Η κατηγορία C αποτελείται από κεφαλοσπορινάσες με μοριακό βάρος περί τα 39 kd με σερίνη στο ενεργό κέντρο αλλά χωρίς αμινοξική ομολογία με τα ένζυμα της τάξης Α. Στη κατηγορία αυτή ανήκουν οι χρωμοσωμικές και πλασμιδιακές κεφαλοσπορινάσες ΑmpC. 37

38 Η τελευταία κατηγορία D περιλαμβάνει πλασμιδιακές β-λακταμάσες που υδρολύουν την οξακιλλίνη, έχουν ενεργό κέντρο σερίνης και δεν έχουν αμινοξική ομολογία με τα ένζυμα της τάξης Α ή C. Στη κατηγορία αυτή ανήκουν τα ένζυμα τύπου ΟΧΑ.[10] 2) Ταξινόμηση κατά Bush, Jacoby και Medeiros Σύμφωνα με αυτήν την ταξινόμηση οι β-λακταμάσες διακρίνονται σε τρείς κατηγορίες. Η πρώτη κατηγορία περιλαμβάνει κεφαλοσπορινάσες οι οποίες δεν αναστέλλονται καλά από το κλαβουνικό οξύ. Η δεύτερη αποτελείται από β- λακταμάσες ευρέος φάσματος (ESBL), πενικιλλινάσες και κεφαλοσπορινάσες που αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ. Η τελευταία κατηγορία περιλαμβάνει μεταλλο-β-λακταμάσες που υδρολύουν κεφαλοσπορίνες, πενικιλλίνες και καρμπαπενέμες και αναστέλλονται ελάχιστα από όλα τα αντιβιοτικά που περιλαμβάνουν β-λακταμικό δακτύλιο.[11] 3. Οικογένειες β-λακταμασών κλινικής σημασίας Είναι σκόπιμο να αναφερθούμε σε σημαντικές οικογένειες β-λακταμασών. Οι β-λακταμάσες ομάδας 2b έχουν την ικανότητα να υδρολύουν πενικιλλίνες και κεφαλοσπορίνες, ενώ αναστέλλονται από το κλαβουνικό οξύ. Στην ομάδα αυτή ανήκουν οι ΤΕΜ-1, ΤΕΜ- 2 και SHV-1. Η TEM-1 είναι η πιο συνήθης β-λακταμάση στα Gram-αρνητικά βακτηρία. Η αντοχή στη πενικιλλίνη σε κλινικά στελέχη Ε.coli οφείλεται κατά 90% στη παραγωγή ΤΕΜ-1. Η TΕΜ-2 προέρχεται από τη ΤΕΜ-1 με αντικατάσταση ενός αμινοξέος που προκαλεί αλλαγή στο ισοηλεκτρικό σημείο από 5.4 σε 5.6, αλλά δεν αλλάζει το φάσμα των υποστρωμάτων. Η SHV-1 είναι η πιο συνηθισμένη β-λακταμάση σε στελέχη Κ. pneumoniae. Σε πολλά στελέχη το γονίδιο της SHV-1 είναι ενσωματωμένο στο βακτηριακό χρωμόσωμα. Η SHV-1 προσδίδει αντοχή στην αμπικιλίνη.[12] 38

39 Ευρέως φάσματος β-λακταμάσες (ESBL). Ως β-λακταμάσες ευρέως φάσματος (ESBL) ορίζονται οι β-λακταμάσες που είναι ικανές να υδρολύουν οξυ-ιμινο-κεφαλοσπορίνες και να αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ. Πάνω από 300 ESBL έχουν περιγραφεί μέχρι σήμερα ( Οι πιο συνηθισμένες ESBL προέρχονται από σημειακές μεταλλάξεις στα γονίδια των ΤΕΜ-1/2 και SHV-1. Έχουν περιγραφεί πάνω από 172 β-λακταμάσες τύπου ΤΕΜ και πάνω από 127 τύπου SHV. Σε σχέση με τις ΤEM, ο αριθμός των SHV είναι σχετικά περιορισμένος. Επιπλέον, οι αντικαταστάσεις αμινοξέων στις SHV είναι πιο περιορισμένες. Ωστόσο τα τελευταία χρόνια ο αριθμός των ESBL που δεν είναι παράγωγα των ΤΕΜ και SHV, έχει αυξηθεί σημαντικά.[13] Οι β-λακταμάσες ανθεκτικές στους αναστολείς β-λακταμασών (Inhibitor Resistant TEM) έχουν την ικανότητα να ανθίστανται σε αναστολείς των β- λακταμασών όπως το κλαβουλανικό οξύ. Αρχικά ονομάστηκαν IRT (inhibitor resistant ΤΕΜ) και στη συνέχεια μετονομάστηκαν με αριθμητικούς προσδιορισμούς TEM επειδή παρουσίαζαν αμινοξική ομολογία με τα ένζυμα ΤΕΜ-1 ή ΤΕΜ-2. Οι β-λακταμάσες αυτού του τύπου είναι ανθεκτικές έναντι του συνδυασμού πενικιλλινασοάντοχης πενικιλλίνης / αναστολέα β-λακταμασών (όπως αμοξικιλλίνη-κλαβουλανικό οξύ και τικαρκιλλίνη- κλαβουλανικό οξύ) αλλά αναστέλλονται από τη ταζομπακτάμη και επομένως δεν εμφανίζουν αντοχή στο συνδυασμό πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης. Δεν ανήκουν στις ESBL. Οι μεταλλάξεις που οδηγούν στο φαινότυπο αυτό οφείλονται σε αντικαταστάσεις αμινοξέων διαφορετικές από τις αντικαταστάσεις που παρατηρούνται στις ESBL. Κεφοταξιμάσες τύπου Μ (CTX-M ). H ιδιαιτερότητα των CTX-M β- λακαταμασών έγκειται στην ικανότητα τους να υδρολύουν κατά προτίμηση τη 39

40 κεφοταξίμη. Άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό τους είναι η μεγαλύτερη αναστολή τους από την ταζομπακτάμη σε σχέση με τη σουλμπακτάμη και το κλαβουλανικό οξύ. Τα ένζυμα τύπου CTX-M παρουσιάζουν μεγάλη ομολογία με τη χρωμοσωμική AmpC της Ascorbata kluyvera (Klu-1 και Κlu-2) από την οποία πιθανώς προέρχονται. Έχουν μικρή αμινοξική ομοιότητα με τις TEΜ και SHV β- λακταμάσες (40%) και οι πιο διαδεδομένες μορφές είναι οι CTX-M 14, CTX-M 15 και CTX-M 2.[14] Για την ανίχνευση των ESBL πρέπει στο αντιβιόγραμμα να χρησιμοποιούνται και η κεφταζιδίμη και η κεφοταξίμη. Ένζυμα τύπου OXA. Τα ένζυμα τύπου ΟXA προσδίδουν αντοχή στην αμπικιλλίνη και τη κεφαλοθίνη και χαρακτηρίζονται από υψηλή υδρολυτική δραστικότητα έναντι της οξακιλλίνης και κλοξακιλλίνης, την έλλειψη ευαισθησίας στο κλαβουλανικό οξύ και την ευαισθησία σε αναστολή από ιόντα του χλωρίου σε συγκεντρώσεις που δεν επηρεάζουν τις υπόλοιπες β-λακταμάσες. Απομονώνονται κυρίως από στελέχη P. Aeruginosa και Acinetobacter. Τα τελευταία χρόνια παρουσίαζουν διασπορά στην Τουρκία και σε ευρωπαϊκές χώρες στελέχη K.pneumoniae που παράγουν το ένζυμο OXA-48 και έχουν αντοχή στις καρβαπενέμες. Τα ένζυμα τύπου ΟΧΑ δίνουν παρόμοιο φαινότυπο αντοχής αλλά είναι γενετικά ετερόκλητα με ποσοστό ομολογίας ανάμεσα στα μέλη μόνο 20%. Άλλες β-λακταμάσες εκτεταμένου φάσματος (ESBL). Παρότι η πλειονότητα των ESBL είναι παράγωγα των TEM, SHV ή CTX-M, ορισμένες β- λακταμάσες με ιδιότητες εκτεταμένου φάσματος δεν μπορούν να ταξινομηθούν σε καμία από αυτές τις ομάδες. Τέτοιες β-λακταμάσες είναι οι BEL-1, BES-1, SFO- 1, TLA-1, TLA-2 και τα μέλη των οικογενειών των PER, GES και VEB. Απομονώνονται από βακτηριακά στελέχη στην Τουρκία, σε αρκετές χώρες τις Ευρώπης αλλά και στην μέση Ανατολή. Οι β-λακταμάσες PER, VEB και GES 40

41 εντοπίζονται κυρίως στο είδος P.aeruginosa.[15] ΑmpC β-λακταμάσες. Οι ΑmpC β-λακταμάσες έχουν επιλεκτική δραστικότητα έναντι των κεφαλοσπορινών πρώτης γενιάς, των αμινοπενικιλλινών και σε μικρότερο βαθμό έναντι των κεφαλοσπορινών δεύτερης γενιάς και ουρεϊδοπενικιλλινών. Οι β-λακταμάσες ΑmpC στην πλειονότητά τους κωδικοποιούνται από το χρωμόσωμα. Τα περισσότερα Gram-αρνητικά βακτήρια παράγουν ενδογενείς χρωμοσωμικές κεφαλοσπορινάσες (Serratia spp, Citrobacter spp, Enterobacte spp, Indole-positive Proteus, Pseudomonas spp και Morganella morganii) η παραγωγή των οποίων είναι επαγώγιμη. Μεταλλάξεις που οδηγούν σε μόνιμη αποκαταστολή έχουν σαν αποτέλεσμα τη συνεχή υπερπαραγωγή αυτών των ενζύμων και την αντοχή σε όλες τις β-λακτάμες, με εξαίρεση τις καρβαπενέμες. Πλασμιδιακές AmpC έχουν απομονωθεί σε στελέχη Klebsiella spp, E.coli και Salmonella enteritidis από διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές και προέρχονται από χρωμοσωμικές AmpC. Προσδίδουν αντοχή σε όλες τις β-λακτάμες εκτός των καρβαπενεμών, της τεμοσιλλίνης και της μεσιλλινάμης. Εντούτοις στελέχη που υπερπαράγουν ένα ένζυμο αυτής της ομάδας και διαθέτουν και άλλους μηχανισμούς αντοχής (πχ μετάλλαξη στις πορίνες της εξωτάτης μεβράνης) μπορεί να παρουσιάζουν αντοχή και στις καρβαπενέμες. Τα ένζυμα αυτά δεν αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ και τη σουλμπακτάμη. 41

42 Κεφάλαιο 3. Επιδημιολογία και κλινική σημασία των ESBL λακταμασών Επιδημιολογία ESBL στην Ελλάδα Όσον αφορά τις ESBL στην Ελλάδα, μέχρι το 2001, η πλειονότητα των πολυανθεκτικών στελεχών Klebsiella pneumoniae και E.coli που απομονώνονταν στα ελληνικά νοσοκομεία από αιμοκαλλιέργειες, ούρα, βρογχικές εκκρίσεις και άλλα βιολογικά υγρά παρήγαγαν ESBLs, με πιο συνηθισμένη την SHV-5 ακολουθούμενη από ένζυμα τύπου CTX-M και GES. [16] Κατά την περίοδο , στελέχη K. pneumoniae που παρήγαγαν την μεταλλο-β-λακταμάση (MBL) VIM-1 απομονώνονταν με αυξανόμενη συχνότητα, [17] ενώ στο τέλος του 2007 απομονώθηκε η πρώτη K. pneumoniae που παρήγαγε KPC-2. Μέχρι το τέλος του 2008 τα στελέχη αυτά επικράτησαν σε όλα τα μεγάλα νοσοκομεία της χώρας, με αιχμή τις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας και επακόλουθη διασπορά και σε άλλες νοσηλευτικές πτέρυγες.[18] Σε πρόσφατη μελέτη του 2010 βρέθηκε ότι τα στελέχη K. pneumoniae που απομονώθηκαν από το αίμα σε 8 μεγάλα νοσοκομεία της χώρας το 43% παρήγαγαν KPC-2, το 11.3% παρήγαγαν VIM,το 40.2% SHV-12, ενώ τα ένζυμα CMY-4, CTX-M-15, VEB-1 και SHV-5 ανιχνεύτηκαν σε 7.4%, 5.5%, 1.2% και 0.4% των στελεχών, αντίστοιχα.[19] Νεώτερες ESBL που έχουν εμφανιστεί στην Ελλάδα φαίνονται στο σχήμα 1. [20] Κυριότερες θεωρούνται οι β-λακταμάσες τύπου CTX-M που προσδίδουν αντοχή στην κεφοταξίμη και οι β-λακταμάσες τύπου GES που προσδίδουν αντοχή στην κεφταζιδίμη αλλά ευαισθησία στην αζτρεονάμη, ενώ ένζυμα της ομάδας αυτής με μια αμινοξική αλλαγή επιφέρουν μειωμένη ευαισθησία στην ιμεπενέμη. Πρόσφατα ανιχνεύτηκε το πρώτο στέλεχος K. pneumoniae που παρήγαγε την β- 42

43 λακταμάση VEB-1.[19] Οι ESBL τύπου CTX-M είναι μία μεγάλη, συνεχώς αυξανόμενη οικογένεια, πλασμιδιακά κωδικοποιούμενων ενζύμων που ανήκουν στην κατηγορία Α (τυποποίησης κατά Ambler) και παρουσιάζουν μεγάλη ομολογία με τη χρωμοσωμική AmpC του Ascorbata kluyvera (Klu-1 και Κlu-2) από την οποία πιθανώς προέρχονται. Σήμερα υπάρχουν περίπου 120 ένζυμα στην οικογένεια των CTX-M ( Ιανουάριος 2012) που κατατάσσονται σε πέντε κύριες υποομάδες τις CTX- M- 1, CTX-M-9, CTX-M-8, CTX-M-25 και CTX-M-2. Σχήμα 2 43

44 Σχήμα 1: Νεώτερες β-λακταμάσες ευρέως φάσματος που απομονώνονται από Ελληνικά Νοσοκομεία 44

45 Σχήμα 2: CTX-M type ESBLs 45

46 Γενικά, για τις ESBLs CTX-M τύπου έχουν περιγραφεί επιδημίες στην Ανατολική Ευρώπη, στη Νότιο Αφρική και στην Ιαπωνία. Στην Ελλάδα, υπάρχουν αναφορές για εξάπλωση των CTX-M-1 και CTX-M-3 σε στελέχη E. coli από το 2002, [21] ενώ το 2007 έγινε η πρώτη αναφορά για στέλεχος E. coli που παρήγαγε CTX-M-15. [22] Tο 2006, πολυκεντρική μελέτη ανέξειξε σε 10 από 13 ελληνικά νοσοκομεία, στελέχη E. coli που παρήγαγαν CTX-M, γεγονός που δείχνει ότι οι CTX- M τύπου β-λακταμάσες αποτελούν τη βασική ομάδα ESBL στο E. coli..[23,24] Όλες οι προαναφερθείσες μελέτες από τον Ελληνικό χώρο αφορούν στελέχη ασθενών που πάσχουν από Νοσοκομειακές Λοιμώξεις ή λοιμώξεις σχετιζόμενες με παροχή υπηρεσιών υγείας. Σε πολλές χώρες της Ευρώπης, η παρουσία εντεροβακτηριακών με μηχανισμό αντοχής ESBL είναι πολύ διαδεδομένη στην κοινότητα, σε άτομα χωρίς ιστορικό νοσοκομειακής έκθεσης ή άλλο παράγοντα κινδύνου.[25]στην Ελλάδα, σύμφωνα με δεδομένα των τελευταίων 5 ετών από ουρολοιμώξεις που παραπέμπονται διαγνωστικά σε μεγάλο διαγνωστικό κέντρο δεν έχει απομονωθεί κανένα στέλεχος E. coli με παραγωγή ESBL σε λοίμωξη προερχόμενη εκ της κοινότητας. Η μελέτη που διεξήχθη από την Δ Παθολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών κατά τα έτη και της οποίας στελέχη ουροπαθογόνων αποτέλεσαν τη βάση για την παρούσα διατριβή, ήταν η πρώτη πληθυσμιακή μελέτη καταγραφής της Επιδημιολογίας των Ουρολοιμώξεων στο Εξωνοσοκομειακό χώρο στην Ελλάδα.[26] 46

47 Επιδημιολογία των ESBL στην Ευρώπη Γενικές μελέτες επιτήρησης Μεγάλες διεθνείς μελέτες από ευρείες βάσεις δεδομένων με εντεροβακτηριακά που παράγουν ESBL δείχνουν μια μεγάλη ετερογένεια στον επιπολασμό τέτοιων στελεχών σε διαφορετικές γεωγραφικές περιοχές και από διαφορετικές πηγές απομόνωσης. Σε μελέτες όπου είναι δυνατή και η σύγκριση με περιοχές εκτός Ευρωπαϊκής ηπείρου όπως η μελέτη TEST (Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial) ή η μελέτη SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) [27] φάνηκε ότι τα στελέχη με παραγωγή ESBL ήταν πολύ λιγότερο συχνά στην Ευρώπη απ ότι στην Λατινική Αμερική και την Ασία, αλλά πιο συχνά στη Βόρειο Αμερική. Μέχρι σήμερα δεν έχουν υπάρξει πολυκεντρικές ευρωπαϊκές μελέτες που να έχουν ως αντικείμενο τον επιπολασμό των ESBL μεταξύ των απομονωθέντων στελεχών στην κοινότητα, παρόλο που έχουν γίνει διάφορες προσπάθειες σε εθνικό και τοπικό επίπεδο. Μια μελέτη που διεξήχθη στην Τουρκία σε ουροπαθογόνα από λοιμώξεις του ουροποιητικού της κοινότητας έδειξε επιπολασμό ESBL-παραγωγών E. coli της τάξεως του 21% μεταξύ των συνολικών των E. coli που απομονώθηκαν κατά τα έτη 2004 και 2005.[28] Αυτό το ποσοστό ήταν μεγαλύτερο από το 5,2% που παρατηρήθηκε σε μια ισπανική πολυκεντρική μελέτη που κάλυπτε 15 μικροβιολογικά εργαστήρια το [29] Επί πλέον, το ποσοστό των αποκτηθεισών στην κοινότητα βακτηριαιμιών που προκλήθηκαν από E. coli που παρήγαγε ESBL ήταν 6,5%, ενώ κυμαινόταν από 12,9% έως 26,8% για την K. pneumoniae σε μελέτες που 47

48 διεξήχθησαν στην Ισπανία και το Ηνωμένο Βασίλειο.[30-32] Μελέτες επιτήρησης του αποικισμού στα κόπρανα Δεν υπάρχουν πολυκεντρικές μελέτες που να αφορούν στα ποσοστά αποικισμού στα κόπρανα με ESBL-παραγωγά στελέχη στην Ευρώπη, παρότι ο έλεγχος του αποικισμού των κοπράνων αποτελεί κοινή πρακτική σε αρκετά νοσοκομεία και χρησιμοποιείται ως ένα εργαλείο καθοδήγησης για την εφαρμογή των μέτρων ελέγχου της διασποράς νοσοκομειακών λοιμώξεων. Μια ισπανική μελέτη απέδειξε ότι η συχνότητα των φορέων στα κόπρανα είχε αυξηθεί από το ποσοστό κάτω του 1% σε 5% μεταξύ των εξωτερικών ασθενών και από το ποσοστό κάτω του 1% σε 12% μεταξύ των ασθενών που είχαν νοσηλευθεί σε νοσοκομείο από το 1991 μέχρι το 2003, με επιπολασμό σε ποσοστό 4% στους υγιείς εθελοντές κατά το [33] Έχει ενδιαφέρον να σημειώσουμε ότι το ποσοστό των ESBL-παραγωγών εντεροβακτηριακών στη μελέτη φορείας των κοπράνων ήταν παρόμοιο με αυτό που προερχόταν από κλινικά δείγματα στην Ισπανία κατά την ίδια χρονική περίοδο. Επομένως η παρακολούθηση της φορείας των κοπράνων θα μπορούσε να αποδειχθεί χρήσιμη στην παρακολούθηση των τάσεων των ESBL-παραγωγών εντεροβακτηριακών.[34, 35] Ωστόσο, αυτές οι παρατηρήσεις έρχονται σε αντίθεση με τα ευρήματα μιας μελέτης που διεξήχθη μεταξύ 322 υγιών εθελοντών στην περιοχή του Παρισιού η οποία δεν ανακάλυψε κανένα φορέα των ESBL. Στην ίδια, όμως, μελέτη παρατηρήθηκε συχνός αποικισμός με επικρατούντες κλώνους που σχετίζονται με συγκεκριμένες ESBL αλλά που στην πραγματικότητα δεν περιείχαν αυτά τα ένζυμα.[36] Δυο άλλες ισπανικές μελέτες έδειξαν ότι ποσοστό 70% ασθενών της 48

49 κοινότητας που είχαν λοίμωξη του ουροποιητικού από E. coli που παρήγαγε ESBL είχαν ταυτόχρονα αποικισμό στα κόπρανα από το ίδιο στέλεχος. Αντιθέτως σε ασθενείς με ουρολοίμωξη από στελέχη χωρις παραγωγή ESBL το ποσοστό φορείας του ιδίου στελέχους στα κόπρανα ήταν πολύ μικρότερο.[37, 38] Σε ποσοτό 16,7% έως 27,4% των ασθενών με ουρολοίμωξη από ESBL παραγωγού E. coli στις δύο αυτές μελέτες, ανευρέθη φορεία του ίδιου στελέχους στα κόπρανα και άλλου ατόμου στην οικογένεια, υποδηλώνοντας ενδοοικογενειακή μετάδοση της φορείας. Τα δεδομένα αυτά οδηγούν στην υπόθεση ότι ο αποικισμός στα κόπρανα με βακτήρια που παράγουν ESBL αποτελεί έναν παράγοντα κινδύνου για λοίμωξη του ουροποιητικού από αυτά τα παθογόνα και μια δυνητική πηγής μετάδοσης μέσα στο οικογενειακό περιβάλλον. Γεωγραφικές διαφορές και τα είδη ESBL που κυκλοφορούν στα ευρωπαϊκά νοσοκομεία Η τελευταία αναφορά του ευρωπαϊκού δικτύου EARSS από το 2006, που καλύπτει πάνω από 800 εργαστήρια από 31 χώρες, έδειξε μια συνεχή αύξηση από το 2000 στην απομόνωση στελεχών E. coli και K. pneumoniae ανθεκτικών σε τρίτης γενιάς κεφαλοσπορίνες, με επιπολασμό μεγαλύτερο του 10% για τις μισές από τις συμμετέχουσες χώρες. Επιπλέον, δείχνει σημαντικές γεωγραφικές διαφορές, που κυμαίνονται από ένα ποσοστό κάτω του 1% (Εστονία) έως 41% (Ρουμανία) για το E. coli και από 0% (Ισλανδία) έως 91% (Ρουμανία) για την K. pneumoniae. Όλες οι δημοσιευμένες μελέτες, έχουν επιβεβαιώσει ότι στις πιο βόρειες ευρωπαϊκές χώρες, ο επιπολασμός των στελεχών ESBL παραμένει ακόμα χαμηλός 49

