Αντιβιοτικά Μηχανισμοί δράσης και μηχανισμοί αντοχής

Transcript

1 Αντιβιοτικά Μηχανισμοί δράσης και μηχανισμοί αντοχής Ιωσήφ Παπαπαρασκευάς Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών,

2 Ομάδες αντιβιοτικών (ανάλογα με την χημική δομή) β-λακταμικά Πενικιλλίνες Κεφαλοσπορίνες Καρβαπενέμες Μονομπακτάμες Αμινογλυκοσίδες Γλυκοπεπτίδια Μακρολίδες Κινολόνες Τετρακυκλίνες Λινκοσαμίδες Νιτροετεροκυκλικά Σουλφοναμίδες τριμεθοπρίμη Φουσιδικό οξύ Χλωραμφενικόλη Ριφαμπικίνη Αντιφυματικά Αντιμυκητιακά

3 Ομάδες αντιβιοτικών (ανάλογα με τον μηχανισμό δράσης) Αναστολή της σύνθεσης της κυτταρικής μεμβράνης β-λακταμικά Γλυκοπεπτίδια Αναστολή ή παρεμπόδιση της βιοσύνθεσης πρωτεϊνών Αμινογλυκοσίδες Τετρακυκλίνες Αναστολή της υπερελίκωσης του DNA Κινολόνες Αναστολή ενζύμων (π.χ. διυδροπτεροϊκής συνθετάσης) Σουλφοναμίδες

4 Gram (-) κόκκινα Gram (+) μπλέ

5 Δομή πεπτιδογλυκάνης

6 Penicillium sp. S. aureus

7 β-λακταμικά αντιβιοτικά Όσα αντιβιοτικά έχουν το δακτύλιο της β-λακτάμης Πενικιλλίνες Κεφαλοσπορίνες Κεφαμυκίνες Καρβαπενέμες Μονομπακτάμες Μηχανισμος δράσης Αναγνώριση πρωτεϊνών στη επιφάνεια του κυττάρου (PBPs), σύνδεση, αναστολή του σχηματισμού του τοιχώματος

8 β-λακταμικά αντιβιοτικά Δράση έναντι Gram-αρνητικών και Gram-θετικών βακτηρίων (ευρέως φάσματος αντιβιοτικά) Εξαίρεση οι μονομπακτάμες (στενού φάσματος αντιβιοτικά) Μηχανισμοί αντοχής Ένζυμα που υδρολύουν το αντιβιοτικό (β-λακταμάσες) Μη αναγνώριση του στόχου (μεταλλάξεις στις PBPs)

9 Γλυκοπεπτίδια Βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη Μηχανισμός δράσης Αναγνώριση διπεπτιδίου στη πεπτιδογλυκάνη, σύνδεση, αναστολή του σχηματισμού του τοιχώματος

10 Γλυκοπεπτίδια Δράση μόνο έναντι Gram(+) βακτηρίων Σταφυλόκοκκοι Στρεπτόκοκκοι Μηχανισμος αντοχής Αντικατάσταση του διπεπτιδίου στόχου από άλλο

11 Αμινογλυκοσίδες Όσα αντιβιοτικά έχουν μια αμινοκυκλιτόλη ενωμένη με αμινοσάκχαρα Γενταμικίνη, στρεπτομυκίνη, νετιλμικίνη, αμικασίνη Μηχανισμός δράσης Ένωση του αντιβιοτικού με το ριβόσωμα Λανθασμένη ανάγνωση του γενετικού κώδικα Παραγωγή μη λειτουργικών πρωτεϊνών

12 Αμινογλυκοσίδες Δράση κυρίως έναντι Gram(-), ιδιαίτερα σε συστηματικές λοιμώξεις και λιγότερο έναντι Gram(+) βακτηρίων Μηχανισμος αντοχής Μεταλλαγή στη θέση σύνδεσης στο ριβόσωμα έτσι ώστε το αντιβιοτικό δεν μπορεί να συνδεθεί Παραγωγή τροποποιητικών ενζύμων που καταστρέφουν το αντιβιοτικό

13 Μακρολίδες Έχουν τον μακροκυκλικό δακτύλιο της λακτόνης (μακρολίδιο) Ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη Μηχανισμος δράσης Αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης μέσω σύνδεσης με το ριβόσωμα και παρεμπόδισης της μεταφοράς ή/και μετάθεσης πεπτιδίων

14 Μακρολίδες Δράση κυρίως έναντι Gram(+) βακτηρίων, ιδιαίτερα ενδοκυττάριων Μηχανισμος αντοχής Μεταλλαγή στη θέση σύνδεσης στο ριβόσωμα έτσι ώστε το αντιβιοτικό δεν μπορεί να συνδεθεί

