Ενότητα: Κυτταρική Σηματοδότηση. Σ. Ταραβήρας Καθηγητής ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

Transcript

1 Ενότητα: Κυτταρική Σηματοδότηση Σ. Ταραβήρας Καθηγητής ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

2 Κυτταρική σηματοδότηση

3 Στόχοι Αρχές φυσιολογικής ρύθμισης Μορφές επικοινωνίας και σηματοδότησης Μοριακή βάση κυτταρικής σηματοδότησης Μορφές κυτταρικής σηματοδότησης Περιγραφή χημικών σηματοδοτικών μορίων και μονοπατιών που επηρεάζουν την κυτταρική ομοιοστασία Βιβλιογραφία Το κύτταρο-μια Μοριακή Προσέγγιση, Cooper & Hausman, Ακαδημαϊκές Εκδόσεις 2011 Φυσιολογία, Berne & Levy Physiology, 6 th Edition Boron & Boulpaep, Ιατρική Φυσιολογία, Εκδ. Πασχαλίδης Εισαγωγή στη Φυσιολογία του ανθρώπου, Lauralee Sherwood, Ακαδημαικές Εκδόσεις 2016

4 Διατήρηση ομοιόστασης σε πολυκύτταρους οργανισμούς Επικοινωνία-Συντονισμός-Μεταγωγή σήματος

5 Μηχανισμοί διαμεσολάβησης Ενδοκρινής Παρακρινής Αυτοκρινής διακυτταρικής επικοινωνίας Συναπτικός, Νευροκρινής, Νευροχημικός Εξαρτώμενος από επαφή (άμεση διακυτταρική σηματοδότηση)

6 Τύποι διακυτταρικής επικοινωνίας Οι χασμοσύνδεσμοι και οι παροδικές συνδέσεις κυττάρων μέσω επιφανειακών κυτταρικών δεικτών αποτελούν τρόπους άμεσης επικοινωνίας των κυττάρων.

7 Τύποι διακυτταρικής επικοινωνίας

8 Αυτοκρινής

9 Εξαρτώμενος από επαφή (άμεση διακυτταρική σηματοδότηση)

10 Εξαρτώμενος από επαφή (άμεση διακυτταρική σηματοδότηση) Χασματοσυνδέσεις

11 Χασμοσύνδεσμος Ανοικτοί δίαυλοι που ενώνουν γειτονικά κύτταρα Επιτρέπουν τη δίοδο σε μικρά μόρια <1000Da Δημιουργούνται από τη σύνδεση 6 μορίων κοννεξίνης Στοιχίζονται με την αντίστοιχη δομή του γειτονικού κυττάρου Μετάδοση ηλεκτρικής δραστηριότητας

12 Αλληλεπίδραση υποδοχέα με εξωκυττάρια ουσία

13 Κατηγορίες σηματοδοτικών μορίων

14 Κατηγορίες σηματοδοτικών μορίων Πεπτίδια, πρωτείνες Λιπόφιλες ενώσεις Στεροειδής ορμόνες Ιωδοθυρονίνες

15 Κατηγορίες σηματοδοτικών μορίων Εικοσανοειδή Μικρά μόρια Αμινοξέα Νουκλεοτίδια Ιόντα Αέρια

16 Video 1

17 Παράδειγμα τρόπου ενδοκυτταρικής σηματοδότησης

18 Εξωκυττάριοι και ενδοκυτταρικοί υποδοχείς

19 Κατηγορίες υποδοχέων κυτταρικής μεμβράνης

20 Η πρόσδεση ενός εξωκυτταρικού αγγελιοφόρου στον ειδικό γι αυτόν υπο-δοχέα της μεμβράνης επάγει την επιθυμητή απόκριση μέσω τριών γενικών μηχανισμών (α) Ένας υποδοχέας-δίαυλος ανοίγει όταν ο κατάλληλος εξωκυτταρικός αγγελιοφόρος προσδένεται σε αυτόν. Η αγωγή ιόντων επιφέρει την τελική κυτταρική απόκριση.