50 σε σχέση με τις νότιες και ανατολικές ευρωπαϊκές χώρες. Δυστυχώς, δεν παρέχουν όλες οι μελέτες συγκεκριμένα ποσοστά συχνότητας, καθώς οι περισσότερες από αυτές είναι σχεδιασμένες για να καθορίσουν τη μοριακή επιδημιολογία των κυκλοφορούντων ESBL, αλλά όχι για να εξακριβώσουν τον επιπολασμό αυτών των στελεχών. Βόρειες Ευρωπαϊκές Χώρες Στη Δανία ( τη Νορβηγία ( και τη Σουηδία ( τα ετήσια δεδομένα από τα δίκτυα επιτήρησης και οι μελέτες που έχουν δημοσιευθεί δείχνουν αυξανόμενες τάσεις των ESBL. Στην περιοχή της Κοπεγχάγης στη Δανία, η εμφάνιση των ESBL παραγωγών ήταν κάτω από το 1% σε στελέχη που δέχτηκε εργαστήριο εθνικής αναφοράς, με επικράτηση των ενζύμων CTX-M και SHV. [39] Στην Νορβηγία, μια προοπτική μελέτη των κλινικών E. coli στελεχών με μειωμένη ευαισθησία στις οξυιμινοκεφαλοσπορίνες απέδειξαν την επικράτηση των CTX-M-15 τύπου (46%) και CTX-M-19 τύπου παρόμοιων (30%) ενζύμων μεταξύ των θετικών σε E. coli ESBL και των SHV-5 (47,4%) και SHV-2 (21%) μεταξύ των στελεχών K. pneumoniae θετικών σε ESBL.[40] Αυτή η κατανομή του ESBL είναι παρόμοια με αυτή που βρέθηκε στη Σουηδία στην περίοδο από το 2001 έως το 2006, όταν το 92% των διαδοχικών μη-αντιγράφων στελεχών E. coli θετικών σε ESBL εκδήλωσε ένα ένζυμο τύπου CTX-M, με το CTX-M-1 να αποτελεί την κυρίαρχη ομάδα.[41] Παρόμοια αποτελέσματα βρέθηκαν σε πολυκεντρικές μελέτες που διεξήχθησαν μεταξύ του 2002 και 2004 στη Φιλανδία.[42] Πιο πρόσφατα, κλωνικές επιδημίες που προκλήθηκαν από CTX-M-15 K. pneumoniae έχουν αναφερθεί στη Σκανδιναβία.[43] 50

51 Νότιες Χώρες Ο επιπολασμός ESBL παραγωγών Εντεροβακτηριακών στην Ισπανία και την Πορτογαλία έχει αυξηθεί τα τελευταία έτη, με μια επικράτηση των CTX-Mενζύμων σε λοιμώξεις του ουροποιητικού της κοινότητας.[34,44-46] Στην Ισπανία, μεταξύ των περιόδων 1989 έως 2000 και 2001 έως 2004 παρατηρήθηκε μια αύξηση του ποσοστού των ESBL-παραγωγών στελεχών Klebsiella από εξωτερικούς ασθενείς (από 7% σε 31%) και από ασθενείς ΜΕΘ (από 25 % σε 41%). [37] Παρότι στις περισσότερες ισπανικές μελέτες έχει αναφερθεί μια μεγάλη ποικιλία ESBL, πιο συχνά παρατηρούνται CTX-M-9, CTX-M-14, CTX- M-10 και ΤΕΜ-4 τόσο από εσωτερικούς ασθενείς, όσο και από εξωνοσοκομεια κούς ασθενείς και υγιή άτομα.[33, 35, 37] Στην Πορτογαλία μελέτες σε μεμονωμένα νοσοκομεία αναφέρουν συνήθη διάδοση των CTX-M-14, ΤΕΜ-52 και GES.[44,46] Τα TEM-24, CTX-M-15, CTX-M-32, και SHV-12 εντοπίζονται συχνά τόσο στην Ισπανία όσο και στην Πορτογαλία.[35,44] Στην Ιταλία, ο επιπολασμός των ESBL μεταξύ των κλινικών στελεχών έχει επίσης, αυξηθεί τα τελευταία δέκα χρόνια.[48] Τα πιο διαδεδομένα ESBL-θετικά είδη είναι στελέχη E. coli για ασθενείς με ιστορικό νοσηλείας και στελέχη Proteus mirabilis για εξωτερικούς ασθενείς. Έχει αναφερθεί επικράτηση των ενζύμων τύπου ΤΕΜ (45,4%), SHV-12, και εμφάνιση των μη-τεμ, μη-shv ενζύμων (τύπου CTX-M σε E. coli και K. pneumoniae, και τύπου PER σε P. mirabilis. Πιο πρόσφατες μελέτες έδειξαν συχνή επανεμφάνιση του E. coli με παραγωγή CTX-M-15 και άλλων ενζύμων αυτής της ομάδας όπως των CTX-M-1 και CTX-M-32.[49-51] Στη Γαλλία, ο επιπολασμός των εντεροβακτηριακών με παραγωγή ESBL 51

52 από διάφορες πολυκεντρικές μελέτες είναι σε ποσοστό κάτω του 1%, με μια προοδευτική αύξηση στην εμφάνιση των ενζύμων CTX-M που παράγονται από στελέχη E. coli. [52] Η συχνότητα των ESBL παραγωγών το 2005 ήταν μειωμένη σε σχέση με τα προηγούμενα χρόνια όσον αφορά τα στελέχη P. mirabilis (3,7% έναντι 1,3%), Enterobacter aerogenes (53.5% έναντι 21.4%) και K. pneumoniae (9.4% έναντι 3.71%), αλλά ήταν αυξημένη για το E. coli (0.2% έναντι 2%). Επιπλέον, τα ESBL που έχουν παρατηρηθεί συχνά στο περιβάλλον της κοινότητας, φαίνεται ότι σχετίζονται με νοσοκομειακή απόκτηση.[53] Σε αυτά αναφέρεται επικράτηση των CTX-M και παραλλαγών όπως CTX-M-1 (85%) και CTX-M-9 (11,3%). Μια ποικιλία ενζύμων ΤΕΜ που έχουν επανειλημμένα ανακαλυφθεί από τα τέλη του 1990 συσχετίζονται με κλωνικές επιδημίες εντοπίστηκε τόσο σε νοσοκομεία όσο και στην κοινότητα, με κυρίαρχες τις ΤΕΜ- 3 και ΤΕΜ-24.[52, 53] Ηνωμένο Βασίλειο Πρόσφατα παρατηρείται σημαντική αύξηση στους οργανισμούς που παράγουν ESBL τόσο στα νοσοκομεία όσο και στην κοινότητα, η οποία προκαλείται κυρίως από τη λακταμάση CTX-M-15.[54] Αυτό το ένζυμο, που εντοπίστηκε για πρώτη φορά στο Ηνωμένο Βασίλειο το 2003, αρχικά συνυπήρχε με CTX-M-9, CTX-M-14, με παραλλαγές των SHV (κυρίως SHV-12), και σε μικρότερο βαθμό με παράγωγα ΤΕΜ τόσο στα νοσοκομεία όσο και στην κοινότητα.[27, 54, 55] Ανατολικές Χώρες Η εμφάνιση και η κατανομή των ESBL στην περιοχή αυτή διαφέρει από αυτή στις άλλες χώρες. Ο επιπολασμός των ESBL είναι πάνω από 10% στην Ουγγαρία, την Πολωνία, την Ρουμανία, τη Ρωσία και την Τουρκία. Η K. 52

53 pneumoniae είναι το πιο συχνό είδος που παράγει ESBL στην Ουγγαρία και τη Ρωσία ενώ αύξηση στο ποσοστό ESBL παραγωγών στελεχών K. pneumoniae έχει αναφερθεί από την Πολωνία, την Τουρκία, τη Βουλγαρία και τη Ρουμανία. [53-61] Τα ένζυμα CTX-M-3, SHV-2 και SHV-5 είναι ευρέως διαδεδομένα στις ανατολικές ευρωπαϊκές χώρες. Στην Πολωνία, το ποσοστό των ESBL παραγωγών στα νοσοκομεία (επί του συνόλου 11,1%) παρουσίαζε ετερογένεια σε με επίπτωση κυμαινόμενη από 2,5% για το E. coli, ως 40,4% για το K. pneumoniae και 70,8% για τη Serratia marcescens, με τα δυο τελευταία να κυριαρχούν με τη μορφή επιδημικών εκρήξεων. Μεταξύ των ESBL κυριαρχούσαν οι CTX-M (82%, CTX-M-3) και οι SHV (17%, SHV-2, SHV-5 και SHV-12), ενώ τα ένζυμα τύπου ΤΕΜ ( 1%, ΤΕΜ-19 και ΤΕΜ-48) βρέθηκαν μόνο σποραδικά. Σε αντίθεση με άλλες χώρες, το CTX-M-15 δεν εμφανίστηκε παρά σπάνια στην Πολωνία.[56] Η σημερινή κατάσταση στην Πολωνία διαφέρει από αυτήν που κυριαρχούσε στα τέλη του 1990, όπου τότε επικρατούσαν οι ESBL τύπου ΤΕΜ και CTX-M-3. [62,63] Στη Βουλγαρία, έχουν αναφερθεί νοσοκομειακές επιδημίες από CTX-M-3, CTX-M-15 και SHV-12, συχνότερα από S. marcescens και K. Pneumoniae. [61] Στην Ουγγαρία, ανιχνεύτηκε μια πρόσφατη εκρηκτική επιδημία από κλώνους CTX-M-15 K. pneumoniae ανθεκτικούς στην σιπροφλοξασίνη. [57] Νοσοκομειακές επιδημίες στις οποίες εμπλέκονται K. pneumoniae που παράγουν SHV-2a είναι επίσης συχνές. [59] Στην Τουρκία, η CTX-M-15 είναι ευρέως διαδεδομένη [28,60] ενώ έχουν εμφανιστεί επιδημικά στελέχη K. pneumoniae που παράγουν την καρβαπενεμάση OXA-48 και τις ESBL SHV-12 ή CTX-M. [64] 53

54 Σύνοψη των κυρίαρχων ESBL που κυκλοφορούν στην Ευρώπη Σήμερα η διασπορά ESBL κυριως του τύπου των CTX-M ειναι πολύ διαδεδομένη στην Ευρώπη σε παθογόνα από λοιμώξεις της κοινότητας. Σε αυτή την περίπτωση, η μεγαλύτερη δυναμική αφορά στελέχη E. coli και λιγότερο K. pneumoniae. Στις περισσότερες ευρωπαϊκές χώρες επικρατεί το ένζυμο CTX-M- 15, συμπεριλαμβανομένων και αυτών με χαμηλά ποσοστά ESBL μέχρι προσφάτως.[28,34,43,59,65,66] Αυτό το ένζυμο σχετίζεται ολοένα και περισσότερο με στελέχη που απομονώνονται από λοιμώξεις εκ της κοινότητας, αλλά και από κέντρα μακράς περίθαλψης, όπως αναφέρουν μελέτες από τη Γαλλία, την Ισπανία, την Τουρκία και το Ηνωμένο Βασίλειο.[54,28,34,52,67] Άλλοι τύποι CTX-M βρίσκονται αυξημένοι κατά τόπους, όπως τα CTX- M-9 και -10 στην Ισπανία, [35,45] CTX-M-14 στην Πορτογαλία και την Ισπανία [35,44,68] το CTX-M-3 στις ανατολικές χώρες [56,61] και το CTX-M-5 στην Λευκορωσία και τη Ρωσία.[58] Το ένζυμο SHV-12 είναι ένα από τα πιο επικρατούντα ένζυμα που συνδέονται με τα νοσοκομειακά στελέχη K. pneumoniae στα ιταλικά, πολωνικά και ισπανικά νοσοκομεία και είναι επίσης αυξανόμενη η αναφορά του στα στελέχη E. coli από ασθενείς της κοινότητας. [51,68,70] Η SHV-5, ευρέως διαδεδομένη στην Ευρώπη, και ιδιαιτέρως στη Βοσνία και Ερζεγοβίνη, την Κροατία, την Ελλάδα, την Ουγγαρία και την Πολωνία.[17,56,57,69,70,] Επιπρόσθετα, συγκεκριμένοι τύποι ΤΕΜ αξίζουν ιδιαίτερης προσοχής καθώς σχετίζονταν παραδοσιακά με το περιβάλλον των ΜΕΘ, τα ΤΕΜ-3 και ΤΕΜ-4, σχετίζονται με επιδημικού κλώνους του K. pneumoniae στη Γαλλία και την Ισπανία, ενώ το ΤΕΜ-24 σχετίζεται με επιδημικά E. aerogenes στελέχη στο 54

55 Βέλγιο, τη Γαλλία, την Πορτογαλία και την Ισπανία. [44,53,71] Στις μέρες μας, αυτά τα ένζυμα έχουν επίσης, εντοπισθεί σε λοιμώξεις E. coli και P. mirabilis που διαγνώσθηκαν στην κοινότητα. [34,56,71] Τέλος, η ΤΕΜ-52, η οποία εντοπίστηκε για πρώτη φορά σε στελέχη Salmonella spp. ζωικής προέλευσης, βρίσκεται τώρα μεταξύ των ειδών που εμπλέκονται στις ανθρώπινες λοιμώξεις.[44,53] Συμπαραγωγή διαφόρων ESBL αναφέρεται με αυξανόμενη τάση στις ευρωπαϊκές χώρες. Κλινικά στελέχη που εκδηλώνουν SHV (SHV-5 ή SHV-12) ή ΤΕΜ-24 άλλα επίσης, ESBL (CTX-M-9 ή CTX-M-14) ή καρβαπενεμάσες (KPC, OXA ή VIM) έχουν περιγραφεί, τα οποία μερικές φορές σχετίζονται με κλωνικές επιδημίες.[17,64,72-74] H κλινική σημασία των ESBL Οι λοιμώξεις που προκαλούνται από πολυανθεκτικά βακτήρια και εκφράζουν ευρέως φάσματος β-λακταμάσες (ESBLs) αποτελούν σοβαρές προκλήσεις για τους κλινικούς γιατρούς. Οι μικροοργανισμοί που παράγουν ESBL συνήθως φέρουν γόνους αντοχής και για άλλες κατηγορίες αντιμικροβιακών όπως οι κινολόνες, οι αμινογλυκοσίδες, οι τετρακυκλίνες και αντιμεταβολίτες του φολλινικού οξέως, γεγονός που καθιστά τις διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές πολύ πτωχές.[75] Επιπλέον, οι ασθενείς που έχουν μολυνθεί με βακτήρια που παράγουν ESBL μπορεί να έχουν ένα υψηλότερο ποσοστό θνητότητας και μπορεί να χρειαστούν μεγαλύτερη διάρκεια νοσηλείας στο νοσοκομείο, επειδή έχουν λάβει περισσότερα αντιβιοτικά σε σχέση με τους ασθενείς που δεν έχουν μολυνθεί με στελέχη που παράγουν ESBL.[76] Επιπλέον ενώ οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συνιστούν τη συχνότερη 55

56 αιτία λοίμωξης από ESBL-παραγωγά στελέχη στην κοινότητα, 5 15% των ουρολοιμώξεων της κοινότητας από ESBL-παραγωγά E. coli συνοδεύονται από βακτηριαιμία [77,78] που απαιτεί έγκαιρη έναρξη επαρκούς αντιμικροβιακής αγωγής. Επομένως οι εμπειρικές επιλογές για τη θεραπεία των ουρολοιμώξεων της κοινότητας είναι σκόπιμο σε κάθε περιοχή να τροποποιούνται με βάση τα εθνικά δεδομένα, τα οποία πρέπει να λαμβάνουν υπόψιν τους και τον επιπολασμό παθογόνων με παραγωγή ESBL μεταξύ εξωνοσοκομειακών ασθενών με λοίμωξη. [79] Παρ' όλα αυτά, η κλινική σημασία των λοιμώξεων που προκαλούνται από βακτήρια που παράγουν ESBL παραμένει ασαφής, κυρίως επειδή λίγες μελέτες είχαν σχεδιαστεί ειδικά για να αξιολογηθούν τα κλινικά αποτελέσματα με στατιστική σημαντικότητα.[76,80] Από την άλλη πλευρά τέτοιες επιδημιολογικές μελέτες σημαντικές για την έκδοση κατευθυντήριων οδηγιών για τη θεραπεία λοιμώξεων από βακτήρια που παράγουν ESBL πρακτικά ελλείπουν. Ακόμη και μεταξύ των μελετών που εξετάζουν το ζήτημα του κατά πόσον η ESBL παραγωγή αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου, ή οποιαδήποτε άλλη ένδειξη κλινικής αποτυχίας, τα αποτελέσματα παραμένουν αμφιλεγόμενα. [76, 81-89] Κάποιες μελέτες εξ αυτών δεν διαπίστωσαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ της παραγωγής ESBL και της αποτυχίας της θεραπείας ή της όψιμης θνητότητας. [82-87] Αντιθέτως, σε άλλες μελέτες παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς με λοίμωξη που οφείλεται σε βακτήρια που παράγουν ESBL έτειναν να έχουν χειρότερα αποτελέσματα σε σχέση με ασθενείς που είχαν λοίμωξη από παθογόνα που δεν παράγουν ESBLs.[87,89] Η έγκαιρη επιλογή της κατάλληλης θεραπείας αμέσως μετά την εκδήλωση της λοίμωξης είναι ένας σημαντικός παράγοντας στον καθορισμό του 56

57 αποτελέσματος. Οι Du et al, [83] μελέτησαν ασθενείς με βακτηριαιμία και δε βρήκαν συσχέτιση μεταξύ της παραγωγής ESBL και της κλινικής έκβασης, παρ' όλα αυτά ανέφεραν ότι βακτηριαμίες από E. coli και K. pneumoniae με παραγωγή ESBL ήταν πιο πιθανό να συνδυάζονται με επιλογή ακατάλληλης εμπειρικής θεραπείας, η οποία, με τη σειρά της, αύξανε τον κίνδυνο κλινικής αποτυχίας και θανατηφόρου έκβασης. Αντίθετα, οι Ariffin και συνεργάτες [89] διαπίστωσαν ότι η θνητότητα που συνοδεύει σήψη ήταν σημαντικά υψηλότερη μεταξύ των ασθενών που είχαν μολυνθεί με ανθεκτική στην κεφταζιντίμη Κ. pneumoniae (50,0%) απ 'ότι μεταξύ ασθενών που είχαν μολυνθεί με ευαίσθητη στην κεφταζιντίμη K. pneumoniae (13,3%). Επίσης, ανέφεραν ότι η αποτυχία χορήγησης επαρκούς αντιμικροβιακής αγωγής έναντι του υπεύθυνου μικροβίου εντός 48 ωρών από την έναρξη του σηπτικού επεισοδίου, αύξανε σημαντικά τον κίνδυνο θανατηφόρου έκβασης.[89] Ωστόσο, δεν έχουν διαπιστώσει όλες οι μελέτες ότι η ακατάλληλη εμπειρική θεραπεία που χορηγείται πριν από τη διαθεσιμότητα των αποτελεσμάτων της καλλιέργειας πάντα οδηγεί σε κακή έκβαση. Μια μελέτη από 162 περιπτώσεις βακτηριαιμίας από K. pneumoniae, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η παραγωγή των ESBL δεν σχετίζοταν σημαντικά με τη θνητότητα, ενώ υπήρξαν 19 λοιμώξεις με ESBL-παράγουσα K. pneumoniae για τις οποίες δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στη θνητότητα μεταξύ των ασθενών που έλαβαν κατάλληλη εμπειρική θεραπεία, σε σύγκριση με όσους δεν έλαβαν. [87] Ωστόσο, η μέση παραμονή στο νοσοκομείο ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για τους ασθενείς με λοίμωξη οφειλόμενη σε ESBL παράγουσα K. pneumoniae από ό, τι για τους ασθενείς με λοίμωξη που οφειλόταν σε μη ESBL-παράγουσα K. Pneumoniae.[87] 57

58 Σημαντικό στοιχείο για την επιλογή ορθής εμπειρικής αντιμικροβιακής αγωγής είναι η αναγνώριση παραγόντων κινδύνου που χαρακτηρίζουν τους ασθενείς με λοιμώξεις της κοινότητας από στελέχη που παράγουν ESBL. Οι Rodríguez-Baño και συν. σε μια case-control μελέτη 122 ασθενών με λοίμωξη της κοινότητας από E. coli με πραγωγή ESBL, κατέδειξαν με πολυπαραγοντική ανάλυση ως παράγοντες κινδύνου την ηλικία άνω των 60 ετών, γυναικείο φύλο, σακχαρώδη διαβήτη, ιστορικό υποτροπιαζουσών ουρολοιμώξεων, προηγηθείσα επεμβατική πράξη εντός του ουροποιητικού, παρακολούθηση από εξωτερικό ιατρείο νοσοκομείου και προηγηθείσα χορήγηση αμινοπενικιλλίνης, κεφαλοσπορίνης ή κινολόνης.[90] Αλλες μελέτες έχουν δείξει τη σπουδαιότητα της προηγηθείσας χορήγησης κεφαλοσπορινών και κινολονών τόσο για την εμφάνιση λοίμωξης από ESBLπαραγωγούς μικροοργανισμούς όσο και για την απόκτηση φορείας στα κόπρανα από παρόμοια στελέχη.[91] Αντίθετα, σε μια μελέτη από το Ισραήλ, το ανδρικό φύλο και η παραμονή σε οίκο ευγηρίας-νοσηλευτικό ίδρυμα μακράς παραμονής ήταν οι σημαντικότεροι παράγοντες κινδύνου σε 244 ασθενείς που προσήλθαν στο νοσοκομείο με λοίμωξη από ESBL-παραγωγό μικροοργανισμό. Στην ίδια μελέτη αναλύθηκαν με πολυπαραγοντική ανάλυση οι παράγοντες που προδιαθέτουν σε εντερικό αποικισμό από ESBL-παραγωγά εντεροβακτηριακά (10% μεταξύ των 244 μελετηθέντων ασθενών). Σημαντικότεροι παράγοντες αναδείχθηκαν η τρέχουσα χρήση αντιμικροβιακών, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η ηπατική νόσος και η χρήση ανταγωνιστών υποδοχέων Η2.[92] Ο παράγων ηλικία τονίζεται και σε άλλες μελέτες, ενώ τα δεδομένα σχετικά με το φύλο φαινεται ότι είναι αντικρουόμενα.[93, 94] 58

59 Κεφαλοσπορίνες τρίτης και τέταρτης γενεάς στη θεραπεία λοιμώξεων από οργανισμούς που παράγουν ESBL Υπάρχουν αντικρουόμενα αποτελέσματα όσον αφορά στο ρόλο της θεραπείας με κεφαλοσπορίνη τρίτης γενιάς ως προς την έκβαση των ασθενών. Μια μελέτη βακτηριαιμιών σε παιδιά από ESBL-παραγωγά E. coli και K. pneumoniae δεν ανέδειξαν καμία διαφορά ως προς την κλινική βαρύτητα της λοίμωξης μεταξύ ασθενών που έχουν μολυνθεί με στελέχη ESBL (+) και (-), αλλά το συνολικό ποσοστό θνητότητας μεταξύ των ασθενών που είχαν μολυνθεί με ESBL-παραγωγά στελέχη ήταν ~ 4 φορές μεγαλύτερο από αυτό των παιδιών που είχαν προσβληθεί από μη-esbl παραγωγά στελέχη.[87] Στο τέλος της θεραπείας, το ευνοϊκό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν ~ 53% μεταξύ των ασθενών που μολύνθηκαν με ESBL παραγωγά στελέχη και έλαβαν θεραπεία με κεφαλοσπορίνη και 94% μεταξύ των ασθενών που μολύνθηκαν με μη ESBL παραγωγά στελέχη. Στο υποσύνολο των ασθενών που πήραν θεραπεία με μια κεφαλοσπορίνη τρίτης γενιάς, σε συνδυασμό με αμινογλυκοσίδη στην οποία το παθογόνο ήταν ευαίσθητο in vitro, η θνητότητα και πάλι ήταν σημαντικά υψηλότερη μεταξύ των ασθενών που μολύνθηκαν με ESBL παραγωγά στελέχη απ' ότι μεταξύ ασθενών που μολύνθηκαν με μη-esbl παραγωγά στελέχη (24% έναντι 2%, αντίστοιχα). [87] Αντίθετα, οι Du et al [83] δε βρήκαν καμία διαφορά στη συνολική θνητότητα μεταξύ των ασθενών που μολύνθηκαν με ESBL παραγωγά στελέχη σε σύγκριση με μη ESBL παραγωγά στελέχη. Παραδόξως, επίσης ανέφεραν υψηλότερα ποσοστά θνητότητας μεταξύ των ασθενών που έχουν προσβληθεί από μη- ESBL παραγωγά στελέχη που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τις 59