15 Λινκοσαμίδες Δράση κυρίως έναντι Gram(+) βακτηρίων και αναεροβίων Μηχανισμός δράσης Αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης μέσω σύνδεσης με το ριβόσωμα και παρεμπόδισης της μεταφοράς ή/και μετάθεσης πεπτιδίων Μηχανισμος αντοχής Μεταλλαγή στη θέση σύνδεσης στο ριβόσωμα έτσι ώστε το αντιβιοτικό δεν μπορεί να συνδεθεί

16 Τετρακυκλίνες Η βασική δομή αποτελείται από 4 κυκλικούς (βενζολικούς) δακτυλίους Μηχανισμος δράσης Αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης μέσω σύνδεσης με το ριβόσωμα και παρεμπόδισης της σύνδεσης του trna

17 Τετρακυκλίνες Δράση έναντι Gram(+) και Gram(-) βακτηρίων, ιδιαίτερα ενδοκυττάριων Ευρέως φάσματος αντιβιοτικά Μηχανισμος αντοχής Μεταλλαγή στη θέση σύνδεσης στο ριβόσωμα Παρεμπόδιση σύνδεσης του αντιβιοτικού από πρωτεϊνες

18 Τριμεθοπρίμη - σουλφαμεθοξαζόλη Η τριμεθοπρίμη είναι μια διαμινοτριμεθυλο-βενζυλο-πυριμιδίνη Η σουλφαμεθοξαζόλη είναι μια σουλφοναμίδη Μηχανισμος δράσης Αναστολή διυδροφυλικής αναγωγάσης, αναστολή μεθυλίωσης ουρακίλης προς θυμίνη Αναστολή σύνθεσης DNA

19 Τριμεθοπρίμη - σουλφαμεθοξαζόλη Δράση έναντι Gram(+) και Gram(-) βακτηρίων Ευρέως φάσματος αντιβιοτικά Μηχανισμος αντοχής Μειωμένη κυτταρική διαπερατότητα Παραγωγή και χρήση διαφορετικής διυδροφυλικής αναγωγάσης που δεν αναστέλλεται από το φάρμακο

20 Κινολόνες Χημικά παράγωγα της ναφθυριδίνης και της κινολίνης (συνθετικά) Μηχανισμός δράσης Αναστολή της DNA γυράσης και της τοποϊσομεράσης αναστολή υπερελίκωσης DNA και σχηματισμός ευθύγραμμου DNA που είναι ασύμβατο με την ύπαρξη και λειτουργία του βακτηριακού κυττάρου

21 Κινολόνες Δράση έναντι Gram(+) και Gram(-) βακτηρίων Ευρέως φάσματος αντιβιοτικά Μηχανισμος αντοχής Σημειακή μεταλλαγή στη θέση σύνδεσης του ενζύμου μη αναγνώριση του αντιβιοτικού

22 Το πρόβλημα της αντοχής των μικροβίων στα αντιβιοτικά Είναι σύγχρονο το πρόβλημα? Είναι άλυτο το πρόβλημα? Υπάρχει το απόλυτο αντιβιοτικό?

23 Απόκτηση νέων γονιδίων αντοχής Το παράδειγμα της βανκομυκίνης Σύμπλεγμα γονιδίων vana, vans, vanh, vanr, vanx, vany και vanz Μεταφέρονται συνολικά ανάμεσα στα είδη Φυλογενετικά παλαιό σύμπλεγμα (ηλικία???) Δεν είναι δυνατό να δημιουργηθεί από τυχαίες σημειακές μεταλλαγές από την χρήση βανκομυκίνης Η αντοχή προϋπήρχε της χρήσης της βανκομυκίνης

24 Σημειακές μεταλλαγές σε μηχανισμούς δράσης Το παράδειγμα της σιπροφλοξασίνης Γονίδια gyra/β και parc/ε που κωδικοποιούν για DNA γυράση και τοποϊσομεράση IV Σημειακές μεταλλαγές στα γονίδια Ένζυμα πλήρως λειτουργικά αλλά ανθεκτικά στις κινολόνες Η αντοχή σαν αποτέλεσμα της χρήσης κινολονών

25 Αντί συμπερασμάτων Τα βακτήρια προϋπήρχαν κατά πολύ της εμφάνισης του ανθρώπου στην Γη. Το πιθανότερο είναι ότι θα εξακολουθήσουν να υπάρχουν και μετά την εξαφάνισή του

26 Ευχαριστώ για την προσοχή σας