21 Η πρόσδεση ενός εξωκυτταρικού αγγελιοφόρου στον ειδικό γι αυτόν υποδοχέα της μεμβράνης επάγει την επιθυμητή απόκριση μέσω τριών γενικών μηχανισμών (β) Η ενζυμική δραστικότητα ενός υποδοχέα-ενζύμου ενεργοποιείται όταν ο κατάλληλος εξωκυτταρικός αγγελιοφόρος προσδένεται στον υποδοχέα στο εξωτερικό του κυττάρου. Η ενζυμική επικράτεια του υποδοχέα εντοπίζεται στην κυτ-ταροπλασματική πλευρά και διεκ-περαιώνει την τελική κυτταρική αντίδραση.

22 Η πρόσδεση ενός εξωκυτταρικού αγγελιοφόρου στον ειδικό γι αυτόν υποδοχέα της μεμβράνης επάγει την επιθυμητή απόκριση μέσω τριών γενικών μηχανισμών (γ) Η πρόσδεση κατάλληλου αγγελιοφόρου στην εξωκυτταρική πλευρά ενός υποδοχέα συνδεδεμένου με πρω-τεΐνη G ενεργοποιεί μια προσδεμένη στη μεμβράνη πρωτεΐνη-τελεστή μέσω της πρωτεΐνης G. Η πρωτεΐνη-τελεστής πα-ράγει τελικά έναν δεύτερο ενδοκυτ-ταρικό αγγελιοφόρο, ο οποίος διεκπε-ραιώνει την κυτταρική απόκριση.

23 Εξαρτώμενος από επαφή (άμεση διακυτταρική σηματοδότηση)

24 Το παράδειγμα του υποδοχέα Notch

25 Το παράδειγμα του υποδοχέα Eph/ephrins

26 Lateral Inhibition Specification of neural precursor cells in Drosophila neurectoderm Blue cell becomes neural precursor GMC; white ones remain epidermis.

27 Πυρηνικοί υποδοχείς-δράση λιπόφιλων μορίων

28 Οικογένειες γονιδίων ανά φαρμακευτική ουσία Overington et al. Nature Reviews Drug Discovery 5, (December 2006) doi: /nrd

29 Οικογένειες γονιδίων και νέα φάρμακα Overington et al. Nature Reviews Drug Discovery 5, (December 2006) doi: /nrd2199

30 Μονοπάτια μεταγωγής σήματος Αναγνώριση Μεταγωγή-Μετάδοση Ενεργοποίηση τελεστών Απάντηση-κυτταρικό αποτέλεσμα Λήξη Αδρανοποίηση σηματοδότησης

31

32 Καταράκτης ενζυμικών αντιδράσεων Video 5

33 Ενίσχυση του αρχικού σήματος σε μια σηματοδοτική οδό δεύτερου αγγελιοφόρου

34 Μεμβρανικοί υποδοχείς συνδεδεμένοι με G πρωτείνες

35 Δομή ενός υποδοχέα συνδεδεμένου με πρωτεΐνες G

36 Μηχανισμός δράσης των υδρόφιλων ορμονών μέσω της ενεργο-ποίησης της σηματοδοτικής οδού δεύτερου αγγελιοφόρου της κυκλικής AMP

37 GPCRs που σηματοδοτούν μέσω c AMP

38 Ρύθμιση της διάσπασης του γλυκογόνου στο μυ

39 Μηχανισμός δράσης των υδρόφιλων ορμονών μέσω της παράλληλης ενεργοποίησης των σηματοδοτικών οδών που χρησιμοποιούν ως δεύτερο αγγελιοφόρο είτε IP 3 -Ca 2+ είτε DAG

40 GPCRs που σηματοδοτούν μέσω PLCβ

41 Κατατάξη των G πρωτεινών και των διαμεσολαβητικών μορίων

42 Παραδείγματα κυτταρικής σηματοδότησης από την Φυσιολογία

43 Το παράδειγμα του υποδοχέα της ακετυλοχολίνης Νικοτινικοί Μουσκαρινικοί νευρικά και σκελετικά μυικά κύτταρα καρδιακά μυικά κύτταρα

44 Διαφορές στις κυτταρικές απαντήσεις Μ2 Μ3 G i μείωση camp, αναστολή τασεοεξαρτόμενοι δίαυλοι Ca 2+, αύξηση της έκκρισης K +