60 κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς (36%) σε σχέση με ασθενείς που μολύνθηκαν με ESBL παραγωγά στελέχη (28%). [83] Η κεφεπίμη είναι τέταρτης γενιάς κεφαλοσπορίνη και είναι πιο σταθερή από τις κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς έναντι κάποιων ESBLs και πολύ σταθερή έναντι των AmpC τύπου β-λακταμασών. In vitro μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι οργανισμοί που παράγουν ESBL είναι γενικά ευαίσθητοι στην κεφεπίμη γεγονός που υποδηλώνει ότι η κεφεπίμη μπορεί να αποβεί αποτελεσματική στη θεραπεία ορισμένων λοιμώξεων που προκαλούνται από βακτηριακά στελέχη που είναι ανθεκτικά σε κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς. Ένας αριθμός κλινικών μελετών περιγράφουν την επιτυχημένη χρήση της κεφεπίμης για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από οργανισμούς που παράγουν ESBL.[95-98] Σε μια πρόσφατη μεγάλη αναδρομική μελέτη αποδείχθηκε με πολυπαραγοντική ανάλυση ότι σε βαρέως πάσχοντες με σοβαρή λοίμωξη από ESBL-παραγωγό μικρόβιο η χορήγηση κεφεπίμης συνδυάστηκε με μειωμένη επιβίωση ενω η χορήγηση καρβαπενέμης συντέλεσε σε αύξηση της επιβίωσης. [99] Όρια ευαισθησίας για τις κεφαλοσπορίνες Το 2010 το Αμερικανικό Clinical and Laboratory Standards Instute (CLSI) άλλαξε τα όρια ευαισθησίας στις κεφαλοσπορίνες για τα Εντεροβακτηριακά από 8 mg/l σε 1 για την κεφοταξίμη και από 8 mg/l σε 4 για την κεφταζιντίμη με τη σύσταση η ερμηνεία να γίνεται ακριβώς όπως διαβάζεται χωρίς αναζήτηση μηχανισμών παραγωγής ESBL.[100] Οι προηγούμενες οδηγίες επέβαλλαν την αναζήτηση μηχανισμών παραγωγής ESBL και επι ανευρέσεως την ερμηνεία του 60

61 αποτελέσματος για όλα τα μέλη της ομάδας των κεφαλοσπορινών όλων των μελών της ομάδας των κεφαλοσπορινών ως «αντοχή», ανεξερτήτως ελάχιστης ανασταλτικής πυκνότητας.[101] Οι αντίστοιχες αλλαγές των ορίων ευαισθησίας για την Ευρωπαϊκή European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) έχουν θεσμοθετηθεί από το 2009 αλλά τα όρια ευαισθησίας για κεφοταξίμη κεφταζιντίμη και κεφεπίμη είναι ίδια, 1 mg/l.[102] Επίσης τα όρια ευαισθησίας για την πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη διαφέρουν μεταξύ CLSI ( 16 mg/l) και EUCAST ( 8). Σήμερα υπάρχει σημαντικό ποσοστό διχογνωμίας σχετικά με τη θεραπευτική προσέγγιση σε λοιμώξεις από στελέχη που παράγουν ESBL, εφόσον οι MIC τους δυνατόν να εμπίπτουν σε διαφορετική κατηγορία ανάλογα με τα όρια ευαισθησίας που εφαρμόζει το κάθε εργαστήριο. Τόσο η CLSI όσο και η EUCAST υποστηρίζουν οτι λοιμώξεις από στελέχη που ελέγχονται ευαίσθητα στις κεφαλοσπορίνες μπορούν να θεραπεύονται με κεφαλοσπορίνες ανεξαρτήτως του μηχανισμού αντοχής που μπορεί να υποκρύπτουν. Βέβαια, τα αναθεωρημένα όρια αφορούν παρεντερικά αντιβιοτικά και δεν μπορούν να αποβούν χρήσιμα στη θεραπεία των λοιμώξεων της κοινότητας από ESBL- παραγωγά βακτήρια. Πρόσφατα δεδομένα πάντως από βακτηριαιμικές λοιμώξεις δείχνουν ότι σε βαρέως πάσχοντες η θνητότητα μπορεί να είναι υψηλή και χρειάζεται προσοχή και επαλήθευση των νέων ορίων στην κλινική πράξη.[103] Τέλος ακόμη και στην περίπτωση πολύ χαμηλής MIC υπάρχουν ακόμη ερωτηματικά για τη θέση των κεφαλοσπορινών στη θεραπεία λοιμώξεων από ESBL-παραγωγά εντεροβακτηριακά, λόγω του φαινομένου inoculum effect in vitro (επίδρασης του εμβολιάσματος),[104] καθώς επίσης και διότι η MIC δυνατόν να αυξάνει από υπερπαραγωγή β-λακταμάσης ή απώλεια πορίνης. 61

62 [105,106] Το φαινόμενο επίδρασης του εμβολιάσματος μπορεί να οδηγήσει σε εσφαλμένη ανάγνωση της ευαισθησίας εφόσον χρησιμοποιήθηκε υψηλότερο από το συνιστώμενο εμβολίασμα. Από την άλλη πλευρά, υψηλότερες βακτηριακές πυκνότητες όπως αυτές παρατηρούνται σε σοβαρές λοιμώξεις δυνατόν να επηρεάσουν την in vivo αποτελεσματικότητα του αντιβιοτικού.[104] Θεραπευτικές επιλογές των ουρολοιμώξεων που προκαλούνται από βακτηριακά στελέχη που παράγουν ESBL Σύμφωνα με τα δεδομένα και της τρέχουσας βιβλιογραφίας, οι θεραπευτικές επιλογές των ουρολοιμώξεων που προκαλούνται από ESBLπαραγωγά βακτηριακά στελέχη είναι οι ακόλουθες: Καρβαπενέμες Οι καρβαπενέμες θεωρούνται θεραπεία επιλογής για λοιμώξεις από μικρόβια που παράγουν ESBL. Όμως η επιλογή και διασπορά στελεχών με αντοχή στις καρβαπενέμες αποτελεί υπαρκτό και επακόλουθο κίνδυνο, οπότε η χρήση τους επιβάλλεται να γίνεται με σύνεση.[107] Με βάση τη σχετική βιβλιογραφία από τους Wong-Beringer κ συνεργάτες, [82] οι καρβαπενέμες, και ειδικά η ιμιπενέμη, έχουν δείξει ένα σχετικά υψηλό ποσοστό κλινικής επιτυχίας μεταξύ των ασθενών που έχουν μολυνθεί με ESBL παράγουσα Ε. coli ή K. pneumoniae. Από τους 80 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σχήμα που δεν περιλάμβανε ιμιπενέμη, μόνο 3 είχαν ευνοϊκή ανταπόκριση ή είχαν θεραπευτεί. Η χρήση καρβαπενέμης συσχετίσθηκε με χαμηλό κίνδυνο θνητότητας σε περιπτώσεις σοβαρής λοίμωξης που προκαλείτο από παθογόνα με παραγωγή ESBL. 62

63 Σε άλλες μελέτες, ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιμιπενέμη για βακτηριαιμία, οφειλόμενη σε ESBL- παράγουσα Ε.coli ή Κ. pneumoniae, είχαν σημαντικά περισσότερες πιθανότητες να επιβιώσουν από ό, τι αυτοί οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μια κεφαλοσπορίνη. Προηγηθείσα θεραπεία με κεφαλοσπορίνη τρίτης γενιάς αναδείχθηκε ως μοναδικός παράγοντας κινδύνου για επακόλουθη βακτηριαιμία που προκαλείται από οργανισμούς που παράγουν ESBL. Επιδημιολογικές παρατηρήσεις και in vitro μελέτες έχουν δείξει ότι οι καρβαπενέμες παραμένουν εξαιρετικά δραστικές έναντι Gram-αρνητικών βακτηρίων ανθεκτικών στις κεφαλοσπορίνες. Η ερταπενέμη έχει αποδειχθεί δραστική και αποτελεί μια λογική θεραπεύτική προσέγγιση στη θεραπεία λοιμώξεων της κοινότητας από παθογόνα που παράγουν ESBL δεδομένης της καλής φαρμακοκινητικής της στο ουροποιητικό σύστημα και της δυνατότητας να χορηγηθεί ενδομυϊκά. Επιπλέον σε in-vitro μελέτες φαίνεται ότι διαθέτει παρόμοια δραστικότητα με τη μεροπενέμη και ιμιπενέμη έναντι εντεροβακτηριακών που παράγουν ESBL. Λόγω μη δραστικότητας έναντι της ψευδομονάδας, εχει μικρότερο κίνδυνο επαγωγής αντοχής στις καρβαπενέμες σε στελέχη P. aeruginosa, αλλά σε άλλα είδη βακτηρίων ο προβληματισμός επιλογής γόνων που καταστρέφουν όλη την ομάδα των καρβαπενεμών παραμένει υπαρκτός.[ ] Πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη H Πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη είναι συνδυασμός ημισυνθετικής πενικιλλίνης με τον αναστολέα των β-λακταμασών ταζομπακτάμη. Μέχρι σήμερα, ελάχιστες μελέτες έχουν εξετάσει την αποτελεσματικότητα της πιπερακιλλίνηςταζομπακτάμης σε ασθενείς με παθογόνους παράγοντες που παράγουν ESBL, δείχνοντας ότι ο συγκεκριμένος παράγοντας μπορεί να έχει ένα ρόλο στην 63

64 αντιμετώπιση αυτού του τύπου της λοίμωξης.[111] Τα υπάρχοντα στοιχεία δείχνουν ότι η πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη δυνατόν να είναι αποτελεσματική στη θεραπεία ορισμένων λοιμώξεων που προκαλούνται από ESBL - παραγωγά παθογόνα. Σε πρόσφατη μελέτη από την Ισπανία η χορήγηση πιπερακιλλίνης με αναστολέα λακταμασών (μετά από καταδειχθείσα ευαισθησία του στελέχους στο αντιβιόγραμμα) δεν συνεισέφερε σε αυξημένη θνητότητα σε σύγκριση με τη χορήγηση καρβαπενέμης σε ομάδα ασθενών με εξομοίωση των κλινικών και δημογραφικών χαρακτηριστικών.[112] Προς το παρόν, ωστόσο, αυτή η παραδοχή πρέπει να ερμηνεύεται με προσοχή, γιατί βασίζεται σε μια σχετικά μικρή βάση δεδομένων. Οριστικά συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα της πιπερακιλλίνηςταζομπακτάμης έναντι λοιμώξεων από ESBL-παραγωγά μικρόβια πρέπει να ληφθούν μετά από μεγάλης κλίμακας, προοπτικές, τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Αμινογλυκοσίδες Οι αμινογλυκοσίδες παρουσιάζουν ποικίλλη δραστικότητα κατά των εντεροβακτηρίων που παράγουν ESBLs. Ωστόσο, ο κίνδυνος αντοχής στις αμινογλυκοσιδες είναι 2-3 φορές υψηλότερος στα στελέχη Ε.coli κατά την σύγκριση τους με στελέχη K.pneumoniae.[113] Μεταξύ των αμινογλυκοσιδών, η αμικασίνη είναι πιθανό να παρουσιάζει το μεγαλύτερο ποσοστό ευαίσθητων στελεχών, ιδιαίτερα στις Ηνωμένες Πολιτείες. Με ποσοστά αντοχής περίπου του 10% στις Ηνωμένες Πολιτείες, η αμικασίνη είναι μια πιθανή εναλλακτική λύση για την εμπειρική θεραπεία όταν άλλοι παράγοντες δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν, αλλά τα υπάρχοντα κλινικά δεδομένα για τη μονοθεραπεία με αυτόν τον παράγοντα είναι λίγα. 64

65 Η θεραπεία βακτηριαιμίας από στελέχη K.pneumoniae που παράγουν ESBLs ήταν περίπου 90% -100% επιτυχής, εάν ο λόγος της συγκέντρωσης του στοχευομένου στελέχους προς την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) της αμινογλυκοσίδης είναι 1:8. το κλινικό ποσοστό επιτυχίας, ενώ αν αυτός ο λόγος ήταν μεγαλύτερος, το ποσοστό κλινικής επιτυχίας ήταν 14%. Έτσι, η περιορισμένη ποσότητα των δεδομένων δείχνει ότι η αποτελεσματικότητα είναι καλή όταν η αμινογλυκοσίδη έχει χαμηλή MIC κατά του λοιμογόνου στελέχους. Φθοριοκινολόνες Οι κινολόνες έχουν περιορισμένη επιτυχία στη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από παθογόνα που παράγουν ESBL, λόγω του γεγονότος ότι η υψηλού επιπέδου αντοχή στις κινολόνες είναι χρωμοσωμική, οι παράγοντες κινδύνου είναι κοινοί.[114] Οι Rice και συνεργάτες [115] χρησιμοποίησαν σιπροφλοξασίνη για την επιτυχή θεραπεία ορισμένων λοιμώξεων που προκαλούνται από εντεροβακτήρια ανθεκτικά στην κεφταζιδίμη. Νιτροφουραντοΐνη Πρόκειται για μακροκρυσταλλικό αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται στη θεραπεία των λοιμώξεων του ουροποιητικού περισσότερο από 40 χρόνια. Έχει ικανοποιητική δραστικότητα μόνο έναντι στελεχών E. coli και Citrobacter ενω τα λοιπά ουροπαθογόνα έχουν ποικίλλες ευαισθησίες. Ενώ η αντοχή στη νιτροφουραντοΐνη αναφέρεται σε ποσοστό 1,1% στις ΗΠΑ, στη Λατινική Αμερική είναι της τάξεως του 13% και αναφέρονται ανοδικές τάσεις και από άλλες γεωγραφικές περιοχές. Επιπλέον, σε μελέτη 115 κλινικών στελεχών E. coli με παραγωγή ESBL η ευαισθησία στη νιτροφουραντοΐνη ήταν μόνο 71, 3% ενώ σε ESBL- παραγωγά στελέχη K. pneumoniae ήταν σημαντικά μικρότερη. 65

66 Παρομοίως σε Ευρωπαϊκή μελέτη κλινικών στελεχών E. coli με παραγωγή ESBL η ευαισθησία στη νιτροφουραντοΐνη ήταν 15%.[ ] Τιγεκυκλίνη Είναι μια νεώτερη τετρακυκλίνη που ανήκει στην κατηγορία των γλυκυλκυκλινών. Χαρακτηρίζεται από άριστη in vitro δραστικότητα έναντι εντεροβακτηριακών που παράγουν ESBL αλλά η κλινική της χρήση είναι περιορισμένη όσον αφορά στις εξωνοσοκομειακές λοιμώξεις λόγων των χαμηλών συγκεντρώσεων στο ουροποιητικό, της πρωχής δραστικότητάς της σε βακτηριαιμία και της αποκλειστικής ενδοφλεβίου χορήγησης της.[120,121] Φωσφομυκίνη Η φωσφομυκίνη είναι ένα βακτηριοκτόνο αντιβιοτικό που δρα στο πρώτο στάδιο της βιοσύνθεσης της πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώματος.[122] Διατίθεται σε ενδοφλέβιο και από του στόματος μορφή (φωσφομυκίνη τρομεταμόλη) αλλά δυστυχώς τα τελευταία έτη η από του στόματος μορφή δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα, ενώ η κυκλοφορία και της παρεντερικής μορφής είναι εξαιρετικά περιορισμένη. Σύμφωνα με in vitro μελέτες στελέχη εντεροβακτηριακών με παραγωγή ESBL παραμένουν ευαίσθητα σε μεγάλο ποσοστό (97,3%), κυρίως του γένους E. coli (ευαισθησία 99,7%). Αντιθέτως, στελέχη K. pneumoniae έχουν υψηλότερες τιμές αναστολής αλλά παραμένουν σε μεγάλο ποσοστό εντός της ζώνης ευαισθησίας (92,8%).[123,124] Μελέτη από την Ισπανία με 122 αθενείς (93% λοιμώξεις ουροποιητικού) έδειξε ότι η φωσφομυκίνη χρησιμοποιήθηκε επιτυχώς (93% κλινική αποτελεσματικότητα σε στελέχη που είχαν 100% ευαισθησία in vitro) στη θεραπεία εξωνοσοκομειακών λοιμώξεων από ESBL-παραγωγά εντεροβακτηριακά.[125] 66

67 Κεφάλαιο 4: Παρουσίαση των υπό μελέτη αντιβιοτικών Πιβ-μεσιλλινάμη Η πιβ-μεσιλλινάμη είναι ένα αντιβιοτικό της ομάδας των β-λακταμών που διατίθεται σε από το στόμα αλλά και σε παρεντερική μορφή. Η πιβ-μεσιλλινάμη είναι προφάρμακο της μεσιλλινάμης και μεταβολίζεται σε μεσιλλινάμη η οποία είναι βιοδιασπώμενη. Έχει στενότερο αντιμικροβιακό φάσμα συγκριτικά με τις υπόλοιπες β-λακτάμες, το οποίο περιλαμβάνει κυρίως αρνητικά κατά Gram παθογόνα και καλύπτει σύμφωνα με μελέτες όλα τα εντεροβακτηριακά που ευθύνονται για τις λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού της κοινότητας.[126] Η πιβ-μεσιλλινάμη δεν είναι δραστική έναντι των Gram-θετικών παθογόνων, ειδικά όμως για τον Staphylococcus saprophyticus, ένα παθογόνο που απομονώνεται αρκετά συχνά σε επεισόδια οξείας κυστίτιδας νέων γυναικών, οι στάθμες που επιτυγχάνονται στο κατώτερο ουροποιητικό θεωρούνται επαρκείς και ασφαλείς για τη θεραπεία λοιμώξεων από αυτό το παθογόνο. Δεδομένα από άλλες χώρες είναι ενθαρρυντικά για τη χρήση της σε λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού της κοινότητας, με υψηλά ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης και μικροβιολογικής εκρίζωσης του παθογόνου αιτίου. Στα σημαντικά πλεονεκτήματα του αντιβιοτικού κατατάσσονται τα υψηλά ποσοστά δραστικότητάς του έναντι των ουροπαθογόνων ακόμα και σε περιοχές όπως οι Σκανδιναβικές χώρες με ευρεία κατανάλωση της πιβ-μεσιλλινάμης για πάνω από 20 χρόνια.[127] Επιπλέον, σε μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες στην Ευρώπη και Αμερική, τα ποσοστά διασταυρούμενης αντοχής με άλλα αντιβιοτικά, χορηγούμενα σε λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού, όπως οι κινολόνες, η κοτριμοξαζόλη και οι υπόλοιπες β-λακτάμες, ήταν χαμηλά.[128] Μελέτες έχουν αποδείξει ότι η πιβ-μεσιλλινάμη επιφέρει ελάχιστες 67

68 αλλαγές στη φυσιολογική χλωρίδα, γεγονός που αποδίδεται στην εκλεκτική σύνδεσή της με την πενικιλλινο-δεσμευτική πρωτεΐνη PBP 2 και την δραστικότητά της μόνο έναντι των Gram-αρνητικών αερόβιων βακτηρίων, έχοντας σαν αποτέλεσμα χαμηλό κίνδυνο πρόκλησης ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας και καντιντιασικής κολπίτιδας καθώς επίσης και χαμηλό δυναμικό επιλογής ανθεκτικών στελεχών.[129] Ακόμη, το ικανοποιητικό «προφίλ» ασφάλειας της πιβ-μεσιλλινάμης, η οποία χορηγείται ακόμη και σε κυστίτιδα της κύησης, την καθιστά ένα ελκυστικό αντιβιοτικό για τη θεραπεία των ουρολοιμώξεων της κοινότητας στην Ελλάδα, όπου η υπερκατανάλωση αντιβιοτικών έχει οδηγήσει στην επιλογή ανθεκτικών στελεχών στα αντιβιοτικά πρώτης γραμμής, όπως η κοτριμοξαζόλη και η αμπικιλλίνη.[130] Η δραστικότητα της μεσιλλινάμης πιθανόν διατηρείται σε στελέχη ουροπαθογόνων με παραγωγή λακταμασών τύπου ESBL. Όταν συγκρίθηκε με τα άλλα β-λακταμικά αντιβιοτικά, η πιβ-μεσιλλινάμη παρουσίασε υψηλή αντιμικροβιακή δραστικότητα και υψηλή σταθερότητα στην υδρόλυση από β- λακταμάσες τύπου TEM, IRT και AmpC.[131] Από διεθνή δεδομένα, μόνο ένα μικρό ποσοστό ( 2%) παθογόνων μικροοργανισμών που αφορούν τις λοιμώξεις του ουροποιητικού αναφέρεται ως ανθεκτικό στην πιβ-μεσιλλινάμη.[132] Χημικός τύπος/μηχανισμός δράσης Η μεσιλλινάμη, παράγωγο των πενικιλλινών, εκτός από το μόριο του τετραμελούς δακτυλίου της β- λακτάμης περιλαμβάνει και τον πενταμελή δακτύλιο της θειαζολιδίνης. Ο κύριος μηχανισμός δράσης της μεσιλλινάμης είναι η αναστολή της δράσης ορισμένων των πενικιλλινο-δεσμευτικών πρωτεϊνών (PBP). Όπως αναφέρθηκε, οι PBP είναι απαραίτητες για τη σύνθεση της 68

69 πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώματος του βακτηρίου. Η διαταραχή της σύνθεσης της πεπτιδογλυκάνης έχει ως αποτέλεσμα την αδυναμία πολλαπλασιασμού των βακτηρίων. Δευτερεύων μηχανισμός δράσης της μεσιλλινάμης είναι η αναστολή των βακτηριακών ενδοπεπτιδασών και γλυκοσιδασών, ενζύμων που συμμετέχουν στο σχηματισμό του βακτηριακού κυττάρου.[133] Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική Η εμπορικά διαθέσιμη μεσιλλινάμη είναι δραστική έναντι των περισσότερων εντεροβακτηριακών, συμπεριλαμβανομένων των Ε. coli, Klebsiella spp, Proteus spp, Enterobacter spp, Serratia spp, Salmonella spp, Shigella spp και Yersina spp, ενώ είναι λιγότερο δραστική έναντι gram θετικών βακτηρίων και οργανισμών. Έχει άδεια κυκλοφορίας από το ΕΜΑ για τις κάτωθι ενδείξεις (σοβαρές ουρολοιμώξεις και σαλμονελώσεις, σε διάρροια ταξιδιωτών και στη Σιγκέλλωση). Αρκετές μελέτες έχουν καταγράψει συνολική βακτηριοκτόνο εκρίζωση σε οξεία μη επιπλεγμένη ουρολοίμωξη της τάξεως του 90% όταν η μεσιλλινάμη χορηγείται για διάστημα 3-7 ημέρες.[134] Η μεσιλλινάμη δρα παρεμποδίζοντας τον σχηματισμό του κυτταρικού τοιχώματος των μικροοργανισμών, αλλά η θέση δράσης της πιβ-μεσιλλινάμηs διαφέρει από εκείνη των άλλων αντιβιοτικών. Αυτός πιθανώς είναι ο λόγος της σπάνιας εµφάνισης διασταυρούµενη αντοχής µεταξύ της μεσιλλινάμης και των άλλων β-λακταμικών αντιβιοτικών. Ο χρόνος ηµίσειας ζωής της μεσιλλινάμης είναι περίπου µια ώρα. Η μεσιλλινάμη απεκκρίνεται αναλλοίωτη από τα ούρα μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής απεκκρίσεως µέσα σε 6 ώρες.[135] 69