45 Δράση των μουσκαρινικών υποδοχέων στην κυτταροπλασματική μεμβράνη καρδιακών μυικών κυττάρων Υπερπόλωση Μείωση της συχνότητας των συσπάσεων επιβραδύνουν τη μυική συστολή της καρδίας

46 Διαφορές στις κυτταρικές απαντήσεις Μ2 Μ3 G q αυξάνουν τη phospholipase C, την inositol trisphosphate και το ασβέστιο

47 Διαφορές στις κυτταρικές απαντήσεις Μ2 Μ3 επιτρέπουν τη δίοδο ιόντων Ca++/Na+, είσοδο Ca++ στο σαρκομερίδιο και επάγουν τη μυική σύσπαση

48 Δράση νικοτιδικών υποδοχέων στην κυτταροπλασματική μεμβράνη μυικών κυττάρων

49 Ενεργοποίηση οσφρητικών υποδοχέων

50 Υποδοχείς όσφρησης >10000 οσμές >1000 υποδοχείς

51 Nobel Prize in Physiology or Medicine 2004 Richard Axel and Linda B. Buck "for their discoveries of odorant receptors and the organization of the olfactory system"

52 Οσφρητικοί υποδοχείς

53 Διακρίνουμε περισσότερες από διαφορετικές οσμές

54 Ενεργοποίηση ροδοψίνης

55 Οι στιβάδες του αμφιβληστροειδούς Η οπτική οδός στον αμφιβληστροειδή εκτείνεται από τους φωτοϋποδοχείς (τα κωνία και τα ραβδία, των οποίων τα φωτοευαίσθητα εξωτερικά τμήματα εντοπίζονται ακριβώς κάτω από τον χοριοειδή και μακριά από το εισερχόμενο φως) έως τα δίπολα και τα γαγγλιακά κύτταρα. Τα οριζόντια και τα αμακρινή κύτταρα είναι διάμεσοι νευρώνες που συμμετέχουν στην περαιτέρω επεξεργασία των οπτικών πληροφοριών στο επίπεδο του αμφιβληστροειδούς.

56 Απεικόνιση ραβδίων από ανθρώπινο οφθαλμό

57 Οι φωτοϋποδοχείς του ματιού (α) Τα τρία τμήματα των κωνίων και των ραβδίων, των φωτοϋποδοχέων του ματιού. Παρατηρήστε τους αποπλατυσμένους μεμβρανώδεις δίσκους που είναι στενά στοιβαγμένοι στο εξωτερικό τμήμα του κωνίου και του ραβδίου και οι οποίοι περιέχουν μεγάλες ποσότητες φωτοχρωστικής.(β) Μόριο φωτοχρωστικής. Εδώ απεικονίζεται η ροδοψίνη, που είναι η φωτοχρωστική στα ραβδία και αποτελείται από την οψίνη, μια πρωτεΐνη της κυτταροπλασματικής μεμβράνης, και τη ρετινάλη, ένα παράγωγο τηςβιταμίνηςα.στοσκοτάδι, η 11-cis ρετινάλη είναι προσδεμένη στο εσωτερικό του μορίου της οψίνης και η φωτοχρωστική είναι στην ανενεργή της μορφή. Στο φως, η διαμόρφωση του μορίου της ρετινάλης αλλάζει σε όλο-trans ρετινάλη ενεργοποιώντας τη φωτοχρωστική.

58 Εικόνα 6-25 Οι φωτοϋποδοχείς του ματιού (γ) Εικόνα των εξωτερικών τμημάτων των κωνίων και των ραβδίων από ηλεκτρονικό μικροσκόπιο σάρωσης. Παρατηρήστε το σχήμα ράβδου του εξωτερικού τμήματος στα ραβδία και το σχήμα κώνου στα κωνία.

59 Φωτομεταγωγή, περαιτέρω επεξεργασία της οπτικής πληροφορίας στον αμφιβληστροειδή και έναρξη των δυναμικών ενέργειας στην οπτική οδό (α) Αλληλουχία γεγονότων στον αμφιβληστροειδή και στην οπτική οδό στο σκοτάδι. (β) Αλληλουχία γεγονότων στον αμφιβληστροειδή και στην οπτική οδό στο φως.

60 Ροδοψίνη (οψίνη+ 11-cis-retinal)

61 Λειτουργία της ροδοψίνης στο κλείσιμο των διαύλου κατιόντων στα ραβδία υπερπόλωση εκπόλωση

62 Ρόλος της φωσφορυλίωσης της οψίνης στην προσαρμογή των ραβδίων σε αλλαγές στα επίπεδα φωτισμού

63 Ποια είναι η ποσοτική έκφραση του σηματοδοτικού μονοπατιού της ροδοψίνης

64 Μεμβρανικοί υποδοχείς Υποδοχείς με ενζυμική δράση

65 Μεμβρανικοί υποδοχείς Υποδοχείς με ενζυμική δράση κινάσης της τυροσίνης

66 Μεμβρανικοί υποδοχείς Υποδοχείς με ενζυμική δράση

67 Υποδοχείς κυταροκινών και πρωτεινικές κινάσες της τυροσίνης που δεν είναι υποδοχείς

68 Σηματοδότηση από υποδοχείς κυτταροκινών

69 Σηματοδότηση από υποδοχείς κυτταροκινών

70 Παραδείγματα από σηματοδότηση υποδοχείς κυτταροκινών

71

72 Υποδοχέας ερυθροποητίνης

73 Σηματοδότηση υποδοχέας ερυθροποητίνης

74

75 three Olympic gold medals: Squaw Valley 1960 (4 10 km Relay) and Innsbruck 1964 (15 km and 30 km) two Olympic silver medals: Innsbruck 1964 (relay) and Grenoble 1968 (15 km) two Olympic bronze medals: Grenoble 1968 (30 km and relay) two World Championships gold medals: Zakopane 1962 (30 km) and Oslo 1966 (30 km), two silver: 1962 (relay) and 1966 (relay), one bronze: 1966 (50 km) Eero Mantyranta had primary familial and congenital polycythemia (PFCP) causing an increase in red blood cell mass and hemoglobin due to a mutation in the erythropoietin receptor (EPOR) gene

76 ΕΙΚΟΣΑΝΟΕΙΔΗ ΛΕΥΚΟΤΡΙΕΝΙΑ ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΕΣ ΠΡΟΣΤΑΚΥΚΛΙΝΕΣ ΘΡΟΜΒΟΞΑΝΕΣ

77 Σύνθεση και δομή εικοσανοειδών

78 Aραχιδονικό οξύ COOH PGH συνθάση (COX I and II) Λιποοξυγενάση Εποξυγενάση (P450) Προσταγλανδίνες Προστακυκλίνες Θρομβοξάνες Λευκοτριένια Εποξυ, υδρόξυ παράγωγα

79 FGFβ, IFNα, IFNγ, serotonin receptors Dopamine D2, adenosine, α2 adrenergic εποξυ εικοσατριενικό οξύ

80 Εικοσανοειδή Φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης Αγγειοδιαστολή, αναστολή συγκόλλησης αιμοπεταλίων Αγγειοσύσπαση, προάγει συγκόλληση αιμοπεταλίων Αγγειοδιαστολή, οίδημα

81 Εικοσανοειδή Φωσφολιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης χημειοταξία Φλεγμονώδη απάντηση (βασεόφιλα, ιστιοκύτταρα, ηοσινόφιλα, μακροφάγα) Αγγειοσύσπαση Βρογχόσπασμος Αυξημένη διαπερατότητα Συμμετοχή Ασθμα, αναφυλακτικό σοκ Αγγειοδιαστολή Αναστολή χημειοταξίας ουδετερόφιλων διέγερση μονοκυττάρων

82 Ενεργοποίηση αιμοπεταλίων ΤΧΑ 2 = θρομβοξάνη A2 Υποδοχέας ινωδογόνου Ινώδες αιμοπεταλιο-ινώδους αιμοστατικού βύσματος

83 Αέρια

84 Σύνθεση του οξειδίου του αζώτου

85 Σηματοδότηση ΝΟ

86 Το παράδειγμα της σιλντεναφίλης και της νιτρογλυκερίνης Corbin J D, Francis S H J. Biol. Chem. 1999;274:

87 Video 11