70 Ποσοστό 67% του φαρμάκου ανιχνεύεται στα ούρα τις τέσσερις πρώτες ώρες μετά την τέταρτη χορήγηση. Συγκεντρώνεται επίσης στη χολή, στον πνεύμονα και στο ήπαρ. Διέρχεται σε πολύ μικρό ποσοστό το φραγμό αίματος και στο εγκεφαλονωτίαιο υγρό.[ ] Μικρές ποσότητες συγκεντρώνονται στο έμβρυο και το μητρικό γάλα. Το μη απεκκρινόμενο ποσόν αδρανοποιείται στον οργανισμό. Έχουν ανιχνευθεί 3 αδρανείς μεταβολιτές. Το ποσοστό δεσμεύσεως με λευκώματα του αίματος είναι πολύ χαμηλά.[ ] Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι γαστρεντερικές διαταραχές και οι δερματικές αντιδράσεις. Οι αλλεργικές αντιδράσεις, οι αλλαγές στις εξετάσεις αίματος, ενώ διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας έχουν αναφερθεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Επιπρόσθετα μπορεί να εμφανιστούν διαταραχές του αιμοποιητικού συστήματος (Θρομβοπενία κοκκιοκυτταροπενία λευκοπενία ηωσινοφιλία), διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος (έλκος οισοφάγου, οισοφαγίτιδα, κολίτιδα σχετιζόμενη με αντιβιοτικά, διάρροια, έμετος, εξέλκωση του στόματος, δυσφαγία, ναυτία και κοιλιακό άλγος), διαταραχές ήπατος και των χοληφόρων (αναστρέψιμη αύξηση ASAT, ALAT, αλκαλικής φωσφατάσης και χολερυθρίνης), αναφυλακτικές αντιδράσεις, εξάνθημα ερυθηματώδες ή κηλιδοβλατιδώδες), κνίδωση, κνησμός και αγγειονευρωτικό οίδημα. Οι αναφυλακτικές αντιδράσεις είναι σπάνιες. [143] Δοσολογία Η μεσιλλινάμη διατίθεται σε παρεντερική και από του στόματος μορφή. Παρεντερικά χορηγείται στη δόση των 400 mg IM η IV έως 600 mg IV σε έγχυση 15 min κάθε 6 ώρες. Από του στόματος δίδεται στη δόση των mg ανά 70

71 8ωρο ή 6ωρο αναλόγως της βαρύτητας της λοιμώξεως. Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με τουλάχιστον μισό ποτήρι νερό και κατά προτίμηση να λαμβάνονται με ή αμέσως μετά το γεύμα. Συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα: Για ενήλικες και παιδιά που ζυγίζουν περισσότερο από 40 kg σε λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος : Οξεία απλή κυστίτιδα: Δύο δισκία 3 φορές την ημέρα για 72 ώρες και αμέσως μετά από 1 δισκίο 3 φορές την ημέρα σε ένα σύνολο των 10 δισκίων. Χρόνια ή/και υποτροπιάζουσα βακτηριαιμία: 2 δισκία 3 με 4 φορές την ημέρα. Για παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 40 κιλά: Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος: mg / kg βάρους σώματος, καθημερινά, σε 3 έως 4 ίσες δόσεις. Δοσολογία σε ηλικιωμένους: Η νεφρική απέκκριση της μεσιλλινάμης καθυστερεί σε ηλικιωμένους, αλλά σημαντική συσσώρευση του φαρμάκου δεν είναι πιθανό να συμβεί κατά τη συνιστώμενη δοσολογία ενηλίκων με δισκία. Αντενδείξεις Αλλεργία στις πενικιλλίνες και τις κεφαλοσπορίνες. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Κατά τη μακροχρόνια χρήση, είναι σκόπιμο να ελέγχονται τακτικά οι ηπατικές και νεφρικές δοκιμασίες. Τα δισκία πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με πορφυρία. Όπως με άλλα αντιβιοτικά που απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς, οι επαναλαμβανόμενες δόσεις χορηγούμενες σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία δυνατόν να οδηγήσουν σε αυξημένα επίπεδα της μεσιλλινάμης στο αίμα. Ταυτόχρονη θεραπεία με βαλπροϊκό οξύ πρέπει να αποφεύγεται. 71

72 Ο συνδυασμός της μεσιλλινάμης με την αμπικιλλίνη ή άλλες β- λακτάμες όπως και με τις αμινογλυκοσίδες έχει απόδειχθεί συνεργικός in vitro είναι έναντι ορισμένων Gram- αρνητικών βακτηρίων. Κλαβουλανικό Οξύ Το κλαβουλανικό οξύ είναι μια φυσική β- λακτάμη που απομονώθηκε το 1977 από τον Streptomyces clavuligerus. Η δραστικότητά του ως αντιμικροβιακού χημειοθεραπευτικού είναι ασθενέστατη αλλά έχει την ικανότητα να αναστέλλει πολλές β-λακταμάσες τις οποίες δεσμεύει σταθερά για αυτό και αποκαλείται μη αναστρέψιμος αναστολέας. Οι λακταμάσες που αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ είναι οι αντισταφυλοκοκκικές και οι πλασμιδιακές των Gramαρνητικών βακτηρίων περιλαμβανομένων και του τύπου TEM, που ανευρίσκονται στα εντεροβακτηριακά, τους αιμοφίλους, το γονόκοκκο και την Moraxella catarrhalis. Λόγω της ιδιότητός του να ενεργεί ως αναστολέας β-λακταμασών, έγινε προσπάθεια συνδυασμού του κλαβουλανικού οξέος με άλλα παλαιότερα αντιβιοτικά ευπαθή στις β-λακταμάσες, έτσι ώστε να καταστούν εκ νέου δραστικά ή/ και να διευρυνθεί το αντιμικροβιακό τους φάσμα. Για να επιτευχθούν οι in vitro συνθήκες in vivo, το συγχορηγούμενο αντιβιοτικό θα πρέπει να έχει φαρμακοκινητικές ιδιότητες παρόμοιες με εκείνες του κλαβουλανικού οξέος έτσι ώστε η αναλογία αντιβιοτικού/ κλαβουλανικού οξέος στον τόπο της λοιμώξεως ( π.χ. ιστοί, ορός) να επιτυγχάνει το άριστο βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα. Χορηγείται σε λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, ιδίως ιγμορίτιδα, μέση πυώδη ωτίτιδα, αμυγδαλίτιδα. Επίσης δυνατόν να χορηγηθεί σε λοιμώξεις 72

73 του κατώτερου αναπνευστικού κυρίως οξείες σοβαρές εξάρσεις χρόνιας βρογχίτιδας ή βρογχοπνευμονία. Αυτές οι λοιμώξεις προκαλούνται από Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis και Streptococcus pyogenes. Αλλη πιθανή ένδειξη χορήγησης είναι οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος -ιδίως κυστίτιδα εκτός προστατίτιδας (ειδικά όταν είναι επαναλαμβανόμενες ή πολύπλοκες οι οποίες προκαλούνται συχνά από Εντεροβακτηριακά).Τέλος δυνατόν να χορηγηθεί σε λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων (ιδίως κυτταρίτιδα, δήγματα ζώων και σοβαρά οδοντικά αποστήματα ). Τρόπος χορήγησης Κατά την έναρξη ενός γεύματος. Αντενδείξεις Πρέπει να δοθεί προσοχή στην πιθανή διασταυρούμενη ευαισθησία με άλλα αντιβιοτικά β-λακτάμης, π.χ. κεφαλοσπορίνες. Χρήση κατά την κύηση Όπως με όλα τα φάρμακα, τη χρήση θα πρέπει να αποφεύγεται κατά την κύηση, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου, αν δεν κρίνεται απαραίτητο από τον θεράποντα ιατρό. Χρήση κατά τη γαλουχία Το κλαβουλανικό οξύ μπορεί να χορηγηθεί κατά την περίοδο της γαλουχίας. Ανεπιθύμητες ενέργειες - Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: βλεννογονοδερματική καντιντίαση. Σπάνιες: λευκοπενία αναστρέψιμη (συμπεριλαμβανομένων ουδετεροπενία) και θρομβοπενία 73

74 Πολύ σπάνιες: αναστρέψιμη ακοκκιοκυτταραιμία και αιμολυτική αναιμία. Παράταση του χρόνου ροής και χρόνος προθρομβίνης. - Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Πολύ σπάνιες: Όπως και με άλλα αντιβιοτικά, σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων αγγειοοίδημα, αναφυλαξία, σύνδρομο που μοιάζει με αγγειίτιδα υπερευαισθησίας. Αν έχει αναφερθεί αντίδραση υπερευαισθησίας, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί. -Διαταραχές του νευρικού συστήματος Όχι συχνές: Ζάλη, κεφαλαλγία Πολύ σπάνιες: σπασμοί μπορεί να συμβεί σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ή σε εκείνους που λαμβάνουν υψηλές δόσεις. Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Ενήλικες Πολύ συχνές: Διάρροια Συχνές: Ναυτία, έμετος Παιδιά Συχνές: Διάρροια, ναυτία, έμετος Όλοι οι πληθυσμοί Ναυτία συνδέεται πιο συχνά με υψηλότερες δόσεις από του στόματος. Αν υπάρξουν γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να μειωθούν με τη λήψη του κατά την έναρξη του γεύματος. Πολύ σπάνιες: κολίτιδα σχετιζόμενη με αντιβιοτικά (συμπεριλαμβανομένης της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας και της αιμορραγικής κολίτιδας). Black hairy tong: αποτελεί χαρακτηριστική ανεπιθύμητη ενέργεια η χρώση της γλώσσας σε μελάνό χρώμα με επίχρισμα που ομοιάζει με τριχωτούς κροσσούς. Επιφανειακός αποχρωματισμός των δοντιών έχει αναφερθεί σε παιδιά. Η καλή στοματική υγιεινή μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη αποχρωματισμού των 74

75 δοντιών, δεδομένου ότι συνήθως μπορεί να αφαιρεθεί με το βούρτσισμα - Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: Μέτρια αύξηση των AST και / ή ALT, η σημασία είναι άγνωστη. Πολύ σπάνιες: Ηπατίτιδα και χολοστατικός ίκτερος. Έχουν αναφερθεί κατά κύριο λόγο σε άνδρες και ηλικιωμένους ασθενείς και μπορεί να σχετίζεται με παρατεταμένη θεραπεία. Οι εκδηλώσεις αυτές σπάνια αναφέρονται σε παιδιά. Αυτές είναι συνήθως αναστρέψιμες. Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: εξάνθημα δέρματος, κνησμός, κνίδωση Σπάνιες: πολύμορφο ερύθημα Πολύ σπάνιες: σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, Πομφολυγώδης-αποφολιδωτική δερματίτιδα, οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση. Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ σπάνιες: Διάμεση νεφρίτιδα, κρυσταλλουρία α. Απορρόφηση: Και τα δύο τα συστατικά του συνδυασμού απορροφούνται ταχέως και καλά από το στόμα κατά την έναρξη ενός γεύματος. 75

76 β. Φαρμακοκινητική Φαρμακοκινητικές παράμετροι Φαρμάκων Δόση C max Τ max * AUC Τ ½ (mg) (mg / L) (ώρες) (mg.h / L) (ώρες) Augmentin 1 g Amoxicillin 875 mg 12,4 1,5 29,9 1,36 Κλαβουλανικό 125 mg 3,3 1,3 6,88 0,92 οξύ * Μέσες τιμές δ. Αποβολή: Όπως και με άλλες πενικιλλίνες, η κύρια οδός αποβολής για την αμοξυκιλλίνη είναι μέσω των νεφρών, ενώ για το κλαβουλανικό είναι από δύο μηνεφρικούς και νεφρικούς μηχανισμούς. Περίπου το 60-70% της αμοξικιλλίνης και περίπου το 40-65% του κλαβουλανικού οξέως απεκκρίνονται αναλλοίωτα στα ούρα κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 ωρών μετά τη χορήγηση ενός μόνο δισκίου των 375 ή 625 mg. Στη χώρα μας κυκλοφορούν οι εξής συσκευασίες: 125 mg κλαβουλανικό σε συνδυασμό με 500 mg αμοξυκιλλίνης(1:4) και 125 mg κλαβουλανικό σε συνδυασμό με 875 mg αμοξυκιλλίνης: σχέση (1:7). Η μορφή αυτή δίδει τη δυνατότητα της ανά 12ωρου χορηγήσεως 1-2 δισκίων. Την τελευταία διετία 76

77 χρησιμοποιείται στη θεραπευτική νέα φαρμακοτεχνική μορφή, τα οποία περιέχουν 1000 mg αμοξυκιλλίνη και 250 mg κλαβουλανικού οξέος. Η χορήγηση αυτή συνοδεύεται από υψηλότερες στάθμες στον ορό, μακρύτερο χρόνο ημισείας ζωής (1,3 και 1,0 ώρα αντιστοίχως) και μεγαλύτερη επιφάνεια κάτω από την καμπύλη. Η δόση για τους ενήλικες είναι 625 mg ΡΟ ανά 8ωρο και για τα παιδιά. 40 mg/kg/24ωρο, σε 3 δόσεις. 77

78 Β. Ειδικό Μέρος 78

79 Κεφάλαιο 1: Σκοποί της διδακτορικής διατριβής 1: Διερεύνηση της ύπαρξης in vitro συνέργειας μεταξύ μεσιλλινάμης και κλαβουλανικού οξέος. 2: Προσδιορισμός του αριθμού των βακτηριακών στελεχών που παράγουν ESBL και προσδιορισμός του είδους της β-λακταμάσης που παράγει το καθένα. 3: Προσδιορισμός της in vitro ευαισθησίας των υπό μελέτη στελεχών στα κυριότερα διαθέσιμα αντιμικροβιακά για τη θεραπεία ουρολοιμώξεων στην κοινότητα και επιπροσθέτως στη μεσιλινάμη. 4: Διερεύνηση της in vitro δραστικότητας της μεσιλλινάμης έναντι στελεχών ουροπαθογόνων που εκφράζουν μηχανισμούς αντοχής τύπου ESBL και πιθανή συσχέτιση της δραστικότητας με το είδος του παραγομένου ενζύμου. 79

80 Κεφάλαιο 2: Υλικά και Μέθοδοι Στελέχη Στη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν 48 E.coli στελέχη ουροπαθογόνων από διάφορα κέντρα που είχαν συλλεγεί αναδρομικά, στα πλαίσια πρόσφατης επιδημιολογικής μελέτης μη παρεμβατικού χαρακτήρα, κατά τη διάρκεια του Το κάθε απομονωθέν στέλεχος συλλεγόταν με ερωτηματολόγιο (ειδικά δομημένο για την μελέτη) από κάθε ασθενή (ο οποίος δε νοσηλευόταν σε νοσοκομείο ούτε σε οίκο ευγηρείας). Θρεπτικά υλικά Κατά τη διάρκεια της μελέτης χρησιμοποιήθηκαν τα ακόλουθα θρεπτικά υλικά: Άγαρ McConkey (Becton, Dickinson & Company, Sparks, MD, USA) Ζωμός Mueller-Hinton II (Becton, Dickinson & Company, Sparks, MD, USA) Άγαρ Mueller Hinton II (Becton, Dickinson & Company, Sparks, MD, USA) Άγαρ τρυπτικάσης σόγιας (Becton, Dickinson & Company, Sparks, MD, USA) Ζωμός τρυπτικάσης σόγιας (Becton, Dickinson & Company, Sparks, MD, USA) Ζωμός Nutrient Broth (BBL, Cockeysville, Connecticut, USA) και Ζωμός Luria Broth με ph7.0, αποτελούμενος από τρυπτόνη 10g/L, χλωριούχο νάτριο 10g/L και εκχύλισμα ζύμης 5g/L. Αντιδραστήρια μοριακής βιολογίας Αγαρόζη για τις συνήθεις ηλεκτροφορήσεις (Gibco BRL, Paisley, UK) Taq DNA πολυμεράση (New England Biolabs GmbH,) dntps (New England Biolabs GmbH, Frankfurt/Main, Germany) 80

81 Τρυπτόνη (Becton, Dickinson & Company, Sparks, MD, USA) Yeast extract (BIO-RAD, Marmes-La-Coquette, France) Χλωριούχο Νάτριο (AppliChem GmbH, Darmstadt, Germany) Εναρκτήριες ολιγονουκλεοτιδικές αλληλουχίες (εκκινητές) Eurofins MWG Operon, Ebersberg, Germany) Αντιμικροβιακές καθαρές ουσίες Mecillinam (LEO Pharma, Ballerup, Denmark) με καθαρότητα 99,4% Clavulanic acid (GlaxoSmithKline, Brentford, UK) Μέθοδοι Διατήρηση στελεχών Οι υγρές καλλιέργειες διατηρούνται στη θερμοκρασία επώασης για 24 ώρες, ενώ μετά απ' αυτή τη χρονική περίοδο, υπήρχε μεγάλη μείωση της βιωσιμότητας. Η διατήρηση των τρυβλίων με τις στερεές καλλιέργειες, γινόταν στη θερμοκρασία επώασης, έως δυο ημέρες και κατόπιν σε θερμοκρασία 4 C για τέσσερις εβδομάδες (το μέγιστο). Πολλές αποικίες επαναιωρούντο σε διάλυμα αποβουτυρωμένου γάλακτος (skim milk) 10% σε ειδικό κρυοφυαλίδιο και διατηρούντο στους -80 C για ένα χρόνο. Εναλλακτικά, με την προσθήκη 15-20% γλυκερίνης σε υγρές καλλιέργειες κυττάρων που βρίσκονται στο τέλος της λογαριθμικής ανάπτυξης, τα στελέχη φυλάσσονταν στους -20 C επί μακρόν. Εμβολιασμοί και Επωάσεις Μονές αποικίες ολονύκτιου καλλιεργήματος, επιλέγονταν από τρυβλίο που περιείχε στερεό θρεπτικό υλικό McConkey και επαναιωρούνταν σε 5 ml 81

82 υγρού θρεπτικού υλικού. Ο εμβολιασμός υγρού θρεπτικού υλικού από υγρή καλλιέργεια, γινόταν με 0.1 ml καλλιέργειας που βρισκόταν σε εκθετική φάση σε 5 ml θρεπτικού υλικού. Οι καλλιέργειες των στελεχών επωάζονταν στους 37 C, στο σκοτάδι, υπό συνεχή ανάδευση (οι υγρές καλλιέργειες), ώστε να εξασφαλίζεται ο καλός αερισμός τους. Η καταγραφή των αποικιών σε πειράματα μελέτης βιωσιμότητας ή ύστερα από επιστρώσεις τρυβλίων με κύτταρα, γινόταν σε μία ή δύο μέρες. Στις υγρές καλλιέργειες, η καταγραφή γινόταν σε ώρες, ανάλογα με την πειραματική διαδικασία. Προσδιορισμός ευαισθησιών Αντιβιόγραμμα Ο προσδιορισμός των ευαισθησιών των κλινικών στελεχών έγινε με τη μέθοδο διάχυσης των δίσκων κατά Kirby Bauer σε στερεό θρεπτικό υλικό Mueller-Hinton εμπλουτισμένο με κατιόντα σύμφωνα με τα πρότυπα της CLSΙ. Χρησιμοποιήθηκαν δίσκοι αντιβιοτικών της εταιρείας BIORAD (Bio-Rad, Hercules, CA). Φαινοτυπικός προσδιορισμός παραγωγής ESBL Ο φαινοτυπικός προσδιορισμός της παραγωγής ESBL έγινε με το τεστ των διπλών δίσκων. Χρησιμοποιήθηκαν δίσκοι κεφταζιδίμης (30μγρ), κεφοταξίμης (30μγρ), και κεφιπίμης (30μγρ), που τοποθετήθηκαν σε απόσταση 20mm από έναν δίσκο αμοξικιλλίνης/ κλαβουλανικού (approximation test). Μετά από ολονύκτια επώαση στους 35 C, η ύπαρξη ακόμη και μικρής συνεργιστικής δράσης (Εικόνα 1) ανάμεσα στους δίσκους αμοξικιλλίνης/κλαβουλανικού και μιας από τις κεφαλοσπορίνες θεωρείται θετικό αποτέλεσμα.[ ] 82

83 Φαινοτυπικός προσδιορισμός συνέργειας της μεσιλλινάμης με το κλαβουλανικό οξύ. Για τη φαινοτυπική διερεύνηση πιθανής συνέργειας της μεσιλλινάμης με το κλαβουλανικό οξύ τοποθετήθηκε δίσκος μεσιλλινάμης σε απόσταση 20mm από δίσκο αμοξικιλλίνης/ κλαβουλανικού. Μετά από ολονύκτια επώαση στους 35 C, η ύπαρξη ακόμη και μικρής συνεργιστικής δράσης ανάμεσα στους δίσκους θεωρείται θετικό αποτέλεσμα. Φαινοτυπικός προσδιορισμός της συνέργειας της μεσιλλινάμης με το κλαβουλανικό έγινε επίσης με την σύγκριση των διαμέτρων αναστολής δίσκου μεσιλλινάμης και δίσκου μεσιλλινάμης πάνω στον οποίο είχαν τοποθετηθεί 10μg κλαβουλανικού οξέος.[146,147]θετική θεωρήσαμε τη δοκιμασία κατά την οποία η διαφορά στη διάμετρο μεταξύ μεσιλλινάμης και μεσιλλινάμης + κλαβουλανικό ήταν 5mm σύμφωνα με το επιβεβαιωτικό τεστ της CLSI για παραγωγή ESBL που ισχύει για την κεφταζιντίμη και την κεφοταξίμη (CLSI, 2012). Προσδιορισμός ελάχιστων ανασταλτικών πυκνοτήτων (MICs) Ο προσδιορισμός της Ελάχιστης Ανασταλτικής Πυκνότητας (MIC) σε διάφορα αντιβιοτικά έγινε με την μέθοδο διάχυσης Etest (AB Biodisks, Solna, Sweden) και με τη μέθοδο αραίωσης σε άγαρ. Μέθοδος διάχυσης Etest Η μέθοδος εφαρμόστηκε σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή σε άγαρ Mueller Hinton, με ενοφθάλμισμα κυττάρων αντίστοιχο του 0.5 της κλίμακας Mc Farland (1-2X10 8 cfu/ml) και η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων έγινε σύμφωνα με τα κριτήρια της CLSΙ 2007.[148] Για την προσαρμογή των αποτελεσμάτων της μεθοδολογίας Etest στα κριτήρια αυτά, οι τιμές MIC που βρίσκονταν ανάμεσα σε δύο υποδιπλάσιες συγκεντρώσεις αντιβιοτικού στρογγυλεύονταν προς την 83

84 μεγαλύτερη εκ των δύο. Μέθοδος αραίωσης σε άγαρ Η μέθοδος εφαρμόστηκε σύμφωνα με τις οδηγίες της CLSI (M07-A8), σε τρυβλία Mueller-Hinton agar και με τη βοήθεια συστήματος πολλαπλού εμβολιασμού (multipoint inoculator). Ο εμβολιασμός γινόταν με 10 4 κύτταρα ανά σταγόνα. Τα τρυβλία περιείχαν διαδοχικά αυξανόμενες συγκεντρώσεις αντιβιοτικού από 0,015 έως 64μg/ml για την μεσιλλινάμη, ενώ για τον συνδυασμό μεσιλλινάμης / κλαβουλανικού τα τρυβλία περιείχαν και σταθερή συγκέντρωση κλαβουλανικού οξέως 4μg/ml. Σαν ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα καθορίσθηκε η πιο χαμηλή συγκέντρωση του αντιβιοτικού που ανέστειλλε την ανάπτυξη του μικροβίου μετά από επώαση 24 ωρών, ενώ συνέργεια μεταξύ της μεσιλλινάμης και του κλαβουλανικού θεωρείτο όταν η MIC παρουσία του κλαβουλανικού οξέος μειωνόταν κατά 3 διαδοχικές υποδιπλάσιες αραιώσεις. Σε όλα τα πειράματα περιελήφθη και το πρότυπο στέλεχος E.coli ATCC για ποιοτικό έλεγχο. [149] Μελέτη της βακτηριοκτόνου δράσης και της συνέργιας με τη μέθοδο της καμπύλης θανάτωσης στο χρόνο (killing curves) Τα πειράματα διεξήχθησαν σε θρεπτικό υλικό Mueller-Hinton ΙΙ (cation adjusted) (CSMHB). Χρησιμοποιήθηκαν συγκεντρώσεις μεσιλλινάμης 1 και 2 φορές την MIC για κάθε στέλεχος, κλαβουλανικού και συνδυασμός μεσιλλινάμης και κλαβουλανικού σε αναλογία 2:1. Ο αρχικός εμβολιασμός έγινε με περίπου 5Χ10 5 CFU/ml και επαληθεύτηκε με τη διαδικασία της μέτρησης των αποικιών (colony count). Δείγματα (0.1 ml) στις 0, 2, 4, 6 και 24 ώρες επώασης, αραιώθηκαν διαδοχικά σε φυσιολογικό ορό και 25μl από κάθε αραίωση επιστρώθηκε εις διπλούν σε τρυβλίο McConkey, το οποίο στη συνέχεια 84

85 επωάστηκε στους 35 C για 24 h.σαν συνέργεια ορίστηκε η 2 log 10 CFU/ml μείωση των ζώντων αποικιών στο συνδυασμό των δυο ουσιών σε σχέση με τις αποικίες που αναπτύχθηκαν παρουσία μόνο του πιο δραστικού παράγοντα. Αντίστοιχα ως αδιαφορία ορίστηκε η <2 log 10 CFU/ml μείωση των ζωντανών αποικιών στο συνδυασμό των δυο ουσιών και πάλι σε σχέση με τις αποικίες που αναπτύχθηκαν στον πιο δραστικό παράγοντα.[150] Τέλος ως ανταγωνισμός ορίστηκε η 2-log 10 CFU/ml αύξηση των ζωντανών αποικιών στο συνδυασμό των δυο ουσιών σε σχέση με τις αποικίες που αναπτύχθηκαν στον πιο δραστικό παράγοντα.ως βακτηριοκτόνος δράση μεμονωμένου αντιβιοτικού ή συνδυασμού αντιβιοτικών ορίστηκε η 3-log 10 μείωση στις CFU/ml από το αρχικό ενοφθάλμισμα μετά από 24 h επώασης.[151] Μοριακή μέθοδος μελέτης μηχανισμών αντοχής-προσδιορισμός β- λακταμασών Απομόνωση ολικού DNA Ολικό DNA απομονώθηκε από εναιώρημα κυττάρων μετά από βρασμό, ψύξη και φυγοκέντρηση για 1min στις rpm. Το εναιώρημα παρασκευάστηκε σε 50μl dη 2 Ο με 1-2 αποικίες από ολονύκτιο καλλιέργημα σε McConkey.[152] Μέθοδος αλυσιδωτής αντίδρασης της πολυμεράσης PCR Η μέθοδος χρησιμοποιήθηκε για την ανίχνευση των γονιδίων των β-λακταμασών. Σε κατάλληλο μικροφυγοκεντρικό φιαλίδιο όγκου 0,2ml προστέθηκε: 5 μl ολικό απομονωμένο DNA 2,5 μl κατάλληλης εναρκτήριας ολιγονουκλεοτιδικής αλληλουχίας (10μΜ) 2,5 μl δεύτερης κατάλληλης εναρκτήριας ολιγονουκλεοτιδικής αλληλουχίας 85

86 (10μΜ) 2,5 μl buffer 10X 2,5 μl dntp μίγμα σήμανσης (datp, dctp, dgtp, dttp με συγκέντρωση 2 mmol/l) 9,75 μl νερό αποστειρωμένο και 0,25 μl ένζυμο Taq πολυμεράση 2-5U/μl Το διάλυμα αναδεύτηκε και φυγοκεντρήθηκε ελαφρά και στη συνέχεια τοποθετήθηκε στον θερμικό κυκλοποιητή όπου υποβλήθηκε αρχικά σε θερμοκρασία 94 0 C για 5 λεπτά για την αποδιάταξη του DNA και στην συνέχεια σε κύκλους από: 94 0 C για 1 λεπτό (αποδιάταξη) C για 1 λεπτό (πρόσδεση εναρκτήριας αλληλουχίας) 72 0 C για 1-3 λεπτά (επιμήκυνση αλυσίδας) Οι ακριβείς συνθήκες καθοριστήκαν από τις εναρκτήριες αλληλουχίες που χρησιμοποιούνται καθώς και από το μέγεθος του προϊόντος που αναμένεται να ενισχυθεί. Τέλος ακολουθήθηκε μια επιπλέον επώαση στους 72 0 C για 7 λεπτά για την περαιτέρω επιμήκυνση των αλυσίδων.[153] Οι εκκινητές που χρησιμοποιήθηκαν για την ενίσχυση εσωτερικού τμήματος των γονιδίων των β-λακταμασών καθώς και το μέγεθος των τμημάτων φαίνονται στον πίνακα 1. Παρασκευή αδρών πρωτεϊνικών ενζυμικών εκχυλισμάτων 5ml βακτηριακής καλλιέργειας σε θρεπτικό ζωμό τρυπτικάσης-σόγιας εμβολιάστηκαν σε 45 ml ζωμό TSB που περιείχε κεφταζιντίμη σε υποανασταλτική συγκέντρωση (1-2 mg/l) και επωάστηκαν για 3-4 ώρες υπό 86

87 συνεχή ανάδευση στους 37 0 C ώστε να προκύψει καλλιέργεια ημιλογαριθμικής φάσης ανάπτυξης.τα βακτηριακά κύτταρα κατακρημνίστηκαν με φυγοκέντρηση στις 8000 στροφές για 10 λεπτά.ακολούθησε αναδιάλυση του ιζήματος με διάλυμα γλυκίνης 1%.Το βακτηριακό διάλυμα υπερηχήθηκε σε παγόλουτρο μέχρι να διαυγάσει (συνολικά για 3 λεπτά).ακολούθησε φυγοκέντρηση των υπερηχημένων κυτταρικών εναιωρημάτων σε 22,000 στροφές για 45 λεπτά, στους 4 ο C προκειμένου να καταβυθιστούν τα κυτταρικά ράκη. Η ύπαρξη δραστικότητας β-λακταμασών στο εκχύλισμα έγινε με την προσθήκη 5 μl αδρού βακτηριακού εκχυλίσματος σε 30 μl διαλύματος 500 μg/ml νιτροσεφίνης (χρωμογενής κεφαλοσπορίνη, Glaxo Wellcome, Durham, UK).Το υπερκείμενο ενζυμικό παρασκεύασμα φυλάχτηκε στους C. Ισοηλεκτρική εστίαση β-λακταμασών Ο προσδιορισμός του ισοηλεκτρικού σημείου έγινε με τη μέθοδο της ισοηλεκτρικής εστίασης όπως περιγράφεται από τους Matthew και συνεργάτες (53). Όταν μίγμα αμφολυτών βρεθεί σε συνεχές ηλεκτρικό πεδίο τα μόρια των αμφολυτών ιονιζόμενα σχηματίζουν κλίση ph εντός του υλικού στο οποίο βρίσκονται.με το τρόπο αυτό μπορεί να παρασκευαστεί πήκτωμα πολυακρυλαμίδης με διαβαθμισμένη κλίση ph από Όταν μίγμα πρωτεϊνών ηλεκτροφορηθεί σε ένα τέτοιο πήκτωμα η κάθε πρωτεΐνη θα κινηθεί μέσα στο πεδίο για όσο χρόνο διαθέτει ηλεκτρικό φορτίο.τα μόρια των πρωτεϊνών είναι αμφολυτικά δηλαδή το ηλεκτρικό τους φορτίο μεταβάλλεται ανάλογα με το ph στο οποίο βρίσκονται.κάθε πρωτεΐνη σε συγκεκριμένη περιοχή ph που εξαρτάται από την αμινοξική της ακολουθία παρουσιάζει συνολικό ηλεκτρικό φορτίο ίσο με το μηδέν. Η τιμή αυτή του ph ορίζεται ως ισοηλεκτρικό σημείο της πρωτεΐνης. Με το τρόπο αυτό μπορούν να διαχωριστούν πρωτεΐνες που το ισοηλεκτρικό τους 87

88 σημείο διαφέρει μέχρι και 0.02 μονάδες.[154] Αδρά πρωτεϊνικά εκχυλίσματα φορτώθηκαν στην επιφάνεια πηκτώματος πολυακρυλαμίδης που περιέχει αμφολύτες (PhastGel IEF ph 3-9). Για την ισοηλεκτρική εστίαση χρησιμοποιείται η συσκευή PhastSystem (Pharmacia) (LKB products, Bromma, Sweden). Για να γίνει εφικτός ο προσδιορισμός του pi των λακταμασών των δειγμάτων χρησιμοποιούνται παράλληλα λακταμάσες με γνωστό pi. Η εμφάνιση των β-λακταμασών έγινε με την χρήση της ημισυνθετικής κεφαλοσπορίνης νιτροσεφίνη.όταν ολοκληρώθηκε η ηλεκτροφόρηση, ένα χαρτί Whattman εμποτισμένο με διάλυμα νιτροσεφίνης (0.5mg/ml) τοποθετήθηκε πάνω στο πήκτωμα της πολυακριλαμίδης.παρατηρείται με την πάροδο του χρόνου εμφάνιση κόκκινων στιβάδων.[155] 88

89 Κεφάλαιο 3 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ευαισθησία in vitro στα μελετηθέντα αντιβιοτικά Από ένα σύνολο στελεχών E.coli που συλλέχτηκαν κατά τη μελέτη παρακολούθησης, 50 (3,1%) αναγνωρίστηκαν ως παραγωγά ESBL.Τα στελέχη επιλέγησαν με βάση την αντοχή σε τουλάχιστον μία κεφαλοσπορίνη με τη μέθοδο των δίσκων και ακολούθως με την επιβεβαιωτική μέθοδο της προσέγγισης των δίσκων.δύο από αυτά τα στελέχη χάθηκαν στην υποκαλλιέργεια και 48 μελετήθηκαν περαιτέρω.οι ευαισθησίες των απομονωθέντων στελεχών στα αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται συνήθως σε ουρολοιμώξεις της κοινότητας παρουσιάζονται στον Πίνακα2. Στον Πίνακα 3 παρουσιάζονται οι ευαισθησίες στα λακταμικά αντιβιοτικά των 48 στελεχών με ESBL φαινότυπο καθώς και η ευαισθησία τους στη μεσιλλινάμη.σε αυτό τον υποπληθυσμό στελεχών, η MIC της μεσιλλινάμης κυμαινόταν από 0.25 σε 16 mg/l, με το 97.9% να παρουσιάζει ευαισθησία. Οι MIC 50 και MIC 90 ήταν 1 και 4 mg/l, αντίστοιχα. Το ποσοστό των στελεχών με αντοχή στην μεσιλλινάμη μεταξύ του συνόλου των E.coli ουροπαθογόνων ήταν 4,2%.[26] Όλοι τα ESBL-παραγωγά στελέχη E. Coli. ήταν ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη και την κεφοταξίμη, ενώ το 6,5% ήταν ευαίσθητα στην αζτρεονάμη (MIC50 8 και MIC90> 16 mg / L), το 8,7% ήταν ευαίσθητο στην κεφεπίμη (MIC50 8 και MIC90> 16 mg / L) και το 32,6% ήταν ευαίσθητο στην κεφταζιδίμη (MIC50 2 και MIC90> 16 mg / L). Οι συνδυασμοί των αναστολέων 89

90 αμοξυκιλλίνης-κλαβουλανικού οξέως και πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης ήταν δραστικοί έναντι του 65,2 και 87% των στελεχών, αντίστοιχα, ενώ όλα τα στελέχη ήταν ευαίσθητα στις καρβαπενέμες.(πίνακας 3)Το ποσοστό της ευαισθησίας στην σιπροφλοξασίνη ήταν 52,2% και τα αντίστοιχα ποσοστά για την τριμεθοπρίμησουλφαμεθοξαζόλη και την φωσφομυκίνη ήταν 43,5 και 97,8% αντίστοιχα.η αμικασίνη, η γενταμικίνη και η τομπραμυκίνη ήταν δραστικές έναντι του 89,1, 87 και 76,1% των στελεχών αντιστοίχως. Μοριακή ανίχνευση β-λακταμασών. Τα συχνότερα ένζυμα μεταξύ των β-λακταμασών που εντοπίστηκαν (41/48, 85,4%) ήταν οι λακταμάσες τύπου CTX-M με ένα pi της τάξης του Ένζυμα τύπου TEM, OXA, SHV και VEB εντοπίστηκαν σε εννέα (18,8%), έξι (12,5%), πέντε (10,4%) και ένα (2,1%) στελέχη, αντίστοιχα.(πίνακας 4) Είκοσι εννέα στελέχη (60,4%) παρήγαγαν μόνο ένα ένζυμο τύπου CTX-M, ενώ 15 (31,3%) παρήγαγαν πάνω από ένα ένζυμο: επτά (14,6%) τύπου CTX-M και TEM, πέντε (10,4%) τύπου CTX-M και OXA, δύο (4,2%) τύπου SHV και TEM και ένα (2,1%) τύπου SHV και OXA β-λακταμάσης. (Σχεδιάγραμμα 1 και Σχεδιάγραμμα 2) Από τα γονίδια που ανιχνεύθηκαν, επικρατέστερο ήταν το bla CTX-M-3 (σε 31 στελέχη) ακολουθούμενο από το bla CTX-M-15 (σε πέντε στελέχη). Το Bla CTX-M-1 ανιχνεύθηκε σε δύο στελέχη ενώ τα bla CTX-M-2 και bla CTX-M-32 ανιχνεύθηκαν σε ένα στέλεχος το καθένα. Το Bla SHV-5 ήταν παρόν σε τέσσερα στελέχη και το bla SHV-12 σε ένα στέλεχος (Εικόνες 2-6). Όλα τα τύπου OXA και TEM ένζυμα ταυτοποιήθηκαν περαιτέρω ως OXA-1 και TEM-1 αντίστοιχα. Πλασμίδια που κωδικοποιούν τύπου AmpC β-λακταμάσες δεν εντοπίστηκαν. Στις εικόνες 2-6 φαίνονται ενδεικτικά τα αποτελέσματα της ηλεκτροφόρησης σε πήκτωμα αγαρόζης των γονιδίων που κωδικοποιούν τις β- 90

91 λακταμάσες στα ESBL-παραγωγά στελέχη καθώς και τα αποτελέσματα της ισοηλεκτρικής εστίασης. Μελέτη συνέργειας μεσιλινάμης με το κλαβουλανικό οξύ. Η συνέργεια της μεσιλλινάμης με το κλαβουλανικό ελέγχθηκε κατ αρχήν φαινοτυπικά με τη μέθοδο της προσέγγισης των δίσκων και τη μέθοδο των διπλών δίσκων.(εικόνες 7 και 8) Σύμφωνα με τη μέθοδο των διπλών δίσκων, (35/48) 72,9% των στελεχών που μελετήθηκαν κατέδειξαν συνέργεια μεσιλλινάμης με το κλαβουλανικό οξύ (αύξηση διαμέτρου δίσκου 5mm).(Πίνακας 5) Ακολούθως, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο διάχυσης σε άγαρ με σταθερό βακτηριακό εναιώρημα 10 4 CFU/ σημείο, 29 στελέχη (60,4%) επέδειξαν μείωση στην MIC της μεσιλλινάμης κατά 3 αραιώσεις όταν ελέγχθηκαν σε συνδυασμό με κλαβουλανικό οξύ. Η MIC της μεσιλλινάμης/κλαβουλανικού κυμαίνονταν από 0,06 έως 0.5 mg/l, με MIC 50 και MIC 90 0,125 και 0,25 mg/l, αντίστοιχα. Όλα τα στελέχη (100%) E.coli με παραγωγή ESBL ήταν ευαίσθητα στην μεσιλλινάμη παρουσία του κλαβουλανικού οξέος.(πίνακας 6) Μελέτη συνέργειας μεσιλινάμης- κλαβουλανικού οξέος με μεθοδολογία καμπύλης θανάτωσης στο χρόνο. Είκοσι ένα (43,8%) των ESBL-παραγωγών στελεχών E.coli έδειξαν συνέργεια μεταξύ της μεσιλλινάμης (σε 1x ή 2xMIC ή και τα δύο) και του κλαβουλανικού οξέος σε διάφορα χρονικά σημεία χρησιμοποιώντας τη μεθοδολογία καμπύλης θανάτωσης στο χρόνο (killing curves). Αδιαφορία παρατηρήθηκε στο υπόλοιπο 56,2% και δεν εντοπίστηκε κανένας ανταγωνισμός (Πίνακας 6) Η μεσιλλινάμη με 1x ή 2xMIC μόνη της δεν επηρέασε την ανάπτυξη των εξεταζόμενων στελεχών μετά από 24 ώρες επώασης.το κλαβουλανικό οξύ σε όλες 91

92 τις συγκεντρώσεις είχε σαν αποτέλεσμα την επανανάπτυξη των εξεταζόμενων στελεχών με μικροβιακή συγκέντρωση >8log 10 CFU/mL έπειτα από 24ωρη έκθεση.ο συνδυασμός είχε σαν αποτέλεσμα μικροβιοκτόνο δραστικότητα για 24 ώρες εναντίον 7 (14,6%, p=0,01) στελεχών. Με χρήση βακτηριακού εναιωρήματος ~10 6 CFU/σημείο, το εύρος MIC της μεσιλλινάμης ήταν 0,5 με >64 mg/l με τα MIC 50 /MIC 90 32/>64 mg/l. Σημαντική επίδραση του εμβολιάσματος επέδειξαν 31 στελέχη (64,6%) με μια 8- πλάσια άνοδο του MIC.Παρουσία του κλαβουλανικού οξέος, οι MIC που παρατηρήθηκαν με το υψηλό βακτηριακό εναιώρημα κυμαίνονταν από 0,125 έως 16 mg/l με τα MIC 50 /MIC 90 0,25/4 mg/l. Σαράντα ένα στελέχη (85,4%) παρουσίασαν μια 3 διπλάσια μείωση στην MIC όπως καθορίστηκε με την μεσιλλινάμη μόνη της να υποδηλώνει in vitro συνέργεια με αυτή τη μέθοδο, με 47 από τα 48 στελέχη (97,9%) να είναι ευαίσθητα στην παρουσία κλαβουλανικού οξέος ακόμα και όταν γινόταν χρήση υψηλού βακτηριακού εναιωρήματος. (Πίνακας 6) 92

93 Κεφάλαιο 4 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Κατά τα τελευταία 20 χρόνια παρατηρείται παγκοσμίως μια συνεχής αύξηση της μικροβιακής αντοχής μεταξύ των ουροπαθογόνων, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που έχουν απομονωθεί από ουρολοιμώξεις στην κοινότητα.[156,157,158]ο υψηλός επιπολασμός της αντοχής στην κοτριμοξαζόλη σε πολλές περιοχές και οι αυξητικές τάσεις στα ποσοστά αντοχής στις φθοριοκινολόνες έχουν περιορίσει σημαντικά τις διαθέσιμες επιλογές για την από του στόματος θεραπεία των ανεπίπλεκτων ουρολοιμώξεων. Επιπλέον, η εμφάνιση στελεχών E.coli που παράγουν ESBL, συνήθως ενζύμων τύπου CTX- M ή AmpC, τα οποία μεταφέρονται κυρίως μέσω πλασμιδίων προβληματίζει έντονα τόσο σε λοιμώξεις του νοσοκομειακού όσο και του εξωνοσοκομειακού χώρου. Παλαιότερες και πρόσφατες πληθυσμιακές μελέτες έχουν δείξει ότι η μεσιλλινάμη παραμένει ένα από τα όπλα πρώτης γραμμής στην εμπειρική θεραπεία της οξείας ανεπίπλεκτης κυστίτιδας της κοινότητας.[159] Ελάχιστες μελέτες όμως έχουν διερευνήσει την in vitro δραστικότητα της μεσιλλινάμης έναντι στελεχών με παραγωγή β-λακταμάσης.ακόμη, υπάρχουν πολύ περιορισμένες μελέτες σε μικρό αριθμό στελεχών που υποδεικνύουν ότι η δραστικότητα της μεσιλλινάμης θα μπορούσε να ενισχυθεί παρουσία ενός αναστολέα της β-λακταμάσης, όπως το κλαβουλανικό οξύ, έναντι στελεχών με παραγωγή ESBL. Για να διερευνήσουμε το παραπάνω ζήτημα, χρησιμοποιήσαμε στελέχη ουροπαθογόνων E.coli που είχαν συλεγεί αναδρομικά από πολλά κέντρα σε όλη την Ελλάδα στα πλαίσια πολυκεντρικής επιδημιολογικής μελέτης επιτήρησης.τα 93

94 συνεργαζόμενα κέντρα προέρχοναν από την Αττική, τη Θεσσαλονίκη (Βόρεια Ελλάδα), την Πελοπόννησο (Νοτιοδυτική Ελλάδα) και τη Στερεά Ελλάδα (Κεντρική Ελλάδα) Η εν λόγω μελέτη παρείχε ενδιαφέροντα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με το ποσοστό απομόνωσης E.coli που παράγει β-λακταμάσες ως αιτίου λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος μεταξύ των ασθενών που προσέρχονταν σε εξωτερικά ιατρεία για εξωνοσοκομειακή αντιμετώπιση ουρολοιμώξεων.το συνοδό ερωτηματολόγιο επέτρεψε τη διάκριση των στελεχών που αποκτήθηκαν από προηγηθείσα νοσηλεία ή ιατρική πράξη και δεν αποτελούσαν λοίμωξη εκ της κοινότητας. Κατά τη μοριακή ανάλυση των β- λακταμασών που απομονώθηκαν απο τα στελέχη αυτής της συλλογής, η κεφοταξιμάση CTX-M-3 ήταν το κυρίαρχο ένζυμο που ταυτοποιήθηκε. [26] Η μοριακή επιδημιολογία των ESBL στην Ελλάδα, όπως απεικονίζεται στην παρούσα μελέτη, διαφέρει από τις περισσότερες άλλες ευρωπαϊκές χώρες όπου τα τοπικά δεδομένα επιτήρησης δείχνουν επικράτηση της κεφοταξιμάσης CTX-M- 15.[160]] Από την άλλη πλευρά, το ένζυμο CTX-M-3 έχει αναφερθεί ότι κυριαρχεί στις χώρες της Ανατολικής Ευρώπης όπως η Πολωνία και η Βουλγαρία.[161,162] Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης σχετικά με την in vitro δραστικότητα της μεσιλλινάμης έναντι στελεχών E.coli που παράγουν λακταμάσες τύπου ΕSBL έδειξαν πολύ υψηλό ποσοστό ευαίσθητων στη μεσιλλινάμη στελεχών, μεταξύ των ESBL-παραγωγών, τα οποία ήταν συγκρίσιμα ή και ανώτερα με αυτά από άλλες πρόσφατες διεθνείς μελέτες. Η μεσιλλινάμη ήταν δραστική in vitro έναντι των 30 στελεχών που φιλοξενούσαν μία ή περισσότερες β-λακταμάσες και έναντι του 93,5% εκ 325 στελεχών που ήταν ανθεκτικά στην κεφποδοξίμη σε μια μελέτη των Wooton et al.[163] Επίσης ήταν 94

95 δραστική έναντι του 85% από 100 E.coli με θετικό φαινοτυπικό τεστ για παραγωγή ESBL από μια Αυστριακή μελέτη,[164] έναντι του 87% από 149 ΕSBL-παραγωγά στελέχη από τη Στοκχόλμη [165] και έναντι του 91,4% των CTX-M-παραγωγών από το Linköping, στη Σουηδία.[166] Η αλληλεπίδραση της μεσιλλινάμης με το κλαβουλανικό οξύ αξιολογήθηκε με τη χρήση τριών διαφορετικών μεθόδων. Η πρώτη μέθοδος που μελετήθηκε ήταν μια φαινοτυπική μέθοδος προσέγγισης δίσκων (Εικόνα 7) κατ αναλογία της μεθόδου συνέργειας καρβαπενέμης με EDTA. Σύμφωνα με την αδρή αυτή μέθοδο, συνέργεια καταδείχθηκε σε ποσοστό 90% των στελεχών που ελέγχθηκαν. Ακολούθως ελέγχθηκε η συνέργεια της μεσιλλινάμης σε αυξανόμενες συγκεντρώσεις, σε άγαρ με ενσωματωμένη σταθερή συγκέντρωση κλαβουλανικού οξέος, δηλαδή με μια τροποποιημένη μέθοδο διάχυσης σε άγαρ. Χρησιμοποιήθηκαν ένα πρότυπο και ένα βακτηριακό εναιώρημα υψηλής πυκνότητας Με τη χρήση προτύπου εναιωρήματος καταδείχθηκε συνέργεια σε ποσοστό 60,4% ενώ με τη χρήση του υψηλού βακτηριακού εναιωρήματος υπήρξε συνέργεια σε ποσοστό 85,4% των στελεχών. Τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με προηγούμενες μελέτες.[167,168,169] Τέλος η συνέργεια της μεσιλλινάμης με το κλαβουλανικό οξύ μελετήθηκε με τη μέθοδο της καμπύλης θανάτωσης στο χρόνο (killing curves). (Πίνακας 6, Σχεδιάγραμα 3) Η τελευταία μέθοδος επιβεβαίωσε συνέργεια σε ποσοστό 43,8% των στελεχών και μια βελτιωμένη βακτηριοκτόνο δράση του συνδυασμού. Άλλοι έχουν ερευνήσει τις επιδράσεις άλλων αναστολέων, όπως της ταζομπακτάμης, [170] ή του NXL104 [171] με θετικά αποτελέσματα. Η επίδραση του εμβολιάσματος της μεσιλλινάμης παρουσία ESBL ή β- λακταμασών τύπου AmpC, που έχει αποδειχθεί στο παρελθόν[167,169] 95

96 επιβεβαιώθηκε και στην παρούσα μελέτη και υποδεικνύει ότι η μεσιλλινάμη δεν είναι σταθερή στις ESBL και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται μόνη της σε σοβαρές λοιμώξεις που προκαλούνται από ESBL-παραγωγά στελέχη. Εντούτοις, μπορεί ενδεχομένως να είναι χρήσιμη για απλές ήπιες ουρολοιμώξεις που προκαλούνται από ESBL-παραγωγά στελέχη με χαμηλές MIC, λόγω των υψηλών επιπέδων μεσιλλινάμης που επιτυγχάνονται στα ούρα [172] και αξίζει περαιτέρω κλινική έρευνα σε αυτό το περιβάλλον. Αυτή τη στιγμή, η δημοσιευμένη κλινική εμπειρία σχετικά με τη χρήση της μεσιλλινάμης στη θεραπεία των ουρολοιμώξεων που προκαλούνται από στελέχη που παράγουν ESBL περιορίζεται σε μια περίπτωση πυελονεφρίτιδας [173] και μια μικρή σειρά περιπτώσεων κυστίτιδας.[174] Πολύ ενδιαφέρουσα είναι σύμφωνα με τα δεδομένα της παρούσας διατριβής η αναστροφή της επίδρασης του εμβολιάσματος με την προσθήκη κλαβουλανικού οξέος. Όπως αποδεικνύεται από τα δεδομένα μας με τη μέθοδο της καμπύλης θανάτωσης στο χρόνο, είναι πιθανό ότι η προσθήκη του αναστολέα θα μπορούσε να βελτιώσει και να επεκτείνει τη δραστικότητα της μεσιλλινάμης, ακόμη και στις περιπτώσεις λοιμώξεων με υψηλό βακτηριακό εμβολίασμα και χρήζει κλινικής αξιολόγησης. Στην εποχή της πολλαπλής αντοχής στα αντιβιοτικά, όπου η διατήρηση των φθοριοκινολονών και των καρβαπενεμών είναι μέγιστη προτεραιότητα, είναι επιβεβλημένη η διερεύνηση εναλλακτικών θεραπευτικών σχημάτων έναντι εντεροβακτηριακών που παράγουν ESBL. Επιπλέον, τόσο η μεσιλλινάμη όσο και το κλαβουλανικό οξύ (ως μέρος του συνδυασμού με αμοξυκιλλίνη) είναι φάρμακα με μακρά χρήση στην κοινότητα καλώς ανεκτά και χωρίς ενδείξεις τοξικότητας. Για τη διερεύνηση περαιτέρω κλινικής χρήσης του συνδυασμού μεσιλλινάμης με κλαβουλανικό οξύ απαιτούνται σωστά σχεδιασμένες κλινικές 96

97 μελέτες. Η προοπτική συνδυασμού με κλαβουλανικό οξύ εφόσον αποδειχθεί σε περαιτέρω in vitro και κλινικές μελέτες θα μπορούσε να βοηθήσει ως θεραπευτική επιλογή στο ανερχόμενο πρόβλημα λοιμώξεων από ESBL στελέχη στην κοινότητα, με αντιμικροβιακά πρώτης γραμμής και διατήρηση των προωθημένων αντιμικροβιακών για επιπεπλεγμένες λοιμώξεις, κυρίως του νοσοκομειακού χώρου. Επιπλέον και τα δυο συατατικά του συνδυασμού δυνητικώς μπορούν να χορηγηθούν σε από του στόματος και ενδοφλέβια μορφή. Το τελευταίο συνιστά σημαντικό πλεονέκτημα, δεδομένου ότι με την ενδοφλέβια χορηγούμενη μορφή θα μπορούσε να αποτελέσει θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με λοιμωξη από ESBL-παραγωγό εντεροβακτηριακό οι οποίοι λογώ βαρύτητος χρήζουν νοσηλείας. Όπως αναφέρθηκε στο γενικό μέρος ένα ποσοστό 6-15% αυτών των ασθενών μπορεί να εμφανίσουν βακτηριαιμική λοίμωξη.[175,176] Σε αυτή την περίπτωση η παρεντερική χορήγηση μεσιλλινάμηςκλαβουλανικού θα μπορούσε να αποτελέσει θεραπευτική επιλογή που αποφεύγει τη χρήση προωθημένων αντιβιοτικών και να μειώσει την πίεση επιλογής ανθεκτικών στελεχών στις καρβαπενέμες. Ακόμη πλεονεκτεί της τιγεκυκλίνης γιατί η δεύτερη δεν επιτυγχάνει στάθμες στο ουροποιητικό και η μέγιστη συγκέντρωση στον ορό δεν της επιτρέπει να χορηγείται γαι βακτηριαιμικές λοιμώξεις. Τέλος υπερτερεί της ενδοφλεβίου φωσφομυκίνης διότι η τελευταία χρήζει συνδυαστικής αγωγής με άλλο αντιμικροβιακό για την αποφυγή της αντοχής η οποία αναπτύσσεται σχετικά γρήγορα.[177,178] 97

98 Κεφάλαιο 5 Συμπεράσματα Συμπερασματικά, η μεσιλλινάμη σε συνδυασμό με το κλαβουλανικό οξύ έδειξε συνέργεια έναντι ESBL-παραγωγών στελεχών E. Coli. Οι μηχανισμοί αντοχής που συνδέονται με την παρουσία συνέργειας όσο και αυτοί που απαντούν σε απουσία συνέργειας, χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης, προκειμένου να εξαχθούν ασφαλή συμεράσματα. Σε συνδυασμό με την υψηλή δραστικότητα της μεσιλλινάμης στο συνολικό πληθυσμό εντεροβακτηριακών που απομονώθηκαν από τη μελέτη μας (δεύτερο πιο δραστικό από του στόματος αντιβιοτικό) με ποσοστό αντοχής 4% σε στελέχη απο ανεπίπλεκτες λοιμώξεις, φαίνεται ότι αποτελεί μια από τις πιο δόκιμες θεραπευτικές επιλογές στην εξωνοσοκομειακή θεραπεία των ουρολοιμώξεων και πιθανώς υπό προϋποθέσεις και στη θεραπεία νοσηλευομένων ασθενών με λοίμωξη εκ της κοινότητας από μικροοργανισμούς που παράγουν ESBL. 98

99 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Εικόνα 1. Τεστ διπλών δίσκων για ανίχνευση ESBL Συνεργιστική δράση. Αλλοίωση τη Συνεργιστική δράση. Αλλοίωση τη Αλλοίωση της Συνεργιστικής δράσης. Αλλοίωση της διαμέτρου αναστολής του μικροβίου ανάμεσα στον δίσκο της αμοξικιλλίνης / κλαβουλανικού και της κεφαλοσπορίνης Εικόνα 2. Ανίχνευση β-λακταμάσης τύπου CΤΧ-Μ με PCR bp bp 872 bp 603 bp 550bp CTX-M 310 bp 281, 271 bp 234 bp 99

100 Εικόνα 3. Ανίχνευση β-λακταμάσης τύπου SHV με PCR bp bp 872 bp 603 bp 865bp SHV 310 bp 281, 271 bp 234 bp 194 bp Εικόνα 4. Ανίχνευση β-λακταμάσης τύπου ΟΧΑ με PCR bp bp 872 bp 603 bp 609bp OXA 310 bp 281, 271 bp 234 bp 194 bp Εικόνα 5. Ανίχνευση β-λακταμάσης τύπου TEM με PCR bp bp 872 bp 603 bp 745bp TEM 310 bp 281, 271 bp 234 bp 100

101 Εικόνα 6. Ενδεικτικά αποτελέσματα της ισοηλεκτρικής εστίασης των πρωτεινών pi pi 8.6 CTX-M-15 pi 8.2 SHV-5 pi 7.4 OXA-1 pi 5.4 TEM pi 8.6 CTX-M-15 pi 8.2 SHV-5 pi 7.4 OXA-1 pi 5.4 TEM-1 101

102 Εικόνα 7. Φαινοτυπική ανίχνευση παραγωγής ESBL με τη μέθοδο της προσέγγισης δίσκων Δίσκοι: κέντρο Augmentin, πάνω κεφοταξίμη, κάτω κεφταζιντίμη, δεξιά κεφεπίμη, αριστερά μεσιλλινάμη.το τόξο δείχνει συνέργεια μεσιλλινάμης και Augmentin. 102

103 Εικόνα 8. Φαινοτυπική ανίχνευση συνέργειας μεσιλλινάμης και Augmentin με τη μέθοδο των διπλών δίσκων 103

ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΑΣΚΗΣΗ ΣΥΝΗΘΗ ΑΙΤΙΑ ΔΥΣΟΥΡΙΑΣ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΩΝ. 1. Νοσήματα της ουροδόχου κύστης. 2. Νοσήματα της ουρήθρας. 3.

ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΑΣΚΗΣΗ ΣΥΝΗΘΗ ΑΙΤΙΑ ΔΥΣΟΥΡΙΑΣ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΩΝ. 1. Νοσήματα της ουροδόχου κύστης. 2. Νοσήματα της ουρήθρας. 3. ΠΡΑΚΤΙΚΗ ΑΣΚΗΣΗ Γυναίκα 42 ετών προσέρχεται στα εξωτερικά ιατρεία παραπονούμενη για δυσουρία ΣΥΝΗΘΗ ΑΙΤΙΑ ΔΥΣΟΥΡΙΑΣ 1. Νοσήματα της ουροδόχου κύστης 1.1. Κυστίτιδα 1.2. Σκλήρυνση του αυχένα της κύστης

Διαβάστε περισσότερα

pneumoniae ΣΤΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ

pneumoniae ΣΤΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΕΜΦΑΝΙΣΗ OXA-8 ΚΑΡΒΑΠΕΝΕΜΑΣΩΝ ΣΕ ΣΤΕΛΕΧΗ Klebsiella pneumoniae ΣΤΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ (ΠΓΝΙ) Γ. Καπνίση, Ε. Πριάβαλη, Α. Γιαννάκη, Α. Παπαδημητρίου, Π. Παπαδιώτη, Α. Καλλιντέρη,

Διαβάστε περισσότερα

ΟΞΕΙΑ ΠΥΕΛΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ

ΟΞΕΙΑ ΠΥΕΛΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ ΠΥΕΛΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ ΟΞΕΙΑ ΠΥΕΛΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ Πυελονεφρίτιδα είναι η φλεγμονή του νεφρικού παρεγχύματος και της νεφρικής πυέλου. Η διάγνωση τίθεται με βάση τα σημεία και τα συμπτώματα. Πόνος στην πλάτη, στο πλευρό

Διαβάστε περισσότερα

ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΩΝ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ

ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΩΝ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ 1η ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΔΙΗΜΕΡΙΔΑ «ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΩΝ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΣΤΗ ΚΑΘΗΜΕΡΙΝΗ ΠΡΑΞΗ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ» ΛΑΜΙΑ 21 22 22 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 2005 ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΩΝ

Διαβάστε περισσότερα

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή για το μάθημα των ουρολοιμώξεων.

Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή για το μάθημα των ουρολοιμώξεων. Δεκαπεντάλεπτη προετοιμασία του φοιτητή για το μάθημα των ουρολοιμώξεων. Τι είναι ουρολοίμωξη; Σαν ουρολοίμωξη χαρακτηρίζουμε την βακτηριδιακή λοίμωξη κυρίως οποιοδήποτε σημείου του ουροποιητικού συστήματος.

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΘΟΛΟΓΙΚΗ ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΩΝ

ΟΡΘΟΛΟΓΙΚΗ ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΟΡΘΟΛΟΓΙΚΗ ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Μαρία Σουλή Επ. Καθηγήτρια Παθολογίας-Λοιμώξεων Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΑΤΤΙΚΟΝ Γυναίκα 25 ετών προσέρχεται λόγω δυσουρίας και

Διαβάστε περισσότερα

Λοιμώξεις ουροποιητικού. Αικατερίνη Κ. Μασγάλα

Λοιμώξεις ουροποιητικού. Αικατερίνη Κ. Μασγάλα Λοιμώξεις ουροποιητικού Αικατερίνη Κ. Μασγάλα Ταξινόμηση-Ορισμοί Λοιμώξεις ανώτερου ουροποιητικού Πυελονεφρίτιδα με ή χωρίς νεφρικό ή παρανεφρικό απόστημα. Λοιμώξεις κατώτερου ουροποιητικού Κυστίτιδα,

Διαβάστε περισσότερα

ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΑ ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΗΣΗΣ ΣΕ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ( Υπεύθυνος: Γ Πετρίκκος, Συνεργάτες: M Σουλή, Δ Πλαχούρας )

ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΑ ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΗΣΗΣ ΣΕ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ( Υπεύθυνος: Γ Πετρίκκος, Συνεργάτες: M Σουλή, Δ Πλαχούρας ) ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΑ ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΗΣΗΣ ΣΕ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ( Υπεύθυνος: Γ Πετρίκκος, Συνεργάτες: M Σουλ, Δ Πλαχούρας ) Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστματος είναι από τις πλέον συχνές βακτηριακές λοιμώξεις,

Διαβάστε περισσότερα

Διάγνωση της ουρολοίμωξης

Διάγνωση της ουρολοίμωξης Διάγνωση της ουρολοίμωξης Κων. Κολλιός Γ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ 13-5-2015 1 Οι ουρολοιμώξεις στα παιδιά Είναι συχνό πρόβλημα Η αναγνώρισή τους: δεν είναι εύκολη, ιδιαίτερα στην ηλικία < 24 μηνών Η συλλογή

Διαβάστε περισσότερα

ΟΡΘΟΛΟΓΙΚΗ ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΩΝ. Μαρία Σουλή, Επ. Καθηγήτρια Μίνα Ψυχογιού, Επ. Καθηγήτρια

ΟΡΘΟΛΟΓΙΚΗ ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΩΝ. Μαρία Σουλή, Επ. Καθηγήτρια Μίνα Ψυχογιού, Επ. Καθηγήτρια ΟΡΘΟΛΟΓΙΚΗ ΕΠΙΛΟΓΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Μαρία Σουλή, Επ. Καθηγήτρια Μίνα Ψυχογιού, Επ. Καθηγήτρια Γυναίκα 25 ετών προσέρχεται λόγω δυσουρίας και υπερηβικού άλγους από 24ώρου.

Διαβάστε περισσότερα

Ουρολοιμώξεις. Μήνα Ψυχογυιού Επικ.Καθ. Παθολογίας Λοιμώξεων Α Παθολογική Κλινική

Ουρολοιμώξεις. Μήνα Ψυχογυιού Επικ.Καθ. Παθολογίας Λοιμώξεων Α Παθολογική Κλινική Ουρολοιμώξεις Μήνα Ψυχογυιού Επικ.Καθ. Παθολογίας Λοιμώξεων Α Παθολογική Κλινική Κατώτερου ουροποιητικού: Ουρηθρίτιδα Κυστίτιδα Προστατίτιδα Ταξινόμηση Ανώτερου ουροποιητικού: Οξεία πυελονεφρίτιδα Ενδονεφρικό

Διαβάστε περισσότερα

Καρβαπενεμάσες τάξης Α - Ταξινόμηση

Καρβαπενεμάσες τάξης Α - Ταξινόμηση Καρβαπενεμάσες τάξης Α - Ταξινόμηση Χρωμοσωματικές SME NMC/ΙΜΙ Πλασμιδιακές KPC!!! GES SFC-1 SHV-38 Οι χρωμοσωματικές πρωτοεμφανίστηκαν στις αρχές της δεκαετίας του 80, πριν την κλινική χρήση της ιμιπενέμης

Διαβάστε περισσότερα

Αντιμετώπιση οξείας ουρολοίμωξης. Δέσποινα Τράμμα Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής- Παιδιατρικής Νεφρολογίας Δ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ

Αντιμετώπιση οξείας ουρολοίμωξης. Δέσποινα Τράμμα Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής- Παιδιατρικής Νεφρολογίας Δ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ Αντιμετώπιση οξείας ουρολοίμωξης Δέσποινα Τράμμα Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής- Παιδιατρικής Νεφρολογίας Δ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ Θεραπεία Στόχοι : Περιορισμός της οξείας λοίμωξης Πρόληψη άμεσων επιπλοκών

Διαβάστε περισσότερα

Ορισμοί νοσοκομειακών λοιμώξεων

Ορισμοί νοσοκομειακών λοιμώξεων Ορισμοί νοσοκομειακών λοιμώξεων Ιωαννίδου Ελένη Παθολόγος Εξειδικευόμενη Λοιμωξιολογίας Νοσοκομείο Ρεθύμνου Ουρολοιμώξεις Σηψαιμίες Λοιμώξεις συνδεόμενες με αγγειακούς καθετρες Ουρολοιμώξεις UTI-A συμπτωματικ

Διαβάστε περισσότερα

Πρόληψη των ενδονοσοκομειακών λοιμώξεων

Πρόληψη των ενδονοσοκομειακών λοιμώξεων Πρόληψη των ενδονοσοκομειακών λοιμώξεων Αικατερίνη Μασγάλα Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια Α Α Παθολογικής Κλινικής Aικατερίνη Κωνσταντοπούλειο Κ. Μασγάλα ΓΝΝΙ Παθολόγος- Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια

Διαβάστε περισσότερα

Ουρολοίμωξη είναι η. Αίτια των ουρολοιμώξεων. ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

Ουρολοίμωξη είναι η. Αίτια των ουρολοιμώξεων. ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 1 ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Κυριακή Σταματέλου, Νεφρολόγος MBA Διευθύντρια Μονάδας Τεχνητού Νεφρού, Κλινική «Γαληνός», Αθήνα. Ουρολοίμωξη είναι η λοίμωξη σε οποιοδήποτε σημείο του ουροποιητικού μας συστήματος. Το

Διαβάστε περισσότερα

Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας

Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας «Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακη Θεραπεία στην Πρωτοβάθμια Περίθαλψη» Τριμεθοπρίμη/σουλφaμεθοξαζόλη Αρχαία Ολυμπία 2017 Κ.Κανελλακοπούλου Γυναίκα 24 ετών προσέρχεται στο ΚΥ για δυσουρικά ενοχλήματα Αναφέρει

Διαβάστε περισσότερα

Αντιβιοτικών στις. 12 ο. Ορθολογική Χρήση. Συνήθεις Λοιμώξεις. Πρόγραμμα. Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Λοιμώξεων 04-05

Αντιβιοτικών στις. 12 ο. Ορθολογική Χρήση. Συνήθεις Λοιμώξεις. Πρόγραμμα. Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Λοιμώξεων 04-05 Διοργάνωση Μεσογειακό Ινστιτούτο Μελέτης & Εκπαίδευσης στην Πρόληψη & Αντιμετώπιση των Λοιμώξεων Δ Παθολογική Κλινική Ιατρικής Σχολής Εθνικού & Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών 12 ο Μετεκπαιδευτικό

Διαβάστε περισσότερα

ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ

ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΑ ΣΕΜΙΝΑΡΙΑ ΣΥΝΔΕΣΜΩΝ ΕΠΙΤΡΟΠΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΟ ΧΩΡΟ Τιτλος ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ 20/2/2018 AMS.net ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ ΣΥΝΔΕΣΜΩΝ

Διαβάστε περισσότερα

Αντιμικροβιακά Χαρακτηριστικά

Αντιμικροβιακά Χαρακτηριστικά ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ Αντιμικροβιακά Χαρακτηριστικά Εξαιρετικά υψηλή ενδογενής δραστικότητα έναντι των εντεροβακτηριακών: Δεν είναι εξ ορισμού δραστικές: - στους εντεροκόκκους - στους MRSA και MRSE - στα αναερόβια

Διαβάστε περισσότερα

Λοιμώξεις Ουροποιητικού

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Κατευθυντήρια Οδηγία Νο 5 Ιούλιος 2013 Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού αποτελούν τις πιο συχνές βακτηριακές μολύνσεις στους ενήλικες και αφορούν τόσος το ανώτερο όσο και το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα.

Διαβάστε περισσότερα

10. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ

10. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΟΡΙΣΜΟΙ - ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού είναι από τις συχνότερες κοινές βακτηριακές λοιμώξεις των ενηλίκων και μπορεί να αφορούν το κατώτερο ή και το ανώτερο ουροποιητικό σύστημα. ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ

Διαβάστε περισσότερα

Νοσηρότητα - Βακτηριαιμία 28 ημέρες Θνητότητα 5%

Νοσηρότητα - Βακτηριαιμία 28 ημέρες Θνητότητα 5% Λοιμώξεις του ουροποιητικού σε ηλικιωμένους ευάλωτους ασθενείς Αστέριος Χ. Φώτας Χειρουργός Ουρολόγος Επιμελητής Α' Ε.Σ.Υ. Ουρολογική Κλινική Γ. Ν. Θεσσαλονίκης Ιπποκράτειο Διευθυντής: Γ. Σαλπιγγίδης Λοίμωξη

Διαβάστε περισσότερα

Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και τη διαχείριση παιδιών ηλικίας 2-24 μηνών με πρώτο επεισόδιο εμπύρετης ουρολοίμωξης

Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και τη διαχείριση παιδιών ηλικίας 2-24 μηνών με πρώτο επεισόδιο εμπύρετης ουρολοίμωξης Παιδιατρική ΒΟΡΕΙΟΥ ΕΛΛΑΔΟΣ, 23, 3 83 ΤΕΚΜΗΡΙΩΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διάγνωση και τη διαχείριση παιδιών ηλικίας 2-24 μηνών με πρώτο επεισόδιο εμπύρετης ουρολοίμωξης Επιμέλεια: Π. Καδιλτζόγλου,

Διαβάστε περισσότερα

ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΣΚΥΛΟΥ & ΤΗΣ ΓΑΤΑΣ Λ.Β.Α. 1

ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΣΚΥΛΟΥ & ΤΗΣ ΓΑΤΑΣ Λ.Β.Α. 1 ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΣΚΥΛΟΥ & ΤΗΣ ΓΑΤΑΣ Λ.Β.Α. 1 ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Συχνότητα: Σκύλος >> γάτα Συχνότητα: Θηλυκά >> αρσενικά Εντόπιση: ουροδόχος κύστη, ουρήθρα Αιτιολογία: βακτήρια>μυκοπλάσματα, χλαμύδιες,

Διαβάστε περισσότερα

Μικροβιακή Αντοχή Η ικανότητα των βακτηρίων να παραµένουν ζωντανά µετά από χορήγηση κατάλληλου αντιβιοτικού σε συγκέντρωση που κανονικά θα έπρεπε να τ

Μικροβιακή Αντοχή Η ικανότητα των βακτηρίων να παραµένουν ζωντανά µετά από χορήγηση κατάλληλου αντιβιοτικού σε συγκέντρωση που κανονικά θα έπρεπε να τ PART VΙ.. Μικροβιακή Αντοχή Η ικανότητα των βακτηρίων να παραµένουν ζωντανά µετά από χορήγηση κατάλληλου αντιβιοτικού σε συγκέντρωση που κανονικά θα έπρεπε να το έχει σκοτώσει!! Μικροβιακή Αντοχή Η ικανότητα

Διαβάστε περισσότερα

Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας

Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας 20 Η ΗΜΡΙΔΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΟΡΘΟΛΟΓΙΚΗ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΑΠΟ ΤΟΝ ΝΟΣΟΚΟΜΙΑΚΟ ΙΑΤΡΟ ΟΛΥΜΠΙΑ- 21 Οκτωβρίου 2017 H ερμηνεία του αντιβιογράμματος από τον νοσοκομειακό Ιατρό λληνική ταιρεία Χημειοθεραπείας Αθηνά

Διαβάστε περισσότερα

Χαιρετισμός. Αγαπητοί Συνάδελφοι,

Χαιρετισμός. Αγαπητοί Συνάδελφοι, Χαιρετισμός Αγαπητοί Συνάδελφοι, Για μία ακόμη χρόνια, η Δ Παθολογική Κλινική του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (Ε.Κ.Π.Α.) πραγματοποιεί το μετεκπαιδευτικό σεμινάριο της, το 8 ο κατά

Διαβάστε περισσότερα

«Εθνική Επιτροπή Αντιβιογράμματος και Ορίων Ευαισθησίας στα Αντιβιοτικά»

«Εθνική Επιτροπή Αντιβιογράμματος και Ορίων Ευαισθησίας στα Αντιβιοτικά» Ελληνική Μικροβιολογική Εταιρεία «Εθνική Επιτροπή Αντιβιογράμματος και Ορίων Ευαισθησίας στα Αντιβιοτικά» Προτάσεις για όρια Ευαισθησίας στις Καρμπαπενέμες. Θεραπευτικές Οδηγίες Πρόταση Απόφαση: Με βάση

Διαβάστε περισσότερα

ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΚΑΙ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ

ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΚΑΙ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ ΗΜΕΡΙΔΑ ΕΦΑΡΜΟΣΜΕΝΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ 24 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΥ 2009 ΜΟΡΙΑΚΗ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ ΚΑΙ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ Ε. ΠΕΤΕΙΝΑΚΗ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ

Διαβάστε περισσότερα

1 ο ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ: ΚΥΣΤΙΤΙΔΑ

1 ο ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ: ΚΥΣΤΙΤΙΔΑ UTI 1 ο ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ: ΚΥΣΤΙΤΙΔΑ Γυναίκα 22 ετών προσέρχεται λόγω υπερηβικού άλγους, δυσουρίας και συχνουρίας χωρίς πυρετό. Γενική ούρων: WBC:18-20 κ.ο.π. RBC: 6-8 κ.ο.π. Ποια άλλη πληροφορία χρειάζεται

Διαβάστε περισσότερα

Λοιμώξεις. έτος. Ξενοδοχείο 4 Εποχές. Φθινοπωρινές Ημέρες Παθολογίας ΛΟΥΤΡΑ ΑΡΙΔΑΙΑΣ (ΠΟΖΑΡ) Οργάνωση: Συνδιοργάνωση:

Λοιμώξεις. έτος. Ξενοδοχείο 4 Εποχές. Φθινοπωρινές Ημέρες Παθολογίας ΛΟΥΤΡΑ ΑΡΙΔΑΙΑΣ (ΠΟΖΑΡ) Οργάνωση: Συνδιοργάνωση: Οργάνωση: ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ & ΗΠΑΤΟΛΟΓΙΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ & ΟΜΩΝΥΜΟ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ Συνδιοργάνωση: ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Διαβάστε περισσότερα

Genus Klebsiella. Ταξινόμηση. Λοιμογόνοι παράγοντες 3/12/2014

Genus Klebsiella. Ταξινόμηση. Λοιμογόνοι παράγοντες 3/12/2014 ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΣΤΙΣ ΚΑΡΒΑΠΕΝΕΜΕΣ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ ΣΤΕΛΕΧΩΝ KLEBSIELLA PNEUMONIAE ΜΠΑΚΑΛΗ ΣΤΑΜΑΤΙΑ Ειδικευόμενη Ιατρικής Βιοπαθολογίας Αλεξανδρούπολη Ιούνιος 2014 Kingdom: Phylum: Class: Order:

Διαβάστε περισσότερα

Ο ασθενής με λοίμωξη ουροποιητικού

Ο ασθενής με λοίμωξη ουροποιητικού 22 ο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο: «Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Θεραπεία στην Πρωτοβάθμια Περίθαλψη» ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ «Η Ορθολογική Αντιμετώπιση των Ασθενών με Λοιμώξεις στην Πρωτοβάθμια Περίθαλψη»

Διαβάστε περισσότερα

Ουρολοιμώξεις στις γυναίκες

Ουρολοιμώξεις στις γυναίκες Ουρολοιμώξεις στις γυναίκες Οι ουρολοιμώξεις είναι συχνότερες στις γυναίκες, καθώς η γυναικεία ουρήθρα είναι μικρή σε μήκος και ο κόλπος αποικίζεται από βακτήρια. Οι ουρολοιμώξεις στις γυναίκες εκτός από

Διαβάστε περισσότερα

Επιδημιολογία Λοιμώξεων Βασικά στοιχεία. Ιωσήφ Παπαπαρασκευάς Εργαστήριο Μικροβιολογίας Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ

Επιδημιολογία Λοιμώξεων Βασικά στοιχεία. Ιωσήφ Παπαπαρασκευάς Εργαστήριο Μικροβιολογίας Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ Επιδημιολογία Λοιμώξεων Βασικά στοιχεία Ιωσήφ Παπαπαρασκευάς Εργαστήριο Μικροβιολογίας Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ Επιδημία είναι κάθε κατάσταση στην οποία παρατηρείται αυξημένη συχνότητα (επίπτωση) ενός νοσήματος

Διαβάστε περισσότερα

ΛΙΘΙΑΣΗ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ - ΝΕΦΡΩΝ - ΟΥΡΗΤΗΡΑ - ΚΥΣΤΕΩΣ - ΟΥΡΗΘΡΑΣ

ΛΙΘΙΑΣΗ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ - ΝΕΦΡΩΝ - ΟΥΡΗΤΗΡΑ - ΚΥΣΤΕΩΣ - ΟΥΡΗΘΡΑΣ ΛΙΘΙΑΣΗ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ - ΝΕΦΡΩΝ - ΟΥΡΗΤΗΡΑ - ΚΥΣΤΕΩΣ - ΟΥΡΗΘΡΑΣ Τι είναι η "λιθίαση του ουροποιητικού" Λιθίαση ουροποιητικού είναι η δημιουργία λίθου ή λίθων μέσα στην αποχετευτική μοίρα του

Διαβάστε περισσότερα

ΠΝΕΥΜΟΝΙΕΣ. Αικατερίνη Κ. Μασγάλα. Επιμελήτρια Α Α Παθολογικής Κλινικής

ΠΝΕΥΜΟΝΙΕΣ. Αικατερίνη Κ. Μασγάλα. Επιμελήτρια Α Α Παθολογικής Κλινικής ΠΝΕΥΜΟΝΙΕΣ Αικατερίνη Κ. Μασγάλα Επιμελήτρια Α Α Παθολογικής Κλινικής Ορισμοί Πνευμονία της κοινότητας: Λοίμωξη του πνευμονικού παρεγχύματος που αποκτήθηκε στην κοινότητα. Ενδονοσοκομειακή πνευμονία: Η

Διαβάστε περισσότερα

ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Α Μέρος Παθογένεια Συμπτώματα - Διάγνωση Λ.Β. Αθανασίου ΣΥΝΗΘΕΣΤΕΡΑ ΠΡΩΤΟΓΕΝΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ Καλοήθης υπερπλασία Οξεία και χρόνια προστατίτιδα Αποστήματα του προστάτη Μεταπλασία

Διαβάστε περισσότερα

Ο ρόλος και η σημασία των μοριακών τεχνικών στον έλεγχο των. μικροβιολογικών παραμέτρων σε περιβαλλοντικά δείγματα για την προστασία

Ο ρόλος και η σημασία των μοριακών τεχνικών στον έλεγχο των. μικροβιολογικών παραμέτρων σε περιβαλλοντικά δείγματα για την προστασία Ο ρόλος και η σημασία των μοριακών τεχνικών στον έλεγχο των μικροβιολογικών παραμέτρων σε περιβαλλοντικά δείγματα για την προστασία της Δημόσιας Υγείας Α. Βανταράκης Εργαστήριο Υγιεινής, Ιατρική Σχολή,

Διαβάστε περισσότερα

«ΠΡΟΚΡΟΥΣΤΗΣ» για τη λήψη άμεσων μέτρων

«ΠΡΟΚΡΟΥΣΤΗΣ» για τη λήψη άμεσων μέτρων ΕΝΔΟΝΟΣΟΚΟΜΟΚΕΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΑ Gram ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΠΑΘΟΓΟΝΑ: για τη λήψη άμεσων μέτρων Χρ. Παπανικολάου Διοικητής Β Υ.Π.Ε Πειραιά κ Αιγαίου Βιοπαθολόγος Πειραιάς 19-10-2010 ΓΕΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΔΟΧΕΣ

Διαβάστε περισσότερα

Με συναδελφικούς χαιρετισμούς O Πρόεδρος της Οργανωτικής Επιτροπής. Γεώργιος Πετρίκκος

Με συναδελφικούς χαιρετισμούς O Πρόεδρος της Οργανωτικής Επιτροπής. Γεώργιος Πετρίκκος Χαιρετισμός Αγαπητοί Συνάδελφοι, Για μία ακόμη χρονιά, η Δ Παθολογική Κλινική του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών (Ε.Κ.Π.Α.) πραγματοποιεί το Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο της, το 9 ο κατά

Διαβάστε περισσότερα

Λοιμώξεις Ουροποιητικού. Μαρία Σουλή Επ. Καθ. Παθολογίας Λοιμώξεων Δ Παν.Παθ. Κλινική ΠΓΝ ΑΤΤΙΚΟΝ

Λοιμώξεις Ουροποιητικού. Μαρία Σουλή Επ. Καθ. Παθολογίας Λοιμώξεων Δ Παν.Παθ. Κλινική ΠΓΝ ΑΤΤΙΚΟΝ Λοιμώξεις Ουροποιητικού Μαρία Σουλή Επ. Καθ. Παθολογίας Λοιμώξεων Δ Παν.Παθ. Κλινική ΠΓΝ ΑΤΤΙΚΟΝ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Ανωτέρου ουροποιητικού πυελονεφρίτις Κατωτέρου ουροποιητικού κυστίτις προστατίτις Επιπεπλεγμένη

Διαβάστε περισσότερα

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΟΥ RAPID POLYMYXIN NP TEST ΣΤΗΝ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ COLISTIN ΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ (ColR) KLEBSIELLA PNEUMONIAE

ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΟΥ RAPID POLYMYXIN NP TEST ΣΤΗΝ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ COLISTIN ΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ (ColR) KLEBSIELLA PNEUMONIAE ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΟΥ RAPID POLYMYXIN NP TEST ΣΤΗΝ ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ COLISTIN ΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ (ColR) KLEBSIELLA PNEUMONIAE Ε.Μάλλη 1, Ι.Βουλγαρίδη 1, Κ.Τσιλιπουνιδάκη 1, Ζ.Φλώρου 1, Α.Στέφος 3, Σ.Ξύτσας 1, Π.Πυρίδου 1, Κ.Παπαγιαννίτσης

Διαβάστε περισσότερα

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 16 Φεβρουαρίου 2012

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 16 Φεβρουαρίου 2012 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 16 Φεβρουαρίου 2012 Κατά την τρέχουσα περίοδο, γίνεται εβδομαδιαία ανακεφαλαίωση των επιδημιολογικών

Διαβάστε περισσότερα

Πρόληψη Λοιμώξεων Ουροποιητικού που Σχετίζονται με Ουροκαθετήρα

Πρόληψη Λοιμώξεων Ουροποιητικού που Σχετίζονται με Ουροκαθετήρα KΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΚΑΙ ΕΛΕΓΧΟΥ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Κυπριακή Δημοκρατία Υπουργείο Υγείας Πρόληψη Λοιμώξεων Ουροποιητικού που Σχετίζονται με Ουροκαθετήρα Κεντρική Επιτροπή Έλέγχου Λοιμώξεων Λευκωσία,

Διαβάστε περισσότερα

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 2 Φεβρουαρίου 2012

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 2 Φεβρουαρίου 2012 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 2 Φεβρουαρίου 2012 Κατά την τρέχουσα περίοδο, γίνεται εβδομαδιαία ανακεφαλαίωση των επιδημιολογικών

Διαβάστε περισσότερα

Γενικοί μηχανισμοί αντοχής βακτηρίων στα αντιβιοτικά

Γενικοί μηχανισμοί αντοχής βακτηρίων στα αντιβιοτικά Γενικοί μηχανισμοί αντοχής βακτηρίων στα αντιβιοτικά Αλκιβιάδης Βατόπουλος Εθνική Σχολή Δημόσιας Υγείας 1 Μικροβιακή Αντοχή Βασικοί ορισμοί Δραστικότητα αντιβιοτικού Αντοχή Μικροοργανισμού Μικροβιολογική

Διαβάστε περισσότερα

Μηχανισμοί Αντοχής των Gram-θετικών και Gramαρνητικών. στα β-λακταμικά αντιβιοτικά

Μηχανισμοί Αντοχής των Gram-θετικών και Gramαρνητικών. στα β-λακταμικά αντιβιοτικά Μηχανισμοί Αντοχής των Gram-θετικών και Gramαρνητικών βακτηρίων στα β-λακταμικά αντιβιοτικά Ευαγγελία Λεμπέση Διευθύντρια ΕΣΥ Μικροβιολογικό Εργαστήριο Ν. Παίδων Αθηνών Π. & Α. Κυριακού Πρόγραμμα Μετεκπαιδευτικών

Διαβάστε περισσότερα

20 ό Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο: «Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Θεραπεία στην Πρωτοβάθμια Περίθαλψη» Ολυμπία

20 ό Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο: «Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Θεραπεία στην Πρωτοβάθμια Περίθαλψη» Ολυμπία 20 ό Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο: «Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Θεραπεία στην Πρωτοβάθμια Περίθαλψη» Ολυμπία Ελένη Γιαμαρέλλου 20/10/2017 Οι Αμινογλυκοσίδες Έτος Αντιβιοτικό 1943 Στρεπτομυκίνη 1949 Νεομικίνη

Διαβάστε περισσότερα

Νεότερα αντιβιοτικά για Gram-αρνητικά βακτήρια. Χαράλαμπος Ανταχόπουλος 3 η Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ

Νεότερα αντιβιοτικά για Gram-αρνητικά βακτήρια. Χαράλαμπος Ανταχόπουλος 3 η Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ Νεότερα αντιβιοτικά για Gram-αρνητικά βακτήρια Χαράλαμπος Ανταχόπουλος 3 η Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ 1 2 3 4 Υπάρχοντα αντιβιοτικά έναντι ανθεκτικών στις καρβαπενέμες Gram (-) Αμινογλυκοσίδες: τοξικότητα,

Διαβάστε περισσότερα

Μιχάλης Σαββίδης, Παθολόγος. Οξεία μη επιπλεγμένη κυστίτιδα σε γυναίκα

Μιχάλης Σαββίδης, Παθολόγος. Οξεία μη επιπλεγμένη κυστίτιδα σε γυναίκα Μιχάλης Σαββίδης, Παθολόγος Οξεία μη επιπλεγμένη κυστίτιδα σε γυναίκα Η οξεία μη επιπλεγμένη κυστίτιδα χαρακτηρίζεται από δυσουρία, συχνουρία, επιτακτική ούρηση, πυουρία και βακτηριουρία. Τα ούρα είναι

Διαβάστε περισσότερα

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 8 Μαρτίου 2012

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 8 Μαρτίου 2012 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 8 Μαρτίου 2012 Κατά την τρέχουσα περίοδο, γίνεται εβδομαδιαία ανακεφαλαίωση των επιδημιολογικών δεδομένων

Διαβάστε περισσότερα

ΚΡΟΥΣΜΑΤΑ ΤΥΦΟΕΙΔΗ ΠΥΡΕΤΟΥ/ΠΑΡΑΤΥΦΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΑ ΜΕ ΤΑΞΙΔΙ ΣΕ ΕΝΔΗΜΙΚΕΣ ΧΩΡΕΣ, ΕΛΛΑΔΑ, 2004-2013

ΚΡΟΥΣΜΑΤΑ ΤΥΦΟΕΙΔΗ ΠΥΡΕΤΟΥ/ΠΑΡΑΤΥΦΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΑ ΜΕ ΤΑΞΙΔΙ ΣΕ ΕΝΔΗΜΙΚΕΣ ΧΩΡΕΣ, ΕΛΛΑΔΑ, 2004-2013 ΚΡΟΥΣΜΑΤΑ ΤΥΦΟΕΙΔΗ ΠΥΡΕΤΟΥ/ΠΑΡΑΤΥΦΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΑ ΜΕ ΤΑΞΙΔΙ ΣΕ ΕΝΔΗΜΙΚΕΣ ΧΩΡΕΣ, ΕΛΛΑΔΑ, 2004-2013 Κ. Μέλλου, Θ. Σιδερόγλου, Μ. Ποταμίτη-Κόμη, Θ. Γεωργακοπούλου, Χ. Χατζηχριστοδούλου Γραφείο Τροφιμογενών

Διαβάστε περισσότερα

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 9 Φεβρουαρίου 2012

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 9 Φεβρουαρίου 2012 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 9 Φεβρουαρίου 2012 Κατά την τρέχουσα περίοδο, γίνεται εβδομαδιαία ανακεφαλαίωση των επιδημιολογικών

Διαβάστε περισσότερα

Συστάσεις και αποφυγή λαθών στην αντιμετώπιση λοιμώξεων του Ουροποιητικού Συστήματος

Συστάσεις και αποφυγή λαθών στην αντιμετώπιση λοιμώξεων του Ουροποιητικού Συστήματος Συστάσεις και αποφυγή λαθών στην αντιμετώπιση λοιμώξεων του Ουροποιητικού Συστήματος Α. ΤΟΣΚΑΣ Παθολόγος - Λοιμωξιολόγος, Αν. Διευθυντής ΕΣΥ, Α ΠΠΚ, Γ.Ν.Α Λαϊκό Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος

Διαβάστε περισσότερα

Δέσμες Μέτρων για την Πρόληψη Λοιμώξεων Ουροποιητικού

Δέσμες Μέτρων για την Πρόληψη Λοιμώξεων Ουροποιητικού Σχολή Επιστημών Υγείας Τμήμα Νοσηλευτικής Τρίτη 19 Μαρτίου 2019 12.00 14.00 6 η Θεματική Ενότητα Μάθημα: ΝΟΣΗΛΕΥΤΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Ακαδ. Έτος: 2018 2019 Δέσμες Μέτρων για την Πρόληψη Λοιμώξεων Ουροποιητικού

Διαβάστε περισσότερα

Πρόγραμμα Παρακολούθησης της Αντοχής στις Αντιμικροβιακές Ουσίες Ζωονοσογόνων & Συμβιωτικών Βακτηρίων του ΥΠΑΑΤ, για τα έτη

Πρόγραμμα Παρακολούθησης της Αντοχής στις Αντιμικροβιακές Ουσίες Ζωονοσογόνων & Συμβιωτικών Βακτηρίων του ΥΠΑΑΤ, για τα έτη Πρόγραμμα Παρακολούθησης της Αντοχής στις Αντιμικροβιακές Ουσίες Ζωονοσογόνων & Συμβιωτικών Βακτηρίων του ΥΠΑΑΤ, για τα έτη -2015 Ελένη Βαλκάνου Κτηνίατρος Κτηνιατρικό Εργαστήριο Χαλκίδας ΥΠΑΑΤ Νομικό

Διαβάστε περισσότερα

OKTΩΒΡΙΟΣ ΔEKEMBΡΙΟΣ 2015 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

OKTΩΒΡΙΟΣ ΔEKEMBΡΙΟΣ 2015 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ OKTΩΒΡΙΟΣ ΔEKEMBΡΙΟΣ 2015 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΑΝ.ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΜΟΙΡΑ ΚΑΤ.ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΑΠΟΧΕΤΕΥΤΙΚΗ ΜΟΙΡΑ ΟΠΙΣΘΟΠΕΡΙΤΟΝΑΙΚΟΣ ΧΩΡΟΣ ΟΣΦΥΙΚΗ ΜΟΙΡΑ ΣΠΟΝΔΥΛΙΚΗΣ ΣΤΗΛΗΣ NEΦΡΙΚΗ ΑΡΤΗΡΙΑ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΛΕΓΧΟΣ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ: ΣΤΟΧΟΣ ΔΥΣΚΟΛΟΣ ΑΛΛΑ ΕΦΙΚΤΟΣ

ΕΛΕΓΧΟΣ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ: ΣΤΟΧΟΣ ΔΥΣΚΟΛΟΣ ΑΛΛΑ ΕΦΙΚΤΟΣ Η Μ Ε Ρ Ι Δ Α Λ Ο Ι Μ Ω Ξ Ε Ω Ν ΕΛΕΓΧΟΣ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ: ΣΤΟΧΟΣ ΔΥΣΚΟΛΟΣ ΑΛΛΑ ΕΦΙΚΤΟΣ Αμφιθέατρο Λατσείου Κέντρου Εγκαυμάτων ΓΝΕ «ΘΡΙΑΣΙΟ» Τρίτη 20 Ιανουαρίου 2015 ΧΟΡΗΓΟΥΝΤΑΙ ΜΟΡΙΑ ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ. Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ. Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Ε. ΠΕΤΕΙΝΑΚΗ Aναπληρώτρια Καθηγήτρια Μικροβιολογίας Διευθύντρια Εργαστηρίου Μικροβιολογίας ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ φάση της κλινικής ιατρικής Η μικροβιολογία

Διαβάστε περισσότερα

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 23 Φεβρουαρίου 2012

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 23 Φεβρουαρίου 2012 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 23 Φεβρουαρίου 2012 Κατά την τρέχουσα περίοδο, γίνεται εβδομαδιαία ανακεφαλαίωση των επιδημιολογικών

Διαβάστε περισσότερα

In vitro δραστικότητα των ceftaroline, ceftobiprole και telavancin έναντι κλινικών στελεχών Staphylococcus aureus στη Θεσσαλία

In vitro δραστικότητα των ceftaroline, ceftobiprole και telavancin έναντι κλινικών στελεχών Staphylococcus aureus στη Θεσσαλία In vitro δραστικότητα των ceftaroline, ceftobiprole και telavancin έναντι κλινικών στελεχών Staphylococcus aureus στη Θεσσαλία Ε.Μάλλη 1, Κ.Τσιλιπουνιδάκη 1, Σ.Ξύτσας 1, Π.Πυρίδου 1,Σ. Σάρρου 1, Α.Στέφος

Διαβάστε περισσότερα

Γ.Ν.Α «Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ- ΟΦΘΑΛΜΙΑΤΡΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΠΟΛΥΚΛΙΝΙΚΗ» ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ - ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗΣ ΥΠΗΡΕΣΙΑΣ. ΘΕΟΔΩΡΟ ΝΙΑΡΧΑΚΟ (Διευθυντή Πωλήσεων)

Γ.Ν.Α «Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ- ΟΦΘΑΛΜΙΑΤΡΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΠΟΛΥΚΛΙΝΙΚΗ» ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ - ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗΣ ΥΠΗΡΕΣΙΑΣ. ΘΕΟΔΩΡΟ ΝΙΑΡΧΑΚΟ (Διευθυντή Πωλήσεων) ΠΡΟΣ: ΥΠΟΨΗ: ΑΠΟ: Γ.Ν.Α «Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ- ΟΦΘΑΛΜΙΑΤΡΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ ΠΟΛΥΚΛΙΝΙΚΗ» ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ - ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗΣ ΥΠΗΡΕΣΙΑΣ ΘΕΟΔΩΡΟ ΝΙΑΡΧΑΚΟ (Διευθυντή Πωλήσεων) ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ: 5/4/2018 ΘΕΜΑ: Διαβούλευση

Διαβάστε περισσότερα

Λοιμώξεις Ουροποιητικού σε Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη. Mωυσής Λελέκης Γ.Ν. Αττικής «ΚΑΤ»

Λοιμώξεις Ουροποιητικού σε Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη. Mωυσής Λελέκης Γ.Ν. Αττικής «ΚΑΤ» Λοιμώξεις Ουροποιητικού σε Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Mωυσής Λελέκης Γ.Ν. Αττικής «ΚΑΤ» Εισαγωγή (1) Λοιμώξεις του Ουροποιητικού Οι συχνότερες μικροβιακές λοιμώξεις στην κοινότητα Οι συχνότερες νοσοκομειακές

Διαβάστε περισσότερα

ΚΟΚΚΙΝΗΣ ΦΟΙΒΟΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Β. ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΟΣ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΓΝΝ ΛΑΜΙΑΣ

ΚΟΚΚΙΝΗΣ ΦΟΙΒΟΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Β. ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΟΣ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΓΝΝ ΛΑΜΙΑΣ ΕΝΔΟΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΤΟΝ ΧΡΟΝΙΟ ΑΠΟΦΡΑΚΤΙΚΟ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΑΘΗ ΑΣΘΕΝΗ ΚΟΚΚΙΝΗΣ ΦΟΙΒΟΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Β. ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΟΣ ΦΥΜΑΤΙΟΛΟΓΟΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΓΝΝ ΛΑΜΙΑΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΑ

Διαβάστε περισσότερα

Αθηνά Αργυροπούλου Βιοπαθολόγος Κλινικός Μικροβιολόγος Γ.Ν.Α «Ο Ευαγγελισμός»

Αθηνά Αργυροπούλου Βιοπαθολόγος Κλινικός Μικροβιολόγος Γ.Ν.Α «Ο Ευαγγελισμός» ΡΜΗΝΙΑ ΑΝΤΙΒΙΟΓΡΑΜΜΑΤΟΣ: τι πρέπει να ξέρει ο κλινικός ιατρός Αθηνά Αργυροπούλου Βιοπαθολόγος Κλινικός Μικροβιολόγος Γ.Ν.Α «Ο υαγγελισμός» Η ομιλία αυτή δεν χρηματοδοτήθηκε από καμία φαρμακευτική εταιρεία

Διαβάστε περισσότερα

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΤΟ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΠΟΔΙ Επιδημιολογία των παθογόνων στελεχών στην Ελλάδα

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΤΟ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΠΟΔΙ Επιδημιολογία των παθογόνων στελεχών στην Ελλάδα ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΤΟ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟ ΠΟΔΙ Επιδημιολογία των παθογόνων στελεχών στην Ελλάδα Μαρία Δημητρίου Ειδικευόμενη Βιοπαθολόγος, Επιστημονική Συνεργάτης Ιατρείου Διαβητικού Ποδιού Διαβητολογικού Κέντρου Β Παθολογικής

Διαβάστε περισσότερα

Πρόγραμμα εξειδίκευσης στη λοιμωξιολογία στη Γʹ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ

Πρόγραμμα εξειδίκευσης στη λοιμωξιολογία στη Γʹ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ 1 Πρόγραμμα εξειδίκευσης στη λοιμωξιολογία στη Γʹ Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ Υπεύθυνοι για την εκπαίδευση των εξειδικευομένων είναι οι: Εμμανουήλ Ροηλίδης, Καθηγητής Παιδιατρικής Λοιμωξιολογίας Χαράλαμπος

Διαβάστε περισσότερα

Αντοχή τροφιμογενών βακτηρίων στα αντιβιοτικά

Αντοχή τροφιμογενών βακτηρίων στα αντιβιοτικά Δρ. Παναγιώτα Γούσια Κτηνίατρος Ενιαίος Φορέας Ελέγχου Τροφίμων Περιφερειακή Διεύθυνση Κεντρικής Μακεδονίας pgousia@efet.gr Αντοχή τροφιμογενών βακτηρίων στα αντιβιοτικά Αντοχή στα αντιβιοτικά Η ικανότητα

Διαβάστε περισσότερα

Θεραπεία Αναεροβίων Λοιμώξεων Βασικές Αρχές

Θεραπεία Αναεροβίων Λοιμώξεων Βασικές Αρχές Θεραπεία Αναεροβίων Λοιμώξεων Βασικές Αρχές Η εντόπιση της λοιμώξεως π.χ. ενδοκοιλιακή - μαλακών μορίων κλπ Ο προσδιορισμός ή η εμπειρική γνώση των παθογόνων αιτίων Η γνώση της αντοχής και κυρίως του Β.

Διαβάστε περισσότερα

ΟΙ ΠΡΩΤΕΣ ΕΜΠΕΙΡΙΕΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΩΝ ΤΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΛΑΜΙΑΣ

ΟΙ ΠΡΩΤΕΣ ΕΜΠΕΙΡΙΕΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΩΝ ΤΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΛΑΜΙΑΣ ΟΙ ΠΡΩΤΕΣ ΕΜΠΕΙΡΙΕΣ ΤΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΩΝ ΤΟΥ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ ΛΑΜΙΑΣ Τούμπα Ίλντικο, Ζούνη Παναγιώτα 3, Δημοπούλου Ειρήνη 4, Λεμονή Αλεξάνδρα 4, Χριστοπούλου Ανδρονίκη 5, Μπακόλα Δήμητρα Δντρια Βιοπαθολόγος,

Διαβάστε περισσότερα

Διοικητικό Συμβούλιο. Επιστημονική Επιτροπή

Διοικητικό Συμβούλιο. Επιστημονική Επιτροπή Διοικητικό Συμβούλιο Πρόεδρος: Γεν. Γραμματέας: Ταμίας: Μέλη: Χ. Τούντας Ε. Σκληρός Α. Σωτηρόπουλος Χ. Ξυπνητός Π. Μερκούρης Επιστημονική Επιτροπή Π.. Αθανασίου Α. Αρχιμανδρίτης Α. Αχείμαστος Γ. Βαϊόπουλος

Διαβάστε περισσότερα

ΣΧΕΔΙΟ ΔΡΑΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΑΠΟ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΑ GRAM ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΠΑΘΟΓΟΝΑ ΣΕ ΧΩΡΟΥΣ ΠΑΡΟΧΗΣ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΥΓΕΙΑΣ «ΠΡΟΚΡΟΥΣΤΗΣ»

ΣΧΕΔΙΟ ΔΡΑΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΑΠΟ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΑ GRAM ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΠΑΘΟΓΟΝΑ ΣΕ ΧΩΡΟΥΣ ΠΑΡΟΧΗΣ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΥΓΕΙΑΣ «ΠΡΟΚΡΟΥΣΤΗΣ» ΣΧΕΔΙΟ ΔΡΑΣΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΑΠΟ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΑ GRAM ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΠΑΘΟΓΟΝΑ ΣΕ ΧΩΡΟΥΣ ΠΑΡΟΧΗΣ ΥΠΗΡΕΣΙΩΝ ΥΓΕΙΑΣ «ΠΡΟΚΡΟΥΣΤΗΣ» ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η αύξηση της μικροβιακής αντοχής στα αντιβιοτικά και η εκτεταμένη

Διαβάστε περισσότερα

Διερεύνηση μιας υδατογενούς ή τροφικής επιδημικής έκρηξης

Διερεύνηση μιας υδατογενούς ή τροφικής επιδημικής έκρηξης Watermicro Πρόγραμμα Κατάρτισης Εξ αποστάσεως (Distance learning course) Διερεύνηση μιας υδατογενούς ή τροφικής επιδημικής έκρηξης Τάνια Αρβανιτίδου-Βαγιωνά Καθηγήτρια, ΑΠΘ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΚΑΙ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ Π Ρ Ο Γ Ρ Α Μ Μ Α 8-10 ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΥ 2017

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΚΑΙ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ Π Ρ Ο Γ Ρ Α Μ Μ Α 8-10 ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΥ 2017 Η Μ Ε Ρ Ε Σ Ε Λ Λ Η Ν Ι Κ Η Σ Μ Ι Κ Ρ Ο Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Η Σ Ε ΤΑ Ι Ρ Ε Ι Α Σ 2 0 1 7 ΚΛΙΝΙΚΑ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΑ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΚΑΙ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑ 8-10 ΔΕΚΕΜΒΡΙΟΥ 2017 ΧΟΡΗΓΟΥΝΤΑΙ 11 ΜΟΡΙΑ ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗΣ

Διαβάστε περισσότερα

Οι νέες τεχνολογίες στο σύγχρονο κλινικό εργαστήριο- Diagnostic stewardship

Οι νέες τεχνολογίες στο σύγχρονο κλινικό εργαστήριο- Diagnostic stewardship ΕΝΟΤΗΤΑ 5 Πολιτικές διαχείρισης κα Ελέγχου της Ιατρικής Τεχνολογίας: Νέε δυνατότητες-καλύτερα Αποτελέσματα Οι νέες τεχνολογίες στο σύγχρονο κλινικό εργαστήριο- Diagnostic stewardship Καθ. Αθανάσιος Τσακρής

Διαβάστε περισσότερα

Αντιβιοτικά Μηχανισμοί δράσης και μηχανισμοί αντοχής

Αντιβιοτικά Μηχανισμοί δράσης και μηχανισμοί αντοχής Αντιβιοτικά Μηχανισμοί δράσης και μηχανισμοί αντοχής Ιωσήφ Παπαπαρασκευάς Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, ipapapar@med.uoa.gr Ομάδες αντιβιοτικών

Διαβάστε περισσότερα

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΟΡΘΗ ΧΡΗΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΟΡΘΗ ΧΡΗΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΟΡΘΗ ΧΡΗΣΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΩΝ Διονυσία Κουτραφούρη Ειδικ. Παθολόγος, Γ.Ν.Θ.Π. «Η Παμμακάριστος» Τα αντιβιοτικά είναι φυσικά παράγωγα μικροοργανισμών και δρουν εναντίον άλλων μικροοργανισμών (αντιβιοτικά).

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΝΤΡΟ ΕΛΕΓΧΟΥ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ. Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης

ΚΕΝΤΡΟ ΕΛΕΓΧΟΥ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ. Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης Εβδομάδες 40 η /2011-44 η /2011 21 Νοεμβρίου 2011 Η επιτήρηση της γρίπης για την περίοδο 2011-2012 σε Ευρωπαϊκό

Διαβάστε περισσότερα

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 19 Απριλίου 2012

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 19 Απριλίου 2012 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 19 Απριλίου 2012 Κατά την τρέχουσα περίοδο, γίνεται εβδομαδιαία ανακεφαλαίωση των επιδημιολογικών δεδομένων

Διαβάστε περισσότερα

ΚΕΝΤΡΟ ΕΛΕΓΧΟΥ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ

ΚΕΝΤΡΟ ΕΛΕΓΧΟΥ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης Εβδομάδα 45 η /2011 (22 Νοεμβρίου 2011) Κατά την τρέχουσα περίοδο, γίνεται εβδομαδιαία ανακεφαλαίωση

Διαβάστε περισσότερα

Βερανζέρου 50 Αθήνα ΤΚ10438 Φ. Καλύβα (210) 5236948 (210) 5233563 ddy@yyka.gov.gr fkaliva@yyka.gov.gr ΠΡΟΣ :

Βερανζέρου 50 Αθήνα ΤΚ10438 Φ. Καλύβα (210) 5236948 (210) 5233563 ddy@yyka.gov.gr fkaliva@yyka.gov.gr ΠΡΟΣ : ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑ ΑΝΑΡΤΗΤΕΑ ΣΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ Αθήνα 18/ 4/2013 ΓΕΝΙΚΗ Δ/ΝΣΗ ΔΗΜΟΣΙΑΣ ΥΓΕΙΑΣ & Αριθ.Πρωτ.Υ1/Γ.Π.οικ. 35566 ΠΟΙΟΤΗΤΑΣ ΖΩΗΣ Δ/ΝΣΗ ΔΗΜΟΣΙΑΣ ΥΓΙΕΙΝΗΣ ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ ΝΟΣΗΜΑΤΩΝ

Διαβάστε περισσότερα

ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΚΑΤ. ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑΣ 24 Ν. ΨΥΧΙΚΟ Τ.Κ 15451 ΣΠΟΥΔΕΣ

ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΚΑΤ. ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑΣ 24 Ν. ΨΥΧΙΚΟ Τ.Κ 15451 ΣΠΟΥΔΕΣ ΒΙΟΓΡΑΦΙΚΟ ΣΗΜΕΙΩΜΑ ΟΝΟΜΑ ΕΠΙΘΕΤΟ ΑΓΓΕΛΙΚΗ ΣΑΡΕΛΛΑ ΗΜΕΡ.ΓΕΝΝΗΣΗΣ 13-09-68 ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΚΑΤ. ΔΗΜΟΚΡΑΤΙΑΣ 24 Ν. ΨΥΧΙΚΟ Τ.Κ 15451 ΤΗΛ. 210-6754855 6977610907 ΣΠΟΥΔΕΣ 1992 Πτυχίο ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΤΕΙ ΑΘΗΝΑΣ 1996 Πιστοποιητικό

Διαβάστε περισσότερα

«Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακη Θεραπεία στην Πρωτοβάθμια Περίθαλψη» Πενικιλλίνες Αρχαία Ολυμπία 2017 Κ.Κανελλακοπούλου

«Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακη Θεραπεία στην Πρωτοβάθμια Περίθαλψη» Πενικιλλίνες Αρχαία Ολυμπία 2017 Κ.Κανελλακοπούλου «Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακη Θεραπεία στην Πρωτοβάθμια Περίθαλψη» Πενικιλλίνες Αρχαία Ολυμπία 2017 Κ.Κανελλακοπούλου Η χημική δομή της πενικιλλίνης G. 1. Δακτύλιος β-λακτάμης 2. Δακτύλιος θειαζολιδίνης.

Διαβάστε περισσότερα

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΜΑΜΟΥΛΑΚΗΣ ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΟΥΡΟΛΟΓΙΑΣ 13ο ΜΑΘΗΜΑ, 26 ΝΟΕΜΒΡΙΟΥ 2013, ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ: c.mamoulakis@med.uoc.gr

Διαβάστε περισσότερα

Βασίλειος Ι. Τζελέπης Χειρουργός -- Ουρολόγος Δντης Ουρολογικής Κλινικής 401 ΓΣΝΑ

Βασίλειος Ι. Τζελέπης Χειρουργός -- Ουρολόγος Δντης Ουρολογικής Κλινικής 401 ΓΣΝΑ Βασίλειος Ι. Τζελέπης Χειρουργός -- Ουρολόγος Δντης Ουρολογικής Κλινικής 401 ΓΣΝΑ Τα συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό (LUTS) είναι η πιο συχνή κατάσταση στους ενήλικους άνδρες. Αύξηση LUTS με την

Διαβάστε περισσότερα

ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ

ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ 1 ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ Κυριακή Σταματέλου Ειδικός Νεφρολόγος, MBA Τι είναι η νεφρολιθίαση; Η νεφρολιθίαση λέγεται κοινά «πέτρες στα νεφρά» και είναι γνωστή στην ανθρωπότητα από τα αρχαία χρόνια.

Διαβάστε περισσότερα

ΕΤΗΣΙΑ ΕΚΘΕΣΗ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΓΡΙΠΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΕΡΙΟΔΟ ΠΕΡΙΛΗΨΗ

ΕΤΗΣΙΑ ΕΚΘΕΣΗ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΓΡΙΠΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΕΡΙΟΔΟ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΕΤΗΣΙΑ ΕΚΘΕΣΗ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΠΙΤΗΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΓΡΙΠΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΕΡΙΟΔΟ 2015-2016 ΠΕΡΙΛΗΨΗ Την περίοδο γρίπης 2015-2016 το επιδημικό κύμα της γρίπης ξεκίνησε την εβδομάδα 1/2016 (4-10 Ιανουαρίου 2016), κορυφώθηκε

Διαβάστε περισσότερα

ΣΧΕΔΙΟ ΔΡΑΣΗΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΔΙΑΣΠΟΡΑΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ ΣΤΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑ

ΣΧΕΔΙΟ ΔΡΑΣΗΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΔΙΑΣΠΟΡΑΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ ΣΤΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑ ΣΧΕΔΙΟ ΔΡΑΣΗΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΛΕΓΧΟ ΤΗΣ ΔΙΑΣΠΟΡΑΣ ΤΩΝ ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ ΣΤΑ ΕΛΛΗΝΙΚΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑ ΠΡΟΚΡΟΥΣΤΗΣ Φλώρα Κοντοπίδου Παθολόγος- Λοιμωξιολόγος (Phd) Υπεύθυνη Γραφείου Μικροβιακής Αντοχής ΚΕΕΛΠΝΟ

Διαβάστε περισσότερα

ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΠΥΕΛΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ

ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΠΥΕΛΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ - ΠΥΕΛΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ - ΚΥΣΤΙΤΙΔΑ - ΠΡΟΣΤΑΤΙΤΙΔΑ - ΟΥΡΗΘΡΙΤΙΔΑ - ΒΑΛΑΝΟΠΟΣΘΙΤΙΔΑ - ΟΡΧΕΟΕΠΙΔΙΔΥΜΙΤΙΔΑ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Οι ουρολοιμώξεις διακρίνονται σε λοιμώξεις του ανωτέρου

Διαβάστε περισσότερα

ΔΕΙΚΤΗΣ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗΣ ΣΤΙΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΕΠΑΦΗΣ

ΔΕΙΚΤΗΣ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗΣ ΣΤΙΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΕΠΑΦΗΣ ΔΕΙΚΤΗΣ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗΣ ΣΤΙΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΕΙΣ ΕΠΑΦΗΣ Α. Σκοπός μέτρησης του δείκτη Ο δείκτης αυτός ανήκει στην κατηγορία των δεικτών επιτήρησης διαδικασιών (process indicator). Αποσκοπεί στην επιτήρηση της εφαρμογής

Διαβάστε περισσότερα

ΚΛΙΝΙΚΟ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ Μικροβιακή αντοχή και Νοσοκομειακές Λοιμώξεις: από την επιτήρηση στην παρέμβαση

ΚΛΙΝΙΚΟ ΦΡΟΝΤΙΣΤΗΡΙΟ Μικροβιακή αντοχή και Νοσοκομειακές Λοιμώξεις: από την επιτήρηση στην παρέμβαση Η Μ Ε Ρ Ε Σ Ε Λ Λ Η Ν Ι Κ Η Σ Μ Ι Κ Ρ Ο Β Ι Ο Λ Ο Γ Ι Κ Η Σ Ε Τ Α Ι Ρ Ε Ι Α Σ 2 0 1 5 Οργάνωση Γραμματεία: ASCENT Ε.Π.Ε. Μιχαλακοπούλου 29, 115 28 Αθήνα Τ. 210-7213225, F. 210 7246180 siorasgs@otenet.gr,

Διαβάστε περισσότερα

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 30 Δεκεμβρίου 2011

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 30 Δεκεμβρίου 2011 ΥΠΟΥΡΓΕΙΟ ΥΓΕΙΑΣ ΚΑΙ ΚΟΙΝΩΝΙΚΗΣ ΑΛΛΗΛΕΓΓΥΗΣ Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης 30 Δεκεμβρίου 2011 Κατά την τρέχουσα περίοδο, γίνεται εβδομαδιαία ανακεφαλαίωση των επιδημιολογικών

Διαβάστε περισσότερα

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ (Υπεύθυνος : M Λαζανάς. 1.Εμπειρική θεραπεία πνευμονίας από την κοινότητα

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ (Υπεύθυνος : M Λαζανάς. 1.Εμπειρική θεραπεία πνευμονίας από την κοινότητα ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ (Υπεύθυνος : M Λαζανάς 1.Εμπειρική θεραπεία πνευμονίας από την κοινότητα Η πνευμονία από την κοινότητα είναι η οξεία λοίμωξη του πνευμονικού παρεγχύματος σε ασθενή που

Διαβάστε περισσότερα

Δράμα Πνευμονία από την κοινότητα Κ.Κανελλακοπούλου

Δράμα Πνευμονία από την κοινότητα Κ.Κανελλακοπούλου Δράμα 14 12 2018 Πνευμονία από την κοινότητα Κ.Κανελλακοπούλου 1 Ασθενής ηλικίας 40 ετών καπνιστής με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό προσέρχεται στο Κέντρο Υγείας με πυρετό 40 Ο C από 10ώρου, ρίγος και κακουχία.

Διαβάστε περισσότερα

Ουρολοιμώξεις: Απεικονιστικός έλεγχος ποιος και πότε. Παπαχρήστου Φώτιος Καθηγητής Παιδιατρικής Νεφρολογίας Διευθυντής Α Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ.

Ουρολοιμώξεις: Απεικονιστικός έλεγχος ποιος και πότε. Παπαχρήστου Φώτιος Καθηγητής Παιδιατρικής Νεφρολογίας Διευθυντής Α Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ. Ουρολοιμώξεις: Απεικονιστικός έλεγχος ποιος και πότε Παπαχρήστου Φώτιος Καθηγητής Παιδιατρικής Νεφρολογίας Διευθυντής Α Παιδιατρικής Κλινικής Α.Π.Θ. Σημαντικό παιδιατρικό πρόβλημα Συχνότητα Έως τα 2 χρόνια

Διαβάστε περισσότερα

Υποστηρίζοντας τα παιδιά με γενετικά νοσήματα - Ο Δρόμος για την Θεραπεία Πέμπτη, 16 Ιούνιος :58

Υποστηρίζοντας τα παιδιά με γενετικά νοσήματα - Ο Δρόμος για την Θεραπεία Πέμπτη, 16 Ιούνιος :58 Από: K-Life (Καθημερινή) Τα γενετικά νοσήματα είναι ιδιαίτερα σπάνιες ασθένειες που οφείλονται σε μεταλλάξεις γονιδίων. Τα παιδιά που πάσχουν από αυτά χρειάζονται φροντίδα, ψυχολογική στήριξη αλλά και

Διαβάστε περισσότερα

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης Εβδομάδα 03/2011 (17-23 Ιανουαρίου 2011)

Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης Εβδομάδα 03/2011 (17-23 Ιανουαρίου 2011) Εβδομαδιαία Έκθεση Επιδημιολογικής Επιτήρησης της Γρίπης Εβδομάδα 03/2011 (17-23 Ιανουαρίου 2011) Κατά την τρέχουσα περίοδο, γίνεται εβδομαδιαία ανακεφαλαίωση των επιδημιολογικών δεδομένων της χώρας μας

Διαβάστε περισσότερα

15λεπτη προετοιμασία του φοιτητή για το μάθημα της λιθίασης του ουροποιητικού.

15λεπτη προετοιμασία του φοιτητή για το μάθημα της λιθίασης του ουροποιητικού. 15λεπτη προετοιμασία του φοιτητή για το μάθημα της λιθίασης του ουροποιητικού. Τι είναι η λιθίαση του ουροποιητικού ; Λιθίαση του ουροποιητικού Είναι η ύπαρξη των λίθων σε οποιοδήποτε σημείο του ουροποιητικού.

Διαβάστε περισσότερα